JPS6253960A - ビタミンd↓3の誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
この発明は、一般式、
(式中、Xは水素原子または水酸基を示す。)で表わさ
れる24.24−ジフロロ−26,27−シメチルビタ
ミンD3:i導体に関する。
れる24.24−ジフロロ−26,27−シメチルビタ
ミンD3:i導体に関する。
[従来の技術]
従来、ビタミンD3はビタミンD3欠亡動物における血
中カルシウム上昇作用を中心に薬効評価が進められてき
たが、骨粗繁症、腎不全症、副甲状腺機能低下症等の前
症状改善薬としてみた場合、血中カルシウム上昇作用は
直接的作用ではなく、二次的な受動的な意味あいのもの
である。更に、高カルシウム血症は、上記の戻患治療中
に現れろ最も注意すべき副作用であり、組織へのカルシ
ウム沈着、腎障害等を誘発し、これが臨床上の月量を規
制する要因となっている。
中カルシウム上昇作用を中心に薬効評価が進められてき
たが、骨粗繁症、腎不全症、副甲状腺機能低下症等の前
症状改善薬としてみた場合、血中カルシウム上昇作用は
直接的作用ではなく、二次的な受動的な意味あいのもの
である。更に、高カルシウム血症は、上記の戻患治療中
に現れろ最も注意すべき副作用であり、組織へのカルシ
ウム沈着、腎障害等を誘発し、これが臨床上の月量を規
制する要因となっている。
従って、血中カルシウム上昇作用の強力な化合物が必ず
しも臨床上有用であるということにはならないし、生物
活性の評価方法としては、血中カルシウム上昇作用を基
準とするよりも、ラット骨!lla症モデル等の動物疾
患モデルを用いた評価方法の方が、より精度の高い臨床
上結果の予測が可能となる。
しも臨床上有用であるということにはならないし、生物
活性の評価方法としては、血中カルシウム上昇作用を基
準とするよりも、ラット骨!lla症モデル等の動物疾
患モデルを用いた評価方法の方が、より精度の高い臨床
上結果の予測が可能となる。
[発明が解決しようとする問題点]
従来、提案されているビタミンD3:Il導体は、薬効
及び毒性の両面から評価した場合、未だ十分満足できる
とは言い難く、特に骨形成作用の強い新しいビタミンD
3誘導体の開発が望まれている。
及び毒性の両面から評価した場合、未だ十分満足できる
とは言い難く、特に骨形成作用の強い新しいビタミンD
3誘導体の開発が望まれている。
[問題点を解決するための手段]
本発明者らは、薬理効果、殊に骨形成作用に優れ、しか
も毒性の低いビタミンD3誘導体を求めて鋭意研究を行
なった結果、今面、ビタミンD3の24−位の炭素原子
に2傭のフッ素原子を導入し且つ26−と27−位にそ
れぞれメチル基を導入することにより、毒性が低いにも
かかわらず、骨粗上底モデルを用いた評価において既知
の1,25−ジヒドロキシ−26,27−ジメチルビタ
ミンD3.1.25−ジヒドロキシ−24,24−ジフ
ルτ=ビタミンD3より強力な骨形成作用を有する新規
ビタミンD3誘導体が得られることを見出しな。
も毒性の低いビタミンD3誘導体を求めて鋭意研究を行
なった結果、今面、ビタミンD3の24−位の炭素原子
に2傭のフッ素原子を導入し且つ26−と27−位にそ
れぞれメチル基を導入することにより、毒性が低いにも
かかわらず、骨粗上底モデルを用いた評価において既知
の1,25−ジヒドロキシ−26,27−ジメチルビタ
ミンD3.1.25−ジヒドロキシ−24,24−ジフ
ルτ=ビタミンD3より強力な骨形成作用を有する新規
ビタミンD3誘導体が得られることを見出しな。
しかして、本発明は、前記式(1)
(式中、Xは前記の意味を有する。)
で示される構造をもつ24.24−ジフルオロ−26,
27−シメチルビタミンD−誘導体を新規な化合物とし
て提供するものである。
27−シメチルビタミンD−誘導体を新規な化合物とし
て提供するものである。
この式(1)の化合物は1式(II)の化合物から以下
の反応工程に従って製造することができる。
の反応工程に従って製造することができる。
−一一一一一シ (工)
上記各式中、Yl及びY2は同一もしくは相異なり各々
水素原子又はアシルオキシ基を蓑し、Zl及びZ2は同
一もしくは相異なり各々アシル基を表し、Rは低級アル
キル基を表し、Xは前記の意味を有する。
水素原子又はアシルオキシ基を蓑し、Zl及びZ2は同
一もしくは相異なり各々アシル基を表し、Rは低級アル
キル基を表し、Xは前記の意味を有する。
ここで、「アシルオキシ基」のアシル部分及び「アシル
基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル等の低級アルカノイル基やベンゾイルなどのアラ
ルカッイル基が挙げられ、中でもアセチル基が好適であ
る。また、「低級アルキル基」には、メチル、エチル、
プロピルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が
包含され、特にメチル基が好適である。
基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル等の低級アルカノイル基やベンゾイルなどのアラ
ルカッイル基が挙げられ、中でもアセチル基が好適であ
る。また、「低級アルキル基」には、メチル、エチル、
プロピルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が
包含され、特にメチル基が好適である。
なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された基又は化谷物の炭素原子数が6個以下、好まし
くは4eI以下であることを意味する。
付された基又は化谷物の炭素原子数が6個以下、好まし
くは4eI以下であることを意味する。
式(II)の化合物のフッ素化は、式(■りの化合物を
通常適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中で、フッ素
化剤としての三7ツ化(ジエチルアミノイオウ)で処理
して、上記化合物の24−位の炭素原子に2個のフッ素
原子を導入する。フッ素化は一般的に不活性ガス下に室
温で行われる。
通常適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中で、フッ素
化剤としての三7ツ化(ジエチルアミノイオウ)で処理
して、上記化合物の24−位の炭素原子に2個のフッ素
原子を導入する。フッ素化は一般的に不活性ガス下に室
温で行われる。
生ずる式(III)の化合物は次いでエチル化する。
このエチル化は通常、例えばテトラヒドロフラン等の溶
媒中で、不活性ガス雰囲気下に、式(III)の化合物
にエチルリチウムを反応させることにより行われる。こ
のエチル化により、25−位の炭素原子のエチル化と同
時に3−位のアル8ル基(1−位のYlがアルカノイル
