BR112019006365A2 - oxisteróis substituídos c7 e métodos de utilização dos mesmos - Google Patents

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Griffin Andrew
L Harrison Boyd
La Daniel
G Salituro Francesco
Martinez Botella Gabriel
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Abstract

os compostos são fornecidos de acordo com a fórmula (a): e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas dos mesmos ; em que r1a, r1b, n, r2, r2a, r2b , r3 , e r4 são como aqui definido. os compostos da presente invenção são considerados úteis para a prevenção e tratamento de uma variedade de condições.

Description

OXISTERÓIS SUBSTITUÍDOS EM C7 E MÉTODOS COMO MODULADORES DE NMDA
Pedidos Relacionados [001] Este pedido reivindica prioridade e o benefício do pedido provisório US número 62/402.789, depositado em 30 de setembro de 2016, e pedido provisório US número 62/402.797, depositado em 30 de setembro de 2016, sendo cada incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
Fundamentos da Invenção [002] Receptores de NMDA são complexos heteroméricos constituídos por subunidades NR1, NR2, e/ou NR3 e possuem sítios distintos de reconhecimento para ligantes exógenos e endógenos. Estes sítios de reconhecimento incluem os sítios de ligação para agonistas e moduladores de glutamato e glicina. Receptores de NMDA são expressados nos tecidos periféricos e no SNC, onde eles estão envolvidos em transmissão sináptica excitatória. Ativação destes receptores contribui para a plasticidade sináptica em algumas circunstâncias e excitotoxicidade em outras. Estes receptores são canais iônicos fechados em ligante que admitem Ca2+ após ligação do glutamato e glicina, sendo fundamentais para a neurotransmissão excitatória e função do SNC normal. Moduladores positivos podem ser utilizáveis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais como intensificadores cognitivos e no tratamento de distúrbios psiquiátricos em que a transmissão glutamatérgica é reduzida ou defeituosa (ver, por exemplo, Horak e cols., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Em contraste, moduladores negativos podem ser utilizáveis como agentes
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 7/164
2/158 terapêuticos com usos clínicos potenciais no tratamento de transtornos psiquiátricos em que transmissão glutamatérgica é patologicamente aumentada (por exemplo, depressão resistente a tratamento).
Oxisteróis são análogos de colesterol que são moduladores da função do receptor de NMDA. Nota-se uma necessidade de novos oxisteróis que modulem o receptor de NMDA para a prevenção e o tratamento de condições associadas com a expressão e a função de NMDA. Compostos, composições e métodos descritos nesse relatório descritivo são dirigidos para esta finalidade.
Sumário da Invenção
São previstos nesse relatório descritivo oxisteróis substituídos para prevenir e/ou tratar uma ampla faixa de distúrbios, incluindo, mas não limitados a, distúrbios mediados por NMDA. Adicionalmente, são fornecidos composições farmacêuticas, compreendendo os compostos da presente invenção, e métodos de seu uso e tratamento.
[005] Em um aspecto, compostos são fornecidos nesse relatório descritivo de acordo com Fórmula (A):
□ 1B
OH
R1A (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
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3/158 n é 1 ou 2;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -0Rc, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas,
então, R4 é hidrogênio; e quando um dos ---- - é uma ligação
dupla, R4 está ausente.
[006] Em algumas modalidades, n é 1. Em outras
modalidades, n é 2.
[007] Em algumas modalidades, quando R1A, R3, e R4 são hidrogênio e R1B é isopropila não substituída, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo; e quando R4 está ausente, R3 é hidrogênio, e R1A e R1B são -CH3, então, R2A não é -CH3 e R2B não é -OH. Em modalidades adicionais, n é 1.
[008] Em algumas modalidades, quando R4 está ausente,
R2A é -OH, R2B é hidrogênio ou -CF3, e R1A e R1B são -CH3, então, R3 não é hidrogênio; e quando R1A e R1B são -CH3 e R3 é hidrogênio, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo. Em modalidades adicionais, n é 2.
[009] Em algumas modalidades, em que o composto de
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4/158 (A) é (A) é
Fórmula
(A-I):
Em algumas modalidades um
(A-I).
o composto (A-II).
o composto de de
Fórmula
Fórmula
Em algumas modalidades um
(A-III).
Em algumas modalidades
Fórmula [0012] de o composto
(A-V) ou
(A-VI)
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5/158 em que R2C é hidrogênio ou alquila e R3 é alquila, alquenila alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
Fórmula
Em algumas composto de modalidades, o
(A-VIII)
(A-IX) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que
RA é alquila.
[0014]
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) é um composto de Fórmula (A-X):
em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou ORA, em que RA é alquila.
[0015] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) é um composto de Fórmula (A-XII)
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6/158 onde R' é
R2A e R2B
que alquila ou -0RA, em
2, 3
Em
-OH (A-XII)
RA é hidrogênio ou alquila;
4, 5, ou 6; eméO, 1, 2, ou 3.
algumas modalidades, R4 está ausente, um de e R3 não é hidrogênio.
Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é independentemente alquila não substituída ou substituída (por exemplo, haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3
CH(CH3)2, -cf3 ou -CH2OCH3) .
[0018] Em outras modalidades, cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída (por exemplo, haloalquila) . Em algumas modalidades, R1A e R1B é alquila (por exemplo, alquila não substituída ou substituída (por exemplo, -CH3) ) . Em algumas modalidades, R1A e R1B são -CH3.
[0019] Em alguns aspectos, R1A é -CF3 ou -ΟΗ3ΟΟΗ3.
[0020] Em outros aspectos, R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[0021] Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros.
[0022] Em alguns aspectos, R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[0023] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída) . Em alguns aspectos, cada de R2A e R2B é
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7/158 independentemente -F.
[0024] Em outras modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em algumas outras modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0025] Em algumas modalidades, em que R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída), alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em outras modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0026] Em um aspecto, compostos são fornecidos aqui de acordo com Fórmula (B):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
n é 1 ou 2;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -ORC, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
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8/158 que que uma
R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em
RA é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em quando um de ligação única; quando então,
R4 é hidrogênio;
dupla,
R4 está ausente.
Em algumas modalidades, n (B) é um uma ligação dupla, o outro ambos de são ligações únicas, quando um dos modalidades, em que uma
Em ligação outras composto de modalidades, algumas
Em
Fórmula
(B-I) :
Em algumas modalidades, (B) é um
Em algumas modalidades, composto de Fórmula (B-III):
Em (B-I).
o composto (B-II) .
o composto (B-III).
algumas modalidades, o composto de de de
Fórmula
Fórmula
Fórmula
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9/158 (B) é um composto
H
OR2C de Fórmula (B-IV), (B-V)
R1A
OH
R1B
HO 3
R3 (B-VI):
ou
H
OR2C
H r1a
OH
R1B (B-V) ou (B-IV)
hidrogênio ou alquila e (B-VI) em que
R2C
R3 é alquila, alquenila alquinila ou -ORA, em que RA é alquila.
Fórmula [0032]
Em algumas composto de modalidades, o
(B-VIII)
é alquila (B-IX) em que R3 alquenila, alquinila ou -ORA em que
RA é alquila.
Em algumas modalidades, o composto de
Fórmula (B) é um composto de Fórmula (B-X):
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 15/164
10/158
(B-X) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que
RA é alquila.
[0034]
Em algumas modalidades o composto de
Formula (B) é um composto de Formula (B-XII)
que RA é ( B-XII) onde R' é alquila ou -ORA, em hidrogênio ou
2, 3, 4, 5, ou 6; emé 0
Em algumas modalidades cada de R1A e R13 é independentemente alquila não substituída ou substituída (por exemplo, haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3
CH(CH3)2, -CF3 ou -CH2OCH3) .
Em outras modalidades, cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída (por exemplo haloalquila). Em algumas modalidades, R1A
R1B é alquila (por exemplo alquila não substituída ou substituída (por exemplo
-CH3) ) . Em algumas modalidades
R1Ã e R1B são -ch3.
[0037]
Em alguns aspectos, R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
Em outros aspectos, R1A é hidrogênio e R1B é alquila carbociclila heterociclila, arila, ou heteroarila.
Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de
3-8 membros.
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11/158 [0040] Em alguns aspectos, R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[0041] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída) . Em alguns aspectos, cada de R2A e R2B é independentemente -F.
[0042] Em outras modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em algumas outras modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0043] Em algumas modalidades, em que R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída), alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em outras modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0044] Em um aspecto, compostos são fornecidos nesse relatório descritivo de acordo com Fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio,
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12/158 halo, -0Rc, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente;
em que quando R1A, R3, e R4 são hidrogênio e R1B é isopropila não substituída, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo; e quando R4 está ausente, R3 é hidrogênio, e R1A e R1B são -CH3, então, R2A não é -CH3 e R2B não é -OH.
[0045] Em algumas modalidades, R1A, R3, e R4 são hidrogênio, R1B é isopropila não substituída, e R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não
formam um grupo oxo.
[0046] Em algumas modalidades, R4 está ausente, R3 é
hidrogênio , R1A e R1B são -CH3, R2A não é -ch3, e R2B não é -
OH.
[0047] Em algumas modalidades, em que o composto de
Fórmula (I ) é um composto de Fórmula (i- -A) :
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[0048] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
[0049] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
[0050] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
I-F) , ou
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em que R2C é hidrogênio ou alquila e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
[0051] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[0052] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-K):
em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[0053] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-M):
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onde R' é alquila ou -0RA, em que RA é hidrogênio ou alquila; péO, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; eméO, 1, 2, ou 3.
[0054] Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é independentemente alquila não substituída ou substituída (por exemplo, haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3 ou -CH2OCH3) .
[0055] Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é independentemente alquila substituída (por exemplo, haloalquila).
[0056] Em algumas modalidades, R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
[0057] Em algumas modalidades, R1A e R1B é alquila (por exemplo, alquila não substituída ou substituída (por exemplo, -CH3) ) .
[0058] Em algumas modalidades, R1A e R1B são -CH3.
[0059] Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros.
[0060] Em algumas modalidades, R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[0061] Em algumas modalidades, R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[00 62] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
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16/158 [00 63] Em algumas modalidades, cada de R2A e R23 é independentemente -F.
[0064] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[0065] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -F.
[0066] Em algumas modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída), alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[0067] Em algumas modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00 68] Em algumas modalidades, cada de R2A e R23 é independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0069] Em um aspecto, compostos são fornecidos nesse
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -ORC, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos,
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17/158 simultaneamente hidrogênio;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que
RA é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente;
desde que quando R4 está ausente, R2A é -OH, R2B é hidrogênio ou -CF3, e R1A e R1B são -CH3, então, R3 não é hidrogênio; e quando R1A e R1B são -CH3 e R3 é hidrogênio, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo.
[0070] Em algumas modalidades, R4 está ausente, um de
R2A e R2B é -OH, e R3 não é hidrogênio.
[0071] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
[0072]
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula um
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18/158 composto de
Fórmula um
Em algumas modalidades, o
II-C).
composto de
Fórmula um
Em algumas modalidades, o
II-D).
Em algumas modalidades
Fórmula de composto
(II-F) ou
II-G) em que
R2C é hidrogênio ou alquila (por exemplo alquila substituída ou não substituída) e R3 é alquila (por exemplo alquila substituída ou não substituída).
[0076] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-H), (II-I), ou (II-J):
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(II-I) ou
alquila
II-J) em que
R3 é alquenila, alquinila, ou -0RA em que
RA é alquila.
Em algumas modalidades, o composto de
Fórmula onde R urn
alquila ou -0RA, em que RA é
2, 3, 4, 5, ou 6; emé 0
Em algumas modalidades (II-K) hidrogênio ou
1, 2, ou 3.
cada de R1A e R13 é independentemente alquila não substituída ou substituída (por exemplo, haloalquila, alcoxialquila
-CH3, -ch2ch3
CH(CH3)2, -CF3 ou -CH2OCH3) .
Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é independentemente alquila substituída (por exemplo haloalquila) .
Em algumas modalidades, R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
exemplo exemplo
Em algumas alquila não
-CH3) ) .
modalidades, R1A e R1B é alquila (por substituída ou substituída (por
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20/158 [0082] Em algumas modalidades, R1A e R1B são -CH3.
[0083] Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel.
[0084] Em algumas modalidades, R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[0085] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0086] Em algumas modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0087] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[0088] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente -F.
[0089] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[0090] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -F.
[0091] Em algumas modalidades, R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[0092] Em alguns aspectos, o composto é um composto de
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é alquila substituída ou não substituída ;
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21/158 cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio,
-0Rc, ou alquila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou
R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
R3 é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas,
então, R4 e hidrogênio; e quando um dos ---- é uma ligação
dupla, R4 está ausente.
[0093] Em algumas modalidades, R1A e R1B são cada -ch3.
[0094] Em algumas modalidades, R2A e R2B juntos ; com 0
átomo de carbono ao qual eles são fixados formam um grupo
oxo.
[0095] Em algumas modalidades, R3 é -CH2CH3.
[0096] Em algumas modalidades, R2A é -OH e R2B é H.
[0097] Em algumas modalidades, R2A é -CH3 e R2B é H.
[0098] Em algumas modalidades, R2A é -OH e R2B é -ch3.
[0099] Em algumas modalidades, R1A é -CF3.
[00100 ] Em um aspecto, é prevista nesse relatório
descritivo uma composição farmacêutica compreendendo um
composto descrito nesse relatório descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00101] Em um aspecto, é previsto nesse relatório descritivo um método de indução de sedação ou anestesia compreendendo a administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório
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22/158 descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
[00102] Em um aspecto, é previsto nesse relatório descritivo um método para tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, compreendendo a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
[00103] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio autoimune.
[00104] Em algumas modalidades, o distúrbio é artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite
ulcerativa , e psoríase de placa.
[00105] Em algumas modalidades, o distúrbio é um
distúrbio metabólico.
[00106] Em algumas modalidades, o distúrbio é um
distúrbio gastrointestinal (GI) por exemplo, constipação, síndrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais afetando o trato GI, doenças do ânus (por exemplo, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses
perianais, fistula anal), pólipos do cólon, câncer, ou
colite.
[00107] Em algumas modalidades, o distúrbio é doença
intestinal inflamatória.
[00108] Em algumas modalidades, o distúrbio é câncer,
diabetes, ou um distúrbio de síntese de esterol.
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23/158 [00109] Em um aspecto, é previsto nesse relatório descritivo um método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o SNC compreendendo a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo. Em algumas modalidades, a condição relacionada com o SNC é um distúrbio de ajustamento, distúrbio de ansiedade (incluindo transtorno obsessivocompulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, e fobia social), distúrbio cognitivo (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência (por exemplo, demência frontotemporal), distúrbio dissociative, distúrbio alimentar, distúrbio de humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado com substâncias, transtorno de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas (por exemplo, Shank3), transtorno de neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett, complexo de esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica; dores de cabeça, por exemplo, enxaqueca), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite de receptor anti-NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de
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24/158 epilepsia tal como doença de Dravet), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbio de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), deficiência visual, perda auditiva ou zumbido.
[00110] Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Huntington. Em algumas modalidades, o distúrbio é mal de Parkinson. Em algumas modalidades, o distúrbio é uma doença inflamatória (por exemplo, lupus).
[00111] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio de síntese de esterol.
[00112] Em algumas modalidades, o distúrbio é síndrome
de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). Em algumas modalidades, O
distúrbio é desmosterolose. Em algumas modalidades, O
distúrbio é sitosterolemia. Em algumas modalidades, O
distúrbio é xantomatose cerebrotendinosa (CTX). Em algumas modalidades, o distúrbio é deficiência de mevalonato quinase (MKD). Em algumas modalidades, o distúrbio é mutação de gene SC4MOL (deficiência de SMO) . Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Niemann-Pick. Em algumas modalidades, o distúrbio é distúrbio do espectro de autismo (DEA). Em algumas modalidades, o distúrbio é associado com fenilcetonuria.
[00113] Outros objetos e vantagens serão evidentes para o técnico no assunto a partir de uma consideração dos seguintes Descrição detalhada, Exemplos e Reivindicações.
Definições
Definições químicas [00114] Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos em maiores detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela
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Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., capa interna, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como descritos no mesmo. Adicionalmente, princípios gerais de quimica orgânica, assim como porções funcionais especificas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[00115] Isômeros podem ser isolados das misturas por métodos conhecidos dos técnicos no assunto, incluindo cromatografia liquida quiral de alta pressão (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques e cols ., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen e cols., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção engloba adicionalmente compostos descritos nesse relatório descritivo como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[00116] O excesso enantiomérico (e.e.) ou % excesso enantiomérico (% e.e.) de uma composição refere-se a um excesso de um enantiômero relativo ao outro enantiômero
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26/158 presente na composição. Por exemplo, uma composição pode conter 90% de um enantiômero, por exemplo, o enantiômero S, e 10% do outro enantiômero, isto é, o enantiômero R.
e.e. = (90-10)/100 = 80%.
[00117] Assim, uma composição contendo 90% de um enantiômero e 10% do outro enantiômero é dita como tendo um excesso enantiomérico de 80%.
[00118] O excesso diastereomérico (e.d.) ou % excesso diastereomérico (% e.d.) de uma composição refere-se a um excesso de um diastereômero com relação a um ou mais diferentes diastereômeros presentes na composição. Por exemplo, uma composição pode conter 90% de um diastereômero, e 10% de um ou mais diferentes diastereômeros.
e.d. = (90-10)/100 = 80%.
[00119] Assim, uma composição contendo 90% de um diastereômero e 10% de um ou mais diferentes diastereômeros é dita como tendo um excesso diastereomérico de 80%.
[00120] Quando uma faixa de valores é listada, é desejado englobar cada valor e sub-faixa dentro da faixa. Por exemplo Ci-6 alquila é destinado a englobar Ci, C2, C3, C4, Cs, Cs, Cl-s, Cl-s, Cl-4, Cl-3, Cl-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, e Cs-s alquila.
[00121] Os seguintes termos são destinados a ter os significados abaixo apresentados e são úteis para compreender a descrição e o escopo pretendido da presente invenção. Quando descrevendo a invenção, que pode incluir compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de uso desses compostos e composições, os seguintes termos, se presentes, têm os seguintes significados, salvo indicação em contrário. Deve também ser entendido que, quando
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27/158 descrito nesse relatório descritivo, qualquer uma das porções definidas abaixo pode ser substituída com uma variedade de substituintes, e que as respectivas definições pretendem incluir tais porções substituídas dentro do seu escopo, como especificado abaixo. Salvo indicação em contrário, o termo substituído deve ser definido como especificado abaixo. Deve ser ainda entendido que os termos grupos e radicais podem ser considerados de modo interpermutável quando usados nesse relatório descritivo. Os artigos um e uma podem ser usados nesse relatório descritivo para se referir a um ou mais do que um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A titulo de exemplo, um análogo significa um análogo ou mais do que um análogo.
[00122] Alifático refere-se a um grupo alquila, alquenila, alquinila, ou carbociclila, como definido nesse relatório descritivo.
[00123] Alquila refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, tendo de 1 a 20 átomos de carbono (C1-20 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 12 átomos de carbono (C1-12 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 10 átomos de carbono (C1-10 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 9 átomos de carbono (C1-9 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 8 átomos de carbono (Ci-s alquila) . Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 7 átomos de carbono (C1-7 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 6 átomos de carbono (Ci-s alquila, também referido nesse relatório descritivo como alquila inferior) . Em
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28/158 algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 5 átomos de carbono (Ci-s alquila) . Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquila) .Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 3 átomosde carbono (C1-3 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 a 2 átomos de carbono (C1-2 alquila) .Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono (Ci alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquila) . Exemplos de grupos C1-6 alquila incluem metila (Ci) , etila (C2) , n-propila (C3) , isopropila (C3) , n-butila (C4) , terc-butila (C4) , sec-butila (C4) , iso-butila (C4) , n-pentila (Cs) , 3-pentanila (Cs) , amila (Cs) , neopentila (Cs) , 3-metil-2-butanila (Cs) , amila terciária (Cs) , e n-hexila (Cs) . Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7) , n-octila (Cs) e similares. Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo alquila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma alquila não substituída) ou substituído (uma alquila substituída) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em determinadas modalidades, o grupo alquila é C1-10 alquila não substituída (por exemplo, -CH3) . Em determinadas modalidades, o grupo alquila é C1-10 alquila substituída. As abreviaturas comuns de alquila incluem Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CHÍCHsH), nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) , ou i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) . [00124] Alquileno refere-se a um grupo alquila em que dois hidrogênios são removidos para dar um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquileno não substituído incluem, mas não são limitados a,
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29/158 metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , propileno (-CH2CH2CH2), butileno (-CH2CH2CH2CH2-) , pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , e similares. Os grupos alquileno substituído exemplares, por exemplo, substituído com um ou mais grupos alquila (metila), incluem, mas não são limitados a, metileno substituído (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno substituído (-OH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, CH2C (CH3) 2-) , propileno substituído (-OH (CH3) CH2CH2-, CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3)-, -0 (CH3) 2CH2CH2-,
CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , e similares. Quando uma faixa ou número de carbonos é dado para um grupo alquileno particular, é entendido que a faixa ou número refere-se à faixa ou número de carbonos na cadeia divalente de carbono linear. Grupos alquileno podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes como descrito nesse relatório descritivo.
[00125] Alquenila refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbonocarbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações duplas carbonocarbono), e opcionalmente uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações triplas carbono-carbono) (C2-20 alquenila) . Em determinadas modalidades, alquenila não contém quaisquer ligações triplas. Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 10 átomos de carbono (C2-10 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 8 átomos de carbono (C2-8 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 7 átomos de
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30/158 carbono (C2-7 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono (C2-3 alquenila) . Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono (C2 alquenila). A uma ou mais ligações duplas carbono-carbono pode ser interna (tal como em 2-butenila) ou terminal (tal como em 1-butenila) . Exemplos de grupos C2-4 alquenila incluem etenila (C2) , 1propenila (C3) , 2-propenila (C3) , 1-butenila (C4) , 2-butenila (C4) , butadienila (C4) , e similares. Exemplos de grupos C2-6 grupo alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila acima mencionados assim como pentenila (Cs) , pentadienila (Cs), hexenila (Cs), e similares. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7) , octenila (Cs) , octatrienila (Cs) , e similares. Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo alquenila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma alquenila não substituída) ou substituído (uma alquenila substituída) com um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em determinadas modalidades, o grupo alquenila é C2-10 alquenila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo alquenila é C2-10 alquenila substituída.
