MD3481846T2

MD3481846T2 - 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA

Info

Publication number: MD3481846T2
Application number: MDE20190582T
Authority: MD
Inventors: Francesco G Salituro; Albert Jean Robichaud; Botella Gabriel Martinez; Boyd L Harrison; Andrew Griffin; Daniel La
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-07
Publication date: 2021-11-30
Also published as: SI3481846T1; LT3481846T; WO2018009867A1; AU2023286014B2; AU2017292870A1; DK3481846T3; US11279730B2; AU2017292870B2; AU2023286014A1; EP3481846A1; AU2021232833B2; SMT202100468T1; HRP20211272T8; EP3481846B1; US20210147468A1; HRP20211272T1; TW201805296A; CY1124631T1; HUE055263T2; JP2019519587A

Abstract

Sunt furnizaţi compuşi conform formulei (I) şi săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, precum şi compoziţii farmaceutice ale acestora; în care R1, R2, R3 şi R6, R11a şi R11b sunt definite aici. Compuşii prezentei invenţii sunt consideraţi utili pentru prevenirea şi tratamentul unei varietăţi de afecţiuni.

Description

Referinţă încrucişată la cereri de brevete conexe

Această cerere de brevet revendică prioritatea U.S.S.N. 62/359.532 înregistrat în 7 iulie 2016.

Stadiul tehnicii

Receptorii NMDA sunt complecşi heteromerici cuprinşi în subunităţi NR1, NR2 şi/sau NR3 şi posedă situsuri de recunoaştere distincte pentru liganzi exogeni şi endogeni. Aceste situsuri de recunoaştere includ situsuri de legare pentru glicină şi agonişti şi modulatori ai glutamatului. Receptorii NMDA sunt exprimaţi în ţesuturile periferice şi CNS, unde sunt implicaţi în transmiterea sinaptică excitativă. Activarea acestor receptori contribuie la plasticitatea sinaptică în anumite circumstanţe şi la excitotoxicitate în altele. Aceşti receptori sunt canale ionice închise cu ligand care admit Ca2+ după legarea glutamatului şi glicinei şi sunt fundamentale pentru neurotransmisia excitativă şi funcţia normală a CNS. Modulatorii pozitivi pot fi utili ca agenţi terapeutici cu potenţiale utilizări clinice ca potenţatori cognitivi şi în tratamentul tulburărilor psihiatrice în care transmisia glutamatergică este redusă sau deficientă (vezi, de ex., Horak ş.a., J. of Neuroscience, 2004, 24 (46), 10318-10325). În schimb, modulatorii negativi pot fi utili ca agenţi terapeutici cu utilizări clinice potenţiale în tratamentul tulburărilor psihiatrice în care transmiterea glutamatergică este crescută patologic (de ex., depresie rezistentă la tratament).

Oxisterolii sunt analogi ai colesterolului care sunt modulatori ai funcţiei receptorului NMDA. Este nevoie de noi oxisteroli care modulează receptorul NMDA pentru prevenirea şi tratamentul afecţiunilor asociate cu expresia şi funcţia NMDA. Compuşii, compoziţiile şi metodele descrise aici sunt îndreptate spre acest scop WO-A-2013/036835 şi WO-A-2014/160480 dezvăluie compuşi de 24-hidroxi-sterol activi pe receptorul NMDA.

Rezumatul invenţiei

Aici sunt furnizaţi noi oxisteroli utili pentru prevenirea şi/sau tratarea unei game largi de tulburări, inclusiv, dar fără a se limita la, tulburări mediate de NMDA. Mai sunt furnizate compoziţii farmaceutice care cuprind compuşii prezentei invenţii şi metode de utilizare ale acestora şi tratament.

Într-un aspect, sunt furnizaţi aici compuşii conform formulei (I):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care:

R1 este hidrogen sau C1-C6 alchil; fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, C1-C6 alchil, sau carbociclil, sau R2 şi R3, împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi, formează un ciclu cu 3-6 atomi; R6 este absent sau hidrogen; R11a este hidrogen sau C1-C6 alchil (de ex., metil) şi R11b este -OH, sau C1-C6 alchil, sau R11a şi R11b sunt conectaţi împreună pentru a forma oxo; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care când una ----- este o legătură dublă, cealaltă ----- este o legătură simplă; şi când una dintre ----- este o legătură dublă, R6 este absent.

În unele exemple de realizare, R11a şi R11b nu sunt conectaţi împreună pentru a forma oxo.

În unele exemple de realizare, R1 este C1-6 alchil. În unele exemple de realizare, R1 este hidrogen, metil sau etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2CH3. În unele exemple de realizare, R1 este C1-6 alchil nesubstituit (de ex., -CH3 sau -CH2CH3). În unele exemple de realizare, R1 este hidrogen. În unele exemple de realizare, R1 este -CH3. În unele exemple de realizare, R1 este -CH2CH3.

În unele exemple de realizare, fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil (de ex., tert-butil), -CF3, sau -CH2CF3. În unele exemple de realizare, fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, metil, izopropil, sau tert-butil.

În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3.

În unele exemple de realizare, R3 este metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil (de ex., tert-butil), -CF3, sau -CH2CF3.

În unele exemple de realizare, R11a este hidrogen şi R11b este -OH. În unele exemple de realizare, R11a este C1-C6 alchil (de ex., metil) şi R11b este -OH. În unele exemple de realizare, R11a şi R11b sunt conectaţi împreună pentru a forma oxo.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula (I) este un compus cu formula (I-A) sau formula (I-B):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele exemple de realizare, fiecare dintre ----- este o legătură simplă.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula (I) este un compus cu formula (II):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele exemple de realizare, compusul cu formula (II) este un compus cu formula (II-A) sau formula (II-B):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele exemple de realizare, R1 este C1-6 alchil. În unele exemple de realizare, R1 este hidrogen, metil, etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2CH3.

În unele exemple de realizare, fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil (de ex., tert-butil), -CF3, sau -CH2CF3.

În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3.

În unele exemple de realizare, R3 este metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil, -CF3, sau -CH2CF3.

Într-un aspect, este prevăzut aici un compus selectat din grupul care constă din:

şi

Într-un aspect, este prevăzută aici o sare acceptabilă farmaceutic a unui compus selectat din grupul care constă din:

şi

În unele exemple de realizare, compusul cu formula (I) este un compus cu formula (III):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele exemple de realizare, R1 este C1-6 alchil. În unele exemple de realizare, R1 este hidrogen. În unele exemple de realizare, R1 este -CH2CH3. În unele exemple de realizare, R1 este hidrogen, metil, etil, - CHF2, -CF3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2CH3.

În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3.

Într-un aspect, este prevăzută aici o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus descris aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător acceptabil farmaceutic.

Într-un aspect, este prevăzut aici un compus al invenţiei pentru utilizare într-o metodă de inducere a sedării, sau anesteziei care cuprinde administrarea unui subiect a unei cantităţi eficientă dintr-un compus descris aici sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.

Într-un aspect, este prevăzut aici un compus al invenţiei pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări descrise aici, care cuprinde administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unei cantităţi eficientă dintr-un compus descris aici sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau dintr-o compoziţie farmaceutică a acestuia.

În unele exemple de realizare, tulburarea este o tulburare gastrointestinală (GI) de ex., constipaţie, sindrom al colonului iritabil (IBS), boală inflamatorie intestinală (IBD) (de ex., colită ulcerativă, boala Crohn), tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale (de ex., hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistulă anală), polipi de colon, cancer, colită.

În unele exemple de realizare, tulburarea este boala inflamatorie a intestinului.

În unele exemple de realizare, tulburarea este cancerul, diabetul sau o tulburare de sinteză a sterolului.

Într-un aspect, este prevăzut aici un compus al invenţiei pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei afecţiuni (de ex., afecţiune legată de CNS) care cuprinde administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unei cantităţi eficientă de compus descris aici sau a unei sări acceptabilă farmaceutic a acestuia sau a unei compoziţii farmaceutice a acestuia. În unele exemple de realizare, starea este o tulburare de ajustare, tulburări de anxietate (inclusiv tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres post-traumatic, fobie socială, tulburare de anxietate generalizată), tulburări cognitive (inclusiv boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, inclusiv demenţă cortico-bazală, demenţă frontal-temporală paralizie supranucleară progresivă, afazie progresivă primară, demenţă Parkinson şi demenţă corporală Lewy), tulburări disociative, tulburări alimentare, tulburări de dispoziţie (inclusiv depresie (de ex., depresie post-partum), tulburare bipolară, tulburare distimică, tendinţă de suicid), schizofrenie sau alte tulburări psihotice (inclusiv tulburare schizoafectivă), tulburări de somn (inclusiv insomnie), tulburări legate de abuzul de substanţe, tulburări de personalitate (inclusiv tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), tulburări din spectrul autismului (inclusiv cele care implică mutaţii ale grupului de proteine Shank (de ex., Shank3)), tulburări ale neurodezvoltării (inclusiv sindromul Rett), scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolului, sindrom Smith-Lemli-Optiz, durere (inclusiv durere acută, durere cronică şi durere neuropatică), tulburări convulsive (inclusiv starea epileptică şi forme monogenice de epilepsie, cum ar fi, boala Dravet, Complexul de Scleroză Tuberoasă (TSC) şi spasmele infantile), accident vascular cerebral, hemoragie subarahnoidă, hemoragie intracerebrală, ischemie cerebrală, leziuni traumatice ale creierului, tulburări de mişcare (inclusiv boala Huntington şi boala Parkinson) tulburare de deficit de atenţie, tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenţie, encefalopatii metabolice (inclusiv fenilcetonurie), psihoză post-partum, sindroame asociate cu titruri ridicate de anticorpi ai receptorului anti-NMDA (inclusiv encefalită a receptorului anti-NMDA), tulburări neurodegenerative, neuroinflamare, lupus neuropsihiatric, tulburare Niemann-Pick C şi tinitus.

În unele exemple de realizare, tulburarea este tulburarea de sinteză a sterolilor.

Alte obiecte şi avantaje vor deveni evidente specialiştilor în domeniu, luând în considerare descrierea detaliată, exemplele şi revendicările care urmează.

Definiţii

Definiţii chimice

Definiţiile grupărilor funcţionale specifice şi ale termenilor chimici sunt descrise detaliat mai jos. Elementele chimice sunt identificate în conformitate cu Tabelul Periodic al Elementelor, versiunea CAS, Handbook of Chemistry şi Physics, Ed. a 75-a, acoperirea interioară şi grupările funcţionale specifice sunt în general definite aşa cum s-a descris aici. În plus, principiile generale ale chimiei organice, precum şi fragmentele funcţionale specifice şi reactivitatea, sunt descrise în Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith şi March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; şi Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Ediţia a 3-a, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Izomerii, de ex., stereoizomerii, pot fi izolaţi din amestecuri prin metode cunoscute specialiştilor în domeniu, care includ cromatografia lichidă de înaltă presiune chirală (HPLC), cromatografia fluidelor supercritice (SFC) şi formarea şi cristalizarea sărurilor chirale; sau izomerii preferaţi pot fi preparaţi prin sinteze asimetrice. Vezi, de exemplu, Jacques ş.a., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen ş.a., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochimia compuşilor de carbon (McGraw-Hill, NY, 1962); şi Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Configuraţia absolută a unui centru asimetric poate fi determinată folosind metode cunoscute de un specialist în domeniu. În unele exemple de realizare, configuraţia absolută a unui centru asimetric într-un compus poate fi elucidată din structura monocristalului cu raze X a compusului. În unele exemple de realizare, un centru asimetric de configuraţie absolută, cunoscută poate fi introdus într-un compus cu un reactant chiral, de ex., un epoxid chiral.

Când este listat un interval de valori, acesta este destinat să cuprindă fiecare valoare şi subinterval din cadrul intervalului. De exemplu "C1-6 alchil" este destinat să cuprindă, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, şi C5-6 alchil.

Următorii termeni intenţionează să aibă semnificaţiile prezentate mai jos şi sunt utili în înţelegerea descrierii şi scopul intenţionat al prezentei invenţii. Când se descrie invenţia, care poate include compuşi, compoziţii farmaceutice care conţin astfel de compuşi şi aceşti compuşi pentru utilizare în metode de utilizare a acestor compuşi şi compoziţii, următorii termeni, dacă sunt prezenţi, au următoarele semnificaţii, cu excepţia cazului în care se indică altfel. Ar trebui, de asemenea, să se înţeleagă că, atunci când este descris aici, oricare dintre fragmentele definite mai jos poate fi substituit cu o varietate de substituenţi şi că definiţiile respective sunt destinate să includă astfel de fragmente substituite în domeniul lor de aplicare, aşa cum este prezentat mai jos. Cu excepţia cazului în care se prevede altfel, termenul "substituit" trebuie definit aşa cum este prezentat mai jos. Ar trebui înţeles, în plus, faptul că termenii "grupări" şi "radicali" pot fi consideraţi interschimbabili atunci când sunt utilizaţi aici. Articolele "un" şi "o" pot fi utilizate aici pentru a se referi la unul sau la mai multe (adică cel puţin unul) dintre obiectele gramaticale ale articolului. Cu titlu de exemplu, "un analog" înseamnă un analog sau mai mult de un analog.

"Alifatic" se referă la o grupare alchil, alchenil, alchinil sau cicloalchil, aşa cum este definită aici.

"Alchil" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură saturată liniară sau ramificată care are de la 1 la 20 atomi de carbon ("C1-20 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 12 atomi de carbon ("C1-12 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 10 atomi de carbon ("C1-10 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 9 atomi de carbon ("C1-9 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 8 atomi de carbon ("C1-8 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 7 atomi de carbon ("C1-7 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 6 atomi de carbon ("C1-6 alchil", de asemenea, menţionat aici ca "alchil inferior"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 5 atomi de carbon ("C1-5 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 4 atomi de carbon ("C1-4 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 3 atomi de carbon ("C1-3 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 până la 2 atomi de carbon ("C1-2 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 1 atom de carbon ("C1 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchil are 2 până la 6 atomi de carbon ("C2-6 alchil"). Exemplele de grupări C1-6 alchil includ metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), n-butil (C4), tert-butil (C4), sec-butil (C4), izo-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terţiar (C5), şi n-hexil (C6). Exemplele suplimentare de grupări alchil includ n-heptil (C7), n-octil (C8) şi altele asemenea. Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări alchil este în mod independent substituit opţional, adică nesubstituit (un "alchil nesubstituit") sau substituit (un "alchil substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi; de ex., de exemplu de la 1 până la 5 substituenţi, 1 până la 3 substituenţi sau 1 substituent. În anumite exemple de realizare, gruparea alchil este C1-10 alchil nesubstituit (de ex., -CH3). În anumite exemple de realizare, gruparea alchil este C1-10 alchil substituit. Abrevierile comune ale alchilului includ Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), sau i-Bu (-CH2CH(CH3)2).

"Alchilen" se referă la o grupare alchil în care doi hidrogeni sunt îndepărtaţi pentru a furniza un radical divalent şi care poate fi substituit sau nesubstituit. Grupările alchilen nesubstituite includ, dar nu se limitează la, metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen (-CH2CH2CH2-), butilen (-CH2CH2CH2CH2-), pentilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexilen (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), şi alţii. Exemplele de grupări alchilen substituite, de ex., substituit cu una sau mai multe grupări alchil (metil), includ, dar nu se limitează la, metilen substituit (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etilen substituit (-CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), substituit (-CH(CH3)CH2CH2- propilen, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, - CH2CH2C(CH3)2-) şi alţii. Când este prevăzut un interval sau un număr de carboni pentru o anumită grupă alchilen, se înţelege că intervalul sau numărul se referă la intervalul sau numărul de carboni din lanţul bivalent liniar de carbon. Grupările alchilen pot fi substituite sau nesubstituite cu unul sau mai mulţi substituenţi aşa cum este descris aici.

"Alchenil" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care are de la 2 la 20 atomi de carbon, una sau mai multe duble legături carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3, sau 4 legături duble carbon-carbon) şi, opţional, una sau mai multe triple legături carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3, sau 4 legături triple carbon-carbon) ("C2-20 alchenil"). În anumite exemple de realizare, alchenilul nu conţine nicio legătură triplă. În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 10 atomi de carbon ("C2-10 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 9 atomi de carbon ("C2-9 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 8 atomi de carbon ("C2-8 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 7 atomi de carbon ("C2-7 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 6 atomi de carbon ("C2-6 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 5 atomi de carbon ("C2-5 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 4 atomi de carbon ("C2-4 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 până la 3 atomi de carbon ("C2-3 alchenil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchenil are 2 atomi de carbon ("C2 alchenil"). Una sau mai multe legături duble carbon-carbon pot fi interne (cum ar fi, în 2-butenil) sau terminale (cum ar fi, în 1-butenil). Exemplele de grupări C2-4 alchenil includ etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) şi alţii. Exemplele de grupări C2-6 alchenil includ grupările C2-4 alchenil menţionate anterior precum şi pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6) şi alţii. Exemplele suplimentare de alchenil includ heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8) şi alţii. Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări alchenil este în mod independent substituit opţional, adică nesubstituit (un "alchenil nesubstituit") sau substituit (un "alchenil substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi de ex., de exemplu de la 1 la 5 substituenţi, 1 la 3 substituenţi sau 1 substituent. În anumite exemple de realizare, gruparea alchenil este C2-10 alchenil nesubstituit. În anumite exemple de realizare, gruparea alchenil este C2-10 alchenil substituit.

"Alchinil" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care are de la 2 la 20 atomi de carbon, una sau mai multe legături triple carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3, sau 4 legături triple carbon-carbon) şi, opţional, una sau mai multe legături duble carbon-carbon (de ex., 1, 2, 3, sau 4 legături duble carbon-carbon) ("C2-20 alchinil"). În anumite exemple de realizare, alchinil nu conţine legături duble. În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 10 atomi de carbon ("C2-10 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 9 atomi de carbon ("C2-9 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 8 atomi de carbon ("C2-8 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 7 atomi de carbon ("C2-7 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 6 atomi de carbon ("C2-6 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 5 atomi de carbon ("C2-5 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 4 atomi de carbon ("C2-4 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 până la 3 atomi de carbon ("C2-3 alchinil"). În unele exemple de realizare, o grupare alchinil are 2 atomi de carbon ("C2 alchinil"). Una sau mai multe legături triple carbon-carbon pot fi interne (cum ar fi, în 2-butinil) sau terminale (cum ar fi, în 1-butinil). Exemplele de grupări C2-4 alchinil includ, fără limitare, etilnil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) şi alţii. Exemplele de grupări C2-6 alchenil includ grupări C2-4 alchinil precum şi pentinil (C5), hexinil (C6) şi alţii. Exemplele suplimentare de alchinil includ heptinil (C7), octinil (C8) şi alţii. Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări alchinil este în mod independent opţional substituit, adică nesubstituit (un "alchinil nesubstituit") sau substituit (un "alchinil substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi; de ex., de exemplu de la 1 la 5 substituenţi, 1 la 3 substituenţi sau 1 substituent. În anumite exemple de realizare, gruparea alchinil este C2-10 alchinil nesubstituit. În anumite exemple de realizare, gruparea alchinil este C2-10 alchinil substituit.

Termenul "heteroalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil, aşa cum s-a definită aici, care mai cuprinde 1 sau mai mulţi (de ex., 1, 2, 3, sau 4) heteroatomi (de ex., oxigen, sulf, azot, bor, siliciu, fosfor) în cadrul catenei părinte, în care unul sau mai mulţi heteroatomi este inserat între atomii de carbon adiacenţi în catena de carbon părinte şi/sau unul sau mai mulţi heteroatomi este inserat între un atom de carbon şi molecula părinte, adică între punctul de ataşament. În anumite exemple de realizare, o grupare heteroalchil se referă la o grupare saturată care are de la 1 la 10 atomi de carbon şi 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi ("heteroC1-10 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 9 atomi de carbon şi 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi ("heteroC1-9 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 8 atomi de carbon şi 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi ("heteroC1-8 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 7 atomi de carbon şi 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi ("heteroC1-7 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare care are 1 până la 6 atomi de carbon şi 1, 2, sau 3 heteroatomi ("heteroC1-6 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 5 atomi de carbon şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC1-5 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 4 atomi de carbon şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC1-4 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 3 atomi de carbon şi 1 heteroatom ("heteroC1-3 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 până la 2 atomi de carbon şi 1 heteroatom ("heteroC1-2 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 1 atom de carbon şi 1 heteroatom ("heteroC1 alchil"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroalchil este o grupare saturată care are 2 până la 6 atomi de carbon şi 1 sau 2 heteroatomi ("heteroC2-6 alchil"). Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări heteroalchil este, independent, nesubstituit (un "heteroalchil nesubstituit") sau substituit (un "heteroalchil substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi. În anumite exemple de realizare, gruparea heteroalchil este un heteroC1-10 alchil nesubstituit. În anumite exemple de realizare, gruparea heteroalchil este un heteroC1-10 alchil substituit.

"Aril" se referă la un radical al unui sistem ciclic aromatic 4n + 2, monociclic sau policiclic (de ex., biciclic sau triciclic) (de ex., care are 6, 10 sau 14 electroni π împărţiţi într-o reţea ciclică) având 6-14 atomi de carbon în ciclu şi zero heteroatomi prevăzuţi în sistemul ciclic aromatic ("C6-14 aril În unele exemple de realizare, o grupare aril are şase atomi de carbon în ciclu ("C6 aril"; de ex., fenil). În unele exemple de realizare, o grupare aril are zece atomi de carbon în ciclu ("C10 aril"; de ex., naftil cum ar fi 1-naftil şi 2-naftil). În unele exemple de realizare, o grupare aril are paisprezece atomi de carbon în ciclu ("C14 aril"; de ex., antracil). "Aril" include, de asemenea, sisteme de cicluri în care ciclul aril, aşa cum s-a definit anterior, este fuzionat cu una sau mai multe grupări carbociclil sau heterociclil în care radicalul sau punctul de ataşare este pe inelul aril şi, în astfel de cazuri, numărul atomilor de carbon continuă pentru a desemna numărul de atomi de carbon din sistemul ciclului aril. Grupările aril uzuale includ, dar nu se limitează la, grupări derivate din aceantrilen, acenaftilen, acefenantrilen, antracen, azulenă, benzen, crisen, coronene, fluorantenă, fluoren, hexacen, hexafen, hexalenă, as-indacen, s-indacen, indan, inden, naftalenă, octacen, octafen, octalen, ovalen, penta-2,4-dienă, pentacen, pentalen, pentafen, perilen, fenalen, fenantren, picen, pleiaden, piren, pirantren, rubicen, trifenilen, şi trinaftalen. În special grupările aril includ fenil, naftil, indenil şi tetrahidronaftil. Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări aril este în mod independent substituit opţional, adică nesubstituit (un "aril nesubstituit") sau substituit (un "aril substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi. În anumite exemple de realizare, gruparea aril este C6-14 aril nesubstituit. În anumite exemple de realizare, gruparea aril este C6-14 aril substituit..