オキシ基である場合にはそのアルカノイル基も)が離脱
して下記式(式中、Xは前記の意味を有する。) の化合物が生成するので、この化合物を常法に従ぃアシ
ル化して水酸基を保護する。
媒中で、不活性ガス雰囲気下に、式(III)の化合物
にエチルリチウムを反応させることにより行われる。こ
のエチル化により、25−位の炭素原子のエチル化と同
時に3−位のアル8ル基(1−位のYlがアルカノイル
オキシ基である場合にはそのアルカノイル基も)が離脱
して下記式(式中、Xは前記の意味を有する。) の化合物が生成するので、この化合物を常法に従ぃアシ
ル化して水酸基を保護する。
かくして式(IV)の化合物が得ら1、次いでこの化合
物の7−18−位間に二重結合を導入し、そして3β−
位のアシル基及び存在する場合にばlα−位のアシル基
も加水分解により離脱させる。上記二重結合の導入は、
アリル基の臭素化に対するそれ自体既知の方法に従い、
例えば、式(!■)の化合物をトブロモコへり酸イミド
で臭素化することにより7−位の炭素原子に臭素原子を
導入した後、脱臭化水素することにより行なうことがで
きろ。上記式(IV)の化合物とN−ブロモコハク酸イ
ミドとの反応は一般に、例えば四塩化炭素の溶媒中、不
活性ガス雰囲気下に、還流温度に加熱することにより行
なうことができる。
物の7−18−位間に二重結合を導入し、そして3β−
位のアシル基及び存在する場合にばlα−位のアシル基
も加水分解により離脱させる。上記二重結合の導入は、
アリル基の臭素化に対するそれ自体既知の方法に従い、
例えば、式(!■)の化合物をトブロモコへり酸イミド
で臭素化することにより7−位の炭素原子に臭素原子を
導入した後、脱臭化水素することにより行なうことがで
きろ。上記式(IV)の化合物とN−ブロモコハク酸イ
ミドとの反応は一般に、例えば四塩化炭素の溶媒中、不
活性ガス雰囲気下に、還流温度に加熱することにより行
なうことができる。
また、得られる7−ブロム体の脱臭化水素は、これ自体
既知の方法、例えば、該7−ブロム体をテトラにドロフ
ラン溶媒中で、不活性ガス雰囲気下かつ遮光して、触媒
量のテトラn−ブチルアンモニウムプロミドの存在下に
室温で、フッ化テトラn−ブチルアンモニウムで処理す
ることにより汀なうことができる。
既知の方法、例えば、該7−ブロム体をテトラにドロフ
ラン溶媒中で、不活性ガス雰囲気下かつ遮光して、触媒
量のテトラn−ブチルアンモニウムプロミドの存在下に
室温で、フッ化テトラn−ブチルアンモニウムで処理す
ることにより汀なうことができる。
かくして得られろ5.7−ジエン化合物を加水分解して
3β−位のアシル基及び存在する場合にば1α−位のア
シル基も離脱きせる。加水分解はそれ自体既知の方法に
従い、上記5.7−ジエン化合物を、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリのアルコ
ール溶液で処理することにより行なうことができる。
3β−位のアシル基及び存在する場合にば1α−位のア
シル基も離脱きせる。加水分解はそれ自体既知の方法に
従い、上記5.7−ジエン化合物を、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリのアルコ
ール溶液で処理することにより行なうことができる。
式(V)の化合物は、紫外線の照射によって式(1)の
24.24−ジフルオロ−26,27−シメチルピタミ
ンD3に変えることができる。
24.24−ジフルオロ−26,27−シメチルピタミ
ンD3に変えることができる。
水素系溶媒、エーテル系溶媒ならびにアルコール系溶媒
が用いられ、低沸点溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒と
して:=、例えばヘキサン、オクタン、ベンゼン等、ニ
ーチル系溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等、アルコール系溶媒としては例えば低級
アルコールが好ましく、例えばメタノール等、又はこれ
らの溶媒の混合物に層群し、その溶液に紫外像を照射す
ることにより行なうことができる。照射すべき紫外線の
有効波長は200〜360n+aの範囲であり、該範囲
の波長の紫外線を含むものであれば、どのような光源か
らの光でも使用できる。照射光源としては、例えば、中
圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ等が適
当であり、必要に応じてフィルターに通して不必要な光
をカットするようにしてもよい。また、紫外線の照射時
間は、光源ランプの強度及び反応規模によって異なり、
数十秒ないし数時間の間で適宜選択される。
が用いられ、低沸点溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒と
して:=、例えばヘキサン、オクタン、ベンゼン等、ニ
ーチル系溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等、アルコール系溶媒としては例えば低級
アルコールが好ましく、例えばメタノール等、又はこれ
らの溶媒の混合物に層群し、その溶液に紫外像を照射す
ることにより行なうことができる。照射すべき紫外線の
有効波長は200〜360n+aの範囲であり、該範囲
の波長の紫外線を含むものであれば、どのような光源か
らの光でも使用できる。照射光源としては、例えば、中
圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ等が適
当であり、必要に応じてフィルターに通して不必要な光
をカットするようにしてもよい。また、紫外線の照射時
間は、光源ランプの強度及び反応規模によって異なり、
数十秒ないし数時間の間で適宜選択される。
該照射は通常約−20〜約120’ C,好ましくは約
−10〜約30°Cの範囲内の温度において、好ましく
は不活性ガス雰囲気下に行なわれる。
−10〜約30°Cの範囲内の温度において、好ましく
は不活性ガス雰囲気下に行なわれる。
照射後、前記溶液を不活性ガス雰囲気下に室温ないし溶
媒の還流温度内、好ましくは還流温度で1〜2時間加熱
することによって24.24−ジフルオロ−28,27
−ジメチルビタミンD3!51導体が得られろ。
媒の還流温度内、好ましくは還流温度で1〜2時間加熱
することによって24.24−ジフルオロ−28,27
−ジメチルビタミンD3!51導体が得られろ。
生成物はそれ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフ
ィー、抽出、再結晶等の手段により反応混合物から分離
、着装することができる。
ィー、抽出、再結晶等の手段により反応混合物から分離
、着装することができる。
前記反応式Aに示す製造過程において原料として吏用さ
れる式(I I)の化合物は、それ自体既知の式(Vl
