JP2022036260A - C7置換オキシステロールおよびnmdaモジュレーターとしての方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年9月30日に出願された米国仮出願第62/402,789号および2016年9月30日に出願された米国仮出願第62/402,797号に対する優先権および利益を主張し、これらの米国仮出願の各々の全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
NMDAレセプターは、NR1、NR2、および/またはNR3サブユニットを含むヘテロメリック複合体であり、外因性リガンドおよび内因性リガンドのための異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンのための結合部位ならびにグルタミン酸アゴニストおよびモジュレーターを含む。NMDAレセプターは、末梢組織およびCNSにおいて発現され、ここで興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターを活性化すると、状況によってはシナプス可塑性に寄与し、他の場合には興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートとグリシンとの結合後にCa2+を受け入れるリガンド依存性イオンチャネルであり、そして興奮性神経伝達および正常なCNS機能にとって基本的である。正のモジュレーターは、認知増強剤として、およびグルタミン酸作動性伝達が低下または欠損している精神障害の治療において潜在的な臨床用途を有する治療剤として有用であり得る(例えば、Horak et al.,J.of Neuroscience,2004,24(46),10318-10325を参照のこと)。対照的に、負のモジュレーターは、グルタミン酸作動性伝達が病理学的に増加している精神医学的障害(例えば、治療抵抗性うつ病)の治療において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、NMDAレセプター機能のモジュレーターである、コレステロールアナログである。NMDAの発現および機能に関連する状態の予防および治療のためにNMDAレセプターを調節する新規なオキシステロールが必要とされている。本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
本明細書中で、広範な障害(NMDAにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない)を予防および/または処置するために有用な、置換オキシステロールが提供される。さらに、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの使用および処置の方法が提供される。
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
nは、1または2であり;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
R4が存在せず、R3が水素であり、そしてR1AおよびR1Bが-CH3である場合、R2Aは-CH3ではなく、そしてR2Bは-OHではない。さらなる実施形態において、nは1である。
R1AおよびR1Bが-CH3であり、そしてR3が水素である場合、R2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成しない。さらなる実施形態
において、nは2である。
アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルである]の化合物である。
換アルキル(例えば、ハロアルキル、アルコキシアルキル、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3または-CH2OCH3)である。
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
nは、1または2であり;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
ここで、R1A、R3およびR4が水素であり、そしてR1Bが非置換イソプロピルである場合、R2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成せず;そして
R4が存在せず、R3が水素であり、そしてR1AおよびR1Bが-CH3である場合、R2Aは-CH3ではなく、そしてR2Bは-OHではない。
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
ただし、R4が存在せず、R2Aが-OHであり、R2Bが水素または-CF3であり、そしてR1AおよびR1Bが-CH3である場合、R3は水素ではなく;そして
R1AおよびR1Bが-CH3であり、そしてR3が水素である場合、R2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成しない。
る。
R1AおよびR1Bの各々は、置換または非置換アルキルであり;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、-ORCまたはアルキルであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
定義
化学的定義
ds of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents
and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
れない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換(された)」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「a」および「an」は、その冠詞の文法上の目的語が1つまたはそれより多い(すなわち、少なくとも1つである)ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ(an analogue)」は、1つのアナログまたは1つより多いアナログを意味する。
CH2CH2CH2-)、およびヘキシレン(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基(例えば、1個またはそれより多くのアルキル(メチル)基で置換されている)としては、置換メチレン(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、置換エチレン(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、および置換プロピレン(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。炭素の範囲または数が特定のアルキレン基に関して提供されている場合、この範囲または数は、直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。アルキレン基は、本明細書中に記載されるような1個またはそれより多くの置換基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
基は、2個~9個の炭素原子を有する(「C2~9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~7個の炭素原子を有する(「C2~7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素-炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブチニル)。C2~4アルキニル基の例としては、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1個~5個の置換基、1個~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2~10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
いない(「非置換ヘテロアルキル」)か、または1個もしくはそれより多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1~10アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1~10アルキルである。
4ハロアルキル、C3-C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6-C10アリール、置換C6-C10アリール、5~10員ヘテロアリールまたは置換5~10員ヘテロアリールである。
個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。3個または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
クロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~10カルボシクリル基としては、上述のC3~8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3~10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3~10カルボシクリルである。
ロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3員~10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3員~10員ヘテロシクリルである。
置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、-O-(CH2)t(C6-C10アリール)、-O-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-O-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)および-O-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0~4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1-C4アルキル、ハロ、非置換C1-C4アルコキシ、非置換C1-C4ハロアルキル、非置換C1-C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1-C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CH2OHおよび-OCH2CH2NMe2である。
C(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個もしくは5個のRdd基で置換されるか;または炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORcc基で置き換えられ;
e、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;
)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X-は、対イオンである。
他の定義
容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1~4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
害または状態に関連する1つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
上に一般的に記載されたように、本発明は、広範な障害(NMDAにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない)を予防および/または処置するために有用な置換オキシステロールを提供する。
化合物
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
nは、1または2であり;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
nは、1または2であり;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;R4は存在しないか、または水素であり;そして
ここで、R1A、R3およびR4が水素であり、そしてR1Bが非置換イソプロピルである場合、R2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成せず;そしてR4が存在せず、R3が水素であり、そしてR1AおよびR1Bが-CH3である場合、R2Aは-CH3ではなく、そしてR2Bは-OHではない。
)である。
R1AおよびR1Bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR1AおよびR1Bは、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、ハロ、-ORC、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に水素ではなく;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-ORAであり、ここで、RAは、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
ただし、R4が存在せず、R2Aが-OHであり、R2Bが水素または-CF3であり、そしてR1AおよびR1Bが-CH3である場合、R3は水素ではなく;そして