În anumite exemple de realizare, o grupare aril substituită cu una sau mai multe dintre grupările selectate dintre halo, C1-C8 alchil, C1-C8 haloalchil, ciano, hidroxi, C1-C8 alcoxi şi amino.

Exemplele de arili substituiţi reprezentativi includ următoarele

în care unul dintre R56 şi R57 poate fi hidrogen şi cel puţin unul dintre R56 şi R57 este fiecare independent selectat dintre C1-C8 alchil, C1-C8 haloalchil, heterociclil cu 4-10 atomi, alcanoil, C1-C8 alcoxi, heteroariloxi, alchilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COOalchil, COOaril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alchil, SOalchil, SO2alchil, Saril, SOaril, SO2aril; sau R56 şi R57 pot fi conectaţi pentru a forma un inel ciclic (saturat sau nesaturat) cu 5 până la 8 atomi, care conţine opţional unul sau mai mulţi heteroatomi selectaţi din grupul N, O, sau S. R60 şi R61 sunt independent hidrogen, C1-C8 alchil, C1-C4haloalchil, C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 atomi, C6-C10 aril, C6-C10 aril substituit, heteroaril cu 5-10 atomi, sau heteroaril cu 5-10 atomi substituit.

"Aril condensat" se referă la un aril care are doi dintre carbonii săi ciclici în comun cu un al doilea ciclu aril sau heteroaril sau cu un ciclu carbociclil sau heterociclil.

"Aralchil" este un subset de alchil şi aril, aşa cum este definit aici, şi se referă la o grupare alchil opţional substituită, substituită cu o grupare aril opţional substituită.

"Heteroaril" se referă la un radical al unui sistem ciclic aromatic 4n + 2 monociclic sau biciclic cu 5-10 atomi (de ex., care are 6 sau 10 electroni π împărţiţi într-o reţea ciclică) care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi ciclici furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen şi sulf ("heteroaril cu 5-10 atomi"). În grupările heteroaril care conţin unul sau mai mulţi atomi de azot, punctul de ataşare poate fi un atom de carbon sau de azot, aşa cum permite valenţa. Sistemele heteroaril ciclice, biciclice pot include unul sau mai mulţi heteroatomi într-unul sau ambele cicluri. "Heteroaril" include sisteme de cicluri în care ciclul heteroaril, aşa cum s-a definit anterior, este fuzionat cu una sau mai multe grupări carbociclil sau heterociclil în care punctul de ataşare este pe ciclul heteroaril şi, în astfel de cazuri, numărul de atomi ai ciclului continuă până la desemnarea numărul de atomi în ciclul din sistemul ciclic heteroaril. "Heteroaril" include, de asemenea, sisteme de cicluri în care ciclul heteroaril, aşa cum s-a definit anterior, este fuzionat cu una sau mai multe grupări aril în care punctul de ataşare este fie pe ciclul aril sau heteroaril şi, în astfel de cazuri, numărul de atomi ai ciclului desemnează numărul de atomi ai ciclului din sistemul ciclic condensat (aril/heteroaril). Grupări heteroaril biciclice în care un ciclu nu conţine un heteroatom (de ex., indolil, chinolinil, carbazolil şi altele) punctul de ataşare poate fi pe oricare ciclu, adică fie ciclul care poartă un heteroatom (de ex., 2-indolil) fie ciclul care nu conţine un heteroatom (de ex., 5-indolil).

În unele exemple de realizare, o grupare heteroaril este un sistem ciclic aromatic cu 5-10 atomi având atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi ciclici furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen şi sulf ("heteroaril cu 5-10 atomi"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroaril este un sistem ciclic aromatic cu 5-8 atomi având atomi de carbon ciclici şi 1-4 heteroatomi ciclic furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen şi sulf ("heteroaril cu 5-8 atomi"). În unele exemple de realizare, o grupare heteroaril este un sistem ciclic aromatic cu 5-6 atomi având atomi de carbon ciclici şi 1-4 heteroatomi ciclici furnizaţi în sistemul ciclic aromatic, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen şi sulf ("heteroaril cu 5-6 atomi"). În unele exemple de realizare, heteroarilul cu 5-6 atomi are 1-3 heteroatomi ciclici selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heteroarilul cu 5-6 atomi are 1-2 heteroatomi ciclici selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heteroarilul cu 5-6 atomi are 1 heteroatom ciclic selectat dintre azot, oxigen şi sulf. Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unui grup heteroaril este în mod independent opţional substituit, adică nesubstituit (un "heteroaril nesubstituit") sau substituit (un "heteroaril substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi. În anumite exemple de realizare, grupul heteroaril este heteroaril cu 5-14 atomi nesubstituit. În anumite exemple de realizare, grupul heteroaril este heteroaril cu 5-14 atomi substituit.

Exemplele de grupări heteroaril cu 5 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, pirolil, furanil şi tiofenil. Exemplele de grupări heteroaril cu 5 atomi care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, imidazolil, pirazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil şi izotiazolil. Exemplele de grupări heteroaril cu 5 atomi care conţin trei heteroatomi includ, fără limitare, triazolil, oxadiazolil şi tiadiazolil. Exemplele de grupări heteroaril cu 5 atomi care conţin patru heteroatomi includ, fără limitare, tetrazolil. Exemplele de grupări heteroaril cu 6 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, piridinil. Exemplele de grupări heteroaril cu 6 atomi care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, piridazinil, pirimidinil şi pirazinil. Exemplele de grupări heteroaril cu 6 atomi care conţin trei sau patru heteroatomi includ, fără limitare, triazinil şi, respectiv, tetrazinil. Exemplele de grupări heteroaril cu 7 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azepinil, oxepinil şi tipinil. Exemplele de grupări heteroaril 5,6-biciclice includ, fără limitare, indolil, izoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzofuranil, benzoizofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzizoxazolil, benzoxadiazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil şi purinil. Exemplele de grupări heteroaril 6,6-biciclice includ, fără limitare, naftiridinil, pteridinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, chinoxalinil, ftalazinil şi chinazolinil.

Exemplele reprezentative de heteroarili includ următoarele:

în care fiecare Z este selectat dintre carbonil, N, NR65, O, şi S; şi CR65 este, independent, hidrogen, C1-C8 alchil, C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 atomi, C6-C10 aril, şi heteroaril cu 5-10 atomi.

"Heteroaralchil" este un subset de alchil şi heteroaril, aşa cum este definit aici, şi se referă la o grupare alchil opţional substituită, substituită cu o grupare heteroaril opţional substituită.

"Carbociclil" sau "carbociclic" se referă la un radical al unei grupări de hidrocarbură ciclică non-aromatică care are de la 3 la 10 atomi de carbon în ciclu ("C3-10 carbociclil") şi zero heteroatomi în sistemul ciclic aromatic. În unele exemple de realizare, o grupare carbociclil are 3 până la 8 atomi de carbon în ciclu ("C3-8 carbociclil"). În unele exemple de realizare, o grupare carbociclil are 3 până la 6 atomi de carbon în ciclu ("C3-6 carbociclil"). În unele exemple de realizare, o grupare carbociclil are 3 până la 7 atomi de carbon în ciclu ("C3-7 carbociclil"). În unele exemple de realizare, o grupare carbociclil are 5 până la 10 atomi de carbon în ciclu ("C5-10 carbociclil"). Exemplele de grupări C3-6 carbociclil includ, fără limitare, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6), şi alţii. Exemplele de grupări C3-8 carbociclil includ, fără limitare, grupările C3-6 carbociclil menţionate anterior precum şi cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), cicloheptadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8), şi alţii. Exemplele de grupări C3-10 carbociclil includ, fără limitare, grupările C3-8 carbociclil menţionate anterior precum şi ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), spiro[4.5]decanil (C10), şi alţii. După cum ilustrează exemplele de mai sus, în anumite exemple de realizare, gruparea carbociclil este fie monociclică ("carbociclil monociclic"), fie conţine un sistem ciclic condensat, punte sau spiro, cum ar fi, un sistem biciclic ("carbociclil biciclic") şi poate fi saturat sau poate fi parţial nesaturat. "Carbociclil" include, de asemenea, sisteme de cicluri în care ciclul carbociclil, aşa cum s-a definit anterior, este condensat cu una sau mai multe grupări aril sau heteroaril în care punctul de ataşare este pe ciclul carbociclil şi, în astfel de cazuri, numărul de carboni continuă până la desemnarea numărului de carboni din sistemul ciclic carbociclic. Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări carbociclil este în mod independent opţional substituit, adică nesubstituit (un "carbociclil nesubstituit") sau substituit (un "carbociclil substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi. În anumite exemple de realizare, gruparea carbociclil este C3-10 carbociclil nesubstituit. În anumite exemple de realizare, gruparea carbociclil este un C3-10 carbociclil substituit.

În unele exemple de realizare, "carbociclil" este o grupare carbociclil monociclică, saturată, care are de la 3 la 10 atomi de carbon în ciclu ("C3-10 cicloalchil"). În unele exemple de realizare, "carbociclil" este a monocyclic, saturat carbociclil group care are de la 3 până la 10 ring atomi de carbon ("C3-10 cicloalchil"). În unele exemple de realizare, o grupare cicloalchil are 3 până la 8 atomi de carbon în ciclu ("C3-8 cicloalchil"). În unele exemple de realizare, o grupare cicloalchil are 3 până la 6 atomi de carbon în ciclu ("C3-6 cicloalchil"). În unele exemple de realizare, o grupare cicloalchil are 5 până la 6 atomi de carbon în ciclu ("C5-6 cicloalchil"). În unele exemple de realizare, o grupare cicloalchil are 5 până la 10 atomi de carbon în ciclu ("C5-10 cicloalchil"). Exemplele de grupări C5-6 cicloalchil includ ciclopentil (C5) şi ciclohexil (C5). Exemplele de grupări C3-6 cicloalchil includ grupările C5-6 cicloalchil menţionate anterior precum şi ciclopropil (C3) şi ciclobutil (C4). Exemplele de grupări C3-8 cicloalchil includ grupările C3-6 cicloalchil menţionate anterior precum şi cicloheptil (C7) şi ciclooctil (C8). Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz al unei grupări cicloalchil este, independent, nesubstituit (un "cicloalchil nesubstituit") sau substituit (un "cicloalchil substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi. În anumite exemple de realizare, gruparea cicloalchil este C3-10 cicloalchil nesubstituit. În anumite exemple de realizare, gruparea cicloalchil este C3-10 cicloalchil substituit.

"Heterociclil" sau "heterociclic" se referă la un radical al unui sistem ciclic non-aromatic cu 3 până la 10 atomi având atomi de carbon în ciclu şi 1 până la 4 heteroatomi în ciclu, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen, sulf, bor, fosfor şi siliciu ("heterociclil cu 3-10 atomi"). În grupările heterociclil care conţin unul sau mai mulţi atomi de azot, punctul de ataşare poate fi un atom de carbon sau azot, aşa cum permite valenţa. O grupare heterociclil poate fi fie monociclică ("heterociclil monociclic"), fie un sistem ciclic condensat, punte sau spiro, cum ar fi, un sistem biciclic ("heterociclil biciclic"), şi poate fi saturată sau poate fi parţial nesaturată. Sistemele ciclice heterociclil biciclice pot include unul sau mai mulţi heteroatomi într-unul sau ambele cicluri. "Heterociclil" include, de asemenea, sisteme ciclice în care ciclul heterociclil, aşa cum s-a definit anterior, este fuzionat cu una sau mai multe grupări carbociclil în care punctul de ataşare este fie pe inelul carbociclil sau heterociclil, fie sisteme ciclice în care ciclul heterociclil, aşa cum s-a definit anterior, este fuzionat cu una sau mai multe grupări aril sau heteroaril, în care punctul de ataşare este pe ciclul heterociclil şi, în astfel de cazuri, numărul de atomi ciclic continuă până la desemnarea numărului de atomi ciclici în sistemul ciclului heterociclil. Dacă nu se specifică altfel, fiecare caz de heterociclil este în mod independent substituit opţional, adică nesubstituit (un "heterociclil nesubstituit") sau substituit (un "heterociclil substituit") cu unul sau mai mulţi substituenţi. În anumite exemple de realizare, grupul heterociclil este heterociclil nesubstituit cu 3-10 atomi. În anumite exemple de realizare, grupul heterociclil este heterociclil cu 3-10 atomi substituit.

În unele exemple de realizare, o grupare heterociclil este un sistem ciclic non-aromatic cu 5-10 atomi care are atomi de carbon în ciclu şi 1-4 heteroatomi ciclici, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen, sulf, bor, fosfor şi siliciu ("heterociclil cu 5-10 atomi"). În unele exemple de realizare, o grupare heterociclil este un sistem ciclic non-aromatic cu 5-8 atomi care are atomi de carbon inel şi 1-4 heteroatomi inelari, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen şi sulf ("heterociclil cu 5-8 atomi"). În unele exemple de realizare, o grupare heterociclil este un sistem ciclic non-aromatic cu 5-6 atomi care are atomi de carbon inel şi 1-4 heteroatomi ciclici, în care fiecare heteroatom este selectat independent dintre azot, oxigen şi sulf ("heterociclil cu 5-6 atomi"). În unele exemple de realizare, heterociclilul cu 5-6 atomi are 1-3 heteroatomi ciclici selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heterociclilul cu 5-6 atomi are 1-2 heteroatomi ciclici selectaţi dintre azot, oxigen şi sulf. În unele exemple de realizare, heterociclilul cu 5-6 atomi are un heteroatom ciclic selectat dintre azot, oxigen şi sulf.

Exemplele de grupări heterociclil cu 3 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Exemplele de grupări heterociclil cu 4 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azetidinil, oxetanil şi tietanil. Exemplele de grupări heterociclil cu 5 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirolidinil, dihidropirolil şi pirolil-2,5-dionă. Exemplele de grupări heterociclil cu 5 atomi care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil, şi oxazolidin-2-onă. Exemplele de grupări heterociclil cu 5 atomi care conţin trei heteroatomi includ, fără limitare, triazolinil, oxadiazolinil şi tiadiazolinil. Exemplele de grupări heterociclil cu 6 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, piperidinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil şi tianil. Exemplele de grupări heterociclil cu 6 atomi care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Exemplele de grupări heterociclil cu 6 atomi care conţin doi heteroatomi includ, fără limitare, triazinanil. Exemplele de grupări heterociclil cu 7 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azepanil, oxepanil şi tiepanil. Exemplele de grupări heterociclil cu 8 atomi care conţin un heteroatom includ, fără limitare, azocanil, oxecanil şi tiocanil. Exemplele de grupări heterociclil cu 5 atomi fuzionate la un ciclu C6 aril (de asemenea, menţionat aici ca ciclu heterociclic 5,6-biciclic) includ, fără limitare, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienil, benzoxazolinonil şi alţii. Exemplele de grupări heterociclil cu 6 atomi condensate la un ciclu aril (de asemenea, menţionat aici ca un inel heterociclic 6,6-biciclic) includ, fără limitare, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil şi alţii.

Gruparea "heterociclil care conţine azot" înseamnă o grupare ciclică non-aromatică cu 4 până la 7 atomi care conţine cel puţin un atom de azot, de exemplu, dar fără limitare, morfolină, piperidină (de ex., 2-piperidinil, 3-piperidinil şi 4-piperidinil), pirolidină (de ex., 2-pirolidinil şi 3-pirolidinil), azetidină, pirolidonă, imidazolină, imidazolidinonă, 2-pirazolină, pirazolidină, piperazină şi N-alchil piperazine, cum ar fi, N-metil piperazina. Exemplele particulare includ azetidină, piperidonă şi piperazonă.

"Hetero" atunci când este utilizat pentru a descrie un compus sau o grupare prezentă pe un compus înseamnă că unul sau mai mulţi atomi de carbon din compus sau grupare au fost înlocuiţi cu un heteroatom de azot, oxigen sau sulf. Hetero poate fi aplicat oricăreia dintre grupările hidrocarbil descrise anterior, cum ar fi, alchil, de ex., heteroalchil, cicloalchil, de ex., heterociclil, aril, de ex., heteroaril, cicloalchenil, de ex., cicloheteroalchenil şi alţii care au de la 1 la 5 şi în special de la 1 la 3 heteroatomi.

"Acil" se referă la un radical -C(O)R20, unde R20 este hidrogen, alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, alchinil substituit sau nesubstituit, carbociclil substituit sau nesubstituit, heterociclil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, sau heteroaril substituit sau nesubstituit, aşa cum s-a definit aici. "Alcanoil" este o grupare acil în care R20 este un alt grup decât hidrogenul. Grupările acil reprezentative includ, dar nu se limitează la, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 alchil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril cu 5-10 atomi), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalchil), şi -C(O)-(CH2)t(heterociclil cu 4-10 atomi), în care t este un număr întreg 0 până la 4. În anumite exemple de realizare, R21 este C1-C8 alchil, substituit cu halo sau hidroxi; sau C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 atomi, C6-C10 aril, arilalchil, heteroaril sau heteroarilalchil cu 5-10 atomi, fiecare dintre aceştia este substituit cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit, sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi.

"Alcoxi" se referă la grupul -OR29 unde R29 este alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, alchinil substituit sau nesubstituit, carbociclil substituit sau nesubstituit, heterociclil substituit sau aril nesubstituit, substituit sau nesubstituit, sau heteroaril substituit sau nesubstituit. Grupările alcoxi particulare sunt metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, terţ-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi şi 1,2-dimetilbutoxi. Grupările alcoxi particulare sunt alcoxi inferior, adică cu între 1 şi 6 atomi de carbon. Alte grupări alcoxi particulare au între 1 şi 4 atomi de carbon.

În anumite exemple de realizare, R29 este o grupare care are 1 sau mai mulţi substituenţi, de exemplu, de la 1 la 5 substituenţi, şi în special de la 1 la 3 substituenţi, în special 1 substituent, selectat din grupul care constă din amino, amino substituit, C6-C10 aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3-C10 cicloalchil, heterociclil cu 4-10 atomi, halogen, heteroaril cu 5-10 atomi, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alchil-S(O)-, aril-S(O)-, alchil-S(O)2- şi aril-S(O)2-. Exemplele de grupări 'alcoxi substituite' includ, dar nu se limitează la, -O-(CH2)t(C6-C10 aril), -O-(CH2)t(heteroaril cu 5-10 atomi), -O-(CH2)t(C3-C10 cicloalchil), şi -O-(CH2)t(heterociclil cu 4-10 atomi), în care t este un număr întreg de la 0 până la 4 şi oricare grupări aril, heteroaril, cicloalchil sau heterociclil prezente, pot fi ele însele substituite cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit, sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi. Grupările 'alcoxi substituite' exemplare particulare sunt -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropil, -OCH2CH2OH, şi -OCH2CH2NMe2.

"Amino" se referă la radicalul -NH2.

"Oxo" se referă la gruparea =O.

"Amino substituit" se referă la o grupare amino cu formula -N(R38)2 în care fiecare R38 este, independent, hidrogen, alchil substituit sau nesubstituit, alchenil substituit sau nesubstituit, alchinil substituit sau nesubstituit, carbociclil substituit sau nesubstituit, heterociclil substituit sau nesubstituit, aril substituit sau nesubstituit, heteroaril substituit sau nesubstituit, sau o grupare de protecţie amino, în care cel puţin unul dintre R38 nu este un hidrogen. În anumite exemple de realizare, fiecare R38 este, independent, selectat dintre hidrogen, C1-C8 alchil, C3-C8 alchenil, C3-C8 alchinil, C6-C10 aril, heteroaril cu 5-10 atomi, heterociclil cu 4-10 atomi, sau C3-C10 cicloalchil; sau C1-C8 alchil, substituit cu halo sau hidroxi; C3-C8 alchenil, substituit cu halo sau hidroxi; C3-C8 alchinil, substituit cu halo sau hidroxi, sau -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2)t(heteroaril cu 5-10 atomi), -(CH2)t(C3-C10 cicloalchil), sau -(CH2)t(heterociclil cu 4-10 atomi), în care t este un număr întreg între 0 şi 8, fiecare dintre fiind substituit cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit, sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi; sau ambele grupări R38 sunt conectate pentru a forma o grupare alchilen.

Exemplele de grupări "amino substituite" includ, dar nu se limitează la, -NR39-C1-C8 alchil, -NR39-(CH2)t(C6-C10 aril), -NR39-(CH2)t(heteroaril cu 5-10 atomi), -NR39-(CH2)t(C3-C10 cicloalchil), şi -NR39-(CH2)t(heterociclil cu 4-10 atomi), în care t este un număr întreg de la 0 până la 4, de exemplu 1 sau 2, fiecare R39 independent reprezintă H sau C1-C8 alchil; şi orice grupări alchil prezente, pot fi ele însele substituite cu halo, amino substituit sau nesubstituit, sau hidroxi; şi orice grupări aril, heteroaril, cicloalchil, sau heterociclil prezente, pot fi ele însele substituite cu C1-C4 alchil nesubstituit, halo, C1-C4 alcoxi nesubstituit, C1-C4 haloalchil nesubstituit, C1-C4 hidroxialchil nesubstituit, sau C1-C4 haloalcoxi nesubstituit sau hidroxi. Pentru a evita îndoielile, termenul 'amino substituit' include grupările alchilamino, alchilamino substituit, alchilarilamino, alchilarilamino substituit, arilamino, arilamino substituit, dialchilamino şi dialchilamino substituit, după cum sunt definite mai jos. Amino substituit cuprinde atât grupările amino monosubstituite, cât şi grupările amino disubstituite.

"Carboxi" se referă la radicalul -C(O)OH.

"Ciano" se referă la radicalul -CN.

"Halo" sau "halogen" se referă la fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br), şi iodo (1). În anumite exemple de realizare, gruparea halo este fie fluoro fie cloro.

"Hidroxi" se referă la radicalul -OH.

"Nitro" se referă la radicalul -NO2.

"Cicloalchilalchil" se referă la un radical alchil în care gruparea alchil este substituită cu o grupare cicloalchil. Grupările cicloalchilalchil uzuale includ, dar nu se limitează la, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, cicloheptilmetil, ciclooctilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, cicloheptiletil, şi ciclooctiletil şi alţii.

"Heterociclilalchil" se referă la un radical alchil în care gruparea alchil este substituit cu o grupare heterociclil. Grupările heterociclilalchil includ, dar nu se limitează la, pirolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil şi alţii.

"Tioceto" se referă la gruparea =S.