[00126] Alquinila refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbonocarbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações triplas carbono
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31/158 carbono), e opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4 ligações duplas carbono-carbono) (C2-20 alquinila) . Em determinadas modalidades, alquinila não contém quaisquer ligações duplas. Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 10 átomos de carbono (C2-10 alquinila) . Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono (C2-8 alquinila) . Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 7 átomos de carbono (C2-7 alquinila) . Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquinila) . Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquinila) . Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquinila) . Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 a 3 átomos de carbono (C2-3 alquinila) . Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono (C2 alquinila). A uma ou mais ligações triplas carbono-carbono pode ser interna (tal como em 2-butinila) ou terminal (tal como em 1-butinila) . Exemplos de grupos C2-4 alquinila incluem, sem limitação, etinila (C2) , 1-propinila (C3) , 2-propinila (C3) , 1-butinila (C4) , 2-butinila (C4) , e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquinila acima mencionados, assim como pentinila (Cs), hexinila (Cs), e similares. Exemplos adicionais de alquinila incluem heptinila (C7) , octinila (Cs) , e similares. Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo alquinila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma alquinila não substituída) ou substituído (uma alquinila
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32/158 substituída) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em determinadas modalidades, o grupo alquinila é C2-10 alquinila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo alquinila é C2-10 alquinila substituída.
[00127] O termo heteroalquila como usado nesse relatório descritivo, refere-se a um grupo alquila, como definido nesse relatório descritivo, que compreende adicionalmente 1 ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silicio, fósforo) dentro da cadeia parental, em que o um ou mais heteroátomos é inserido entre átomos de carbono adjacentes dentro da cadeia de carbono parental e/ou um ou mais heteroátomos é inserido entre um átomo de carbono e uma molécula parental, isto é, entre o ponto de fixação. Em determinadas modalidades, um grupo heteroalquila refere-se a um grupo saturado tendo de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (heteroCi-10 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (heteroCi-g alquila) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (heteroCi-s alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos (heteroCi-7 alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo tendo 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos (heteroCi-s alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos
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33/158 (heteroCi-5 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (heteroCi-4 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo (heteroCi-3 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (heteroCi-2 alquila) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (heteroCi alquila). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (heteroC2-e alquila). Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroalquila é independentemente não substituído (uma heteroalquila não substituída) ou substituído (uma heteroalquila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroCi-io alquila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo heteroalquila é uma heteroCi-io alquila substituída.
[00128] Arila refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monociclico ou policiclico (por exemplo, biciclico ou triciclico) (por exemplo, tendo 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) tendo 6-14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomo providos no sistema de anel aromático (Cs-i4 arila) . Em algumas modalidades, um grupo arila tem seis átomos de carbono no anel (Cs arila; por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem dez átomos de carbono no anel (Cio arila; por exemplo, naftila tal como 1-naftila e
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2-naftila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem quatorze átomos de carbono no anel (C14 arila; por exemplo, antracila). Arila também inclui sistemas de anel em que o anel arila, como definido acima, é fusionado com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o radical ou ponto de fixação está no anel arila, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel arila. Os grupos arila típicos incluem, mas não são limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, e trinaftaleno. Particularmente, os grupos arila incluem fenila, naftila, indenila, e tetrahidronaftila. Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo arila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma arila não substituída) ou substituído (uma arila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo arila é Cs-i4 arila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo arila é Cs-i4 arila substituída.
[00129] Em determinadas modalidades, um grupo arila substituído com um ou mais dos grupos selecionados dentre halo, Ci-Cg alquila, Ci-Cg haloalquila, ciano, hidróxi, Ci-Cg alcóxi, e amino.
[00130] Exemplos de arilas substituídas representativas
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35/158 incluem os seguintes
em que um de R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um de rss e p57 cada independentemente selecionado dentre Ci-Cg alquila, Ci-Cg haloalquila, heterociclila de 4-10 membros, alcanoila, Ci-Cg alcóxi, heteroarilóxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COOalquila, COOarila, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquila, SOalquila, SCgalquila, Sarila, SOarila, SCgarila; ou R56 e R57 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre o grupo N, O, ou S. R60 e R61 são independentemente hidrogênio, Ci-Cs alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C10 cicloalquila, heterociclila de 4-10 membros, Cg-Cio arila, Cg-Cio arila substituída, heteroarila de 5-10 membros, ou heteroarila substituída de 5-10 membros.
[00131] Arila fusionada refere-se a uma arila tendo dois de seus carbonos no anel em comum com um segundo anel arila ou heteroarila ou com um anel carbociclila ou heterociclila.
[00132] Heteroarila refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 de 5-10 membros, monocíclico ou bicíclico (por exemplo, tendo 6 ou 10 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico) tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre
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36/158 (heteroarila de 5-10 membros). Nos grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Sistemas de anel biciclico de heteroarila podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. Heteroarila inclui sistemas de anel em que o anel heteroarila, como definido acima, é fusionado com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o ponto de fixação é no anel heteroarila e, em tais casos, o número de membros no anel continua a designar o número de membros no anel no sistema de anel heteroarila. Heteroarila também inclui sistemas de anel em que o anel heteroarila, como definido acima, é fusionado com um ou mais grupos arila em que o ponto de fixação está ou no anel arila ou heteroarila e, em tais casos, o número de membros no anel designa o número de membros no anel no sistema de anel fusionado (arila/heteroarila). Nos grupos heteroarila biciclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila, e similares) o ponto de fixação pode estar ou no anel, isto é, ou no anel portando um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolila).
[00133] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre (heteroarila de 5-10 membros). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-8 membros tendo átomos de carbono no anel e
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1-4 heteroátomos no anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre (heteroarila de 5-8 membros). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre (heteroarila de 5-6 membros). Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5-6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo heteroarila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma heteroarila não substituída) ou substituído (uma heteroarila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila não substituída de 5-14 membros. Em determinadas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila substituída de 5-14 membros.
[00134] Os grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofenila. Exemplares grupos heteroarila de 5 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, e isotiazolila. Os grupos heteroarila de 5 membros exemplares
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38/158 contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila, e tiadiazolila. Os grupos heteroarila de 5 membros exemplos contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Os grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinila. Os grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinila, e pirazinila. Os grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila e tetrazinila, respectivamente. Os grupos heteroarila de 7 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepinila, e tiepinila. Os grupos heteroarila 5,6-biciclica exemplares incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, benztiadiazolila, indolizinila, e purinila. Os grupos heteroarila 6,6-biciclica exemplares incluem, sem limitação, naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinoxalinila, ftalazinila, e quinazolinila.
[00135] Exemplos de heteroarilas representativas incluem as seguintes:
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em que cada Z é selecionado dentre carbonila, N, NR65, 0, e S; e R65 é independentemente hidrogênio, Ci-Cg alquila, C3-C10 cicloalquila, heterociclila de 4-10 membros, Cs-Cio arila, e heteroarila de 5-10 membros.
[00136] Carbociclila ou carbociclico refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto ciclico não aromático tendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel (C3-10 carbociclila) e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 8 átomos de carbono no anel (C3-8 carbociclila) . Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 6 átomos de carbono no anel (C3_s carbociclila) . Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 3 a 6 átomos de carbono no anel (C3_s carbociclila) . Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel (C5-10 carbociclila) . Os grupos C3-6 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, ciclopropila (C3) , ciclopropenila (C3) , ciclobutila (C4) , ciclobutenila (C4) , ciclopentila (Cs) , ciclopentenila (Cs) , ciclohexila (Cs), ciclohexenila (Cs), ciclohexadienila (Cs), e similares. Os grupos C3-8 carbociclila exemplares incluem, sem
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40/158 limitação, os grupos C3-6 carbociclila acima mencionados, assim como cicloheptila (C7) , cicloheptenila (C7) , cicloheptadienila (C?) , cicloheptatrienila (C?) , ciclooctila (Cs) , ciclooctenila (Cs) , biciclo [2,2,1 ] heptanila (C7) , biciclo [ 2,2,2 ] octanila (Cs) , e similares. Os grupos C3-10 carbociclila exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclila acima mencionados assim como ciclononila (Cg) , ciclononenila (Cg) , ciclodecila (Cio) , ciclodecenila (Cio) , octahidro-lH-indenila (Cg) , decahidronaftalenila (Cio), espiro [ 4,5 ] decanila (Cio), e similares. Como os exemplos acima ilustram, em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é ou monociclico (carbociclila monociclica) ou contém um sistema de anel fusionado, ligado em ponte ou espiro tal como um sistema biciclico (carbociclila biciclica) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Carbociclila também inclui sistemas de anel em que o anel carbociclila, como definido acima, é fusionado com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que o ponto de fixação é no anel carbociclila, e em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbociclico. Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo carbociclila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma carbociclila não substituída) ou substituído (uma carbociclila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é carbociclila não substituída C3-10. Em determinadas modalidades, o grupo carbociclila é uma C3-10 carbociclila substituída.
[00137] Em algumas modalidades, carbociclila é um
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41/158 grupo carbociclila monociclico, saturado tendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel (C3-10 cicloalquila) . Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 8 átomos de carbono no anel (C3-8 cicloalquila) . Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 3 a 6 átomos de carbono no anel (C3-6 cicloalquila) . Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 6 átomos de carbono no anel (C5-6 cicloalquila) . Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel (C5-10 cicloalquila) . Exemplos de grupos Cs cicloalquila incluem ciclopentila (Cs) e ciclohexila (Cs) .
Exemplos de grupos C3-6 cicloalquila incluem os grupos Cs-s cicloalquila acima mencionados, assim como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4) . Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalquila acima mencionados, assim como cicloheptila (C7) e ciclooctila (Cs) . Salvo especificado em contrário, cada caso de um grupo cicloalquila é independentemente não substituído (uma cicloalquila não substituída) ou substituído (uma cicloalquila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila não substituída. Em determinadas modalidades, o grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila substituída.
[00138] Heterociclila ou heterociclico refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo, e silicio (heterociclila de 3 a 10 membros) . Em grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de
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42/158 nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclila pode ser ou um sistema de anel monociclico (heterociclila monociclica) ou um fusionado, ligado em ponte ou espiro, tal como um sistema biciclico (heterociclila biciclica), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Os sistemas de anel de heterociclila biciclica podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. Heterociclila também inclui sistemas de anel em que o anel heterociclila, como definido acima, é fusionado com um ou mais grupos carbociclila em que o ponto de fixação é ou no anel carbociclila ou no heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel heterociclila, como definido acima, é fusionado com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de fixação é sobre o anel heterociclila e, em tais casos, o número de membros no anel continua a designar o número de membros no anel no sistema de anel de heterociclila. Salvo especificado em contrário, cada caso de heterociclila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma heterociclila não substituída) ou substituído (uma heterociclila substituída) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila não substituída de 3-10 membros. Em determinadas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila substituída de 3-10 membros.
[00139] Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros, tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre
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43/158 nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo, e silício (heterociclila de 5-10 membros). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5-8 membros, tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre (heterociclila 5-8 membros). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5-6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre (heterociclila de 5-6 membros). Em algumas modalidades, a heterociclila de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos no anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos no anel, selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5-6 membros tem um heteroátomo no anel, selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[00140] Grupos heterociclila de 3 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinila, oxiranila, tiorenila. Grupos heterociclila de 4 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinila, oxetanila e tietanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, tetrahidrotiofenila, dihidrotiofenila, pirrolidinila, dihidropirrolila e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem,
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44/158 sem limitação, dioxolanila, oxasulfuranila, disulfuranila, e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinila, oxadiazolinila, e tiadiazolinila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinila, tetrahidropiranila, dihidropiridinila, e tianila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinila, morpholinila, ditianila, dioxanila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanila. Grupos heterociclila de 7 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanila, oxepanila e tiepanila. Grupos heterociclila de 8 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanila, oxecanila e tiocanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares fusionados a um anel Cg arila (também referido nesse relatório descritivo como um anel 5,6-biciclico heterociclico) incluem, sem limitação, indolinila, isoindolinila, dihidrobenzofuranila, dihidrobenzotienila, benzoxazolinonila, e similares. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares fusionados a um anel arila (também referido nesse relatório descritivo como um anel 6,6-biciclico heterociclico) incluem, sem limitação, tetrahidroguinolinila, tetrahidroisoquinolinila, e similares.
[00141] Grupo heterociclila contendo nitrogênio significa um grupo cíclico não aromático de 4-7 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo 2
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45/158 piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquila piperazinas tal como N-metil piperazina. Os exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[00142] Hetero quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foi substituído por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbila descritos acima, tal como alquila, por exemplo, heteroalquila, cicloalquila, por exemplo, heterociclila, arila, por exemplo, heteroarila, cicloalquenila, por exemplo, cicloheteroalquenila, e similares tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
[00143] Acila refere-se a um radical -C(O)R20, onde R20 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, como definido nesse relatório descritivo. Alcanoíla é um grupo acila em que R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Os grupos acila representativos incluem, mas não são limitados a, formila (CHO) , acetila (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonila, ciclohexilmetilcarbonila, benzoila (-C(=O)Ph), benzilcarbonila (-C(=0)CH2Ph) , --C(O) -Ci-Cs alquila, -C (O)(CH2) t (Cg-Cio arila), -C (O) - (CH2) t (heteroarila de 5-10 membros
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46/158 ), —C (Ο) - (CH2) t (C3-C10 cicloalquila), e -C (0)(CH2) t(heterociclila de 4-10 membros), em que t é um inteiro de 0 a 4. Em determinadas modalidades, R21 é Ci-Cg alquila, substituído com halo ou hidróxi; ou C3-C10 cicloalquila, heterociclila de 4-10 membros, Cg-Cio arila, arilalquila, heteroarila de 5-10 membros ou heteroarilalquila, cada sendo C1-C4 alquila substituída com não substituída, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 hidroxialquila não substituída, ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído.
[00144] Alcóxi refere-se ao grupo -OR29 onde R29 é alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída. Os grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, secbutóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, e 1,2-dimetilbutóxi. Os grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, isto é com entre 1 e 6 átomos de carbono. Os grupos alcóxi particulares adicionais têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[00145] Em determinadas modalidades, R29 é um grupo que tem 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes e particularmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionados dentre o grupo consistindo de amino, amino substituído, Cg-Cio arila, arilóxi, carboxila, ciano, C3-C10 cicloalquila, heterociclila de 4-10 membros, halogênio, heteroarila de 5-10 membros, hidroxila, nitro, tioalcóxi, tioarilóxi, tiol, alquil-S(O)
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47/158 , aril-S(O)-, alquil-S(Ο) 2- e aril-S(0)2-. Grupos 'alcóxi substituído' exemplares incluem, mas não são limitados a, 0-(CH2) t (Cg-Cio arila), -0- (CH2) t (heteroarila de 5-10 membros), -O- (CH2) t (C3-C10 cicloalquila) , e -0(CH2) t(heterociclila de 4-10 membros), em que t é um inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila presentes, podem ser, eles mesmos, substituídos por C1-C4 alquila não substituída, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 hidroxialquila não substituída, ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído. Os grupos alcóxi substituído particulares exemplares são -OCF3, -OCH2CF3, -OCtRPh, -OCH2ciclopropila, -OCH2CH2OH, e -OCH2CH2NMe2.
[00146] Amino refere-se ao radical -NH2.
[00147] Grupo oxo refere-se um -C(=O)-.
[00148] Amino substituído refere-se a um grupo amino da fórmula -N(R38)2 em que R38 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, ou um grupo de proteção amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em determinadas modalidades, cada R38 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, Ci-Cs alquila, Cs-Cs alquenila, Cs-Cs alquinila, Cg-Cio arila, heteroarila de 5-10 membros, heterociclila de 4-10 membros, ou C3-C10 cicloalquila; ou Ci-Cs alquila, substituída com halo ou hidróxi; Cs-Cs alquenila, substituída com halo ou hidróxi; C3-C8 alquinila, substituída com halo ou hidróxi, ou
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48/158 (CH2) t (Cg-Cio arila), - (CH2) t (heteroarila de 5-10 membros), (CH2) t (C3-C10 cicloalquila), ou - (CH2) t (heterociclila de 4-10 membros), em que t é um inteiro entre 0 e 8, cada sendo substituído por C1-C4 alquila não substituída, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, CiC4 hidroxialquila não substituída, ou C1-C4 haloalcóxi não substituído ou hidróxi; ou ambos os grupos R38 são unidos para formar um grupo alquileno.
[00149] Os grupos amino substituído incluem, mas não são limitados a, -NR39-Ci-Cs alquila, -NR39- (CH2) t (Cg-Cio arila), -NR39- (CH2) t (heteroarila de 5-10 membros), -NR39(CH2) t (C3-C10 cicloalquila), e -NR39- (CH2) t (heterociclila de 410 membros), em que t é um inteiro de 0 a 4, por exemplo, 1 ou 2, cada R39 independentemente representa H ou Ci-Cg alquila; e quaisquer grupos alquila presentes podem ser, eles mesmos, substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidróxi; e quaisquer grupos arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclila presentes, podem ser, eles mesmos, substituídos por C1-C4 alquila não substituída, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 hidroxialquila não substituída, ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído. Para evitar dúvidas, o termo 'amino substituída' inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino, e dialquilamino substituído como definido abaixo. Amino substituído engloba tanto grupos amino monossubstituído como amino dissubstituído.
[00150] Carbóxi refere-se ao radical -C(O)OH.
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49/158 [00151] Ciano refere-se ao radical -CN.
[00152] Halo ou halogênio refere-se a fluoro (F) , cloro (Cl), bromo (Br), e iodo (I). Em determinadas modalidades, o grupo halo é ou flúor ou cloro.
[00153] Haloalquila refere-se a um radical alquila em que o grupo alquila é substituído com um ou mais halogênios. Os grupos haloalquila tipicos incluem, mas não são limitados a, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, clorometila, diclorometila, dibromoetila, tribromometila, tetrafluoroetila, e similares.
[00154] Hidróxi refere-se ao radical -OH.
[00155] Nitro refere-se ao radical -NO2.
[00156] Tioketo refere-se ao grupo =S.
[00157] Os grupos alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila, como definidos nesse relatório descritivo, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupos alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída) . Em geral, o termo substituído, seja precedido pelo termo opcionalmente ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é trocado com um substituinte permissivel, por exemplo, um substituinte que, quando da substituição, resulta em um composto estável, por exemplo, um composto não sofre espontaneamente transformação tal como por rearranjo,
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50/158 ciclização, eliminação, ou outra reação. Salvo indicado em contrário, um grupo substituído tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e, quando mais do que uma posição em qualquer dada estrutura é substituída, o substituinte é ou igual ou diferente em cada posição. O termo substituído é contemplado para inlcuir a substituição com todos os substituintes permissiveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos nesse relatório descritivo que resulta na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer uma e todas estas combinações a fim de chegar a um composto estável. Para os fins da invenção, heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes hidrogênio e/ou qualquer substituinte apropriado, como descrito nesse relatório descritivo que atenda às valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção estável.
[00158] Os substituintes de átomos de carbono exemplares incluem, mas não são limitados a, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N (Rbb) 3+X~, N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRCC, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C (=0) N (Rbb) 2, OC (=0) N (Rbb) 2, -NRbbC (=0) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=0) N (Rbb) 2, C(=NRbb)Raa, -C (=NRbb) 0Raa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) 0Raa, C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, C (=0) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3C ( = S) N (Rbb) 2, —C (=0) SRaa, -C( = S)SRaa, -SC( = S)SRaa, -SC (=0) SRaa, -OC (=0) SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P (=0) (Raa) 2, -0P (=0) (Raa) 2, -0P (=0) (0Rcc) 2, -P (=0) 2N (Rbb) 2, OP (=0) 2N (Rbb) 2, —P (=0) (NRbb) 2, -0P (=0) (NRbb) 2,
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NRbbp (=0) (0Rcc) 2
-NRbbP (=0) (NRbb) 2 — P (Rcc) 2 — P (Rcc) 3
OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)
2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc) alquila, C1-10 haloalquila
C2-10 alquenila, C2-10 alquinila
C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Cs-i4 arila e heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila arila, e heteroarila é independentemente substituída com Ο
1, 2, 3
4, ou 5 grupos Rdd; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =0, =S, =NN (Rbb) 2 =NNRbbC (=0) Raa, =NNRbbC (=0) 0Raa, =NNRbbS (=0) 2Raa, =NRbb, ou =NORCC;
cada caso de Raa independentemente selecionado dentre Ci_io alquila
Ci-10 haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Cs-i4 arila, e heteroarila de 5-14 membros ou dois grupos Raa são unidos para formar um anel heterociclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros em que cada alquila alquenila, alquinila, carbociclila heterociclila, arila heteroarila é independentemente substituída com 0
3, 4 ou 5 grupos Rdd ;
cada de
Rbb independentemente selecionado dentre hidrogênio
-OH
-0Raa, -N(Rcc)2, -CN
C(=O)Raa, —C (=0) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRCC) 0Raa
C (=NRCC) N (Rcc) 2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa
C ( = S) N (Rcc) 2, —C (=0) SRCC, -C( = S)SRCC, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2 — P (=0) 2N (Rcc) 2, -P (=0) (NRcc)2, Ci-10 alquila, C1-10 haloalquila
C2-10 alquenila
C2-10 alquinila carbociclila heterociclila de
3-14 membros, Cs-i4 arila, e heteroarila de
5-14 membros, ou dois grupos Rbb são unidos para formar um anel heterociclila de
3-14 membros ou heteroarila de 5-14
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52/158 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd .
cada caso de Rcc é, independentemente, selecionado dentre hidrogênio, Ci-io alquila, Ci-io haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Cs-i4 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc são unidos para formar um anel heterociclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd;
cada caso de Rdd é, independentemente, selecionado dentre halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N (Rff) 3+X~, -N(ORee)Rff, -SH, SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, C (=0) N (Rff) 2, -OC (=0) N (Rff) 2, -NRffC (=0) Ree, -NRffCO2Ree,
NRffC (=0) N (Rff) 2, -C (=NRff) 0Ree, -OC (=NRff) Ree, -00 (=NRff) 0Ree, C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2,NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C ( = S)N (Rff) 2, -C (=0) SRee, -C( = S)SRee, SC( = S)SRee, -P(=O)2Ree, -P (=0) (Ree) 2, -0P (=0) (Ree) 2,
OP (=0) (0Ree)2, C1-6 alquila, Ci-s haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, Cs-io arila, heteroarila de 5-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R+?, ou dois substituintes Rdd geminais
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53/158 podem ser unidos para formar =0 ou =S;
cada caso de Ree é, independentemente, selecionado dentre Ci-e alquila, Ci-e haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 carbociclila, Cs-io arila, heterociclila de 3-10 membros, e heteroarila de 3-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff é, independentemente, selecionado dentre hidrogênio, Ci-e alquila, Ci-e haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-10 membros, Cs-io arila e heteroarila de 5-10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar um anel heterociclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rgg ;
cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquila, -ON (Ci_6 alquila) 2, -N (Ci-e alquila) 2, -N (Ci-e alquila) 3+X~, -NH (Ci-e alquila) 2+X_, -NH2 (Ci-s alquila) +X~, -NH3+X~, -N(OCi_6 alquila) (Ci-e alquila), -N (OH) (Ci-e alquila), -NH(OH), -SH, SC1-6 alquila, -SS (Ci-e alquila) , -C (=0) (Ci-e alquila) , -CO2H, -CO2 (Οι-s alquila) , -OC (=0) (Ci-e alquila) , -OCO2 (Ci-e alquila) , -C(=O)NH2, -C(=O)N(Ci-6 alquila) 2, -OC (=0) NH (Ci-e alquila), NHC (=0) (C1-6 alquila), -N (Ci-e alquila) C (=0) (Ci-e alquila), NHCO2(Ci-6 alquila), -NHC (=0) N (Ci_6 alquila) 2, -NHC (=0) NH (Ci-e alquila), -NHC(=O)NH2, -C (=NH) O (Ci-e alquila) ,-OC (=NH) (Ci-e alquila), -OC (=NH) OCi-e alquila, -C (=NH) N (Ci-e alquila) 2,
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C (=NH) NH (Ci-6 alquila), -C(=NH)NH2, -00 (=NH) N (Ci-s alquila) 2, -OC (NH) NH (Ci-6 alquila), -OC(NH)NH2, -NHC (NH) N (Ci_6 alquila) 2, -NHC (=NH)NH2, -NHSO2(Ci-6 alquila), -SO2N(Ci-6 alquila) 2, SO2NH(Ci_6 alquila), — SO2NH2, — SO2Ci-s alquila, —SO2OCi-g alquila, -OSO2Ci-s alquila, -SOCi-s alquila, -Si (Ci-s alquila) 3, -OSi (C1-6 alquila) 3 -C( = S)N(Ci-s alquila) 2, C( = S)NH(Ci_6 alquila), C( = S)NH2, -0 (=0) S (Ci-s alquila), -C( = S)SCi-s alquila, -SC( = S)SCi-s alquila, -P(=O)2(Ci-s alquila),
P (=0) (C1-6 alquila) 2, -OP (=0) (Ci-e alquila) 2, -OP (=0) (OCi-s alquila) 2, Ci-s alquila, Ci-s haloalquila, C2-s alquenila, C2-s alquinila, C3-10 carbociclila, Cs-io arila, heterociclila de 3-10 membros, heteroarila de 5-10 membros; ou dois substituintes Rgg geminais podem ser unidos para formar =0 ou =S; em gue X~ é um contraion.