R1AおよびR1Bが-CH3であり、そしてR3が水素である場合、R2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成しない。
-CH(CH3)2、-CF3または-CH2OCH3)である。
R1AおよびR1Bの各々は、アルキルであり;
R2AおよびR2Bの各々は独立して、水素、-ORCまたはアルキルであり、ここで、RCは、水素もしくはアルキルであるか、またはR2AおよびR2Bは、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R2AおよびR2Bの両方は同時に
水素ではなく;
R3は、アルキルであり;
R4は存在しないか、または水素であり;そして
薬学的組成物
物を提供する。
agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
~約10重量%の範囲、そしてより好ましくは約0.5~約15重量%の範囲の量で含む、局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、その活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
処置の方法および使用
テリックモジュレーター(PAM)として働き、そしてNMDAレセプター機能を相乗作用する。ある特定の実施形態において、式(A)、式(B)、式(I)、式(II)もしくは式(III)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、天然に存在する基質によるNMDAレセプター機能の相乗作用または阻害を遮断または軽減する。このような化合物は、NMDAの負のアロステリックモジュレーター(NAM)としても正のアロステリックモジュレーター(PAM)としても作用しない。いくつかの実施形態において、この障害はがんである。いくつかの実施形態において、この障害は糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害はステロール合成障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、胃腸(GI)障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、GIに影響を与える構造障害、肛門の障害(例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル)、結腸ポリープ、がん、または大腸炎である。いくつかの実施形態において、この障害は炎症性腸疾患である。
られる)が挙げられる)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ病(例えば、産後うつが挙げられる)、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向)、統合失調症または他の精神病性障害(分裂情動精神病が挙げられる)、睡眠障害(不眠症が挙げられる)、物質乱用関連障害、人格障害(強迫性人格障害が挙げられる)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(例えば、Shank3)に対する変異を含むものが挙げられる)、神経発達障害(レット症候群が挙げられる)、多発性硬化症、ステロール合成障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、疼痛(急性疼痛、慢性疼痛および神経因性疼痛が挙げられる)、発作性障害(てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、結節性脳硬化症複合体(TSC)および点頭てんかんが挙げられる)、脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、脳虚血、外傷性脳損傷、運動障害(ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる)、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、代謝性脳症(フェニルケトン尿症が挙げられる)、分娩後精神病、高力価の抗NMDAレセプター抗体に関連する症候群(抗NMDAレセプター脳炎が挙げられる)、神経変性障害、神経炎症、神経精神ループス、ニーマン・ピックC障害および耳鳴の処置または予防において有用である。
運動障害
甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。他の形態の振戦としては、小脳振戦または企図振戦、ジストニア振戦、本態性振戦、起立時振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦または赤核振戦が挙げられる。
気分障害
年)続く傾向がある。
在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者(例えば、精神状態の検査)によって確かめられ得る。
不安障害
てんかん
てんかん発生
てんかん発作重積状態(SE)
発作
を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直(発作の「緊張」段階と呼ばれる)が30~60秒間起こり、次いで激しい攣縮(「間代」段階)が30~60秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる(「発作後(postictal)」または発作後(after-seizure)段階)。大発作中に、障害および事故(例えば、舌を噛むことおよび尿失禁)が起こり得る。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.40-5.32(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),3.58-3.46(m,1H),2.36-2.16(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.92-1.62(m,9H),1.61-1.39(m,6H),1.29-1.03(m,4H),1.01(s,3H),0.99-0.91(m,1H),0.59(s,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.34-5.26(m,1H),4.85(s,1H),4.71(s,1H),2.50-2.35(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.83-1.63(m,8H),1.58-1.33(m,6H),1.27-1.13(m,3H),1.12(s,3H),1.10-1.05(m,1H),1.02(s,3H),1.00-0.92(m,1H),0.58(s,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.31-5.29(m,1H),3.65-3.63(m,1H),3.38-3.37(m,1H),2.42(d,J=12.4,1H),2.05-1.92(m,3H),1.88-1.63(m,4H),1.63-1.40(m,8H),1.40-0.90(m,16H),0.70(s,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),5.29-5.28(m,1H),3.96(dd,J=3.2,9.6Hz,1H),3.79(dd,J=6.4,9.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.41(d,J=13.6Hz,1H),1.99-1.91(m,3H),1.77-1.39(m,11H),1.26-0.86(m,16H),0.64(s,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.69-7.61(m,1H),7.60-7.50(m,2H),5.28-5.27(m,1H),3.14(d,J=14.0Hz,1H),2.85(dd,J=9.6,14.0Hz,1H),2.41(d,J=12.8Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),2.02-1.87(m,3H),1.81-1.65(m,3H),1.60-1.32(m,8H),1.25-0.85(m,16H),0.65(s,3H).
LCMS Rt=2.057min(3.0分間のクロマトグラフィー)、30-90 AB、純度100%、C29H41O2S[M+H-H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453.
実施例2:エポキシドの合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.58(s,2H),1.90-1.80(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.54-1.45(m,3H),1.40-1.30(m,2H),1.00-0.90(m,6H).
実施例3:71の合成
4-1(38g、101.5mmol)のTHF(400mL)中の溶液に、HATU(46.3g、121.8mmol)、DIPEA(45.9g、355.2mmol)を室温で添加した。混合物を1時間撹拌し、そしてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19.8g、203mmol)を添加した。混合物を室温でさらに6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に注ぎ、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE:EA=3:1)により精製して、所望の生成物4-2(24g、57%)を固体として得た。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ:ppm 5.25(d,J=5.2Hz,1H),3.59(s,3H),3.46-3.37(m,1H),3.07(s,3H),2.70(s,1H),2.40-2.09(m,4H),1.92-1.63(m,6H),1.44-1.33(m,6H),1.29-1.15(m,3H),1.11-0.93(m,5H),0.90(s,3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H),0.82-0.78(m,1H),0.58(s,3H).
化合物4-2(14g、33.52mmol、1.0当量)の乾燥CH2Cl2(600mL)中の溶液に、デス・マーチン(28g、67.04mmol、2.0当量)を0℃で少しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で6.5時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液=1:3(800mL)でクエンチした。有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物4-3(14.0g、100%)を得た。
Me3Al(50.5mL、101.00mmol、ヘキサン中2M)の溶液を2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(44.4g、202mmol)のトルエン(200mL)中の撹拌溶液に添加し、続いて室温で1時間撹拌することによって新たに調製したMAD(101mmol、3.0当量)のトルエン中の溶液に、4-3(14.0g、33.7mmol、1.0当量)のトルエン(10mL)中の溶液を窒素下で-78℃で滴下により添加した。次いで、反応混合物を30分間撹拌し、MeMgBrの溶液(33.7mL、101mmol、3.0当量、エーテル中3M)を-78℃で滴下により添加した。反応混合物を25℃に温め、そしてこの温度で12時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)に注ぎ、そしてEtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE:EA=3:1)により精製して、純粋な目的物(7.5g、52%)を粉末として得た。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ 5.30(d,J=5.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.17(s,3H),2.50-2.30(m,3H),2.05-1.70(m,7H),1.52-1.30(m,9H),1.20-0.90(m,15H),0.68(s,3H).
化合物4-4(7.5g、17.4mmol、1.0当量)のTHF(150mL)中の溶液に、MeMgBrの溶液(29mL、87mmol、5.0当量、THF中3M)を窒素下で30分間かけて室温で滴下により添加した。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)に注ぎ、そしてEtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE:EA=4:1)により精製して、生成物3-1(5.2g、77%)を粉末として得た。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ 5.30(d,J=5.2Hz,1H),2.50-2.30(m,3H),2.14(s,3H)2.03-1.93(m,3H),1.87-1.68(m,4H),1.60-1.18(m,12H),1.12(s,3H),1.11-1.03(m,1H),1.01(s,3H),1.00-0.94(m,1H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.68(s,3H).