)あるいは(Vll)の化合物を用いて合成することが
可能である。
れる式(I I)の化合物は、それ自体既知の式(Vl
)あるいは(Vll)の化合物を用いて合成することが
可能である。
式中、 TEIPはテトラヒドロピラニル基を、MOM
はメトキシメチル基を示す。Ylが水素原子である場合
の式(II)の化合物は、式(VI)の化合物をトリス
(メチルチオ)メチルアニオンと反応させ、次いで酸処
理してテトラヒドロピラニル(rHp)=を除去してジ
オールとし、これをピリジン中アシルクロリドで選択的
にアシル化を行い、3β−アシルオキシ−24−オール
体とした後、含水低級アルコール、殊に含水メタノール
中塩化第二水銀/酸化第二水銀による加水分解を行いa
−ヒドロキシエステルを得、これをスワーン(Swer
n)らの方法[ジャーナル オブ オーガニラ、り ケ
ミストリー (J、 Org、 Chew、 1.43
巻 、 2480ページ(1975年)]で酸化して得
る事ができる。
はメトキシメチル基を示す。Ylが水素原子である場合
の式(II)の化合物は、式(VI)の化合物をトリス
(メチルチオ)メチルアニオンと反応させ、次いで酸処
理してテトラヒドロピラニル(rHp)=を除去してジ
オールとし、これをピリジン中アシルクロリドで選択的
にアシル化を行い、3β−アシルオキシ−24−オール
体とした後、含水低級アルコール、殊に含水メタノール
中塩化第二水銀/酸化第二水銀による加水分解を行いa
−ヒドロキシエステルを得、これをスワーン(Swer
n)らの方法[ジャーナル オブ オーガニラ、り ケ
ミストリー (J、 Org、 Chew、 1.43
巻 、 2480ページ(1975年)]で酸化して得
る事ができる。
一方 ylがアシルオキシ基を表す場合の式(II)の
化合物は、式(Vll)の化合物とメチレントリフェニ
ルホスホランとのWittiz反応、9−ボラ・ビシク
ロ[3,3,1]ノナンによる選択的ハイドロボレーシ
ゴン、更にアルカリ性条件下過酸化水素による酸化を行
なうことにより23−オール体とし、これをスワーンら
の方法により酸化して23−アルデヒドに導き、そして
メトキシメチル(MOM)基を除去したのちアシル化し
、次いで下記式(式中、R及びTHPは前記の意味を有
する。)のホスホノアシレート誘導体とn−ブチルリチ
ウムより得たアニオンで処理してエノールエーテルとし
、これを酸処理することにより得ろことができる。
化合物は、式(Vll)の化合物とメチレントリフェニ
ルホスホランとのWittiz反応、9−ボラ・ビシク
ロ[3,3,1]ノナンによる選択的ハイドロボレーシ
ゴン、更にアルカリ性条件下過酸化水素による酸化を行
なうことにより23−オール体とし、これをスワーンら
の方法により酸化して23−アルデヒドに導き、そして
メトキシメチル(MOM)基を除去したのちアシル化し
、次いで下記式(式中、R及びTHPは前記の意味を有
する。)のホスホノアシレート誘導体とn−ブチルリチ
ウムより得たアニオンで処理してエノールエーテルとし
、これを酸処理することにより得ろことができる。
本発明により提供される24.24−ジフルオロ−26
゜27−ジメチルビタミンD3誘導体は、は乳動物の体
中で骨形成昨月に優れており、しかも毒性も少ない。従
って、本発明の化合物は、カルシウム調整やカルシウム
吸収の異常や障害によって生じる各覆の疾患、例えばカ
ルシウム代謝異常症、骨粗暑症等の予防、治療のための
医薬として有用である。
゜27−ジメチルビタミンD3誘導体は、は乳動物の体
中で骨形成昨月に優れており、しかも毒性も少ない。従
って、本発明の化合物は、カルシウム調整やカルシウム
吸収の異常や障害によって生じる各覆の疾患、例えばカ
ルシウム代謝異常症、骨粗暑症等の予防、治療のための
医薬として有用である。
上記本発明の化合物の優れた活性は以下の動物実験によ
って示すことができる。
って示すことができる。
−・・ト骨!9 懲=工;ルにおけ戸骨多 −旬を試験
動物 Wistar系雌ラット(28〜32週令)を購入し、
実験的骨粗V、症を発症させるため、11週間後(39
〜43週令)にベンドパルビタール麻酔下に卵巣摘出、
坐骨神経切断手術を施した。1群10匹を使用した。
動物 Wistar系雌ラット(28〜32週令)を購入し、
実験的骨粗V、症を発症させるため、11週間後(39
〜43週令)にベンドパルビタール麻酔下に卵巣摘出、
坐骨神経切断手術を施した。1群10匹を使用した。
試験方法=
上記の手術の3〜7日後から、パナセード810に溶解
した供試化合物を体重1kl当り0.51の割合で1日
1回、1週4回(月、火、木、金の各曜日)、10週間
にわたり経口投与した。供試化合物の最終投与の翌日、
大腿骨を摘出し、エタノール、エーテルで脱脂し、11
0’Cで16時間乾燥した後、900°Cで16時間灰
化し、灰分中のカルシウム量を原子吸光法にて(骨カル
シウム量)、また、無機リン量をFiske−Subb
arrow法[Fixke、C,H,and Subb
arrow、Y : J。
した供試化合物を体重1kl当り0.51の割合で1日
1回、1週4回(月、火、木、金の各曜日)、10週間
にわたり経口投与した。供試化合物の最終投与の翌日、
大腿骨を摘出し、エタノール、エーテルで脱脂し、11
0’Cで16時間乾燥した後、900°Cで16時間灰
化し、灰分中のカルシウム量を原子吸光法にて(骨カル
シウム量)、また、無機リン量をFiske−Subb
arrow法[Fixke、C,H,and Subb
arrow、Y : J。
Biol、Chem、 66375(1925)]に
よや骨無機リン量をれぞれ測定する。
よや骨無機リン量をれぞれ測定する。
なお、使用した原子吸光装置は高滓ダブルビーム原子吸
光光度計AA−850であり、Fiske−Subba
rrow法に使用した装置は日立500fi自動分析装
置である。
光光度計AA−850であり、Fiske−Subba
rrow法に使用した装置は日立500fi自動分析装
置である。
供試化合物の覆類及び投与量は下記表−1に示す。
表−1中、コントロールは供試化合物を含まない溶媒と
パナセード810のみを投与した群である。
パナセード810のみを投与した群である。
試験結果
結果は下記表−1にまとめて示す。
本発明゛の化合物人は、顕著な骨カルシウム量及び骨無
機リン量の増加作用を示す。
機リン量の増加作用を示す。
表−二−L
本 数値は平均値上標準誤差を示す。
化合物A: 1a、25−ジヒドロキシ−24,2
4−ジフルオロ−26,27−ジメチルビタミンD3本
発明の化合物を薬剤として、カルシウム代謝異′常症や
骨粗製症等の病気の予防又は/及び治療に使用する場合
、該化合物はは乳動物に対し約25〜約400ng/日
、好ましくは約50〜約200ng/日の投与量で投与
することができる。しかし、この投与N囲は一応の己亥
であり、思音の種、病気の軽重、性別、年齢、体重等に