Grupările alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril, aşa cum s-au definit aici, sunt opţional substituite (de ex., grup alchil "substituit" sau "nesubstituit", alchenil "substituit" sau "nesubstituit", alchinil "substituit" sau "nesubstituit", carbociclil "substituit" sau "nesubstituit", heterociclil "substituit" sau "nesubstituit", aril "substituit" sau "nesubstituit" sau heteroaril "substituit" sau "nesubstituit"). În general, termenul "substituit", indiferent dacă este precedat de termenul "opţional" sau nu, înseamnă că cel puţin un hidrogen prezent pe o grupare (de ex., un atom de carbon sau azot) se înlocuieşte cu un substituent admis, de ex., un substituent care după substituţie are ca rezultat un compus stabil, de ex., un compus care nu suferă transformări spontane, cum ar fi, prin rearanjare, ciclizare, eliminare sau altă reacţie. Dacă nu se indică altfel, o grupare "substituită" are un substituent la una sau mai multe poziţii substituibile ale grupării şi atunci când sunt substituite mai multe poziţii într-o structură dată, substituentul este fie acelaşi, fie diferit în fiecare poziţie. Termenul "substituit" este prevăzut să includă substituirea cu toţi substituenţii admisibili ai compuşilor organici, oricare dintre substituenţii descrişi aici care are ca rezultat formarea unui compus stabil. Prezenta invenţie are în vedere oricare dintre aceste combinaţii pentru a ajunge la un compus stabil. În scopul acestei invenţii, heteroatomi precum azotul pot avea substituenţi hidrogen şi/sau orice substituent adecvat, aşa cum este descris aici, care satisfac valenţele heteroatomilor şi are ca rezultat formarea unui fragment stabil.

Exemplele de substituenţi ai atomului de carbon includ, dar nu se limitează la, halogen, - CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, - N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, - OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, - NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, - C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, - OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(Nbb)2, - OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, - OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 atomi, C6-14 aril, şi heteroaril cu 5-14 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rdd;

sau doi hidrogeni geminali pe un atom de carbon sunt înlocuiţi cu gruparea =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa =NRbb, sau =NORcc;

fiecare caz al Raa este, independent, selectat dintre C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 atomi, C6-14 aril, şi heteroaril cu 5-14 atomi, sau două grupări Raa sunt conectate pentru a forma un heterociclil cu 3-14 atomi sau un ciclu heteroaril cu 5-14 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rdd;

fiecare caz al Rbb este, independent, selectat dintre hidrogen, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa,-C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 atomi, C6-14 aril, şi heteroaril cu 5-14 atomi, sau două grupări Rbb sunt conectate pentru a forma un heterociclil cu 3-14 atomi sau un ciclu heteroaril cu 5-14 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rdd;

fiecare caz al Rcc este, independent, selectat dintre hidrogen, C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 atomi, C6-14 aril, şi heteroaril cu 5-14 atomi, sau două grupări Rcc sunt conectate pentru a forma un heterociclil cu 3-14 atomi sau un ciclu heteroaril cu 5-14 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rdd;

fiecare caz al Rdd este, independent, selectat dintre halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, - OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, - Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, - P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-10 atomi, C6-10 aril, heteroaril cu 5-10 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rgg, sau doi substituenţi Rdd geminali pot fi conectaţi pentru a forma =O sau =S;

fiecare caz al Ree este, independent, selectat dintre C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil cu 3-10 atomi, şi heteroaril cu 3-10 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rgg;

fiecare caz al Rff este, independent, selectat dintre hidrogen, C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-10 atomi, C6-10 aril şi heteroaril cu 5-10 atomi, sau două grupări Rff sunt conectate pentru a forma un heterociclil cu 3-14 atomi, sau un ciclu heteroaril cu 5-14 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rgg; şi

fiecare caz al Rgg este, independent, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -OC1-6 alchil, -ON(C1-6 alchil)2, -N(C1-6 alchil)2, -N(C1-6 alchil)3 +X-, -NH(C1-6 alchil)2 +X-, -NH2(C1-6 alchil)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 alchil)(C1-6 alchil), -N(OH)(C1-6 alchil), - NH(OH), -SH, -SC1-6 alchil, -SS(C1-6 alchil), -C(=O)(C1-6 alchil), -CO2H, -CO2(C1-6 alchil), - OC(=O)(C1-6 alchil), -OCO2(C1-6 alchil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 alchil)2, -OC(=O)NH(C1-6 alchil), -NHC(=O)(C1-6 alchil), -N(C1-6 alchil)C(=O)(C1-6 alchil), -NHCO2(C1-6 alchil), - NHC(=O)N(C1-6 alchil)2, -NHC(=O)NH(C1-6 alchil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 alchil),-OC(=NH)(C1-6 alchil), -OC(=NH)OC1-6 alchil, -C(=NH)N(C1-6 alchil)2, - C(=NH)NH(C1-6 alchil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6, alchil)2, -OC(NH)NH(C1-6 alchil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 alchil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 alchil), -SO2N(C1-6 alchil)2, -SO2NH(C1-6 alchil), -SO2NH2,-SO2C1-6 alchil, -SO2OC1-6 alchil, -OSO2C1-6 alchil, - SOC1-6 alchil, -Si(C1-6 alchil)3, -OSi(C1-6 alchil)3 -C(=S)N(C1-6 alchil)2, C(=S)NH(C1-6 alchil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 alchil), -C(=S)SC1-6 alchil, -SC(=S)SC1-6 alchil, -P(=O)2(C1-6 alchil), -P(=O)(C1-6 alchil)2, -OP(=O)(C1-6 alchil)2, -OP(=O)(OC1-6 alchil)2, C1-6 alchil, C1-6 perhaloalchil, C2-6 alchenil, C2-6 alchinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil cu 3-10 atomi, heteroaril cu 5-10 atomi; sau doi substituenţi Rgg geminali pot fi conectaţi pentru a forma =O sau =S; în care X- este un contraion.

Un "contraion" sau "contraion anionic" este un grup încărcat negativ asociat cu o grupare amino cuaternară cationică pentru a menţine neutralitatea electronică. Exemplele de contraioni includ ioni de halogenură (de ex., F-, Cl-, Fr-, I-). ioni NO3 -, ClO4 -; OH-, H2PO4 -, HSO4 -, SO4 -2, sulfonat (de ex., metansulfonat, trifluormetansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, 10-camfor sulfonat, naftalen-2-sulfonat, acid-5-sulfonat naftalen-1-sulfonic, acid-2-sulfonat etan-1-sulfonic, şi alţii şi ioni carboxilat (de ex., acetat, etanoat, propanoat, benzoat, glicerat, lactat, tartrat, glicolat şi alţii).

Atomii de azot pot fi substituiţi sau nesubstituiţi, după cum permite valenţa, şi includ atomi de azot primari, secundari, terţiari şi cuarternari. Exemplele de substituenţi ai atomului de azot includ, dar nu se limitează la, hidrogen, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Waa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alchil, C1-10 perhaloalchil, C2-10 alchenil, C2-10 alchinil, C3-10 carbociclil, heterociclil cu 3-14 atomi, C6-14 aril, şi heteroaril cu 5-14 atomi, sau două grupări Rcc ataşate la un atom de azot sunt conectate pentru a forma un heterociclil cu 3-14 atomi sau un ciclu heteroaril cu 5-14 atomi, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, carbociclil, heterociclil, aril, şi heteroaril este, independent, substituit cu 0, 1, 2, 3, 4, sau 5 grupări Rdd, şi în care Raa, Rbb, Rcc şi Rdd sunt aşa cum s-au definit anterior.

Aceştia şi alţi substituenţi exemplari sunt descrişi detaliat în descrierea detaliată, în exemple şi revendicări. Nu se intenţionează ca invenţia să fie limitată în niciun fel prin listarea exemplificativă, anterioară a substituenţilor.

Alte definiţii

Termenul "sare acceptabilă farmaceutic" se referă la acele săruri care sunt, în sfera judecăţii medicale sănătoase, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile oamenilor şi animalelor inferioare fără toxicitate nejustificată, iritaţie, răspuns alergic şi altele asemenea şi sunt măsurate printr-un un raport beneficiu/risc rezonabil. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, Berge ş.a., descriu în detaliu sărurile acceptabile farmaceutic în J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor acestei invenţii le includ pe cele derivate din acizi şi baze anorganice şi organice adecvate. Exemplele de săruri de adiţie a acidului netoxic acceptabile farmaceutic sunt sărurile unei grupe amino formate cu acizi anorganici precum acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul fosforic, acidul sulfuric şi acidul percloric, sau cu acizi organici precum acidul acetic, acidul oxalic, acidul maleic, acidul tartric, acidul citric, acidul succinic sau acidul malonic, sau prin utilizarea altor metode utilizate în domeniu, cum ar fi, schimbul de ioni. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri adipat, alginat, ascorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforsulfonat, citrat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glucoheptonat, glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, iodhidrat, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nicotinat, azotat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat, undecanoat, valerate şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic derivate din baze adecvate includ săruri ale metalelor alcaline, metalelor alcalino-pământoase, de amoniu şi N+(C1-4alchil)4. Sărurile reprezentative ale metalelor alcaline sau alcalino-pământoase includ săruri de sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu şi altele asemenea. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ, atunci când este cazul, amoniu netoxic, amoniu cuaternar şi cationi aminici formaţi folosind contraioni ca halogenură, hidroxid, carboxilat, sulfat, fosfat, azotat, alchil sulfonat inferior şi aril sulfonat.

Un "subiect" la care se are în vedere administrarea include, dar nu se limitează la, oameni (adică un bărbat sau o femeie de orice grup de vârstă, de ex., un subiect pediatric (de ex., bebeluş, copil, adolescent) sau subiect adult (de ex., adult tânăr, adult de vârstă mijlocie, sau adult senior)) şi/sau un animal non-uman, de ex., un mamifer precum primatele (de ex., maimuţe cynomolgus, maimuţe rhesus), bovine, porci, cai, oi, capre, rozătoare, pisici şi/sau câini. În anumite exemple de realizare, subiectul este un om. În anumite exemple de realizare, subiectul este un animal non-uman. Termenii "om", "pacient" şi "subiect" sunt utilizaţi aici în mod alternativ.

Boala, tulburarea şi starea sunt utilizate aici în mod alternativ.

Aşa cum s-a utilizat aici, şi dacă nu se specifică altfel, termenii "tratează", "care tratează" şi "tratament" au în vedere o acţiune care are loc în timp ce un subiect suferă de boala, tulburarea sau afecţiunea specificată, care reduce severitatea bolii, tulburării sau afecţiunii, sau întârzie sau încetineşte progresia bolii, tulburării sau afecţiunii ("tratament terapeutic") şi, de asemenea, are în vedere o acţiune care are loc înainte ca un subiect să înceapă să sufere de boala, afecţiunea sau afecţiunea specificată ("tratament profilactic").

În general, "cantitatea eficientă" a unui compus se referă la o cantitate suficientă pentru a obţine răspunsul biologic dorit. Aşa cum va fi apreciat de specialiştii în domeniu, cantitatea efectivă a unui compus conform invenţiei poate varia în funcţie de factori precum punctul final biologic dorit, farmacocinetica compusului, boala tratată, modul de administrare şi vârsta, sănătatea şi starea subiectului. O cantitate eficientă cuprinde tratamentul terapeutic şi profilactic.

Aşa cum s-a utilizat aici, şi dacă nu se specifică altfel, o "cantitate eficientă terapeutic" dintr-un compus este o cantitate suficientă pentru a oferi un beneficiu terapeutic în tratamentul unei boli, tulburări sau afecţiuni, sau pentru a întârzia sau minimiza unul sau mai multe simptome asociate cu boala, tulburarea sau afecţiunea. O cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus înseamnă o cantitate de agent terapeutic, singur sau în combinaţie cu alte terapii, care oferă un beneficiu terapeutic în tratamentul bolii, tulburării sau afecţiunii. Termenul "cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic" poate cuprinde o cantitate care îmbunătăţeşte terapia generală, reduce sau evită simptomele sau cauzele bolii sau afecţiunii sau îmbunătăţeşte eficacitatea terapeutică a altui agent terapeutic.

Aşa cum s-a utilizat aici, şi dacă nu se specifică altfel, o "cantitate eficientă profilactic" dintr-un compus este o cantitate suficientă pentru a preveni o boală, tulburare sau afecţiune, sau unul sau mai multe simptome asociate cu boala, tulburarea sau afecţiunea, sau pentru a preveni reapariţia acesteia. O cantitate eficientă profilactic dintr-un compus înseamnă o cantitate de agent terapeutic, singur sau în combinaţie cu alţi agenţi, care oferă un beneficiu profilactic în prevenirea bolii, tulburării sau afecţiunii. Termenul "cantitate eficientă din punct de vedere profilactic" poate cuprinde o cantitate care îmbunătăţeşte profilaxia generală sau măreşte eficacitatea profilactică a unui alt agent profilactic.

Descrierea detaliată a anumitor exemple de realizare a invenţiei

Aşa cum s-a descris în general aici, prezenta invenţie furnizează oxisteroli utili pentru prevenirea şi/sau tratarea unei game largi de tulburări, inclusiv, dar fără a se limita la, tulburări mediate de NMDA.

Compuşi

Într-un aspect, aici sunt furnizaţi compuşi conform Formulei (I):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este hidrogen sau C1-C6 alchil; fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, C1-C6 alchil, sau carbociclil, sau R2 şi R3, împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi, formează un ciclu cu 3-6 atomi; R6 este absent sau hidrogen; R11a este hidrogen sau C1-C6 alchil (de ex., metil) şi R11b este -OH, sau C1-C6 alchil, sau R11a şi R11b sunt conectaţi împreună pentru a forma oxo; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care când una ----- este o legătură dublă, cealaltă ----- este o legătură simplă; şi când una dintre ----- este o legătură dublă, R6 este absent.

În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3.

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele exemple de realizare, fiecare dintre ----- este o legătură simplă.

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3.

şi

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

În unele exemple de realizare, R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3.

Exemple de realizare alternative

Într-un exemplu de realizare alternativ, compuşii descrişi aici pot cuprinde, de asemenea, una sau mai multe substituţii izotopice. De exemplu, hidrogenul poate fi 2H (D sau deuteriu) sau 3H (T sau tritiu); carbonul poate fi, de exemplu, 13C sau 14C; oxigenul poate fi, de exemplu, 18O; azotul poate fi, de exemplu, 15N, şi altele asemenea. În alte exemple de realizare, un anumit izoptop (de exemplu, 3H, 13C, 14C, 18O, sau 15N) poate reprezenta cel puţin 1%, cel puţin 5%, cel puţin 10%, cel puţin 15%, cel puţin 20%, cel puţin 25%, cel puţin 30%, cel puţin 35%, cel puţin 40%, la cel puţin 45%, cel puţin 50%, cel puţin 60%, cel puţin 65%, cel puţin 70%, cel puţin 75%, cel puţin 80%, cel puţin 85%, cel puţin 90%, cel puţin 95%, la cel puţin 99%, sau cel puţin 99,9% din abundenţa izotopică totală a unui element care ocupă un situs specific al compusului.

Compoziţii farmaceutice

Într-un alt aspect, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic şi o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula (I).

Atunci când sunt folosiţi ca produse farmaceutice, compuşii furnizaţi aici sunt de obicei administraţi sub forma unei compoziţii farmaceutice. Astfel de compoziţii pot fi preparate într-un mod bine cunoscut în domeniul farmaceutic şi cuprind cel puţin un compus activ.

Într-un exemplu de realizare, în ceea ce priveşte compoziţia farmaceutică, purtătorul este un purtător parenteral, oral sau topic.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un compus cu formula (I) sau la compoziţia farmaceutică a acestuia pentru utilizare ca produs farmaceutic sau medicament.

În general, compuşii furnizaţi aici sunt administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic. Cantitatea de compus administrat efectiv va fi determinată de obicei de un medic, în lumina circumstanţelor relevante, inclusiv a afecţiunii care va fi tratată, calea de administrare aleasă, compusul administrat efectiv, vârsta, greutatea şi răspunsul pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului şi altele asemenea.

Compoziţiile farmaceutice furnizate aici pot fi administrate printr-o varietate de căi incluzând administrare orală, rectală, transdermică, subcutanată, intravenoasă, intramusculară şi intranazală. În funcţie de calea de administrare intenţionată, compuşii furnizaţi aici sunt de preferinţă formulaţi fie ca compoziţii injectabile sau orale, fie ca unguente, loţiuni sau plasturi pentru administrare transdermică.

Compoziţiile pentru administrare orală pot lua forma unor soluţii sau suspensii lichide în vrac, sau pulberi în vrac. Mai frecvent, totuşi, compoziţiile sunt prezentate în forme de dozare unitară pentru a facilita dozarea precisă. Termenul "forme de dozare unitară" se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca doze unitare pentru subiecţi umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat. Formele tipice de dozare unitară includ fiole sau seringi preumplute, predozate sau compoziţii lichide sau pastile, tablete, capsule sau altele asemenea în cazul compoziţiilor solide. În astfel de compoziţii, compusul este de obicei o componentă minoră (de la aproximativ 0,1 la aproximativ 50% în greutate sau de preferinţă de la aproximativ 1 până la aproximativ 40% în greutate), restul fiind diferite vehicule sau purtători şi ajutoare de procesare utile pentru formarea formei de dozare dorită.

Formele lichide adecvate pentru administrare orală pot include un vehicul apos sau neapos adecvat cu tampoane, agenţi de suspendare şi agenţi de dispersare, coloranţi, arome şi altele asemenea. Formele solide pot include, de exemplu, oricare dintre următoarele ingrediente sau compuşi de natură similară: un liant, cum ar fi, celuloza microcristalină, guma tragacant sau gelatina; un excipient, cum ar fi, amidonul sau lactoza, un agent de dezintegrare, cum ar fi, acidul alginic, Primogel sau amidonul de porumb; un lubrifiant, cum ar fi, stearatul de magneziu; un agent de alunecare, cum ar fi, dioxidul de siliciu coloidal; un agent de îndulcire, cum ar fi, zaharoza sau zaharina; sau un agent de aromatizare, cum ar fi, menta, salicilatul de metil sau aroma de portocală.

Compoziţiile injectabile se bazează de obicei pe soluţie salină sterilă injectabilă, sau soluţie salină tamponată cu fosfat sau alţi purtători injectabili cunoscuţi în domeniu. Ca şi înainte, compusul activ din astfel de compoziţii este de obicei un component minor, fiind adesea de la aproximativ 0,05 până la 10% în greutate, restul fiind purtătorul injectabil şi altele asemenea.

Compoziţiile transdermice sunt formulate în mod tipic ca unguent topic sau cremă care conţine ingredientul (ingredientele) activ(e), în general într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,01 şi aproximativ 20% în greutate, de preferinţă de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 20% în greutate, preferabil de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 10% în greutate şi mai preferabil de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 15% în greutate. Atunci când sunt formulate ca unguent, ingredientele active vor fi în mod obişnuit combinate fie cu o bază de unguent parafinică, fie cu una miscibilă cu apa. Alternativ, ingredientele active pot fi formulate într-o cremă cu, de exemplu, o bază de cremă ulei-în-apă. Astfel de formulări transdermice sunt bine cunoscute în domeniu şi includ în general ingrediente suplimentare pentru a spori penetrarea dermică a stabilităţii ingredientelor active sau a formulării. Toate formulările şi ingredientele transdermice de acest tip, cunoscute sunt incluse în domeniul de aplicare prevăzut aici.

Compuşii furnizaţi aici pot fi administraţi, de asemenea, printr-un dispozitiv transdermic. În consecinţă, administrarea transdermică poate fi realizată folosind un plasture de tip rezervor, sau o membrană poroasă, sau o varietate de matrici solide.

Componentele descrise anterior pentru compoziţii administrabile oral, administrabile injectabil sau local sunt doar reprezentative. Alte materiale, precum şi tehnici de prelucrare şi altele asemenea sunt prezentate în Partea a 8-a a Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 17-a, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Componentele descrise anterior pentru compoziţii administrabile oral, administrabile injectabil sau local sunt doar reprezentative. Alte materiale, precum şi tehnici de prelucrare şi altele asemenea sunt prezentate în partea 8 din Remington's The Science and Practice of Pharmacy, ediţia a 21-a, 2005, editor: Lippincott Williams & Wilkins.

Compuşii acestei invenţii pot fi administraţi şi în forme cu eliberare susţinută, sau din sisteme de eliberare a medicamentelor cu eliberare susţinută. O descriere a materialelor reprezentative cu eliberare susţinută poate fi găsită în Remington's Pharmaceutical Sciences.

Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la formulările acceptabile farmaceutic ale unui compus cu formula (I). Într-un exemplu de realizare, formularea cuprinde apă. Într-un alt exemplu de realizare, formularea cuprinde un derivat de ciclodextrină. Cele mai frecvente ciclodextrine sunt α-, β- şi γ- ciclodextrinele care constau din 6, 7 şi 8 unităţi de glucoză α-1, cu 4 legături, care cuprind opţional unul sau mai mulţi substituenţi pe porţiunile de zahăr legate, care includ, dar nu se limitează la substituţia metilată, hidroxialchilată, acilată şi sulfoalchileterică. În anumite exemple de realizare, ciclodextrina este un sulfoalchil eter β-ciclodextrină, de ex., de exemplu, sulfobutil eter β-ciclodextrină, cunoscut şi sub numele de CAPTISOL®. Vezi, de ex., U.S. 5.376.645. În anumite exemple de realizare, formularea cuprinde hexapropil-β-ciclodextrină. Într-un exemplu de realizare mai particular, formularea cuprinde hexapropil-β-ciclodextrină (10-50% în apă).

Prezenta invenţie se referă de asemenea la sarea de adiţie acidă acceptabilă farmaceutic a unui compus cu formula (I). Acidul care poate fi utilizat pentru prepararea sării acceptabile farmaceutic este cel care formează o sare de adiţie acidă netoxică, adică o sare care conţine anioni acceptabili farmacologic, cum ar fi, clorhidrat, iodhidrat, bromhidrat, azotat, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, lactat, citrat, tartrat, succinat, maleat, fumarat, benzoat, para-toluensulfonat şi alţii.

Următoarele exemple de formulare ilustrează compoziţii farmaceutice reprezentative care pot fi preparate conform acestei invenţii. Prezenta invenţie, cu toate acestea, nu se limitează la următoarele compoziţii farmaceutice.

Exemplu de formulare 1 - Tablete: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un liant de gelatină anhidră într-un raport aproximativ 1:2 în greutate. Este adăugată ca lubrifiant o cantitate mică de stearat de magneziu. Amestecul este format în tablete de 240-270 mg (80-90 mg de compus activ pe tabletă) într-o presă pentru tablete.

Exemplu de formulare 2 - Capsule: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un diluant de amidon într-un raport aproximativ 1:1 în greutate. Amestecul este umplut în capsule de 250 mg (125 mg de compus activ pe capsulă).

