KR19990022323A - 안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신경활성 스테로이드 - Google Patents

안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신경활성 스테로이드

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KR19990022323A
KR19990022323A KR1019970708803A KR19970708803A KR19990022323A KR 19990022323 A KR19990022323 A KR 19990022323A KR 1019970708803 A KR1019970708803 A KR 1019970708803A KR 19970708803 A KR19970708803 A KR 19970708803A KR 19990022323 A KR19990022323 A KR 19990022323A
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비. 유퍼사니 래빈드라
비. 피크 데이비드
제이. 호젠캠프 데크
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씨. 랜 낸시
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Abstract

본 발명은 안드로스탄 시리즈의 3α-히드록시,17-(미치환)치환된 유도체 및 프레그난 시리즈의 3α-히드록시, 21-치환된 유도체에 관한 것이다. 이들 유도체는 최근에 확인된 GRC 상에서 작용할 수 있으므로, 스트레스, 불안증, 불면증, 기분 장애를 경감시키는 방식으로 뇌 흥분을 조절할 수 있고, GRC-활성제(예, 우울증) 및 발작 활성을 교정할 수 잇다. 본 발명의 스테로이드 유도체는 하기 화학식으로 표시되는 화학식 I의 화합물을 가진다:
화학식 I
상기 식중, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 본 명세서에서 정의한 바와 같고, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 상기 구조식은 안드로스탄 프레그난(R4=메틸), 19-노르안드로스탄, 및 노르프레그난(R4=H)을 포괄한다.

Description

안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신경활성 스테로이드
뇌 흥분은 혼수 내지 경련의 범위를 갖는 동물의 각성 레벨로 정의되고, 뇌 흥분은 각종 신경전달물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경전달물질은 신경 막을 교차하는 이온의 유도능을 조절하는 역할을 한다. 휴식 상태의 신경 막은 약 -80 mV의 전위(또는 막 전압)을 가지며, 세포 내부는 세포 외부에 비해 네가티브가 된다. 전위(전압)는 신경 반투과성 막을 교차하여 이온(K+, Na+, Cl_, 유기 음이온) 평형을 일으킨다. 신경전달물질은 시냅스전의 소낭에 저장되고, 신경 활성 전위의 영향하에서 방출된다. 시냅스 간극에서 방출될 때, 아세틸클로린과 같은 흥분성의 화학 전달물질은 막의 감극화(전위를 -80 mV 에서 -50 mV로 변화시킴)를 유발한다. 이러한 효과는 아세틸클로린에 의해 자극된 시냅스후의 니코틴 수용체에 의해 Na+이온에 대한 막 투과성이 증가되도록 조정한다. 감소된 막 전위는 시냅스후의 활성 전위 형태로 신경 흥분을 자극한다.
GABA 수용체 착체(GRC)의 경우에, 뇌에 대한 흥분 효과는 GABA 신경전달물질에 의해 조정된다. GABA 는 뇌중의 뉴론의 40% 정도가 신경전달물질로서 GABA를 이용하기 때문에 전반적인 뇌 흥분에 영향을 미친다. GABA는 신경 막을 교차하는 염소 이온의 유도능을 조절함으로써 개개의 뉴론의 흥분을 조절한다. GABA는 GRC상의 식별 위치와 상호 반응하여 염소 이온이 GRC의 전기 화학적 그래디언트에서 세포로 내려가는 것을 촉진시킨다. 세포내에서 이들 음이온의 농도 증가는 막을 통해서 생기는 전위의 과분극을 유발하여 뉴론이 흥분성 인풋에 대하여 감소된 민감성을 갖도록 한다(즉, 뉴론 흥분성 감소). 환언하면, 뉴론내의 염소 농도가 증가할수록 뇌 흥분(각성의 레벨)은 저하된다.
GRC는 불안, 발작 활성, 및 진정의 조정 역할을 한다는 사실은 문헌에 잘 알려져 있다. 따라서, GABA 및 GABA와 같은 역할을 하거나 또는 GABA 의 효과를 촉진시키는 약물(예를들면, 치료학적으로 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀(BZs), 예컨대 발륨)은 GRC상의 특이 조절 부위와 상호작용함으로써 이들의 치료학적으로 유용한 효과를 얻는다.
벤조디아제핀과 바르비투레이트 결합 부위에 외에도, GRC는 신경활성 스테로이드와 다른 부위를 포함한다는 것이 여러 증거를 통해 입증되었다(랜, 앤.씨.등, Neurochem. Res. 16:347-356(1991)). 신경활성 스테로이드는 내인성을 일으킬 수 있다. 가장 유력한 내인성 신경활성 스테로이드는 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α, 21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온, 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사산물이다. 뇌 흥분을 변경시키는 이들 스테로이드 대사산물의 성능은 문헌[매쥬스카, 엠.디. 등, Science 232:1004-1007 (1986)]; [해리슨, 엔.엘. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353(1987)]에 개시되어 있다. 그러나, 이들 스테로이드 대사산물 및 이들의 유도체(신경활성 스테로이드)의 치료학적 유용성은 이들 신경활성 스테로이드의 활성 위치 및 효능을 완전히 이해하지 못했기 때문에 당 분야에서는 인식되지 못했었다. 본 발명의 발명자는 특정 스테로이드 화합물의 활성 부위 및 효능을 더욱 활발히 연구하여 얻은 지식을 바탕으로 본 발명을 완성하였다.
난소 호르몬 프로게스테론 및 이의 대사산물은 뇌 흥분에 깊은 효과를 가짐이 입증되었다(백스톰, 티.등, Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130:19-24 (1985); 프태프, 디.더블유. 및 맥웨인, 비.에스., Science 219:808-814(1983); 자이어머크 등, J. Med. Chem. 11:117(1968); 램버트, 제이. 등, Trends Pharmacol. Sci. 8:224-227(1987)). 프로게스테론과 이의 대사산물의 농도는 월경 사이클의 단계에 따라 달라진다. 프로게스테론 및 이의 대사산물은 월경 시작 전에 감소한다는 사실이 많은 문헌에 개시되어 있다. 월경 개시전에 임의의 신체적 징후가 매달 재발되는 것 또한 잘 알려져 있다. 월경전 증후군(PMS)과 관련된 이러한 증후군에는 스트레스, 불안증, 및 편두통이 포함된다(달톤, 케이., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 제 2 판, 시카고 이어북, 시카고(1984)). PMS로 고생하는 환자는 월경전에는 느끼지만 월경후에는 증상이 없는 매달 재발되는 증후군을 겪고 있다.
유사한 양상으로, 프로게스테론의 감소 또한 여성 간질병, 즉 월경 간질의 발작 빈도의 증가와 일시적으로 연관이 있다(래이들로, 제이., Lancet, 1235-1237 (1956)). 보다 직접적인 관련이 프로게스테론 대사산물의 감소에 있다는 사실이 발견되었다(로스시즈제스카 등, J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51(1986)). 그 외에도, 가벼운 간질 발작을 주로 일으키는 환자의 경우에, 일시적 발작 발병율은 월경전 증후군의 증후군의 발병율과 상호관련이 있다(백스톰, 티. 등, J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20(1983)). 스테로이드 데옥시코르티토스테론은 환자의 월경 사이클과 관련된 간질 스펠과 함께 환자를 치료하는 데 효과적임이 발견되었다(애드, 알.비. 및 고단, 쥐., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719(1951)).
저농도의 프로게스테론과 관련된 증후군은 출산후 우울증(PND) 이다. 출산 직후, 프로게스테론 농도는 급격히 감소되어 PND의 발병을 유발한다. PND 증후군의 범위는 약한 우울중으로부터 병원 치료를 요하는 정신병에 이른다. 또한 PND 는 불안증 및 자극과민성 증상과도 관련이 있다. PND-관련 우울증은 정통 항우울제 치료로 개선되지 않으며, 여성이 겪는 PND 는 PMS의 발병율을 증가시킨다(달톤, 케이., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 제 2 판, 시카고 이어북, 시카고(1984)).
총괄하여, 이들 관찰 결과는 월경 간질, PMS, PND와 관련된 발작 활성 또는 증상을 증가시키는 것이 명백한 뇌 흥분의 항상 조절에 프로게스테론 및 데옥시코르티토스테론, 보다 구체적으로는 이들의 대사산물이 중대한 역할을 한다는 것을 암시한다. 프로게스테론의 농도 감소와 PMS, PND, 및 월경 간질과 관견된 증상(백스톰, 티. 등, J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20(1983)) 사이의 관련성은 이들 치료에 프로게스테론의 사용을 촉진시켰다(맷슨 등, Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy, in Advances in epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, 라벤 프레스, 뉴욕(1984), 279-282 페이지, 및 달톤, 케이., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 제 2 판, 시카고 이어북, 시카고(1984)). 그러나, 프로게스테론은 전술한 증상들의 치료에 항상 효과적인 것은 아니다. 예를 들면, PMS의 치료에 프로게스테론에 대한 용량-응답 관계가 존재하지 않는다(매독스 등, Obstet, Gynecol. 154:573-581(1986); 덴너스테인 등, Brit. Med. J. 290:16-17(1986)).
문헌[템플톤 등, Steroids 48:339-346(1986)]에는 스테로이드 케톤의 입체선택성 및 영역선택성의 감소가 C-3의 축상에 알콜을 형성한다고 개시하고 있다. 17β-메톡시-2β-메틸-5α-안드로스탄-3α-올 화합물은 17β-메톡시-2α,3α-에폭시-5α-안드로스탄으로부터 제조되었다.
문헌[그리코 등, J. Am. Chem. Soc. 11:7799-7801(1990)]에는 스테로이드 기질에 결합된 메탈로프로피린을 포함하는 공액체를 형성하기 위하여 출발 물질로서 17β-메톡시-5α-안드로스탄-3α-올의 사용을 개시하고 있다.
문헌[배브콕 등, 1991년 10월 27일자 출원한 미국 특허 제 4,297,350 호]에는 스테로이드 안드로스탄 및 안드로스텐 17-에테르 및 이들을 남성 피임제로서 사용하는 것에 관하여 개시하고 있다.
문헌[니프 등, Tetrahedron Letters 21:903-906(1980)]에는 화합물 17β-메톡시메톡시-3β-(1-프로피닐)-5α-안드로스탄-3α-올을 스테로이드 유도체의 형성시 중간체로 사용하는 방법이 개시되어 있다.
1966년 5월 6일자로 공고된 프랑스 특허 제 1,437,361 호 및 1964 년 6월 2일자로 출원된 미국 특허 제 3,135,744 호에는 17-(2-메틸-2-부테닐) 및 5α-안드로스탄-3α,17β-디올의 시클로알케닐 에테르 및 이들의 3-저급 알카노일 에테르를 개시하고 있다. 상기 화합물들은 남성 및/또는 동화 활성을 갖는다고 교시하고 있다.
1980 년 4월 8일자로 출원된 미국 특허 제 4,197,296 호(필립스 등)에는 3α-히드록시기, 5α- 또는 5β-수소 원자, 및 11α-치환된 아미노기(이때, 17 위치는 치환되지 않음)를 갖는 일련의 안드로스탄의 스테로이드를 개시하고 있다. 화합물 11α-N,N-디메틸아미노-2β-에톡시-5α-안드로스탄-3α-올이 개시되어 있다. 상기 특허는 이들 화합물이 마취 활성을 갖는다고 개시하고 있다.
1975 년 5월 6일자로 출원된 미국 특허 제 3,882,151 호(필립스 등) 및 1976 년 7월 13일자로 출원된 미국 특허 제 3,969,345 호(필립스 등)에는 3α-히드록시기 또는 이의 에테르, 20-위치에 케토기, 및 21-위치에 에테르화 히드록실기를 갖는 3α-산소처리된 프레그난 21-에테르를 개시하고 있다. 21-에테르 치환체는 알콕시, 시클로알콕시, 아르알콕시, 또는 아릴옥시기인 것이 바람직하고, 상기 치환체는 부가의 치환체를 수용할 수 있다. 상기 특허들에는 이들 화합물들이 마취 활성을 갖는다고 개시하고 있다.
1976 년 5월 25일자로 출원된 미국 특허 제 3,959,260 호(필립스 등)에는 3α-히드록시기, 20-옥소기 및 21-위치에 구핵 원자를 함유한 황 또는 설폰 또는 설폭사이드 원자단의 잔기를 갖는 19-노르프레그난 시리즈 및 프레그난의 스테로이드 마취제를 개시하고 있다. 3β-치환체는 수소이거나 또는 알킬일 수 있다.
1974년 7월 2일자로 출원된 미국 특허 제 3,822,298 호(클레이톤 등)에는 3α-히드록시-5α-스테로이드의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 특허는 21-벤질옥시-3α-히드록시-5α-프레그난-11,20-디온의 제법을 개시하고 있다.
본 발명은 안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신규의 스테로이드 유도체 및 약학 조성물 및 뇌 흥분을 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안드로스탄 시리즈의 3α-히드록시,17-(미치환)치환된 유도체 및 프레그난 시리즈의 21-치환된 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 첨부한 도면을 인용하여 더욱 상세히 설명하고자 하며, 이를 통해 본 발명의 이해를 돕고자 한다.
도 1은 3α-히드록시-17β-메톡시-5α-아드로스탄의 프로드러그(20.0 mg/kg 의 투여량으로 복강내 투여함)의 항-메트라졸 활성의 진행을 시간에 따라 플롯한 것이다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 각종 3α-히드록실화-프레그난 및 3α-히드록실화-안드로스탄의 유도체, 및 이의 에스테르, 에테르, 설포네이트, 설페이트, 포스포네이트, 포스페이트, 옥심, 티오설페이트, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 유도체 및 프로드러그로 지칭되는 유도체들이다. 본 명세서에 사용된 프로드러그라는 용어는 직접 약물 작용을 하는 공지의 유도체를 의미하며, 상기 유도체는 약물에 비해 강화된 전달 특성 및 치료적 가치를 가지며, 효소 또는 화학적 절차에 의해 활성 약물로 전환된다; 문헌 [노타리, 알.이., Methods in Enzymology, 112:309-323(1985); 보더, 엔., Drugs of the Future, 6(3):165-182(1981); 및 번가드, 에이취., Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entitles, in Design of Prodrugs, 에이취. 번가드 편저, 엘스비어, 뉴욕(1985)] 참조. 본 발명의 한 부분을 형성하는 합성 유도체중 일부는 상술한 특징 외에도 이들이 고유 활성을 갖기 때문에 진정한 프로드러그라고 할 수 없다는 사실에 주목해야 한다. 그러나, 본 출원인은 이들을 프로드러그로 지칭하였다.
초기 연구(기, 케이. 더블유 등, European Journal of Pharmacology, 136:419-423(1987))에서, 임의의 3α-히드록실화 스테로이드가 보고된 다른 것(매주스카, 엠.디. 등, Science 232:1004-1007(1986); 해리슨, 엔.엘. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353(1987)) 보다 GRC 조절제로서 더욱 효능이 크다는 사실이 입증되었다. 매주스카 등, 및 해리슨 등의 문헌에서는 3α-히드록실화-5-환원 스테로이드가 매우 낮은 수준의 효과를 갖는다고 교시하였다. 시험관내 및 생체내 실험 데이터는 이들 스테로이드의 높은 효능에 의해 GRC를 통한 뇌 흥분의 조절에 치료학적으로 유용하다는 것이 입증되었다(기, 케이. 더블유 등, European Journal of Pharmacology, 136:419-423(1987); 윌랜드 등, Psychopharmacology 118(1):65-71(1995)). 각종 합성 스테로이드가 신경활성 스테로이드로 제조되어 왔다. (1993년 8월 3일자로 출원된 미국 특허 제 5,232,917 호 참조). 상기 특허에서는 스트레스, 불안증, 불면증, 발작 질환 및 GRC-활성 제제로 고칠수 있는 기분 질환, 예컨대 우울증을 치료학적으로 유리한 방식으로 치료하는데 유용한 신경활성 스테로이드 화합물을 개시하고 있다. 또한, 이들 스테로이드는 스트레스, 불안증, 수면, 기분 질환 및 발작 질환에 대하여 치료학적으로 유리한 효과를 도출했던 공지의 상호작용 위치(즉, 바르비투레이트, BZ, 및 GABA)와는 상이한 GRC상에 독특한 위치에서 상호작용한다(기, 케이.더블유. 및 야마무라, 에이취.아이., Benzodiazepins and Barbitturates; Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders, in Central Nervous System Disorders, D.C. Horvell, ed., Marcel-Dekker, 뉴욕(1985), 123-147 페이지; 로이드, 케이.쥐. 및 모르셀리, 피.엘., Psychopharmarmacol of GABAergic Drugs, in Psychopharmacology; The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., 라벤 프레스, 뉴욕(1987), 183-195 페이지; 및 기, 케이. 더블유 등, European Journal of Pharmacology, 136:419-423(1987)). 이들 화합물들은 (다른 유형의 투여와 함께) 이들의 지속성, 효능 및 경구 활성이 요망된다.
용어 정의
본 명세서에 단독으로 또는 일부의 형태로 사용된 하기의 용어들은 다른 언급이 없는 한 다음과 같은 정의를 갖는다.
알킬은 임의의 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄, 및 시클릭기를 포함하는 포화 지방족기를 지칭한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 적당한 알킬기로는 메틸, 에틸 등이 포함되며, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화기로서, 직쇄, 분지쇄, 및 시클릭기를 포함하며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진다.
알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소기로서, 임의로 치환될 수 있는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 바람직한 알키닐기는 2 내지 18개의 탄소 원자를 가진다. 더욱 바람직한 알키닐기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 가진다. 가장 바람직한 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 가진다. 적당한 알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함되며, 이들은 시아노, 아세톡시, 할로, 히드록시 또는 케토로 임의 치환될 수 있다.
알콕시는 에테르-O-알킬이고, 이때, 상기 알킬은 앞서 정의한 바와 같다.
아릴옥시는 에테르-O-아릴이고, 이때, 상기 아릴은 이하에서 정의하는 바와 같다.
아릴은 공액 결합된 파이 전자 시스템을 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 방향족기를 의미하며, 여기에는 카르보시클릭 아릴 및 바이아릴이 포함되고, 이들 둘다는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 적당한 아릴기로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
카르보시클릭 아릴은 방향족 고리상의 고리 원자가 탄소 원자인 기를 의미한다. 카르보시클릭 아릴기로는 페닐 및 나프틸기를 들 수 있고, 이들 기는 임의로 치환된다. 적당한 페닐은 바람직하게는 1 내지 3개, 4 또는 5개의 치환체를 가지며, 이들 치환체는 저급 알킬, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 카르복실레이트 에스테르, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 아실, 및 니트로인 것이 유리하다.