3-1(400mg、1.035mmol)およびCsF(76mg)のトルエン/THF(20mL、8/1)中の懸濁液に、TMSCF3(1.53mL、10.35mmol)を添加し、そして混合物を窒素下で室温で20℃で撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3/1)により、出発物質が完全に消費されたことが示された。TBAFの溶液(6.8mL、THF中1M)を添加し、そして混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をMTBE(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL×3)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、3-2(220mg、46%)を固体として得た。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ 5.31(d,J=2.0Hz,1H),2.44-2.41(m,1H),2.04-1.96(m,3H),1.81-1.67(m,5H),1.65-1.39(m,11H),1.34-1.32(m,3H),1.31-1.25(m,1H),1.21-1.10(m,3H),1.12-0.98(m,4H),0.96(s,3H),0.98-0.90(m,4H),0.68(s,3H.)
1H NMR(71):(400MHz,CDCl3)δ 5.32(d,J=4.0Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),2.08-1.95(m,3H),1.90-0.90(m,35H),0.70(s,3H).
実施例4:1201の合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.30-5.26(m,1H),3.67(s,3H),3.30-3.22(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.50-2.15(m,4H),2.08-1.96(m,3H),1.90-1.71(m,2H),1.56-1.45(m,6H),144-1.19(m,3H),1.17(s,3H),1.15-0.97(m,5H),0.96-0.88(m,3H),0.70(s,3H).
1H(400MHz,CDCl3)δ 5.30-5.26(m,1H),3.65(s,3H),2.48-2.18(m,4H),2.08-1.91(m,2H),1.90-1.76(m,4H),1.75-1.61(m,4H),1.60-1.48(m,5H),1.47-1.22(m,5H),1.17(s,1H),1.16-1.02(m,3H),1.01-0.96(m,2H),0.95-0.90(m,1H),0.89-0.82(m,4H),0.81-0.76(m,2H),0.67(s
,3H).
実施例5:U6477、U6478の合成
1H NMR 63(400MHz,CDCl3)δ 5.32-5.28(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.05-1.56(m,9H),1.50-1.41(m,8H),1.41-1.26(m,5H),1.26-0.94(m,15H),0.94-0.83(m,12H),0.68(s,3H).
1H NMR 64(400MHz,CDCl3)δ 5.66(s,1H),2.61-2.55(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.28-2.19(m,2H),2.08-1.78(m,5H),1.68-1.50(m,9H),1.50-1.08(m,21H),0.98-0.83(m,9H),0.68(s,3H).
THF(25mL)中の溶液に、64(500mg、1.03mmol)の溶液を窒素下で-40℃で滴下により添加した。混合物を-40℃で4時間撹拌し、そして20℃に徐々に温め、そして20℃でさらに16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、10%HCl(8mL)で酸性化し、そして2時間撹拌した。混合物を別のバッチ(100mgの64から調製)と合わせ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE中0~20%のEtOAc)により精製して、65(220mg、44%)を固体として得た。
1H NMR 65(400MHz,CDCl3)δ 5.79(s,1H),4.93(s,1H),4.74(s,1H),2.51-2.42(m,1H),2.19-2.00(m,4H),1.97-1.85(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.52-1.37(m,12H),1.36-1.14(m,11H),1.13(s,3H),1.09(s,3H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.93(s,3H),0.87(s,3H),0.71(s,3H).
LCMS 66 Rt=5.692min(7.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_7MIN_220&254_E,(カラム:Xtimate C18 2.1×30mm,3um;移動相:A:水(4L)+TFA(1.5mL)B:アセトニトリル(4L)+TFA(0.75mL);勾配:30%~90%のBを6分間、および90%を0.5分間保持、次いで30%のBを0.5分間;流量:0.8mL/min;波長:UV 220nm,254nm;オーブン温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA,ELSD)、純度100%、C33H53[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値449、実測値449.
SFC 66 ピーク1:Rt=6.184minおよびピーク2 Rt=6.969min(10分間のクロマトグラフィー)、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML(「カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)勾配:5%~40%のBを5分間、および40%を2.5分間保持、次いで5%のBを2.5分間 流量:2.5mL/min カラム温度:35℃」).
U6477
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.79(s,1H),2.50-2.42(m,1H),2.05-1.65(m,7H),1.55-1.35(m,13H),1.34-1.05(m,16H),1.03-0.85(m,7H),0.84-0.75(m,7H),0.70-0.60(m,4H).
LCMS Rt=1.490min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_2MIN_E、純度98.839%、C33H53[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値449、実測値449.
SFC Rt=6.292min(10分間のクロマトグラフィー)、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML,100%de.
U6478
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.03(s,1H),2.50-2.42(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.60(m,6H),1.55-1.25(m,15H),1.24-1.05(m,12H),1.03-0.85(m,16H),0.68(s,3H).
LCMS Rt=1.568min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_2MIN_E、純度100%、C33H53[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値449、実測値449.
SFC Rt=7.066min(10分間のクロマトグラフィー)、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML,95%de.
実施例6:U6472、U6473の合成
した。合わせた有機物をNa2SO3(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをMeCN(60mL)で磨砕して、純粋な72(800mg)を固体として得た。
1H NMR 72(400MHz,CDCl3)δ 5.69-5.64(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.51-2.36(m,1H),2.29-2.18(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.64(m,6H),1.63-1.58(m,3H),1.54-1.47(m,3H),1.45-1.25(m,8H),1.20(s,3H),1.18-1.02(m,6H),0.99-0.90(m,3H),0.69(s,3H).
1H NMR 73(400MHz,CDCl3)δ 5.81-5.76(m,1H),4.95-4.89(m,1H),4.77-4.70(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.18-2.06(m,2H),2.04-2.00(m,1H),1.94-1.68(m,5H),1.55-1.47(m,4H),1.44-1.37(m,4H),1.32(s,3H),1.30-1.11(m,10H),1.09(s,3H),0.99-0.94(m,3H),0.89-0.81(m,1H),0.71(s,3H).
SFC 74-ピーク1:Rt=3.343minおよびピーク2 Rt=4.297min(10分間のクロマトグラフィー)、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML(「カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05%DEA)勾配:5%~40%のBを5分間、および40%を2.5分間保持、次いで5%のBを2.5分間 流量:2.5mL/min カラム温度:35℃」
U6472
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.35-5.30(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.06-1.90(m,3H),1.87-1.66(m,5H),1.56-1.40(m,8H),1.35-1.24(m,5H),1.18-1.06(m,10H),1.01(s,3H),0.97-0.91(m,3H),0.86-0.79(m,3H),0.68(s,3H).
LCMS Rt=1.240min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C28H44F3O[M+H-H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453.
SFC Rt=3.357min(10分間のクロマトグラフィー)、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML,99.72%de.
U6473
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.06-5.00(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.87-1.65(m,7H),1.56-1.35(m,6H),1.34-1.26(m,5H),1.22-1.03(m,10H),1.00-0.91(m,10H),0.69(s,3H).
LCMS Rt=1.246min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C28H44F3O[M+H-H2O]+のMS ESI計算値453、実測値453..
SFC Rt=4.300min(10分間のクロマトグラフィー)、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML,99.52%de.