Exemplu de formulare 3 - Lichid: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, (125 mg) poate fi amestecat cu zaharoză (1,75 g) şi gumă xantan (4 mg) şi amestecul rezultat poate fi amestecat, trecut printr-o sită cu nr. 10 mesh U.S. şi apoi s amestecă cu o soluţie făcută din celuloză microcristalină şi carboximetil celuloză de sodiu (11:89, 50 mg) în apă. Benzoatul de sodiu (10 mg), aroma şi culoarea sunt diluate cu apă şi adăugate sub agitare. Apoi poate fi adăugată suficientă apă pentru a produce un volum total de 5 ml.

Exemplu de formulare 4 - Tablete: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un liant de gelatină anhidră într-un raport aproximativ 1:2 în greutate. Este adăugată ca lubrifiant o cantitate mică de stearat de magneziu. Amestecul este format în tablete de 450-900 mg (150-300 mg de compus activ) într-o presă pentru tablete.

Exemplu de formulare 5 - Injecţie: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi dizolvat sau suspendat într-un mediu apos injectabil de soluţie salină sterilă tamponată la o concentraţie de aproximativ 5 mg/ml.

Exemplu de formulare 6 - Tablete: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un liant de gelatină anhidră într-un raport aproximativ 1:2 în greutate. Este adăugată ca lubrifiant o cantitate mică de stearat de magneziu. Amestecul este format în tablete de 90-150 mg (30-50 mg de compus activ pe tabletă) într-o presă pentru tablete.

Exemplu de formulare 7 - Tablete: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un liant de gelatină anhidră într-un raport aproximativ 1:2 în greutate. Este adăugată ca lubrifiant o cantitate mică de stearat de magneziu. Amestecul este format în tablete de 30-90 mg (10-30 mg de compus activ pe tabletă) într-o presă pentru tablete.

Formulare exemplificativă 8 - Tablete: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un liant de gelatină anhidră într-un raport aproximativ 1:2 în greutate. Este adăugată ca lubrifiant o cantitate mică de stearat de magneziu. Amestecul este format în tablete de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de compus activ pe tabletă) într-o presă pentru tablete.

Exemplu de formulare 9 - Tablete: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un liant de gelatină anhidră într-un raport aproximativ 1:2 în greutate. Este adăugată ca lubrifiant o cantitate mică de stearat de magneziu. Amestecul este format în tablete de 150-240 mg (50-80 mg de compus activ pe tabletă) într-o presă pentru tablete.

Exemplu de formulare 10 - Tablete: Un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi amestecat sub formă de pulbere uscată cu un liant de gelatină anhidră într-un raport aproximativ 1:2 în greutate. Este adăugată ca lubrifiant o cantitate mică de stearat de magneziu. Amestecul este format în tablete de 270-450 mg (90-150 mg de compus activ pe tabletă) într-o presă pentru tablete.

Nivelurile dozei de injecţie variază de la aproximativ 0,1 mg/kg/oră până la cel puţin 10 mg/kg/oră, toate pentru aproximativ 1 până la aproximativ 120 de ore şi în special 24 până la 96 de ore. Un bolus de preîncărcare de la aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 10 mg/kg sau mai mult poate fi, de asemenea, administrat pentru a atinge niveluri adecvate la starea de echilibru. Doza maximă totală nu este de aşteptat să depăşească aproximativ 2 g/zi pentru un pacient uman de 40 până la 80 kg.

Pentru prevenirea şi/sau tratamentul afecţiunilor pe termen lung, regimul pentru tratament se întinde de obicei pe mai multe luni sau ani, astfel încât dozarea orală este preferată pentru confortul şi toleranţa pacientului. Administrarea orală de una până la cinci şi în special două până la patru şi de obicei trei doze orale pe zi fiind un regim reprezentativ. Folosind aceste modele de dozare, fiecare doză furnizează de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 20 mg/kg de compus furnizat aici, cu doze preferate fiecare furnizând de la aproximativ 0,1 la aproximativ 10 mg/kg şi în special aproximativ 1 până la aproximativ 5 mg/kg.

Dozele transdermice sunt, în general, selectate pentru a asigura niveluri sanguine similare sau mai scăzute decât cele obţinute cu ajutorul dozelor de injecţie.

Când sunt utilizaţi pentru a preveni apariţia unei tulburări ale CNS, compuşii furnizaţi aici vor fi administraţi unui subiect cu risc de a dezvolta afecţiunea, de obicei la sfatul şi sub supravegherea unui medic, la nivelurile de dozare descrise anterior. Subiecţii cu risc de a dezvolta o anumită afecţiune îi includ, în general, pe cei care au antecedente familiale ale afecţiunii, sau pe cei care au fost identificaţi prin teste genetice sau screening pentru a fi deosebit de sensibili la dezvoltarea afecţiunii.

Indicaţii medicinale

Compuşii prezentei invenţii, de ex., un compus cu formula (I), şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, aşa cum s-au descris aici, sunt în general proiectaţi pentru a modula funcţia NMDA şi, prin urmare, pentru a acţiona ca oxisteroli pentru tratamentul şi prevenirea, de ex., a afecţiunilor legate de CNS la un subiect. În unele exemple de realizare, compuşii descrişi aici, de ex., un compus cu formula (I), şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, aşa cum s-au descris aici, sunt în general concepuţi pentru a pătrunde în bariera hematoencefalică (de ex., conceput pentru a fi transportat peste bariera hematoencefalică). Modulaţia, aşa cum este utilizată aici, se referă, de exemplu, la inhibarea sau potenţarea funcţiei receptorului NMDA. În anumite exemple de realizare, compusul cu formula (I), sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, acţionează ca un modulator alosteric negativ (NAM) al NMDA şi inhibă funcţia receptorului NMDA. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie, de ex., un compus cu formula (I), sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, acţionează ca un modulator alosteric pozitiv (PAM) al NMDA şi potenţează funcţia receptorului NMDA. În anumite exemple de realizare, compusul cu formula (I), sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, blochează sau reduce potenţarea sau inhibarea funcţiei receptorului NMDA de către un substrat natural. Astfel de compuşi nu acţionează ca modulatori alosterici negativi (NAMs), sau modulatori alosterici pozitivi (PAMs) ai NMDA. În unele exemple de realizare, tulburarea este cancerul. În unele exemple de realizare, tulburarea este diabetul. În unele exemple de realizare, tulburarea este o tulburare de sinteză a sterolilor. În unele exemple de realizare, tulburarea este o tulburare gastrointestinală (GI), de ex., constipaţie, sindrom de intestin iritabil (IBS), boală inflamatorie intestinală (IBD) (de ex., colită ulcerativă, boala Crohn), tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale (de ex., hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistulă anală), polipi de colon, cancer sau colită. În unele exemple de realizare, tulburarea este boala inflamatorie a intestinului.

Exemplele de afecţiuni legate de modularea NMDA includ, dar nu se limitează la, tulburarea gastrointestinală (GI), de ex., constipaţie, sindrom de intestin iritabil (IBS), boală inflamatorie intestinală (IBD) (de ex., colită ulcerativă, boala Crohn), tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale (de ex., hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistulă anală), polipi de colon, cancer, colită şi afecţiuni ale CNS, de ex., aşa cum este descris aici.

Exemplele de afecţiuni (de ex., afecţiuni ale CNS) legate de modularea NMDA includ, dar nu se limitează la acestea, tulburări de ajustare, tulburări de anxietate (inclusiv tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres post-traumatic, fobie socială, tulburare de anxietate generalizată), tulburări cognitive (inclusiv boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, inclusiv demenţă cortico-bazală-paralizie supranucleară progresivă, demenţă frontală-temporală, afazie progresivă primară, demenţă datorată bolii Parkinson şi demenţă a corpului Lewy), tulburări disociative, tulburări alimentare, tulburări de dispoziţie (inclusiv depresie (de ex., depresie post-partum), tulburare bipolară, tulburare distimică, tendinţă de suicid), schizofrenie sau alte tulburări psihotice (inclusiv tulburare schizoafectivă), tulburări de somn (inclusiv insomnie), tulburări legate de abuzul de substanţe, tulburări de personalitate (inclusiv tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), spectru de tulburări ale autismului (inclusiv cele care implică mutaţii ale grupului de proteine Shank (de ex., Shank3)), tulburări ale neurodezvoltării (inclusiv sindromul Rett), scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolului, sindrom Smith-Lemli-Optiz, durere (inclusiv durere acută, durere cronică şi durere neuropatică), tulburări convulsive (inclusiv starea epileptică şi forme monogenice de epilepsie, cum ar fi, boala Dravet, Complexul de Scleroză Tuberoasă (TSC) şi spasmele infantile), accident vascular cerebral, hemoragie subarahnoidă, hemoragie intracerebrală, ischemie cerebrală, leziuni traumatice ale creierului, tulburări de mişcare (inclusiv boala Huntington şi boala Parkinson), tulburare de deficit de atenţie, hiperactivitate cu tulburări de deficit de atenţie, encefalopatii metabolice (inclusiv fenilcetonurie), psihoză post-partum, sindroame asociate cu titruri ridicate de anticorpi ai receptorului anti- NMDA (inclusiv encefalită a receptorului anti-NMDA), tulburări neurodegenerative, neuroinflamare, lupus neuropsihiatric, tulburare Niemann-Pick C şi tinitus.

În anumite exemple de realizare, compuşii prezentei invenţii, de ex., un compus cu formula (I), sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestora, poate fi utilizată pentru a induce sedarea sau anestezia.

În anumite variante, compusul cu formula (I), sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este util în tratamentul sau prevenirea tulburărilor de ajustare, tulburărilor de anxietate (inclusiv tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburarea de stres post-traumatic, fobia socială, tulburarea de anxietate generalizată), tulburările cognitive (inclusiv boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, inclusiv demenţă cortico-bazală-paralizie supranucleară progresivă, demenţă frontal-temporală, afazie progresivă primară, demenţă datorată bolii Parkinson şi demenţă a corpului Lewy), tulburări disociative, tulburări alimentare, tulburări de dispoziţie (inclusiv depresie (de ex., depresie post-partum), tulburare bipolară, tulburare distimică, tendinţă de suicid), schizofrenie sau alte tulburări psihotice (inclusiv tulburare schizoafectivă), tulburări de somn (inclusiv insomnie), tulburări legate de abuzul de substanţe, tulburări de personalitate (inclusiv tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), tulburări din spectrul autismului (inclusiv cele care implică mutaţii ale grupului de proteine Shank (de ex., Shank3)), tulburări ale neurodezvoltării (inclusiv sindromul Rett), scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolului, sindrom Smith-Lemli-Optiz, durere (inclusiv durere acută, durere cronică şi durere neuropatică), tulburări convulsive (inclusiv starea epileptică şi forme monogenice de epilepsie, cum ar fi, boala Dravet, complexul de scleroză tuberoasă (TSC) şi spasmele infantile), accident vascular cerebral, hemoragie subarahnoidă, hemoragie intracerebrală, ischemie cerebrală, leziuni traumatice ale creierului, tulburări de mişcare (inclusiv boala Huntington şi boala Parkinson), tulburare de deficit de atenţie, hiperactivitate cu deficit de atenţie tulburări, encefalopatii metabolice (inclusiv fenilcetonurie), psihoză post-partum, sindroame asociate cu titruri ridicate de anticorpi ai receptorului anti-NMDA (inclusiv encefalită a receptorului anti-NMDA), tulburări neurodegenerative, neuroinflamare, lupus neuropsihiatric, tulburare Niemann-Pick C şi tinitus.

În anumite exemple de realizare, compusul cu formula (I), sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este util în tratamentul sau prevenirea tulburărilor de ajustare, tulburărilor de anxietate (inclusiv tulburarea obsesiv-compulsivă, tulburarea de stres post-traumatic, fobia socială, tulburarea de anxietate generalizată), tulburările cognitive (inclusiv boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, inclusiv demenţă cortico-bazală-paralizie supranucleară progresivă, demenţă frontal-temporală, afazie progresivă primară, demenţă datorată bolii Parkinson şi demenţă a corpului Lewy), tulburări legate de abuzul de substanţe, tulburări disociative, tulburări alimentare, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv depresie (de ex., depresie post-partum), tulburare bipolară, tulburare distimică, tendinţă de suicid), schizofrenie sau alte tulburări psihotice (inclusiv tulburare schizoafectivă), tulburări de personalitate (inclusiv tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), tulburări din spectrul autismului (inclusiv cele care implică mutaţii la grupul de proteine Shank (de ex., Shank3)), sau psihoză post-partum.

În anumite exemple de realizare, compusul cu formula (I), sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, este utilă în tratamentul sau prevenirea tulburărilor neurodezvoltării (inclusiv sindromul Rett), sclerozei multiple, tulburărilor sintezei sterolului, sindromului Smith-Lemli-Optiz, durerii (inclusiv durerea acută, durerea cronică şi durerea neuropatică), tulburărilor convulsive (inclusiv starea epileptică şi forme monogenice de epilepsie, cum ar fi, boala Dravet, complexul de scleroză tuberoasă (TSC) şi spasmele infantile), accidentului vascular cerebral, hemoragiei subarahnoidă, hemoragiei intracerebrală, ischemiei cerebrală, leziunilor traumatice ale creierului, tulburărilor de mişcare (inclusiv boala Huntington şi boala Parkinson) tulburării de deficit de atenţie, tulburării de deficit de atenţie, hiperactivităţii, encefalopatiei metabolice (inclusiv fenilcetonurie), sindroamelor asociate cu titruri ridicate de anticorpi ai receptorilor anti-NMDA (inclusiv encefalită cu receptor anti-NMDA), tulburărilor neurodegenerative, neuroinflamării, lupusului neuropsihiatric, tulburării Niemann-Pick C sau tinitusului.

În unele exemple de realizare, un compus al invenţiei, de ex., un compus cu formula (I) care acţionează ca un PAM al funcţiei receptorului NMDA poate fi util în tratamentul sau prevenirea afecţiunilor (de ex., afecţiuni legate de CNS), inclusiv schizofrenie sau alte tulburări psihotice (inclusiv tulburări schizoafective), tulburări ale somnului (inclusiv insomnie), tulburări din spectrul autismului ( inclusiv cele care implică mutaţii la grupul de proteine Shank (de ex., Shank3)), scleroză multiplă, tulburări de mişcare (inclusiv boala Huntington şi boala Parkinson), tulburare de deficit de atenţie, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenţie, encefalopatii metabolice (inclusiv fenilcetonurie), psihoză post-partum şi sindroame asociate cu titruri ridicate sau anticorpi ai receptorului anti-NMDA (inclusiv encefalita receptorilor anti-NMDA).

În unele exemple de realizare, un compus al invenţiei, de ex., un compus cu formula (1), care acţionează ca un NAM al funcţiei receptorului NMDA poate fi util în tratamentul sau prevenirea afecţiunilor (de ex., afecţiuni legate de CNS), inclusiv tulburări de anxietate (inclusiv tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres post-traumatic, fobie socială, tulburare de anxietate generalizată), tulburări de dispoziţie (inclusiv depresie (de ex., depresie post-partum), tulburare bipolară, tulburare distimică, tendinţă de suicid), tulburări de personalitate (inclusiv tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă), tulburări de neurodezvoltare (inclusiv sindrom Rett), durere (inclusiv durere acută şi cronică), tulburări convulsive (inclusiv starea epileptică şi forme monogenice de epilepsie, cum ar fi, boala Dravet şi complexul de scleroză tuberoasă (TSC)), accident vascular cerebral, traumatism cerebral traumatic, tulburări de ajustare, lupus neuropsihiatric şi tinitus.

În unele exemple de realizare, un compus al invenţiei, de ex., un compus cu formula (I), care acţionează ca un PAM sau un NAM al funcţiei receptorului NMDA poate fi util în tratamentul sau prevenirea afecţiunilor (de ex., afecţiuni legate de CNS), inclusiv tulburări cognitive (inclusiv boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, inclusiv demenţă cortico-bazală-paralizie supranucleară progresivă, demenţă frontală-temporală, afazie progresivă primară, demenţă datorată bolii Parkinson şi demenţă a corpului Lewy), tulburări de sinteză a sterolilor şi tulburări alimentare.

Într-un alt aspect, este furnizat un compus al invenţiei pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a excitabilităţii creierului la un subiect susceptibil sau afectat de o afecţiune asociată cu excitabilitatea creierului, care cuprinde administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din prezenta invenţie, de ex., un compus cu formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-un alt aspect, prezenta invenţie oferă o combinaţie a unui compus al prezentei invenţii, de ex., un compus cu formula (I), sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un alt agent farmacologic activ. Compuşii furnizaţi aici pot fi administraţi ca singur agent activ, sau pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi. Administrarea în combinaţie poate proceda prin orice tehnică aparentă celor calificaţi în domeniu, incluzând, de exemplu, administrare separată, secvenţială, concurentă şi alternativă.

Tulburări de mişcare

De asemenea, aici sunt descrişi compuşii invenţiei pentru utilizare în metode pentru tratarea unei tulburări de mişcare. Aşa cum este utilizat aici, "tulburări de mişcare" se referă la o varietate de boli şi tulburări care sunt asociate cu tulburări de mişcare hipercinetică şi anomalii asociate în controlul muscular. Exemplele de tulburări ale mişcării includ, dar nu se limitează la acestea, boala Parkinson şi parkinsonismul (definit în special de bradikinezie), distonia, coreea şi boala Huntington, ataxia, tremurul (de ex., tremor esenţial), mioclonul şi tresărirea, ticurile şi sindromul Tourette, sindromul picioarelor neliniştite, sindromul de persoană rigidă şi tulburări de mers.

Tremurul este o contracţie involuntară, uneori ritmică, contracţie şi relaxare musculară care poate implica oscilaţii sau zvâcniri ale uneia sau mai multor părţi ale corpului (de ex., mâini, braţe, ochi, faţă, cap, pliuri vocale, trunchi, picioare). Tremurul include tulburări ereditare, degenerative şi idiopatice, cum ar fi, boala Wilson, boala Parkinson şi, respectiv, tremor esenţial; boli metabolice (de ex., boli tiroid-paratiroidiene, hepatice şi hipoglicemie); neuropatii periferice (asociate cu Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, diabet zaharat, sindromul durerii regionale complexe); toxine (nicotină, mercur, plumb, CO, mangan, arsenic, toluen); induse de medicamente (narcoleptice, triciclice, litiu, cocaină, alcool, adrenalină, bronhodilatatoare, teofilină, cofeină, steroizi, valproat, amiodaronă, hormoni tiroidieni, vincristină) şi tulburări psihogene. Tremurul clinic poate fi clasificat în tremur fiziologic, tremur fiziologic intensificat, sindroame esenţiale de tremur (inclusiv tremur esenţial clasic, tremur ortostatic primar şi tremur specific sarcinii şi poziţiei), tremur distonic, tremur parkinsonian, tremur cerebelos, tremur Holmes (de ex., tremur rubral), tremur palatal, tremur neuropatic, tremur toxic sau indus de medicament şi tremur psihogen. Alte forme de tremur includ tremur cerebelos sau tremur de intenţie, tremur distonic, tremur esenţial, tremur ortostatic, tremur parkinsonian, tremur fiziologic, tremur psihogen, sau tremur rubral.

Tremur cerebelos sau tremur de intenţie este un tremur lent şi larg al extremităţilor care apare după o mişcare intenţionată. Tremurul cerebelos este cauzat de leziuni sau deteriorări ale cerebelului rezultate din, de ex., tumoare, accident vascular cerebral, boală (de ex., scleroză multiplă, o tulburare degenerativă moştenită).

Tremur distonic apare la indivizii afectaţi de distonie, o tulburare de mişcare în care contracţiile musculare involuntare susţinute provoacă mişcări răsucitoare şi repetitive şi/sau posturi sau poziţii dureroase şi anormale. Tremurul distonic poate afecta orice muşchi din corp. Tremurele distonice apar neregulat şi adesea pot fi ameliorate prin odihnă completă.

Tremur esenţial sau tremurul esenţial benign este cel mai frecvent tip de tremur. Un tremur esenţial poate fi uşor şi neprogresiv la unii şi poate fi lent progresiv, începând de pe o parte a corpului, dar afectând ambele părţi în termen de 3 ani. Mâinile sunt cel mai adesea afectate, dar pot fi implicate şi capul, vocea, limba, picioarele şi trunchiul. Frecvenţa tremurului poate scădea pe măsură ce persoana îmbătrâneşte, dar severitatea poate creşte. Emoţia sporită, stresul, febra, epuizarea fizică sau glicemia scăzută pot declanşa tremurături şi/sau pot creşte severitatea acestora. Simptomele evoluează în general în timp şi pot fi vizibile şi persistente după debut.

Tremur ortostatic se caracterizează prin contracţii musculare ritmice rapide (de ex., mai mare de 12 Hz) care apar la nivelul picioarelor şi trunchiului imediat după statul în picioare. Crampele sunt resimţite la nivelul coapselor şi picioarelor şi pacientul poate tremura necontrolat când i se cere să stea într-un singur loc. Se poate produce tremur ortostatic la pacienţii cu tremor esenţial.

Tremur parkinsonian este cauzată de deteriorarea structurilor din creier care controlează mişcarea. Tremurul parkinsonian este adesea un precursor al bolii Parkinson şi este de obicei văzut ca o acţiune "de restogolire a pastilei", a mâinilor care poate afecta şi bărbia, buzele, picioarele şi trunchiul. Debutul tremurului parkinsonian începe de obicei după vârsta de 60 de ani. Mişcarea începe la un membru sau pe o parte a corpului şi poate progresa pentru a include cealaltă parte.

Tremur fiziologic poate apărea la indivizi normali şi nu are nicio semnificaţie clinică. Poate fi văzut în toate grupele musculare voluntare. Tremurul fiziologic poate fi cauzat de anumite medicamente, eliminarea alcoolului sau afecţiuni medicale, inclusiv o tiroidă hiperactivă şi hipoglicemie. Tremurul are o frecvenţă clasică de aproximativ 10 Hz.

Tremur psihogen sau tremurul isteric poate apărea în repaus sau în timpul mişcării posturale sau cinetice. Pacientul cu tremur psihogen poate avea o tulburare de conversie sau o altă boală psihiatrică.

Tremur rubral se caracterizează prin tremur lent grosier care poate fi prezent în repaus, la postură şi cu intenţie. Tremurul este asociat cu afecţiuni care afectează nucleul roşu din creierul mediu, accidente vasculare cerebrale clasice neobişnuite.

Boala Parkinson afectează celulele nervoase din creier care produc dopamină. Simptomele includ rigiditatea musculară, tremurături şi modificări ale vorbirii şi mersului. Parkinsonismul se caracterizează prin tremur, bradikinezie, rigiditate şi instabilitate posturală. Parkinsonismul împărtăşeşte simptomele găsite în boala Parkinson, dar este mai degrabă un complex de simptome decât o boală neurodegenerativă progresivă.