아르알킬은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다. 적당한 아르알킬기로는 벤질 등을 들 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다.
알카노일옥시는 -O-C(O)Ra이고, 이때, Ra은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이다.
카르브알콕시는 -O-C(O)Rb이고, 이때, Rb는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이다.
카르복스아미도는 -C(O)NRcRd이고, 이때, Rc및 Rd은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬에서 선택된다.
아실은 알카노일기 -C(O)Rg이고, 이때, Rg는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이다.
아미노는 -NRhRi이고, 이때, Rh및 Ri은 각각 수소 또는 저급 알킬기이거나, 또는 서로 결합되어(이들은 질소 원자에 결합됨) 5 또는 6-원 고리, 예컨대 피롤리딘, 모르폴리노 또는 피페리딘 고리를 형성한다. 디알킬아미노는 -NReRf이고, 이때, Re및 Rf은 각각 저급 알킬기이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리노기의 나머지 부분을 형성한다. 적당한 디알킬아미노기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 모르폴리노이다.
티오는 -SRm로 정의되고, 이때, Rm은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이다.
설피닐은 -SORn로 정의되고, 이때, Rn은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이다.
설포닐은 -SO2Ro로 정의되고, 이때, Ro은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이다.
설폰아미도는 -SO2NRkRl로 정의되고, 이때, Rk및 Rl은 각각 수소 또는 저급 알킬이다.
임의로 치환된 또는 치환된이란 용어는 특별한 언급이 없는한, 1 내지 5개의 치환체로 치환된 기를 지칭하는 바, 상기 치환체는 각각 저급 알킬(아시클릭 및 시클릭), 아릴(카르보아릴 및 헤테로아릴), 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로, 할로알킬(트리할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 아미노, 머캅토, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 니트로, 알카노일, 알카노일옥시, 알카노일옥시알카노일, 알콕시카르복시, 카르브알콕시(-COORj, 이때, Rj는 저급 알킬임), 카르복스아미도(-CONRkRl, 이때, Rk및 Rl은 상기에서 정의한 바와 같음), 포르밀, 카르복시, 히드록시, 시아노, 아지도, 케토 및 이의 시클릭 케탈, 알카노일아미도, 헤테로아릴옥시, 헤테로카르보시클릭옥시 및 헤미숙시네이트 에스테르 염에서 선택된다.
저급은 1 내지 10(10 포함), 바람직하게는 1 내지 6(6 포함), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 유기 라디칼 또는 화합물과 관련이 있다. 이들 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다.
헤테로시클릭은 3,4,5,6, 또는 7원 고리와 1 또는 2개의 O, N 또는 S 헤테로원자를 갖는 탄소 함유 라디칼을 지칭하는 바, 그 예로는 티아졸리딘, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,3,5-트리옥산, 피롤리딘, 피페리딘, 퀴누클리딘, 디티안, 테트라히드로피란, ε-카푸로락톤, ε-카푸로락탐, ω-티오카푸로락탐, 및 모르폴린을 들 수 있다.
헤테로아릴은 1 내지 4개의 O, N 또는 S 원자를 포함하고 하나 이상의 고리에 위치가 바뀐 6,10 또는 14π 전자를 갖는 탄소 함유 5-14원 시클릭 불포화 라디칼, 예컨대, 피리딘, 옥사졸, 인돌, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인다졸, 2H-1,2,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 2H-1,2,3,4-테트라졸, 1H-1,2,3,4-테트라졸, 벤조트리아졸, 1,2,3-트리아졸로[4,5-β]피리딘, 티아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 퀴놀린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아민, 피라진, 피콜린산, 피콜린, 푸로산, 푸르푸랄, 푸릴 알콜, 카바졸, 9H-피리도[3,4-β]인돌, 이소퀴놀린, 피롤, 티오펜, 푸란, 9(10H)-아크리돈, 페녹사진, 및 페노티아진이고, 이들은 임의로 치환될 수 있다.
4차 암모늄 염은 상술한 헤테로아릴 화합물 및 아미노 화합물의 4차 암모늄 염을 지칭하는 바, 상기 염은 아미노 화합물 또는 헤테로아릴 화합물을 친전자체, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 아르알키닐, 할라이드, 토실레이트, 설페이트, 메실레이트 등과 반응시켜 제조하였다. 친전자체의 특정 예로는 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, n-부틸 요오다이드 및 페네틸 요오다이드를 들 수 있다.
EDA란 에틸렌디아민을 지칭한다.
약학적 허용 에스테르 또는 염은 본 발명의 화합물과 유기 또는 무기산, 또는 염기의 결합물에서 유도된 화학식 I의 에스테르 또는 염을 지칭한다. 염기성 염은 본 발명의 특정 화합물의 용액과 약학적 허용 비독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 아미노 화합물, 예컨대 수산화염소, 트리스, 비스-트리스, N-메틸글루카민, 아르기닌 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다. 산염은 본 발명의 특정 화합물의 용액과 약학적 허용 비독성 유기산 또는 디오산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 피멜산, 숙신산, 글루타르산, 비스메틸렌-살리실산, 메탄설폰산, 에탄-디설폰산, 옥살산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 아스파르트산, 글루탐산, 감마-아미노-부티르산, α-(2-히드록시에틸아미노)프로피온산, 글리신 및 기타 α-아미노산, 인산, 황산, 글루크론산, 및 1-메틸-1,4-디히드로니코틴산의 용액을 혼합함으로써 형성된다.
디오산은 두 개의 카르복시기로 치환된 C1-5알킬렌기를 지칭하는 바, 예컨대 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산 및 수베르산이 있다. 디오산의 헤미-에스테르에는 이의 나트륨 염, 리튬염, 칼륨염, 망간염 및 칼슘염이 포함된다.
본 발명에 따라, 케탈은 저급 알칸올의 디에스테르(예, 디메틸 및 디에틸 케탈), 및 시클릭 케탈(C2-3알칸디올의 디에테르가 포함됨)을 포괄하며, 이들은 예컨대 에틸렌 케탈 및 프로필렌 케탈로 임의 치환될 수 있다.
제 1a 실시태양
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 스테로이드 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식중, R은 수소, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 임의로 치환된 아르알키닐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노, 시아노알킬, 티오시아노알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬알키닐, 알카노일옥시알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시알키닐, 옥소알키닐 또는 이의 케탈, 시아노알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, 히드록시알키닐, 알콕시알키닐, 아미노알키닐, 아실아미노알키닐, 머캅토알키닐, 히드록시알키닐 디오산 헤미에스테르 또는 이의 염, 또는 알키닐옥시알키닐중 하나이고;
R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시, 카르브알콕시, 케토기 또는 아미노기중 하나이고;
R3은 수소, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 설피닐, 설포닐, 티오, 설폰아미도, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-디옥솔란-4-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-디옥산-4-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-옥사티올란-5-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-옥사티오란-5-온, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Z-G, -C(O)-CH2-Y'-Z-G, 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나이고, 이때
R' 및 R 는 각각 수소 또는 임의로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y 는 S, SO 또는 SO2중 하나이고;
Y'는 O, S, SO 또는 SO2중 하나이고;
Z 는 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 하나이고;
G 는 C-결합된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 염중 하나이고;
D 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염이고;
E 는 임의로 치환된 아릴 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 암모늄 염이고;
A 는 아미노, 아미도, 시아노, 티오시아노, 아지도, 니트로, 히드록시, 할로, 카르복시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 수소, 설페이트, 티오설페이트, 설포네이트, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 머캅토중 하나이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬중 하나이고;
R5는 수소이거나, 또는 스테로이드 고리 시스템의 C4 및 C5 사이에 이중 결합이 존재할 경우에 R5는 존재하지 않으며;
R6은 수소, 알카노일, 아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐중 하나이고;
R7는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시 또는 카르브알콕시중 하나이고;
R8는 수소 또는 할로겐중 하나이고;
R9는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴알콕시 또는 아미노중 하나이고;
R10는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시, 카르브알콕시, 시아노, 티오시아노 또는 머캅토이고;
점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며;
다음과 같은 단서 조항을 만족한다:
R3이 C1-3알콕시 또는 C1-6알케닐옥시이고 R이 수소 또는 α-메틸일 때, R1는 수소이외의 것이고;
R3이 C1-4알콕시(C1-4)알콕시일 때, R1는 수소 또는 1-프로피닐이외의 것이고;
R3이 수소이고 R2는 수소, 히드록시, 케토기 또는 아미노기일 때, R1은 수소, 알킬 또는 시아노알킬이 아니고;
R3이 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐일 때, R1은 수소 또는 알킬이 아니고;
R3이 -C(O)-CH2-Y-G 이고, G 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴일 때, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-O-E 이고, E 는 임의로 치환된 아릴일 때, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y'는 O이고, G 는 아릴일 때, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y'는 S, SO, 또는 SO2이며, G 는 아릴일 때, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Z-G 이일 때, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y'는 O이고, A 는 수소, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시아노 또는 아미노일 때, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y'는 S, SO, 또는 SO2이고, A 는 수소, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 아미노일 때, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이다.
또한, 본 발명은 산부가염을 비롯하여 화학식 I의 화합물의 약학적 허용 에스테르 및 염을 포괄한다. 에스테르는 프로드러그가 약물 형태로 전환될 때 분해된다는 사실에 기초하여 3α-히드록시는 약학적 허용 에스테르로 보호될 수 있다. 이들은 이하에서 분리성 에스테르라 하였다.
실시태양 1b
본 발명의 넓은 범위에 속하는 유용한 화합물의 한 그룹은 상기 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때:
스테로이드 고리 시스템의 C4와 C5 사이의 결합은 단일 결합이며;
R 은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 날키닐중 하나이고;
R1,R2,R4,R6,R7,R8,R9및 R10은 상기에서 정의한 바와 같고;
R3은 수소, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 알릴알킬옥시, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Y'-Z-G, 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나이고, 이때
R' 및 R 는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Y, Y', Z, G, D, E 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같고;
R5는 수소이고;
실시태양 1a에서 인용한 모든 관련 단서 조건은 본 화합물의 서브-화합물에 적용할 수 있다.
실시태양 1a' 및 1b'
실시태양 1a 및 1b의 바람직한 측면에서, 스테로이드 유도체는 상기 화학식 I을 가지며, 화학식 중, R, R1, R2, R3, R', R, Y, Y', Z, G, D, E, A, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 실시태양 1a 또는 1b에서 정의한 바와 같다. 그러나, 하기 단서 조항을 상기 실시태양 각각에 적용하였다:
R3이 C1-6알콕시 또는 C1-6알케닐일 때, R1는 수소 또는 메틸이외의 것이며;
R3이 수소이고 R2가 수소, 히드록시, 케토 또는 아미노기일 때, R1은 수소, 알킬 또는 시아노알킬이 아니고;
R3이 -C(O)-CH2-Y-G 이고, G 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴일 때, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Z-G 일 때, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-O-E 이고, E 는 임의로 치환된 아릴일 때, R1은 수소 또는 메틸이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, G는 임의로 치환된 아릴일 때, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, A 는 수소, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시아노 또는 아미노일 때, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이다.
본 발명의 모든 실시태양에 대한 바람직한 기의 정의
다음과 같은 원자단들의 바람직한 정의를 특별한 언급이 없는 한 본 발명의 모든 실시태양에 적용하였다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 R 이 수소 또는 저급 알콕시(수소가 더욱 바람직함) 이고; R3은 상기에서 정의한 바와 같고(이하에서 정의한 원자단중 하나가 바람직함); R5, R6,R7, R8, R9및 R10은 수소이고; R1은 치환된 아릴알키닐, 예컨대 R1은 4-치환된 페닐알키닐(예, 4-아세틸페닐에티닐, 4-메톡시페닐에티닐, 4-N,N-디메틸아미노페닐에티닐, 4-시아노페닐에티닐, 4-카르복시페닐에티닐 에틸 에스테르, 4-N,N-디알킬아미도페닐에티닐)이거나, 또는 R1은 옥소알키닐, 히드록시알키닐, 아세톡시알키닐, 시아노알키닐, 또는 알콕시알키닐인 화합물 이다.
또 다른 바람직한 화합물은 R 이 수소, 할로, 저급 알콕시, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고; R1은 치환된 아릴에티닐이며; R2는 수소, 케토기 또는 디메틸아미노기이고; R4는 수소 또는 메틸이며; R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 수소이며; 점선 모두는 단일 결합인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 3-위치에서 히드록실기의 에스테르인 화학식 I의 화합물이다. 바람직한 에스테르는 이들의 상응하는 산 및 디오산에서 수득한 화합물이다: 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 피멜산, 숙신산, 글루타르산, 비스메틸렌-살리실산, 메탄설폰산, 에탄-디설폰산, 옥살산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 아스파르트산, 글루탐산, 감마-아미노-부티르산, α-(2-히드록시에틸아미노)프로피온산, 글리신 및 기타 α-아미노산, 인산, 황산, 글루크론산, 및 1-메틸-1,4-디히드로니코틴산.
3α-히드록시 안드로스탄의 17-에테르 유도체
본 발명 따른 화합물의 제 1 서브 화합물에는 3α-히드록시 아드로스탄의 17-에테르 유도체가 포함된다. 본 발명의 상기 측면의 스테로이드 유도체는 상기에서 제시한 화학식 I의 화합물을 갖는 것이다. 상기 화학식 중에서:
R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 실시태양 1a에서 정의한 바와 같고;
R3은 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴아킬옥시 또는 -OC(O)NR'R중 하나이고; 이때
R' 및 R 은 각각 수소, 임의로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는 서로 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
단서 조항은 다음과 같다:
R3이 C1-6알콕시 또는 C1-6알케닐옥시이고, R 은 수소 또는 α-메틸인 경우에, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 C1-4알콕시 (C1-4) 알콕시인 경우에, R1은 수소 또는 1-프로피닐이외의 것이다.
본 발명의 상기 측면에서 바람직한 화합물은 일반적으로 바람직하다고 상기에서 제시한 기의 정의를 포함하는 화합물이며, 이들은 다음과 같다:
R3은 알콕시, 예컨대 메톡시, 에콕시 또는 프로폭시, 또는 치환된 알콕시, 예컨대 -OCH2CH2OH, -OCH2C≡CH 또는 OCH2C≡C-PhCOMe 이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이며;
R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 수소인 것이 바람직하고;
점선 모두는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 상기 측면에 따른 바람직한 화합물로는 다음과 같은 것을 들 수 있다: 3α-히드록시-3β-페닐에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-페닐에티닐-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(3',4'-디메톡시페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-메틸페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(2'-메톡시페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-카르복시페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄 에틸 에스테르; 3α-히드록시-3β-(4'-아세톡시아세틸페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-(4'-디메틸아미노페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-비페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-니트로페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-메톡시페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-트리플루오로메틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-클로로페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-시아노페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'(R/S)-히드록시펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-페닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-벤질-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(2'-페닐에틸)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[2-(3',4'-디메톡시페닐)에틸]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[6'-옥소-1'-헵티닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(7'-옥소-1'-옥티닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-옥소-1'-펜티닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-[5'-(R/S)-히드록시헥시닐]-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-(4'-아세톡시페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세틸페닐에티닐)-3α-히드록시-19-노르-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-카르복시페닐에티닐)-3α-히드록시-19-노르-17β-메톡시-5β-안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-(4'-카르복시페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 에틸 에테르; 3β-[4'-(N,N-디에틸카르복스아미도)페닐]에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[5-옥소-1-헥시닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[5'-옥소-1'-헥시닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄 시클릭 5'-(1,2-에탄디닐 아세탈); 3β-(5-시아노-1-펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(2-피리딜)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(6-히드록시-1-헥시닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(6'-히드록시-1'-헥시닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 6'-헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-(5'-히드록시-1'-펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(5'-히드록시-1'-펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 5'-헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 4'-헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-(4'-시아노-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(5'-아세톡시-1'-펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세톡시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세톡시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-(6'-아세톡시-1'-헥시닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(2'-프로피닐옥시-1-프로피닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(3-메톡시-1-프로피닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(3-메톡시-1-프로피닐)-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(4'-피리디닐옥시)-1-프로피닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(1'H-1,2,3-트리아졸-1'-일)-1-프로피닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(2'H-1,2,3-트리아졸-2'-일)-1-프로피닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(2'-티에닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(3'-페닐-1'-프로피닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(3'-페닐프로필)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(1'H-피라졸-1'-일)-1-프로피닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(3'-아세틸페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 및 3β-(3'-아세톡시-3'-프로피닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄.
본 발명의 측면에 따라 더욱 바람직한 신경활성 스테로이드에는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-(4'-카르복시페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-카르복시페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄; 3β-(4'-카르복시페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-(4'-디메틸아미노페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-비페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-메톡시페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-트리플루오로메틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-클로로페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-[4'(R/S)-히드록시펜티닐]-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 및 3α-히드록시-3β-[3-(2'H-1,2,3-트리아졸-2'-일)-1-프로피닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄.
본 발명의 상기 측면에 따른 특히 바람직한 신경활성 스테로이드로는 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-카르복시페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-(4'-카르복시페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-(4'-디메틸아미노페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-비페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(2'H-1,2,3-트리아졸-2'-일)-1-프로피닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄; 및 3β-[4'(R/S)-히드록시펜티닐]-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄을 들 수 있다.
3α-히드록시 안드로스탄 유도체
본 발명에 따른 바람직한 화합물의 제 2 서브 화합물에는 스테로이드 고리 시스템의 17β-위치에서 치환되지 않은, 즉, R3은 수소인 3α-히드록시 안드로스탄이 포함된다. 본 발명의 상기 측면의 스테로이드 유도체는 다음과 같이 정의된 상기 화학식 I의 화합물이다:
R3은 수소이고; R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 상기 실시태양 1a에서 정의한 바와 같고;
단, R1은 수소, 알킬 또는 시아노알킬이 아니다.
R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10에 대한 바람직한 기의 정의는 본 발명의 모든 실시태양에 대하여 바람직하다고 수록한 기이다.