応じ、医者の判断により上記範囲を越えて投与すること
も可能である。投与は、経口的及び非経口的(例えば、
皮下内、筋肉内、静脈内、腹腔内、直腸内など)のいず
れによっても行なうことができる。
4−ジフルオロ−26,27−ジメチルビタミンD3本
発明の化合物を薬剤として、カルシウム代謝異′常症や
骨粗製症等の病気の予防又は/及び治療に使用する場合
、該化合物はは乳動物に対し約25〜約400ng/日
、好ましくは約50〜約200ng/日の投与量で投与
することができる。しかし、この投与N囲は一応の己亥
であり、思音の種、病気の軽重、性別、年齢、体重等に
応じ、医者の判断により上記範囲を越えて投与すること
も可能である。投与は、経口的及び非経口的(例えば、
皮下内、筋肉内、静脈内、腹腔内、直腸内など)のいず
れによっても行なうことができる。
しかして、大発明の化合物は投与に際して投与の経路に
応じた剤型に製剤化することができる。
応じた剤型に製剤化することができる。
例えば、経口投与用に対しては、錠剤、カプセル剤、抄
粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル等の剤型に調整す
ることができ、また、非経口投与用としては注射剤、点
滴剤、坐剤等の形態にUR整することができる。このよ
うな剤型の製剤的配合は、本発明の化合物の有効量を製
剤上可能な担体及び希釈剤を混合し、常法に従い、それ
ぞれの所望の剤型に配合することによって製造すること
ができる。
粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル等の剤型に調整す
ることができ、また、非経口投与用としては注射剤、点
滴剤、坐剤等の形態にUR整することができる。このよ
うな剤型の製剤的配合は、本発明の化合物の有効量を製
剤上可能な担体及び希釈剤を混合し、常法に従い、それ
ぞれの所望の剤型に配合することによって製造すること
ができる。
錠剤、カプセル剤、報粒剤、散剤等に配合することがで
きる助剤会得は例えば、とうもろこし殿粉又はゼラチン
のような結合剤;例えばリン酸二カルシウムのような賦
形剤;例えばセ中挙守キ吻初ポテト殿粉あるい凸アルギ
ニン酸のような崩壊剤;例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤;例えばシュークロースのような甘味
剤;例えばハツカのような香味剤である。コーティング
として、又は適量単位の物理的形態をその他の方法で改
良するために、その他の材料を存在させてもよい。例え
ば、錠剤をセラック、塘又は両者で被覆することができ
る。シロップ剤又(まエリキシルは、活性化合物、甘味
剤としてのシュークロース、防腐剤としてのメチル及び
プロピルパラベン類、染料及び、例えばオレンジ香料の
ような香載物は、通常の製薬上の慣例に従ってフッ素化
化合物を、例えば注射用の水、例えばゴマ油のような天
然産の植物油、あるいは、例えばオレイン酸エチルのよ
うな合成脂肪酸賦形剤の如き賦形剤中に、溶解又は懸濁
することによって配合することができる。緩衝剤、防腐
剤及び酸化防止剤をも配合することができる。
きる助剤会得は例えば、とうもろこし殿粉又はゼラチン
のような結合剤;例えばリン酸二カルシウムのような賦
形剤;例えばセ中挙守キ吻初ポテト殿粉あるい凸アルギ
ニン酸のような崩壊剤;例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤;例えばシュークロースのような甘味
剤;例えばハツカのような香味剤である。コーティング
として、又は適量単位の物理的形態をその他の方法で改
良するために、その他の材料を存在させてもよい。例え
ば、錠剤をセラック、塘又は両者で被覆することができ
る。シロップ剤又(まエリキシルは、活性化合物、甘味
剤としてのシュークロース、防腐剤としてのメチル及び
プロピルパラベン類、染料及び、例えばオレンジ香料の
ような香載物は、通常の製薬上の慣例に従ってフッ素化
化合物を、例えば注射用の水、例えばゴマ油のような天
然産の植物油、あるいは、例えばオレイン酸エチルのよ
うな合成脂肪酸賦形剤の如き賦形剤中に、溶解又は懸濁
することによって配合することができる。緩衝剤、防腐
剤及び酸化防止剤をも配合することができる。
実施例1
(a) 3β、24ξ−ジヒドロキシ−24−トリス(
メチルチオ)メチルコル−5−エンの合成 トリス(メチルチオ)メタン2.4@l1(18,0+
++aJ )のテトラヒドロフランc以下、THF)
40d ′m液に一78℃、アルゴン雰宝気下n−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液10.4J (17,7mm
olt )を加え、同温度で40分間攪拌した。これに
3β−テトラヒドロピラニルオキシ−5−エン−24−
アール[前記式(Vl)の化合物] 798mg(1,
811111! )のTHF溶液15−を滴下し、更に
一78℃で40分間攪拌した。常法処理(エーテル抽出
)により得られた残査をTI(F 10@11およびメ
タノール5−の混合溶媒に溶かし、2規定塩酸4滴を加
えて室温にて100分間i拝した。 常法処理(エーテ
ル抽出)で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー[31g、ヘキサン−酢酸エチル(10・1)
溶出1にて精製し、表題の化合物851mgtt得た。
メチルチオ)メチルコル−5−エンの合成 トリス(メチルチオ)メタン2.4@l1(18,0+
++aJ )のテトラヒドロフランc以下、THF)
40d ′m液に一78℃、アルゴン雰宝気下n−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液10.4J (17,7mm
olt )を加え、同温度で40分間攪拌した。これに
3β−テトラヒドロピラニルオキシ−5−エン−24−
アール[前記式(Vl)の化合物] 798mg(1,
811111! )のTHF溶液15−を滴下し、更に
一78℃で40分間攪拌した。常法処理(エーテル抽出
)により得られた残査をTI(F 10@11およびメ
タノール5−の混合溶媒に溶かし、2規定塩酸4滴を加
えて室温にて100分間i拝した。 常法処理(エーテ
ル抽出)で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー[31g、ヘキサン−酢酸エチル(10・1)
溶出1にて精製し、表題の化合物851mgtt得た。
厘、p、 141〜143℃
(メタノールより再結晶)
(b)3β−アセトキシ−24−トリス(メチルチオ)
メチル=ルー5−エン−24ξ−オールの合成上記(為
)で得た3β、24ξ−ジオール化合物103+g(0
20鳳醜d)をピリジン05−に溶かし、アセチルクロ
リドIs、 Bμj (0,22mmaj )加えて、
室温で50分間攪拌した。常法処理(ニーチル抽出)で