Distonie este o tulburare de mişcare caracterizată prin contracţii musculare susţinute sau intermitente care determină mişcări sau posturi anormale, adesea repetitive. Mişcările distonice pot fi modelate, răsucite şi pot fi tremuroase. Distonia este adesea iniţiată sau înrăutăţită prin acţiune voluntară şi asociată cu activarea musculară de revărsare.

Coreea este o tulburare neurologică caracterizată prin mişcări involuntare sacadate care afectează de obicei umerii, şoldurile şi faţa.

Boala Huntington este o boală moştenită care determină risipirea celulelor nervoase din creier. Simptomele includ mişcări necontrolate, stângăcie şi probleme de echilibru. Boala Huntington poate împiedica mersul pe jos, vorbirea şi înghiţirea.

Ataxia se referă la pierderea controlului deplin al mişcărilor corporale şi poate afecta degetele, mâinile, braţele, picioarele, corpul, vorbirea şi mişcările ochilor.

Myloclonus şi Startle este un răspuns la un stimul brusc şi neaşteptat, care poate fi acustic, tactil, vizual sau vestibular.

Ticuri sunt o mişcare involuntară care apare de obicei brusc, scurtă, repetitivă, dar neritmică, de obicei imită un comportament normal şi apare adesea dintr-un mediu de activitate normal. Ticurile pot fi clasificate ca motorii sau vocale, ticuri motorii sunt asociate mişcărilor, în timp ce ticurile vocale sunt asociate cu sunetul. Ticurile pot fi caracterizate ca simple sau complexe. De exemplu, ticurile motorii simple implică doar câţiva muşchi limitaţi la o anumită parte a corpului.

Sindromul Tourette este o tulburare neuropsihiatrică moştenită cu debut în copilărie, caracterizată prin ticuri motorii multiple şi cel puţin un tic vocal.

Sindromul picioarelor neliniştite este o tulburare senzorială neurologică neurologică caracterizată printr-o dorinţă copleşitoare de a mişca picioarele în starea de repaus.

Sindromul de persoană rigidă este o tulburare de mişcare progresivă caracterizată prin spasme dureroase involuntare şi rigiditate a muşchilor, care implică de obicei partea inferioară a spatelui şi a picioarelor. De obicei rezultă mersul cu picioare rigide, cu hiperlordoză lombară exagerată. Se observă de obicei o anomalie caracteristică la înregistrările EMG cu activitate continuă a unităţii motorii a muşchilor axiali paraspinali. Variantele includ "sindromul membrelor rigide" care produce rigiditate focală care afectează de obicei picioarele şi picioarele distale.

Tulburări de mers se referă la o anormalitate în maniera sau stilul de mers, care rezultă din modificări neuromusculare, artritice sau de altă natură. Mersul este clasificat în funcţie de sistemul responsabil pentru locomoţia anormală şi include mersul hemiplegic, mersul diplegic, mersul neuropat, mersul miopatic, mersul parkinsonian, mersul coreiform, mersul ataxic şi mersul senzorial.

Tulburări de dispoziţie

De asemenea, sunt furnizaţi aici compuşi conform invenţiei pentru utilizarea în metode de tratare a unei tulburări de dispoziţie, de exemplu, depresie clinică, depresie postnatală sau depresie post-partum, depresie peinatală, depresie atipică, depresie melancolică, depresie psihotică majoră, depresie cataonică, tulburare afectivă sezonieră, distimie, depresie dublă, tulburare depresivă de personalitate, depresie scurtă recurentă, tulburare depresivă minoră, tulburare bipolară sau tulburare depresivă maniacală, depresie cauzată de afecţiuni cronice, depresie rezistentă la tratament, depresie refractară, tendinţă de suicid, idei suicidare sau comportament suicidar.

Depresie clinică este, de asemenea, cunoscută sub numele de depresie majoră, tulburare depresivă majoră (MDD), depresie severă, depresie unipolară, tulburare unipolară şi depresie recurentă şi se referă la o tulburare mentală caracterizată prin starea de spirit omniprezentă şi persistentă, care este însoţită de stima de sine scăzută şi pierderea de interes sau plăcere în activităţi în mod normal plăcute. Unele persoane cu depresie clinică au probleme cu somnul, slăbesc şi, în general, se simt agitate şi iritabile. Depresia clinică afectează modul în care un individ se simte, gândeşte şi se comportă şi poate duce la o varietate de probleme emoţionale şi fizice. Persoanele cu depresie clinică pot avea probleme în desfăşurarea activităţilor de zi cu zi şi pot face o persoană să se simtă ca şi cum viaţa nu merită trăită.

Depresie postnatală (PND) este, de asemenea, denumit depresie post-partum (PPD), şi se referă la un tip de depresie clinică care afectează femeile după naştere. Simptomele pot include tristeţe, oboseală, modificări ale obiceiurilor de somn şi alimentaţie, dorinţă sexuală redusă, episoade de plâns, anxietate şi iritabilitate. În unele variante, PND este o depresie rezistentă la tratament (de ex., o depresie rezistentă la tratament aşa cum este descrisă aici). În unele variante, PND este depresie refractară (de ex., o depresiune refractară aşa cum este descrisă aici).

În unele exemple de realizare, un subiect cu PND a prezentat, de asemenea, depresie sau un simptom al depresiei în timpul gravidităţii. Această depresie este denumită aici ca) depresie perinatală. Într-un exemplu de realizare, un subiect care se confruntă cu depresie perinatală are un risc crescut de a experimenta PND.

Depresie atipică (AD) se caracterizează prin reactivitate a dispoziţiei (de ex., anhedonie paradoxală) şi pozitivitate, creştere semnificativă în greutate sau apetit crescut. Pacienţii care suferă de AD pot avea, de asemenea, somn excesiv sau somnolenţă (hipersomnie), o senzaţie de greutate a membrelor şi tulburări sociale semnificative ca o consecinţă a hipersensibilităţii la respingerea interpersonală percepută.

Depresie melancolică se caracterizează prin pierderea plăcerii (anhedonia) în majoritatea sau în toate activităţile, eşecuri în reacţia la stimulii plăcuţi, starea de spirit deprimată mai pronunţată decât cea a durerii sau pierderii, pierderea excesivă în greutate sau vinovăţia excesivă.

Depresie majoră psihotică (PMD) sau depresia psihotică se referă la un episod depresiv major, în special de natură melancolică, în care individul prezintă simptome psihotice, cum ar fi, iluzii şi halucinaţii.

Depresie catatonică se referă la depresie majoră care implică tulburări de comportament motor şi alte simptome. Un individ poate deveni mut şi stuporos şi fie este imobil, fie prezintă mişcări fără scop sau bizare.

Tulburare afectivă sezonieră (SAD) se referă la un tip de depresie sezonieră în care o persoană are modele sezoniere de episoade depresive care apar în toamnă sau iarnă.

Distimie se referă la o afecţiune legată de depresia unipolară, în care sunt evidente aceleaşi probleme fizice şi cognitive. Nu sunt la fel de severe şi tind să dureze mai mult (de ex., cel puţin 2 ani).

Depresie dublă se referă la dispoziţie destul de deprimată (distimie) care durează cel puţin 2 ani şi este punctată de perioade de depresie majoră.

Tulburare depresivă de personalitate (DPD) se referă la o tulburare de personalitate cu trăsături depresive.

Depresie scurtă recurentă (RBD) se referă la o afecţiune în care indivizii au episoade depresive aproximativ o dată pe lună, fiecare episod durând 2 săptămâni sau mai puţin şi de obicei mai puţin de 2-3 zile.

Tulburare depresivă minoră sau depresie minoră se referă la o depresie în care cel puţin 2 simptome sunt prezente timp de 2 săptămâni.

Tulburare bipolară sau tulburare maniaco-depresivă provoacă modificări extreme ale dispoziţiei care includ valori emoţionale (manie sau hipomanie) şi minime (depresie). În perioadele de manie, individul se poate simţi sau acţiona anormal de fericit, energic sau iritabil. Adesea ia decizii slab gândite, fără a ţine seama de consecinţe. Nevoia de somn este de obicei redusă. În perioadele de depresie pot exista plâns, contact vizual slab cu ceilalţi şi o perspectivă negativă asupra vieţii. Riscul de sinucidere în rândul celor cu tulburare este ridicat la mai mult de 6% pe parcursul a 20 de ani, în timp ce auto-vătămarea apare la 30-40%. Alte probleme de sănătate mintală, cum ar fi, tulburarea de anxietate şi tulburarea de consum de substanţe, sunt frecvent asociate cu tulburarea bipolară.

Depresia cauzată de afecţiuni medicale cronice se referă la depresia cauzată de afecţiuni medicale cronice precum cancerul sau durerea cronică, chimioterapia, stresul cronic.

Depresie rezistentă la tratament se referă la o afecţiune în care indivizii au fost trataţi pentru depresie, dar simptomele nu se ameliorează. De exemplu, antidepresivele sau consilierea fizică (psihoterapie) nu ameliorează simptomele depresiei la persoanele cu depresie rezistentă la tratament. În unele cazuri, persoanele cu depresie rezistentă la tratament îmbunătăţesc simptomele, dar acestea revin. Depresia refractară apare la pacienţii care suferă de depresie care sunt rezistenţi la tratamente farmacologice standard, inclusiv antidepresive triciclice, MAOIs, SSRIs, şi inhibitori de absorbţie dublă şi triplă şi/sau medicamente anxiolitice, precum şi tratamente non-farmacologice (de ex., psihoterapie, terapie electroconvulsivă, vag stimularea nervului vagus şi/sau stimulare magnetică transcraniană).

Tendinţă de suicid, idei suicidare, comportament suicidar se referă la tendinţa unui individ de a se sinucide. Ideea suicidală se referă la gânduri sau la o preocupare neobişnuită cu sinuciderea. Gama de idei suicidare variază foarte mult, de ex., de la gânduri trecătoare la gânduri extinse, planificare detaliată, joc de rol, încercări incomplete. Printre simptome se numără vorbirea despre sinucidere, obţinerea mijloacelor de sinucidere, retragerea din contactul social, preocuparea de moarte, senzaţia de capcană sau deznădejde în legătură cu o situaţie, consumul crescut de alcool sau droguri, efectuarea de lucruri riscante sau autodistructive, luarea la revedere de la oameni de parcă nu-i vor mai vedea.

Simptomele depresiei includ sentimente anxioase sau de triste persistente, sentimente de neputinţă, lipsă de speranţă, pesimism, lipsă de valoare, energie scăzută, nelinişte, dificultăţi de somn, insomnie, iritabilitate, oboseală, provocări motorii, pierderea interesului pentru activităţi sau hobby-uri plăcute, pierderea concentrării, pierderea de energie, stima de sine slabă, absenţa unor gânduri sau planuri pozitive, somn excesiv, supraalimentare, pierderea poftei de mâncare, insomnie, auto-vătămare, gânduri de sinucidere şi încercări de sinucidere. Prezenţa, severitatea, frecvenţa şi durata simptomelor pot varia de la caz la caz. Simptomele depresiei şi ameliorarea acesteia pot fi constatate de către un medic sau psiholog (de ex., printr-o examinare a stării mentale).

Tulburări de anxietate

Sunt furnizaţi aici compuşi ai invenţiei pentru utilizare în metode pentru tratarea tulburărilor de anxietate. Tulburare de anxietate este un termen general care acoperă mai multe forme diferite de frică şi anxietate anormală şi patologică. Criteriile actuale de diagnostic psihiatric recunosc o mare varietate de tulburări de anxietate.

Tulburare de anxietate generalizată este o tulburare cronică frecventă caracterizată prin anxietate de lungă durată care nu este concentrată pe niciun obiect sau situaţie. Cei care suferă de anxietate generalizată se confruntă cu frică şi îngrijorare persistente nespecifice şi devin preocupaţi excesiv de problemele cotidiene. Tulburarea de anxietate generalizată este cea mai frecventă tulburare de anxietate care afectează adulţii în vârstă.

În tulburarea de panica, o persoană suferă de atacuri scurte de groază intensă şi reţinere, adesea marcate de tremurături, convulsii, confuzie, ameţeli, greaţă, dificultăţi de respiraţie. Aceste atacuri de panică, definite de APA ca frică sau disconfort care apar brusc şi ating vârfurile în mai puţin de zece minute, pot dura câteva ore şi pot fi declanşate de stres, frică sau chiar exerciţii; deşi cauza specifică nu este întotdeauna evidentă. În plus faţă de atacurile de panică neaşteptate recurente, diagnosticarea tulburării de panică necesită, de asemenea, ca respectivele atacuri să aibă consecinţe cronice: fie îngrijorarea cu privire la implicaţiile potenţiale ale atacurilor, teama persistentă de atacuri viitoare, fie modificări semnificative ale comportamentului legate de atacuri. În consecinţă, cei care suferă de tulburare de panică prezintă simptome chiar şi în afara episoadelor specifice de panică. Adesea, un bolnav de panică observă modificări ale bătăilor normale ale inimii, ceea ce îl face să creadă că ceva nu este în regulă cu inima lui sau că sunt pe cale să aibă un alt atac de panică. În unele cazuri, în timpul atacurilor de panică apare o conştientizare sporită (hipervigilenţă) a funcţionării corpului, în care orice modificare fiziologică percepută este interpretată ca o posibilă boală care pune viaţa în pericol (adică hipocondriază extremă).

Tulburare obsesiv-compulsive este un tip de tulburare de anxietate caracterizată în primul rând de obsesii repetitive (gânduri sau imagini dureroase, persistente şi intruzive) şi constrângeri (îndemnuri de a efectua acte sau ritualuri specifice). Modelul de gândire OCD poate fi asemănat cu superstiţiile în măsura în care implică o credinţă într-o relaţie cauzală unde, în realitate, nu există. Deseori procesul este în întregime ilogic; de exemplu, constrângerea mersului într-un anumit tipar poate fi folosită pentru a atenua obsesia prejudiciului iminent. Şi, în multe cazuri, constrângerea este cu totul inexplicabilă, pur şi simplu o dorinţă de a finaliza un ritual declanşat de nervozitate. Într-o minoritate de cazuri, cei care suferă de OCD pot experimenta doar obsesii, fără constrângeri evidente; un număr mult mai mic de suferinzi experimentează doar constrângeri.

Cea mai mare categorie de tulburări de anxietate este cea a fobiei, care include toate cazurile în care frica şi anxietatea sunt declanşate de un anumit stimul sau situaţie. Suferinzii anticipează de obicei consecinţe terifiante de la întâlnirea cu obiectul fricii lor, care poate fi orice, de la un animal la o locaţie, până la un fluid corporal.

Stres post traumatic sau PTSD este o tulburare de anxietate care rezultă dintr-o experienţă traumatică. Stresul post-traumatic poate rezulta dintr-o situaţie extremă, cum ar fi, lupta, violul, situaţiile de ostatici, sau chiar un accident grav. De asemenea, poate rezulta din expunerea pe termen lung (cronică) la un factor de stres sever, de exemplu, soldaţii care suportă bătălii individuale, dar nu pot face faţă luptei continue. Simptomele frecvente includ flashback-uri, comportamente evitante şi depresie.

Epilepsie

Epilepsia este o tulburare cerebrală caracterizată prin crize repetate în timp. Tipurile de epilepsie pot include, dar nu se limitează la epilepsie generalizată, de exemplu, epilepsia absenţei copilăriei, epilepsia nioclonic juvenilă, epilepsia cu convulsii grand-mal la trezire, sindromul West, sindromul Lennox-Gastaut, epilepsia parţială, de exemplu, epilepsia lobului temporal, epilepsie cu lob frontal, epilepsie focală benignă a copilăriei.

Epileptogeneza

Epileptogeneza este un proces gradual prin care un creier normal dezvoltă epilepsie (o afecţiune cronică în care apar convulsii). Epileptogeneza rezultă din leziunile neuronale precipitate de insulta iniţială (de ex., starea epileptică).

Starea epileptică (SE)

Starea epileptică (SE) poate include, de ex., starea epileptică convulsivă, de ex., starea epileptică precoce, starea epileptică stabilită, starea epileptică refractară, starea epileptică super-refractară; starea epileptică neconvulsivă, de ex., starea epileptică generalizată, starea epileptică parţială complexă; descărcări epileptiforme periodice generalizate; şi descărcări epileptiforme periodice lateralizate. Starea epileptică convulsivă se caracterizează prin prezenţa convulsiilor epileptice convulsive şi poate include starea epileptică precoce, starea epileptică stabilită, starea epileptică refractară, starea epileptică super-refractară. Starea epileptică precoce este tratată cu o terapie de primă linie. Starea epileptică stabilită se caracterizează prin convulsii de stare epileptică care persistă în ciuda tratamentului cu o terapie de primă linie şi se administrează o a doua terapie de linie. Starea epileptică refractară se caracterizează prin convulsii de stare epileptică care persistă în ciuda tratamentului cu o primă linie şi o a doua linie de terapie, iar în general se administrează un anestezic general. Starea epileptică super refractară se caracterizează prin convulsii de stare epileptică care persistă în ciuda tratamentului cu o terapie de prima linie, o a doua linie de terapie şi cu un anestezic general timp de 24 de ore sau mai mult.

Starea epileptică neconvulsivă poate include, de ex., starea epileptică focală neconvulsivă, de ex., starea epileptică parţial non-convulsiv complex, starea epileptică parţial non-convulsiv simplu, starea epileptică subtil non-convulsiv; starea epileptică non-convulsiv generalizat, de ex., absenţă tardivă de starea epileptică non-convulsiv, absenţă atipică de starea epileptică non-convulsiv sau absenţă tipică de starea epileptică non-convulsiv.

Atac

Un atac este constatările fizice sau schimbările de comportament care apar după un episod de activitate electrică anormală în creier. Termenul "atac" este adesea folosit interschimbabil cu "convulsie". Convulsiile sunt atunci când corpul unei persoane se agită rapid şi necontrolat. În timpul convulsiilor, muşchii persoanei se contractă şi se relaxează în mod repetat.

Pe baza tipului de comportament şi a activităţii cerebrale, convulsiile sunt împărţite în două mari categorii: generalizate şi parţiale (numite şi locale sau focale). Clasificarea tipului de criză îi ajută pe medici să diagnosticheze dacă un pacient are sau nu epilepsie.

Convulsiile generalizate sunt produse de impulsuri electrice din întregul creier, în timp ce convulsiile parţiale sunt produse (cel puţin iniţial) de impulsuri electrice într-o parte relativ mică a creierului. Partea creierului care generează convulsiile este uneori numită focalizare.

Există şase tipuri de convulsii generalizate. Cea mai comună şi dramatică şi, prin urmare, cea mai cunoscută, este convulsia generalizată, numită şi criza grand-mal. În acest tip de criză, pacientul îşi pierde cunoştinţa şi de obicei se prăbuşeşte. Pierderea cunoştinţei este urmată de rigidizarea generalizată a corpului (numită faza "tonică" a convulsiei) timp de 30 până la 60 de secunde, apoi de scuturări violente (faza "clonică") timp de 30 până la 60 de secunde, după care pacientul intră un somn profund (faza "postictală" sau după convulsii). În timpul convulsiilor, pot apărea răni şi accidente, cum ar fi, muşcăturile limbii şi incontinenţa urinară.

Convulsiile de absenţă provoacă o scurtă pierdere a cunoştinţei (doar câteva secunde), cu puţine sau deloc simptome. Pacientul, cel mai adesea un copil, întrerupe de obicei o activitate şi priveşte în gol. Aceste crize încep şi se termină brusc şi pot apărea de mai multe ori pe zi. Pacienţii nu sunt de obicei conştienţi de faptul că au o criză, cu excepţia faptului că pot cunoaşte "pierderea timpului".

Convulsiile mioclonice constau în scuturări sporadice, de obicei pe ambele părţi ale corpului. Pacienţii descriu uneori scuturările ca nişte şocuri electrice scurte. Atunci când sunt violente, aceste crize pot duce la căderea sau aruncarea involuntară a obiectelor.

Convulsiile clonice sunt sacadări repetitive, ritmice, care implică ambele părţi ale corpului în acelaşi timp.

Convulsiile tonice se caracterizează prin rigidizarea muşchilor.

Convulsiile atonice constau într-o pierdere bruscă şi generală a tonusului muscular, în special la nivelul braţelor şi picioarelor, care duce adesea la o cădere.

Convulsiile descrise aici pot include convulsii epileptice; convulsii acute repetitive; convulsii cluster; convulsii continue; convulsii neîncetate; convulsii prelungite; convulsii recurente; convulsii cu starea epileptică, de ex., starea epileptică convulsiv refractar, convulsii cu starea epileptică non-convulsiv; convulsii refractare; convulsii mioclonice; convulsii tonice; convulsii tonico-clonice; convulsii parţiale simple; convulsii parţiale complexe; convulsii generalizate secundar; convulsii de absenţă atipice; convulsii de absenţă; convulsii atonice; crize benigne Roland; convulsii febrile; convulsii emoţionale; convulsii focale; convulsii gelastice; convulsii de debut generalizate; spasme infantile; convulsii Jacksoniene; convulsii bilaterale masive mioclonice; convulsii multifocale; convulsii cu debut neonatal; convulsii nocturne; convulsii ale lobului occipital; convulsii post traumatice; convulsii subtile; crizele Sylvan; convulsii reflexe vizuale; sau convulsii de retragere. În unele variante, convulsia este o criză generalizată asociată cu sindromul Dravet, sindromul Lennox-Gastaut, complexul de scleroză tuberoasă, sindromul Rett sau epilepsia pediatrică feminină PCDH19.

Exemple

Pentru ca invenţia descrisă aici să fie mai bine înţeleasă, sunt prezentate următoarele exemple. Exemplele de sinteză şi biologice descrise în această cerere de brevet sunt oferite pentru a ilustra compuşii, compoziţiile farmaceutice şi metodele furnizate aici şi nu trebuie interpretate în niciun fel ca limitând domeniul lor de aplicare.

Materiale şi metode

Compuşii furnizaţi aici pot fi preparaţi din materii prime uşor disponibile utilizând următoarele metode şi proceduri generale. Se va aprecia că acolo unde sunt date condiţiile de proces tipice sau preferate (adică temperaturile de reacţie, timpii, raporturile molare ale reactanţilor, solvenţii, presiunile, etc.), pot fi utilizate şi alte condiţii de proces, cu excepţia cazului în care se prevede altfel. Condiţiile optime de reacţie pot varia în funcţie de reactanţii particulari sau solventul utilizat, dar astfel de condiţii pot fi determinate de către un specialist în domeniu prin optimizarea de rutină.

În plus, aşa cum va fi evident persoanelor de specialitate în domeniu, pot fi necesare grupări de protecţie convenţionale pentru a preveni ca anumite grupări funcţionale să sufere reacţii nedorite. Alegerea unei grupări de protecţie adecvată pentru o anumită grupare funcţională, precum şi condiţiile adecvate pentru protecţie şi deprotejare sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, numeroase grupări de protecţie şi introducerea şi îndepărtarea acestora sunt descrise în T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Protecting Groupes in Organic Synthesis, ediţia a doua, Wiley, New York, 1991, şi referinţele citate aici.