21-치환된 3α-히드록시 프레그난 유도체
본 발명의 유용한 화합물의 제 3 범위에는 21-에테르 또는 21-티오에테르 결합된 치환체, 또는 21-알킬, 21-알키닐 결합된 치환체를 갖는 3α-히드록시 프레그난 유도체가 속한다. 본 발명의 상기 측면에 사용될 수 있는 화합물은 다음과 같이 정의된 상기 화학식 I의 구조식을 갖는 화합물이다:
R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 화학식 I에서 정의한 바와 같고;
R3은 -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Y'-Z-G 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나이고;
Y 는 S, SO 또는 SO2중 하나이고;
Y'는 O, S, SO 또는 SO2중 하나이고;
Z 는 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 하나이고;
G 는 C-결합된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 암모늄 염이고;
D 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염이고;
E 는 임의로 치환된 아릴 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 암모늄 염이고;
A 는 아미노, 아미도, 시아노, 티오시아노, 아지도, 니트로, 히드록시, 할로, 카르복시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 수소, 설페이트, 티오설페이트, 설포네이트, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 머캅토중 하나이고;
단서 조항은 다음과 같다:
R3이 -C(O)-CH2-Y-G 이고, G 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-O-E 인 경우에, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y' 는 O이며, G 는 아릴인 경우에, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y' 는 S, SO, 또는 SO2이며, G 는 아릴인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y' 는 O이며, A 는 수소, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시아노 또는 아미노인 경우에, R1은 수소이외의 것이며;
R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y' 는 S, SO, 또는 SO2이며, A 는 수소, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 또는 아미노인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이다.
필요에 따라, R3는 -C(O)-CH2-Z-G 일 수 있고; 이때, Z 및 G 는 상기에서 정의한 바와 같고, 단, R3가 -C(O)-CH2-Z-G 일 때, R1은 수소 이외의 것이다.
D 또는 G 가 C-결합된 헤테로아릴일 때, 바람직한 헤테로아릴부로는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 및 이소퀴놀리닐을 들 수 있다.
E 또는 G 가 치환된 아릴일 때, 바람직한 원자단으로는 1, 2, 또는 3, 가장 바람직하게는 하나의 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 카르복시, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 또는 피롤리디닐로 치환된 페닐을 들 수 있다.
본 발명의 측면에서 R3위치에 사용될 수 있는 치환체의 적당한 예로는 -COCH2S-(4-PhNH2), -COCH2O-(4-PhN+Me3)I_, -COCH2O-4-피리딜, -COCH2O-3-피리딜, -COCH2S-(4-피리딜) N-메틸 요오다이드, -COCH2SCH2CH2OH, -COCH2OCH2CH2OH, -COCH2SCH2CH2CH2OH, -COCH2SOCH2CH2CH2OH, -COCH2SO2CH2CH2CH2OH, -COCH2SCH2COO_Na+, -COCH2SCH2CH2COO_Na+, -COCH2SCH2CH2OSO3 _TMA+(TMA 는 트리메틸암모늄의 약자임), -COCH2SCH2CH2CH2OSO3 _Na+, -COCH2SCH2CH2SO3 _Na+, -COCH2SCH2CH2CH2SO3 _Na+, -COCH2SO2CH2CH2CH2SO3 _Na+및 -COCH2OCH2CH2CH2OSO3 _Na+를 들 수 있다.
또다른 적당한 원자단으로는 -COCH2S-(4-플루오로페닐), -COCH2O-(6-퀴놀리닐), -COCH2SO2-(4-플루오로페닐), -COCH2SO2-(4-피롤리디노페닐), -COCH2CH2-(4-피리딜), -COCH2O-(4-니트로페닐), -COCH2O-(4-디메틸아미노페닐), -COCH2SO-(4-니트로페닐) 및 -COCH2SO2-(4-니트로페닐)을 들 수 있다.
본 발명의 상기 측면에 따른 바람직한 화합물로는 다음과 같은 것을 들 수 있다: 3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(피리드-4-일옥시)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-티오프로판설포네이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필티오)-5β-프레그난-20-온; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(티오프로판설페이트)-5β-프레그난-20-온 나트륨 염; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드; 3α-히드록시-21-(2'-히드록시에틸티오)-5β-프레그난-20-온; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(2'-히드록시에틸티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드; 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설페이트-5β-프레그난-20-온 트리메틸암모늄 염; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; 21-(4'-아미노페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; 21-(4'-디메틸아미노페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐티오)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설피닐)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설포닐)-5α-프레그난-20-온; 21-(4'-디메틸아미노페녹시)-3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-니트로페녹시)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-트리메틸암모늄페녹시)-5α-프레그난-20-온 요오다이드 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오프로판설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필티오)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-설포닐프로판설페이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염; 21-(4'-플루오로페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(4'-N,N,N-트리메틸암모늄페녹시)-5α-프레그난-20-온 요오다이드염; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온; 21-(4'-플루오로페닐)설포닐-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; 및 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-피롤리디노페닐)설포닐-5α-프레그난-20-온.
본 발명의 상기 측면에 따른 더욱 바람직한 화합물로는 다음과 같은 것을 들 수 있다: 3α-히드록시-3β-(4'-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-티오프로판설포네이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설피닐)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설포닐)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-니트로페녹시)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필티오)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; 및 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-설포닐프로판설페이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염.
본 발명의 상기 측면에 따른 특히 바람직한 신경활성 스테로이드로는 다음과 같은 것을 들 수 있다: 3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; 및 3α-히드록시-21-(피리드-4-일옥시)-5β-프레그난-20-온.
부분 입체 이성질체
상술한 화합물들이 개개의 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다는 것은 당 분야의 숙련자에게는 자명하다. 부분 입체 이성질체의 분해는 천연 공급원에서 기체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 다른 특별한 언급이 없는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위의 화합물은 분리되거나 또는 이의 혼합물의 여부에 무관하게 모든 이성질체를 포함하는 것으로 간주한다.
이성질체가 분리될 때, 소정 약학 활성은 종종 이들중 하나의 부분 입체 이성질체에 우세하다. 본 명세서에서 나타낸 바와 같이, 이들 화합물들은 높은 수준의 입체특이성을 나타낸다. 특히, GABA 수용체 착체에 대하여 가장 큰 친화성을 갖는 화합물은 3β-치환된-3α-히드록시프레그난 스테로이드 골격을 갖는 화합물이다.
합성 방법
본 발명에 따른 화합물은 임의의 편리한 방법, 예컨대, 문헌[Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day, Inc., San Francisco(1963)], 또는 문헌[프리드와 에드워드, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand-Reinhold Co., 뉴욕(1972)]에 개시된 기존의 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 C17 에테르는 당분야의 숙련자에게는 공지된 방법, 즉 상응하는 알콜으로부터 에테르를 제조하기 위한 방법에 의해 17β-히드록시 화합물에서 제조하였다. 이들 방법의 대부분은 문헌[라록, Comprehensive Organic Transformation VCH Publishers, 뉴욕(1989)]에 개시되어 있다. 17β-히드록시 출발 물질은 당분야의 숙련자에게는 공지이다. 케탈을 형성하기 전에 3-케토기를 보호하는 것이 유리하다. 이어서 케탈을 공지의 방법으로 반응시켜 C17 에테르를 형성하고 케탈을 가수분해하여 3-케토-17-에테르 화합물을 수득하였다. 각종 구핵원자를 이들 화합물의 3-온에 첨가하여 3β-치환된-3α-히드록시-C17-에테르 유도체를 수득하였다.
C17 에테르를 수득하기 위한 또 다른 방법은 문헌[크로스 등, Steroids 5:557(1965)]에 개시한 바와 같이, 상응하는 C17-온에서 수득한 C17-케탈을 리튬 암모늄 수소화물 및 AlCl3과 반응시키는 것이다.
페닐에티닐 치환체는 아민의 존재하에서 상응하는 에티닐 유도체와 페닐요오다이드 또는 페닐브로마이드의 팔라듐(Pd) 촉매화 커플링에 의해 제조할 수 있다.
실시예에서 출발물질로 사용된 C21 브로마이드는 메틸 케톤에서 알파-브로모-케톤을 제조하기 위한 절차를 사용하여 제조하였다. 이들 절차는 당 분야의 숙련자에게는 공지이다.
약학적 용도
본 발명에 사용된 화합물(비독성이고, 약학적 허용가능하고, 천연 및 합성물이고, 직접 반응하며, 스테로이드 유도체의 프로드르그 형태임)은 GABAA수용체 착체로 이제껏 알려지지 않았던 뇌에 대한 활성을 가진다. 본 발명은 이와 같은 미지의 메카니즘 및 활성을 발견한 장점을 가진다.
본 발명의 약학 조성물은 피검체(동물 또는 인간)에 소정의 약리학적 활성을 제공하기에 충분한 비독성 양으로 인용된 절차에 따라 비독성 약학적 담체와 함께 본 발명의 활성 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 혼입함으로써 통상의 투여 단위 제형으로 제조하였다. 바람직하게는, 상기 화합물은 단위 투여량당 약 1 mg 내지 약 500 mg 의 활성 성분에서 선택하되, 비독성양의 활성 성분을 포함한다. 이러한 투여량은 요망되는 특정 생리적 활성 및 환자의 상태에 따라 달라진다.
사용된 약학적 담체는 예컨대 고체, 액체, 또는 서방형일 수 있다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 14 판(1970)] 참조). 대표적인 고형 담체로는 락토즈, 테라-알바, 수크로즈, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 미세결정성 셀룰로오스, 중합체 하이드로젤 등이 있다. 대표적인 액체 담체로는 프로필렌 글리콜, 글리코푸롤, 시클로덱스트린의 수용액, 시럽, 땅콩유 및 올리브유 등의 에멀젼이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당 분야에서 공지된 임의의 서방형 물질, 예컨대 글리콜 모노스테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트를 단독으로 포함하거나 또는 왁스, 미소캡슐, 미소구, 리포좀, 및/또는 하이드로젤과 함께 포함할 수 있다.
각종 약학적 제형을 사용할 수 있다. 따라서, 고형 담체를 사용하는 경우에, 조제약은 납작하게 연마된 미분형, 오일형, 정제형, 미분된 분말 또는 펠릿 제형으로 경질 젤라틴 또는 장용 피복된 캡슐에 넣은 형태, 또는 알약 또는 마름모꼴 정제의 형태로 만들 수 있다. 본 발명의 화합물은 직장 투여용의 좌약 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 실온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액상이 되는 코코넛 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 적당한 비-자극성 물질중에 혼합될 수 있다. 액상 담체를 사용하는 경우에, 조제약은 예컨대, 앰플과 같은 액체, 또는 수용성 또는 비수용성의 액체 현탁액 형태일 수 있다. 액체 단위 제형은 약학적 허용 방부제를 필요로한다. 게다가, 본 명세서에 제시한 데이터에 근거하면 적은 투여량을 필요로 하기 때문에 비경구 투여, 비내 스프레이, 설하 투여 및 구강내 투여, 및 서방형 피부 패취 또한 국소 투여용으로 적당한 약학 제형일 수 있다.
본 발명에 따라 불안 완화, 진경효과, 기분 변화(예컨대, 항우울제) 또는 최면 효과를 발생시키는 방법은 상기 본 발명의 활성 화합물을 요하는 피검체에 상기 활성을 생성하기에 충분한 비독성 양으로 약학적 담체와 함께 상술한 바와 같은 조성물로 제조된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
월경중에, 배출된 프로게스테론 대사산물의 양은 약 4 배로 증가하였다(Rosciszewska 등, J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51(1986)). 따라서, 증상을 조절하기 위한 치료는 PMS 환자의 월경전 상태로 프로게스테론 대사산물의 양을 정상보다 높게 유지하는 것이다. 플라스마 활성 레벨과 주 대사산물은 환자의 월경전과 월경후 기간 동안 모니터하였다. 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 이의 혼합물로 투여하는 양은 월경전의 정상 피검체에서의 프로게스테론 대사산물의 레벨보다 더 높거나 또는 동일한 GABAA-수용체 활성을 발휘하는 레벨에 도달되도록 계산된 양이다.
본 발명에 따라 반도 불면증은 유발하지 않으면서 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견된 REM 수면의 레벨을 거의 유지하는 방법은 상기 활성을 요하는 피검체에 본 명세서에서 기술한 스테로이드 유도체를 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 REM 수면의 양에는 거의 영향을 미치지 않으면서 NREM 수면과 총 수면 시간을 증가시킬 수 있다. 반도 불면증은 치료의 최면 작용후에 NREM 수면이 감소되는 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물이 REM 및 NREM 수면에 미치는 영향을 평가하기 위한 방법은 1994년 12월 8일자로 공개된 WO94/27608에 개시되어 있다.
투여 경로는 자극되어지는 GABAA수용체에 활성 화합물을 효과적으로 전달하는 임의의 경로일 수 있다. 투여 방법은 비경구내, 장내, 직장내, 정맥내, 피내, 근육내, 설하내, 또는 비내로 투여할 수 있고; 경구 근육내, 및 피부 경로가 바람직하다. 예를 들면, 하나의 피부 패치 제형은 1주일 정도 환자에 활성 성분을 공급할 수 있다. 그러나, 간질 상태에서는 비경구 경로가 바람직하다.
이하 실시예에서는 본 발명의 조성물 및 방법을 예시하였으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 원리 및 범위내에서 다른 적당한 변경 및 다양한 조건 및 변수를 사용하는 것이 당 분야의 숙련자에게는 자명하다.
발명의 개요
본 발명은 안드로스탄 및 프레그난 시리즈의 신규의 스테로이드 유도체와 약학 조성물 및 뇌 흥분을 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 아드로스탄 시리즈의 3α-히드록시,17-(미치환)치환된 유도체 및 프레그난 시리즈의 21-치환된 유도체에 관한 것이다. 이들 유도체들은 최근에 확인된 GRC 상의 위치에 작용하는 성능을 가지므로, 스트레스, 불안증, 불면증, GRC-활성제로 고칠수 있는 기분 장애(예, 우울증) 및 발작 활성을 경감시키는 방식으로 뇌 흥분을 조절한다.
본 발명의 스테로이드 유도체는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 갖는다:
상기 식중에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10는 이하에서 더욱 상세히 기술하고자 하며, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합이다. 상기 화학식 I을 갖는 구조물에는 안드로스탄, 프레그난(R4= 메틸), 19-노르안드로탄, 및 노르프레그난(R4= H)이 포함된다.
또한 본 발명은 산부가염을 비롯한 상기 화학식 I의 화합물의 약학적 허용 에스테르 및 염을 포괄한다. 3α-히드록시는 프로드러그가 약물 형태로 전환될 때 에테르가 분리된다는 사실에 기인하여 약학적 허용 에스테르로서 차단할 수 있다. 이는 본 명세서에서 분리성 에스테르로 지칭한다.
본 발명의 화합물은 GABA 수용체 착체와 관련된 염소 이온 체널을 조절하는 성능에 의해 조정되는 것과 같이 중추 신경계의 흥분 조절제이다. 이들 화합물은 BZ와 같은 공지의 작용과 유사하되, GRC에 대해서는 다른 위치에서 작용하는 진정 최면 활성, 항경련성, 불안 완화성을 갖는다.
재생(발정 사이클 및 임신)과 관련된 프로세스에 대한 프로게스테론의 내인성 대사산물의 관계는 문헌[마커, 알.이., J. Am. Chem. Soc. 59:616-618(1937)]에 개시되어 있다. 그러나, 최근에 들어서야 스테로이드 대사산물 및 이들의 유도체의 사용을 통해 뇌 흥분을 조절함으로써 어떻게 장애를 치료하는지에 대하여 알 수 있었다. (1993년 5월 4일자 출원된 미국 특허 제 5,208,227 호; 1992년 6월 9일자 출원된 미국 특허 제 5,120,723 호; 및 1993 년 8월 3일자 출원된 미국 특허 제 5,232,917 호 참조).
본 발명의 약학 조성물 및 방법에 요망되는 제 1 목적은 예컨대 간질에 의해 유발된 스트레스, 불안증, PMS, PND 및 발작을 치료하여 중추 신경계 이상으로 고통받는 환자에게 일반적인 증상인 불안증, 근육 긴장, 및 우울증을 예방하거나 또는 개선시키는 것이다. 상기 조성물 및 방법에 요구되는 제 2 목적은 불면증을 치료하고 최면 활성을 생성하는 것이다. 상기 조성물 및 방법의 제 3 목적은 마취, 특히 정맥내 투여에 의해 마취를 야기하는 것이다. 본 발명은 신규의 화합물 및 이들을 약학 조성물에 사용하는 방법 및 뇌 흥분을 조절함으로써 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 수면을 유도하는 방법 및 정상 수면에서 발견된 REM 수면의 수준으로 수면을 거의 유지시키는 방법에 관한 것이며, 이때 실질적으로 본 명세서에서 정의한 수면 반도는 유도되지 않았다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 REM 수면의 양에 실질적인 악영향을 미치지 않고 NREM 수면 및 총 수면 기간을 증가시킬 수 있다.
실시예 1
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-(3'-메틸부트-3'-엔-1'-니닐)-5β-안드로스탄
무수 THF(20 mL)중에 용해된 2-메틸-1-부테-3-닌(150 mg, 0.21 mL, 2.25 mmol)의 용액을 -70℃ 에서 n-BuLi(THF 중의 2.5 m, 2.25 mmol, 0.9 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -75℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5β-안드로스탄-3-온(228 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃ 에서 30분간 교반하였다. 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(2 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(9:1)로 용출하여 무색 고형물의 3α-히드록시-17β-메톡시-3β-(3'-메틸부트-3'-엔-1'-니닐)-5β-안드로스탄(133 mg)을 수득하였다; mp 145-147℃; TLC Rf(헥산:아세톤 85:15) = 0.21.
실시예 2
3α-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3β-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 및 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄
무수 THF(15 mL)중에 용해된 3-부틴-1-올(0.114 mL, 1.5 mmol)의 용액을 -75℃ 에서 n-BuLi(1.2 mL, THF 중의 2.5 m, 3 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 5분간 교반한 후에, THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5β-안드로스탄-3-온(152 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃ 에서 5분간 교반하였다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 45분간 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(4:1)로 용출하여 3α-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3β-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(20 mg) 및 무색 고형물의 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(70 mg)을 수득하였다; mp 132-134℃; TLC Rf(톨루엔:아세톤 4:1) = 0.19.
실시예 3
3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 4'-헤미숙시네이트 및 이의 나트륨 염
피리딘(6 mL)중에 용해된 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄의 용액(350 mg, 0.93 mmol)을 숙신산 무수물(372 mg, 3.7 mmol)과 4-(N,N-디메틸)아미노피리딘(20 mg)으로 처리하였다. 이 혼합물을 70 내지 75℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. TLC 결과는 100% 전환되었음을 보여준다. 이를 실온으로 식힌 다음, 아이스-2 N HCl에 부었다. 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 0.2 N HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(7:3)로 용출하여 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 4'-헤미숙시네이트(360 mg)를 수득하였다.