実施例7:U6450の合成
1H NMR U6450(400MHz,CDCl3)δ 5.58-5.52(m,1H),3.87-3.79(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.14-1.84(m,3H),1.80-1.57(m,4H),1.55-1.38(m,9H),1.37-1.22(m,4H),1.21-1.06(m,12H),1.04-0.97(m,4H),0.96-0.91(m,3H),0.88-0.82(m,3H),0.68(s,3H).
LCMS U6450 Rt=1.108min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C28H45O[M+H-2H2O]+のMS E
SI計算値397、実測値397.
実施例8:U6437、U6438の合成
U6437
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 5.16-5.13(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.91-1.61(m,5H),1.58-1.46(m,5H),1.45-1.29(m,7H),1.26-1.18(m,9H),1.18-1.10(m,6H),1.09-1.00(m,5H),0.98-0.93(m,3H),0.88-0.82(m,3H),0.69(s,3H).
LCMS Rt=1.161min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C29H47O[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411.
SFC Rt=4.266min(8分間のクロマトグラフィー)、AD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN(カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)
勾配:5%~40%のBを4.5分間、および40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間
流量:2.8mL/min カラム温度:40℃),100%de
U6438
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 5.19-5.16(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.77-1.59(m,4H),1.52-1.29(m,13H),1.24(s,3H),1.22-1.19(m,6H),1.17-1.03(m,6H),0.99-0.92(m,6H),0.88-0.82(m,3H),0.70(s,3H).
LCMS Rt=1.162min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度99.5%、C29H47O[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411.
SFC Rt=5.815min(8分間のクロマトグラフィー)、AD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN(カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)
勾配:5%~40%のBを4.5分間、および40%を2.5分間保持、次いで5%のBを1分間
流量:2.8mL/min カラム温度:40℃),98%de.
X線により、この化合物構造を確認した。
実施例9:U6410の合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.39-2.29(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.03-1.87(m,3H),1.70-1.56(m,5H),1.53-1.37(m,8H),1.36-1.24(m,4H),1.23-1.16(m,7H),1.15-1.04(m,7H),1.02-0.90(m,5H),0.89-0.83(m,3H),0.65(s,3H).
LCMS-Rt=1.029min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C28H47O2[M+H-H2O]+のMS ESI計算値415、実測値415.
実施例10:U6408、U6409の合成
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.80-5.75(m,1H),4.93(s,1H),4.73(s,1H),2.43-2.36(m,1H),2.20-2.01(m,4H),1.99-1.86(m,1H),1.80-1.62(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.56-1.46(m,1H),1.45-1.22(m,9H),1.21-1.18(m,7H),1.16-1.05(m,8H),0.99-0.91(m,3H),0.88-0.82(m,3H),0.71(s,3H).
U6408
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.33-5.28(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.05-1.94(m,3H),1.91-1.80(m,1H),1.77-1.67(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.52-1.42(m,6H),1.38-1.23(m,6H),1.19(s,6H),1.15-1.07(m,6H),1.03(s,3H),0.98-0.91(m,4H),0.87-0.79(m,6H),0.67(s,3H).
LCMS Rt=1.245min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C29H47[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395.
SFC Rt=4.245min(10分間のクロマトグラフィー)、カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)勾配:5%~40%のBを5.5分間、および40%を3分間保持、次いで5%のBを1.5分間 流量:2.5mL/min カラム温度
:40℃,100%de.
U6409
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.04-4.99(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.72-1.62(m,4H),1.53-1.44(m,4H),1.43-1.25(m,8H),1.19(s,6H),1.16-1.05(m,6H),0.99-0.91(m,10H),0.88-0.81(m,3H),0.68(s,3H).
LCMS Rt=1.253min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C29H47[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値395、実測値395.
SFC Rt=4.967min(10分間のクロマトグラフィー)、カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)勾配:5%~40%のBを5.5分間、および40%を3分間保持、次いで5%のBを1.5分間 流量:2.5mL/min カラム温度:40℃,100%de.
実施例11:U6461、U6429、U6479の合成
1H NMR 1202(400MHz,CDCl3)δ 5.28-5.25(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.90-1.80(m,1H),1.79-1.58(m,3H),1.56-1.51(m,5H),1.50-1.39(m,7H),1.38-1.28(m,2H),1.27-1.16(m,6H),1.15-1.04(m,5H),1.02(s,3H),1.00-0.96(m,1H),0.95-0.88(m,4H),0.87-0.77(m,3H),0.68(s,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.67-5.64(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.06-1.81(m,3H),1.79-1.68(m,2H),1.55-1.49(m,3H),1.48-1.37(m,5H),1.36-1.24(m,5H),1.23-1.16(m,11H),1.15-1.05(m,3H),0.92-0.92(m,3H),0.90-0.83(m,3H),0.68(s,3H).
LCMS Rt=1.059min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90 AB、純度100%、C28H47O3[M+H]+のMS ESI計算値431、実測値431.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.25-5.22(m,1H),3.89-3.82(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.96-1.77(m,2H),1.76-1.60(m,3H),1.53-1.40(m,8H),1.39-1.28(m,5H),1.24-1.18(m,7H),1.16-0.99(m,9H),0.97-0.91(m,3H),0.88-0.82(m,3H),0.69(s,3H).
LCMS Rt=0.999min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C28H45O[M+H-2H2O]+のMS ESI計算値397、実測値397.X線により、この化合物構造を確認した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.44-3.29(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.67-1.58(m,4H),1.53-1.42(m,6H),1.42-1.33(m,5H),1.32-1.24(m,4H),1.23-1.11(m,11H),1.10-1.04(m,2H),0.97-0.91(m,4H),0.90-0.82(m,6H),0.75-0.63(m,4H).
LCMS Rt=1.010min(2.0分間のクロマトグラフィー)、30-90AB_E、純度100%、C28H45[M+H-3H2O]+のMS ESI計算値381、実測値381.