Compuşii furnizaţi aici pot fi izolaţi şi purificaţi prin procedee standard cunoscute. Astfel de proceduri includ (dar nu se limitează la) recristalizare, cromatografie pe coloană, HPLC, sau cromatografie cu fluid supercritic (SFC). Următoarele scheme sunt prezentate cu detalii cu privire la prepararea pirazolilor reprezentativi care au fost enumeraţi aici. Compuşii furnizaţi aici pot fi preparaţi din materii prime şi reactivi cunoscuţi sau disponibili comercial de către un specialist în domeniul sintezei organice. Exemplele de coloane chirale disponibile pentru utilizare în separarea/purificarea enantiomerilor/diastereomerilor furnizaţi aici includ, dar nu se limitează la, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ şi CHIRALCEL® OK.

Metodă generală exemplificativă pentru HPLC preparativă: Coloană: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19∗250 mm Faza mobilă: acetonitril, apă (NH4HCO3) (30 L apă, 24 g NH4HCO3, 30 ml NH3.H2O). Debit: 25 mL/min

Metodă generală exemplificativă pentru HPLC analitică: fază mobilă: A: apă (10 mM NH4HCO3), B: acetonitril gradient: 5% -95% B în 1,6 sau 2 min Debit: 1,8 sau 2 mL/min; Coloană: XBridge C18, 4,6∗50mm, 3,5 µm la 45°C.

Modularea NMDA

Potenţarea NMDA în celulele de mamifere care au exprimat receptorii NMDA a fost evaluată utilizând clemă de patch-uri cu celule întregi pentru a determina activitatea PAM a compuşilor, aşa cum este descris mai jos. Se poate utiliza un sistem automat de clemă de patch-uri pentru a determina activitatea NAM a compuşilor, aşa cum este descris mai jos.

Clemă de patch cu celule întregi de celule de mamifere (Ionworks Barracuda (IWB))

Tehnica cu cleme de patch-uri cu celule întregi a fost utilizată pentru a investiga efectele activităţii de modulare alosterică pozitivă a compuşilor testaţi asupra receptorilor glutamat on_GlunN1/GluN2A şi GluN2B, exprimaţi în celulele mamiferelor. Rezultatele sunt prezentate în Tabelele 1 şi 2.

Celulele HEK293 au fost transformate cu adenovirus 5 ADN şi transfectate cu cADN care codifică genele umane GRIN1/GRIN2A. Transfectanţii stabili au fost selectaţi folosind gene de rezistenţă G418 şi Zeocin încorporate în plasmida de expresie şi presiunea de selecţie a fost menţinută cu G418 şi Zeocin în mediu. Celulele au fost cultivate în amestecul mediu Dulbecco's Modified Eagle/nutrient (D-MEM/F-12) suplimentat cu 10% ser fetal de bovină, 100µg/ml penicilină G sodiu, 100µg/ml streptomicină sulfat, 100µg/ml Zeocin, 5µg/ml blasticidină şi 500 µg/ml G418.

Efectele articolului testat au fost evaluate în format de concentraţie-răspuns în 8 puncte (4 godeuri replicate/concentraţie). Toate soluţiile de testare şi control au conţinut 0,3% DMSO şi 0,01% Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Formulările articolului testat au fost încărcate într-o placă compusă cu 384 de godeuri utilizând un sistem automat de manipulare a lichidului (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Măsurătorile au fost realizate utilizând platforma Ion Works Barracuda, urmând această procedură:

Proceduri electrofiziologice:

a) Soluţie intracelulară (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Se ajustează la pH 7,2 cu CsOH.

b) Soluţie extracelulară, HB-PS (compoziţie în mM): NaCI, 137; KCl, 1,0; CaCl2, 5; HEPES, 10; Glucoză, 10; pH ajustat la 7,4 cu NaOH (refrigerat până la utilizare).

c) Potenţial de reţinere: -70 mV, potenţial în timpul aplicării agonistului/PAM: -40 mV.

Procedura de înregistrare:

a) Tamponul extracelular va fi încărcat în godeurile plăcii PPC (11 µL pe godeu). Suspensia celulară va fi pipetată în godeuri (9 µL pe godeu) ale electrodului plan PPC.

b) Configuraţia de înregistrare a întregii celule va fi stabilită prin perforarea patch-urilor cu curenţi de membrană înregistraţi de amplificatoarele clemă patch la bord.

c) Se vor efectua două înregistrări (scanări). În primul rând, în timpul pre-aplicării articolului testat singur (durata pre-aplicării - 5 minute) şi în al doilea rând, în timpul testării articolelor şi agonistului (EC20 L-glutamat şi 30 µM glicină) co-aplicaţie pentru a detecta efectele modulatorii pozitive ale articolului testat.

Administrarea articolului testat: Prima pre-aplicare va consta în adăugarea a 20 µL de soluţie concentrată de articol testat 2X şi, în al doilea rând, a 20 µL de articol testat concentrat 1X şi agonist la 10 µL/s (2 secunde timp total de aplicare).

Efect de potenţare al modulatorilor alosterici pozitivi (PAM) pe canal

Efectul de potenţare al modulatorilor alosterici pozitivi (PAM) asupra canalului va fi calclulat ca

unde IPAM va fi L-glutamatul EC10-30 - curent provocat în prezenţa diferitelor concentraţii de articole testate şi IEC20 va fi curentul mediu obţinut cu L-glutamat EC20. Datele de concentraţie-răspuns PAM vor fi adaptate la o ecuaţie de forma:

unde [Test] va fi concentraţia de PAM (articol de test), EC50 va fi concentraţia de PAM producând jumătate din activarea maximă, N va fi coeficientul Hill,% L-glutamat EC20 va fi procentul curentului Elicit cu L-glutamat EC20,% MAX este procentul curentului activat cu cea mai mare doză de PAM co-admisă cu L-glutamat EC20 şi % Activare va fi procentul curentului obţinut cu L-glutamat EC10-30 la fiecare concentraţie de PAM.

Amplitudinea maximă a curenţilor evocaţi este măsurată şi definită ca Peak Current Amplitude (PCA).

Sistem automat clemă-patch (QPatch HTX):

În acest studiu, celulele HEK 293 transfectate stabil cu canale activate cu glutamat ale subtipului GRIN1/2A vor fi utilizate împreună cu concentraţii submaximale de NMDA (300 µM NMDA, co-aplicare cu 8 µM glicină) pentru a investiga modulaţia alosterică negativă a testului compuşi.

Cultură de celule

În general, celulele vor fi trecute la o confluenţă de aproximativ 80% până la-90%. Pentru măsurători electrofiziologice celulele vor fi recoltate la o confluenţă de aproximativ 80% până la 90% din baloane de cultură sterile care conţin mediu de cultură complet. Celulele vor fi transferate ca suspensie în PBS către sistemul QPatch 16X sau QPatch HTX direct la centrifugă/spălător.

Condiţii standard de laborator: Celulele vor fi incubate la 37°C într-o atmosferă umidificată cu 5% CO2 (umiditate relativă aproximativ 95%).

Mijloace de cultură: Celulele vor fi întreţinute şi trecute în baloane de cultură sterile care conţin un amestec 1:1 de mediu eagle Dulbecco modificat şi amestec de nutrienţi F-12 (D-MEM/F-12 1x, lichid, cu L-glutamină) suplimentat cu 10% ser fetal de bovină, 1% soluţie de penicilină/streptomicină şi 50 µM blocant AP-5.

Antibiotice: Mediul complet aşa cum este indicat mai sus este suplimentat cu 100 µg/mL higromicină, 15 µg/mL blasticidină şi 1 µg/mL puromicină.

Inducerea expresiei: Se adaugă 2,5 µg/mL tetraciclină cu 24 de ore înainte de începerea experimentelor.

Formularea dozei

Nivelurile de dozare sunt în termeni de compuşi de testat, în conformitate cu furnizarea. Vehiculul va fi adăugat pentru a atinge o concentraţie stoc de 10 mM (depozitare la -10°C până la -30°C). Alte soluţii stoc de 1,0 mM vor fi preparate în DMSO. Detaliile privind utilizarea soluţiei stoc (decongelare, formulări de doză) vor fi documentate în datele brute. Perioada de utilizare a soluţiei stoc va fi detaliată în raport.

Testarea concentraţiilor de compuşi

Se va testa o concentraţie de test de 1,0 µM.

Toate soluţiile de testare vor fi preparate prin diluarea soluţiilor stoc fie numai cu soluţie de baie fără Mg, sau soluţie de baie fără Mg care conţine NMDA (300 µM) şi glicină (8,0 µM) cu puţin timp înainte de experimentele electrofiziologice şi menţinute la temperatura camerei (19°C până la 30°C) în timpul utilizării. 0,1% DMSO va fi utilizat ca vehicul.

Frecvenţa preparării: Pentru fiecare concentraţie de testare, se vor prepara în fiecare zi soluţii proaspete de compuşi de testat.

Stabilitatea formulării dozei: Toţi timpii de pregătire vor fi documentaţi în datele brute. Orice observaţie cu privire la instabilitatea compuşilor testaţi va fi menţionată în datele brute.

Depozitarea formulării dozei: În ziua experimentării, formulările de doză vor fi menţinute la temperatura camerei (19°C până la 30°C) atunci când sunt utilizate.

Soluţii de baie

Pentru pregătirea experimentelor şi pentru formarea etanşării giga-ohm, va fi utilizată următoarea soluţie standard de baie:

Clorură de sodiu: 137 mM; Clorură de potasiu: 4 mM; Clorură de calciu: 1,8 mM;

Clorură de magneziu: 1 mM; HEPES: 10 mM; D-glucoză: 10 mM; Cremofor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4

Soluţia de baie 1x va fi preparată prin diluarea soluţiei de baie 10x fără glucoză şi soluţia de glucoză 100x cu apă cel puţin o dată la 7 zile. Ambele soluţii stoc au fost preparate înainte de începerea experimentală a prezentului studiu şi depozitate la 1°C până la 9°C (10x soluţie de baie) sau -10°C la -30° (100x soluţie de glucoză). Numărul(e) lotului soluţiei(soluţiilor) de baie utilizat(e) în experimente va fi documentat în datele brute. Când se utilizează, soluţia de baie 1x va fi păstrată la temperatura camerei (19°C până la 30°C). Când nu este utilizată, soluţia de baie 1x va fi depozitată la 1°C până la 9°C.

După ce s-a format etanşarea giga, se va utiliza următoarea soluţie de baie fără Mg:

Clorură de sodiu: 137 mM; Clorură de potasiu: 4 mM; Clorura de calciu; 2,8 mM; HEPES:

10 mM; D-glucoză: 10 mM; Cremofor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4

Această soluţie de baie fără Mg va fi preparată ca o soluţie 1x şi stocată la 1°C până la 9°C. Se va pregăti proaspăt cel puţin la fiecare 10 zile.

Soluţie intracelulară

Soluţia intracelulară 1x va fi decongelată în fiecare zi dintr-o soluţie intracelulară 1x îngheţată, care a fost preparată înainte de începerea experimentală a prezentului studiu, alicotată şi stocată la -10°C până la -30°C. Când este utilizată, soluţia 1x intracelulară va fi menţinută la temperatura camerei (19°C până la 30°C). Soluţia intracelulară 1x rămasă va fi păstrată la frigider (1°C până la 9°C). Soluţia 1x intracelulară va include componentele prezentate mai jos:

Clorură de potasiu: 130 mM; Clorură de magneziu: 1 mM; Mg-ATP: 5 mM; HEPES:

10 mM; EGTA: 5 mM; pH (KOH): 7,2

Tratamentul celulei

Pentru acest studiu, celulele vor fi perfuzate continuu cu NMDA/glicină, compus test sau compus test/NMDA/glicină.

În fiecare caz, vor fi efectuate între aplicaţii cel puţin etape de prespălare 30 de secunde cu un compus test. Pentru detalii, a se vedea Tabelul A de mai jos.

Fiecare tip de experiment va fi analizat în cel puţin n = 3 celule izolate. Soluţiile stoc NMDA şi glicină vor fi preparate înainte de începerea experimentală a prezentului studiu, depozitate congelate (-10°C până la -30°C) până în ziua experimentării. Cu puţin timp înainte de experimentele electrofiziologice, soluţiile stoc congelate vor fi decongelate şi diluate.

Control: Efectul vehiculului (0,1% DMSO) şi al acidului D-(-)-2-Amino-5-fosfonopentanoic (AP-5) (100 µM) va fi măsurat la trei celule în fiecare a doua săptămână, pentru a asigura succesul expresiei receptorilor NMDA.

Soluţia stoc de 50 mM AP-5 a fost preparată înainte de începerea experimentală a prezentului studiu, alicotată şi depozitată congelată (-10°C până la -30°C) până în ziua experimentării. Cu puţin timp înainte de experimentele electrofiziologice, soluţia stoc congelată va fi decongelată şi apoi diluată în soluţie de baie fără Mg conţinând NMDA (300 µM) şi glicină (8,0 µM), pentru a da o concentraţie finală de perfuzie de 100 µM.

Procedura experimentală

Celulele sunt transferate ca suspensie în mediu fără ser în sistemul QPatch HTX şi păstrate în rezervorul de stocare a celulei/agitator în timpul experimentelor. Toate soluţiile aplicate celulelor, inclusiv soluţia intracelulară, vor fi menţinute la temperatura camerei (19°C până la 30°C).

În timpul procesului de etanşare vor fi utilizate soluţiile de baie standard descrisă anterior. Toate soluţiile aplicate pe celule, inclusiv soluţia de pipetă, vor fi menţinute la temperatura camerei (19°C până la 30°C). După formarea unei etanşări Gigaohm între electrozii patch şi celulele HEK293 individuale transfectate va fi perfuzată numai soluţie de baie fără Mg şi membrana celulară va fi ruptă pentru a asigura accesul electric la interiorul celulei (configuraţia patch-ului cu celulă întreagă) timp de 5 sec. Curenţii interiori vor fi măsuraţi la aplicarea a 300 µM NMDA (şi 8,0 µM glicină) pentru clemele de patch cu celule timp de 5 sec. Pe parcursul întregului experiment, celulele vor fi fixate în tensiune la un potenţial de reţinere de -80 mV.

Pentru analiza compuşilor test, receptorii NMDA vor fi stimulaţi de 300 µM NMDA şi 8,0 µM glicină şi combinaţiile de compuşi test descrişi mai jos. Treizeci şi două de etape de prespălare cu un compus test vor fi efectuate între aplicaţii.

Tabelul A: Protocol de aplicare; utilizarea dependenţei compuşilor test

Aplic. # Durata(e) Aplicare 1 4 NMDA/Glicină 2 30 Baie 3 4 NMDA/Glicină 2 repetări 4 30 1 µM Compus test 5 4 1 µM Compus test + NMDA/ Glicină 6 repetări 6 30 Baie 7 4 NMDA/Glicină 2 repetări

Tabelul B: Experimente de control al protocolului de aplicare

Aplic. # Durata(e) Aplicare 1 4 NMDA/Glicină 2 30 Baie 3 4 NMDA/Glicină 2 repetări 4 30 Baie 5 4 NMDA/Glicină 6 repetări 6 30 Baie 7 4 NMDA/Glicină + 100 µM AP-5 2 repetări

Proceduri de sinteză

Abrevieri

THF: tetrahidrofuran; Na2SO4: sulfat de sodiu; PE: eter de petrol; DCM: diclormetan; EtOAc: acetat de etil; PCC: clorocromat de piridiniu; DMP: periodinan Dess-Martin; TBDPS: t-butildifenilsilil; TBAF: fluorură de tetra-n-butilamoniu; Ts: p-toluensulfonil; Ac2O: anhidridă acetică; Py: piridină; Me: metil; Et: etil; t-Bu: terţ-butil; Ph: fenil; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonan; TEA: trietilamină; BHT: 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol; SFC: cromatografie de fluid supercritic; MAD: metilaluminiu bis (2,6-di-t-butil-4-metilfenoxid); MS: spectrometrie de masă; LCMS: cromatografie lichidă-spectrometrie de masă; ESI: ionizare cu electropulverizare; RMN: rezonanţă magnetică nucleară; TLC: cromatografie în strat subţire; MeCN: acetonitril; t-BuOK: tert-butoxid de potasiu.

Exemplul 1. Sinteza compusului 1.

Sinteza compusului A2. La soluţia de compus A1 (40 g, 110 mmol) în dioxan uscat (1 L) sub N2 s-a adăugat metoxid de sodiu (30 g, 550 mmol). Amestecul a fost agitat la 110°C timp de 16 ore, moment în care analiza TLC a arătat că materia primă a fost consumată. Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta aproximativ 1/3 din volumul solventului şi acidulat cu HCI 2 M la un pH de 5-6. Soluţia a fost apoi extrasă cu DCM (3 x 500 ml), spălată cu NaHCO3 apos (500 mL) şi saramură (500 mL), uscată pe Na2SO4, concentrată şi purificată pe silicagel (PE:EtOAc:MeOH 3:1:0,1) pentru a da compusul A2 (11 g, 33,1%) sub formă de solid.

Sinteza compusului A3-A şi a compusului A3-B. La o soluţie de litiu (2,5 g, 363 mmol) s-a adăugat amoniac lichid (1000 mL) la -70°C în porţiuni. Amestecul a fost agitat la -70°C timp de 30 de minute până când s-a dizolvat tot litiul. O soluţie de compus A2 (11 g, 36 mmol) şi tert-BuOH (5,4 g, 72,6 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (400 mL) a fost adăugată în reacţie prin picurare şi amestecul a fost agitat timp de 90 de minute până când amestecul de reacţie a virat la galben deschis, moment în care analiza TLC a indicat consumarea materiei prime. S-a adăugat apoi clorură de amoniu (15 g) şi amestecul a fost concentrat. Reziduul rezultat a fost extras cu HCI 0,5 N (500 ml) şi diclormetan (500 ml x 2), iar straturile organice combinate au fost spălate cu NaHCO3 saturat, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da un amestec de compus A3-A şi compus A3-B (10 g, impur) care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare ulterioară.

Sinteza compusului A4. La o soluţie de compus A3-A şi compus A3-B (10 g brut, 27,9 mmol) în diclormetan anhidru (100 mL) s-a adăugat PCC (17 g, 66 mmol) şi silicagel (17 g). După agitare la 25°C timp de 2 h, analiza TLC a indicat că materia primă a fost consumată. Soluţia rezultată a fost concentrată şi purificată cu silicagel (PE:EtOAc 5:1 până la 2:1) pentru a da compusul A4 (4,6 g, 46%) sub formă de solid.

Sinteza compusului A5. La o soluţie de compus A4 (4,6 g, 15 mmol) în THF (50 mL) s-a adăugat încet o soluţie de LiAlH(t-BuO)3 (4,2 mg, 17 mmol) în THF (20 ml) sub N2 la -40°C. Soluţia de reacţie a fost agitată la -40°C timp de 15 min, moment în care analiza TLC a indicat că materia primă a fost consumată. Amestecul a fost stins cu soluţie saturată de NH4Cl (50 ml) şi extras cu EtOAc (50 ml x 2). Straturile organice au fost combinate, uscate pe Na2SO4, concentrate şi purificate prin combi-flash (PE: EA 100% -50%) pentru a da compusul A5 (2,8 g, 61%) ca solid.

Sinteza compusului A6. La o suspensie de bromo(etil)-trifenilfosforan (17 g, 46 mmol) în THF anhidru (100 mL) sub N2 la 20°C s-a adăugat t-BuOK (1 M în THF, 46 mL, 46 mmol). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1 h, urmat de adăugarea unei soluţii de compus A5 (2,8 g, 9,19 mmol) în THF anhidru (50 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la 60°C timp de 16 h, moment în care analiza TLC a indicat că materia primă a fost consumată. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl apos (100 mL), extras cu EtOAc (100 mLx3), uscat pe Na2SO4, filtrat, concentrat şi purificat cu silicagel (PE:EA:DCM 10:1:1) pentru a da compusul A7 (2,2 g, brut) sub formă de solid.

Sinteza compusului A7. La o soluţie de compus A6 în THF (10 ml) s-a adăugat LiAlH4 (110 mg, 3,1 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 15°C timp de 30 de min, moment în care analiza TLC a indicat că reacţia a fost completă. La reacţie s-a adăugat NH4CI saturat (0,2 mL) şi amestecul a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a da un reziduu, la care s-a adăugat o soluţie saturată de NaCI (10 mL), urmată de extracţie cu DCM (3 x 5 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4 şi concentrată pentru a da Compusul A7 (0,4 g, 80%) sub formă de solid.

Sinteza compusului A8. La o soluţie de compus A7 (0,4 g, 1,3 mmol) şi propiolat de metil (260 mg, 3,1 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat Et2AlCI (3,8 mL, 3,8 mmol, 1 M în hexan) sub N2 la 15°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la 15°C timp de 16 h, moment în care analiza TLC a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul de reacţie a fost stins cu o soluţie de acid citric (10 ml). Soluţia rezultată a fost spălată cu DCM (10 ml x 2). Straturile organice au fost combinate, uscate cu Na2SO4, concentrate şi purificate prin combi-flash (PE: EA = 100% - 65%) pentru a da compusul A8 dorit ca solid.

Sinteza compusului A9. La o soluţie de compus A8 în EtOAc (10 ml) s-a adăugat Pd/C (umed, 10%, 0,02 g). După degazare de trei ori cu H2, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la 15°C sub H2 (103421 Pa) (15 Psi), după care analiza LCMS a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat pentru a da compusul brut A9 sub formă de solid, care a fost utilizat în etapa următoare direct fără purificare suplimentară.

Sinteza compusului A10. La o soluţie de compus A9 (0,15 g, 0,37 mmol) în THF (10 mL) s-a adăugat MeLi (1,2 mL, 1,8 mmol, 1,6 M în dietil eter). Soluţia de reacţie a fost agitată la 15°C timp de 1 oră, moment în care analiza TLC a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost stins cu soluţie de NH4CI (10 ml) şi extras cu EtOAc (10 ml x 2), urmat de uscarea fazei organice combinate pe Na2SO4 şi concentrare pentru a da compusul A10 (0,15 g) ca solid.

Sinteza compusului A11. La o soluţie de compus A10 (150 mg, 0,37 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat grăsime de siliciu (150 mg) şi PCC (160 mg, 0,74 mmol). Amestecul de reacţie rezultat a fost agitat la 15°C timp de 2 ore, după care analiza TLC a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost filtrat, concentrat şi purificat prin combi-flash (PE:EA = 100% -75%) pentru a da Compusul A11 (130 mg, 88%) sub formă de solid. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,82-2,71 (m, 1H), 2,60-2,38 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 3H), 2,15-1,90 (m, 3H), 1,88-1,02 (m, 23H), 0,88 (d, J=5,8 Hz, 6H), 0,64 (s, 3H).