상기 헤미숙시네이트(360 mg, 0.76 mmol), NaHCO3(64 mg, 0.76 mmol), 물(3 mL), 및 CH2Cl2(5 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 아세톤(5 mL)에 현탁시켰다. 이어서, 백색 고형물을 여과에 의해 수거하고 건조시켜 무색 고형물의 나트륨 염(210 mg)을 수득하였다.
실시예 4
3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 및 3α-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3β-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄
무수 THF(15 mL)중에 용해된 3-부틴-1-올(0.15 mL, 2 mmol)의 용액을 -75℃ 에서 n-BuLi(1.6 mL, THF 중의 2.5 m, 4 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 30분간 교반한 후에, THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5α-안드로스탄-3-온(304 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃ 에서 5분간 교반하였다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 45분간 교반을 계속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(4:1)로 용출하여 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄(50 mg); mp 184-186℃; TLC Rf(톨루엔:아세톤 4:1) = 0.35; 및 무색 고형물의 3α-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3β-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄(225 mg)을 수득하였다; mp 185-187℃; TLC Rf(톨루엔:아세톤 4:1) = 0.24.
실시예 5
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-메틸-5α-안드로스탄 및 3β-히드록시-17β-메톡시-3α-메틸-5α-안드로스탄
무수 THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5α-안드로스탄-3-온(101 mg, 0.33 mmol)의 용액을 -75℃ 에서 MeLi(1 mL, THF 중의 1.5 m, 1.5 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 30분간 교반한 후에, 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(95:5)로 용출하여 3β-메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄(35 mg); mp 151-154℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.43; 및 무색 고형물의 3α-메틸-3β-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄(30 mg)을 수득하였다; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.27.
실시예 6
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄 및 3β-히드록시-17β-메톡시-3α-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄
무수 THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5α-안드로스탄-3-온(220 mg, 0.75 mmol)의 용액을 0℃ 에서 트리플루오로메틸트리메틸실란(3 mL, THF중의 0.5 m, 1.5 mmol), 및 테트라부틸암모늄 플루오리드(TBAF)(10 mg)로 처리하였다. 상기 혼합물을 23℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 0℃ 로 다시 냉각시켰다. TBAF(THF중의 1 M, 2 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, NH4Cl 용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세테이트 혼합물(9:1)로 용출하여 3β-트리플루오로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄(9 mg); TLC Rf(헥산:EtOAc 8:2) =0.51; 및 무색 고형물의 3α-트리플루오로메틸-3β-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄(170 mg)을 수득하였다; TLC Rf(헥산:EtOAc 8:2) =0.45.
실시예 7
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-5β-안드로스탄
무수 THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5β-안드로스탄-3-온(304 mg, 1 mmol)의 용액을 0℃ 에서 트리플루오로메틸트리메틸실란(7 mL, THF중의 0.5 m, 3.5 mmol), 및 TBAF(10 mg)로 처리하였다. 상기 혼합물을 23℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 0℃ 로 다시 냉각시켰다. TBAF(THF중의 1 M, 3.5 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, NH4Cl 용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:에틸 아세테이트 혼합물(9:1)로 용출하여 3β-트리플루오로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(220 mg)을 수득하였다; mp 122-127℃; TLC Rf(헥산:EtOAc 8:2) =0.38.
실시예 8
3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄
무수 THF(15 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5β-안드로스탄-3-온(130 mg, 0.42 mmol)의 용액을 -73℃ 에서 리튬 트리(t-부톡시)알루미늄 하이드라이드(1 mL, THF중의 1 M, 1 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -75℃ 에서 3 시간, -10℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 NaOH 용액(1 N, 2 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(9:1)로 용출하여 3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(107 mg)을 수득하였다; mp 151-156℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.18.
실시예 9
17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄-3-온
무수 THF(20 mL)중에 용해된 17β-히드록시-5α-안드로스탄-3-온 시클릭 3-(1,2-에탄디일아세탈)(1.03 g, 3 mmol)의 용액을 23℃ 에서 KOt-Bu(12 mL, THF중의 1 M, 12 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 55℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 -50℃ 로 냉각시켰다. 프로파길 브로마이드(톨루엔중의 80% 용액, 1.3 mL, 11 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 50 내지 55℃ 에서 2.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세톤(25 mL)으로 추출하였다. 2 N HCl로 혼합물을 산성화시킨 다음, 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 2 N NaOH 용액으로 중화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(8:2)로 용출하여 17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄-3-온(700 mg)을 수득하였다.
실시예 10
3α-히드록시-3β-메틸-17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄 및 3β-히드록시-3α-메틸-17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄
무수 THF(20 mL)중에 용해된 17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄-3-온(230 mg, 0.7 mmol)의 용액을 -70℃ 에서 MeLi(5 mL, THF 중의 1 M, 5 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -70℃ 에서 30분간 교반한 후에, 냉각욕을 제거하고 이것을 10℃ 로 가온시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(98:2)로 용출하여 3α-히드록시-3β-메틸-17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄(40 mg); TLC Rf(톨루엔:아세톤 95:5) =0.31; 및 무색 고형물의 3β-히드록시-3α-메틸-17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄(70 mg)을 수득하였다; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.27.
실시예 11
17β-[3-(4-아세틸페닐)-2-프로피닐옥시]-3α-히드록시-3β-메틸-5α-안드로스탄
무수의 탈가스화된 트리에틸아민(1 mL)중에 용해된 3α-히드록시-3β-메틸-17β-(2-프로피오닐옥시)-5α-안드로스탄(22 mg, 0.06 mmol), 4-요오도아세토페논(16 mg, 0.06 mmol)의 용액을 23℃ 의 아르곤하에서 교반하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(2 mg) 및 CuI(2 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 온도에서 45분간 처리하였다. 상기 혼합물에 CH2Cl2(4 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 23℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 결과는 출발 물질이 100% 전환되었음을 보여준다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산:아세톤 혼합물(85:15)로 용출하여 무색 고형물의 17β-[3-(4-아세틸페닐)2-프로피닐옥시]-3α-히드록시-3β-메틸-5α-안드로스탄(19 mg)을 수득하였다; mp 52-55℃; TLC Rf(헥산:아세톤 85:15)=0.15.
실시예 12
17β-(2-히드록시에톡시)-3α-히드록시-5α-안드로스탄
무수 THF(10 mL)중에 용해된 3α-히드록시-5α-안드로스탄-17-온 시클릭 17-(1,2-에탄디닐 아세탈)(166 mg, 0.5 mmol)의 용액을 23℃ 에서 LAH(18 mg, 0.5 mmol)과 AlCl3(266 mg, 2 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 45℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후에, NH4Cl 용액(2 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 묽은 HCl, 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(8:2)로 용출하여 17β-(2-히드록시에톡시)-3α-히드록시-5α-안드로스탄(123 mg)을 수득하였다; mp 181-183℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.31.
실시예 13
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄
무수 THF(10 mL)중에 용해된 1,2-디브로모에틸렌(1.6 mL, 3.7 g, 19.71 mmol)의 용액을 -75℃ 에서 n-BuLi(16.4 mL, THF 중의 2.4 m, 39.4 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 0.25 시간 동안 혼합한 후, THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5β-안드로스탄-3-온(2 g, 6.57 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 그 후에, 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(3 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(95:5)로 용출하여 무색 고형물의 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(1.70 g)을 수득하였다; mp 62-65℃; TLC Rf(톨루엔:아세톤 95:5) =0.23.
실시예 14
3β-(4'-아세틸페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄
무수의 탈가스화된 트리에틸아민(1 mL)중에 용해된 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(150 mg, 0.45 mmol), 4-요오도아세토페논(112 mg, 0.45 mmol)의 용액을 23℃ 의 아르곤하에서 교반하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(5 mg) 및 CuI(5 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 온도에서 45분간 처리하였다. 상기 혼합물에 CH2Cl2(5 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 23℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 결과는 출발 물질이 100% 전환되었음을 보여준다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산:EtOAc (7:3)로 용출하여 무색 고형물의 3β-(4'-아세틸페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(130 mg)을 수득하였다; mp 189-191℃; TLC Rf(헥산:아세톤 4:1)=0.31.
실시예 15
3α-에티닐-3β-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 및 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄
무수 THF(25 mL)중에 용해된 1,2-디브로모에틸렌(1.7 mL, 21 mmol)의 용액을 -65℃ 에서 n-BuLi(16.8 mL, THF 중의 2.5 m, 42 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -70℃ 에서 0.25 시간 동안 혼합한 후, THF(22 mL)중에 용해된 17β-메톡시-5α-안드로스탄-3-온(2.128 g, 7 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃ 에서 30분간 교반하였다. 그 후에, 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(3 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(95:5)로 용출하여 무색 고형물의 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(100 mg); mp 138-145℃; TLC Rf(톨루엔:아세톤 7:3) =0.45; 및 무색 고형물의 3α-에티닐-3β-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(1.6 g)을 수득하였다.
실시예 16
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄
무수 THF(10 mL)중에 용해된 1,2-디브로모에틸렌(0.9 mL, 2.0 g, 10.85 mmol)의 용액을 -75℃ 에서 n-BuLi(9 mL, THF 중의 2.4 m, 21.7 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 0.25 시간 동안 혼합한 후, THF(20 mL)중에 용해된 17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄-3-온(1 g, 3.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃ 에서 20분간 교반하였다. 그 후에, 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 NH4Cl 용액(3 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(98:2)로 용출하여 무색 고형물의 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄(750 mg)을 수득하였다; mp 152-154℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.58.
실시예 17
3β-(4'-아세틸페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄
무수의 탈가스화된 트리에틸아민(1 mL)중에 용해된 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄(150 mg, 0.47 mmol), 4-요오도아세토페논(117 mg, 0.47 mmol)의 용액을 23℃ 의 아르곤하에서 교반하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(5 mg) 및 CuI(5 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상기 온도에서 45분간 처리하였다. 상기 혼합물에 CH2Cl2(5 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 23℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 결과는 출발 물질이 100% 전환되었음을 보여준다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 톨루엔:아세톤(95:5)로 용출하여 무색 고형물의 3β-(4'-아세틸페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄(105 mg)을 수득하였다; mp 148-150℃; TLC Rf(헥산:아세톤 4:1)=0.52.
실시예 18
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-19-노르-5β-안드로스탄
무수 THF(15 mL)중에 용해된 17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄-3-온(300 mg, 1.08 mmol)의 용액을 0℃ 에서 트리플루오로메틸트리메틸실란(5 mL, THF 중의 0.5 m, 2.5 mmol), 및 TBAF(5 mg)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 23℃ 에서 2 시간 동안 혼합한 후, 0℃ 로 다시 냉각시켰다. TBAF(THF중의 1 M, 3.5 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, NH4Cl 용액(5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(9:1)로 용출하여 3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-19-노르-5β-안드로스탄(210 mg)을 수득하였다; mp 40-42℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.66.
실시예 19
3(R)-스피로-2'-옥시란-17β-메톡시-5α-안드로스탄
무수 THF(40 mL)중에 용해된 트리메틸설폭소늄 요오다이드(2.42 g, 11 mmol) 및 KOt-Bu(1.12 g, 10 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 17β-메톡시-5α-안드로스탄-3-온(2.432 g, 8 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서 물(5 mL)로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 HCl 희석액, 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 3(R)-스피로-2'-옥시란-17β-메톡시-5α-안드로스탄(2.5 g)을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 20
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-(2-프로피닐)-5α-안드로스탄
DMSO(10 mL)중에 용해된 리튬 아세틸리드 EDA(95%, 483 mg, 5 mmol) 및 3(R)-스피로-2'-옥시란-17β-메톡시-5α-안드로스탄(318 mg, 1 mmol)의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(8:2)로 용출하여 3α-히드록시-17β-메톡시-3β-(2-프로피닐)-5β-안드로스탄(200 mg)을 수득하였다; mp 145-150℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.6.
실시예 21
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-메톡시메틸-5α-안드로스탄
MeOH(10 mL)중에 용해된 나트륨(29 mg, 1.3 mmol)과 미정제 3(R)-스피로-2'-옥시란-17β-메톡시-5α-안드로스탄(318 mg, 1 mmol)의 용액을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 물(1 mL)로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(8:2)로 용출하여 3α-히드록시-17β-메톡시-3β-메톡시메틸-5β-안드로스탄(230 mg)을 수득하였다; mp 93-99℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.56.
실시예 22
3β-클로로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄
DMF(10 mL)중에 용해된 아세트산(0.5 mL), 테트라메틸암모늄 클로라이드(166 mg, 1.5 mmol), 및 미정제 3(R)-스피로-2'-옥시란-17β-메톡시-5α-안드로스탄(318 mg, 1 mmol)의 용액을 90-95℃ 에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(25 mL)로 급냉시켰다. 2 N NaOH로 중화시킨 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(95:5)로 용출하여 3β-클로로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(138 mg)을 수득하였다; mp 138-145℃; TLC Rf(헥산:아세톤 8:2) =0.26.
실시예 23
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄
무수 THF(10 mL)중에 용해된 트리메틸설포늄 요오다이드(632 mg, 3.1 mmol)의 용액을 -5℃ 에서 n-BuLi(1.2 mL, THF 중의 2.5 m, 3 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 0.5 시간 동안 혼합한 후, THF(10 mL)중에 용해된 3(R)-스피로-2'-옥시란-17β-메톡시-5α-안드로스탄(318 mg, 1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, NH4Cl 용액(2 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 톨루엔:아세톤 혼합물(7:3)로 용출하여 무색 고형물의 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(220 mg)을 수득하였다; mp 104-111℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.5.
실시예 24
3α-히드록시-2β-이소프로폭시-17β-메톡시-5α-안드로스탄
무수 THF(15 mL)중에 용해된 3α-히드록시-2β-이소프로폭시-5α-안드로스탄-17-온 17-디메틸 아세탈(2α,3α-에폭시-5α-안드로스탄-17-온을 이소프로폭사이드로 에폭시 개환시키고, 17-온을 케탈화시켜서 제조함)(490 mg, 1.25 mmol)을 -30℃ 에서 LAH(48 mg, 1.33 mmol) 및 AlCl3(332 mg, 2.5 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 23℃ 에서 1 시간 동안 혼합한 후, NH4Cl 용액(2 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 HCl 희석액, 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음에, 상기 용액을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(9:1)로 용출하여 포옴상의 3α-히드록시-2β-이소프로폭시-17β-메톡시-5α-안드로스탄(43 mg)을 수득하였다; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.41.
실시예 25
3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온
10 mL 의 아세토니트릴중에 용해된 21-브로모-3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-5β-프레그난-20-온(230 mg, 0.494 mmol), 4-머캅토피리딘 90%(77 mg, 0.618 mmol), 및 트리에틸아민(86 ㎕, 0.618 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. CH2Cl2하의 35%→50% 아세톤으로 용출하여 황색 포옴상의 3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온(196 mg)을 수득하였다. TLC Rf(아세톤:CH2Cl245:55) =0.36.
유사하게 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; mp 193-195℃; TLC Rf(헥산:EtOAc 1:1) =0.11;
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; mp 154-156℃; TLC Rf(CH2Cl2:아세톤 4:1) =0.18;
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온;
21-(4'-아미노페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; mp 150-156℃; TLC Rf(헥산:EtOAc 3:1) =0.045;
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐티오)-5α-프레그난-20-온; TLC Rf(헥산:EtOAc 3:1) =0.17;
21-(4'-플루오로페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; Rf(헥산:아세톤 85:15) =0.25;
3β-에티닐-3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; TLC Rf(헥산:EtOAc 1:1) =0.26; 및
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; TLC Rf(헥산:EtOAc 2:1) =0.15.
실시예 26
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드
EtOAc 5 mL 중에 용해된 메틸 요오다이드 1 mL와 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온(62 mg, 0.145 mmol)의 용액을 TLC에 대하여 반응이 완결될 때까지 몇시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 에테르로 분쇄시키고 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고형물로 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드(70 mg)를 수득하였다.
실시예 27
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드
5 mL 의 THF중에 용해된 100 ㎕ 의 메틸 요오다이드와 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온(29 mg, 0.068 mmol)의 용액을 환류 온도로 가열시켰다. 15분후에 고형물이 침전되었고, 몇시간 동안 환류를 계속하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 메틸 요오다이드를 증발시켰다. 이어서, 고형물을 여과시키고, 차가운 THF로 세척하여 밝은 오렌지색 고형물의 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드(26 mg)를 수득하였다.
실시예 28
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드
5 mL 의 THF중에 용해된 130 ㎕ 의 메틸 요오다이드와 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온(50 mg, 0.103 mmol)의 용액을 TLC에 대하여 반응이 완결될 때까지 몇시간 동안 환류 온도로 가열시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 담황색 고형물의 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드(64 mg)를 수득하였다.
다음과 같은 화합물들을 유사하게 제조하였다:
3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-트리메틸암모늄페녹시)-5α-프레그난-20-온 요오다이드 염;
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(4'-N,N,N-트리메틸암모늄페녹시)-5α-프레그난-20-온 요오다이드 염; 및
3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드.
실시예 29
3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시에틸티오-5β-프레그난-20-온
5 mL 의 THF중에 용해된 21-브로모-3β-에티닐-3α-히드록시-5β-프레그난-20-온(150 mg, 0.356 mmol), 2-머캅토에탄올(31 ㎕, 0.445 mmol), 및 트리에틸아민(62 ㎕, 0.445 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 백색 고형물의 3β-에틸닐-3α-히드록시-21-히드록시에틸티오-5β-프레그난-20-온(141 mg)을 수득하였다; mp 122-126℃; TLC Rf(헥산:아세톤 3:1) =0.11.
유사하게 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
3β-에틸닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필-5β-프레그난-20-온; TLC Rf(헥산:아세톤 3:1) =0.12;
3α-히드록시-21-히드록시프로필티오-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; mp 133-136℃; TLC Rf(헥산:아세톤 3:1) =0.175; 및
3α-히드록시-21-히드록시에틸티오-5β-프레그난-20-온(141 mg); mp 150-152℃ .