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[
14g。
メチル=ルー5−エン−24ξ−オールの合成上記(為
)で得た3β、24ξ−ジオール化合物103+g(0
20鳳醜d)をピリジン05−に溶かし、アセチルクロ
リドIs、 Bμj (0,22mmaj )加えて、
室温で50分間攪拌した。常法処理(ニーチル抽出)で
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[
14g。
ヘキサン−酢酸エチル(111)溶出1にて精製し、表
題のアセトキシ体77IIIgを得た。
題のアセトキシ体77IIIgを得た。
sa、p、 139〜141℃
(メタノールより再結晶)
(e) 3β−アセトキシ−24ξ−ヒドロキシコル−
5−エン−24−カルボン酸メチルエステルの合成上記
(b)で得られた24ξ−オール化合物287mg(0
,52mmaj )、塩化第二水@ 4471Ig(1
,65mmQjl)および酸化第二水Jii 151+
mg (0,71mmoJ )の混合物を、含水メタノ
ール(メタノール:水= 12 + 1 )中室温で
2時間攪拝した。反応混合物を吸引濾過し、残査をジク
ロロメタンで洗浄した後、P液をニーチル抽出した。有
機層を飽和酢酸アンモニウム水溶液で洗浄後、通常の処
理をして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[29g、ヘキサン−酢酸エチル(5・l)
溶出1にて精製し、表題のカルボン酸メチルエステル2
3011gを得た。
5−エン−24−カルボン酸メチルエステルの合成上記
(b)で得られた24ξ−オール化合物287mg(0
,52mmaj )、塩化第二水@ 4471Ig(1
,65mmQjl)および酸化第二水Jii 151+
mg (0,71mmoJ )の混合物を、含水メタノ
ール(メタノール:水= 12 + 1 )中室温で
2時間攪拝した。反応混合物を吸引濾過し、残査をジク
ロロメタンで洗浄した後、P液をニーチル抽出した。有
機層を飽和酢酸アンモニウム水溶液で洗浄後、通常の処
理をして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[29g、ヘキサン−酢酸エチル(5・l)
溶出1にて精製し、表題のカルボン酸メチルエステル2
3011gを得た。
讃、P、 120〜122℃
(ヘキサンより再結晶)
(d)3β−アセトキシ−24−オキソコル−5−エン
−24−カルボン酸メチルエステルの合成 オキザリルクロリド0.081a+1 (0,91+m
+moJ )のジクロロメタン溶液4−に−78℃、ア
、レゴン雰囲気下。
−24−カルボン酸メチルエステルの合成 オキザリルクロリド0.081a+1 (0,91+m
+moJ )のジクロロメタン溶液4−に−78℃、ア
、レゴン雰囲気下。
メチルスルホキシド0.13aa (1,831111
Q1m )を加え、同条件下で10分間攪拌した。この
溶液に上記(e)で得た24ξ−オール化合物217+
ag (0,47謙+mJ)のジクロ四メタン溶w15
+ajを加え、更に15分間攪拌した。
Q1m )を加え、同条件下で10分間攪拌した。この
溶液に上記(e)で得た24ξ−オール化合物217+
ag (0,47謙+mJ)のジクロ四メタン溶w15
+ajを加え、更に15分間攪拌した。
トリエチルアミン0.52alt (3,76+amo
J )加えて5分間・ffl梓後、反応混合物の温度を
常温まで戻した。
J )加えて5分間・ffl梓後、反応混合物の温度を
常温まで戻した。
常法処理(エーテル抽出)で得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー[31g pヘキサン−酢酸
エチル(51)溶出]にて精製し、表題のα−ケト二y
、 f ル[Y1= H(D式(tl)ノ化合物l 1
48Be得た。
カラムクロマトグラフィー[31g pヘキサン−酢酸
エチル(51)溶出]にて精製し、表題のα−ケト二y
、 f ル[Y1= H(D式(tl)ノ化合物l 1
48Be得た。
m、p、 140〜142℃
(ヘキサン−酢酸エチルより再結晶)
(e)3β−アセトキシ−24,24−ジフロ:フルー
5−二ンー24−カルボン酸メチルエステルの合成3β
−1セトキシー24−オキソコル−5−エン−24−カ
ルホン酸/ チ/L、 z :x f ル84g+g
(1,85mmojl )のジクロロメタン8−溶液に
、0℃、アルゴン雰囲気下三フフ化(ジエチルアミノイ
オウ)(D人ST) 1.6mA (13+mmaj)
を加え、混合物を常温にて45時間15!拝した。
5−二ンー24−カルボン酸メチルエステルの合成3β
−1セトキシー24−オキソコル−5−エン−24−カ
ルホン酸/ チ/L、 z :x f ル84g+g
(1,85mmojl )のジクロロメタン8−溶液に
、0℃、アルゴン雰囲気下三フフ化(ジエチルアミノイ
オウ)(D人ST) 1.6mA (13+mmaj)
を加え、混合物を常温にて45時間15!拝した。
常法処理(酢酸エチル抽出)により得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[109g。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[109g。
ヘキサン−酢酸エチル(20:1)溶出]にて精製し、
表題の24.24−ジフロロ体802履gを得た。
表題の24.24−ジフロロ体802履gを得た。
a+、p、 125〜127℃
(ヘキサンより再結晶)
(f)3β−1セトキシー24.24−ジフロロ−26
,27−ジメチル=レスト−5−エン−25−τ−ルの
合成エチルブロマイド1.9−(25mmoJ )とリ
チウム0、75g (cm、 110mmon )より
調製したエチルリチウム溶液6.5@A(ca、 8.
5m+saJ )を、0℃、アルゴン雰囲9に下3β−
アセトキシ−2’4.24−ジフロロコル−5−エン−
24−カルボン酸メチルエステル80+ag (0,1
7m+maJ )のTHF溶液7−に加え、同条件にて
この混合物を1.5時間攪拌した。常法処理(酢酸エチ
ル抽出)により得られた残査をピリジン0.5−中無水
酢酸05−とともに室温にて12時間攪拌した。常法処
理(酢酸エチル抽出シにより得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[4,ag、ヘキサン−
酢酸エチル(20:1)溶出]にて精製し、表題の26
.27−ジメチル体62+agを得た。
,27−ジメチル=レスト−5−エン−25−τ−ルの
合成エチルブロマイド1.9−(25mmoJ )とリ
チウム0、75g (cm、 110mmon )より
調製したエチルリチウム溶液6.5@A(ca、 8.