実施例12:EC50およびEMaxデータ
自動パッチ-クランプシステム(QPatch HTX)
トランスフェクトしたHEK 293細胞を、最大下NMDA濃度(300μM NMDA、8μMグリシンと同時適用)と一緒に使用して、試験化合物の負のアロステリックモジュレーションを調査する。
細胞培養
一般に、約80%~90%のコンフルエンスで、細胞を継代する。電気生理学的測定では、培養完全培地を含有する滅菌培養フラスコから、約80%~90%のコンフルエンスで、細胞を採取する。PBS中の懸濁液として細胞を、遠心分離機/洗浄機へのQPatch 16XまたはQPatch HTXシステムに移す。
標準的な研究室条件:5%CO2(約95%の相対湿度)を含む加湿雰囲気中で、細胞を37℃でインキュベートする。
培養培地:10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液および50μM AP-5ブロッカーを補充したダルベッコ改変イーグル培地と栄養素混合物F-12との1:1混合物(D-MEM/F-12 1×、液体、L-グルタミンを含む)を含む滅菌培養フラスコ中で細胞を連続維持し、そして継代する。
抗生物質:上記に示されている完全培地に、100μg/mLハイグロマイシン、15μg/mLブラストサイジンおよび1μg/mLピューロマイシンを補充する。
発現の誘導:実験開始の24時間前に、2.5μg/mLテトラサイクリンを添加する。
投与製剤
用量レベルは、供給されるとおりの試験化合物に換算される。ビヒクルを添加して、10mMのストック濃度を達成する(-10℃~-30℃で保存)。DMSO中で、1.0mMのさらなるストック溶液を調製する。ストック溶液の利用の詳細(解凍、投与製剤)を生データに記録する。ストック溶液の利用の時間を報告書に詳述する。
試験化合物濃度
用量レベルは、供給されるとおりの試験化合物に換算される。ビヒクルを添加して、10mMのストック濃度を達成する(-10℃~-30℃で保存)。DMSO中で、1.0mMのさらなるストック溶液を調製する。ストック溶液の利用の詳細(解凍、投与製剤)を生データに記録する。ストック溶液の利用の時間を報告書に詳述する。
1.0μMの一試験濃度を試験する。
電気生理学的実験の直前に、Mg不含バス溶液のみ、またはNMDA(300μM)およびグリシン(8.0μM)を含有するMg不含バス溶液のいずれかでストック溶液を希釈することによって、すべての試験溶液を調製し、使用時に室温(19℃~30℃)で保持する。ビヒクルとして0.1%DMSOを使用する。
調製頻度:各試験濃度について、試験化合物の新鮮溶液を毎日調製する。
投与製剤の安定性:すべての調製時間を生データに記録する。試験化合物の不安定性に関するあらゆる観察結果を生データに記載する。
投与製剤の保存:実験日に、投与製剤を使用時に室温(19℃~30℃)で維持する。
バス溶液
実験の準備およびギガオームシール(giga-ohm-seal)の形成では、以下の標準的なバス溶液を使用する:
塩化ナトリウム:137mM;塩化カリウム:4mM;塩化カルシウム:1.8mM;塩化マグネシウム:1mM;HEPES:10mM;D-グルコース:10mM;Cremophor:0.02%;pH(NaOH):7.4
グルコースを含まない10×バス溶液および100×グルコース溶液を水で少なくとも7日間ごとに希釈することによって、1×バス溶液を調製する。本研究の実験開始前に両ストック溶液を調製し、そして1℃~9℃(10×バス溶液)または-10℃~-30°(100×グルコース溶液)で保存した。実験で使用したバス溶液のバッチ番号を生データに記録する。使用時に、1×バス溶液を室温(19℃~30℃)で保持する。不使用時には、1×バス溶液を1℃~9℃で保存する。
ギガシール(giga-seal)の形成後、以下のMg不含バス溶液を使用する:
塩化ナトリウム:137mM;塩化カリウム:4mM;塩化カルシウム;2.8mM;HEPES:10mM;D-グルコース:10mM;Cremophor:0.02%;pH(NaOH):7.4
このMg不含バス溶液を1×溶液として調製し、そして1℃~9℃で保存する。それを少なくとも10日間ごとに新たに調製する。
細胞内溶液
本研究の実験開始前に調製した凍結1×細胞内溶液から、1×細胞内溶液を毎日解凍し、分注し、そして-10℃~-30℃で保存する。使用時に、1×細胞内溶液を室温(19℃~30℃)で保持する。残りの1×細胞内溶液を冷蔵庫(1℃~9℃)に保存する。1×細胞内溶液は、以下に概説されている成分を含む:
塩化カリウム:130mM;塩化マグネシウム:1mM;Mg-ATP:5mM;HEPES:10mM;EGTA:5mM;pH(KOH):7.2
細胞処理
この研究では、NMDA/グリシン、試験化合物または試験化合物/NMDA/グリシンで細胞を連続灌流する。
すべての場合において、試験化合物による少なくとも30秒間の予洗工程を適用間に実施する。詳細については、以下の表Aを参照のこと。
少なくともn=3の単離された細胞において、各実験タイプを分析する。本研究の実験開始前に、NMDAおよびグリシンストック溶液を調製し、そして実験日まで凍結保存する(-10℃~-30℃)。電気生理学的実験の直前に、凍結ストック溶液を解凍し、そして希釈する。
コントロール:NMDAレセプターの発現の成功を確実にするために、3つの細胞において、ビヒクル(0.1%DMSO)およびD-(-)-2-アミノ-5-ホスホノペンタン酸(AP-5)(100μM)の効果を2週間ごとに測定する。
本研究の実験開始前に、AP-5の50mMストック溶液を調製し、分注し、そして実験日まで凍結保存した(-10℃~-30℃)。電気生理学的実験の直前に、凍結ストック溶液を解凍し、次いで、NMDA(300μM)およびグリシン(8.0μM)を含有するMg不含バス溶液で希釈して、100μMの最終灌流濃度を得た。
実験手順
無血清培地中の懸濁液として細胞をQPatch HTXシステムに移し、そして実験中、細胞保存タンク/スターラーで保持する。細胞内溶液を含む細胞に適用したすべての溶液を室温(19℃~30℃)で維持する。
密封過程中、上記標準的なバス溶液を使用する。ピペット溶液を含む細胞に適用したすべての溶液を室温(19℃~30℃)で維持する。パッチ電極と個々のトランスフェクトHEK293細胞との間のギガオームシールの形成後、Mg不含バス溶液のみを灌流させ、そして細胞膜を破裂させて、細胞内部への電気的アクセスを確実にする(ホールセルパッチ構成)。300μM NMDA(および8.0μMグリシン)をパッチクランプ細胞に5秒間適用して、内向き電流を測定する。全実験中、細胞を-80mVの保持電位に電圧クランプする。
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t-Bu3P)2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i-PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド;Me:メチル;i-Pr:イソ-プロピル;t-Bu:tert-ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチンペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t-ブトキシカルボニル。Py:ピリジン;TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t-ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p-トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N-ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t-ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;K-セレクトリド:水素化トリ(s-ブチル)ホウ素カリウム
他の実施形態
たは別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
(項1)
式(A):
[式中、
R 1A およびR 1B の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
nは、1または2であり;
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素、ハロ、-OR C 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、R C は、水素もしくはアルキルであるか、またはR 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R 2A およびR 2B の両方は同時に水素ではなく;
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルであり;
R 4 は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで、
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R 4 は水素であり;そして
の一方が二重結合である場合、R 4 は存在しない]の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項2)
nは1である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
nは2である、上記項1に記載の化合物。
(項4)
R 1A 、R 3 およびR 4 が水素であり、そしてR 1B が非置換イソプロピルである場合、R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成せず;そして
R 4 が存在せず、R 3 が水素であり、そしてR 1A およびR 1B が-CH 3 である場合、R 2A は-CH 3 ではなく、そしてR 2B は-OHではない、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R 4 が存在せず、R 2A が-OHであり、R 2B が水素または-CF 3 であり、そしてR
1A およびR 1B が-CH 3 である場合、R 3 は水素ではなく;そして
R 1A およびR 1B が-CH 3 であり、そしてR 3 が水素である場合、R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成しない、上記項1に記載の化合物。
(項6)
式(A)の前記化合物は、式(A-I):
の化合物である、上記項1に記載の化合物。
(項7)
式(A)の前記化合物は、式(A-II):
の化合物である、上記項1に記載の化合物。
(項8)
式(A)の前記化合物は、式(A-III):
の化合物である、上記項1に記載の化合物。
(項9)
式(A)の前記化合物は、式(A-IV)、(A-V)または(A-VI):
[式中、R 2C は、水素またはアルキルであり、そしてR 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項1に記載の化合物。
(項10)
式(A)の前記化合物は、式(A-VII)、(A-VIII)または(A-IX):
[式中、R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項1に記載の化合物。
(項11)
式(A)の前記化合物は、式(A-X):
[式中、R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項1に記載の化合物。
(項12)
式(A)の前記化合物は、式(A-XII)
[式中、R’は、アルキルまたは-OR A であり、ここで、R A は、水素またはアルキルであり;pは、0、1、2、3、4、5または6であり;そしてmは、0、1、2または3である]の化合物である、上記項1に記載の化合物。
(項13)
R 4 は存在せず、R 2A およびR 2B の一方は-OHであり、そしてR 3 は水素ではない、上記項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項14)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、非置換または置換アルキルである、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項15)
R 1A およびR 1B の各々は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CF 3 および-CH 2 OCH 3 からなる群より独立して選択される、上記項14に記載の化合物。
(項16)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、置換アルキルである、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項17)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、ハロアルキルである、上記項16に記載の化合物。
(項18)
R 1A は、-CF 3 または-CH 2 OCH 3 である、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項19)
R 1A およびR 1B は非置換または置換アルキルである、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項20)
R 1A およびR 1B は-CH 3 である、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項21)
R 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成する、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項22)
R 1A は水素であり、そしてR 1B は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項23)