실시예 30
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에타노에이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염
5 mL 의 DMF중에 용해된 21-브로모-3β-에티닐-3α-히드록시-5β-프레그난-20-온(150 mg, 0.356 mmol), 머캅토아세트산(31 ㎕, 0.445 mmol), 및 트리에틸아민(124 ㎕, 0.89 mmol)의 용액을 실온에서 몇시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc 및 2 N HCl 사이에서 분배하였다. 유기층을 물, NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 5 mL 의 CH2Cl2에 용해시키고, 물 1 mL 중에 용해된 1당량의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반한 다음, 고압하에서 무수상태로 농축시켜 백색 고형물상의 3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에타노에이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염(120 mg)을 수득하였다; 분해 온도 120℃ .
유사하게 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오프로파노에이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염;
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염; 분해 온도 120℃; TLC Rf(클로로포름:메탄올 4:1) =0.25;
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오프로판설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염; TLC Rf(클로로포름:메탄올 4:1) =0.21; 및
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-티오프로판설포네이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염; TLC Rf(클로로포름:메탄올 85:15) =0.22.
실시예 31
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설페이트-5β-프레그난-20-온 트리메틸 암모늄 염
4 mL 의 클로로포름에 용해된 3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시에틸티오-5β-프레그난-20-온(140 mg, 0.335 mmol), 삼산화황 트리메틸아민 착체(100 mg, 0.736 mmol), 및 삼산화황 피리딘 착체(50 mg)를 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 작은 부피로 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하였다. 클로로포름:메탄올 85:15로 용출하여 고형의 3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설페이트-5β-프레그난-20-온 트리메틸 암모늄 염(69 mg)을 수득하였다; 분해 온도 120℃ .
실시예 32
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오프로판설페이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염
0.5 mL 의 피리딘중에 용해된 3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필티오-5β-프레그난-20-온(50 mg, 0.115 mmol) 및 삼산화황 트리메틸아민 착체(19 mg, 0.139 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 2 N HCl, NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하였다. 클로로포름:메탄올 85:15로 용출하여 고형의 3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오프로판설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염(20 mg)을 수득하였다; TLC Rf(클로로포름:메탄올 85:15) =0.12.
유사하게 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-설포닐프로판설페이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염을 제조하였다; TLC Rf(클로로포름:메탄올 85:15) =0.15.
실시예 33
3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필설피닐-5β-프레그난-20-온
메탄올:THF(3:1)중에 용해된 3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필티오-5β-프레그난-20-온(90 mg, 0.208 mmol) 및 나트륨 페리오다이트(0.5 mL 수중에서 ∼200 mg)의 현탁액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축시텨 부피을 작게하고, EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 포옴상의 3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필설피닐-5β-프레그난-20-온(83 mg)을 수득하였다; TLC Rf(헥산:아세톤 2:1) =0.035.
유사하게 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-설피닐프로판설포네이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염을 제조하였다.
실시예 34
3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필설포닐-5β-프레그난-20-온
5 mL CH2Cl2중에 용해된 3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필설피닐-5β-프레그난-20-온(65 mg, 0.145 mmol), mCPBA 57%-86%(42 mg), 및 한 숟가락(스패츌라)의 중탄산나트륨의 용액을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 무수 상태로 농축시켜 백색 고형물의 3β-에티닐-3α-히드록시-21-히드록시프로필설포닐-5β-프레그난-20-온(66 mg)을 수득하였다; TLC Rf(CH2Cl2:아세톤 1:1) =0.61.
유사하게 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온을 제조하였다: TLC Rf(헥산:아세톤 2:1) =0.26.
실시예 35
3α-히드록시-21-(피리드-3-일)옥시-5β-프레그난-20-온
5 mL 의 DMF중에 용해된 3α-히드록시-21-브로모-5β-프레그난-20-온(300 mg, 0.76 mmol)의 용액에 3-히드록시피리딘(215 mg, 2.27 mmol) 및 K2CO3(313 mg, 2.27 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30 mL)이 담긴 분리 깔대기에 넣고, EtOAc(2x25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(2x25 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이 생성물은 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3α-히드록시-21-(피리드-3-일)옥시-5β-프레그난-20-온(50 mg)을 수득하였다; mp 63-66℃; TLC Rf(MeOH:CH2Cl25:95) =0.15.
실시예 36
2β-이소프로폭시-3α-히드록시-5α-안드로스탄
a. 2β-이소프로폭시-3α-히드록시-5α-안드로스탄-17-온 토실하이드라존
2β-이소프로폭시-3α-히드록시-5α-안드로스탄-17-온(700 mg, 2.0 mmol)과 p-톨루엔설폰하이드라이드(450 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에 에탄올(2 mL)을 첨가하고, 수둑한 혼합물을 환류 온도로 12 시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2(150 mL)중에 용해시키고, 물(4x45 mL)로 세척하였다. 이어서, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 2β-이소프로폭시-3α-히드록시-5α-안드로스탄-17-온 토실하이드라존(1.113 g)을 수득하였다. 이 생성물을 다음단계에 사용할 때 추가의 정제 공정없이 사용하였다.
b. 2β-이소프로폭시-3α-히드록시-5α-안드로스탄
2β-이소프로폭시-3α-히드록시-5α-안드로스탄-17-온 토실하이드라존(300 mg), NaBH3CN(144 mg) 및 p-톨루엔설폰산(30 mg)의 혼합물에 DMF 및 설포란(1:1, 3 mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 110℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 첨가량의 NaBH3CN(144 mg)과 p-톨루엔설폰산(30 mg)을 첨가하고, 1 시간 동안 가열시켰다. 이어서 물을 첨가하고, EtOAc(2x45 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 제거함으로써 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2β-이소프로폭시-3α-히드록시-5α-안드로스탄(37 mg)을 수득하였다; TLC Rf(EtOAc:헥산 1:9) =0.17.
실시예 37
3α-히드록시-5β-19-노르안드로스탄
a. 3α-히드록시-5β-19-노르안드로스탄-17-온
-78℃ 에서 THF(30 mL)중에 용해된 5β-19-노르안드로스탄-3,17-디온(0.76 g, 2.77 mmol)의 용액에 리튬 트리(t-부톡시)알루미늄 하이드라이드의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(50 mL)이 담긴 분리 깔대기에 넣고, 수득한 생성물을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하여 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3α-히드록시-5β-19-노르안드로스탄-17-온(605 mg)을 수득하였다; mp 159-161℃; TLC Rf(헥산:아세톤 7:3) =0.30.
b. 3α-히드록시-5β-19-노르안드로스탄
3α-히드록시-5β-19-노르안드로스탄-17-온(0.59 g, 2.13 mmol)과 p-톨루엔설포닐하이드라지드(480 mg, 2.6 mmol)의 혼합물에 에탄올(2 mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)중에 용해시키고, 물(2x30 mL)로 세척하였다. 이것을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물(1.0 g)을 수득하였다. 이 미정제 생성물은 NaBH3CN(555 mg)과 p-톨루엔설폰산(68 mg) 및 DMF 및 설포란(1:1, 10 mL)의 혼합물과 함께 혼합하고, 수득한 혼합물을 130℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 첨가량의 NaBH3CN(200 mg)과 p-톨루엔설폰산(30 mg)을 첨가하고, 1 시간 동안 가열시켰다. 이어서 물(80 mL)을 첨가하고, EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하여 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3α-히드록시-5β-19-노르안드로스탄(217 mg)을 수득하였다; mp 129-132℃; TLC Rf(EtOAc:헥산 1:9) =0.30.
실시예 38
3α-히드록시-3β-에티닐-5β-19-노르안드로스탄
a. 5β-19-노로안드로스탄-3-온
CH2Cl2(25 mL)중에 용해된 3α-히드록시-5β-19-노로안드로스탄(210 mg, 0.8 mmol)의 용액에 NaOAc(100 mg, 1.2 mmol)과 PCC(520 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 부크너 깔대기에 있는 플로리실(15 g)의 패드에 통과시켜 여과하고, 에테르와 CH2Cl2(1:1, 70 mL)의 혼합 용매로 용출시켰다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고 수득한 미정제 생성물을 실리카켈상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 5β-19-노르안드로스탄-3-온(190 mg)을 수득하였다; TLC Rf(EtOAc:헥산 5:95) =0.20.
b. 3α-히드록시-3β-에티닐-5β-19-노르안드로스탄
-78℃ 에서 1,2-디브로모에틸렌(410 mg, 2.2 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.5 m, 1.8 mL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상기 온도에서 45분간 교반하였다. 이어서, THF(10 mL)중에 용해된 5β-19-노르안드라스탄-3-온(190 mg, 0.73 mmol)의 용액을 적가하여 리튬 반응 시약을 발생시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(50 mL)이 담긴 분리 깔대기에 넣고, 수득한 생성물을 EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 제거하여 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 3α-히드록시-3β-에티닐-5β-19-노르안드로스탄(120 mg)을 수득하였다; mp 152-154℃; TLC Rf(EtOAc:헥산 1:9) =0.19.
실시예 39
3α-히드록시-3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-5β-19-노르안드로스탄
3α-히드록시-3β-에티닐-5β-19-노르안드로스탄(120 mg, 0.42 mmol), 4-요오도아세토페논(115 mg, 0.46 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(촉매량) 및 요오드화구리(I)(촉매량)의 혼합물에, 트리에틸아민(1.5 mL)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 알루미늄 호일로 밀봉된 플라스크내의 아르곤하에서 45분간 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3α-히드록시-3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-5β-19-노르안드로스탄(37 mg)을 수득하였다: TLC Rf(EtOAc:헥산 15:85) =0.2.
실시예 40
3α-이소부티릴옥시-17β-메톡시-5β-안드로스탄
무수 피리딘(2 mL)중에 용해된 3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(250 mg, 0.82 mmol)의 용액을 5℃ 에서 이소부티릴 클로라이드(0.12 mL, 1.15 mmol), 및 N,N-디메틸아미노피리딘(5 mg)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 5-10℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, HCl 용액(0.5 N, 25 mL)으로 급냉시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 HCl 희석액, 물, 및 염수로 세척하였다. 무수 MgSO4용액상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 소량의 CH2Cl2중에 용해시키고, 실리카겔 칼럼에 부었다. 헥산:아세톤 혼합물(9:1)로 용출하여 3α-이소부티릴옥시-17β-메톡시-5β-안드로스탄(266 mg)을 수득하였다; mp 82-87℃; TLC Rf(헥산:아세톤 9:1) =0.6.
실시예 41
3α-히드록시-21-(피리드-4-일옥시)-5β-안드로스탄-20-온
10 mL 의 THF중에 용해된 21-브로모-3α-히드록시-5β-프레그난-20-온(500 mg, 1.26 mmol), 4-히드록시피리딘(144 mg, 1.51 mmol), 및 트리에틸아민(200 ㎕)의 용액을 환류 온도하에서 4 시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2중에 용해된 50% 아세톤으로 용출하여 오일계 고형물의 3α-히드록시-21-(피리드-4-일옥시)-5β-안드로스탄-20-온(40 mg)을 수득하였다; TLC Rf(아세톤:CH2Cl21:1) =0.28.
실시예 42
3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-니트로페녹시)-5α-프레그난-20-온
2:1 아세토니트릴:DMF 중에 용해된 21-브로모-3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온(250 mg, 0.61 mmol), 4-니트로페놀(127 mg, 0.912 mmol), 트리에틸아민(127 ㎕, 0.912 mmol), 및 소량의 요오드화나트륨의 용액을 ∼60℃ 에서 6 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 1:1의 물:중탄산나트륨 포화수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 2 N HCl, 물, 및 NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산중에 용해된 20% 아세톤으로 용출하여 고형물의 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-니트로페녹시)-5α-프레그난-20-온(147 mg)을 수득하였다; mp 169-172℃; TLC Rf(헥산:아세톤 4:1) =0.35.
유사하게 3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온을 수득하였다: TLC Rf(헥산:아세톤 3:1) =0.22.
실시예 43
21-(4'-디메틸아미노페녹시)-3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온
에탄올중에 용해된 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-니트로페녹시)-5α-프레그난-20-온(100 mg, 0.213 mmol), 포름알데히드(물중에 용해된 37% 용액, 800 mL), 및 5% Pd/C(30 mg, 촉매량)의 용액을 53 psi 의 H2대기하의 파르 교반기에 넣고 밤새 교반하였다. 촉매를 EtOAc로 세척함으로써 여과제거하고, 여액을 분리형 깔대기에서 물과 NaCl 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산중에 용해된 20% 아세톤으로 용출하여 포옴상의 21-(4'-디메틸아미노페녹시)-3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온(64 mg)을 수득하였다; TLC Rf(헥산:아세톤 2:1) =0.55.
유사하게 21-(4'-디메틸아미노페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온을 수득하였다: TLC Rf(헥산:아세톤 3:1) =0.35.
실시예 44
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(R)-(4'-니트로페닐설피닐)-5α-프레그난-20-온;
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(S)-(4'-니트로페닐설피닐)-5α-프레그난-20-온; 및
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설포닐)-5α-프레그난-20-온
CH2Cl2중에 용해된 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐티오)-5α-프레그난-20-온(120 mg, 0.23 mmol), mCPBA 57%-86%(111 mg), 및 NaHCO3(80 mg, 4당량)의 용액을 0℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 CH2Cl2및 NaHCO3수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 NaCl 포화수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 헥산에 용해된 40% 내지 50%의 EtOAc로 용출시켜 고형물의 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설포닐)-5α-프레그난-20-온(65 mg)을 수득하였다; TLC Rf(헥산:EtOAc 1:1) =0.38. 이어서, 불확실한 순서로 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(R)-(4'-니트로페닐설피닐)-5α-프레그난-20-온과 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(S)-(4'-니트로페닐설피닐)-5α-프레그난-20-온을 수득하였다.
유사하게 21-(4'-플루오로페닐)설포닐-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온을 제조하였다.
실시예 45
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-피롤리디노페닐)설포닐-5α-프레그난-20-온
5 mL 의 DMSO중에 용해된 21-(4'-플루오로페닐)설포닐-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(100 mg, 0.192 mmol) 및 피롤리딘(21 ㎕, 0.25 mmol)의 용액을 100℃ 의 오일욕으로 5 시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 NaSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EtOAc로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 처리하여 황색 고형물의 표제 화합물(62 mg)을 수득하였다.
실시예 46
3α-히드록시-21-(4-피리딜메틸렌)-5β-프레그난-20-온
300 mg 의 나트륨과 10 mL 의 에탄올으로부터 제조한 나트륨 에폭사이드의 용액을 캐뉼라를 이용하여 10 mL 중의 에탄올에 용해된 3α-히드록시-5β-프레그난-20-온(500 mg, 1.57 mmol)과 피리딘-4-카르복스알데히드(165 ㎕, 1.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 침전된 고형물을 제거하고, 여과한 다음, 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물(260 mg)을 수득하였다.
실시예 47
3α-히드록시-21-(4-피리딜메틸)-5β-프레그난-20-온
20 mg 의 5% Pd/C를 함유한 각각 4 mL 의 에탄올 및 THF에 용해된 3α-히드록시-21-(4-피리딜메틸렌)-5β-프레그난-20-온(100 mg, 0.245 mmol)의 용액을 기구를 통해 수소 대기로 처리하고, 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:아세톤으로 용출하는 플레쉬 칼럼 크래마토그래피로 처리하여 고형물의 표제 화합물(38 mg)을 수득하였다: TLC Rf(헥산:아세톤 2:1)=0.28.
실시예 48
20,20-[2',3'-비스(카르복시)에틸렌디옥시]-3α-히드록시-3β-트리플루오로메틸-5β-19-노르프레그난, 이칼륨염
15 mL 의 톨루엔중에 용해된 3α-히드록시-3β-트리플루오로메틸-5β-19-노르프레그난-20-온(1.0 g, 2.68 mmol), 디메틸L-타르트레이트(1.0 g, 5.61 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(13 mg, 0.068 mmol) 및 트리메틸오르소포르메이트(0.35 mL)의 혼합물을 물을 공비 제거하면서 환류 온도로 가열하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, NaHCO3(130 mg) 고형물을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 NaHCO3포화수용액과 에틸아세테이트(2x20 ml) 사이에서 분배시켰다. 합한 에틸 아세테이트층들을 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(17.5% 아세톤/헥산)하여, 백색 포옴을 수득하였고, 이를 헥산으로 분쇄하여 백색 고형물로서 디메틸 에스테르를 수득하였다. 메탄올(2 ml)과 물(1 ml)중에 용해된 디에스테르의 용액을 KOH 고형물(78 mg)로 처리하였다: 밤새 교반한후, 반응물을 무수상태로 농축시켜 담황색 고형물로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49
약리학적 활성
GRC 부위에서의 효능 및 효율
시험관내 및 생체내 실험 데이터는 프로게스테론/데옥시코르티코스테론 및 이들의 유도체의 천연 대사산물이 GRC 상의 신규하고 특이적인 인식 부위에서 높은 친화도로 상호작용하여 GABA 에 민감한 뉴론 막을 교차하는 염화 음이온의 전도성을 촉진한다는 것을 보여준다(기, K.W. 등, European Journal of Pharmacology, 136:419-423(1987); 해리슨, N.L. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)).
당업자에게는, [35S]t-부틸바이시클로포스포로티오네이트([35S]TBPS) 결합이 GRC 에서 작용하는 약물의 효능과 효율의 척도이고, 그러한 약물은 스트레스, 불안증, 및 발작 질환의 치료에 있어서 잠재적인 치료학적 가치를 가질 수 있다는 사실이 공지되어 있다(스콰이어, R.F. 등, Mol. Pharmacol., 23:326(1983); 로렌스, L.J.등, Biochem. Biophys. Res. Comm., 123: 1130-1137(1984); 우드 등, Pharmacol. Exp. Ther., 231: 572-576(1984)). 종래 몇가지 실험을 수행하여 [35S]TBPS 의 조절 특성이 신경활성 스테로이드에 의해 영향을 받는지 여부를 연구하였다. 그 결과, 상기 화합물들은 바르비투레이트, 벤조디아제핀 또는 임의의 다른 종래 공지된 부위와 중복되지 않는 GRC 상의 신규한 부위와 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 화합물은 그와 같은 활성에 대한 엄격한 구조적인 요건하에 GRC 에서 높은 효능과 효율을 갖는다.