[00159] Um contraion ou contraion aniônico é um grupo negativamente carregado associado com um grupo amino quaternário catiônico a fim de manter a neutralidade eletrônica. Os contraions exemplares incluem ions halogeneto (por exemplo, F~, Cl~, Br-, I~) , NO3-, ClOr, OH-, H2P0r, HSOr , ions SO4_2sulf onato (por exemplo, metanossulf onato, trifluorometanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-cânfor sulfonato, naftaleno-2sulfonato, naftaleno-l-ácido sulfônico-5-sulfonato, etan-1ácido sulfônico-2-sulfonato, e similares), e ions carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, e similares).
[00160] Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos conforme a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e
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55/158 quaternários. Os substituintes de átomo de nitrogênio exemplares incluem, mas não são limitados a, hidrogênio, OH, -0Raa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -0 (=0) N (Rcc) 2, -CO2Raa, SO2Raa, -0 (=NRbb) Raa, -0 (=NRCC) 0Raa, -0 (=NRCC) N (Rcc) 2, SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -0 ( = S) N (Rcc) 2, -0 (=0) SRCC, -C( = S)SRCC, -P(=O)2Raa, —P (=0) (Raa) 2, -P (=0) 2N (Rcc) 2,
P (=0) (NRCC)2, Ci-io alquila, Ci-io haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3-14 membros, Cs-i4 arila, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc fixados ao átomo de nitrogênio são unidos para formar um anel heterociclila de 3-14 membros ou heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos acima.
[00161] Estes e outros substituintes exemplares são descritos em maiores detalhes na Descrição Detalhada, Exemplos e reivindicações. A invenção não é destinada a ser limitada de qualquer modo pela listagem de substituintes exemplares acima.
Outras definições [00162] 0 termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se aos sais que são, no âmbito de julgamento médico consistente, apropriados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas, e similares, e estão dentro de uma razão de benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge e cols., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences (1977)
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66:1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Exemplos de sais de adição de ácido, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica, como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinado, persulfato, 3fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+ (Ci-4alquila) 4. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando
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57/158 apropriado, cátions não tóxicos de amônio, amônio quaternário e amina formados usando contraions tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e aril sulfonato.
[00163] Um indivíduo para o qual a administração é contemplada inclui, mas não está limitado a, humanos (isto é, um homem ou uma mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, criança pequena, criança, adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos rhesus), bovinos, suínos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Os termos humano, paciente e indivíduo são usados nesse relatório descritivo de modo intercambiável.
[00164] Doença, distúrbio/transtorno e condição são usados indistintamente nesse relatório descritivo.
[00165] Como usado nesse relatório descritivo, e salvo indicação em contrário, os termos tratar, tratando e tratamento contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da doença, distúrbio ou condição especificados, o que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou atrasa a progressão da doença, distúrbio ou condição (tratamento terapêutico), e também contempla uma ação que ocorre antes de um indivíduo começar a sofrer da doença, distúrbio ou condição especificados (tratamento profilático).
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58/158 [00166] Em geral, a quantidade eficaz de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para elicitar a resposta biológica desejada. Como será apreciado pelos técnicos no assunto, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores como o ponto final biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença a ser tratada, o modo de administração, e a idade, saúde e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz engloba o tratamento terapêutico e profilático.
[00167] Como usado nesse relatório descritivo, e salvo especificado de outro modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associado com a doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que proporciona um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo quantidade terapeuticamente eficaz pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou intensifica a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[00168] Como usado nesse relatório descritivo, e salvo especificado de outro modo, uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença, distúrbio ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente
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59/158 eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que proporciona um benefício profilático na prevenção da doença, distúrbio ou condição. 0 termo quantidade profilaticamente eficaz pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou intensifica a eficácia profilática de outro agente profilático.
Descrição Detalhada de Determinadas Modalidades da Invenção [00169] Como geralmente descrito nesse relatório descritivo, a presente invenção fornece oxisteróis substituídos utilizáveis para prevenir e/ou tratar uma ampla faixa de distúrbios, incluindo, mas não limitados a, distúrbios mediados por NMDA.
Compostos [00170] Em um aspecto, compostos são fornecidos nesse relatório descritivo de acordo com Fórmula (A):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
n é 1 ou 2;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -ORC, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou
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60/158 heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente.
Em algumas modalidades, n é 1.
Em outras modalidades, n é 2.
[00172]
Em algumas modalidades, quando R1A, R3, e R4 são hidrogênio e R1B é isopropila não substituída, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo; e quando R4 está ausente, R3 é hidrogênio, e R1A e R1B são -CH3, então, R2A não é -CH3 e R2B não é -OH.
[00173] Em algumas modalidades, quando R4 está ausente, R2A é -OH, R2B é hidrogênio ou -CF3, e R1A e R1B são -CH3, então, R3 não é hidrogênio; e quando R1A e R1B são -CH3 e R3 é hidrogênio, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo.
[00174] Em algumas modalidades, em que o composto de Fórmula (A) é um composto de Fórmula (A-I):
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61/158 [00175]
Em algumas modalidades o composto de
Fórmula (A) é um
(A-II).
o composto de
Fórmula
Em algumas modalidades (A)
[00177] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
(A-V), ou
(A-VI) em que R2C é hidrogênio ou alquila e R3 é alquila alquenila,
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62/158 alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
[00178] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
(A-VIII), ou
(A-IX) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou
-ORA, em que
RA é alquila.
[00179] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) é um composto de Fórmula (A-X):
(A-X) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que
RA é alquila.
[00180] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) é um composto de Fórmula (A-XII)
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63/158 onde R' é
R2A e R2B [00182]
alquila ou -ORA, em
2, 3
Em
-OH
Em (A-XII) que RA é hidrogênio ou alquila;
4, 5, ou 6; eméO, 1, 2, ou 3.
algumas modalidades, R4 está ausente, um de e R3 não é hidrogênio.
algumas modalidades, cada de R1A e R1B é independentemente alquila não substituída ou substituída (por exemplo, haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3
CH(CH3)2, -cf3 ou -CH2OCH3) .
[00183] Em outras modalidades, cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída (por exemplo, haloalquila) . Em algumas modalidades, R1A e R1B é alquila (por exemplo, alquila não substituída ou substituída (por exemplo, -CH3) ) . Em algumas modalidades, R1A e R1B são -CH3.
[00184] Em alguns aspectos, R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
[00185] Em outros aspectos, R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[00186] Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros.
[00187] Em alguns aspectos, R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[00188] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída) . Em alguns aspectos, cada de R2A e R2B é
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64/158 independentemente -F.
[00189] Em outras modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em algumas outras modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00190] Em algumas modalidades, em que R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída), alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em outras modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00191] Em um aspecto, compostos são fornecidos nesse relatório descritivo de acordo com Fórmula (B):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
n é 1 ou 2;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -ORC, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
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65/158 que que uma
R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em
RA é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em quando um de ligação única; quando então, R4 é hidrogênio;
dupla, R4 está ausente.
[00192]
Em algumas modalidades, n [00193]
Em
Fórmula [00194] [00195] uma ligação dupla, o outro ambos de são ligações únicas, quando um dos modalidades, em que uma
Em ligação outras composto de modalidades, algumas (B)
(B-I) :
Em algumas modalidades, (B) é um
(B-I).
o composto (B-II) .
o composto de de
Fórmula
Fórmula
Em algumas modalidades, (B) é um
Em (B-III) .
algumas modalidades, o composto de
Fórmula
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66/158 (B) é um composto de Fórmula (B-IV), (B-V), ou (B-VI):
<·, R1A R1A
(B-V), ou
em que R2C é hidrogênio ou alquila e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
[00197] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
(B-VIII), ou
(B-IX) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que
RA é alquila.
[00198] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (B) é um composto de Fórmula (B-X):
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(B-X) em que R3 é alquila, alquenila,
RA é alquila.
alquinila, ou -ORA, em que [00199] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (B)
onde R' é alquila ou -ORA, em pé Ο, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
[00200] Em algumas independentemente alquila (B-XII) que RA é hidrogênio ou alquila;
1, 2, ou 3.
cada de R1A e R13 é substituída ou substituída modalidades, não (por exemplo, haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3,
CH(CH3)2, -CF3 ou -CH2OCH3) .
[00201] Em outras modalidades, cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída (por exemplo, haloalquila) . Em algumas modalidades, R1A e R1B é alquila (por exemplo, alquila não substituída ou substituída (por exemplo, -CH3) ) . Em algumas modalidades, R1A e R1B são -CH3.
[00202] Em alguns aspectos, R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
[00203] Em outros aspectos, R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[00204] Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de
3-8 membros.
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68/158 [00205] Em alguns aspectos, R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[00206] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída) . Em alguns aspectos, cada de R2A e R2B é independentemente -F.
[00207] Em outras modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em algumas outras modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00208] Em algumas modalidades, em que R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída), alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila. Em outras modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00209] Em um aspecto, compostos são fornecidos nesse relatório descritivo de acordo com Fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados forma um anel de 3-8 membros; cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -ORC, alquila, alquenila, alquinila,
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69/158 arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio; R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila; R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente; em que quando R1A, R3, e R4 são hidrogênio e R1B é isopropila não substituída, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo; e quando R4 está ausente, R3 é hidrogênio, e R1A e R1B são -CH3, então, R2A não é -CH3 e R2B não é -OH.
[00210] Em algumas modalidades, R1A, R3, e R4 são hidrogênio, R1B é isopropila não substituída, e R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo.
[00211] Em algumas modalidades, R4 está ausente, R3 é hidrogênio, R1A e R1B são -CH3, R2A não é -CH3, e R2B não é OH.
[00212]
Fórmula
Em algumas modalidades, em que o composto de (I) é um composto de Fórmula (I-A):
R1^
R1B
OH
R2B
HO^?
R3 (I-A).
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70/158 [00213] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
[00214] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
[00215] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
em que R2C é hidrogênio ou alquila e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[00216] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
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71/158
ou
em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
[00217] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-K):
em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[00218] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-M):
onde R' é alquila ou -ORA, em que RA é hidrogênio ou alquila;
péO, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; eméO, 1, 2, ou 3.
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72/158 [00219] Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é independentemente alquila não substituída ou substituída (por exemplo, substituída ou não substituída, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 ou -CH2OCH3) .
[00220] Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é independentemente alquila substituída (por exemplo, haloalquila).
[00221] Em algumas modalidades, R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
[00222] Em algumas modalidades, R1A e R1B é alquila (por exemplo, alquila não substituída ou substituída (por exemplo, -CH3) ) .
[00223] Em algumas modalidades, R1A e R1B são -CH3.
[00224] Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros.
[00225] Em algumas modalidades, R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[00226] Em algumas modalidades, R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[00227] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00228] Em algumas modalidades, cada de R2A e R23 é independentemente -F.
[00229] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[00230] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -F.
[00231] Em algumas modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída), alquenila,
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73/158 alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
[00232] Em algumas modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00233] Em algumas modalidades, cada de R2A e R23 é independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00234] Em um aspecto, compostos são fornecidos nesse
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -ORC, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas,
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74/158 então, R4 é hidrogênio; e quando um dos ----1 é uma ligação dupla, R4 está ausente;
desde que quando R4 está ausente, R2A é -OH, R2B é hidrogênio ou -CF3 e R1A e R1B são -CH3, então, R3 não é hidrogênio ;
e quando
R1A e
R1B são -CH3 e R3 é hidrogênio então, R2A e
R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados não formam um grupo oxo.
[00235]
Em algumas modalidades, R4 está ausente, um de
R2A e R2B
-OH e R3 não é hidrogênio.
composto de
Fórmula [00237] um
Em um algumas modalidades, o
Em algumas modalidades, o composto um
um
Em algumas modalidades, o
II-C).
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II-D):
de
Fórmula composto composto de de
Fórmula
Fórmula
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75/158
HO
Em algumas modalidades
II-D).
de
Fórmula composto de Fórmula (II-G):
é um composto
R3
R1A
OH
A or2C (II-F) ou
R1A
OH
A or2C
HO - R3 H (II-F) ou
II-G) em que
R2C é hidrogênio ou alquila (por exemplo alquila substituída ou não substituída) e R3 é alquila (por exemplo alquila substituída ou não substituída).
Em algumas modalidades
Fórmula é um composto de Fórmula
de composto
ou
alquila
II-J) em que
R3 alquenila, alquinila, ou -0RA, em que
RA é alquila.
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[00242] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula
(II) é um composto de Fórmula (II-K):
( ,R')p
lfHT2/ HO^ X
Γ T A T A — r2A H0 R3 R4 R2B (II-K)
onde R' é alquila ou -ORA, em que RA é hidrogênio ou a1qu i1a;
P é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; emé 0, 1, 2, ou 3
[00243] Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é
independentemente alquila não substituída ou substituída (por exemplo, haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3 ou -CH2OCH3) .
[00244] Em algumas modalidades, cada de R1A e R13 é independentemente alquila substituída (por exemplo, haloalquila).
[00245] Em algumas modalidades, R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
[00246] Em algumas modalidades, R1A e R1B é alquila (por exemplo, alquila não substituída ou substituída (por exemplo, -CH3) ) .
[00247] Em algumas modalidades, R1A e R1B são -CH3.
[00248] Em algumas modalidades, R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel.
[00249] Em algumas modalidades, R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila. [00250] Em algumas modalidades, cada de R2A e R2B é independentemente alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00251] Em algumas modalidades, R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00252] Em algumas modalidades, cada de R2A e R23 é
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77/158 independentemente hidrogênio e R3 é alquila (por exemplo, alquila substituída ou não substituída).
[00253] Em algumas modalidades, cada de R2A e R23 é independentemente -F.
[00254] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
[00255] Em algumas modalidades, R2A e R2B são -F.
[00256] Em algumas modalidades, R1A é alquila substituída ou Cg-Cs alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
[00257] Em alguns aspectos, o composto é um composto de
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
cada de R1A e R1B é alquila;
cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, -ORC, ou alquila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou
R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
R3 é alquila;
R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente.
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[00258] Em alguns aspectos, R1A e R1B sãc ' cada -ch3.
[00259] Em alguns aspectos, R2A e R2B juntos < com 0 átomo
de carbono ao qual eles são fixados formam um grupo oxo.
[00260] Em alguns aspectos, R3 é -CH2CH3 •
[00261] Em alguns aspectos, R2A é -OH e R2B é H.
[00262] Em alguns aspectos, R2A é -CH3 e R2B é H.
[00263] Em alguns aspectos, R2A é -OH e R2B é -ch3.
[00264] Em alguns aspectos, R1A é -cf3.
[00265] Em uma modalidade alternativa, compostos
descritos nesse relatório descritivo também podem compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, hidrogênio pode ser 2H (D ou deutério) ou 3H (T ou tritio) ; carbono pode ser, por exemplo, 13C ou 14C; oxigênio pode ser, por exemplo, 180; nitrogênio pode ser, por exemplo, 15N, e similares. Em outras modalidades, um isótopo
particular (por exemplo, 3H, 1 3C, 14 C, 18O, ou 15N) pode
representar pele > menos 1%, pelo menos 5%, pelo menos 10%,
pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos
30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo
menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%,
pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos
90%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99, 9% da
abundância isotópica total de um elemento que ocupa um sítio específico do composto.
Composições Farmacêuticas [00266] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III).
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79/158 [00267] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo.
[00268] Em uma modalidade, com relação à composição farmacêutica, o carreador é um carreador parenteral, oral ou tópico.
[00269] A presente invenção também se refere a um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III) ou composição farmacêutica do mesmo para uso como um produto farmacêutico ou um medicamento.
[00270] Em geral, compostos fornecidos nesse relatório descritivo são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrado será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e similares.
[00271] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas por várias vias, incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de liberação desejada, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são preferivelmente formulados como composições injetáveis ou orais ou como bálsamos, como loções ou como curativos adesivos, todos para administração
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80/158 transdérmica.
[00272] As composições para administração oral podem adquirir a forma de soluções líquidas em bruto ou suspensões ou pós em bruto. Mais comumente, no entanto, as composições estão presentes em formas de dosagem unitária para facilitar uma dosagem precisa. O termo formas de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico apropriado. As formas típicas de dosagem unitária incluem ampolas ou seringas pré-carregadas, prémedidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similares no caso de composições sólidas. Em tais composições, o composto é geralmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo de vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento que ajudam na formação da forma de dosagem desej ada.
[00273] Formas líquidas apropriadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso apropriado com tampões, agentes de colocação em suspensão e distribuição, colorantes, aromatizantes e similares. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante, como ácido algínico,
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Primogel, ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã, salicilato de metila ou aromatizante de laranja.
[00274] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros carrreadores injetáveis conhecidos na técnica. Como acima, o composto ativo em tais composições é tipicamente um componente menor, geralmente sendo de cerca de 0,05 a 10% em peso, com o restante sendo o carreador injetável e similares.
[00275] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), geralmente em uma quantidade na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso. Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados ou com uma base parafínica ou uma base de pomada miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica, e geralmente incluem ingredientes adicionais para intensificar a penetração dérmica e a estabilidade dos ingredientes ativos ou a formulação. Todas estas formulações transdérmicas e ingredientes são incluídos dentro do âmbito previsto nesse relatório descritivo.
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82/158 [00276] Os compostos previstos nesse relatório descritivo também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Assim, administração transdérmica pode ser obtida usando um curativo adesivo ou do tipo reservatório ou de membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
[00277] Os componentes acima descritos para composições oralmente administráveis, injetáveis ou topicamente administráveis são apenas representativos. Outros materiais, assim como técnicas de processamento e similares, são especificados em Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[00278] Os componentes acima descritos para composições oralmente administráveis, injetáveis, ou topicamente administráveis são apenas representativos. Outros materiais, assim como técnicas de processamento e similares, são especificados em Parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, 2005, Editor: Lippincott Williams & Wilkins, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[00279] Os compostos desta invenção também podem ser administrados formas de liberação sustentada ou de sistemas de distribuição de fármacos de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences.
[00280] A presente invenção também se refere às formulações farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou
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Fórmula (III). Em uma modalidade, a formulação compreende água. Em outra modalidade, a formulação compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são α-, β- e γ— ciclodextrinas consistindo de unidades de glicose 6, 7 e 8 a-1,4-ligadas, respectivamente, opcionalmente compreendendo um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, mas não são limitadas a, substituição metilada, hidroxialquilada, acilada e sulfoalquiléter. Em determinadas modalidades, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter β-ciclodextrina, por exemplo, sulfobutil éter βciclodextrina, também conhecida como Captisol®. Ver, por exemplo, US 5,376,645. Em determinadas modalidades, a formulação compreende hexapropil^-ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a formulação compreende hexapropil^-ciclodextrina (10-50% em água).
[00281] A presente invenção também se refere ao sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III) . O ácido que pode ser usado para preparar o sal f armaceuticamente aceitável é o que forma um sal de adição de ácido não tóxico, isto é, um sal contendo ânions farmacologicamente aceitáveis tais como cloridrato, iodidrato, bromidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenossulfonato e similares.
[00282] Os seguintes exemplos de formulação ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, no entanto, não é limitada às seguintes composições
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84/158 farmacêuticas .
[00283] Formulação Exemplar 1 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 aproximada. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[00284] Formulação Exemplar 2 - Cápsulas: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma razão em peso 1:1 aproximada. A mistura é cheia em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo por cápsula).
[00285] Formulação Exemplar 3 - Líquido: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira US malha No. 10, e, então, misturada com uma solução previamente feita de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio e (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante e cor são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode então ser adicionada para produzir um volume total de 5 mL.
[00286] Formulação Exemplar 4 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou
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Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 aproximada. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo) em uma prensa de comprimidos.