R 1A は、置換アルキルまたは非置換C 2 -C 6 アルキルであり、そしてR 1B は、置換または非置換C 1 -C 6 アルキルである、上記項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項24)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、置換または非置換アルキルである、上記項1~8または13のいずれか1項に記載の化合物。
(項25)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、-Fである、上記項1~8または12のいずれか
1項に記載の化合物。
(項26)
R 2A およびR 2B は-CH 3 であり、そしてR 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A はアルキルである、上記項1~8または12のいずれか1項に記載の化合物。
(項27)
R 3 は、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A はアルキルである、上記項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項28)
R 3 は置換または非置換アルキルである、上記項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項29)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素であり、そしてR 3 は置換または非置換アルキルである、上記項1~8または12のいずれか1項に記載の化合物。
(項30)
上記項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項31)
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の上記項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項32)
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項33)
前記障害は、胃腸(GI)障害、便秘症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、GIに影響を与える構造障害、肛門の障害、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル、結腸ポリープ、がんまたは大腸炎である、上記項32に記載の方法。
(項34)
前記障害は、炎症性腸疾患である、上記項32に記載の方法。
(項35)
前記障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、上記項32に記載の方法。
(項36)
前記障害は、代謝障害である、上記項32に記載の方法。
(項37)
前記障害は、自己免疫障害である、上記項32に記載の方法。
(項38)
前記障害は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および尋常性乾癬である、上記項32に記載の方法。
(項39)
CNS関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項40)
前記CNS関連状態は、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖が挙げられる)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ病および産後うつ、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向が挙げられる)、統合失調症または他の精神病性障害(分裂情動精神
病が挙げられる)、睡眠障害(不眠症が挙げられる)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害が挙げられる)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(Shank3)に対する変異を含むものが挙げられる)、神経発達障害(レット症候群、結節性脳硬化症複合体が挙げられる)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛が挙げられる)、ある医学的状態に対して二次的な脳障害(肝性脳障害および抗NMDAレセプター脳炎が挙げられる)発作性障害(てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、が挙げられる)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる)、視力障害、聴覚障害または耳鳴である、上記項39に記載の方法。
(項41)
前記障害は、ステロール合成障害である、上記項32に記載の方法。
(項42)
式(B):
[式中、
R 1A およびR 1B の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
nは、1または2であり;
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素、ハロ、-OR C 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、R C は、水素もしくはアルキルであるか、またはR 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R 2A およびR 2B の両方は同時に水素ではなく;
R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルであり;
R 4 は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで、
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R 4 は水素であり;そして
の一方が二重結合である場合、R 4 は存在しない]の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項43)
nは1である、上記項42に記載の化合物。
(項44)
nは2である、上記項42に記載の化合物。
(項45)
式(B)の前記化合物は、式(B-I):
の化合物である、上記項42に記載の化合物。
(項46)
式(B)の前記化合物は、式(B-II):
の化合物である、上記項42に記載の化合物。
(項47)
式(B)の前記化合物は、式(B-III):
の化合物である、上記項42に記載の化合物。
(項48)
式(B)の前記化合物は、式(B-IV)、(B-V)または(B-VI):
[式中、R 2C は、水素またはアルキルであり、そしてR 3 は、アルキル、アルケニル、
アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項42に記載の化合物。
(項49)
式(B)の前記化合物は、式(B-VII)、(B-VIII)または(B-IX):
[式中、R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項42に記載の化合物。
(項50)
式(B)の前記化合物は、式(B-X):
[式中、R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項42に記載の化合物。
(項51)
式(B)の前記化合物は、式(B-XII)
[式中、R’は、アルキルまたは-OR A であり、ここで、R A は、水素またはアルキルであり;pは、0、1、2、3、4、5または6であり;そしてmは、0、1、2または3である]の化合物である、上記項42に記載の化合物。
(項52)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、非置換または置換アルキルである、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項53)
R 1A およびR 1B の各々は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CF 3 および-CH 2 OCH 3 からなる群より独立して選択される、上記項52に記載の化合物。
(項54)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、置換アルキルである、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項55)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、ハロアルキルである、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項56)
R 1A は、-CF 3 または-CH 2 OCH 3 である、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項57)
R 1A およびR 1B は-CH 3 である、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項58)
R 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成する、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項59)
R 1A は水素であり、そしてR 1B は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項60)
R 1A は、置換アルキルまたは非置換C 2 -C 6 アルキルであり、そしてR 1B は、置換または非置換C 1 -C 6 アルキルである、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項61)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、置換または非置換アルキルである、上記項42~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項62)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、-Fである、上記項42~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項63)
R 2A およびR 2B は-CH 3 であり、そしてR 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A はアルキルである、上記項42~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項64)
R 3 は、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A はアルキルである、上記項42~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項65)
R 3 は置換または非置換アルキルである、上記項42~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項66)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素であり、そしてR 3 は置換または非置換アルキルである、上記項42~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項67)
上記項42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項68)
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の上記項42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、
方法。
(項69)
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項70)
前記障害は、胃腸(GI)障害、便秘症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、GIに影響を与える構造障害、肛門の障害、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル、結腸ポリープ、がんまたは大腸炎である、上記項69に記載の方法。
(項71)
前記障害は、炎症性腸疾患である、上記項69に記載の方法。
(項72)
前記障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、上記項69に記載の方法。
(項73)
前記障害は、代謝障害である、上記項69に記載の方法。
(項74)
前記障害は、自己免疫障害である、上記項69に記載の方法。
(項75)
前記障害は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および尋常性乾癬である、上記項69に記載の方法。
(項76)
CNS関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項42に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項77)