5m+saJ )を、0℃、アルゴン雰囲9に下3β−
アセトキシ−2’4.24−ジフロロコル−5−エン−
24−カルボン酸メチルエステル80+ag (0,1
7m+maJ )のTHF溶液7−に加え、同条件にて
この混合物を1.5時間攪拌した。常法処理(酢酸エチ
ル抽出)により得られた残査をピリジン0.5−中無水
酢酸05−とともに室温にて12時間攪拌した。常法処
理(酢酸エチル抽出シにより得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[4,ag、ヘキサン−
酢酸エチル(20:1)溶出]にて精製し、表題の26
.27−ジメチル体62+agを得た。
璽、9. 127〜128℃
(メタノールより再結晶)
(g) 24.24−ジフロロー3β、25−ジヒドロ
キシ−26゜27−シメチルコレスター5.7−ジエン
の合成3β−アセトキシ−24,24−ジフロロ−26
,27−シメチルコレストー5−エン−25−オー)p
25.8+mg (0,”051mmajおよびN−
ブロモ:八り酸イミド12.7+g (0,017va
mali)の混合物を、四塩化炭素3.5−中、アルゴ
ン雰囲気下にて25分間加熱還流した。この反応混合物
を0℃まで冷却し、析出した沈殿物をり別し、P液の溶
媒を留置した。得られた残査をTHF4dに溶解し、触
媒iのテトラn−ブチルアンモニウムプロミドを加え、
アルゴン雰囲気上遮光して50分間攪拌した。次にフッ
化テトラn−ブチルアンモニウムの1モルTHF溶液0
.16mj(0,16mmoA )を加え、同条件にて
30分間攪拌を続けた。常法処理(酢酸エチル抽出)に
より得た粗生成物を分収用薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:
1,3回展開)にて精製し、アセテート11.31Ig
を得た。これをTI(F4−に溶解し、5%水酸化カリ
ウム−メタノール溶液l−を加え、室温にて、アルゴン
雰囲気下で遮光して30分M攪拌した。常法処理(#酸
エチル抽出ンで得られた粗生成物を分取用薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチ
ル”4:1.4回H開)で精製し、表題の5.7−ジエ
ン化合物9.3mgを得た。
キシ−26゜27−シメチルコレスター5.7−ジエン
の合成3β−アセトキシ−24,24−ジフロロ−26
,27−シメチルコレストー5−エン−25−オー)p
25.8+mg (0,”051mmajおよびN−
ブロモ:八り酸イミド12.7+g (0,017va
mali)の混合物を、四塩化炭素3.5−中、アルゴ
ン雰囲気下にて25分間加熱還流した。この反応混合物
を0℃まで冷却し、析出した沈殿物をり別し、P液の溶
媒を留置した。得られた残査をTHF4dに溶解し、触
媒iのテトラn−ブチルアンモニウムプロミドを加え、
アルゴン雰囲気上遮光して50分間攪拌した。次にフッ
化テトラn−ブチルアンモニウムの1モルTHF溶液0
.16mj(0,16mmoA )を加え、同条件にて
30分間攪拌を続けた。常法処理(酢酸エチル抽出)に
より得た粗生成物を分収用薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=10:
1,3回展開)にて精製し、アセテート11.31Ig
を得た。これをTI(F4−に溶解し、5%水酸化カリ
ウム−メタノール溶液l−を加え、室温にて、アルゴン
雰囲気下で遮光して30分M攪拌した。常法処理(#酸
エチル抽出ンで得られた粗生成物を分取用薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチ
ル”4:1.4回H開)で精製し、表題の5.7−ジエ
ン化合物9.3mgを得た。
(h) 24.24−シフ覧ロー25−ヒドロキシ−2
6,27−シメチルビタミンD3の合成 24、24−ジフロロー3β、25−ジヒド;キシ−2
6,27−シメチルコレスター5.7−ジエン9.3+
BHをベンゼン9〇−およびエタノール40mAの混合
溶媒に溶解し、0℃、アルゴン気流下で、中圧水銀ラン
プを用いバイコールフィルターを通して7分間紫外線照
射を行った。引続き、この反応混合物をアルゴン雰囲気
下にて1時間加熱還流した。減圧上溶媒を留去して得ら
れた粗生成物を分収用薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ー(M開溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=10: 1,
4回展開)で精製することにより、表題のビタミンD3
誘導体[X=Hの式(1)の化合物]2.611gを得
た。
6,27−シメチルビタミンD3の合成 24、24−ジフロロー3β、25−ジヒド;キシ−2
6,27−シメチルコレスター5.7−ジエン9.3+
BHをベンゼン9〇−およびエタノール40mAの混合
溶媒に溶解し、0℃、アルゴン気流下で、中圧水銀ラン
プを用いバイコールフィルターを通して7分間紫外線照
射を行った。引続き、この反応混合物をアルゴン雰囲気
下にて1時間加熱還流した。減圧上溶媒を留去して得ら
れた粗生成物を分収用薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ー(M開溶媒;ベンゼン:酢酸エチル=10: 1,
4回展開)で精製することにより、表題のビタミンD3
誘導体[X=Hの式(1)の化合物]2.611gを得
た。
UV λEtO’ +265n+m、 λ”””
22JInmMax M工
nE I −M S (70sV) +s/z464(
輩、 32.31 、446 (9,11、444(2
,8) 、 431 (23,:l) 。
22JInmMax M工
nE I −M S (70sV) +s/z464(
輩、 32.31 、446 (9,11、444(2
,8) 、 431 (23,:l) 。
271(17,2)、253(21,6)、175(6
,9)、173(10,1)。
,9)、173(10,1)。
155(11,2)、 136(7B、 5)、 11
g(base peak)。
g(base peak)。
87 (37,1) 、 69 (4,5)実施例2
(i)1cr、3β−ジメトキシメトキシ−22−ノル
コル−5,22−ジエンの合成 ヨウ化メチルトリフェニル本スホニウム1,4g(3,
45+mmoJ )のrHF+H濁液12−に0℃、ア
ルゴン気流下n−ブチルリチウムの1.7モルヘキサン
溶液1.9m (3,23mmoJ )を加え、50分
間攪拌した。これに化合物(Vll)1.0g(2,3
2mmaj)+7)Tut溶液8−を0℃で滴下した後
、更に室温で30分間攪拌した。常法処理(エーテル抽
出)により得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[57g、ヘキサン−酢酸エチル(5:1
)溶出]にて情製し、表題のジエン化合物0.97g
(油状物)を得た。
コル−5,22−ジエンの合成 ヨウ化メチルトリフェニル本スホニウム1,4g(3,
45+mmoJ )のrHF+H濁液12−に0℃、ア
ルゴン気流下n−ブチルリチウムの1.7モルヘキサン
溶液1.9m (3,23mmoJ )を加え、50分
間攪拌した。これに化合物(Vll)1.0g(2,3
2mmaj)+7)Tut溶液8−を0℃で滴下した後
、更に室温で30分間攪拌した。常法処理(エーテル抽
出)により得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[57g、ヘキサン−酢酸エチル(5:1
)溶出]にて情製し、表題のジエン化合物0.97g
(油状物)を得た。
(b)1α、3β−ジメトキシメトキシ−22−ノルコ
ル−5−エン−23−オールの合成 上記(a)で得た1α、3β−ジメトキシメトキシ−2
2−ノルコル−5,22−ジエン393mg (0,9
1m+mJ )のTHF溶液5−に0℃、アルゴン雰囲
気下9−ボラビシクロ(a、 a、 t1ノナンの05
モルTHF71F液3.6m (1,8mmaJ )を
浦下し、滴下後反応溶液を室温で45時間攪拌した。
ル−5−エン−23−オールの合成 上記(a)で得た1α、3β−ジメトキシメトキシ−2
2−ノルコル−5,22−ジエン393mg (0,9
1m+mJ )のTHF溶液5−に0℃、アルゴン雰囲
気下9−ボラビシクロ(a、 a、 t1ノナンの05
モルTHF71F液3.6m (1,8mmaJ )を
浦下し、滴下後反応溶液を室温で45時間攪拌した。
これに3規定水酸化ナトリウム水溶液04−1続いて3
0%過酸化水素水溶液0.4−を0℃にて加えた後、更
に同温度で35分間攪拌した。 常法処理(エーテル抽
出)により得られた粗生成物をレリカゲルカラムクロマ
トグラフイー[85に、ヘキサン−酢酸エチル(3・l
)溶出]にて精製し、表題の23−オール化合物252
mgを得た。
0%過酸化水素水溶液0.4−を0℃にて加えた後、更
に同温度で35分間攪拌した。 常法処理(エーテル抽
出)により得られた粗生成物をレリカゲルカラムクロマ
トグラフイー[85に、ヘキサン−酢酸エチル(3・l
)溶出]にて精製し、表題の23−オール化合物252
mgを得た。
■、9. 107〜109℃
(ヘキサンより再結晶)
(Cllα、3β−ジメトキシメトキシ−22−ノルコ
ル−5−エン−23−アールの合成 ジメチルスルホキシド0.41@1(5,79mm!