[00287] Formulação Exemplar 5 - Injeção: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser dissolvido ou colocado em suspensão em um meio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada a uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL.
[00288] Formulação Exemplar 6 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 aproximada. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[00289] Formulação Exemplar 7 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 aproximada. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de
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86/158 comprimidos .
[00290] Formulação Exemplar 8 - Comprimidos·. Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 aproximada. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[00291] Formulação Exemplar 9 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 aproximada. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[00292] Formulação Exemplar 10 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 aproximada. Uma quantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[00293] Os niveis de doses de injeção estão na faixa de cerca de 0,1 mg/kg/hora a pelo menos 10 mg/kg/hora, todos
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87/158 durante de cerca de 1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Um bolus de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para alcançar niveis de estado uniforme adequados. A dose total máxima não é esperada exceder 2 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.
[00294] Para a prevenção e/ou tratamento de condições a longo prazo, o regime para o tratamento geralmente se estende ao longo de muitos meses ou anos, pelo que a dosagem oral é preferida para a conveniência e tolerância do paciente. Com dosagem oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e tipicamente três doses orais por dia são regimes representativos. Usando estes padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg do composto previsto nesse relatório descritivo, com as doses preferidas fornecendo, cada, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, e especialmente cerca 1 a cerca de 5 mg/kg.
[00295] As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para dar niveis no sangue similares ou menores do que os obtidos usando doses de injeção.
[00296] Quando usado para prevenir o inicio de um distúrbio do SNC, os compostos previstos nesse relatório descritivo serão administrados a um indivíduo em riscos para desenvolver a condição, tipicamente com aconselhamento e supervisão de um médico, nos niveis de dosagem descritos acima. Os indivíduos em risco de desenvolver uma condição particular geralmente incluem os que tem um histórico familiar da condição, ou os que foram identificados por testes ou triagens genéticas como sendo particularmente susceptíveis para desenvolver a condição.
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Métodos de Tratamento e Uso [00297] Compostos da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II) , ou Fórmula (III), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos nesse relatório descritivo, são geralmente projetados para modular função de NMDA e, assim, atuam como oxisteróis para o tratamento e prevenção de, por exemplo, condições relacionadas com o SNC em um indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III) , e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos nesse relatório descritivo, são geralmente projetados para penetrar na barreira sangue cérebro (por exemplo, projetados para serem transportados através da barreira sangue cérebro). Modulação, como usado nesse relatório descritivo, refere-se a, por exemplo, a inibição ou potenciação da função de receptor de NMDA. Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, atua como um modulador aloestérico negativo (NAM) de NMDA, e inibem a função de receptor de NMDA. Em determinadas modalidades, da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, atua como um modulador aloestérico positivo (PAM) de NMDA, e potencializa a função de receptor de NMDA. Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bloqueia
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89/158 ou reduz a potenciação ou inibição de função de receptor de NMDA por um substrato de ocorrência natural. Tais compostos não atuam como moduladores aloestéricos negativos (NAMs) ou moduladores aloestéricos positivos (PAMs) de NMDA. Em algumas modalidades, o distúrbio é câncer. Em algumas modalidades, o distúrbio é diabetes. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio de sintese de esterol. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal (GI), por exemplo, constipação, sindrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII) (por exemplo, oolite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais afetando o trato GI, doenças do ânus (por exemplo, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal), pólipos do cólon, câncer, ou oolite. Em algumas modalidades, o distúrbio é doença intestinal inflamatória.
[00298] Condições exemplares relacionadas com a modulação de NMDA incluem, mas não são limitadas a, distúrbio gastrointestinal (GI), por exemplo, constipação, sindrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII) (por exemplo, oolite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais afetando o trato GI, doenças do ânus (por exemplo, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal), pólipos do cólon, câncer, oolite, e condições do SNC, por exemplo, como descrito nesse relatório descritivo.
[00299] Condições exemplares (por exemplo, condições do SNC) relacionadas com a modulação de NMDA incluem, mas não são limitados a, distúrbios de ajustamento, distúrbios de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo,
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90/158 transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada) , transtornos cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência incluindo demência cortico-basal- palsia supranuclear progressiva, demência frontal-temporal, afasia progressiva primária, demência de mal de Parkinson, e demência de corpo de Lewy), transtornos dissociativos, distúrbios alimentares, transtornos de humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtornos de sono (incluindo insônia), transtornos relacionados com abuso de substâncias, transtornos de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas (por exemplo, Shank3)), transtornos de neurodesenvolvimentos (incluindo síndrome de Rett) , esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dor (incluindo dor aguda, dor crônica e dor neuropática), distúrbios convulsivos (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet, complexo de esclerose tuberosa (TSC), e espasmos infantis), acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbios de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson) transtorno de déficit de atenção, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, encefalopatias metabólicas (incluindo fenilcetoneuria), psicose pós-parto, síndromes
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91/158 associadas a altos títulos de anticorpos de receptor antiNMDA (incluindo encefalite de receptor anti-NMDA), transtornos neurodegenerativos, neuroinflamação, lupus neuropsiquiátrico, doença de Niemann-Pick C, e zumbido.
[00300] Em determinadas modalidades, compostos da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados para induzir sedação ou anestesia.
[00301] Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é utilizável no tratamento ou prevenção de distúrbios de ajustamento, distúrbios de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada) , transtornos cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência incluindo demência corticobasalparalisia supranuclear progressiva, demência frontaltemporal, afasia progressiva primária, demência de mal de Parkinson, e demência de corpo de Lewy), transtornos dissociativos, distúrbios alimentares, transtornos de humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo) , transtornos de sono (incluindo insônia), transtornos relacionados com abuso de substâncias, transtornos de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo
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Shank de proteínas (por exemplo, Shank3)), transtornos de neurodesenvolvimentos (incluindo síndrome de Rett), esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dor (incluindo dor aguda, dor crônica e dor neuropática), distúrbios convulsivos (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet, complexo de esclerose tuberosa (TSC), e espasmos infantis), acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbios de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), transtorno de déficit de atenção, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, encefalopatias metabólicas (incluindo fenilcetoneuria), psicose pós-parto, síndromes associadas a altos títulos de anticorpos de receptor anti-NMDA (incluindo encefalite de receptor antiNMDA), transtornos neurodegenerativos, neuroinflamação, lupus neuropsiquiátrico, doença de Niemann-Pick C, e zumbido.
[00302] Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é utilizável no tratamento ou prevenção de distúrbios de ajustamento, distúrbios de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada) , transtornos cognitivos (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência incluindo demência cortico-basalparalisia supranuclear progressiva, demência frontaltemporal, afasia progressiva primária, demência de mal de
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Parkinson, e demência de corpo de Lewy), transtornos relacionados com abuso de substâncias, transtornos dissociativos, distúrbios alimentares, transtornos de humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtornos de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivocompulsivo), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas (por exemplo, Shank3)), ou psicose pós-parto.
[00303] Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é utilizável no tratamento ou prevenção de transtornos de neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett), esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, sindrome de Smith-Lemli-Opitz, dor (incluindo dor aguda, dor crônica e dor neuropática), distúrbios convulsivos (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet, complexo de esclerose tuberosa (TSC), e espasmos infantis), acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbios de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), transtorno de déficit de atenção, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, encefalopatias metabólicas (incluindo fenilcetoneuria), sindromes associadas com altos títulos de anticorpos de receptor anti-NMDA (incluindo encefalite de receptor anti-NMDA), transtornos
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94/158 neurodegenerativos, neuroinflamação, lupus neuropsiquiátrico, doença de Niemann-Pick C, ou zumbido.
[00304] Em algumas modalidades, um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III) que atua como um PAM de função de receptor de NMDA pode ser utilizável no tratamento ou prevenção de condições (por exemplo, condições relacionadas com o SNC) incluindo esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtornos de sono (incluindo insônia), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas (por exemplo, Shank3)), esclerose múltipla, distúrbios de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), transtorno de déficit de atenção, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, encefalopatias metabólicas (incluindo fenilcetoneuria), psicose pós-parto, e sindromes associadas com titulos elevados ou anticorpos de receptor anti-NMDA (incluindo encefalite de receptor anti-NMDA).
[00305] Em algumas modalidades, um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (A) , Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), que atua como um NAM de função de receptor de NMDA, pode ser utilizável no tratamento ou prevenção de condições (por exemplo, condições relacionadas com o SNC) incluindo distúrbios de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada), transtornos de humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), transtornos
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95/158 de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos de neurodesenvolvimentos (incluindo sindrome de Rett), dor (incluindo dor aguda e crônica), distúrbios convulsivos (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet, e complexo de esclerose tuberosa (TSC)), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbios de ajustamento, lupus neuropsiquiátrico, e zumbido.
[00306] Em algumas modalidades, um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (A), Fórmula (B) , Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), que atua como um PAM ou um NAM de função de receptor de NMDA pode ser utilizável no tratamento ou prevenção de condições (por exemplo, condições relacionadas com o SNC) incluindo transtornos cognitivos (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência incluindo demência cortico-basal-paralisia supranuclear progressiva, demência frontal-temporal, afasia progressiva primária, demência de mal de Parkinson, e demência de corpo de Lewy), distúrbios de sintese de esterol, e distúrbios alimentares.
[00307] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de excitabilidade cerebral em um individuo suscetível a ou afetado com uma condição associada com excitabilidade cerebral, compreendendo administrar ao individuo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00308] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção,
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96/158 por exemplo, um composto de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (I), Fórmula (II), ou Fórmula (III), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados como o único agente ativo ou eles podem ser administrados em combinação com outros agentes. Administração em combinação pode prosseguir por qualquer técnica evidente para os técnicos no assunto incluindo, por exemplo, administração separada, sequencial, concorrente e alternada.
Distúrbios de Movimento [00309] Também são descritos nesse relatório descritivo métodos para tratamento de um distúrbio de movimento. Como usado nesse relatório descritivo, distúrbios de movimento refere-se a uma variedade de doenças e distúrbios que são associados com distúrbios de movimento hipercinético e anormalidades relacionadas em controle muscular. Os distúrbios de movimento exemplares incluem, mas não são limitados a, mal de Parkinson e parkinsonismo (definidos particularmente por bradicinesia) , distonia, coréia e doença de Huntington, ataxia, tremor (por exemplo, tremor essencial), mioclonia e sobressaltos, tiques e síndrome de Tourette, síndrome das pernas inquietas, síndrome da pessoa rígida e distúrbios de caminhar.
[00310] Tremor é uma contração e relaxamento musculares involuntários, às vezes rítmicos, que podem envolver oscilações ou contrações de uma ou mais partes do corpo (por exemplo, mãos, braços, olhos, face, cabeça, cordas vocais, tronco, pernas). Tremor inclui doenças hereditárias, degenerativas e idiopáticas, como doença de Wilson, doença
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97/158 de Parkinson e tremor essencial, respectivamente; doenças metabólicas (por exemplo, doenças da tireoide-para-tireoide, doença do fígado e hipoglicemia); neuropatias periféricas (associadas com Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dor complexa regional); toxinas (nicotina, mercúrio, chumbo, CO, manganês, arsênico, tolueno); induzido por drogas-fármacos (narcolépticos, tricíclicos, lítio, cocaína, álcool, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteróides, valproato, amiodarona, hormônios da tireoide, vincristina); e transtornos psicogênicos. 0 tremor clínico pode ser classificado em tremor fisiológico, tremor fisiológico aumentado, síndromes de tremor essencial (incluindo tremor essencial clássico, tremor ortostático primário e tremor específico de tarefa e posição), tremor distônico, tremor parkinsoniano, tremor cerebelar, tremor de Holmes (isto é, tremor rubral), tremor palatal, tremor neuropático, tremor induzido por medicamentos ou drogas e tremor psicogênico. Outras formas de tremor incluem tremor cerebelar ou tremor de intenção, tremor distônico, tremor essencial, tremor ortostático, tremor parkinsoniano, tremor fisiológico, tremor psicogênico ou tremor rubral.
[00311] Tremor cerebelar ou tremor de intenção é um tremor lento e amplo das extremidades que ocorre após um movimento intencional. O tremor cerebelar é causado por lesões ou danos no cerebelo resultantes de, por exemplo, tumor, acidente vascular cerebral, doenças (por exemplo, esclerose múltipla, um distúrbio degenerativo hereditário). [00312] Tremor distônico ocorre em indivíduos afetados por distonia, um distúrbio de movimento no qual contrações
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98/158 musculares involuntárias prolongadas causam torções e movimentos repetitivos e/ou posturas ou posições dolorosas e anormais. Tremor distônico pode afetar qualquer músculo do corpo. Tremores distônicos ocorrem de modo irregular e muitas vezes podem ser aliviados por repouso completo.
[00313] Tremor essencial ou tremor essencial benigno é o tipo mais comum de tremor. O tremor essencial pode ser leve e não progressivo em alguns indivíduos, e pode ser lentamente progressivo, começando em um lado do corpo, mas afetando ambos os lados em 3 anos. As mãos são mais frequentemente afetadas, mas a cabeça, voz, língua, pernas e tronco também podem estar envolvidos. A frequência do tremor pode diminuir à medida que a pessoa envelhece, mas a gravidade pode aumentar. Aumento da emoção, estresse, febre, exaustão física ou baixa taxa de açúcar no sangue podem desencadear tremores e/ou aumentar sua gravidade. Os sintomas geralmente evoluem com o tempo e podem ser visíveis e persistentes após o início.
[00314] Tremor ortostático é caracterizado por contrações musculares rítmicas rápidas (por exemplo, acima de 12 Hz) que ocorrem nas pernas e no tronco imediatamente após ficar em pé. Cãibras são sentidas nas coxas e nas pernas e o paciente pode tremer incontrolavelmente quando solicitado a ficar em um único ponto. Tremor ortostático pode ocorrer em pacientes com tremor essencial.
[00315] Tremor parkinsoniano é causado por dano nas estruturas dentro do cérebro que controlam movimento. O tremor parkinsoniano é muitas vezes um precursor do mal de Parkinson e é tipicamente visto como uma ação das mãos tipo enrolando pílulas, que pode afetar o queixo, lábios, pernas
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99/158 e tronco. 0 inicio do tremor parkinsoniano geralmente começa após a idade de 60 anos. O movimento começa em um membro ou em um lado do corpo e pode progredir para incluir o outro lado.
[00316] Tremor fisiológico pode ocorrer em indivíduos normais e não tem significado clinico. Ele pode ser visto em todos os grupos musculares voluntários. Tremor fisiológico pode ser causado por certas drogas, abstinência de álcool ou condições médicas, incluindo uma tireoide hiperativa e hipoglicemia. O tremor classicamente tem uma frequência de
cerca de 10 Hz .
[00317] Tremor psicogênico ou tremor histérico pode
ocorrer em repouso ou durante o movimento postural ou
cinético. Paciente com tremor psicogênico pode ter um distúrbio de conversão ou outra doença psiquiátrica.
[00318] Tremor rubral é caracterizado por tremor lento e grosseiro que pode estar presente em repouso, na postura e com intenção. O tremor está associado a condições que afetam o núcleo vermelho no mesencéfalo, derrames incomuns clássicos.
[00319] Mal de Parkinson afeta as células nervosas no cérebro que produzem dopamina. Sintomas incluem rigidez muscular, tremores e mudanças na fala e no andar. Parkinsonismo é caracterizado por tremor, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural. Parkinsonismo compartilha os sintomas encontrados no mal de Parkinson, mas é um sintoma complexo e não uma doença neurodegenerativa progressiva.
[00320] Distonia é um distúrbio de movimento caracterizado por contrações musculares prolongadas ou intermitentes que causam movimentos ou posturas anormais,
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100/158 com frequência repetitivas. Movimentos distônicos podem ter padrões, torção e podem ser trêmulos. Distonia é frequentemente iniciada ou agravada pela ação voluntária e associada à ativação muscular excessiva.
[00321] Coréia é um distúrbio neurológico caracterizado por movimentos involuntários espasmódicos que tipicamente afetam os ombros, quadris e face.
[00322] Doença de Huntington é uma doença hereditária que leva as células nervosas no cérebro a dissipar. Sintomas incluem movimentos descontrolados, falta de jeito e problemas de equilíbrio. Doença de Huntington pode dificultar a caminhada, a fala e a deglutição.
[00323] Ataxia refere-se à perda do controle total dos movimentos corporais e pode afetar os movimentos dos dedos, mãos, braços, pernas, corpo, fala e olhos.
[00324] Mioclonia e sobressalto é uma resposta a um estimulo súbito e inesperado, que pode ser acústico, tátil, visual ou vestibular.
[00325] Tiques são um movimento involuntário geralmente de inicio súbito, breve, repetitivo, mas não ritmico, tipicamente imitando o comportamento normal e, com frequência, ocorrendo fora de um fundo de atividade normal. Os tiques podem ser classificados como tiques motores ou vocais, associados com movimentos, enquanto os tiques vocais são associados com som. Tiques podem ser caracterizados como simples ou complexos. Por exemplo, tiques motores simples envolvem apenas alguns músculos restritos a uma parte especifica do corpo.
[00326] Sindrome de Tourette é um distúrbio neuropsiquiátrico hereditário com inicio na infância,
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101/158 caracterizado por múltiplos tiques motores e pelo menos um tique vocal.
[00327] Sindrome das pernas inquietas é um distúrbio sensoriomotor neurológico caracterizado por um desejo irresistível de movimentar as pernas quando em repouso.
[00328] Sindrome da pessoa rígida é um distúrbio de movimento progressivo caracterizado por espasmos dolorosos involuntários e rigidez dos músculos, geralmente envolvendo a região lombar e as pernas. Andar com pernas rígidas com hiperlordose lombar exagerada resulta tipicamente. Anormalidade característica nos registros de EMG com atividade da unidade motora continua dos músculos axiais paraespinhais é tipicamente observada. Variantes incluem sindrome do membro rígido, produzindo rigidez focal tipicamente afetando as pernas e os pés distais.
[00329] Distúrbios de andar referem-se a uma anormalidade na maneira ou estilo de andar, que resulta de mudanças neuromusculares, artríticas ou outras alterações corporais. O andar é classificado de acordo com o sistema responsável pela locomoção anormal e inclui andar hemiplégico, andar diplégico, andar neuropático, andar miopático, andar parkinsoniano, andar coreiforme, andar atáxico e andar sensorial.
Transtornos de humor [00330] Também são previstos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de um distúrbio de humor, por exemplo depressão clinica, depressão pós natal ou depressão pós-parto, depressão perinatal, depressão atípica, depressão melancólica, depressão principal psicótica, depressão catatônica, transtorno afetivo sazonal, distimia, depressão
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102/158 dupla, transtorno de personalidade depressiva, depressão breve recorrente, distúrbio depressivo menor, transtorno bipolar ou transtorno depressivo maníaco, depressão causada por condições médicas crônicas, depressão resistente a tratamento, depressão refratária, suicidabilidade, ideação suicida, ou comportamento suicida.
[00331] Depressão clinica é também conhecida como depressão maior, transtorno depressivo maior (TDM), depressão severa, depressão unipolar, transtorno unipolar e depressão recorrente, e refere-se a um transtorno mental caracterizado por baixo humor generalizado e persistente que é acompanhado por uma baixa autoestima e perda de interesse ou prazer em atividades normalmente agradáveis. Algumas pessoas com depressão clínica têm dificuldade em dormir, perdem peso e geralmente se sentem agitadas e irritadas. Depressão clínica afeta o modo como um indivíduo se sente, pensa e se comporta e pode levar a vários problemas emocionais e físicos. Indivíduos com depressão clínica podem ter problemas em realizar atividades do dia-a-dia e podem levar um indivíduo a sentir que a vida não vale a pena ser vivida.
[00332] Depressão pós-natal (DPN) é também referida como a depressão pós-parto (DPP), e refere-se a um tipo de depressão clínica que afeta as mulheres após o nascimento dos bebês. Os sintomas podem incluir tristeza, fadiga, mudanças nos hábitos de sono e alimentação, redução do desejo sexual, episódios de choro, ansiedade e irritabilidade. Em algumas modalidades, a DPN é uma depressão resistente ao tratamento (por exemplo, uma depressão resistente ao tratamento, como descrito nesse relatório descritivo). Em
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103/158 algumas modalidades, a DPN é depressão refratária (por exemplo, uma depressão refratária como descrito nesse relatório descritivo).
[00333] Em algumas modalidades, um indivíduo que tem DPN também experimenta depressão, ou um sintoma de depressão durante a gravidez. Esta depressão é referida nesse relatório descritivo como depressão perinatal. Em uma modalidade, um indivíduo que experimenta depressão perinatal está em risco aumentado de experimentar DPN.
[00334] Depressão atípica (DA) é caracterizada pela reatividade do humor (por exemplo, anedonia paradoxal) e positividade, ganho significativo de peso ou aumento do apetite. Os pacientes sofrendo de DA também podem ter sono excessivo ou sonolência (hipersonia) , sensação de peso nos membros e comprometimento social significativo como uma consequência da hipersensibilidade à rejeição interpessoal percebida.
[00335] Depressão melancólica é caracterizada pela perda de prazer (anedonia) na maioria ou em todas as atividades, falhas em reagir a estímulos agradáveis, humor deprimido mais pronunciado do que de luto ou perda, perda excessiva de peso ou culpa excessiva.
[00336] Depressão psicótica maior (DPM) ou depressão psicótica refere-se a um episódio depressivo maior, em particular de natureza melancólica, em que o indivíduo experimenta sintomas psicóticos, como delírios e alucinações.
[00337] Depressão catatônica refere-se à depressão maior, envolvendo distúrbios do comportamento motor e outros sintomas. Um indivíduo pode ficar mudo e estuporoso, e ou
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104/158 fica imóvel ou exibe movimentos sem propósito ou bizarros.
[00338] Transtorno afetivo sazonal (TAS) refere-se a um tipo de depressão sazonal em que um indivíduo tem padrões sazonais de episódios depressivos que ocorrem no outono ou inverno.
[00339] Distimia refere-se a uma condição relacionada à depressão unipolar, em que os mesmos problemas fisicos e cognitivos são evidentes. Eles não são tão severos e tendem a durar mais tempo (por exemplo, pelo menos 2 anos).
[00340] Depressão dupla refere-se ao humor bastante deprimido (distimia) que dura pelo menos 2 anos, sendo pontuado por períodos de maior depressão.
[00341] Transtorno de personalidade depressiva (TPD) refere-se a um transtorno de personalidade com características depressivas.
[00342] Depressão breve recorrente (DBR) refere-se a uma condição em que os indivíduos têm episódios depressivos aproximadamente uma vez por mês, cada episódio durando 2 semanas ou menos e tipicamente menos do que 2 a 3 dias.