이와 같은 분석을 수행하기 위한 절차는 다음과 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다: (1) 기, K.W. 등, European Journal of Pharmacology, 136: 419-423(1987); 및 (2) 기 등, Molecular Pharmacology 30: 218(1986). 상기 절차는 다음과 같이 수행하였다:
수컷 스프레그-도우리 래트를 사망시킨 후 즉시 래트로부터 뇌를 적출하고 대뇌 피질을 얼음위에서 해부하였다. P2균질액을 종래 문헌에 공지된 바와 같이 제조하였다(기 등, Molecular Pharmacology 30-218(1986)). 요약하면, 피질을 0.32 m 수크로오즈중에서 완만하게 균질화시킨 후에, 10 분동안 1000×g 로 원심분리를 수행하였다. 상청액을 수집해서 20 분동안 9000×g 로 원심분리하였다. 수득한 P2펠릿을 50 mM Na/K 인산염 완충액(pH 7.4) 200 mM NaCl 중에 10% 현탁액(원래의 습윤 중량/부피)로서 현탁시켜서 균질액을 형성하였다.
100 마이크로리터(ml) 분취량의 P2균질액(0.5 밀리그램(mg) 단백질)을 2 나노몰(nM) [35S]TBPS(70-110 큐리/밀리몰; 매사츄세츠, 보스턴 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어)을 사용해서, 테스트하고자 하는 천연 스테로이드 또는 그것의 유도체의 존재 또는 부재하에 항온처리하였다. 테스트된 화합물은 디메틸설폭사이드(뉴저지, 필립스버그 소재의 베이커 케미칼 컴패니)에 용해시켜서 5 ㎕ 분취량으로 항온처리 혼합물에 첨가하였다. 항온처리 혼합물을 완충제를 사용하여 최종 부피 1 mL 로 만들었다. 2 mM TBPS 존재하에서의 결합을 비-특이적인 결합으로서 정의하였다. GABA(미주리, 세인트루이스 소재의 시그마 케미칼)의 효율 및 특이성은 GABA 플러스(+) 비쿠쿨린(시그마 케미칼 컴패니)의 존재하에서 모든 분석을 수행하므로써 평가하였다. 항온처리를 25℃ 에서 90분동안(정류 상태 조건) 유지시킨 후에, 유리 섬유 필터(32 호, 뉴 햄프셔, 킨 소재의 슈라이더 앤스 슈엘)을 통해 신속하게 여과하므로써 종료시켰다. 필터에 결합된 방사능을 액체 신틸레이션 분광분석법에 의해 정량하였다. 동력학적 데이터 및 화합물/[35S]TBPS 용량-응답 곡선을 비선형 회귀법에 의해 컴퓨터 작업된 반복 절차를 사용하여 분석하므로써, 속도 상수와 IC50값(기준 [35S]TBPS 결합의 1/2-최대 억제가 발생하는 화합물의 농도)을 얻었다.
다양한 화합물들을 검색하여 시험관내에서 그들의 [35S]TBPS 결합의 조절제로서의 효능에 대해 평가하였다. 이러한 분석은 상기한 바와 같은 절차에 따라서 수행하였다. 분석에 기초하여, 본원 발명자들은 그 화합물들의 GRC 에서의 특이적인 상호작용에 대한 구조-활성 요건 및 효능 및 효율에 대한 등급 순위를 설정하였다. 이와 같은 분석에서 얻은 여러 가지 3α-히드록시프레그난-20-온 유도체에 대한 실험 데이터가 문헌(기, K.W. 등, European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987)) 및 미국 특허 제 5,232,917 호 공보에 개시되어 있다. 하기 표 1a 내지 표 1e 는 본 명세서에 개시 및 청구된 화합물들의 실시예를 비롯하여 여러 가지 화합물에 대한 IC50및 최대 억제율(IMAX)를 제시한 것이다. IC50은 대조군의 [35S]TBPS 결합을 50% 억제하는 화합물의 농도로서 정의된다. 이는 화합물의 시험관내 효능을 시사한다. 최대 억제율은 화합물의 생체내 효율을 시사한다.
화합물 IC50(nM) IMAX(%)
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄 8 96
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 14 98
3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 15 100
화합물 IC50(nM) IMAX(%)
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 20 104
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 23 98
3β-(4'-히드록시부틴-1'-일)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 26 105
3α-히드록시-2β-이소프로폭시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 26 100
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-21-피리드-4-일티오-5β-프레그난-20-온 29 94
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄 8 96
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 14 98
3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 15 100
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 20 104
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 23 98
3β-(4'-히드록시부틴-1'-일)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 26 105
3α-히드록시-2β-이소프로폭시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 26 100
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-21-피리드-4-일티오-5β-프레그난-20-온 29 94
3α-히드록시-5α-프레그난-20-온 37 95
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 38 106
3β-에티닐-3α-히드록시-21-피리드-4일티오-5α-프레그난-20-온 43 103
3α-히드록시-21-(피리드-4-일)옥시-5β-프레그난-20-온 45 76
3β-(4'-히드록시부틴-1'-일)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 47 104
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 49 101
21-(4'-플루오로페닐)설포닐-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온 49 99
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 56 107
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 59 74
3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 62 106
화합물 IC50(nM) IMAX(%)
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-메톡시메틸-5α-안드로스탄 64 100
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-티오프로판설포네이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염 67 101
3α,21-디히드록시-5α-프레그난-20-온(5α-THDOC) 76 100
3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온 76 96
3α-히드록시-21-(3'-피리딜)옥시-5β-프레그난-20-온 76 76
3α-히드록시-21-(피리드-2-일티오)-5β-프레그난-20-온 90 66
3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필티오)-5β-프레그난-20-온 93 97
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-5β-19-노르안드로스탄 93 115
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-메틸-5α-안드로스탄 97 97
3β-(4'-히드록시부틴-1'-일)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄-4'-헤미숙시네이트 나트륨 염 108 100
3β-에티닐-3α-히드록시-21-(티오프로판설페이트)-5β-프레그난-20-온 나트륨 염 113 104
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 122 106
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드 126 101
21-(4'-아미노페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온 127 89
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(4'-N,N,N-트리메틸암모늄페녹시)-5α-프레그난-20-온 요오다이드 염 129 92
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 133 104
3α-히드록시-21-(2'-히드록시에틸티오)-5β-프레그난-20-온 141 71
3α-히드록시-3β-메틸-17β-(2-프로피닐옥시)-5α-안드로스탄 163 94
21-(4'-플루오로페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온 176 97
3β-에티닐-3α-히드록시-21-(2'-히드록시에틸티오)-5β-프레그난-20-온 180 103
3α-히드록시-21-(이미다조-2-일티오)-5β-프레그난-20-온 184 80
3α-히드록시-21-(4-피리딜메틸)-5β-프레그난-20-온 187 103
화합물 IC50(nM) IMAX(%)
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드 188 100
3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-5β-프레그난-20-온 194 107
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-피롤리디노페닐)설포닐-5α-프레그난-20-온 208 101
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-5β-안드로스탄 216 103
3α-히드록시-21-(피리드-4-일설피닐)-5β-프레그난-20-온 235 73
3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드 252 102
3α-히드록시-21-(4'-피리딜)티오-5β-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드 263 53
3α-히드록시-21-(3'-피리딜)옥시-5β-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드 292 62
17β-[3-(4-아세틸페닐)-2-프로피닐옥시]-3α-히드록시-3β-메틸-5α-안드로스탄 316 95
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설페이트-5β-프레그난-20-온 트리메틸암모늄 염 322 101
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-5α-안드로스탄 341 100
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오프로판설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염 343 97
3β-클로로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 361 98
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-(2'-프로피오닐)-5α-안드로스탄 387 101
3α-히드록시-2β-이소프로폭시-5α-안드로스탄 456 98
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-19-노르-5β-안드로스탄 492 99
3α-히드록시-5α-안드로스탄 494 99
3α-히드록시-17β-(2-히드록시에톡시)-5α-안드로스탄 534 99
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염 607 93
3α-히드록시-21-설폰산-5β-프레그난-20-온 21-나트륨 염 732 62
3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설피닐)-5β-프레그난-20-온 782 107
화합물 IC50(nM) IMAX(%)
3α-히드록시-5β-안드로스탄 815 83
3α-히드록시-2β-프로폭시-21-설포닐프로판설포네이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염 1023 101
3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-티오프로피오네이트)-5β-프레그난-20-온 나트륨 염 1025 101
3α-히드록시-5α-안드로스탄-17-온 17-케탈 1030 99
프로게스테론 5200 100
3β-히드록시-5α-프레그난-20-온(알로프레그나놀론) 106 33
4-프레그넨-11β,21-디올-3,20-디온(코르티코스테론) 106 30
17β-에스트라디올 비활성 0
콜레스테롤 비활성 0
상기 표 1a 내지 표 1e 로부터 알 수 있는 바와 같이, 3α-히드록시-5α-프레그난-20-온, 3α-21-디히드록시-5α-프레그난-20-온 및 본 발명의 화합물은 낮은 IC50, 즉, [35S]TBPS 결합의 최대 50% 억제를 달성하는데 필요한 농도를 나타내는 반면에, 높은 IC50을 갖는 성 스테로이드(R5020, 에스트라디올 및 프로게스테론), 글루코코르티코이드(코르티코스테론) 및 콜레스테롤은 실질적으로 비활성이다. 따라서, 호르몬 스테로이드 및 콜레스테롤은 그 자체로서 본 발명에 개시된 징후에 대하여 치료학적 가치를 전혀 갖지 않는다. 이러한 특유한 부류의 스테로이드를 호르몬 스테로이드와 구별하기 위해서, 이하에서는 신경활성 스테로이드로서 명명하였다. 그러나, 프로게스테론과 같은 성 스테로이드는 체내에서 신진대사되어 3α-히드록시-5α-프레그난-20-온과 유사한 스테로이드로 될 수 있다. 따라서, 프로게스테론은 신경활성 스테로이드 프로드러그로서 간주될 수 있다. TBPS 데이터는 문헌(퍼디 R.H. 등, J. Med. Chem. 33: 1572-1581(1990))에 개시된 각종 3α-히드록시화 스테로이드에 의해 발휘되는36Cl 이온 흡수에 대한 데이터와 상관관계를 갖는다. 또한 상기 데이터는 문헌(호우킨슨, J.E. 등, Mol. Pharmacol. 46: 977-985 (1995))에 기술된 바와 같은 인체 GABA 수용체가 주입된 난모세포에서 GABA-유도 전류를 일으키는 스테로이드 활성을 측정하므로써 얻어지는 전기물리학적 데이터와도 상관관계를 갖는다. 이는 TBPS 분석이 Cl-채널 활성을 알로스테릭 효과에 의해 조절하는 스테로이드의 능력의 대략적인 척도임을 시사한다.
제한된 효율을 갖는 화합물
목적하는 치료학적 활성이 환자에게 있어서 최소한의 바람직하지 못한 부작용을 수반하도록 이용될 수 있는 한, 본 발명은 부분적인 활성을 갖는 신규한 작용물질의 발견에 관한 것이다.(표 1a 내지 표 1e, Imax100%). 불안증 또는 경련의 경감을 필요로 하는 환자에 있어서, 최면은 바람직하지 못하다. 불면증을 경감시킬 필요가 있는 환자에 있어서, 마취 효과는 바람직하지 못하다. 부분적인 활성을 갖는 작용물질로서 기술된 화합물은 극소한 부작용하에 바람직한 효과를 제공할 것으로 예상된다.
프로게스테론과 대비되는 장점
감소된 농도의 프로게스테론과 PMS, PND 및 월경 간질과 관련된 증후군 사이의 상관관계로부터(백스트롬, T. 등, J. Psychosom. Obset. Gynaecol, 2:8-20 (1983)); 달턴, K., Premenstrual Syndrome and Progestrone Therapy, 제 2 판, 시카고 이어북, 시카고(1984)), 그러한 증후군의 치료에 프로게스테론을 사용하는 방법이 유도되었다(맷슨 등, Mendroxyprogestrone therapy of catamenial epilepsy, Advances in apileptology: XVth Epilepsy International Symposium, 라벤 프레스, 뉴욕(1984), pp. 279-282: 달턴, K., Premenstrual syndrome and Progestrone Therapy, 제 2 판, 시카고 이어북, 시카고(1984)). 그러나, 프로게스테론은 전술한 바와 같은 증후군의 치료에 있어서 항상 효과적인 것은 아니다. 예를 들면, PMS 치료시에 프로게스테론에 대해서는 용량-응답 관계가 전혀 존재하지 않는다(매독스, 등(1986)). 이러한 결과는, 본 발명에 개시된 신경활성 스테로이드에 비하여 프로게스테론이, 표 1a 내지 표 1e 에 나타낸 바와 같이, GRC 에서 매우 낮은 효능을 갖는다는 사실을 입증하는 본원 발명자들의 시험관내 연구의 결과에 비추어 고려해볼 때 예측가능한 것이다.
프로게스테론의 유리한 효과는, 프로게스테론이 GABAA수용체에서 작용하는 활성 프로게스테론 대사산물로 가변 전환되는 것과 관련된 것으로 예측된다. 전술한 바와 같은 증후군의 치료에 있어서 특이적인 신경활성 스테로이드를 사용하는 방법은, 이들 화합물의 높은 효능과 효율에 근거하여 프로게스테론을 사용하는 방법에 비해서 우수한 것임이 분명하다(기, K.W. 등, European Journal of Pharmacology, 136:419-423(1987) 및 상기 표 1a 내지 표 1e 참조).
호르몬 부작용의 부재
또한, 신경활성 스테로이드는 프로게스테론 및 기타 호르몬 스테로이드 수용체에 대한 친화성이 없기 때문에 호르몬 부작용이 없는 것으로 입증되었다(표 2-5). 제시된 데이터는 종래 문헌 기재의 절차에 따라서 분석을 수행하므로써 프로게스테론 대사산물과 그 유도체 및 프로게스틴 R5020 이 래트 자궁내의 프로게스테론 수용체에 대한 [3H]R5020 의 결합에 미치는 영향을 평가하였다(기 등, Journal of Pharmacology and Expremental Therapeutics 246: 803-812(1988)).
3H-프로게스테론(0.15 NM)을 래트 자궁 시토졸과 함께 테스트 화합물의 존재하에서 항온 처리하였다. 항온처리한 후에 특이적인 결합을 측정하고 화합물이 없는 대조군의 항온처리액과 비교하였다. 데이터는 결합 억제율(%)로서 나타내었다. 화합물이 높은 친화도로 프로게스테론 수용체에 결합하는 경우, 테스트된 농도에서 결합의 100% 억제가 예상된다.
추가로 대표적인 신경활성 스테로이드의 다양한 호르몬 활성을, 잠재적인 에스트로겐, 미네랄로코르티코이드 및 글루코코르티코이드 활성을 통해 연구하였다. 이러한 활성은 스테로이드 호르몬이 그 각각의 호르몬 수용체에 결합하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 모니터하므로써 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3a 내지 표 5 에 나타내었다. 그 결과는 10-6m 하의 화합물에 대해서 각종 스테로이드 호르몬 수용체에 대한3H-리간드 결합의 억제율(%)로서 나타내었다. 대조값은 테스트 화합물의 부재하에서의 결합으로 나타내었다.
표 4 에서, 래트를 치사시키기 3 일전에 부신을 적출하였다. 미네랄로코르티코이드 수용체를 분리시키기 위해서, 뇌 시토졸 분획을 문헌(기 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 246: 803-812(1988))에 기술된 바와 같이 조제하였다. 약물을 3 NM 의3H-알도스테론(미네랄로코르티코이드 수용체에 대한 특이적인 리간드)와 함께 유형 II(글루코코르티코이드) 수용체에 대한3H- 알도스테론 결합을 차단하는 선택적인 유형 II 작용물질 RU28362(0.5μM)의 존재하에서 항온처리하였다.
소의 자궁 프로게스테론 수용체에 대한3H-프로게스테론 결합의 억제
경쟁 물질(10-6M) 억제율(%)
R5020 100
5α-프레그난-3α-올-20-온 14
5α-프레그난-3α,21-디올-20-온 13
5α-프레그난-3α,20-디올 6
5α-프레그난-3α-올-3β-메틸-20-온 4
5β-프레그난-3α,21-디올-20-온 6
5α-프레그난-3β,20-트리메틸-3α,20-디올 8
5β-프레그난-3α,20α-디올 0
5β-프레그난-3α-올-20-온 9
5α-프레그난-20-디메틸-3α,20-디올 0
해마 미네랄로코르티코이드 수용체에 대한3H-알도스테론 결합의 억제
경쟁 물질(10-6M) 억제율(%)
알도스테론 95
5α-프레그난-3α,21-디올-20-온 76.7
5β-프레그난-3α,21-디올-20-온 13.8
5α-프레그난-3α,올-20-온 0
5β-프레그난-3α,올-20-온 0
경쟁 물질(10-6M) 억제율(%)
5α-프레그난-3α,20α-디올 0
5β-프레그난-3α,20α-디올 0
5α-프레그난-3α,20-디올-20-디메틸 0
5α-프레그난-3α-올-3β-메틸-20-온 3.2
5α-프레그난-3β,20-트리메틸-3α,20-디올 0
표 4 에서, 뇌 시토졸 분획은 표 3a 및 표 3b 에 대한 것과 같이 조제하였으며, 화합물들은 3 NM 의3H-덱사메타손(글루코코르티코이드 수용체에 대한 특이적인 리간드)와 함께 항온 처리하였다.
글루코코르티코이드 수용체에 대한3H-덱사메타손 결합의 억제
경쟁 물질(10-6M) 억제율(%)
덱사메타손 100
5α-프레그난-3α,21-디올-20-온 29.5
5β-프레그난-3α,21-디올-20-온 8.2
5α-프레그난-3α,올-20-온 8.7
5β-프레그난-3α,올-20-온 5.9
5α-프레그난-3α,20α-디올 2.6
5β-프레그난-3α,20α-디올 1.4
5α-프레그난-20-디메틸-3α,20-디올 2.6
5α-프레그난-3α,올-3β-메틸-20-온 0.6
하기 표 5 는 종래 문헌에 기재된 바와 같이 소의 자궁 시토졸에 대한3H-에스트라디올(에스트로겐 수용체에 대한 특이적인 리간드) 결합의 억제율을 보여준다(기 등, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 246: 803-812(1988)).3H-에스트라디올(0.15 NM)을 화합물들의 존재하에서 시토졸과 함께 항온처리하였다.