)をオキザ・ノ7.り=リド0.26m1+ (2,9
8+amoJ )のジクロロメタン溶液10−に一78
℃、アルゴン雰囲気下加え、更に同条件でlO分間i*
t、た。 これに上記で得た1a、3β−ジメトキシメ
トキシ−22−ノルコル−5−エン−23−オール65
kg (1,44ramali )のジクロロメタン溶
液6−を加え、15分間攪拌した。トリエチルアミン1
.6m4 (11,E+mmJ )を加えて5分間攪拌
の後、反応混合物を常温に戻した。 常法処理(エーテ
ル抽出)により得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[40g、ヘキサン−酢酸エチル(4
1)溶出]にて精製し、表題のアルデヒド579mg(
油状物)を得た。
ル−5−エン−23−アールの合成 ジメチルスルホキシド0.41@1(5,79mm!
)をオキザ・ノ7.り=リド0.26m1+ (2,9
8+amoJ )のジクロロメタン溶液10−に一78
℃、アルゴン雰囲気下加え、更に同条件でlO分間i*
t、た。 これに上記で得た1a、3β−ジメトキシメ
トキシ−22−ノルコル−5−エン−23−オール65
kg (1,44ramali )のジクロロメタン溶
液6−を加え、15分間攪拌した。トリエチルアミン1
.6m4 (11,E+mmJ )を加えて5分間攪拌
の後、反応混合物を常温に戻した。 常法処理(エーテ
ル抽出)により得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[40g、ヘキサン−酢酸エチル(4
1)溶出]にて精製し、表題のアルデヒド579mg(
油状物)を得た。
(d)1α、3β−ジアセトキシ−22−ノルコル−5
−エン−23−アールの合成 1a、3β−ジメトキシメトキシ−22−ノルコル−5
−エン−2叶アール579mg (1,3+amoIl
)のTHF溶液8−に6規定塩酸2.4mAを加え、6
0℃にて50分間攪拌した。
−エン−23−アールの合成 1a、3β−ジメトキシメトキシ−22−ノルコル−5
−エン−2叶アール579mg (1,3+amoIl
)のTHF溶液8−に6規定塩酸2.4mAを加え、6
0℃にて50分間攪拌した。
常法処・理(酢酸エチル抽出)して得られた残査をピリ
ジン3−に溶かし、無水酢酸1−ともに室温で20時間
攪拌した。常法処理(酢酸エチル抽出)に引続きシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[37g。
ジン3−に溶かし、無水酢酸1−ともに室温で20時間
攪拌した。常法処理(酢酸エチル抽出)に引続きシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[37g。
ヘキサン−酢酸エチル(4゛1)溶出1にて#l製し、
表題のジアセテート化合物258mg9!得た。
表題のジアセテート化合物258mg9!得た。
+a、p、 L35〜137℃
(ヘキサン−酢酸エチルより再結晶)
(e)1a、3β−ジアセトキシ−24−オキソコル−
5−エン−24−カルボン酸メチルエステルの合成ジイ
ソプロピル7ミン0.13+aJ (1,12mmoJ
)のTHF溶液15−に−78℃、アルゴン雰囲気下
n−ブチルリチウム溶?! 0.6+aJ (1,02
mm! )を加えて、30分間攪拌してLD人浴溶液調
製した。これにホスホノアセテ−) [R= CH3)
式(MITI)(7)化合物] 310+++g(1,
IO+amoJ )のTHF溶液4−を加え、−78℃
で30分間攪拌した。次に上記(1)で得た1α、3β
−ジアセトキシ−22−ノルコル−5−エン−23−ア
ール377mg (0,85m+aaJ)のTHFPI
I液4−を加えた後、室温で2,5時間攪拌した。常法
処理(エーテル抽出)により得られた粗エノールエーテ
ルをTHF 4−およびメタノール4mjlの混合溶媒
に溶解し、パラトルエンスルホン酸20agを加えて室
温にて40分間攪拌した。常法処理(エーテル抽出)に
より得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー [4ag、ヘキサン:酢酸エチル(7゛1)溶
出1にて清製し、表題のα−ケトエステル(1) (’
l =アセトキシである式(I I)の化合物を油状物
として225+Bを得た。
5−エン−24−カルボン酸メチルエステルの合成ジイ
ソプロピル7ミン0.13+aJ (1,12mmoJ
)のTHF溶液15−に−78℃、アルゴン雰囲気下
n−ブチルリチウム溶?! 0.6+aJ (1,02
mm! )を加えて、30分間攪拌してLD人浴溶液調
製した。これにホスホノアセテ−) [R= CH3)
式(MITI)(7)化合物] 310+++g(1,
IO+amoJ )のTHF溶液4−を加え、−78℃
で30分間攪拌した。次に上記(1)で得た1α、3β
−ジアセトキシ−22−ノルコル−5−エン−23−ア
ール377mg (0,85m+aaJ)のTHFPI
I液4−を加えた後、室温で2,5時間攪拌した。常法
処理(エーテル抽出)により得られた粗エノールエーテ
ルをTHF 4−およびメタノール4mjlの混合溶媒
に溶解し、パラトルエンスルホン酸20agを加えて室
温にて40分間攪拌した。常法処理(エーテル抽出)に
より得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー [4ag、ヘキサン:酢酸エチル(7゛1)溶
出1にて清製し、表題のα−ケトエステル(1) (’
l =アセトキシである式(I I)の化合物を油状物
として225+Bを得た。
(01α、3β−ンアセトキシー24.24−シフ=ロ
=ルー5−エンー24−カルボン酸メチルニスチルの合
成実施例1の(e)と同様の操作により、上記(e)で
得た1α、3β−ジアセトキシ−24−才キソコル−5
・−エン−24−カルボン酸メチルエステルから表題の
ジフロロ体(油状物)を得た。
=ルー5−エンー24−カルボン酸メチルニスチルの合
成実施例1の(e)と同様の操作により、上記(e)で
得た1α、3β−ジアセトキシ−24−才キソコル−5
・−エン−24−カルボン酸メチルエステルから表題の
ジフロロ体(油状物)を得た。
(g)1α、3β−ジアセトキシ−24,24−ジフロ
ロー26゜27−シメチルコレストー5−エン−25−
オールの合成実施例1の(f)と同様の操作により、上
記(【)で得た1a、3β−ジアセトキシ−24,24
−ジクロロコル−5−エン−24−カルボン酸メチルエ
ステルかう表題のジメチル体(油状物)を得た。
ロー26゜27−シメチルコレストー5−エン−25−
オールの合成実施例1の(f)と同様の操作により、上
記(【)で得た1a、3β−ジアセトキシ−24,24
−ジクロロコル−5−エン−24−カルボン酸メチルエ
ステルかう表題のジメチル体(油状物)を得た。
(h) 24.24−シフo ロー28.27−ジメチ
/L、−1a、3β。
/L、−1a、3β。
25−トリヒドロキシ=レスター5.7−ジエンの合成
実施例1の(g)と同様の操作により、上記(g)で得
たlα、3β−ジアセトキシ−24,24−ジフロロー
26゜27−シメチルコレストー5−エン−25−オー
ルから表題の5,7−ジエンを得た◇ EtQH UV λMよ : 294.282,271.26
2am(i) la 、 25−ジヒドロキシ−24,
24−ジフロロー26゜27−シメチルビタミンD3の
合成 前記(h)で得た24.24−ジフロロ−26,27−
シメチルー1α、3β、 25− )リヒド冒キシコレ
スター5.2−ジエン1. Omgをベンゼン90−お
よび酢酸エチル40−の混合溶媒に溶解し、0℃、アル
ゴン気流下で、中圧水銀ランプを用いて3分間紫外線照
射を行った。
実施例1の(g)と同様の操作により、上記(g)で得
たlα、3β−ジアセトキシ−24,24−ジフロロー
26゜27−シメチルコレストー5−エン−25−オー
ルから表題の5,7−ジエンを得た◇ EtQH UV λMよ : 294.282,271.26
2am(i) la 、 25−ジヒドロキシ−24,
24−ジフロロー26゜27−シメチルビタミンD3の
合成 前記(h)で得た24.24−ジフロロ−26,27−
シメチルー1α、3β、 25− )リヒド冒キシコレ
スター5.2−ジエン1. Omgをベンゼン90−お
よび酢酸エチル40−の混合溶媒に溶解し、0℃、アル
ゴン気流下で、中圧水銀ランプを用いて3分間紫外線照
射を行った。
更に、この反応混合物をアルゴン雰囲気下で1時間加熱
還流した。減圧上溶媒を留去して得られた粗生成物を分
収用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒;ベ
ンゼン:酢酸エチル=1: 1゜3回展開)で精製す
ることにより、表題のビタミンD3誘導体[X=OHで
ある弐(1)の化合物]202μgを得た。
還流した。減圧上溶媒を留去して得られた粗生成物を分
収用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒;ベ
ンゼン:酢酸エチル=1: 1゜3回展開)で精製す
ることにより、表題のビタミンD3誘導体[X=OHで
ある弐(1)の化合物]202μgを得た。
EtOH+ EtOH
UV λ + 26an+mp λ
、228amMax
M工nE I −M S (7QeV) m/z
’480 (M、 8.1) 、 462 (75,2
) 、 444 (37,0) 、 429 (3,6
) 。