[00343] Distúrbio depressivo menor ou depressão menor refere-se a uma depressão em que pelo menos 2 sintomas estão presentes por 2 semanas.
[00344] Transtorno bipolar ou transtorno maniacodepressivo provoca mudanças extremas de humor que incluem altos emocionais (mania ou hipomania) e baixos (depressão).
Durante períodos de mania, os indivíduos podem sentir-se ou agir de modo anormalmente feliz, com energia ou irritável. Eles geralmente tomam decisões mal pensadas sem considerar as consequências. A necessidade de sono é geralmente reduzida. Durante os períodos de depressão, pode haver choro,
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105/158 falta de contato visual com os outros e uma visão negativa da vida. O risco de suicídio entre aqueles com o transtorno é alto em mais de 6% ao longo de 20 anos, enquanto a autoagressão ocorre em 30-40%. Outros problemas de saúde mental, como distúrbios de ansiedade e de abuso de substâncias, são comumente associados ao transtorno bipolar.
[00345] Depressão causada por condições médicas crônicas refere-se a depressão causada por condições médicas crônicas, como câncer ou dor crônica, quimioterapia, estresse crônico.
[00346] Depressão resistente ao tratamento refere-se a uma condição em que os indivíduos foram tratados para depressão, mas os sintomas não melhoram. Por exemplo, os antidepressivos ou aconselhamento psicológico (psicoterapia) não aliviam os sintomas de depressão em indivíduos com depressão resistente ao tratamento. Em alguns casos, indivíduos com depressão resistente ao tratamento melhoram os sintomas, mas eles voltam. Depressão refratária ocorre em pacientes que sofrem de depressão que são resistentes a tratamentos farmacológicos padrão, incluindo antidepressivos tricíclicos, MAOIs, SSRIs, e inibidores de absorção duplos e triplos e/ou ansiolíticos, bem como tratamentos não farmacológicos (por exemplo, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago e/ou estimulação magnética transcraniana).
[00347] Suicidabilidade, ideação suicida, comportamento suicida refere-se à tendência de um indivíduo cometer suicídio. Ideação suicida refere-se a pensamentos ou a uma preocupação incomum com o suicídio. A faixa de ideação suicida varia muito, desde, por exemplo, pensamentos fugazes
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106/158 até pensamentos extensos, planejamento detalhado, desempenho de papéis, tentativas incompletas. Sintomas incluem falar sobre suicídio, conseguir os meios para cometer suicídio, afastar-se do contato social, preocupar-se com a morte, sentir-se aprisionado ou sem esperança sobre uma situação, aumentar o uso de álcool ou drogas, fazer coisas arriscadas ou autodestrutivas, dizer adeus às pessoas, como se elas não fossem ser encontradas de novo.
[00348] Sintomas de depressão incluem sentimentos persistentes de ansiedade ou tristeza, sentimentos de desamparo, desesperança, pessimismo, falta de valor, baixa energia, inquietação, dificuldade para dormir, insônia, irritabilidade, fadiga, desafios motores, perda de interesse em atividades ou passatempos agradáveis, perda de concentração, perda de energia, baixa autoestima, ausência de pensamentos ou planos positivos, sono excessivo, comer em excesso, perda de apetite, insônia, autoflagelação, pensamentos suicidas, e tentativas de suicídio. A presença, severidade, frequência e duração dos sintomas podem variar caso a caso. Sintomas de depressão e alívio da mesma, podem ser verificados por um médico ou psicólogo (por exemplo, por um exame do estado mental).
Distúrbios de ansiedade [00349] Métodos são previstos nesse relatório descritivo para tratar os distúrbios de ansiedade. Distúrbio de ansiedade é um termo genérico que cobre várias formas diferentes de medo e ansiedade anormais e patológicos. Os critérios atuais de diagnóstico psiquiátrico reconhecem uma ampla variedade de distúrbios de ansiedade.
[00350] Distúrbio de ansiedade generalizada é um
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107/158 distúrbio crônico comum caracterizado por ansiedade de longa duração que não é focada em nenhum objeto ou situação. Aqueles que sofrem de ansiedade generalizada experimentam medo persistente não especifico e se envolvem e se preocupam demais com os assuntos cotidianos. Distúrbio de ansiedade generalizada é o distúrbio de ansiedade mais comum que afeta os adultos mais velhos.
[00351] No transtorno do pânico, uma pessoa sofre de ataques breves de intenso terror e apreensão, muitas vezes marcada por tremores, agitação, confusão, tontura, náuseas, dificuldade para respirar. Esses ataques de pânico, definidos pela APA como medo ou desconforto que surgem abruptamente e atingem o pico em menos de dez minutos, podem durar várias horas e podem ser desencadeados por estresse, medo ou até mesmo exercício; embora a causa especifica nem sempre esteja aparente. Além de ataques de pânico inesperados recorrentes, um diagnóstico de transtorno de pânico também exige que tais ataques tenham consequências crônicas: preocupação com as possíveis implicações dos ataques, medo persistente de ataques futuros ou mudanças significativas no comportamento relacionado com os ataques. Consequentemente, as pessoas sofrendo de transtorno de pânico experimentam sintomas mesmo fora de episódios específicos de pânico. Com frequência, mudanças normais no batimento cardíaco são notadas por pessoas sofrendo de pânico, levando as mesmas a pensar que algo está errado com o coração ou então estão prestes a ter outro ataque de pânico. Em alguns casos, uma consciência aumentada (hipervigilância) do funcionamento do corpo ocorre durante os ataques de pânico, em que qualquer mudança fisiológica percebida é interpretada como uma
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108/158 possivel doença fatal (isto é, hipocondria extrema).
[00352] Transtorno obsessivo-compulsivo é um tipo de distúrbio de ansiedade primariamente caracterizado por obsessões repetitivas (pensamentos ou imagens angustiantes, persistentes e intrusivas) e compulsões (premência de realizar atos ou rituais específicos). O padrão de pensamento do TOC pode ser comparado a superstições na medida em que envolve uma crença em uma relação causativa onde, na realidade, ela não existe. Com frequência, o processo é inteiramente ilógico; por exemplo, a compulsão de andar em um certo padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de danos iminentes. E, em muitos casos, a compulsão é completamente inexplicável, simplesmente uma premência de completar um ritual desencadeado por nervosismo. Em uma minoria de casos, as vitimas de TOC podem apenas experimentar obsessões, sem compulsões explicitas; um número muito menor de vitimas experimenta somente compulsões.
[00353] A maior categoria individual de distúrbios de ansiedade é a da fobia, que inclui todos os casos em que medo e ansiedade são desencadeados por um estimulo ou situação especifica. As vitimas geralmente antecipam consequências terríveis ao encontrar o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa, desde um animal até um local e um fluido corporal.
[00354] Transtorno de estresse pós-traumático ou TEPT é um distúrbio de ansiedade que resulta de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, como combate, estupro, situações de reféns ou mesmo acidentes graves. Também pode resultar da exposição prolongada (crônica) a um estressante severo, por exemplo,
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109/158 soldados que enfrentam batalhas individuais, mas não conseguem lidar com combates contínuos. Os sintomas comuns incluem flashbacks, comportamentos de evitação e depressão.
Epilepsia [00355] Epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por convulsões repetidas ao longo do tempo. Tipos de epilepsia podem incluir, mas não estão limitados a, epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência infantil, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia com convulsões grand-mal ao despertar, síndrome de West, síndrome de LennoxGastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia focal benigna da infância.
Eileptogênese [00356] Epileptogênese é um processo gradual pelo qual um cérebro normal desenvolve epilepsia (uma condição crônica em que ocorrem convulsões). Epileptogênese resulta do dano neuronal precipitado pelo insulto inicial (por exemplo, estado de mal epiléptico).
Estado de mal epiléptico (EME) [00357] Estado de mal epiléptico (EME) pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico prematuro, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico super-refratário; estado de mal epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico generalizado, estado de mal epiléptico parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. Estado de mal epiléptico convulsivo é caracterizado pela presença de
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110/158 ataques epilépticos de estado de mal convulsivo, e podem incluir estado de mal epiléptico prematuro, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico super-refratário. Estado de mal epiléptico prematuro é tratado com uma terapia de primeira linha. Estado de mal epiléptico estabelecido é caracterizado por estado de convulsões epilépticas que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, e uma terapia de segunda linha é administrada. Estado de mal epiléptico refratário é caracterizado por estado de convulsões epilépticas que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e uma de segunda linha, e um anestésico geral é geralmente administrado. Um estado de mal epiléptico super-refratário é caracterizado por ataques epilépticos que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha, e um anestésico geral durante 24 horas ou mais.
[00358] Estado de mal epiléptico não convulsivo pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo focal, por exemplo, estado de mal epiléptico parcial complexo não convulsivo, estado de mal epiléptico não convulsivo parcial simples, estado de mal epiléptico não convulsivo sutil; estado de mal epiléptico generalizado não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência de início tardio, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência atípico, ou estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência típico.
Convulsão [00359] Uma convulsão é a constatação física ou mudanças no comportamento que ocorrem após um episódio de atividade
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111/158 elétrica anormal no cérebro. 0 termo convulsão é frequentemente usado como sinônimo de crise. As convulsões ocorrem quando o corpo de uma pessoa treme de modo rápido e descontrolável. Durante as convulsões, os músculos da pessoa se contraem e relaxam repetidas vezes.
[00360] Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, convulsões são divididas em duas grandes categorias: generalizada e parcial (também chamada local ou focal). Classificar o tipo de convulsão ajuda os médicos a diagnosticar se o paciente tem ou não epilepsia.
[00361] Convulsões generalizadas são produzidas por impulsos elétricos de todo o cérebro, enquanto as convulsões parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera as convulsões é às vezes chamada de foco.
[00362] Existem seis tipos de convulsões generalizadas. A mais comum e dramática e, portanto, a mais conhecida, é a convulsão generalizada, também chamada convulsão grand mal. Nesse tipo de convulsão, o paciente perde a consciência e geralmente colapsa. A perda de consciência é seguida por enrijecimento generalizado do corpo (chamada de fase tônica da convulsão) durante 30 a 60 segundos, depois por espasmos violentos (a fase clônica) durante 30 a 60 segundos, após o que o paciente entra em um sono profundo (a fase pós-ictal ou pós-convulsão). Durante as convulsões grand mal, podem ocorrer lesões e acidentes, como mordedura da lingua e incontinência urinária.
[00363] Convulsões de ausência causam uma curta perda de consciência (apenas alguns segundos) com poucos ou nenhum
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112/158 sintoma. 0 paciente, na maioria das vezes uma criança, tipicamente interrompe uma atividade e fica olhando no vazio. Essas convulsões começam e terminam abruptamente e podem ocorrer várias vezes ao dia. Pacientes geralmente não estão cientes de que estão tendo uma convulsão, exceto quando podem estar cientes de perder tempo.
[00364] Convulsões mioclônicas consistem de espasmos esporádicos, geralmente em ambos os lados do corpo. Pacientes às vezes descrevem os espasmos como breves choques elétricos. Quando violentos, estas convulsões podem resultar em deixar cair ou involuntariamente jogar objetos.
[00365] Convulsões clônicas são espasmos repetitivos e rítmicos que envolvem ambos os lados do corpo ao mesmo tempo. [00366] Convulsões tônicas são caracterizadas pelo enrijecimento dos músculos.
[00367] Convulsões atônicas consistem em uma perda repentina e geral de tônus muscular, particularmente nos braços e pernas, o que geralmente resulta em uma queda.
[00368] Convulsões descritas nesse relatório descritivo podem incluir convulsões epilépticas; convulsões repetitivas agudas; convulsões agrupadas; convulsões contínuas; convulsões incessantes; convulsões prolongadas; convulsões recorrentes; convulsões de estado de mal epiléptico, por exemplo, estado de mal epiléptico convulsivo refratário, convulsões de estado de mal epiléptico não convulsivo; convulsões refratárias; convulsões mioclônicas; convulsões tônicas; convulsões tônicas-clônicas; convulsões parciais simples; convulsões parciais complexas; convulsões secundariamente generalizadas; convulsões de ausência atípica; convulsões de ausência; convulsões atônicas;
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113/158 convulsões rolândicas benignas; convulsões febris; convulsões emocionais; convulsões focais; convulsões gelásticas; convulsões de início generalizadas; espasmos infantis; convulsões jacksonianas; convulsões mioclônicas bilaterais maciças; convulsões multifocais; convulsões de início neonatal; convulsões noturnas; convulsões do lobo occipital; convulsões pós-traumátícas; convulsões sutis; convulsões tipo Sylvan; convulsões de refluxo visual; ou convulsões de retirada. Em algumas modalidades, a convulsão é uma convulsão generalizada associada à síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, complexo de esclerose tuberosa, síndrome de Rett ou epilepsia infantil do sexo feminino PCDH19.
HO
Visão geral:
Síntese de 1
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HO’
Pregji e nolo n a
A uma
THF (4,5 sob N2. A
MePPhSr
................................-*>
hSuOK. THF mistura de MePPhsBr (1,28
L) foi adicionado t-BuOK (404 g mistura resultante foi agitada a kg
3, 6
50°C
3, 6 mol) por mol) em a 15°C min.
Pregnenolona (950 g, 2,9 mol) foi adicionado em porções abaixo de 65°C. A mistura de reação foi agitada a
50°C por hora. A mistura combinada foi extinta com NH4CI saturado aquoso(l L) a 15°C. A camada de THF foi separada. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 2 L) . A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para dar um sólido. O sólido foi purificado adicionalmente por titulação com
MeOH/H2O (1:1
L) em refluxo para dar 1 (940 g como um sólido.
[00370]
RMN (400
MHz, CDCI3) δ
5,40-5,32 (m, 1H)
4,85
1H), 4,71
1H) , 3,58-3,46 (m
1H) , 2,36-2,16 (m
2H)
2,08-1,94
2H) , 1,92-1,62
9H) , 1,61-1,39
6H)
1,29-1,03
4H) , 1,01 (s
3H)
0,99-0,91 (m, 1H) , 0,59 (s
Síntese de 2
DMP
DCM [00371]
A uma solução
de g, 2,54 mol) em DCM (8
L) foi adicionado DMP (2,14 kg
5, 08 mol) em porções a 35°C.
A mistura de reação foi agitada a
35°C durante 20 min. A
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115/158 mistura de reação foi filtrada. A torta filtrada foi lavada com DCM (3 xl L). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2<D3 saturado/NaHCOs saturado aquoso (3:1, 2 x 1,5 L) , salmoura (1,5 L), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para dar 2 (794 g, bruto) como um sólido, que foi usado para a próxima etapa diretamente.
Síntese de 3
'3 [00372] A uma solução de BHT (1,97 kg, 8,94 mol) em tolueno (1 L) foi adicionado AlMes (2,14 L, 2,0 M em tolueno, 4,28 mol) em gotas abaixo de 25°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 hora. 2 (794 g, 85% peso percentual, 2,16 mol) em DCM (3 L) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. MeMgBr (862 mL, 3,0 M em éter dietilico, 2,59 mol) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 10 min. A mistura foi extinta por ácido cítrico saturado (3 L), extraída com EtOAc (2 x 2 L). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 L) , secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um resíduo, que foi titulado a partir de MeCN (3 L) a 25°C para dar 3 (340 g, 43%) como um sólido.
Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,34-5,26 (m, 1H) , 4,85 (s, 1H) ,
4,71 (s, 1H) , 2,50-2,35 (m, 1H) , 2,07-1, 94 (m, 3H) , 1,911,84 (m, 1H) , 1,83-1, 63 (m, 8H) , 1,58-1,33 (m, 6H) , 1,271,13 (m, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 1,10-1,05 (m, 1H) , 1,02 (s, 3H) ,
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1,00-0, 92
1H), 0,58 (s, 3H)
Síntese de 4
HO
1), 9-BBN
2), NaOH aq. H2O2
HO [00373] (100 g, 304 mmo1) foi dissolvido em 9-BBN (1,21
L, 0,5 M em
THF, 608 mmo1) a 0 ° C sob N2. A solução foi agitada a 65°C por hora e resfriada a 10°C. Um lote de sólido foi precipitado.
Etanol (279 g, 6080 mmol) e NaOH aquoso (304 mL, 5 M, 1520 mmol) foram adicionados em gotas a uma mistura abaixo de 10°C para dar uma solução límpida.
Após isto peróxido de hidrogênio (343 g, 30% em água, 3040 mmol) foi adicionado em gotas abaixo de 10°C. A mistura de reação foi agitada a 75°C por 1 hora. Após resfriamento a 20°C, o sólido foi precipitado e coletado por filtração. A torta de filtro
foi lavada com água (3 x 500 mL), secada sob vácuo para dar
um sólido, qu( s foi titulada em etanol (1,5 L) em refluxo
para dar 4 (92 g, 8 7, 6%) como um sólido.
[00374] RMN ( 400 MHz, CDCls) 1 δ 5,31- -5,29 (m, 1H), 3, 65-
3,63 (m, 1H) , 3,38· -3,37 (m, 1H) , 2,42 (d, J = 12,4, 1H),
2,05-1,92 (m, 3H) , 1,88· -1,63 (m , 4H) , 1, 63- -1,40 (m, 8H) ,
1,40-0,90 (m, 16H) , 0,70 (s, 3H) .
Síntese de 5
OH
TsCI
HO
py
HO [00375] uma solução de 4 (124,5 g, 357 mmol) em clorofórmio mL) foi adicionado TsCI (204 g, 1071 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por
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h. A mistura foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte de clorofórmio. A mistura de piridina foi adicionada em água (6 L) . Um sólido foi produzido e coletado por filtração, que foi lavado com água (6 x 1 L) . 0 sólido foi dissolvido em DCM (3,5 L) , secado sobre Na2SÜ4, filtrado e concentrado sob vácuo para dar 5 (163 g, 92%) como um sólido. [00376] 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 5,29-5,28 (m, 1H) , 3,96 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H) , 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H) , 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,771,39 (m, 11H), 1,26-0,86 (m, 16H), 0,64 (s, 3H),
Síntese de 61
OTs .0
O Ph
DMF, 50°C
HO
HO [00377]
A uma solução de 5 (163 g
325 mmol) em DMF (1,7
L) foi adicionado Kl (258 g, 1560 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. Após isto, benzenossulfinato de sódio (195 g, 975 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e combinada com outra batelada de 83 g de 5. A mistura combinada foi despejada em água (20 L) e algum sólido foi produzido. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com água (3 x 2 L) . A torta de filtro resultante dissolvida em DCM (5 L), lavada com água (2x1 L) , salmoura (2 x 1 L) , secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar um produto bruto como um sólido, que foi recristalizado em tolueno (2,5 L) para dar 61 (150 g, 65%) como um sólido. O filtrado de recristalização foi concentrado sob vácuo para dar um bruto 61 (30 g) como
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118/158 um sólido.
[00378] 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,69-7,61 (m, 1H) , 7, 60-7,50 (m, 2H) , 5,28-5,27 (m, 1H) , 3,14 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 2,85 (dd, J= 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J= 12,8 Hz, 1H) , 2,17-2,03 (m, 1H) , 2,02-1,87 (m, 3H) , 1,81-1,65 (m, 3H) , 1, 60-1,32 (m, 8H) , 1,25-0,85 (m, 16H), 0,65 (s, 3H).
[00379] LCMS Rt = 2,057 min em cromatografia de 3,0 min, 30-90 AB, pureza 100%, MS ESI calculado para C29H41O2S [M+HH2O]+ 453, encontrado 453.
EXEMPLO 2: Síntese de epóxido
22 [00380] A uma suspensão de t-BuOK (3,53 g, 31,6 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado MesSI (4,18 g, 20,5 mmol) sob N2 a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 min. À mistura foi adicionada uma solução de 21 (2 g, 15,8 mmol) em 10 ml de THF em gotas a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 16 h. A mistura foi extinta com NH4CI sat. (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar 22 (1,8 g, 81%) como um líquido.
[00381] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,58 (s, 2H) , 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,40-1,30 (m, 2H) , 1, 00-0, 90 (m, 6H) .
EXEMPLO 3: Síntese de 71
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Visão geral:
[00382] Síntese de Composto 4-2. A uma solução de 4-1 (38 g, 101,5 mmol) em THF (400 mL) em temperatura ambiente foi adicionado HATU (46,3 g, 121,8 mmol), DIPEA (45,9 g, 355,2 mmol). A mistura foi agitada por 1 h, e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (19,8 g, 203 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 6 h. A mistura de reação foi concentrada, despejada em água, extraída com EtOAc, lavada com água, secada sobre Na2SO4, e concentrada para dar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: PE: EA = 3:1) para dar o produto desejado 4-2 (24 g, 57%) como um sólido.
[00383] XH RMN: (300 MHz, CDC13) õ: ppm 5,25 (d, J= 5,2Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,70 (s, 1H) , 2,40-2, 09 (m, 4H) , 1, 92-1, 63 (m, 6H) , 1,44-1,33 (m, 6H) , 1,29-1,15 (m, 3H) , 1,11-0,93 (m, 5H) , 0,90 (s, 3H) ,
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0,85 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,82-0,78 (m, 1H), 0,58 (s, 3H) .
[00384] Síntese de Composto 4-3. A uma solução de composto 4-2 (14 g, 33,52 mmol, 1,0 eq) em CH2CI2 seco (600 mL) foi adicionado Dess-Martin (28 g, 67,04 mmol, 2,0 eq) em porções a 0 °C. Então, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 6,5 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NaHCO3/Na2S2O3 saturados aquosos = 1:3 (800 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 mL) e secada sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para dar produto bruto 4-3 (14,0 g, 100%) .
[00385] Síntese de Composto 4-4. À uma solução de MAD (101 mmol, 3,0 eq) em tolueno, recentemente preparada por adição da solução de MesAl (50,5 mL, 101,00 mmol, 2 M em hexano) a uma solução agitada de 2,6-di-terc-butil-4metilfenol (44,4 g, 202 mmol) em tolueno (200 mL) seguido por agitação por lha temperatura ambiente, foi adicionada em gotas uma solução de 4-3 (14,0 g, 33,7mmol, 1,0 eq) em tolueno (10 mL) a -78°C sob nitrogênio. Então, a mistura de reação foi agitada por 30 min, a solução de MeMgBr (33,7 mL, 101 mmol, 3,0 eq, 3 M em éter) foi adicionada em gotas a -78 °C. A mistura de reação foi aquecida a 25°C e agitada nesta temperatura por 12 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em NH4CI aquoso saturado (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para dar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: PE: EA = 3:1) para dar o alvo puro (7,5 g, 52%) como um pó.