Sinteza compusului 1. La o soluţie de MAD (0,37 mmol) în toluen (5 ml) s-a adăugat o soluţie de compus A11 (50 mg, 0,12 mmoli) în toluen (1 ml) sub N2 la -70°C. Amestecul a fost agitat la -70°C timp de 30 minute, urmat de adăugarea de MeMgBr (0,12 mL, 0,37 mmol, 3M în eter) sub N2. Amestecul rezultat a fost agitat la -70°C timp de 1 oră, moment în care TLC a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost stins cu o soluţie saturată de acid citric (10 ml) şi extras cu EtOAc (5 ml x 2). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, concentrată şi purificată prin combi-flash (PE: EtOAc = 100% - 70%) pentru a da Compusul 1 (6,5 mg, 13%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,53-2,50 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,25-2,22 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,80-1,05 (m, 26H), 1,00 (s, 3H), 0,95-0,80 (m, 8H), 0,62 (s, 3H). LCMS MS ESI calculat pentru C27H47O3 [M+H]+ 419, găsit 401[M+H-18]+.

Exemplul 2. Sinteza compusului 2.

Sinteza compusului 2. La o soluţie de compus A11 (50 mg, 0,12 mmol) în THF (2 ml) s-a adăugat LiAlH (t-BuO)3 (47,2 mg, 0,186 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 25°C sub N2 timp de 30 min, după care TLC a indicat că reacţia a fost completă. Amestecul a fost apoi stins cu soluţie saturată de cu NH4Cl (5 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 2 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, concentrată şi purificată cu silicagel pentru a da compusul 2 (7,5 mg, 15%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,65-3,49 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 1H), 1,85-0,97 (m, 32H), 0,93-0,76 (m, 4H), 0,62 (s, 3H). LCMS ESI calculat. pentru C26H45O3 [M+H]+ 405, găsit 387 [M+ H-18]+.

Exemplul 3. Sinteza compusului 3.

Sinteza B1. La o soluţie de A1 (50 g, 14 mmol,) în py (500 ml) s-a adăugat Ac2O (21 g, 210 mmol) în picături la 0°C. Reacţia a fost agitată la 25°C timp de 24 de ore. Amestecul a fost turnat în 4 L de apă. După agitare la 25°C timp de 0,5 h, amestecul a fost filtrat. Solidul a fost spălat cu HCI (1 L, 1 M) şi uscat pentru a da B1 (55 g, 99%) ca solid. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,69 (s, 1H), 5,03 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,51-4,44 (brs, 1H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 1H), 2,30-1,95 (m, 9H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 5H), 1,20-0,97 (m, 3H), 0,97 (s, 3H).

Sinteza B2. La o soluţie de B1 (55 g, 14 mmol) în py (1000 ml) s-a adăugat MgSO4 (35 g, 320 mmol) şi PCC (35 g, 160 mmol) la 0°C. Soluţia de reacţie a fost agitată la 25°C timp de 12 ore. Amestecul a fost filtrat prin Celite. Amestecul a fost turnat în 2 L de apă pentru a da o suspensie roşu închis. După filtrare, turta de filtrare a fost spălată cu HCI 1M (2 x 500 ml) şi H2O (2 x 500 ml) şi uscată sub vid la 0°C pentru a da B2 (38 g, 69%) sub formă de pulbere maro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,73 (s, 1H), 5,13 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,55-2,21 (m, 5H), 2,16 (s, 3H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,87-1,45 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,38-1,21 (m, 1H), 0,66 (s, 3H).

LCMS Rt = 0,601 min în 2,0 min cromatografie, 30-90_2MIN_E.M, puritate 77%, MS ESI calculat. pentru C23H31O6 [M+H]+ 403, găsit 403.

Sinteza B3. La o soluţie de B2 (38 g, 94 mmol) în Ac2O (600 ml, 6,3 mol) s-a adăugat p-TsOH (19 g, 110 mmol) la 20°C timp de 6 ore. Amestecul a fost turnat în 4 L de apă cu gheaţă şi agitat la 20°C timp de 48 de ore până când s-a format un solid. Turta filtrată a fost concentrată în vid la 80°C pentru a da 35 g de produs impur sub formă de solid galben. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (PE: EA = 3:1-2:1) pentru a da B3 (29,6 g, 64%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,70-5,65 (m, 1H), 5,39-5,33 (m, 1H), 4,81-4,68 (m 2H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 1H), 2,56-2,25 (m, 4H), 2,20-1,82 (m, 15H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).

LCMS Rt = 0,981 min în 2,0 min cromatografie, 30-90_2MIN_E.M, puritate 61%, MS ESI calculat. pentru C25H31O6 [M+H-HOAc]+ 427, găsit 427.

Sinteze ale B4 şi B5. La o soluţie de B3 (15 g, 31 mmol) în EtOH (600 mL), MeOH (60 mL) şi DCM (50 mL) s-a adăugat încet NaBH4 (40 g, 1,1 mol) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 h la 0°C, apoi la 20°C timp de 15 ore. Amestecul de reacţie a fost stins prin adăugarea a 600 ml de HCI 1M la 0 ° C. Amestecul a fost extras cu EtOAc (2 x 1,5 L). Faza organică a fost spălată cu NaHCO3 sat. (300 mL), saramură (200 mL), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da 9,3 g de produs brut sub formă de solid alb. 9,3 g de produs brut B4 a fost dizolvat în 400 ml de MeOH. La această soluţie s-a adăugat acid periodic (7 g, 36 mmol) la 0°C. După agitare timp de 6 ore la 20°C, amestecul a fost stins cu 200 mL de HCI 1 M şi extras cu 1,5 L de EtOAc. Faza organică a fost spălată cu 500 mL de NaHCO3 saturat, 200 ml de saramură, uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da B5 (6,3 g, brut) ca un ulei spumant, care a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,42-5,23 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,78-2,41 (m, 2H), 2,37-2,10 (m, 4H), 1,95-1,62 (m, 6H), 1,46-0,72 (m, 11H).

LCMS Rt = 0,440 min în 2,0 min cromatografie, 30-90_2MIN_E.M, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C19H25O2 [M+H-H2O]+ 285, găsit 285.

Sinteza B6. La o suspensie de Ph3PEtBr (23 g, 62 mmol) în THF (150 mL) s-a adăugat t-BuOK (7,2 g, 64 mmol) sub N2. După adăugare, amestecul a fost agitat la 50°C timp de 30 de minute. S-a adăugat B5 (6,3 g, 21 mmol) în THF (50 ml). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Amestecul a fost stins cu NH4Cl sat. (200 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 400 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu saramură (40 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin coloană rapidă (0-20% EtOAc în PE) pentru a da B6 (2,7 g, impur) ca un ulei.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,39-5,33 (m, 1H), 5,24-5,16 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 2,98 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,58-2,06 (m, 6H), 1,99-0,92 (m, 17H), 0,86 (s, 3H).

Sinteza B7. La o soluţie de B6 (2,75 g, 8,74 mmol) în THF (100 mL) s-a adăugat LiAlH4 (0,7 g, 18 mmol) în porţii. Amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C timp de 30 minute. Reacţia a fost stinsă cu 150 mL de HCI 1M la 0°C şi extrasă cu 400 ml de EtOAc. După separarea straturilor, faza organică a fost spălată cu 100 ml de NaHCO3 sat., 100 ml de saramură, uscată pe NaSO4 şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin coloană rapidă eluată cu PE: EtOAc = 20:1 până la 4:1 pentru a da B7 (1,7 g, 60%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,28-5,24 (m, 1H), 5,15-5,06 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 3,60-3,46 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,34-2,25 (m, 2H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,73-1,61 (m, 5H), 1,45-1,04 (m, 13H).

Sinteza B8. La o soluţie de B7 (1,7 g, 5,2 mmol) şi metil propionat (1,3 g, 16 mmol) în DCM (70 mL) s-a adăugat Et2AlCI (16 mL, 16 mmoli, 1 M în hexan) sub N2 la - 20°C. Amestecul a fost agitat la 20°C timp de 4 ore şi stins cu 20 mL de NaHCO3 sat., 50 mL de acid critic saturat la 0°C. Amestecul a fost extras cu 300 ml de EtOAc. Faza organică a fost spălată cu saramură (50 ml), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană şi eluat cu PE:EtOAc = 20:1 până la 2:1 pentru a da B8 (1,4 g, 67%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,92 (dd, J = 15,6, 7,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 15,7, 1,0 Hz, 1H), 5,44-5,38 (m, 1H), 5,27-5,23 (m, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,60-3,43 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,22-1,82 (m, 8H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,36-1,03 (m, 13H).

Sinteza B9. La o soluţie de B8 (500 mg, 1,2 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat TBDPSCI (510 mg, 1,9 mmol) şi imidazol (170 mg, 2,5 mmol). Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu apă (20 mL) şi extras cu DCM (2 x 10 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin combi-flash (5% EtOAc în PE) pentru a da B9 (700 mg, 88%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 6,95-6,85 (m, 1H), 5,85-5,75 (m, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,15-1,81 (m, 7H), 1,80-1,58 (m, 6H), 1,30-1,16 (m, 5H), 1,15-1,11 (m, 3H), 1,10-0,95 (m, 10H).

Sinteza B10. La o soluţie de B9 (700 mg, 1,1 mmol) în MeOH (20 ml) şi EtOAc (10 ml) s-a adăugat Pt/C (50 mg). După degazare de trei ori cu H2, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 32 ore la 20°C sub balon de H2. Amestecul a fost filtrat şi concentrat pentru a da B10 (640 mg, 91%) ca ulei.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,45-2,05 (m, 8H), 1,90-1,58 (m, 8H), 1,56-1,21 (m, 9H), 1,20-0,82 (m, 15H).

Sinteza B11. La o soluţie de B10 (640 mg, 1,0 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat MeLi (3,1 mL, 5,0 mmol, 1,6 M în THF) la 0°C şi N2. După adăugare, amestecul de reacţie a fost agitat la 20°C timp de 30 de minute. Amestecul a fost stins cu soluţie saturată de NH4Cl (30 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 15 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin combi-flash (0-10% EtOAc în PE) pentru a da B11 (410 mg, 64%) sub formă de ulei.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,90-1,58 (m, 10H), 1,56-1,21 (m, 14H), 1,20-1,06 (m, 9H), 1,05-0,85 (m, 13H).

Sinteza compusului 3. B11 (350 mg, 0,54 mmol) s-a dizolvat în TBAF (5 ml, 1 M în THF). Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 24 de ore. Reacţia a fost stinsă cu soluţie saturată de NH4Cl (10 mL) şi extrasă cu EtOAc (2 x 10 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin combi-flash (0-20% EtOAc în PE) pentru a da Compusul 3 (200 mg, 91%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,26-5,22 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,32-2,29 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 3H), 1,70-1,41 (m, 4H), 1,40-0,85 (m, 29H).

LCMS Rt = 1,245 min în 2,0 min cromatografie, 10-80 AB, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C26H44O3Na [M+Na]+ 427, găsit 427.

Exemplul 4. Sinteza compusului 4.

Sinteza C1. La o soluţie de B11 (60 mg, 0,093 mmol) în DCM (5 ml) s-a adăugat DMP (78 mg, 0,19 mmol). Amestecul a fost agitat la 20°C timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu Na2SO3 saturat şi NaHCO3 saturat (V:V = 1:1, 10 mL) şi extras cu DCM (2 x 10 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da C1 (65 mg, brut) ca un ulei.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68-7,66 (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 6H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,65-2,46 (m, 2H), 2,45-1,95 (m, 7H), 1,80-0,81 (m, 34H), 0,80-0,65 (m, 2H), 0,62 (s, 3H).

Sinteza compusului 4. C1 (60 mg, 0,094 mmol) a fost dizolvat în TBAF (3 mL) şi reacţia a fost agitată la 70°C timp de 3 ore. Reacţia a fost stinsă cu soluţie saturată de NH4Cl (10 mL) şi extrasă cu EtOAc (2 x 10 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin combi-flash (0-20% EtOAc în PE) pentru a da Compusul 4 (10 mg, 27%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,30 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,30-1,95 (m, 5H), 1,94-1,58 (m, 7H), 1,56-1,05 (m, 17H), 1,04-0,75 (m, 6H), 0,65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,227 min în 2,0 min cromatografie, 10-80 AB, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C26H41O2 [M+H-H2O]+ 385, găsit 385.

Exemplul 4. Sinteza compusului 5.

Sinteza D2. t-BuOH (150 mL) a fost încărcat într-un balon cu trei gâturi cu fund rotund sub azot la 35°C şi a fost agitat sub azot gazos barbotând timp de 10 minute. t-BuOK (20 g, 180 mmol) s-a adăugat la amestec şi s-a agitat sub azot cu barbotare timp de 15 minute. D1 (5 g, 17 mmol) s-a adăugat la amestecul de mai sus şi s-a agitat sub azot gazos barbotând la 35°C timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în acid acetic apos 10% (250 mL) şi agitat timp de 15 minute. S-a adăugat apă (100 mL) şi s-a agitat timp de 30 de minute. pH-ul amestecului a fost ajustat la 7-8 cu bicarbonat de sodiu (28 g). Amestecul a fost agitat timp de 30 de minute. Solidul precipitat a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat prin aspiraţie. Produsul obţinut a fost dizolvat în DCM, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi concentrat sub o baie de apă menţinută la 40°C pentru a da D2 (3,6 g, 72%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,45-5,40 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 3H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 5H), 1,20-1,10 (m, 2H), 0,94 (s, 3H).

La o soluţie de BHT (16 g, 71 mmol) în toluen anhidru (100 mL) sub azot la 0°C s-a adăugat Me3Al (2 M în toluen, 18 mL, 36 mmol) prin picurare. Amestecul a fost încălzit treptat la 20°C şi agitat timp de 1 oră. La amestec s-a adăugat o soluţie de D2 (3,6 g, 12 mmol) în toluen (20 mLl) şi DCM (20 mL) în picături. Amestecul rezultat a fost agitat la -78°C timp de 30 min. EtMgBr (3 M în dietil eter, 12 mL şi 36 mmol) a fost adăugat la amestecul de mai sus prin picurare şi amestecul de reacţie a fost agitat la -78°C timp de 3 ore. Reacţia a fost stinsă cu acid citric apos saturat şi stratul apos a fost spălat cu EtOAc (3 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE/EtOAc/THF= 4/1/1) pentru a da D3 (3 g, 76%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,40-5,38 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 3H), 2,20-2,05 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 7H), 1,29-1,16 (m, 6H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,95-0,87 (m, 3H), 0,86-0,80 (m, 3H).

Sinteza D4. La o suspensie de bromo(etil)trifenilfosforan (10 g, 27 mmol) în THF anhidru (100 ml) sub azot la 25°C s-a adăugat t-butoxid de potasiu (3,0 g, 27 mmol) într-o singură porţie. Culoarea amestecului a devenit portocaliu intens. Amestecul a fost încălzit la 40°C şi D3 (3 g, 9,0 mmol) a fost adăugat la amestec într-o singură porţie. Amestecul rezultat a fost agitat la 40°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă (100 ml) şi extras cu EtOAc (2 x 100 ml). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE/EtOAc = 8/1) pentru a da D4 (2,1 g, 68%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,37-5,35 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 3H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 8H), 1,60-1,35 (m, 3H), 1,25-1,10 (m, 7H), 1,08-0,92 (m, 2H), 0,90-0,87 (m, 3H), 0,86-0,80 (m, 3H).

Sinteza D5. La o soluţie de D4 (1 g, 2,9 mmol) în DCM (15 mL) s-a adăugat silicagel (1,4 g) şi PCC (1,3 mg, 5,8 mmoli) la 25°C. Reacţia a fost agitată la 25°C timp de 3 ore. Reacţia a fost filtrată şi concentrată în vid pentru a da produs brut care a fost purificat prin combi-flash (0% -12% EtOAc în PE) pentru a da D5 (960 mg, 97%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,26 (m, 1H), 5,24-5,19 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,55-2,30 (m, 4H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,68-1,55 (m, 5H), 1,55-1,25 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,00-0,90 (m, 1H), 0,80-0,80 (m, 6H).

Sinteza D6. La o soluţie de D5 (870 mg, 2,5 mmol) în THF (30 mL) s-a adăugat LiAlH4 (190 mg, 5,1 mmol) la 0°C. Reacţia a fost agitată la 20°C timp de 20 de minute. Reacţia a fost stinsă cu H2O (2 ml) şi ajustată cu HCI (20 ml, 1 N) până când soluţia a devenit limpede. Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 20 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu NaHCO3 saturat (50 mL), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată în vid pentru a da produsul brut D6 (860 mg) ca un solid care a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.

Sinteza D7. La o soluţie de D6 (5,5 g, 16 mmol) în THF (100 mL) s-a adăugat dimer 9-BBN (7,8 g, 32 mmol) la 15°C sub N2. După agitare la 50°C timp de 1 oră, amestecul a fost răcit la 15°C. S-a adăugat soluţie de NaOH (32 ml, 5 M, 160 mmol) prin picurare sub 15°C, după care s-a adăugat H2O2 (18 g, 30%, 160 mmol), timp în care temperatura interioară a fost menţinută sub 15°C. Amestecul a fost turnat în apă (1000 ml) şi filtrat pentru a da D7 brut (10 g) ca un solid, care a fost utilizat direct în etapa următoare.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,21-5,15 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 3,77-3,66 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 4H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H), 1,47-1,32 (m, 4H), 1,31-1,27 (m, 4H), 1,26-1,18 (m, 5H), 1,17-1,09 (m, 1H), 1,08-0,99 (m, 3H), 0,97-0,89 (m, 3H), 0,88-0,82 (m, 3H).

Sinteza D8. La o soluţie de D7 (10 g, 27 mmol) în DCM (500 mL) s-a adăugat DMP (23 g, 55 mmol). După agitare la 15°C timp de 10 min, amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie saturată de NaHCO3 (500 ml) până când pH-ul stratului apos a devenit aproximativ 9. Amestecul a fost filtrat. Stratul DCM a fost separat şi faza apoasă a fost spălată cu DCM (200 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu Na2S2O3 saturat apos (3 x 400 ml), NaHCO3 saturat (400 mL) şi saramură (400 mL). Soluţia a fost apoi uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da un brut, care a fost purificat prin combi-flash (0-30% EtOAc în PE) pentru a da D8 (3,5 g, 35%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,25 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 4H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 6H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,46-1,30 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,03-0,93 (m, 1H), 0,88-0,80 (m, 3H), 0,60 (s, 3H).

Sinteza D9. La o suspensie de MePh3PBr (6,2 g, 18 mmol) în THF (100 mL) s-a adăugat t-BuOK (2,0 g, 18 mmol). După agitare la 40°C timp de 10 minute, reactivul Wittig a fost adăugat încet prin picurare la o soluţie de D8 (3,2 g, 8,8 mmol) în THF (50 mL) la 15°C. După adăugare, amestecul a fost stins cu NH4Cl (200 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 50 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin combi-flash (0-25% EtOAc în PE) pentru a da D9 (2,9 g, 92%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,36-5,18 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,65-2,46 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 4H), 1,76-1,62 (m, 5H), 1,51-1,32 (m, 4H), 1,31-1,13 (m, 6H), 1,04-0,93 (m, 1H), 0,88-0,82 (m, 3H), 0,55 (s, 3H).

Sinteza D10. La un amestec de D9 (3,2 g, 9,0 mmol) în THF (80 mL) s-a adăugat dimer 9-BBN (4,4 g, 18 mmol) la 15°C sub N2. După agitare la 50°C timp de 1 oră, amestecul a fost răcit la 15°C. S-a adăugat soluţie de NaOH (18 mL, 5 M, 90 mmol) prin picurare sub 15°C, urmată de o adăugare de H2O2 (10 g, 30%, 90 mmol) sub 15°C. Amestecul a fost extras cu EtOAc (2 x 50 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu Na2S2O3 saturat (3 x 100 mL), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da D10 brut (6 g) ca un solid, care a fost utilizat direct în etapa următoare.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,24-5,09 (m, 1H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 1H), 3,44-3,30 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,50-1,33 (m, 5H), 1,29-1,13 (m, 8H), 1,09-1,00 (m, 5H), 0,94 (s, 3H), 0,89-0,82 (m, 3H).

Sinteza D11. La o soluţie de D10 (6 g, 16 mmol) în DCM (200 L) s-a adăugat 1-metil-1H-imidazol (2,0 g, 24 mmol) şi TEA (3,2 g, 32 mmol) la 20°C. Soluţia de mai sus a fost adăugată TsCI (6,1 g, 32 mmol). După agitare la 20°C timp de 2 ore, amestecul a fost spălat cu apă (2 x 100 mL), uscat pe Na2SO4, filtrat, concentrat şi purificat prin combi-flash (0-40% EtOAc în PE) pentru a da D11 (2,8 g, randament 59% pentru 2 etape) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,81-7,74 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), .5,21-5,14 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 3,97-3,92 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,49-2,35 (m, 4H), 2,18-2,00 (m, 3H), 1,91-1,73 (m, 3H), 1,72-1,58 (m, 5H), 1,50-1,31 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,26-1,09 (m, 5H), 1,05-0,92 (m, 5H), 0,91-0,80 (m, 6H).

Sinteza D12. La o soluţie de D11 (2,8 g, 5,3 mmol) în DMF (20 mL) s-a adăugat KI (4,4 g, 26 mol) la 15°C. După agitare la 60°C timp de 1 oră, s-a adăugat benzensulfinat de sodiu (5,2 g, 32 mmol) într-o singură porţie şi amestecul a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore. Amestecul a fost apoi stins cu NH4Cl saturată (50 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 30 mL). Faza organică combinată a fost spălată cu LiCI (3% în apă, 2 x 50 mL), uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin combi-flash (0-30% EtOAc în PE) pentru a da D12 (1,6 g, 61%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,88 (m, 2H), 7,67-7,54 (m, 3H), 5,19-5,14 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,643-2,36 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 3H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,76-1,56 (m, 4H), 1,48-1,30 (m, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26-1,05 (m, 9H), 1,04-0,94 (m, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,86-0,82 (m, 3H).

Sinteza D13. La o soluţie de D12 (1,2 g, 2,4 mmol) în DCM (30 mL) s-a adăugat DMP (2,0 g, 4,8 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 15°C timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost apoi stins cu NaHCO3 saturat apos (50 mL) până când pH-ul stratului apos a devenit aproximativ 9 şi apoi a fost filtrat. Stratul organic a fost separat şi faza apoasă a fost spălată cu DCM (20 ml). Faza organică combinată a fost spălată cu Na2S2O3 saturat apos (3 x 40 mL), NaHCO3 saturat (40 mL), saramură (40 mL), uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da D13 brut (1,1 g, 92%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95-7,88 (m, 2H), 7,70-7,54 (m, 3H), 5,29-5,24 (m, 1H), 3.16-3,06 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,14-1,98 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,82-1,58 (m, 7H), 1,50-1,34 (m, 3H), 1,27-1,16 (m, 9H), 1,01-0,91 (m, 1H), 0,87-0,80 (m, 3H), 0,64 (s, 3H).