前記CNS関連状態は、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖が挙げられる)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ病および産後うつ、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向が挙げられる)、統合失調症または他の精神病性障害(分裂情動精神病が挙げられる)、睡眠障害(不眠症が挙げられる)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害が挙げられる)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(Shank3)に対する変異を含むものが挙げられる)、神経発達障害(レット症候群、結節性脳硬化症複合体が挙げられる)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛が挙げられる)、ある医学的状態に対して二次的な脳障害(肝性脳障害および抗NMDAレセプター脳炎が挙げられる)発作性障害(てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、が挙げられる)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる)、視力障害、聴覚障害または耳鳴である、上記項76に記載の方法。
(項78)
前記障害は、ステロール合成障害である、上記項69に記載の方法。
(項79)
式(I):
[式中、
R 1A およびR 1B の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素、ハロ、-OR C 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、R C は、水素もしくはアルキルであるか、または
R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R 2A およびR 2B の両方は同時に水素ではなく;
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルであり;
R 4 は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで、
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R 4 は水素であり;そして
の一方が二重結合である場合、R 4 は存在せず;
ただし、R 1A 、R 3 およびR 4 が水素であり、そしてR 1B が非置換イソプロピルである場合、R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成せず;そして
R 4 が存在せず、R 3 が水素であり、そしてR 1A およびR 1B が-CH 3 である場合、R 2A は-CH 3 ではなく、そしてR 2B は-OHではない]の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項80)
R 1A 、R 3 およびR 4 は水素であり、R 1B は非置換イソプロピルであり、そしてR 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成しない、上記項79に記載の化合物。
(項81)
R 4 は存在せず、R 3 は水素であり、R 1A およびR 1B は-CH 3 であり、R 2A は-CH 3 ではなく、そしてR 2B は-OHではない、上記項79に記載の化合物。
(項82)
式(I)の前記化合物は、式(I-A):
の化合物である、上記項79に記載の化合物。
(項83)
式(I)の前記化合物は、式(I-B):
の化合物である、上記項79に記載の化合物。
(項84)
式(I)の前記化合物は、式(I-C):
の化合物である、上記項79に記載の化合物。
(項85)
式(I)の前記化合物は、式(I-E)、(I-F)または(I-G):
[式中、R 2C は、水素またはアルキルであり、そしてR 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項79に記載の化合物。
(項86)
式(I)の前記化合物は、式(I-H)、(I-I)または(I-J):
[式中、R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項79に記載の化合物。
(項87)
式(I)の前記化合物は、式(I-K):
[式中、R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項79に記載の化合物。
(項88)
式(I)の前記化合物は、式(I-M)
[式中、R’は、アルキルまたは-OR A であり、ここで、R A は、水素またはアルキルであり;pは、0、1、2、3、4、5または6であり;そしてmは、0、1、2または3である]の化合物である、上記項79に記載の化合物。
(項89)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、非置換または置換アルキルである、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項90)
R 1A およびR 1B の各々は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CF 3 および-CH 2 OCH 3 からなる群より独立して選択される、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項91)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、置換アルキルである、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項92)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、ハロアルキルである、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項93)
R 1A は、-CF 3 または-CH 2 OCH 3 である、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項94)
R 1A およびR 1B は非置換または置換アルキルである、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項95)
R 1A およびR 1B は-CH 3 である、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項96)
R 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成する、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項97)
R 1A は水素であり、そしてR 1B は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項98)
R 1A は、置換アルキルまたは非置換C 2 -C 6 アルキルであり、そしてR 1B は、置換または非置換C 1 -C 6 アルキルである、上記項79~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項99)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、置換または非置換アルキルである、上記項79~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項100)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、-Fである、上記項79~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項101)
R 2A およびR 2B は-CH 3 であり、そしてR 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A はアルキルである、上記項79~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項102)
R 2A およびR 2B は-Fである、上記項79~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項103)
R 3 は、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A はアルキルである、上記項79~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項104)
R 3 は置換されたアルキルまたは非置換アルキルである、上記項79~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項105)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素であり、そしてR 3 は置換または非置換アルキルである、上記項79~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項106)
上記項79に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項107)
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の上記項79に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項108)
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項79に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項109)
前記障害は、胃腸(GI)障害、便秘症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、GIに影響を与える構造障害、肛門の障害、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル、結腸ポリープ、がんまたは大腸炎である、上記項108に記載の方法。
(項110)
前記障害は、炎症性腸疾患である、上記項108に記載の方法。
(項111)
前記障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、上記項108に記載の方法。
(項112)
前記障害は、代謝障害である、上記項108に記載の方法。
(項113)
前記障害は、自己免疫障害である、上記項108に記載の方法。
(項114)
前記障害は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および尋常性乾癬である、上記項108に記載の方法。
(項115)
CNS関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項79に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項116)
前記CNS関連状態は、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖が挙げられる)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げら
れる)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ病または産後うつ、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向が挙げられる)、統合失調症または他の精神病性障害(分裂情動精神病が挙げられる)、睡眠障害(不眠症が挙げられる)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害が挙げられる)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(Shank3)に対する変異を含むものが挙げられる)、神経発達障害(レット症候群、結節性脳硬化症複合体が挙げられる)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛が挙げられる)、ある医学的状態に対して二次的な脳障害(肝性脳障害および抗NMDAレセプター脳炎が挙げられる)発作性障害(てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、が挙げられる)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる)、視力障害、聴覚障害または耳鳴である、上記項115に記載の方法。
(項117)
前記障害は、ステロール合成障害である、上記項108に記載の方法。
(項118)
式(II):
[式中、
R 1A およびR 1B の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に3~8員環を形成し;
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素、ハロ、-OR C 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、R C は、水素もしくはアルキルであるか、または
R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R 2A およびR 2B の両方は同時に水素ではなく;
R 3 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルであり;
R 4 は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで、
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R 4 は水素であり;そして
の一方が二重結合である場合、R 4 は存在せず;
ただし、R 4 が存在せず、R 2A が-OHであり、R 2B が水素または-CF 3 であり、
そしてR 1A およびR 1B が-CH 3 である場合、R 3 は水素ではなく;そして
R 1A およびR 1B が-CH 3 であり、そしてR 3 が水素である場合、R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成しない]の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項119)