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121/158 [00386] Ή RMN: (400 MHz, CDC13) δ 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H) , 2,50-2,30 (m, 3H), 2,05-1,70 (m, 7H) , 1,52-1,30 (m, 9H) , 1,20-0, 90 (m, 15H) , 0,68 (s, 3H) .
[00387] Síntese de Composto 3-1. À uma solução de composto 4-4 (7,5 g, 17,4 mmol, 1,0 eq) em THF (150 mL) foi adicionada em gotas uma solução de MeMgBr (29mL, 87 mmol, 5,0 eq, 3 M em THF) a temperatura ambiente durante um período de 30 min sob nitrogênio. Então, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 h. TLC (PE:EA=1:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi despejada em solução de NH4CI aquoso saturado (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado para dar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (eluente: PE: EA = 4:1) para dar o produto 3-1 (5,2 g,
77%) como um pó.
[00388] 1H RMN: (400 MHz, CDC13) δ 5,30 (d, J=5,2Hz, 1H) ,
2,50-2,30 (m, 3H) , 2,14 (s, 3H) 2,03-1,93 (m, [ 3H), 1,87- 1, 68
(m, 4H) , 1,60-1,18 (m, 12H) , 1,12 (s, 3H) , 1,11-1,03 (m,
1H), 1,01 (s, 3H),l,00- 0,94 (m, 1H) , 0,91 (d, J=6, 4Hz, 3H) ,
0,68 (s, 3H) .
[00389] Síntese de 3-2. À uma suspensão de 3-1 (400
mg, 1,035 mmo 1) e C s F (76 mg) em tolueno/THF (2 0 mL, 8/1)
foi adicionado TMSCF3 (1,53 mL, 10,35 mmol) e a mistura foi agitada por 20°C a temperatura ambiente sob nitrogênio. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. Uma solução de TBAF (6,8 mL, 1 M em THF) foi adicionada e a mistura foi agitada por 4 ha temperatura ambiente. A mistura foi
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122/158 diluída com MTBE (200 mL) , lavada com solução de NaHCOs saturado aq. (30 mL x 3) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel acetato de etila :1) para (eluente: éter de petróleo:
dar 3-2 ( 22 0 mg, 4 6 %) como um sólido.
[00390] 1H RMN:( 400 MHz, CDC13) δ 5,31 (d, J=2,0 Hz, 1H),
2,44-2,41 (m, 1H) , 2,04-1,96 (m, 3H) , 1 , 81- 1, 67 (m, 5H) ,
1,65-1,39 (m, 11H), 1,34-1,32 (m, 3H) , 1 , 31- -1,25 (m, 1H) ,
1,21-1,10 (m, 3H) , 1,12-0,98 (m, 4H) , 0, 96 (s, 3H), 0,98-
0,90 (m, 4H) , 0,68 (s, 3H.)
[00391] Sintese de 71. Composto 3-2 ( 1,2 g, 2, 6 3 mmo1)
foi dividido por SFC para obter Produto 71 (400 mg) .
[00392]
Ή RMN (71): (400 MHz, CDC13) δ 5,32 (d
Hz, 1H), 2,50-2,40 (m
1H) , 2,08-1, 95 (m, 3H)
1, 90-0, 90 (m
35H) , 0,70 (s, 3H) .
Sintese de
1201
EXEMPLO 4:
d Ο
HO
HO
1201
DMP
DCM
001-4
H (800 mL) f oi uma solução de adicionado DMP
001-4 g, 256 mistura de reação foi agitada a 30°C por
128 mmol) em DCM mmo1) a 3 0 0 C. A minutos. E
H2O (2,3 g, 128 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura reação foi extinta com NaHCOs saturado aquoso (500 mL) de até
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123/158 pH da camada aquosa se tornar 9. A mistura foi filtrada. A camada de DCM foi separada e a fase aquosa foi extraida com DCM (100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com Na3S2O3 saturado aguoso (600 mL) , salmoura (500 mL) , secada sobre Na3SO4, filtrada e concentrada para dar 55 (108 g, bruto) como um óleo. A reação foi conduzida em paralelo por 2 vezes. [00394] Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,30-5,26 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,50-2,15 (m, 4H) , 2,08-1, 96 (m, 3H) , 1,90-1,71 (m, 2H) , 1,56-1,45 (m, 6H), 144-1,19 (m, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,15-0,97 (m, 5H), 0,960,88 (m, 3H), 0,70 (s, 3H) .
[00395] À uma solução de BHT (367 g, 1,67 mmol) em tolueno (1000 mL) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado trimetil alumínio (2 M em tolueno, 418 mL, 837 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min e usada diretamente como uma solução de MAD (0,59 M em tolueno) sem purificação adicional. À solução de MAD (0,59 M em tolueno, 1410 mL, 837 mmol) sob nitrogênio a -78°C foi adicionada uma solução de 55 (108 g, 279 mmol) em tolueno (500 mL) em gotas. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min. EtMgBr (3 M em éter dietilico, 278 mL, 837 mmol, 3M em éter) foi adicionado em gotas. A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 1 h. A mistura de reação foi despejada em solução aquosa de ácido cítrico resfriada em gelo (1000 mL) , extraida com EtOAc (2 x 500 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro,
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124/158 filtrada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0-20% de EtOAc em PE) para dar 1201 (95 g, impuro) como um óleo. A reação foi conduzida em paralelo por 2 vezes.
[00396] 1H (400 MHz, CDC13) δ 5,30-5,26 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 2,48-2,18 (m, 4H) , 2,08-1,91 (m, 2H) , 1, 90-1,76(m,
4H) , 1,75-1,61 (m, 4H) , 1, 60-1,48 (m, 5H) , 1,47-1,22(m,
5H) , 1,17 (s, 1H) , 1,16-1,02 (m, 3H) , 1,01-0,96 (m,2H) ,
0, 95-0, 90 (m, 1H) , 0, 89-0,82 (m, 4H) , 0,81-0,76 (m,2H) ,
0, 67 (s, 3H) .
HO HO
U6477 U6478
Visão geral:
[00397] A parte experimental de intermediário 61 pode ser encontrada no Exemplo 1 nesse relatório descritivo. A síntese do epóxido pode ser encontrada em Exemplo 2 nesse relatório descritivo.
Síntese de 62
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125/158
[00398] À THF (5 mL) foi adicionado n-BuLi (6,60 mL, 2,5 M em hexano, 16,5 mmol) . Então, a solução de 61 (3,00 g, 6,37 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. 6,6-dimetil-loxaspiro[2,5]octano (1,78 g, 12,7 mmol) foi adicionado a 70°C. Após agitar a -70°C por mais 1 h, a mistura foi aquecida a 25°C e agitada por 16 h e tratada com NH4CI (50 mL, aq. sat.). A mistura foi extraida com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada para dar 62 (4,00 g, bruto) como um sólido.
Síntese de 63
S3 [00399] À uma solução de 62 (4,00 g, 6,54 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado NÍCI2 (61,5 mg, 0,654 mmol) e aquecido a 60°C. Pó de Mg (6,34 g, 261 mmol) foi adicionado em porções a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por Ih. A mistura foi extinta com HC1 (200 mL, 2 M) até a reação se tornar limpida e extraida com EtOAc (3 x 200 mL) . A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para dar 63 (1,20 g, 39%) como um sólido.
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126/158
[00400] Ή RMN 63 (400 MHz , CDC13) δ 5,32-5,28 (m, 1H) ,
2,43-2,38 (m, 1H) , 2,05-1 ,56 (m, 9H) , 1,50-1,41 (m, 8H) ,
1,41-1,26 (m, 5H) , 1,26-0, 94 (m, 15H), 0,94-0,83 (m, 12H) ,
Ο, 68 (s, 3Η) .
Síntese de 64
64 [00401] Uma solução de 63 (2,00 g, 4,24 mmol) em acetato de etila (120 mL) foram adicionadas peneiras moleculares (200 mg) e hidroperóxido de t-butila (4,23 mL, 25,4 mmol, 6 M em decano). A suspensão foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 min a 25°C e acetato de manganês (III) di-hidratado (340 mg, 1,27 mmol) foi então adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 48 hrs. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi lavado com
Na2SO3 (200 mL) , salmoura (200 mL) e secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em DCM) para
dar 64 (1,10 g , 54%) como um sólido.
[00402 ] XH RMN 64 (400 MH z, CDCI3) δ 5,66 (s, 1H), 2, 61-
2,55 ( m, 1H) , 2,45-2,34 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H) , 2, 08-
1,78 ( m, 5H), 1,68-1,50 ( m, 9H), 1,50-1,08 1 [m, 21H), 0, 98-
0,83 (m, 9H), 0,68 (s, 3H).
Síntese de 65
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127/158
HO
OH
TMSCH2Li
THF
HO
OH
À uma solução de TMSCH2LÍ (0,56 M em hexano, 9,19 mL, 5,15 mmol) em THF anidro (25 mL) sob nitrogênio a -40°C foi adicionada uma solução de 64 (500 mg, 1,03 mmol) em gotas. A mistura foi agitada a -40°C por 4 hrs e aquecida a 20°C gradualmente e agitada a 20°C por mais 16 hrs. A mistura de reação foi extinta com NH4CI saturado (20 mL), acidulada com 10% HC1 (8 mL) e agitada por 2 hrs. A mistura foi combinada com outra batelada (preparada a partir de 100 mg de 64) , extraída com EtOAc (3 x 20 mL) . A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (0—20% de EtOAc em PE) para dar 65 (220 mg, 44%) como um sólido.
[00404] Ή RMN 65 (400 MHz, CDCI3) δ 5,79 (s, 1H) , 4,93 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,19-2,00 (m, 4H),
1, 97-1,85 (m, 1H) , 1,82-1,70 (m, 2H) , 1, 63-1,58 (m, 2H) , 1,52-1,37 (m, 12H), 1,36-1,14 (m, 11H), 1,13 (s, 3H), 1,09 (s, 3H) , 0,96 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,93 (s, 3H) , 0,87 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Síntese de 66
OH
HO
À uma solução de 65 (220 mg
0,455 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado 10% Pd/C (úmido, 300 mg) . A mistura
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128/158 foi degaseificada e purgada com H2 por três vezes. A mistura foi agitada sob um balão de H2 (15 psi - 103 kPa) a 15°C durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de Celite, e o chumaço foi lavado com THF (4x5 mL). A solução orgânica combinada foi concentrada para dar 66 (210 mg, bruto) como um sólido.
[00406] LCMS 66 Rt = 5,692 min em cromatografia de 7,0 min, 30-90AB_7MIN_220&254_E, (Coluna: Xtimate C18 2,l*30mm,3um; Fase móvel: A: água (4L)+TFA(1,5mL) B: acetonitrila (4L)+TFA (0,75mL); Gradiente: de 30% a 90% de B em 6 min e retenção 90% por 0,5 min, então, 30% de B por 0,5 min; Taxa de fluxo: 0,8mL/min; comprimento de onda: UV 220nm, 254nm; Temp, forno: 50oC; lonização MS: ESI; Detector: PDA, ELSD) , pureza 100%, MS ESI calculado para C33H53 [M+H2H2O]+ 449, encontrado 449.
[00407] SFC 66 Pico 1: Rt = 6,184 min e Pico 2 Rt = 6,969 min em cromatografia 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML (Coluna: Chiralpak AD-3 150><4, 6mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e retenção 40% por 2,5 min, então, 5% de B por 2,5 min Taxa de fluxo: 2,5mL/min Coluna temp: 35°C) .
Síntese de U6477, U6478
OH
HO
U6478
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129/158 [00408] 66 (210 mg, 0,433 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD(250mm*30mm,5um); Condição: 0,1%NH3H20 EtOH; Começo B: 40%; Final B: 40%; Gradiente Tempo (min) : 100%B Tempo de retenção (min); Taxa de fluxo(ml/min): 60ML/MIN;
Injeções: 200) para dar U6477 (pico 1, 56 mg, 27%) como sólido e U6478 (pico 2, 30 mg, 14%) como sólido. A estereoquimica em C7 foi designada com base no HRMN realizado de composto 82 e composto U6429 como a) . Isômero 7-alfa-H com H-6 como singleto em campo alto; b) 7-beta-H isômero com H-6 como dupleto em campo baixo.
U6477 [00409] XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,79 (s, 1H) , 2,50-2,42 (m, 1H) , 2, 05-1, 65 (m, 7H) , 1,55-1,35 (m, 13H) , 1,34-1,05 (m, 16H), 1,03-0,85 (m, 7H) , 0, 84-0,75 (m, 7H) , 0,70-0,60 (m, 4H).
[00410] LCMS Rt = 1,490 min em cromatografia de 2,0 min,
30-90AB_2MIN_E, pureza 98,839%, MS ESI calculado para c33h53
[M+H-2H2O] + 449, encontrado 449.
[00411] SFC Rt = 6,292 min em cromatografia de 10 min,
AD_3_EtOH_DEA_5_4°_25ML< 100%de.
U6478 [00412] Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,03 (s, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H) , 2,05-1, 95 (m, 2H) , 1, 94-1, 60 (m, 6H) , 1,55-1,25 (m, 15H), 1,24-1,05 (m, 12H), 1,03-0,85 (m, 16H), 0,68 (s, 3H).
[00413] LCMS Rt = 1,568 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C33H33 [M+H-2H2O]+ 449, encontrado 449.
[00414] SFC Rt = 7,066 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 95%de.
EXEMPLO 6: Síntese de U6472, U6473
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130/158
OH
HO
U6473
Visão geral:
HO
US473 [00415] A síntese de 71 pode ser encontrada em Exemplo nesse relatório descritivo.
Síntese de 72
[00416] Uma solução de 71 (4 g, 8,76 mmol) em acetato de etila (200 mL) foi adicionada a hidroperóxido de t-butila (8,74 mL, 52,5 mmol, 6 M em decano). A suspensão foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 min e acetato de
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131/158 manganês (III) di-hidratado (702 mg, 2,62 mmol) foi então adicionado em uma porção. Após agitar a 30°C durante 48 hrs, a mistura foi extinta com Na2SO3 (200 mL) e extraída com THF (2 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com Na2SOs (200 mL) , salmoura (200 mL) , secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo, que foi titulado com MeCN (60 mL) para dar 72 puro (800 mg) como um sólido.
[00417] Ή RMN 72 (400 MHz, CDC13) δ 5, 69-5, 64 (m, 1H) , 2, 64-2,53 (m, 1H) , 2,51-2,36 (m, 1H) , 2,29-2,18 (m,2H) ,
2,07-1, 99 (m, 1H) , 1, 95-1, 64 (m, 6H) , 1, 63-1,58 (m,3H) ,
1,54-1,47 (m, 3H) , 1,45-1,25 (m, 8H) , 1,20 (s, 3H) ,1,181,02 (m, 6H) , 0, 99-0, 90 (m, 3H) , 0,69 (s, 3H) .
Síntese de 73
HO
TMSCH^Li
HO
OH
À uma solução de TMSCH2LÍ (18,3 mL
8,45 mmo1
0,46M em hexano) em THF (20 mL) foi adicionada em gotas uma solução de 72 (800 mg, 1,69 mmol) em THF (50 mL) a -40°C. Após adição, a mistura resultante foi deixada aquecer a 30°C e agitada por 16 hrs. A mistura foi extinta com HC1 (2M, 100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 80 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOs sat. (100 mL) , secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (020% de EtOAc em PE) para dar 73 (350 mg, 44%) como um sólido. [00419] 1H RMN 73 (400 MHz, CDCI3) δ 5,81-5,76 (m, 1H) , 4, 95-4, 89 (m, 1H) , 4,77-4,70 (m, 1H) , 2,50-2,41 (m, 1H) ,
2,18-2,06 (m, 2H) , 2,04-2,00 (m, 1H) , 1, 94-1, 68 (m, 5H) ,
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132/158
1,55-1,47 (m, 4H) , 1,44-1,37 (m, 4H) , 1,32 (s, 3H) , 1,301,11 (m, 10H), 1,09 (s, 3H) , 0, 99-0, 94 (m, 3H) , 0,89-0,81 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).
74 [00420] À uma solução de 73 (350 mg, 0,746 mmol) em THF (30 mL)) foi adicionado Pd/C (350 mg, úmido). A mistura foi hidrogenada a 15 psi (103 kPa), 30°C durante 16 hrs. A mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com THF (2 x 10 mL). A filtração combinada foi concentrada e purificada por CombiFlash (0-20% de EtOAc em PE) para dar 74 puro (200 mg, 57%) como um sólido.
[00421] SFC 74- Pico 1: Rt = 3,343 min e Pico 2 Rt = 4,297 min em cromatograf ia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_4 0_2 5ML (Coluna: Chiralpak AD-3 150><4,6mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B:metanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5 min e retenção 40% por 2,5 min, então, 5% de B por 2,5 min Taxa de fluxo: 2,5mL/min Temp, da coluna: 35°C
Síntese de U6472, U6473
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133/158
SFC
U6472
U6473 [00422]
200 mg de amostra racêmica foram separados por
SFC (coluna: AD (250mm*30mm,5um) , gradiente: 35-35% B (A=
0,05%NH3/H2O, B= MeOH ), taxa de fluxo: 50 mL/min) para dar
U6472 (57 mg, 29% de rendimento, Pico 1) e U6473 (43 mg, rendimento 22%, Pico 2) como um sólido. A estereoquimica em C7 foi designada com base no HRMN medido de composto 82 e composto U6429 como a). 7-alfa-H isômero com H-6 como singleto em campo alto; b) 7-beta-H isômero com H-6 como dupleto em campo baixo.
U6472
[00423] Ή RMN (400 MHz , CDCI3) δ 5,35-5,30 (m, 1H), 2,49-
2,39 (m, 1H) , 2,06-1,90 ( m, 3H), 1,87-1,66 (m, 5H), 1,56-
1,40 (m, 8H) , 1,35-1,24 ( m, 5H), 1,18-1,06 (m, 10H), 1,01
(s, 3H) , 0,97-0,91 (m, 3H) , 0, 86-0,79 (m, 3H) , 0,68 (s, 3H) . [00424] LCMS Rt = 1,240 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C28H44F3O [M+HH2O]+ 453, encontrado 453.
[00425] SFC Rt = 3,357 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_4°_25ML< 72%de.
U6473 [00426] Ή RMN (400 MHz, CDCI3) 0 5, 06-5, 00 (m, 1H) , 2,422,34 (m, 1H) , 2,03-1, 95 (m, 2H) , 1, 87-1, 65 (m, 7H) , 1,56
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134/158
1,35 (m, 6H), 1,34-1,26 (m, 5H), 1,22-1,03 (m, 10H), 1,000,91 (m, 10H), 0,69 (s, 3H) .
[00427] LCMS Rt = 1,246 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C28H44F3O [M+HH2O]+ 453, encontrado 453.
[00428] SFC Rt = 4,300 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_4°_25ML< 52%de.
EXEMPLO 7: Síntese de U6450
[00429] A síntese de U6461 pode ser encontrada em Exemplo nesse relatório descritivo.
K-selectride
---►
THF [00430]
À uma solução de U6461 (100 mg, 0,232 mmol) em
THF (5 mL) foi adicionado em gotas K-selectride (1,16 mL,
1,16 mmoll IM em THF) a -70°C. Após adição, a mistura foi aquecida a 0°C e agitada nesta temperatura por 1 h. A mistura foi extinta com NH4CI (20 mL) sat. e extraída com EtOAc (3 x mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 mL) , secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por CombiFlash (0-60% de EtOAc em PE) para dar 60 mg 82 impuro como um sólido, que foi usado diretamente para
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135/158 a próxima etapa. A estereoquimica em C7 foi designada de acordo com a literatura (Synthesis, 1987, 1002) comparada com composto U6429 com base em a) isômero 7-alfa-H com H-6 como singleto em campo alto; b) isômero 7-beta-H com H-6 como dupleto em campo baixo.
Síntese de U6450
UÔ450 [00431] 140 mg de 82 impuro foram separados por SFC (coluna: AD(250mm*30mm,5um), gradiente: 50-50% B (A=
0, 05%ΝΗ3/Η2θ, B= MeOH ), taxa de fluxo: 60, mL/min) para dar
82 (70 mg, 50%) como um sólido.
[00432] 1H RMN U6450 (400 MHz, CDC1 3) δ 5,58-5,52 (m,
1H) , 3,87-3,79 (m, 1H) , 2,46-2,38 (m, 1H) , 2,14-1,84 (m,
3H), 1,80-1,57 (m, 4H) , 1,55-1,38 (m, 9H) , 1,37-1,22 (m,
4H), 1,21-1,06 (m, 12H) , 1,04-0,97 (m, 4H) , 0,96-0,91 (m,
3H) , 0, 88-0,82 (m, 3H) , 0,68 (s, 3H) .
[00433] LCMS U6450 Rt = 1,108 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C28H45O [M+H-2H2OP 397, encontrado 397.
EXEMPLO 8: Síntese de U6437, U6438
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 141/164
136/158
Visão geral:
OH
MeLi
HO
U6461
SFC
[00434]
A síntese de
U6461 pode encontrada em Exemplo relatório descritivo.
nesse
U6461
[00435]
À uma solução de U6461 (300 mg
0,696 mmol) em
THF mL) foi adicionado MeLi (2,17 mL, 3,48 mmol) a 0°C sob
N2. A mistura foi agitada a 15°C por 10 minutos e extinta com
NH4C1 sat. (30 mL). A mistura de reação foi extraída com
EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com
NH4CI sat.(50 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-50% de EtOAc em PE) para dar (250 mg, 81%) como um sólido.
Síntese de U6437, U6438
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 142/164
137/158
SFC
por SFC
160 mg de 91 foram purificados (coluna :
AD(2 5 Omm* 3 Omm, 5um)J_, gradiente: 50-50%. B (A= - 0 , 05%NH3/H2O,
B= MeOH ) para dar U6437 (Pico 1 , 80 mg, 50%) e U6438 (Pico
2, 60 mg, 38%) como um sólido.
U6437
[00437 ] Ή RMN (400 MHz, CDC13 ) δ 5,16-5,13 (m , 1H) , 2,43-
2,34 i [m, 1H) , 2,07-1,96 (m, 2H) , 1,91-1,61 i (m, 5H) , 1,58-
1,46 i [m, 5H) , 1,45-1,29 (m, 7H) , 1,26-1,18 i (m, 9H) , 1,18-
1,10 i [m, 6H) , 1,09-1,00 (m, 5H) , 0, 98-0, 93 i (m, 3H) , 0,88-
0,82 ( m, 3H) , 0, 69 (s, 3H) .
min cromatografia min de 2,0 em
LCMS Rt = 1,161
30-90AB E pureza 100%, MS
ESI calculado para C29H47O [M+H2H2O]+ 411 encontrado 411.