、228amMax
M工nE I −M S (7QeV) m/z
’480 (M、 8.1) 、 462 (75,2
) 、 444 (37,0) 、 429 (3,6
) 。
287(5,1)、269(28,7,10,7)、2
51(17,1)。
51(17,1)。
Claims (1)
- (1)一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは水素原子または水酸基を示す。)で表わさ
れる24,24−ジフロロ−26,27−ジメチルビタ
ミンD_3誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60-117487 | 1985-05-30 | ||
JP11748785 | 1985-05-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6253960A true JPS6253960A (ja) | 1987-03-09 |
Family
ID=14712930
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61124157A Pending JPS6253960A (ja) | 1985-05-30 | 1986-05-29 | ビタミンd↓3の誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4868165A (ja) |
EP (1) | EP0205285B1 (ja) |
JP (1) | JPS6253960A (ja) |
AT (1) | ATE45347T1 (ja) |
DE (1) | DE3664909D1 (ja) |
Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
US5084323A (en) * | 1989-04-07 | 1992-01-28 | Nippondenso Co., Ltd. | Ceramic multi-layer wiring substrate and process for preparation thereof |
JP2018519329A (ja) * | 2015-07-06 | 2018-07-19 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | オキシステロールおよびそれらの使用の方法 |
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---|---|---|---|---|
GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
US20040009958A1 (en) * | 1991-01-08 | 2004-01-15 | Bone Care International, Inc. | Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2 |
IL99368A (en) * | 1991-09-02 | 1996-01-19 | Teva Pharma | Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine |
DE4220757A1 (de) * | 1992-06-24 | 1994-01-05 | Schering Ag | Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
JPH06329622A (ja) * | 1993-05-11 | 1994-11-29 | Wisconsin Alumni Res Found | ヨードビタミンd3 化合物類及びその調製方法 |
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US6043386A (en) * | 1998-06-03 | 2000-03-28 | John Hopkins University | Non-calcemic, antiproliferative, transcriptionally active 24-fluorinated hybrid analogs of 1α,-25-dihydroxy vitamin D3 |
ES2886506T3 (es) | 2013-03-13 | 2021-12-20 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos |
MA54851A (fr) | 2015-07-06 | 2021-12-08 | Sage Therapeutics Inc | Oxystérols et leurs procédés d'utilisation |
US10752653B2 (en) | 2016-05-06 | 2020-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
EP3481846B1 (en) | 2016-07-07 | 2021-05-12 | Sage Therapeutics, Inc. | 11-substituted 24-hydroxysterols for use in the treatment of nmda related conditions |
BR112019006365A2 (pt) | 2016-09-30 | 2019-08-06 | Sage Therapeutics Inc | oxisteróis substituídos c7 e métodos de utilização dos mesmos |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JPS55111460A (en) * | 1979-02-16 | 1980-08-28 | Sachiko Yamada | Novel vitamin d3 derivative and its preparation |
US4196133A (en) * | 1979-03-05 | 1980-04-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-25-hydroxycholecalciferol |
US4201881A (en) * | 1979-03-28 | 1980-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
US4521410A (en) * | 1984-05-03 | 1985-06-04 | The General Hospital Corporation | Vitamin D glycosyl orthoesters |
JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 1α.25−ジヒドロキシ−26.27−ジメチルビタミンD↓3 |
-
1986
- 1986-05-29 EP EP86304103A patent/EP0205285B1/en not_active Expired
- 1986-05-29 AT AT86304103T patent/ATE45347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-29 DE DE8686304103T patent/DE3664909D1/de not_active Expired
- 1986-05-29 JP JP61124157A patent/JPS6253960A/ja active Pending
- 1986-05-30 US US06/868,741 patent/US4868165A/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5084323A (en) * | 1989-04-07 | 1992-01-28 | Nippondenso Co., Ltd. | Ceramic multi-layer wiring substrate and process for preparation thereof |
JP2018519329A (ja) * | 2015-07-06 | 2018-07-19 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | オキシステロールおよびそれらの使用の方法 |
JP2021063118A (ja) * | 2015-07-06 | 2021-04-22 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | オキシステロールおよびそれらの使用の方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0205285A1 (en) | 1986-12-17 |
US4868165A (en) | 1989-09-19 |
EP0205285B1 (en) | 1989-08-09 |
DE3664909D1 (en) | 1989-09-14 |
ATE45347T1 (de) | 1989-08-15 |
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