Sinteza D14. La o soluţie de diizopropilamină (160 mg, 1,60 mmol) în THF (0,5 mL) s-a adăugat n-BuLi (0,56 mL, 2,5 M în hexan, 1,40 mmol) la -70°C sub N2. Amestecul a fost apoi agitat la 15°C timp de 10 minute. O soluţie de D13 (200 mg, 0,40 mmol) în THF (1,5 ml) a fost adăugat la -70°C. După agitare la -70°C timp de 1 h, s-a adăugat 2,2-dimetiloxiran (43 mg, 0,60 mmol). Amestecul a fost agitat la -70°C pentru încă 1 h, după care amestecul a fost încălzit la 15°C şi agitat timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu NH4CI (30 mL, soluţie apoasă saturată) şi extras cu EtOAc (2 x 20 mL). Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da D14 (200 mg, brut) ca solid, care a fost utilizat direct pentru etapa următoare.

Sinteza Compusului 5. La o soluţie de D14 (200 mg, 0,35 mmol) în MeOH (30 mL) s-a adăugat NiCI2 (8,8 mg, 0,070 mmol) şi pulbere de Mg (340 mg, 14 mmol) la 65°C într-o singură porţie. După agitare la 65°C timp de 10 minute, s-a adăugat într-o porţie un alt lot de pulbere de Mg (170 mg, 7 mmol). Amestecul a fost agitat la 65°C timp de încă 10 minute, apoi stins cu HCI (20 mL, 2N) până când reacţia a devenit limpede şi a fost extrasă cu EtOAc (3 x 10 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu sat. NH4Cl (30 mL), uscat pe Na2SO4, filtrat, concentrat şi purificat prin cromatografie pe silicagel (0-15% EtOAc în PE) pentru a da Compusul 5 impur (30 mg, 20%) ca un solid alb, care a fost separat în continuare prinSFC (coloană: OD (250 mm∗30mm, 5um)), gradient: 40-40% B (A = 0,05% NH3/H2O, B = MeOH), debit: 50 mL/min) pentru a da Compusul 5 pur (10 mg, 7%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,25 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,15-1,94 (m, 3H), 1,87-1,55 (m, 8H), 1,54-1,27 (m, 8H), 1,26-1,21 (m, 4H), 1,20-1,11 (m, 8H), 1,03-0,88 (m, 4H), 0,87-0,81 (m, 3H), 0,65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,111 min în 2,0 min cromatografie, 30-90AB_E, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C28H45O2 [M+H-H2O]+ 413, găsit 413.

Exemplul 5. Sinteza Compusului 6.

Sinteza E1. La o soluţie de diizopropilamină (160 mg, 1,60 mmol) în THF (0,5 mL) s-a adăugat n-BuLi (0,56 mL, 2,5 M în hexan, 1,4 mmol) la -70°C sub N2. Amestecul a fost apoi agitat la 15°C timp de 10 minute. O soluţie de D13 (200 mg, 0,40 mmol) în THF (1,5 mL) a fost adăugată la -70°C. După agitare la -70°C timp de 1 oră, s-a adăugat (S)-2-izopropiloxiran (52 mg, 0,60 mmol) la -70°C. Amestecul a fost agitat la -70°C pentru încă 1 h, încălzit la 15°C şi agitat timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl saturată (50 mL, aq.) şi extras cu EtOAc (2 x 30 mL). Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da E1 (200 mg, brut) ca un solid, care a fost utilizat direct pentru etapa următoare.

Sinteza Compusului 6. La o soluţie de E1 (250 mg, 0,43 mmol) în MeOH (30 mL) s-a adăugat NiCI2 (11 mg, 0,085 mmol) şi pulbere de Mg (410 mg, 17 mmol) la 65°C într-o singură porţie. Amestecul a fost agitat la 65°C timp de 10 minute. Apoi a fost adăugat un alt lot de pulbere de Mg (200 mg, 8,5 mmol) la 65°C într-o singură porţie. Amestecul a fost agitat la 65°C timp de încă 10 minute. Amestecul a fost stins cu HCI (50 ml, 2N) până când reacţia a devenit limpede. Amestecul a fost spălat cu EtOAc (3 x 20 ml). Stratul organic combinat a fost spălat cu NH4Cl sat. (50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat, concentrat şi purificat prin cromatografie pe silicagel (0-15% EtOAc în PE) pentru a da Compusul 6 impur (40 mg, 21%), care a fost în continuare purificat prin SFC ((coloană: AD (250mm∗30mm, 10um), gradient: 35-35% B (A = 0,05% NH3/H2O, B = MeOH), debit: 60 mL/min)) pentru a da Compus 6 pur (8 mg, 4%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,26 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1,86-1,70 (m, 4H), 1,69-1,58 (m, 4H), 1,47-1,33 (m, 8H), 1,29-1,13 (m, 8H), 0,94-0,88 (m, 9H), 0,86-0,82 (m, 3H), 0,65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,182 min în 2,0 min cromatografie, 30-90AB_E, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C29H47O2 [M+H-H2O]+ 427, găsit 427.

Exemplul 6. Sinteza Compusului 7.

Sinteza F1. La o soluţie de diizopropilamină (160 mg, 1,60 mmol) în THF (0,5 mL) s-a adăugat n-BuLi (0,56 mL, 2,5 M în hexan, 1,40 mmol) la -70°C sub N2. Amestecul rezultat a fost agitat la 15°C timp de 10 minute. O soluţie de D13 (200 mg, 0,40 mmol) în THF (1,5 mL) a fost adăugat la -70°C. După agitare la -70°C timp de 1 h, s-a adăugat (R)-2-izopropiloxiran (52 mg, 0,60 mmol) la -70°C. Amestecul a fost agitat la -70°C pentru încă 1 h, încălzit la 15°C şi agitat timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl (50 ml, soluţie apoasă saturată) şi extras cu EtOAc (2 x 30 ml). Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da F1 (200 mg, brut) ca solid, care a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare ulterioară.

Sinteza compusului 7. La o soluţie de F1 (250 mg, 0,43 mmol) în MeOH (30 mL) s-a adăugat NiCI2 (11 mg, 0,085 mmol) şi pulbere de Mg (410 mg, 17 mmol) la 65°C într-o singură porţie. După agitare la 65°C timp de 10 minute, un alt lot de pulbere de Mg (200 mg, 8,5 mmol) a fost adăugat la 65°C într-o singură porţie şi agitat la 65°C pentru încă 10 minute. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCI (50 mL, 2N) până când reacţia a devenit limpede şi a fost extras cu EtOAc (3 x 20 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu NH4Cl saturat (50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat, concentrat şi purificat prin cromatografie pe silicagel (0-15% EtOAc în PE) pentru a da Compus 7 impur (80 mg, 42%), care a fost în continuare purificat prin SFC

((coloană: AD (250mm∗30mm, 10um), gradient: 35-35% B (A = 0,05% NH3/H2O, B = MeOH), debit: 60 ml/min)) pentru a da Compusul 7 pur (38 mg, 20%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,25 (m, 1H), 3,36-3,25 (m, 1H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1,86-1,70 (m, 4H), 1,69-1,56 (m, 5H), 1,53-1,31 (m, 6H), 1,29-1,16 (m, 7H), 1,08-0,94 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 9H), 0,87-0,81 (m, 3H), 0,65 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,179 min 2,0 min în cromatografie, 30-90AB_E, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C29H47O2 [M+H-H2O]+ 427, găsit 427.

Exemplul 7. Sinteza Compusului 8.

Sinteza G1. La o soluţie de diizopropilamină (320 mg, 3,2 mmol) în THF (0,5 mL) s-a adăugat n-BuLi (1,1 mL, 2,5 M în hexan, 2,8 mmol) la -70°C sub N2. După adăugare, amestecul a fost agitat la 15°C timp de 10 minute. O soluţie de D13 (400 mg, 0,80 mmol) în THF (3 ml) a fost adăugată la -70°C. După agitare la -70°C timp de 1 h, 2 (tert-butil) oxiran (120 mg, 1,2 mmol) a fost adăugat la -70°C. Amestecul a fost agitat la -70°C pentru încă 1 h, după care amestecul a fost încălzit la 15°C şi agitat timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl saturat (30 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 15 mL). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da G1 (400 mg, brut) ca solid, care a fost utilizat direct pentru etapa următoare.

Sinteza Compusului 8. La o soluţie de G1 (400 mg, 0,67 mmol) în MeOH (40 mL) s-a adăugat NiCI2 (17 mg, 0,13 mmol) şi pulbere de Mg (640 mg, 27 mmol) la 65°C într-o singură porţie. După agitare la 65°C timp de 10 minute, s-a adăugat un alt lot de pulbere de Mg (320 mg, 13 mmol) la 65°C într-o singură porţie. După agitare la 65°C timp de încă 10 minute, amestecul a fost stins cu HCI (20 mL, 2N) până când reacţia a devenit limpede şi a fost extrasă cu EtOAc (3 x 15 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu NH4Cl sat. (50 ml), uscat pe Na2SO4, filtrat, concentrat şi purificat prin cromatografie pe silicagel (0-15% EtOAc în PE) pentru a da Compusul 8 impur (80 mg, 26%) ca solid.

Exemplul 8. Pregătirea Compusului 9 şi a Compusului 10.

80 mg de Compus 8 a fost separat prin SFC ((coloana: AD (250mm∗30mm, 5um), gradient: 35-35% B (A = 0,05% NH3/H2O, B = MeOH), debit: 60 mL/min)) pentru a da Compusul 9 (pic-ul 1, 21 mg, 26%) şi Compusul 10 (pic-ul 2, 13 mg, 16%) sub formă de solid.

SFC al Compusului 8

SFC Pic-ul 1: Rt = 5,107 min şi Pic-ul 2 Rt = 6,110 min în 10 minute cromatografie, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML ("Coloana: Chiralpak AD-3 150 × 4,6 mm I.D., 3um Faza mobilă: A: CO2 B: etanol (0,05% DEA) Gradient: de la 5% la 40% din B în 5 min şi menţinut 40% timp de 2,5 min, apoi 5% din B timp de 2,5 min Debit: 2,5 mL/min Temperatura coloanei: 35°C ").

Date Compus 9

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,25 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,14-1,93 (m, 3H), 1,84-1,69 (m, 5H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,47-1,35 (m, 4H), 1,34-1,23 (m, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,20-1,14 (m, 1H), 1,11-0,95 (m, 3H), 0,94-0,87 (m, 12H), 0,86-0,81 (m, 3H), 0,65 (s, 3H),

LCMS Rt = 1,216 min în 2,0 min cromatografie, 30-90AB_E, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, găsit 441.

SFC Rt = 5,096 min în 10 min cromatografie, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de.

Stereochimia absolută a Compusul 9 a fost determinată prin cristalografie cu raze X. Structura Compusul 10 a fost ulterior dedusă din structura cristalină cu raze X a Compusul 9.

Date pentru Compusul 10

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,25 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,86-1,71 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,50-1,34 (m, 7H), 1,32-1,24 (m, 4H), 1,23-1,17 (m, 4H), 1,02-0,94 (m, 1H), 0,93-0,87 (m, 12H), 0,86-0,82 (m, 3H), 0,66 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,211 min în 2,0 min cromatografie, 30-90AB_E, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C30H49O2 [M+H-H2O]+ 441, găsit 441.

SFC Rt = 6,049 min în 10 min cromatografie, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de.

Exemplul 9. Sinteze ale Compusului 11.

Sinteza H1. La o soluţie de B8 (200 mg, 0,5 mmol) în DCM (20 mL) s-a adăugat DMP (840 mg, 2 mmol). După agitare la 15°C timp de 2 ore, amestecul a fost filtrat şi turta de filtrare a fost spălată cu DCM (2 x 10 mL). Filtratul a fost stins cu Na2SO3 saturat şi NaHCO3 (50 mL, v/v = 1/1) şi soluţia rezultată a fost spălată cu DCM (2 x 10 mL) pentru a da H1 (220 mg, brut) ca un ulei, care a fost utilizat direct.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91-6,85 (m, 1H), 5,88-5,84 (m, 1H), 5,55-5,50 (m, 1H), 5,40-5,39 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,02-2,82 (m, 3H), 2,60-1,82 (m, 8H), 1,49-1,15 (m, 8H), 0,90-0,72 (m, 5H).

Sinteza H2. La o soluţie de 2,6-di-tert-butil-4-metilphenol (610 mg, 2,8 mmol) în toluen (20 mL) s-a adăugat AlMe3 (1,40 mL, 2 M în toluen, 2,8 mmol) în picături la 0°C. După agitare la 15°C timp de 1 h, o soluţie de compus H1 (220 mg, 0,55 mmol) în toluen (5 ml) a fost adăugată prin picurare la -78°C, prin picurare sub N2. Amestecul a fost agitat la -78°C timp de 1 oră şi MeMgBr (0,92 ml, 3 M în eter, 2,8 mmol) a fost adăugat prin picurare la -70°C. Amestecul a fost agitat la -70°C timp de încă 1 h, stins cu soluţie de acid citric (30 mL) şi apoi extras cu EtOAc (2 x 15 mL). Faza organică combinată a fost uscată, filtrată, concentrată şi purificată prin combi-flash (0-25% EtOAc în PE) pentru a da H2 (90 mg, 39%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,91-6,85 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,51-5,50 (m, 1H), 5,30-5,29 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,49-2,05 (m, 6H), 2,04-1,71 (m, 8H), 1,70-1,11 (m, 5H), 1,10-0,91 (m, 1H), 0,90-0,76 (m, 4H), 0,74 (s, 3H).

Sinteza H3. La o soluţie de H2 (90 mg, 0,22 mmol) în THF (10 mL) s-a adăugat Pd/C (umed, 200 mg). Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 16 ore sub H2 P (103421 Pa) (15 psi). Amestecul a fost filtrat şi concentrat pentru a da H3 (90 mg, 100%) sub formă de ulei.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 2H), 2,22-2,20 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,42-1,22 (m, 12H), 1,10 (s, 3H), 0,90-0,89 (m, 6H), 0,65 (s, 3H).

Sinteza Compusului 11. La o soluţie de H3 (90 mg, 0,22 mmol) în THF (10 mL) s-a adăugat MeLi (0,68 ml, 1,1 mmoli, 1,6 M în THF) sub N2. După agitare la 15°C timp de 1 h, amestecul a fost stins cu NH4Cl saturat(10 ml) şi extras cu EtOAc (3 x 5 ml). Faza organică combinată a fost uscată pe Na2SO4, filtrată, concentrată şi purificată prin coloană rapidă (15% EtOAc în PE/DCM = 2/1) pentru a da 35 mg produs impur, care a fost recristalizat din MeCN (2 mL) de 3 ori pentru a da Compusul 11 pur (6 mg, 6%) ca solid.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,55-1,22 (m, 15H), 1,21-0,98 (m, 15H), 0,97-0,92 (m, 3H), 0,88 (s, 3H).

LCMS Rt = 1,079 min în 2,0 min cromatografie, 30-90AB_ELSD, puritate 100%, MS ESI calculat. pentru C28H45O [M+H-2H2O]+ 397, găsit 397.

Pentru Tabelul 1, "A" indică % potenţare până la 100%, iar "B" indică potenţare > 100% aşa cum este descris în secţiunea de mai sus intitulată "Efect de potenţare a modulatorilor alosterici pozitivi (PAM) pe canal."

Pentru Tabelul 2, "C" indică un EC50 de la 1 la 100 nM, "D" indică un EC50 mai mare de 100 nM până la 500 nM, "E" indică un EC50 mai mare de 500 nM până la 1 µM; "F" indică un EC50 mai mare de 1 µM până la 9,999 µM; "G" indică un EC50 mai mare sau egal cu 10 µM, "H" indică un EMax de până la 100%, iar "I" indică un Emax între 100% şi 500%, iar "J" indică un Emax mai mare de 500%.

Claims

1. Compus cu formula (I):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: R1 este hidrogen sau C1-C6 alchil; fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, C1-C6 alchil, sau carbociclil, sau R2 şi R3, împreună cu atomul de carbon la care sunt ataşaţi, formează un ciclu cu 3-6 atomi; R6 este absent sau hidrogen; R11a este hidrogen sau C1-C6 alchil şi R11b este -OH, sau C1-C6 alchil, sau R11a şi R11b sunt conectaţi împreună pentru a forma oxo; şi ----- reprezintă o legătură simplă sau dublă, în care când una ----- este o legătură dublă, cealaltă ----- este o legătură simplă; şi când una dintre ----- este o legătură dublă, R6 este absent; în care grupările alchil şi carbociclil sunt, opţional, substituite.

2. Compus conform revendicării 1, în care a) R1 este C1-6 alchil; b) R1 este hidrogen, metil sau etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2CH3; sau c) R1 este C1-6 alchil nesubstituit.

3. Compus conform revendicării 1, în care a) fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil, -CF3, sau -CH2CF3; b) fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, metil, izopropil, sau tert-butil; c) R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3; şi/sau d) R3 este metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil, -CF3, sau -CH2CF3.

4. Compus conform revendicării 1, în care a) R11a este hidrogen şi R11b este -OH; b) R11a este C1-C6 alchil şi R11b este -OH; sau c) R11a şi R11b sunt conectaţi împreună pentru a forma oxo.

5. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care fiecare dintre ----- este o legătură simplă.

6. Compus conform revendicării 1 în care compusul cu formula (I) este un compus cu formula (I-A) sau formula (I-B):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

7. Compus conform revendicării 1, în care compusul cu formula (I) este un compus cu formula (II):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; de exemplu, în care compusul cu formula (II) este un compus cu formula (II-A) sau formula (II-B):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

8. Compus conform revendicării 7, în care a) R1 este C1-6 alchil; sau b) R1 este hidrogen, metil, etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2CH3.

9. Compus conform oricăreia dintre revendicările 7-8, în care a) fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil, -CF3, sau -CH2CF3; b) R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3; şi/sau c) R3 este metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil, -CF3, sau -CH2CF3.

10. Compus conform revendicării 1, selectat din grupul care constă din:

şi

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

11. Compus conform revendicării 1, în care compusul cu formula (I) este un compus cu formula (III):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

12. Compus conform revendicării 11, în care a) R1 este C1-6 alchil; b) R1 este hidrogen; c) R1 este -CH2CH3; sau d) R1 este hidrogen, metil, etil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, sau -CH2OCH2CH3.

13. Compus conform revendicării 11, în care a) fiecare dintre R2 şi R3 este, independent, hidrogen, metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil, -CF3, sau -CH2CF3; b) R2 este hidrogen, metil, etil, sau -CF3; şi/sau c) R3 este metil, etil, propil, izopropil, ciclopropil, butil, -CF3, sau -CH2CF3.

14. Compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător acceptabil farmaceutic.

15. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 13, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţie farmaceutică conform revendicării 14, pentru utilizare într-o metodă de inducere a sedării sau anesteziei la un subiect.

16. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 13, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţie farmaceutică conform revendicării 14, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări la un subiect, în care tulburarea este selectată dintre: afecţiuni asociate CNS, tulburări de ajustare, tulburări de anxietate, inclusiv tulburare obsesiv-compulsivă, tulburare de stres post-traumatic, fobie socială, tulburare de anxietate generalizată, tulburări cognitive, inclusiv boala Alzheimer şi alte forme de demenţă, inclusiv demenţă cortico-bazală - paralizie supranucleară progresivă, demenţă frontal-temporală, afazie progresivă primară, demenţă datorată bolii Parkinson şi demenţă a corpului Lewy, tulburări disociative, tulburări de alimentaţie, tulburări ale dispoziţiei, inclusiv depresie, cum ar fi, depresia post-partum, tulburarea bipolară, tulburare distimică, tendinţă de suicid, schizofrenie sau alte tulburări psihotice, inclusiv tulburare schizoafectivă; tulburări de somn, inclusiv insomnie, tulburări legate de abuzul de substanţe, tulburări de personalitate, inclusiv tulburare de personalitate obsesiv-compulsivă, tulburări din spectrul autismului, inclusiv cele care implică mutaţii ale grupului de proteine Shank, cum ar fi, Shank3, tulburări ale neurodezvoltării, inclusiv sindromul Rett, scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolilor, Sindromul Smith-Lemli-Optiz, durere, inclusiv durere acută, durere cronică şi durere neuropatică, tulburări convulsive, inclusiv starea epileptică şi forme monogenice de epilepsie, cum ar fi, boala Dravet, Complexul de Scleroză Tuberoasă (TSC) şi spasmele infantile, x accident vascular cerebral, hemoragie subarahnoidiană, hemoragie intracerebrală, ischemie cerebrală, leziuni cerebrale, tulburări de mişcare, inclusiv boala Huntington şi tulburarea deficitului de atenţie al bolii Parkinson, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenţie, encefalopatii metabolice, inclusiv fenilcetonurie, psihoză post-partum, sindroame asociate cu titruri ridicate de anticorpi ai receptorului anti-NMDA, inclusiv encefalita receptorilor anti-NMDA, tulburări neurodegenerative, neuroinflamaţie, lupus neuropsihiatric, tulburarea Niemann-Pick C şi tinitus; cancer; diabet; o tulburare de sinteză a sterolului; o tulburare gastrointestinală (GI), cum ar fi, constipaţie, sindromul intestinului iritabil (IBS), boli inflamatorii intestinale (IBD), cum ar fi, colita ulcerativă, boala Crohn, tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale, cum ar fi, hemoroizi, hemoroizi interni, hemoroizi externi, fisuri anale, abcese perianale, fistula anală, polipi de colon, cancer sau colită.

17. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 13, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau compoziţie farmaceutică conform revendicării 14, pentru utilizare într-o metodă conform revendicării 16, în care tulburarea este o tulburare gastrointestinală (GI), sindromul intestinului iritabil (IBS), boli inflamatorii intestinale (IBD), tulburări structurale care afectează GI, tulburări anale, polipi de colon, cancer sau colită; cancer, diabet sau o tulburare de sinteză a sterolului; o tulburare de ajustare, tulburare de anxietate, tulburare cognitivă, tulburare disociativă, tulburare de alimentaţie, tulburare de dispoziţie, schizofrenie sau altă tulburare psihotică, tulburare de somn, tulburare asociată substanţelor, tulburare de personalitate, tulburări din spectrul autismului, tulburare de neurodezvoltare, scleroză multiplă, tulburări de sinteză a sterolilor, durere, encefalopatie secundară unei afecţiuni, tulburări convulsive, accident vascular cerebral, leziuni cerebrale traumatice, tulburări de mişcare, tulburări de vedere, pierderea auzului sau tinitus.