SFC Rt
4,266 min em cromatografia de 8 min
AD ETOH(DEA) 5 40 2,8ML 8MIN (Coluna:
Chiralpak
AD-3
100x4,6mm I.D., 3um Fase móvel:
A:
CO2 B: etanol (0,05%
DEA) por
2,5
Gradiente: de 5% a de B em 4,5min e retenção min, então de
B em min
Taxa de fluxo:
2,8mL/min Temperatura da coluna:40°C) , 100%de
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 143/164
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U6438 [00442] Ή RMN (400 MHz, CDC13) 5 5,19-5,16 (m, 1H) , 2,402,32 (m, 1H) , 2,08-1, 98 (m, 2H) , 1, 94-1,85 (m, 2H) , 1,771,59 (m, 4H), 1,52-1,29 (m, 13H), 1,24 (s, 3H) , 1,22-1,19 (m, 6H) , 1,17-1,03 (m, 6H) , 0, 99-0, 92 (m, 6H) , 0, 88-0,82 (m, 3H), 0,70 (s, 3H).
[00443] LCMS Rt = 1,162 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 99,5%, MS ESI calculado para C29H47O [M+H2H2<3]+ 411, encontrado 411.
[00444] SFC Rt = 5,815 min em cromatografia de 8 min, AD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN (Coluna: Chiralpak AD-3
100x4,6mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B:etanol (0,05% DEA) [00445] Gradiente: de 5% a 40% de B em 4,5min e retenção 40% por 2,5 min, então, 5% de B em 1 min [00446] Taxa de fluxo: 2,8mL/min Temperatura da coluna :40°C) , 98%de.
[00447] Esta estrutura de composto foi confirmada por
EXEMPLO 9: Síntese de U6410
OH
HO
U6461
HO
U6410
Visão geral:
OH
OH
H2, Pd(OH)2
MeOH
HO
U6410
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 144/164
139/158 [00448]
A síntese de U6461 pode ser encontrada em Exemplo nesse relatório descritivio.
Síntese de U6410
U6461
H2, Pd(OH)2
MeOH
(300 mg, 0,696 mmol) em [00449]
À uma solução de U6461
MeOH (50 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (600 mg, seco) . A mistura foi agitada a 50Psi (344 kPa), 50°C durante 48 hrs. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-50% de EtOAc em PE) para dar U6410 (35 mg, 12%) como um sólido. [00450] XH RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,39-2,29 (m, 2H) , 2,262,15 (m, 1H) , 2,03-1, 87 (m, 3H), 1,70-1,56 (m, 5H), 1,531,37 (m, 8H) , 1,36-1,24 (m, 4H) , 1,23-1,16 (m, 7H), 1,151,04 (m, 7H) , 1,02-0, 90 (m, 5H) , 0, 89-0,83 (m, 3H) , 0,65 (s, 3H) .
[00451] LCMS - Rt = 1,029 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C28H47O2 [M+H-H2OP 415, encontrado 415.
EXEMPLO 10: Síntese de U6408, U6409
Visão geral:
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 145/164
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HO
U6409 [00452] A síntese de U6461 pode ser encontrada em Exemplo nesse relatório descritivo.
[00453] À uma suspensão de bromo(metil)trifenilfosforano (1,24 g, 3,48 mmol) em THF (45 mL) foi adicionado t-BuOK (389 mg, 3,48 mmol) . A mistura foi agitada a 50°C por 30 minutos sob N2. Então, a solução de U6461 (300 mg, 0,696 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50°C por 1 h. A mistura foi extinta com NH4CI (50 mL) sat. e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-30% de EtOAc em PE) para dar produto
desejado ( 72 mg, 24%) como um sólido.
[00454] Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,80 -5,75 (m, 1H) , 4, 93
(s, 1H), 4 , 73 (s, 1H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,20-2,01 (m, 4H) ,
1,99-1,86 (m, 1H) , 1, 80-1, 62 (m, 3H) , 1,61-1,58 (m, 2H) ,
1,56-1,46 (m, 1H) , 1,45-1,22 (m, 9H) , 1,21-1,18 (m, 7H) ,
1,16- 1,05 1 (m, 8H) , 0,99-0,91 (m, 3H) , 0,88-0,82 (m, 3H) ,
0,71 (s, 3H).
Síntese de 1102
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 146/164
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[00455] À uma solução de 1101 (72 mg, 0,167 mmol) em THF
(5 mL) f o i adicionado Pd/C (úmido, 150 mg) . A mistura foi
agitada a 15°C, 15 Psi (103 kPa) por 12 hrs . A mistura foi
filtrada, concentrada e : purificada por CombiFlash (0-10% de
EtOAc em PE) para dar 1102 impuro (50 mg, 69%) como um
sólido.
Síntese de U6408, , U6409
HO
1102 (coluna:
SFC
foram separados por mg de 1102 impuro
AD(250mm*30mm,lOum gradiente :
SFC (A=
B= MeOH) , taxa de fluxo: 60. mL/min) para dar
U6408 (Pico 1, 5 mg
U6409 (Pi co 2, 7 mg, 14%) como um sólido. A estereoquimica em C7 foi designada com base no
HRMN realizado de composto e composto U6429 como isômero 7-alfa-H com H-6 como singleto em campo alto; b) isômero 7-beta-H com H-6 como dupleto em campo baixo.
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 147/164
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U6408
[00457] Ή RMN (400 MHz , CDCI3) 5 5,33-5,28 (m, 1H), 2,43-
2,34 (m, 1H), 2,05-1,94 ( m, 3H), 1,91-1,80 (m, 1H) , 1, ΙΟ-
1,67 (m, 2H) , 1,65-1,61 ( m, 2H), 1,52-1,42 (m, 6H) , Ι, 38-
1,23 (m, 6H), 1,19 (s, 6H), 1,15-1,07 (m, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,98-0,91 (m, 4H) , 0, 87-0,79 (m, 6H) , 0,67 (s, 3H) .
[00458] LCMS Rt = 1,245 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C29H47 [M+H2H2OP 395, encontrado 395.
[00459] SFC Rt = 4,245 min em cromatografia de 10 min, Coluna: ChiralPak AD-3 150><4, 6mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: Etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5min e retenção 40% por 3 min, então, 5% de B por 1,5 min Taxa de fluxo: 2,5mL/min Temperatura da coluna:40°C, 100%de.
U6409 [00460] XH RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5, 04-4, 99 (m, 1H) , 2,382,28 (m, 1H), 2,07-1, 96 (m, 2H) , 1, 92-1,78 (m, 2H), 1,721,62 (m, 4H) , 1,53-1,44 (m, 4H) , 1,43-1,25 (m, 8H) , 1,19 (s, 6H) , 1,16-1,05 (m, 6H) , 0,99-0,91 (m, 10H) , 0,88-0,81 (m, 3H), 0,68 (s, 3H) .
[00461] LCMS Rt = 1,253 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C29H47 [M+H2H2OV 395, encontrado 395.
[00462] SFC Rt = 4,967 min em cromatografia de 10 min, Coluna: ChiralPak AD-3 150x4,6mm I.D., 3um Fase móvel: A: CO2 B: Etanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5min e retenção 40% por 3 min, então, 5% de B por 1,5 min Taxa de fluxo: 2,5mL/min Temperatura da coluna:40°C, 100%de.
EXEMPLO 11: Síntese de U6461, U6429, U6479
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 148/164
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U6461
U6429 U6479
Visão geral:
[00463] A sintese de 1201 pode ser encontrada em Exemplo nesse relatório descritivo.
Sintese de 1202
HO HO
1201 1202 [00464] À uma solução de 1201 impuro (14,9 g, 35,7 mmol) em THF (600 mL) foi adicionado em gotas MeLi (111 mL, 178 mmol, 1,6M em éter) a 0°C. Após agitar a 15°C por 30 minutos, a mistura foi extinta com NH4CI sat. (500 mL) e extraída com
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 149/164
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EtOAc (3 x 200 mL) . A fase orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um resíduo bruto, que foi titulado com MeCN (300 mL) para dar 11 g produto bruto como um sólido. Os brutos foram recristalizados a partir de EtOAc (300 mL) para dar 1202 (9 g, pureza 80%, 49%) como um sólido.
[00465 ] Ή RMN 1202 (400 MHz, CDC13) δ 5,28-5 , 25 (m, 1H) ,
2,40-2 , 32 (m, 1H) , 2,05-1, 92 (m, 3H) , 1,90-1, 80 ( m, 1H) ,
1,79-1 , 58 (m, 3H) , 1,56-1,51 (m, 5H) , 1,50-1, 39 ( m, 7H) ,
1,38-1 ,28 (m, 2H) , 1,27-1,16 (m, 6H) , 1,15-1, 04 ( m, 5H) ,
1,02 ( s, 3H) , 1,00 -0,96 (m, 1H) , 0, 95-0, 88 (m, 4H) 0,87-
0,77 ( m, 3H) , 0, 68 (s, 3H).
Síntese de U6461
® U8461 [00466] À uma solução de 1202 (5 g, 11,9 mmol) em acetato de etila (300 mL) foram adicionadas peneiras moleculares (10 g) e hidroperóxido de t-butila (11,9 mL, 71,4 mmol, 6 M em decano). A suspensão foi agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 30 min e acetato de manganês (III) diidratado (956 mg, 3,57 mmol) foi então adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 48 hrs. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi lavado com Na2SOs (200 mL) , salmoura (200 mL) e secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em DCM) para dar U6461 impuro (2 g, 40%) como um sólido, dos quais 100 mg
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 150/164
145/158 foram recristalizados a partir de MeCN (30 mL) a 90°C para dar U6461 puro (34 mg, 34%) como um sólido.
[00467] Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,67-5,64 (m, 1H), 2,58-
2,49 ( L, 1H) , 2,47-2,36 (m, 1H), 2,31-2,20 ( m, 2H), 2,06-
1,81 ( L, 3H) , 1,79-1, 68 (m, 2H) , 1,55-1,49 ( m, 3H), 1,48-
1,37 ( m, 5H), 1,36-1,24 (m, 5H), 1,23-1,16 (m, 11H) , 1,15-
1,05 ( m, 3H) , 0, 92-0, 92 (m, 3H) , 0 , 90-0,83 (m, 3H), 0, 68 (s,
3H) .
[00468 ] LCMS Rt = 1,059 min em cromatograf ia de 2, 0 min,
30-90 AB , pureza 100%, MS ESI calculado para C28H47O3 [M+H]+
431, encontrado 431.
U6461 U6429 [00469] À uma solução de U6461 (500 mg, 1,16 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado CeCls (857 mg, 3,48 mmol). Após agitar a 15°C por 30 minutos, NaBH4 (197 mg, 5,80 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 30 minutos. A mistura foi extinta com sat.NH4Cl (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 mL) , secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 470 mg de produto bruto, que foi recristalizado a partir de MeCN (100 mL) para dar U6429 (370 mg, 74%) como um sólido. A estereoquimica em C7 foi designada de acordo com a literatura (Synthesis, 1987, 1002) comparado com composto 82 com base em a). isômero 7-alfa-H com H-6 como singleto em campo alto; b) isômero 7-beta-H com
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H-6 como dupleto em campo baixo.
[00470] Ή RMN (400MHz, CDC13) 55,25-5,22 (m, 1H), 3,89-
3, 82 (m, 1H) , 2,43-2,35 (m, 1H) , 2,13-1,97 (m, 2H) , 1,96
1,77 (m, 2H) , 1,76-1,60 (m, 3H) , 1,53-1,40 (m, 8H) , 1,39
1,28 (m, 5H) , 1,24-1,18 (m, 7H) , 1,16-0,99 (m, 9H) , 0,97
0, 91 (m, 3H) , 0,88-0,82 (m, 3H) , 0,69 (s, 3H)
[00471] LCMS Rt = 0,999 min em cromatografia de 2,0 min,
30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C28H45O [M+H2H2<3]+ 397, encontrado 397. Esta estrutura de composto foi confirmada por raio X.
U6429 U6479 [00472] À uma solução de U6429 (100 mg, 0,231 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (200 mg, seco) . A mistura foi agitada a 50°C sob H2 (50Psi - 344 kPa) durante 48 hrs. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-50% de EtOAc em PE) para dar U6479 (23 mg, 23%) como um sólido.
[00473] Ή RMN (400 MHz, CDCI3) 5 3,44-3,29 (m, 1H) , 2,03-
1, 95 ( [m, 1H), 1,94-1,76 (m, 2H) , 1,67-1,58 (m, 4H) , 1,53-
1,42 ( [m, 6H), 1,42-1,33 (m, 5H) , 1,32-1,24 (m, 4H) , 1,23-
1,11 ( m, 11H), 1,10-1,04 (m, 2H) , 0,97-0,91 (m, 4H) , 0,90-
0,82 ( m, 6H) , 0,75-0, 63 i [m, 4H).
[00474 ] LCMS Rt = 1,0 10 min em cromatografia de 2, 0 min,
30-90AB_E, pureza 100%, MS ESI calculado para C28H45 [M+H3Η2θ]+ 381, encontrado 381.
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 152/164
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EXEMPLO 12: Dados de EC50 e EMax
Sistema automatizado de fixação por patch-clamp (QPatch HTX) [00475] Neste estudo, células HEK 293 estavelmente transfectadas com canais ativados por glutamato do subtipo GRIN1/2A serão usadas junto com as concentrações submáximas de NMDA (300 μΜ NMDA, co-aplicação com 8 μΜ Glicina) para investigar a modulação aloestérica negativa dos compostos de teste.
Cultura de células [00476] Em geral, as células serão passadas em uma confluência de cerca de 80% a 90%. Para medições eletrofisiológicas, as células serão coletadas em uma confluência de cerca de 80% a 90% de frascos de cultura esterilizados contendo meio completo de cultura. As células serão transferidas como suspensão em PBS para o sistema QPatch 16X ou QPatch HTX para a centrifuga / lavadora diretamente.
[00477] Condições laboratoriais padrão: As células serão incubadas a 37 °C em uma atmosfera umidifiçada com 5% de CO2 (umidade relativa de cerca de 95%).
[00478] Meios de cultura: As células serão continuamente mantidas e passadas em frascos de cultura estéreis contendo uma mistura 1:1 de meio de Eagle modificado por Dulbecco e mistura nutriente F-12 (D-MEM/F-12 Ix, liquido, com LGlutamina) suplementado com 10% de soro bovino fetal, 1% de solução de Penicilina/Estreptomicina e bloqueador AP-5 a 50 μΜ.
[00479] Antibióticos: O meio completo, como indicado acima, é suplementado com 100 pg/mL de higromicina, 15 pg/mL
Petição 870190067885, de 18/07/2019, pág. 153/164
148/158 de blasticidina e 1 pg/mL de puromicina.
[00480] Indução da expressão: 2,5 pg/mL de tetraciclina são adicionados 24 h antes do inicio das experiências.
Formulação de dose [00481] Os niveis de dose são em termos de compostos de teste, como fornecidos. Veiculo será adicionado para obter uma concentração de reserva de 10 mM (armazenamento a -10 °C a 30°C). Outras soluções de reserva de 1,0 mM serão preparadas em DMSO. Detalhes do uso de solução de reserva (descongelamento, formulações de dose) serão documentados nos dados brutos. O periodo de tempo de uso da solução de reserva será detalhado no registro.
Concentrações de Compostos de Teste [00482] Os niveis de dose são em termos de compostos de teste, como fornecidos. Veiculo será adicionado para obter uma concentração de reserva de 10 mM (armazenamento a -10 °C a -30°C) . Outras soluções de reserva de 1,0 mM serão preparadas em DMSO. Detalhes do uso de solução de reserva (descongelamento, formulações de dose) serão documentados nos dados brutos. O periodo de tempo de uso da solução de reserva será detalhado no registro.
[00483] Uma concentração de teste de 1,0 μΜ será testada.
[00484] Todas as soluções de teste serão preparadas diluindo as soluções de reserva com solução de banho isenta de Mg ou solução de banho isenta de Mg contendo NMDA (300 μΜ) e glicina (8,0 μΜ) logo antes das experiências eletrofisiológicas e mantidas em temperatura ambiente (19°C a 30°C) quando em uso. DMSO a 0,1% será usado como veiculo.
[00485] Frequência de preparação: Para cada concentração de teste, soluções frescas de compostos de teste serão
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149/158 preparadas todos os dias.
[00486] Estabilidade da formulação de dose: Todos os tempos de preparação serão documentados nos dados brutos. Quaisquer observações com relação à instabilidade dos compostos de teste serão mencionadas nos dados brutos.
[00487] Armazenamento de formulação de dose: No dia da experimentação, formulações de dose serão mantidas em temperatura ambiente (19°C a 30°C) quando em uso.
Soluções de banho [00488] Para preparar os experimentos e para formação da vedação giga-ôhmica, será usada a seguinte solução de banho padrão:
Cloreto de sódio: 137 mM; Cloreto de potássio: 4 mM; Cloreto de cálcio: 1,8 mM; Cloreto de magnésio: 1 mM; HEPES: 10 mM; D-Glicose: 10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4 [00489] A solução de banho lx será preparada por diluição de solução de banho lOx sem Glicose e solução lOOx Glicose com água pelo menos a cada 7 dias. Ambas as soluções de reserva foram preparadas antes do inicio experimental do presente estudo e armazenadas a 1°C a 9°C (solução de banho lOx) ou -10°C a -30°C (solução Glicose lOOx). O(s) número(s) de lote das solução (s) de banho usada(s) nos experimentos será(serão)documentado(s) nos dados brutos. Quando em uso, a solução de banho lx será mantida na temperatura ambiente (19°C a 30°C). Quando não em uso, a solução de banho lx será armazenada a 1°C a 9°C.
[00490] Após a vedação giga ser formada, a seguinte solução de banho livre de Mg será usada:
Cloreto de sódio: 137 mM; Cloreto de potássio:
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4 mM; Cloreto de cálcio ; 2,8 mM; HEPES: 10 mM; D-Glicose:
10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4
[00491 ] Esta solução de banho livre de Mg será preparada
como uma solução Ix e armazenada a 1°C a 9°C. Ela será
preparada de modo fresco pelo menos a cada 10 dias.
Solução intracelular [00492] A solução intracelular Ix será descongelada a cada dia a partir de uma solução intracelular Ix congelada, que foi preparada antes do início experimental do presente estudo, dividida em alíquotas e armazenada a -10°C a -30°C. Quando em uso, a solução intracelular Ix será mantida a temperatura ambiente (19°C a 30°C). A solução intracelular Ix restante será armazenada no refrigerador (1°C a 9°C). A solução intracelular Ix irá incluir os componentes dados abaixo:
Cloreto de potássio: 130 mM; Cloreto de magnésio: 1 mM; Mg-ATP: 5 mM; HEPES: 10 mM; EGTA: 5 mM; pH (KOH): 7,2
Tratamento das células [00493] Para este estudo, as células serão continuamente perfundidas com NMDA/Glicina, Composto de Teste ou Composto de Teste/NMDA/ Glicina.
[00494] Em cada caso, etapas de pré-lavagem de pelo menos 30 segundos com um composto de teste serão realizadas entre as aplicações. Para detalhes, ver a Tabela A abaixo.
[00495] Cada tipo de experimento será analisado em pelo menos n = 3 células isoladas. As soluções de reserva de NMDA e Glicina serão preparadas antes do início experimental do presente estudo, armazenadas congeladas (-10°C a -30°C) até o dia da experimentação. Logo antes dos experimentos
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151/158 eletrofisiológicos, as soluções de reserva congeladas serão descongeladas e diluídas.
[00496] Controle: O efeito do veículo (0,1% DMSO) e de ácido D-(-)-2-amino-5-fosfonopentanóico (AP-5) (100 μΜ) será medido em três células a cada segunda semana, a fim de assegurar expressão com sucesso de receptores de NMDA.
[00497] A solução de reserva a 50 mM de AP-5 foi preparada antes do início experimental do presente estudo, dividida em alíquotas e armazenada congelada (-10°C a -30°C) até o dia da experimentação. Logo antes dos experimentos eletrofisiológicos, a solução de reserva congelada será descongelada e depois diluída em solução de banho sem Mg contendo NMDA (300 μΜ) e glicina (8,0 μΜ) , para dar uma concentração final de perfusão de 100 μΜ.
Procedimento experimental [00498] Células são transferidas como suspensão em meio livre de soro para o sistema QPatch HTX e mantidas no tanque de armazenamento / agitador de células durante os experimentos. Todas as soluções aplicadas às células, incluindo a solução intracelular, serão mantidas em temperatura ambiente (19°C a 30°C).
[00499] Durante o processo de vedação, a solução de banho padrão descrita acima será usada. Todas as soluções aplicadas às células, incluindo a solução de pipeta, serão mantidas em temperatura ambiente (19°C a 30°C). Após a formação de uma vedação giga ôhmica entre os eletrodos de patch e as células HEK293 individuais transfectadas, apenas a solução de banho sem Mg será perfundida e a membrana celular será rompida para assegurar o acesso elétrico ao interior da célula (configuração patch de célula total) . Correntes entrando
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152/158 serão medidas após a aplicação de NMDA a 300 μΜ (e glicina a 8,0 μΜ) às células fixadas por patch-clamp durante 5 seg. Durante todo o experimento, as células serão submetidas a grampeamento de voltagem em um potencial de retenção de 8 0 mV.
[00500] Para a análise dos compostos de teste, os receptores de NMDA serão estimulados por NMDA a 300 μΜ e Glicina a 8,0 μΜ e compostos de teste descritos abaixo. Etapas de pré-lavagem de 30 segundos com um composto de teste serão realizadas entre as aplicações.