소의 자궁 에스트로겐 수용체에 대한3H-에스트라디올 결합의 억제
경쟁 물질(10-6M) 억제율(%)
17β-에스트라디올 100
5α-프레그난-3α-올-20-온 0
5β-프레그난-3α,21-디올-20-온 2
5α-프레그난-3α,20α-디올 0
5α-프레그난-3α-올-3-메틸-20-온 0
5β-프레그난-3α,21-디올-20-온 0
5α-프레그난-3β,20-트리메틸-3α,20-디올 0
5β-프레그난-3α,20α-디올 8
5β-프레그난-3α-올-20-온 0
5α-프레그난-20-디메틸-3α,20-디올 0
상기 실험의 결과는 신경활성 스테로이드가 전술한 스테로이드 수용체에 대해서는 전혀 강한 친화도를 갖지 않음을 분명히 보여준다. 따라서, 이들은 이와 같은 스테로이드 수용체에 대한 결합과 관련된 호르몬 부작용을 갖지 않을 것이다. 신경활성 스테로이드인 3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온을 추가로 생체내에서 테스트하였으며, 이 경우에도 동물에게 생체내 투여했을때 호르몬 활성을 전혀 갖지 않는 것으로 밝혀졌다.
항경련 활성
신경활성 스테로이드 및 GABA 수용체 상호작용의 생리학적인 관련성을 알아보기 위해서, 본 발명의 화합물이 마우스에서 메트라졸 유발된 경련을 예방하는 능력을 분석하므로써 평가를 수행하였다. 마우스에게 본 발명의 테스트 화합물을 다양한 용량으로 주사하고 10 분후에 메트라졸을 주사하였다. 메트라졸에 의해 유발된 간헐성 경련(사지의 간대성 작용의 존재)이 개시되기 까지의 시간을 30 분의 기간 동안 각각의 마우스를 관찰하므로써 측정하였다. 대조군의 마우스에 있어서는, 메트라졸(85 mg/kg)이 동물의 95% 에 있어서 경련을 유발한다. 본 발명의 몇가지 화합물이 경련으로부터 마우스를 보호하는 능력을 하기 표 6a 및 표 6c 에 제시하였다.
마우스에서의 안티메트라졸 활성
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 보호율(%)
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 25
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 31
3α-히드록시-3β-(4'-히드록시부틴-1-일)-17α-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 50
3α-히드록시-3β-(4'-히드록시부틴-1-일)-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 75
3α-히드록시-3β-(2'-프로피닐)-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 12.5
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 보호율(%)
3β-클로로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 12.5
3β-메톡시메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 87.5
3α-히드록시-3β-에테닐-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 62.5
3α-히드록시-3β-트리플루오로메틸-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 37.5
3α-히드록시-3β-에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 50
3α-히드록시-3β-에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 50
3α-히드록시-3β-(4'-히드록시부틴-1-일)-17β-메톡시-5β-안드로스탄 4'-히드록시숙시네이트 나트륨 염 복강내 물 10 75
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 62.5
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 75
3α-히드록시-21-(피리드-2-일티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 20 12.5
3α-히드록시-3β-에테닐-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 87.5
3α-히드록시-21-(이미다조-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 6.25
3α-히드록시-21-(피리드-4-일설피닐)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 25
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 보호율(%)
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염 복강내 50%hpbcd 10 0
3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 50
3α-히드록시-21-(2'-히드록시에틸티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 12.5
3α-히드록시-3β-(3'-메틸부트-3'-엔-1'-이닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 87.5
20,20-[2',3'-비스(카르복시)에틸렌디옥시]-3α-히드록시-3β-트리플루오로메틸-5β-19-노르프레그난 이칼륨 염 비경구 10%hpbcd 10 25
합성 신경활성 스테로이드가 다른 화학적 경련제에 대해 동물을 보호하는 능력을 본 발명의 몇가지 화합물에 대해서 추가로 입증하였다. 항경련 테스트는 전술한 바와 유사한 것이었다. 하기의 화학적 경련제를 사용하였다: 메트라졸(85 mg/kg); 수쿨린(2.7 mg/kg); 피크로톡신(3.15 mg/kg); 스트리키닌(1.25 mg/kg); 또는 부형제(0.9% 염수). 경련제 또는 부형제를 주사한 직후에, 마우스를 30 내지 45 분의 기간 동안 관찰하였다. 긴장성 및/또는 간대성 경련을 나타내는 동물의 수를 기록하였다. 최대 전기쇼크 테스트에서, 60Hz 하에 50 mA 의 전류를 200 밀리초동안 각막 전극을 통해 전달하여 긴장성 발작을 유발하였다. 화합물이 긴장성 성분을 제거할 수 있는 시점을 종말점으로 정의하였다. 일반적인 CNS 저하 포텐셜은 화합물을 주사한지 10 분후에 회전봉(rotorod)에 의해 측정하였으며, 이때 3 회의 실시중 1 회에 회전봉(6rpm)상에 1 분동안 체류하는 마우스의 수를 측정하였다. ED50(1/2 최대 효과를 나타내는 용량)을 매회 검색에 대해 측정하여, 하기 표 7a 및 표 7b 에 제시하였다. 그 결과는 신경활성 스테로이드가, 다른 임상학적으로 유용한 항경련제에 비해서, BZ 클로나제팜의 양상과 유사한 양상으로 매우 효과적임을 입증한다. 이러한 관찰은 본 발명의 화합물의 뇌 흥분성 조절제로서의 치료학적 유용성을 입증하며, 이는 시험관 내에서의 GRC 와의 고친화도 상호작용과도 일치한다.
마우스에서의 항경련 활성
ED50(mg/kg)
화합물 RR MES PTZ BIC TBPS STR
3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온(a) 33.4 29.7 4.3 4.6 11.7 40
3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 - 87.5b 87.5c - - -
3β-메톡시메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 - 18.7b 87.5c - - -
3α-히드록시-3β-에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄 - 31.2b 50c - - -
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-19-노르-5β-안드로스탄 - 25b 12.5c - - -
클로나제팜d 0.184 111 0.025 0.0046 205 300
펜토바르비탈d 69 22 13 38 ND 95
펜토인c 65 10 NP NP ND -
발프로에이트d 514 272 154 360 ND 293
프로가비드e - 75 30 30 ND 75
약어는 다음과 같다:RR(회전봉); MES(최대 전기쇼크); PTZ(메트라졸); BIC(비쿠쿨린); PICRO(피크로톡신); STR(스트리키닌); NP(보호 없음)(a)수중의 50% 히드록시프로필-β-시zmf로덱스트린에 용해됨. 스테로이드 및 경련제에 대한 투여 경로는 각각 복강내 및 피하 경로임.b보호율(%), 20mg/kg 복강내, 10 분, 부형제 50% hpcpdc보호율(%), 10mg/kg 복강내, 10 분, 부형제 50% hpcpdd항경련 데이터는 문헌 [스윈야드 및 우드헤드, General Principles; experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants, Antiepileptic Drugs, D.M. 우드버리, J.K. 펜리, 및 C.E. 피펜저 편집, p. 111 (라벤 프레스, 뉴욕), 1982]로부터 입수함.e프로가비드 연구에 있어서 화학적 경련제는 정맥내로 투여하였고, 모든 데이터는 문헌 [웜즈 등, Gamma-aminobutyric acid(GABA) receptor stimulation, I. Neuropharmacological profiles of progabide(SL 76002) and SL 75102, with emphasis on their anticonvulsant spectra, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 220:660-671(1982)]로부터 입수함.
불안해소 효과
후술하는 실험은, 본 발명의 화합물이 불안해소성 화합물의 작용 효과를 측정하는 2 가지 인체 불안증 동물 모델에 있어서 유효한 불안해소제임을 입증한다. 이와 같은 측정에 있어서 본 발명의 다른 화합물에 대한 데이터는 표 8 및 표 9 에 나타내었다. 불안해소성 화합물의 작용 효과를 측정하는데 사용된 2 가지 동물 모델은 고소(高所) 플러스-미로 테스트(elevated plus-maze test) 및 겔러-시프터 투쟁 테스트(Geller-Seifter conflict test)이다.
A. 고소 플러스-미로 테스트
고소 플러스-미로 테스트에 대한 이론적인 근거는 명/암 전이 테스트의 그것과 유사하다. 종래 문헌 [펠로우 등, J. Neurosci. Meth. 14:149-167(1985)) 에 기술된 바와 같이, 고소 플러스-미로 장치는 개방된 공간에 대한 마우스의 자연적인 혐오를 이용하도록 설계된 것이다. 그 장치는 2 개의 개방된 아암(arm) 및 2 개의 폐쇄된 아암으로 구성된다. 고소 플러스-미로 테스트에 의하면, 불안증의 2 가지 척도, 즉, 개방된 아암내로의 진입 회수 및 개방된 부재상에서의 소비 시간을 측정할 수 있으며, 이들 2 가지 척도는 모두 총 진입 회수 및 개방된 아암 및 폐쇄된 아암내/상에서 소비한 시간에 대한 백분율로서 표현된다.
체중이 15-20 g 인 수컷 N.I.H. 스위스-웹스터 마우스(인디애나, 인디애나폴리스 소재의 할란)을 톱밥 침상을 구비한 폴리에틸렌 우리내에 우리 하나당 4 마리씩 수용시켰다. 콜로니 룸의 환경을 12 시간 명/암 사이클(0600-1800 시간)으로 조절하였다(22℃). 테스트 기간 동안을 제외하고는, 음식과 물을 즉흥적으로 이용할 수 있도록 하였다. 본 실험은 0700-1500 시간 동안 수행하였으며, 실험군들은 시일의 효과를 상쇄시켰다. 마우스에게는 약물 또는 부형제만을 1 회 투여하였다.
사용된 방법은 종래 문헌에 기술된 것이다(리스터, Psychopharmacol. 92:180-185(1987)). 장치는 바닥으로부터 50 cm 높이의 2 개의 폐쇄된 아암에 수직인 2 개의 개방된 아암을 포함하였다. 각각의 아암은 길이 50 cm 이고, 폐쇄된 아암의 벽의 높이는 40 cm 이었다. 미로는 흑색의 플렉시유리로 전부 제작되었다. 200W 백열 전구를 각각의 개방된 아암 상부에 배치하여 개방된 아암과 폐쇄된 아암 사이에 강한 대조를 형성시켰다.
주사한지 10 분후에, N.I.H. 스위스-웹스터 마우스를 개방된 아암에 대향하도록 플러스-미로의 중앙에 위치시켰다. 5 분의 테스트 기간 동안 개방된 아암 및 폐쇄된 아암내로 진입하는 회수 및 개방된 아암과 폐쇄된 아암에서 소비하는 시간을 측정하였다. 측정하고자 하는 종속 변수에 대하여 4 개의 발이 전부 아암 내부에 존재하여야 한다. 그러므로, 미로의 중앙에서 소비한 시간은 측정하지 않았으므로, 개방된 아암 및 폐쇄된 아암에서 소비한 시간의 합계는 5분과 같을 수 없다.
하기 표 8a 및 표 8b 는 전술한 바와 같은 조건하에서 고소 플러스-미로를 사용한 경우, 본 발명의 화합물의 불안해소 활성을 요약한 것이다.
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 플러스-미로(% 대조군)*
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 129
3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 156
3α-히드록시-3β-(4'-히드록시부틴-1-일)-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 158
3α-히드록시-3β-에티닐-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 158
3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 115
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 129
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 플러스-미로(% 대조군)*
3β-메톡시메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 130
3α-히드록시-3β-에테닐-17β-메톡시-5α-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 127
3α-히드록시-3β-트리플루오로메틸-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 115
3α-히드록시-3β-트리플루오로메틸-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 107
3α-히드록시-3β-에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄 복강내 50%hpbcd 10 123
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 148
3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 151
3α-히드록시-21-(피리드-2-일티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 187
3α-히드록시-21-(이미다조-2-일티오)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 166
3α-히드록시-21-(피리드-4-일설피닐)-5β-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 171
3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염 복강내 50%hpbcd 10 127
3α-히드록시-3β-(4'-히드록시부틴-1-일)-17β-메톡시-5β-안드로스탄-4'-헤미숙시네이트 나트륨 염 비경구 물 10 309
*개방된 아암상에서 소비하는 시간에 대한 대조값의 백분율.
B. 겔러-시프터(Geller-Seifter) 투쟁 테스트
본 테스트에서는, 인체 불안증의 동물 모델은 래트에서 투쟁의 조절된 상태를 이용하여 약물의 불안해소 특성을 확인한다. 래트를 2 가지 행동 계획하에 양성 보강을 위한 바아 프레스에 대하여 상태를 조절하였다(겔러 및 시프터, Psychopharmacologia 1: 482-492(1960)). 제 1 부분은 벌책없이 가변 비율의 계획하에 바아 프레싱하는 것을 포함한다. 제 2 부분은 매회 바아 프레스와 함께 고정 비율의 계획하에 양성 보강 및 벌책을 제공하는 것이다. 벌책 부분은 동물 내부에 투쟁 상태를 일으키는 것이다. 벌책이 없는 부분은, 약물이 가질 수 있는 임의의 응답 저하 효과의 관찰을 가능하게 한다. 불안해소 응답은 벌책없는 응답에 영향을 미치는 일 없이 벌책이 가해진 경우의 응답을 증가시킨다.
체중이 250-300 g 인 수컷 알비노 스프레그 도우리 래트(매사츄세츠, 윌밍턴 소재의 찰스 리버 랩스)를 투쟁 실험에 사용하였으며, 항상 물에는 접근가능한 상태로 퓨리나 랩 사료 펠릿의 제한된 식이 요건으로 유지시켜서, 그 체중을 음식 섭취가 자유로운 소성년 수준의 85% 로 유지시켰다. 래트를 개별적으로 0700-1900 시간 동안 12 시간 명-암 사이클하에 수용시켰다.
본 발명의 화합물의 항불안(벌책-경감) 및 응답 저하 효과를 겔러 및 시프터의 투쟁 테스트에 의해 래트에 대해 측정하였다. 이러한 63 분의 테스트에 있어서, 기아 상태의 래트는 레버-프레스 반응을 수행할 경우 감미된 우유를 보상으로 받게 하였다. 이러한 보강 계획은 벌책 부분과 비-벌책 부분으로 구성되며, 이들 부분은 약 15 분 마다 교대한다. 래트를 한 벽상에 장착된 레버, 0.1 mL 우유 보상(1 부의 Eagle 농축 우유; 2 부의 물)을 전달하는 작은 디퍼, 및 발바닥-충격 벌책을 투여하는 금속 격자 바닥을 사용하여 테스트 챔버(쿨본 인스트루먼트)에서 단련시켰다. A DEC PDP 11/73 미니컴퓨터 작업 SKED(상태 시스템)을 사용하여 프로그래밍하고 기록하였다.
래트는 초기에 연속적인 보강 계획에 따라 응답하도록 습득하였고, 매일 30 초, 1 분, 및 2 분의 가변적인 간격(VI) 의 계획으로 신속하게 진행시켰다. 연속적인 보강 계획에 있어서, 래트는 매회 레버 프레스마다 우유를 보상으로 받았고, VI 계획에 따라서, 우유 보상은 때때로 가변적인 간격하에, 경우에 따라서는 평균 2 분마다 1 회 이용하였다. 이어서 4 회의 3-분 투쟁 기간을 벌책이 없는 VI 기준선상에 도입하였으며; 제 1 회는 VI 를 수행하지 3 분후에 시작하고, 그리고 나머지는 VI 응답의 12 분 기간 사이에 교대하도록 하였다. 광과 음조의 표시로 신호화되는 투쟁 기간중에, 연속적인 보강 계획을 강제로 다시 실시하고, 레버 프레스마다 우유 보상과 짧은(0.25 msec) 발바닥-충격 벌책을 전달하였다. 충격 강도는 초기에 0.2 mA 이었으며, 매일 0.02 mA 의 증분으로 증가시켜서, 점차로 투쟁 기간당 5 회 이하의 응답으로 레버 프레싱을 점차 억제하였다. 이러한 훈련은 4-6 주가 소요되며, 그 후에 안정한 저속의 응답이 투쟁 기간중에 관찰되며, 벌책이 없는 기간에는 안정한 고속의 응답이 관찰되었다. 약물-유발된 래트의 벌책 응답의 증가를 불안해소 활성의 지표로서 취하는 한편, 벌책없는 응답 비율의 감소를 응답 저하 또는 진정 작용의 지표로서 취하였다.
하기 표 9 는 전술한 바와 같은 실험 조건하에서, 겔러-시프터 테스트에 있어서 본 발명의 화합물의 불안해소 활성을 요약한 것이다. 본 발명의 다른 화합물들로 겔러-시프터 테스트에서 벌책 응답의 비율을 증가시킬 것으로 예상되며, 불안해소 활성을 가질 것으로 예상된다.
래트의 겔러-시프터 테스트에서 불안해소 활성
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 겔러/시프터(% 대조군)
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 10 958
11α-N,N-디메틸아미노-3α-히드록시-3β-트리플루오로메틸-5β-프레그난-20-온 복강내 시트르산염 20 145
나트륨 S-(3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온-21-일)티오설페이트 비경구 물 32 4487.5
3α-히드록시-3β-에톡시메틸-5α-프레그난-20-온 복강내 50%hpbcd 40 3743
프로드러그
기본 화합물인 3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄의 프로드러그(3α 이소부티르산 에스테르)의 항경련 활성을 도 1 에 도시하였다.
메트라졸-유발된 발작에 대한 상기 3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄의 프로드러그에 의한 보호율을 화합물의 투여후 경과 시간에 대하여 그래프로 작성하였다(도 1). 상기 화합물은 프로드러그의 유용성을 예시하기 위한 실험예로서 사용한 것이다. 벤조디아제핀과 달리, 신경활성 스테로이드는 마취를 유발시킬 수 있다. 이들이 마취를 유발시키는 능력은, 상기 스테로이드가 GABA 의 부재하에서 염화 음이온 채널을 개방시키는 능력을 갖기 때문이며, 이는 벤조디아제핀이 갖지 않는 속성이다. 그러므로, 신경 스테로이드는 GABA 의 부재하에서 직접적으로, 그리고 GABA의 존재하에서 간접적으로 작용할 수 있다. 이러한 간접 작용은 그 수용체를 조절하는 것으로서 명명된다. 이에 관해서는 문헌 [램버트 등, Trends Pharmacology Science 8:224-227(1987)]을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물과 본 발명에 사용된 화합물은 높은 용량하에서 마취 증후를 일으키는데 사용될 수도 있다. 그러나, 마취를 일으키기 위한 바람직한 투여 경로는 정맥내 투여이다. 동물에 있어서, 약물의 마취 성질은 그 약물이 직립 반사의 손실을 일으키는 능력에 의해서 측정된다. 직립 반사의 손실은 그 배측으로 놓았을 때 30 초 이내에 자체로는 직립할 수 없는 것으로서 정의된다. 마우스의 측면 미정맥에 약물을 정맥내 투여하였다. 투여후에 마우스를 그 배측으로 놓고 직립 반사의 손실을 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 10a 및 표 10b 에 제시하였다.