R 4 は存在せず、R 2A およびR 2B の一方は-OHであり、そしてR 3 は水素ではない、上記項118に記載の化合物。
(項120)
式(II)の前記化合物は、式(II-A):
の化合物である、上記項118に記載の化合物。
(項121)
式(II)の前記化合物は、式(II-B):
の化合物である、上記項118に記載の化合物。
(項122)
式(II)の前記化合物は、式(II-C):
の化合物である、上記項118に記載の化合物。
(項123)
式(II)の前記化合物は、式(II-D):
の化合物である、上記項118に記載の化合物。
(項124)
式(II)の前記化合物は、式(II-E)、(II-F)または(II-G):
[式中、R 2C は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、そしてR 3 は、置換されたアルキルまたは非置換アルキルである]の化合物である、上記項118に記載の化合物。
(項125)
式(II)の前記化合物は、式(II-H)、(II-I)または(II-J):
[式中、R 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A は、アルキルである]の化合物である、上記項118に記載の化合物。
(項126)
式(II)の前記化合物は、式(II-K)
[式中、R’は、アルキルまたは-OR A であり、ここで、R A は、水素またはアルキルであり;pは、0、1、2、3、4、5または6であり;そしてmは、0、1、2または3である]の化合物である、上記項118に記載の化合物。
(項127)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、非置換または置換アルキルである、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項128)
R 1A およびR 1B は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CF 3 および-CH 2 OCH 3 からなる群より独立して選択される、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項129)
R 1A およびR 1B の各々は独立して、置換アルキルである、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項130)
R 1A およびR 1B の各々は、ハロアルキルである、上記項129に記載の化合物。
(項131)
R 1A は、-CF 3 または-CH 2 OCH 3 である、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項132)
R 1A およびR 1B は非置換または置換アルキルである、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項133)
R 1A およびR 1B は-CH 3 である、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項134)
R 1A およびR 1B は、それらが結合している炭素原子と一緒に環を形成する、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項135)
R 1A は水素であり、そしてR 1B は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項136)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、置換または非置換アルキルである、上記項118~126のいずれか1項に記載の化合物。
(項137)
R 3 は、置換されたアルキルまたは非置換アルキルである、上記項118~126のいずれか1項に記載の化合物。
(項138)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素であり、そしてR 3 は置換または非置換アルキルである、上記項118~126のいずれか1項に記載の化合物。
(項139)
R 2A およびR 2B の各々は独立して、-Fである、上記項118~126のいずれか1項に記載の化合物。
(項140)
R 2A およびR 2B は-CH 3 であり、そしてR 3 は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは-OR A であり、ここで、R A はアルキルである、上記項118~126のいずれか1項に記載の化合物。
(項141)
R 2A およびR 2B は-Fである、上記項118~126のいずれか1項に記載の化合物。
(項142)
R 1A は、置換アルキルまたは非置換C 2 -C 6 アルキルであり、そしてR 1B は、置換または非置換C 1 -C 6 アルキルである、上記項118~125のいずれか1項に記載の化合物。
(項143)
上記項118に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能
なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項144)
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の上記項118に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項145)
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項118に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項146)
前記障害は、胃腸(GI)障害、便秘症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、GIに影響を与える構造障害、肛門の障害、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル、結腸ポリープ、がんまたは大腸炎である、上記項145に記載の方法。
(項147)
前記障害は、炎症性腸疾患である、上記項145に記載の方法。
(項148)
前記障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、上記項145に記載の方法。
(項149)
前記障害は、代謝障害である、上記項145に記載の方法。
(項150)
前記障害は、自己免疫障害である、上記項145に記載の方法。
(項151)
前記障害は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および尋常性乾癬である、上記項145に記載の方法。
(項152)
CNS関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項118に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項153)
前記CNS関連状態は、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖が挙げられる)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ病および産後うつが挙げられる)、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向)、統合失調症または他の精神病性障害(分裂情動精神病が挙げられる)、睡眠障害(不眠症が挙げられる)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害が挙げられる)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(Shank3)に対する変異を含むものが挙げられる)、神経発達障害(レット症候群、結節性脳硬化症複合体が挙げられる)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛が挙げられる)、ある医学的状態に対して二次的な脳障害(肝性脳障害および抗NMDAレセプター脳炎が挙げられる)発作性障害(てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、が挙げられる)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる)、視力障害、聴覚障害または耳鳴である、上記項152に記載の方法。
(項154)
前記障害は、ステロール合成障害である、上記項145に記載の方法。
(項155)
式(III):
[式中、
R 1A およびR 1B の各々は、置換または非置換アルキルであり;
R 2A およびR 2B の各々は独立して、水素、-OR C またはアルキルであり、ここで、R C は、水素もしくはアルキルであるか、または
R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成し、ここで、R 2A およびR 2B の両方は同時に水素ではなく;
R 3 は、アルキルであり;
R 4 は存在しないか、または水素であり;そして
は、単結合または二重結合を表し、ここで、
の一方が二重結合である場合、他方の
は単結合であり;
の両方が単結合である場合、R 4 は水素であり;そして
の一方が二重結合である場合、R 4 は存在しない]の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項156)
R 1A およびR 1B の各々は、-CH 3 である、上記項155に記載の化合物。
(項157)
R 2A およびR 2B は、それらが結合している炭素原子と一緒にオキソ基を形成する、上記項155に記載の化合物。
(項158)
R 3 は-CH 2 CH 3 である、上記項155に記載の化合物。
(項159)
R 2A は-OHであり、そしてR 2B はHである、上記項155に記載の化合物。
(項160)
R 2A は-CH 3 であり、そしてR 2B はHである、上記項155に記載の化合物。
(項161)
R 2A は-OHであり、そしてR 2B は-CH 3 である、上記項155に記載の化合物。
(項162)
R 1A は-CF 3 である、上記項155に記載の化合物。
(項163)
上記項155に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項164)
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の上記項155に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項165)
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項155に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項166)
前記障害は、胃腸(GI)障害、便秘症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、GIに影響を与える構造障害、肛門の障害、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル、結腸ポリープ、がんまたは大腸炎である、上記項165に記載の方法。
(項167)
前記障害は、炎症性腸疾患である、上記項165に記載の方法。
(項168)
前記障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、上記項165に記載の方法。
(項169)
前記障害は、代謝障害である、上記項165に記載の方法。
(項170)
前記障害は、自己免疫障害である、上記項165に記載の方法。
(項171)
前記障害は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および尋常性乾癬である、上記項165に記載の方法。
(項172)
CNS関連状態を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の上記項155に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項173)
前記CNS関連状態は、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖が挙げられる)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の痴呆が挙げられる)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ病および産後うつが挙げられる)、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向)、統合失調症または他の精神病性障害(分裂情動精神病が挙げられる)、睡眠障害(不眠症が挙げられる)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害が挙げられる)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(Shank3)に対する変異を含むものが挙げられる)、神経発達障害(レット症候群、結節性脳硬化症複合体が挙げられる)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛が挙げられる)、ある医学的状態に対して二次的な脳障害(肝性脳障害および抗NMDAレセプター脳炎が挙げられる)発作性障害(てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、が挙げられる)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる)、視力障害、聴覚障害または耳鳴である、上記項172に記載の方法。
(項174)
前記障害は、ステロール合成障害である、上記項165に記載の方法。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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