Tabela A: Protocolo de aplicação; dependência de uso de compostos de teste__________________________________
Apl. # Duração (s) Aplicação
1 4 NMDA / Glicina
2 30 Banho
3 4 NMDA / Glicina
2 repetições
4 30 1 μΜ Composto de teste
5 4 1 μΜ Composto de teste + NMDA / Glicina
6 repetições
6 30 Banho
7 4 NMDA / Glicina
2 repetições
Tabela B: Protocolo de aplicação; experimentos
de control Le
Appl. Duração
Aplicação
# (s)
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1 4 NMDA / Glicina
2 30 Banho
3 4 NMDA / Glicina
2 repetições
4 30 Banho
5 4 NMDA / Glicina
6 repetições
6 30 Banho
7 4 NMDA / Glicina + 100 μΜ AP-5
2 repetições
[00501] Os resultados são apresentados na Tabela 1:
Tabela 1
Estrutura Composto ID AVG_ ECso 2A nM AVG_ Emax 2A % AVG_ ECso2B nM AVG_ Emax 2B %
A U6461 >10000 32 >10000 53
μ'ΦΗ-Ι' U6429 >10000 62 667 109
rt+G3'· U64 7 9 >10000 56 1425 92
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* ΠΙΑ rçFtTV’ U6408 230 343 132 447
ρ-φΗ/l··'·' U6409 >10000 44 >10000 71
W-H-P U6410 >10000 18 >10000 44
... wíkP U6437 1625 178 741 213
γ-4<Ρ U6438 >10000 26 >10000 15
:«.· U6450 710 98 66 111
? rpCtl U6477 747 160 698 86
ç rcK \X U6478 191 170 160 127
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$ 1 « U6472 12, 99 122 22 231
U6473 >10000 26 >10000 47
Abreviaturas [00502] PCC: clorocromato de piridínio; t-BuOK: tercbutóxido de potássio; 9-BBN: 9-borabiciclo[3,3,1]nonano; Pd(t-Bu3P)2: bis (tri-terc-butilfosfina)paládio(0); AcCl: cloreto de acetila; ϊ-PrMgCl: cloreto de isopropilmagnésio; TBSC1: terc-butil(cloro)dimetilsilano; (i-PrO)<Ti: tetraisopropóxido de titânio; BHT: 2,6-di-t-butil-4metilfenóxido; Me: metila; i-Pr: iso-propila; t-Bu: tercbutila; Ph: fenila; Et: etila; Bz: benzoila; BzCl: cloreto de benzoila; CsF: fluoreto de césio; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4dimetilaminopiridina; DMP: periodinano de Dess-Martin; EtMgBr: brometo de etilmagnésio; EtOAc: acetato de etila; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonila. Py: piridina; TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio; THF: tetraidrofurano; TBS: t-butildimetilsilila; TMS: trimetilsilila; TMSCF3: (trifluorometila)trimetilsilano; Ts: p-toluenossulfonila; Bu: butila; Ti(OiPr)4: tetraisopropóxi titânio; LAH: hidreto de litio alumínio; LDA: diisopropilamida de litio; LÍOH.H2O: hidratos de hidróxido de litio; MAD: bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) de metil alumínio; MeCN: acetonitrila; NBS: N-bromossuccinimida;
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Na2SÜ4: sulfato de sódio; Na2S20s: tiossulfato de sódio; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol; Boc: tbutoxicarbonila; MTBE: metil terc-butil éter; K-selectride: tri (s-butil)boroidreto de potássio.
Outras Modalidades [00503] Nas reivindicações, os artigos como um/uma e o/a podem significar um ou mais do que um, salvo indicação em contrário ou de outra forma evidente a partir do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem ou entre um ou mais membros de um grupo são consideradas atendidas se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou de algum modo são relevantes para um dado produto ou processo, salvo indicado ao contrário ou de outro modo evidente do contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, empregado, ou de outro modo relevante para um dado produto ou processo. A invenção inclui modalidades nas quais mais do que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados, ou de outro modo relevantes para um dado produto ou processo.
[00504] Além disso, a invenção abrange todas as variações, combinações e permutas em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas é introduzida em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação base. Quando elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo Markush, cada subgrupo dos
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157/158 elementos é também revelado, e qualquer (quaisquer) elemento(s) pode(m) ser removido(s) do grupo. Deve ser entendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referido(s) como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente de, tais elementos e/ou características. Para fins de simplicidade, essas modalidades não foram especificamente especificadas nesse relatório descritivo in haec verba. Também deve ser notado que os termos compreendendo e contendo se destinam a ser abertos e permitir a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Onde as faixas são dadas, pontos finais são incluídos. Além disso, salvo indicação em contrário ou de outro modo evidente a partir do contexto e compreensão de um técnico no assunto, os valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor específico ou sub-faixa dentro das faixas estabelecidas em diferentes modalidades da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, salvo se o contexto claramente indicar o contrário.
[00505] Este pedido faz referência a várias patentes expedidas, pedidos de patentes publicados, artigos de periódicos e outras publicações, todos sendo incorporados nesse relatório descritivo por referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve servir como controle. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre no estado da técnica pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Porque tais modalidades são
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158/158 consideradas como sendo conhecidas do técnico no assunto, elas podem ser excluídas mesmo se a exclusão não for explicitamente especificada nesse relatório descritivo. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, relacionada ou não com a existência do estado da técnica.
[00506] Os técnicos no assunto reconhecerão ou serão capazes de verificar, usando não mais do que experimentação de rotina muitos equivalentes às modalidades especificas descritas nesse relatório descritivo. O escopo das presentes modalidades descritas nesse relatório descritivo não se destina a ser limitado à descrição acima, mas, ao contrário, ao especificado nas reivindicações anexas. Os técnicos no assunto apreciarão que podem ser feitas várias mudanças e modificações na presente descrição, sem sair do espirito ou escopo da presente invenção, como definida nas seguintes reivindicações.

Claims (36)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (A): <,z r1B\ r1a Γ h η JT nOH Γ T H A ^~r 2a r2B (A)
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
    n é 1 ou 2;
    cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -0Rc, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
    R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila;
    R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1.
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  3. 3.
    Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que n é
    Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que quando R1A
    R3, e R4 são hidrogênio e R1B é isopropila não substituída então, R2A e
    R2B j untos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados não formam um grupo oxo; e quando R4 está ausente
    R3 é hidrogênio, e R1A e
    R1B são -CHs, então, R2A não é -CHs e
    R2B não é -OH.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que, quando
    R4 está ausente, R2A é -OH, R2B é hidrogênio ou -CFs, e R1A e
    R1B são -CHs, então
    R3 não é hidrogênio; e quando R1A e
    R1B são -CH3 e R3 é hidrogênio, então
    R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (A) um composto de
    Fórmula (A-I):
    Composto (A-I).
    de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (A) um composto de
    Fórmula (A-II):
    (A-II).
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    3/36
    8. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (A) um composto de
    Fórmula (A-III):
    Composto, de (A-III).
    acordo com a reivindicação de Fórmula (A) caracterizado pelo fato de que o composto
    (A-V) que R2C é hidrogênio ou alquila em ou e R3 é alquila, alquenila alquinila ou -ORA, em que RA é alquila.
    10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (A) é
    R1A
    OH
    R1B
    HO
    R3
    H (A-IX)
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  4. 4/36 em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que
    RA é alquila.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (A) é um composto de Fórmula (A-X):
    R1A
    U-OH ^R1B
    HO’
    (A-X) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que
    RA é alquila.
    12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (A) é um composto de Fórmula (A-XII)
    'm (A-XII) onde R' é alquila ou -0RA, em que RA é hidrogênio ou alquila;
    péO, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; eméO, 1, 2, ou 3.
    13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 está ausente, um de R2A e R2B é -OH, e R3 não é hidrogênio.
    14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente alquila não substituída ou substituída.
    15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é
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  5. 5/36 independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 e -CH2OCH3.
    16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída.
    17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente haloalquila.
    18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
    19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B é alquila não substituída ou substituída.
    20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B são -CH3.
    21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros.
    22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
    23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
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  6. 6/36
    24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 13, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente alquila substituída ou não substituída.
    25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 12, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente -F.
    26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 12, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou 0RA, em que RA é alquila.
    27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
    28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila substituída ou não substituída.
    29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 12, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila substituída ou não substituída.
    30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    31. Método de indução de sedação ou anestesia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente
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  7. 7/36 aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    32. Método para tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal (GI), constipação, síndrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais afetando o trato GI, doenças do ânus, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal, pólipos no cólon, câncer ou colite.
    34 . Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença intestinal inflamatória. 35 . Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes, ou um distúrbio de sínte se de esterol. 36 . Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico. 37 . Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune. 38 . Método, de acordo com a reivindicação 32,
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  8. 8/36 caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa, e psoriase de placa.
    39. Método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o SNC, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada com o SNC é um distúrbio de ajustamento, distúrbio de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, e fobia social) , distúrbio cognitivo (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociative, distúrbio alimentar, distúrbio de humor (incluindo depressão e depressão pósparto, transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado com substâncias, transtorno de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas (Shank3), transtorno de neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett, complexo de esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 14/43
  9. 9/36 encefalopatia hepática e encefalite de receptor anti-NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbio de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson) , deficiência visual, perda auditiva ou zumbido.
    41. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio de síntese de esterol.
    42 . . Composto caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (B): Rj/R1A f h j2 OH HO* í T h T A r3 R4 R2B (B)
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
    n é 1 ou 2;
    cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -0Rc, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
    R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 15/43
  10. 10/36 que RA é alquila;
    R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente.
    43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que n é 1.
    44. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que n é 2.
    45. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (B) é um composto de Fórmula (B-I):
    46. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (B) é um composto de Fórmula (B-II):
    47. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (B) é um composto de Fórmula (B-III):
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 16/43
  11. 11/36
    48. Composto, de acordo com a reivindicação 42 caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (B) é um
    Fórmula
    R1A
    OH π rib
    HO composto de
    R3
    H
    OR2C (B-IV)
    (B-V) ou (B-IV)
    ou alquila e (B-VI) em que
    R2C é hidrogênio
    R3 é alquila alquenila alquinila ou -0RA, em que RA é alquila.
    49. Composto, de acordo com a reivindicação 42 de Fórmula (B) é caracterizado pelo fato de que o composto
    em que
    R3
    alquila (B-IX) alquenila, alquinila ou -0RA, em que
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 17/43
  12. 12/36
    RA é alquila.
    50. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (B) é um composto de
    Fórmula (B-X):
    (B-X) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que
    RA é alquila.
    51. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (B) é um composto de Fórmula (B-XII)
    a1qu i1a;
    4, 5, ou 6; e m é 0,
    1, 2, ou 3.
    p é 0, 1, 2, 3,
    52 .
    Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    42 a 50, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente alquila não substituída ou substituída.
    53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3 e -CH2OCH3.
    54. Composto, de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 18/43
  13. 13/36 reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída.
    55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente haloalquila.
    56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
    57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B são -CH3.
    58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros.
    59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
    60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
    61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 50, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente alquila substituída ou não substituída.
    62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 51, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente -F.
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  14. 14/36
    63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42-51, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
    64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 51, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
    65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 51, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila substituída ou não substituída.
    66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 51, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila substituída ou não substituída.
    67. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reivindicação 42, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    68. Método de indução de sedação ou anestesia caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 42, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    69. Método para tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito aqui, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 42, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 20/43
  15. 15/36
    70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal (GI), constipação, síndrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais afetando o trato GI, doenças do ânus, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal, pólipos no cólon, câncer ou colite.
    71 . Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença intestinal inflamatória. 72 . Método, de acordo com a reivindicação 69,
    caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes, ou um distúrbio de síntese de esterol.
    73. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico.
    74. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune.
    75. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa, e psoríase de placa.
    76. Método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o SNC, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 21/43
  16. 16/36 na reivindicação 42, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    77. Método, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada com o SNC é um distúrbio de ajustamento, distúrbio de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, e fobia social), distúrbio cognitivo (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociative, distúrbio alimentar, distúrbio de humor (incluindo depressão e depressão pósparto, transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado com substâncias, transtorno de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas (Shank3), transtorno de neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett, complexo de esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite de receptor anti-NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbio de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), deficiência visual, perda auditiva ou zumbido.
    78. Método, de acordo com a reivindicação 69,
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 22/43
  17. 17/36 caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio de síntese de esterol.
    79. Composto caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (I):
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou
    R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
    cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -0Rc, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou
    R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
    R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila;
    R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente;
    desde que quando R1A, R3, e R4 são hidrogênio e R1B é isopropila não substituída, então, R2A e R2B, juntos com
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 23/43
  18. 18/36 o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo; e quando R4 está ausente, R3 é hidrogênio, e R1A e R1B são -CH3, então, R2A não é -CH3 e R2B não é -OH.
    80. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que R1A, R3, e R4 são hidrogênio, R1B é isopropila não substituída, e R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo.
    81. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que R4 está ausente, R3 é hidrogênio, R1A e R1B são -CH3, R2A não é -CH3, e R2B não é OH.
    82. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-A):
    83. Composto, de
    I-A) .
    acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula
    84. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-C):
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 24/43
  19. 19/36
    I-C) .
    85. Composto, de acordo com a reivindicação 79 caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é
    hidrogênio ou alquila e
    I-G) em que
    R2C
    R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -0RA, em que RA é alquila.
    86. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é
    i-J)
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 25/43
  20. 20/36 em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que
    RA é alquila.
    87. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de
    Fórmula (I-K):
    I-K) em que R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que
    RA é alquila.
    88. Composto, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (I-M):
    que RA é (I-M) onde R' é alquila ou -ORA, em hidrogênio ou
    4, 5, ou 6; e m é 0, reivindicações
    Composto, de acordo com qualquer
    79 a 87, caracterizado pelo fato de uma das que cada de R1A e R1B é independentemente alquila não substituída ou substituída.
    90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    79 a 87, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3,
    CH(CH3)2, -CF3 e -CH2OCH3.
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 26/43
  21. 21/36
    91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída.
    92. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente haloalquila.
    93. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que R1A é -CF3 ou -CH2OCH3.
    94. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B é alquila não substituída ou substituída.
    95. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B são -CH3.
    96. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros.
    97. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
    98. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 87, caracterizado pelo fato de que R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
    99. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 88, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente alquila substituída ou não
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 27/43
  22. 22/36 substituída .
    100. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 88, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente -F.
    101. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 88, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
    102. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 88, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são -F.
    103. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 88, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila substituída ou não substituída, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
    104 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 88, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila alquila substituída ou não substituída. 105 . Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 79 a 88, caracterizado pelo fato de que cada
    de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila substituída ou não substituída.
    106. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reivindicação 79, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    107. Método de indução de sedação ou anestesia caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 79, ou sal farmaceuticamente
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 28/43
  23. 23/36 aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    108. Método para tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito aqui, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 79, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    109. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal (GI), constipação, sindrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais afetando o trato GI, doenças do ânus, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal, pólipos no cólon, câncer ou colite.
    110. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença intestinal inflamatória.
    111. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes, ou um distúrbio de sintese de esterol.
    112. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico.
    113. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune.
    114. Método, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 29/43
  24. 24/36 reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa, e psoriase de placa.
    115. Método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o SNC caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 79, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    116. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada com o SNC é um distúrbio de ajustamento, distúrbio de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, e fobia social) , distúrbio cognitivo (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociative, distúrbio alimentar, distúrbio de humor (incluindo depressão ou depressão pósparto, transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado com substâncias, transtorno de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas, Shank3), transtorno de neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett, complexo de esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite de receptor anti-NMDA),
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 30/43
  25. 25/36 distúrbio convulsivo (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbio de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), deficiência visual, perda auditiva ou zumbido.
    117. Método, de acordo com a reivindicação 108 caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio de síntese de esterol.
    118. Composto caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (II):
    R1A r-ib OH ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    cada de R1A e R1B é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila, ou
    R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel de 3-8 membros;
    cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, halo, -ORC, alquila, alquenila, alquinila, arila, ou heteroarila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou
    R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
    R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila;
    R4 está ausente ou é hidrogênio; e
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 31/43
  26. 26/36 representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente;
    desde que quando R4 está ausente, R2A é -OH, R2B é hidrogênio ou -CF3, e R1A e R1B são -CH3, então, R3 não é hidrogênio; e quando R1A e R1B são -CH3 e R3 é hidrogênio, então, R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, não formam um grupo oxo.
    119. Composto, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que R4 está ausente, um de R2A e R2B é -OH, e R3 não é hidrogênio.
    120. Composto, de acordo com a reivindicação
    118, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-A): ^R1A 1 h R1B OH A A HO<^ R3 6r2A r2B (I I-A) . 121. Composto, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-B) : X^R- JLH JL ? rib OH A 7 A H(Va R2A R2B (II -B) . 122. Composto, de acordo com a reivindicação 118, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 32/43
  27. 27/36
    118
    118 é um composto de
    Fórmula (II-C):
    II-C).
    123. Composto caracterizado é um composto de acordo com a reivindicação pelo fato de que o composto de Fórmula
    Fórmula de (II-D):
    II-D).
    124. Composto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula de
    Fórmula (II-G):
    é um composto
    r1b r1a
    OH
    H
    OR2C
    HO
    R3 (II-F) ou
    R1A
    OH
    H
    OR2C H0R3 H (II-F) ou
    R2C
    alquila substituída ou não
    R3 é alquila em que substituída ou não substituída.
    125. Composto, de acordo com a reivindicação
    118, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-H), (II-I), ou (II-J):
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 33/43
  28. 28/36
    II-H)
    II-I)
    alquila alquenila
    II-J) em que
    R3 alquinila ou -0RA, em que
    RA alquila.
    126. Composto, de acordo com a reivindicação
    118 caracterizado de que o composto de Fórmula pelo fato um
    alquila ou -0RA, em que RA é (II-K) onde
    R' hidrogênio ou alquila;
    2, 3, 4, 5, ou 6;
    127. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125 caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é independentemente alquila não substituída ou substituída.
    128. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de haloalquila, alcoxialquila, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, -CF3 e -CH2OCH3.
    12 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125, caracterizado pelo fato de que
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 34/43
  29. 29/36 cada de R1A e R1B é independentemente alquila substituída.
    130. Composto, de acordo com a reivindicação 12 9, caracterizado pelo fato de que cada de R1A e R1B é haloalquila.
    131. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125, caracterizado pelo fato de que R1A é — CF3 ou —CH2OCH3 .
    132. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B é alquila não substituída ou substituída.
    133. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B são -CH3.
    134. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118-125, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um anel.
    135. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125, caracterizado pelo fato de que R1A é hidrogênio e R1B é alquila, carbociclila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
    136. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 126, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente alquila substituída ou não substituída.
    137. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 126, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila alquila substituída ou não substituída.
    138. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 126, caracterizado pelo fato de que
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 35/43
  30. 30/36 cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio e R3 é alquila substituída ou não substituída.
    139. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 126, caracterizado pelo fato de que cada de R2A e R2B é independentemente -F.
    140. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 126, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são -CH3 e R3 é alquila, alquenila, alquinila, ou -ORA, em que RA é alquila.
    141. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 126, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são -F.
    142. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 118 a 125, caracterizado pelo fato de que R1A é alquila substituída ou C2-C6 alquila não substituída e R1B é Ci-Cs alquila substituída ou não substituída.
    143. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reivindicação 118, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    144. Método de indução de sedação ou anestesia caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 118, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    145. Método para tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito aqui, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 118, ou sal farmaceuticamente aceitável do
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 36/43
  31. 31/36 mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    146. Método de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal (GI), constipação, síndrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais afetando o trato GI, doenças do ânus, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal, pólipos no cólon, câncer ou colite.
    147. Método, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença intestinal inflamatória.
    148. Método, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes, ou um distúrbio de sintese de esterol.
    149. Método, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico.
    150. Método de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune.
    151. Método, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa, e psoriase de placa.
    152. Método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o SNC caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 37/43
  32. 32/36 do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 118, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    153. Método, de acordo com a reivindicação 152, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada com o SNC é um distúrbio de ajustamento, distúrbio de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, e fobia social), distúrbio cognitivo (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociative, distúrbio alimentar, distúrbio de humor (incluindo depressão e depressão pósparto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado com substâncias, transtorno de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo) , transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas, Shank3), transtorno de neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett, complexo de esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios de síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite de receptor anti-NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbio de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), deficiência visual, perda auditiva ou zumbido.
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 38/43
  33. 33/36
    154. Método, de acordo com a reivindicação 145, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio de síntese de esterol.
    155. Composto caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (III) :
    p1B
    OH
    R1A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    cada de R1A e R1B é alquila substituída ou não substituída ;
    cada de R2A e R2B é independentemente hidrogênio, -0Rc, ou alquila, em que Rc é hidrogênio ou alquila, ou
    R2A e R2B, juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados, formam um grupo oxo, em que R2A e R2B não são, ambos, simultaneamente hidrogênio;
    R3 é alquila;
    R4 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação única ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação única; quando ambos de são ligações únicas, então, R4 é hidrogênio; e quando um dos é uma ligação dupla, R4 está ausente.
    156. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que R1A e R1B são cada -CH3.
    157. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B juntos com o átomo de carbono ao qual eles são fixados formam um grupo oxo.
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 39/43
  34. 34/36
    158. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH2CH3. 159. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que R2A é - OH e R2B é H. 160. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que R2A é - ch3 e R2B é H. 161. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que R2A é - OH e R2B é -CH3. 162. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que R1A é - cf3
    163. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reivindicação 155, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    164. Método de indução de sedação ou anestesia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 155, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    165. Método para tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito aqui, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 155, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    166. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal (GI), constipação, sindrome do intestino irritável (SII), doença intestinal inflamatória (DII), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 40/43
  35. 35/36 afetando o trato GI, doenças do ânus, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal, pólipos no cólon, câncer ou colite.
    167. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença intestinal inflamatória.
    168. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes, ou um distúrbio de síntese de esterol.
    169. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico.
    170. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune.
    171. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa, e psoríase de placa.
    172. Método para tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o SNC, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto definido na reivindicação 155, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica do mesmo.
    173. Método, de acordo com a reivindicação 172, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada com o SNC é um distúrbio de ajustamento, distúrbio de ansiedade
    Petição 870190067687, de 17/07/2019, pág. 41/43
  36. 36/36 (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, e fobia social), distúrbio cognitivo (incluindo mal de Alzheimer e outras formas de demência), distúrbio dissociative, distúrbio alimentar, distúrbio de humor (incluindo depressão e depressão pósparto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidabilidade), esquizofrenia ou outro distúrbio psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), distúrbio do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado com substâncias, transtorno de personalidade (incluindo transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo) , transtornos do espectro do autismo (incluindo os envolvendo mutações para o grupo Shank de proteínas Shank3), transtorno de neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett, complexo de esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios de sintese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite de receptor anti-NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado de mal epiléptico e formas monogênicas de epilepsia tal como doença de Dravet), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbio de movimento (incluindo doença de Huntington e mal de Parkinson), deficiência visual, perda auditiva ou zumbido.
    174. Método, de acordo com a reivindicação 165, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio de sintese de esterol.
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