마우스에서의 마취 활성
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 직립 반사 손실(%)
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-(3'-메틸-부트-3'-엔-1'-이닐)-5β-안드로스탄 정맥내 50%hpbcd 10 100
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 정맥내 50%hpbcd 10 50
3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 정맥내 50%hpbcd 10 100
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-메톡시메틸-5α-안드로스탄 정맥내 10%hpbcd 10 50
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-5β-19-노르안드로스탄 정맥내 50%hpbcd 10 62.5
화합물 경로 부형제 용량(mg/kg) 직립 반사 손실(%)
3α-히드록시-17β-메톡시-3β-트리플루오로메틸-5β-안드로스탄 정맥내 10%hpbcd 20 37.5
3α-히드록시-5α-프레그난-11,20-디온(알팍살론) 정맥내 50%hpbcd 10 37.5
전술한 바와 같이 유사하게 변형된 본 발명의 화합물 및 본 발명에 사용된 화합물의 프로드러그는 프로드러그로서 활성을 가질 것으로 예측된다.
이상에서는 본 발명을 상세한 구체예에 의거 설명하였지만, 당업자라면, 본 발명 또는 본 발명의 임의의 구체예의 범위를 벗어나지 않는 광범위한 등가의 범주내에서 조건, 제제 및 다른 변수들을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있을 것으로 이해된다. 본 명세서에 게재된 모든 특허공보 및 문헌은 본 명세서에 참고 인용하였다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용 3-에스테르:
    화학식 I
    상기 식중, R 은 수소, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 임의로 치환된 아르알키닐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노, 시아노알킬, 티오시아노알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬알키닐, 알카노일옥시알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시알키닐, 옥소알키닐 또는 이의 케탈, 시아노알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, 히드록시알키닐, 알콕시알키닐, 아미노알키닐, 아실아미노알키닐, 머캅토알키닐, 히드록시알키닐 디오산 헤미에스테르 또는 이의 염, 또는 알키닐옥시알키닐중 하나이고;
    R2는 수소, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시, 카르브알콕시, 케토기 또는 아미노기중 하나이고;
    R3은 수소, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 설피닐, 설포닐, 티오, 설폰아미도, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-디옥솔란-4-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-디옥산-4-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-옥사티올란-5-온, 임의로 치환된 아세틸기의 1,3-옥사티오란-5-온, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Z-G, -C(O)-CH2-Y'-Z-G, 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나이고, 이때
    R' 및 R 는 각각 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Y 는 S, SO 또는 SO2중 하나이고;
    Y'는 O, S, SO 또는 SO2중 하나이고;
    Z 는 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 하나이고;
    G 는 C-결합된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 염중 하나이고;
    D 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염이고;
    E 는 임의로 치환된 아릴 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 암모늄 염이고;
    A 는 아미노, 아미도, 시아노, 티오시아노, 아지도, 니트로, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 수소, 설페이트, 티오설페이트, 설포네이트, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 머캅토중 하나이고;
    R4는 수소 또는 저급 알킬중 하나이고;
    R5는 수소이거나, 또는 스테로이드 고리 시스템의 C4 와 C5 사이에 이중 결합이 존재하는 경우에 R5는 존재하지 않으며;
    R6은 수소, 알카노일, 아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐중 하나이고;
    R7는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시 또는 카르브알콕실중 하나이고;
    R8는 수소 또는 할로겐중 하나이고;
    R9는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴알콕시 또는 아미노중 하나이고;
    R10는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 알카노일옥시, 카르브알콕실, 시아노, 티오시아노 또는 머캅토이고;
    점선은 단일 결합 또는 이중 결합이 존재할 수 있음을 나타내며;
    단, R3이 C1-3알콕시 또는 C1-6알케닐옥시이고 R 이 수소 또는 α-메틸인 경우에, R1는 수소이외의 것이고;
    R3이 C1-4알콕시(C1-4)알콕시인 경우에, R1는 수소 또는 1-프로피닐이외의 것이고;
    R3이 수소이고 R2가 수소, 히드록시, 케토기 또는 아미노기인 경우에, R1은 수소, 알킬 또는 시아노알킬이 아니고;
    R3이 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐인 경우에는, R1은 수소 또는 알킬이 아니고;
    R3이 -C(O)-CH2-Y-G 이고, G 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-O-E 이고, E 는 임의로 치환된 아릴인 경우에, R1은 수소이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y'가 O 이며, G 는 아릴인 경우에, R1은 수소 이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, Y'가 S, SO, 또는 SO2이고, G 는 아릴인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-Z-G 인 경우에, R1은 수소 이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y'는 O 이며, A 는 수소, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시아노 또는 아미노인 경우에, R1은 수소 이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, Y'는 S, SO, 또는 SO2이며, A 는 수소, 할로, 카르복실, 알콕시카르보닐, 또는 아미노인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 스테로이드 고리 시스템의 C4와 C5 사이의 결합은 단일 결합이고;
    R 은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 날키닐중 하나이며;
    R3은 수소, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH-O-D2, -C(O)-CH-O-E2, -C(O)-CH2-Y'-Z-G, 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나이고, 이때
    R' 및 R 는 각각 수소 또는 임의로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R5는 수소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 C1-6알콕시 또는 C1-6알케닐옥시인 경우에, R1은 수소 또는 메틸이외의 것이고;
    R3이 수소이고 R2이 수소, 히드록시, 케토 또는 아미노기인 경우에, R1은 수소, 알킬 또는 시아노알킬이 아니고;
    R3이 -C(O)-CH2-Y-G 이고, G 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-O-E 이고, E 는 임의로 치환된 아릴인 경우에는, R1은 수소 또는 메틸이외의 것이며;
    R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-G 이고, G는 임의로 치환된 아릴인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것이거나; 또는
    R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, A 는 수소, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시, 시아노 또는 아미노인 경우에, R1은 수소 또는 알킬이외의 것인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R 은 수소, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 임의로 치환된 아르알키닐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노, 시아노알킬, 티오시아노알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬알키닐, 알카노일옥시알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시알키닐, 옥소알키닐 또는 이의 케탈, 시아노알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, 히드록시알키닐, 알콕시알키닐, 아미노알키닐, 아실아미노알키닐, 머캅토알키닐, 히드록시알키닐 디오산 헤미-에스테르 또는 이의 염, 또는 알키닐옥시알키닐중 하나이며;
    R2는 수소, 알콕시, 케토기 또는 디메틸아미노기중 하나이고;
    R3은 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알콕시 또는 -O-C(O)-NR'R(이때, R' 및 R 는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 3- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성함)중 하나이며;
    R4는 수소 또는 메틸중 하나이고;
    R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소이고;
    점선은 모두 단일 결합을 나타내며;
    단, R3이 C1-6알콕시 또는 C1-6알케닐옥시이고, R 은 수소 또는 α-메틸인 경우에는, R1은 수소이외의 것이거나; 또는
    R3이 C1-4알콕시 (C1-4) 알콕시인 경우에는, R1은 수소 또는 1-프로피닐이외의 것인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R 은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고;
    R3은 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알콕시 또는 -O-C(O)-NR'R(이때, R' 및 R 는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬이거나, 또는 이들이 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성함)중 하나인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3이 알콕시인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R1이 치환된 아릴에티닐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 3α-히드록시-3β-(4'-니트로페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-메톡시페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[2-(3',4'-디메톡시페닐)에티닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-메틸페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-트리플루오로메틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(2'-메톡시페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-디메틸아미노페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-클로로페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-(4'-카르복시페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 에틸 에스테르; 3α-히드록시-3β-(4'-아세톡시아세틸페닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄 또는 3β-(4'-시아노페닐)에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, 3β-(4'-아세틸페닐에티닐)-3α-히드록시-19-노르-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-카르복시페닐에티닐)-3α-히드록시-19-노르-17β-메톡시-5β-안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-(4'-카르복시페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 에틸 에스테르; 3β-[4'-(N,N-디에틸카르복스아미도)페닐]에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 또는 3β-(4'-아세톡시페닐에티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄인 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬중 하나인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 3α-히드록시-3β-벤질-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(2'-페닐에틸)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(3'-페닐프로필)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[2-(3',4'-디메톡시페닐)에틸]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 또는 3α-히드록시-3β-페닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서, R1은 시아노알키닐, 옥소알키닐, 히드록시알키닐, 또는 히드록시알키닐의 생리학적 허용 에스테르인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 3α-히드록시-3β-(5'-시아노-1'-펜티닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4'-시아노-1'-부티닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[6'-옥소-1'-헵티닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(7'-옥소-1'-옥티닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(5'-옥소-1'-헥시닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(5'-옥소-1'-펜티닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'(R/S)-히드록시펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-[5'-(R/S)-히드록시헥시닐]-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(5'-히드록시-1'-펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(5'-히드록시-1'-펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-(6'-히드록시-1'-헥시닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(6'-히드록시-1'-헥시닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 6'-헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄 4'-헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄 4'-헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄; 3β-(4'-히드록시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-19-노르안드로스탄 4'-헤미숙시네이트 나트륨 염; 3β-[3'(R/S)-히드록시-1'-부티닐]-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 또는 3β-(3'-히드록시-1'-프로피닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄인 화합물.
  14. 제 6 항에 있어서, R1이 알카노일옥시알키닐, 알키닐옥시알키닐 또는 알콕시알키닐중 하나인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 3β-(3'-아세톡시-1'-프로피닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세톡시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(4'-아세톡시-1'-부티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-(5'-아세톡시-1'-펜티닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(6'-아세톡시-1'-헥시닐)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(2'-프로피닐옥시)-1-프로피닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(3-메톡시-1-프로피닐)-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 또는 3α-히드록시-3β-(3-메톡시-1-프로피닐)-17β-메톡시-5α-안드로스탄인 화합물.
  16. 제 6 항에 있어서, R1이 헤테로아릴옥시알키닐 또는 헤테로아릴알키닐중 하나인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 3α-히드록시-3β-(2'-티에닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(2-피리딜)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(1'H-1,2,3-트리아졸-1'-일)-1-프로피닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(2'H-1,2,3-트리아졸-2'-일)-1-프로피닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-[3-(1'H-피라졸-1'-일)-1-프로피닐]-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(5'-아세틸-2'-티에닐)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3α-히드록시-3β-(4-피리딜)에티닐-17β-메톡시-5β-안드로스탄인 화합물.
  18. 제 6 항에 있어서, R1이 알키닐인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-부티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-펜티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-시클로프로필에티닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(부트-3'-엔-1'-니일)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-(3'-메틸부트-3'-엔-1'-니일)-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 또는 3β-헥시닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄인 화합물.
  20. 제 6 항에 있어서, R1이 알킬, 알케닐, 트리할로메틸, 할로메틸, 알콕시알킬 또는 시아노알킬중 하나인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 3β-에테닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-에테닐-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-부틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-펜틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-헥실-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-트리플루오로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-트리플루오로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5β-안드로스탄; 3β-플루오로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-브로모메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-요오도메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-클로로메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-메톡시메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-에톡시메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-프로폭시메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 3β-이소프로폭시메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 또는 3β-시아노메틸-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄인 화합물.
  22. 제 4 항에 있어서, R 이 알콕시이고, R3은 알콕시인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 2β,17β-디메톡시-3α-히드록시-5α-안드로스탄; 2β-에톡시-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 2β-프로폭시-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄; 또는 2β-이소프로폭시-3α-히드록시-17β-메톡시-5α-안드로스탄인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R 은 수소, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 임의로 치환된 아르알키닐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노, 시아노알킬, 티오시아노알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬알키닐, 알카노일옥시알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시알키닐, 옥소알키닐 또는 이의 케탈, 시아노알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, 히드록시알키닐, 알콕시알키닐, 아미노알키닐, 아실아미노알키닐, 머캅토알키닐, 히드록시알키닐 디오산 헤미-에스테르 또는 이의 염, 또는 알키닐옥시알키닐중 하나이며;
    R2는 수소, 알콕시, 케토기 또는 디메틸아미노기중 하나이고;
    R3은 -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Z-G, -C(O)-CH2-Y'-Z-G, 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나이고,
    Y 는 S, SO 또는 SO2중 하나이고;
    Y'는 O, S, SO 또는 SO2중 하나이고;
    Z 는 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 하나이고;
    G 는 C-결합된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 암모늄 염중 하나이고;
    D 는 C-결합된 헤테로아릴 또는 질소 함유 헤테로아릴기의 4차 암모늄 염이고;
    E 는 임의로 치환된 아릴 또는 아미노 치환된 아릴기의 4차 암모늄 염이고;
    A 는 아미노, 아미도, 시아노, 티오시아노, 아지도, 니트로, 히드록시, 할로, 카르복실, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, 수소, 설페이트, 티오설페이트, 설포네이트, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 또는 머캅토중 하나이고;
    R4는 수소 또는 메틸중 하나이고;
    R5, R6, R7, R8, R9및 R10는 각각 수소이고;
    점선은 모두 단일 결합을 나타내는 화합물.
  25. 제 22 항에 있어서, R 은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고;
    R3은 -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Y'-Z-G, 또는 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 중 하나인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, R3은 -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, 또는 -C(O)-CH2-O-E 중 하나인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 3α-히드록시-3β-(4-히드록시부티닐)-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드; 3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드; 3α-히드록시-21-(피리드-4-일)티오-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; 21-(4'-디메틸아미노페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐티오)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설피닐)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-니트로페닐설포닐)-5α-프레그난-20-온; 21-(4'-디메틸아미노페녹시)-3α-히드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-니트로페녹시)-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4'-트리메틸암모늄페녹시)-5α-프레그난-20-온 요오다이드 염; 21-(4'-플루오로페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5α-프레그난-20-온; 3β-(4'-아세틸페닐)에티닐-3α-히드록시-21-(피리드-4-일티오)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-(4'-N,N,N-트리메틸암모늄페녹시)-5α-프레그난-20-온 요오다이드 염; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온 N-메틸 요오다이드; 3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온; 21-(4'-플루오로페닐)설포닐-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(4'-피롤리디노페닐)설포닐-5α-프레그난-20-온 또는 21-(4'-아미노페닐티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온인 화합물.
  28. 제 25 항에 있어서, R3이 -C(O)-CH2-Y'-Z-A 이고, R1은 수소 또는 알킬이외의 것인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-티오프로판설포네이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필티오)-5β-프레그난-20-온; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(티오프로판설페이트)-5β-프레그난-20-온 나트륨 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(2'-히드록시에틸티오)-5β-프레그난-20-온; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오에탄설페이트-5β-프레그난-20-온 트리메틸암모늄 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-티오프로판설포네이트-5β-프레그난-20-온 나트륨 염; 3β-에티닐-3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-5β-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필티오)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-21-(3'-히드록시프로필설포닐)-2β-프로폭시-5α-프레그난-20-온; 3α-히드록시-2β-프로폭시-21-설포닐프로판설페이트-5α-프레그난-20-온 나트륨 염; 또는 3α-히드록시-21-(2'-히드록시에틸티오)-5β-프레그난-20-온인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, R 은 수소, 아미노, 티오, 설피닐, 설포닐, 할로겐, 저급 알콕시, 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나이고;
    R1은 알케닐, 알키닐, 트리할로알킬, 임의로 치환된 아르알키닐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노, 티오시아노알킬, 아지도알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 아릴알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬알키닐, 알카노일옥시알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시알키닐, 옥소알키닐 또는 이의 케탈, 시아노알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, 히드록시알키닐, 알콕시알키닐, 아미노알키닐, 아실아미노알키닐, 머캅토알키닐, 히드록시알키닐 디오산 헤미-에스테르 또는 이의 염, 또는 알키닐옥시알키닐중 하나이며;
    R2는 알콕시, 케토기 또는 디메틸아미노기중 하나이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소 또는 메틸중 하나이고;
    R5, R6, R7, R8, R9및 R10는 각각 수소이고;
    점선은 모두 단일 결합을 나타내는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, R 이 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 알키닐 또는 치환된 알키닐중 하나인 화합물.
  32. 제 30 항에 있어서, R1이 치환된 아릴에티닐, 시아노알키닐, 옥소알키닐, 히드록시알키닐, 알카노일옥시알키닐, 알키닐옥시알키닐, 알콕시알키닐, 헤테로아릴옥시알키닐 또는 헤테로아릴알키닐중 하나인 화합물.
  33. 제 30 항에 있어서, R1이 알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 트리할로메틸, 할로메틸 또는 알콕시알킬중 하나인 화합물.
  34. 제 1 항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  35. GABAA수용체-염화 이온운반체 착체를 조절하기에 유효한 함량으로 제 1 항의 화합물을 동물 피검체에 투여하여, 상기 착체상의 신경스테로이드 위치에 결합시킴으로서 상기 동물 피검체내의 상기 착체를 조절하는 방법.
  36. 스트레스 또는 불안증의 치료를 요하는 동물 피검체에 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  37. 발작 활성의 치료를 요하는 동물 피검체에 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 예방 또는 경감시키는 방법.
  38. 불면증의 치료를 요하는 동물 피검체에 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 예방 또는 경감시키는 방법.
  39. 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견된 REM 수면의 수준으로 수면을 거의 유지하는 방법으로서, 이때, 반도 불면증은 유도되지 않는 방법.
  40. PMS 또는 PND의 치료를 요하는 동물 피검체에 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 예방 또는 경감시키는 방법.
  41. 기분 장애의 치료를 요하는 동물 피검체에 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 기분 장애가 우울증인 방법.
  43. 동물 피검체에 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하여 마취를 유도하는 방법.
  44. 제 35 항 내지 43 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 피멜산, 숙신산, 글루타르산, 비스메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄-디설폰산, 옥살산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 아스파르트산, 글루탐산, 감마-아미노-부티르산, α-(2-히드록시에틸아미노)프로피온산, 글리신 및 기타 α-아미노산, 인산, 황산, 글루크론산, 및 1-메틸-1,4-디히드로니코틴산으로부터 선택된 산의 약학적 허용 3-에스테르 또는 3-디에스테르인 방법.
  45. 제 35 항 내지 43 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량이 정맥내 투여의 경우에 단위 투여당 약 1 내지 약 100 mg 이고, 비-정맥내 투여의 경우에는 단위 투여당 약 100 내지 약 500 mg 인 방법.
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