BR112018000129B1 - Compostos oxiesteróis, seus usos e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

oxiesteróis e seus métodos de utilização. os compostos são proporcionados de acordo com a fórmula (i) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas composições farmacêuticas; em que r1, r2, r3, r6, r7, r8 e n são como aqui definidos. os compostos da presente invenção são considerados úteis para a prevenção e tratamento de uma variedade de condições.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[01] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos EUA número 62/189.048 depositado em 6 de julho de 2015 e 62/280.394 depositado em 19 de janeiro de 2016, os conteúdos de cada uma dos quais são incorporados por referência na sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[02] Os receptores de NMDA são constituídos por complexos heteroméricos NR1, NR2 e/ou subunidades de NR3 e possuem locais de reconhecimento distintos de ligantes endógenos e exógenos. Estes locais de reconhecimento incluem de locais de ligação para glicina e agonistas e moduladores de glutamato. Os receptores de NMDA são expressos em tecidos periféricos e no sistema nervoso central, em que eles estão envolvidos na transmissão sináptica excitatória. A ativação destes receptores contribui para a plasticidade sináptica em algumas circunstâncias e excitotoxicidade em outras. Estes receptores são canais iônicos dependentes de ligantes que admitem Ca2+ após a ligação do glutamato e glicina, e é fundamental para a neurotransmissão excitatória e a função normal do SNC. Os moduladores positivos podem ser úteis como agentes terapêuticos com utilizações clínicas potenciais como intensificadores da cognição e no tratamento de transtornos psiquiátricos, em que a transmissão glutamatérgica é reduzida ou defeituosa (ver, por exemplo, Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24 (46), 1031810325). Em contraste, moduladores negativos podem ser úteis como agentes terapêuticos com utilizações clínicas potenciais no tratamento de transtornos psiquiátricos onde a transmissão glutamatérgica é aumentada patologicamente (por exemplo, depressão resistente a tratamento).
[03] Oxiesteróis são derivados a partir de colesterol e têm sido demonstrados, potentemente e seletivamente, modular a função do receptor de NMDA. Novos e melhorados oxiesteróis são necessários que modulam o receptor de NMDA para a prevenção e tratamento de condições associadas a expressão e função de NMDA. Os compostos, composições e métodos aqui descritos são direcionados para este fim.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[04] São aqui proporcionadas oxiesteróis substituídos úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma ampla gama de transtornos, incluindo, mas não se limitando a, transtornos mediados por NMDA. Estes compostos são esperados mostrar potência in vivo, propriedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidade oral, formulatabilidade, estabilidade, e/ou segurança melhorados, em comparação com outros oxiesteróis. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção, e métodos para a sua utilização e tratamento.
[05] Em um aspecto, proporcionam-se aqui compostos de acordo com a Fórmula (I): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é alquil C1-6; cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3-8 membros; R6 é ausente ou hidrogênio; cada um de R7 e R8 é, independentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ou carbociclil; ou cada um de R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3-8 membros; ou R2 e R7, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de 3-8 membros; n é 1, 2 ou 3; e é uma ligação simples ou dupla, em que, quando um é uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples; e quando um de é uma ligação dupla, R6 está ausente.
[06] Em algumas modalidades, R1 é alquil C1-6 substituído. Em algumas modalidades, R1 é alquil C1-6 não substituído. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CHF2, -CH3, -CF3, -CH2OCH3 ou -CH2OCH2CH3), etil ou isopropil. Em algumas modalidades, R1 é -CH3. Em algumas modalidades, R1 é etil.
[07] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil, ou em que R2 e R3 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o anel de 3-8 membros é um anel carbociclil (por exemplo, ciclopropil). Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil. Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, - CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[08] Em algumas modalidades, R2 é alquil C1-6 substituído. Em algumas modalidades, R2 é alquil C1-6 não substituído.
[09] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, -CF3), etil ou isopropil.
[010] Em algumas modalidades, R3 é alquil C1-6 substituído. Em algumas modalidades, R3 é alquil C1-6 não substituído.
[011] Em algumas modalidades, R3 é metil (por exemplo, - CH3, -CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[012] Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio e R3 é alquil C1-6 (por exemplo, metil (por exemplo, -CH3, -CF3), etil, isopropil). Em algumas modalidades, R2 é alquil C1-6 e R3 é alquil C1-6. Em algumas modalidades, R2 e R3 são -CH3. Em algumas modalidades, R2 é -CH3 e R3 é -CF3. Em algumas modalidades, R2 é-CH3 e R3 é etil. Em algumas modalidades, R2 é -CH3 e R3 é isopropil.
[013] Em algumas modalidades, cada um de é uma ligação simples.
[014] Em algumas modalidades, R6 hidrogênio. Em algumas modalidades, R6 está na posição alfa. Em algumas modalidades, R6 está na posição beta.
[015] Em algumas modalidades, R6 está ausente.
[016] Em algumas modalidades, R7 e R8 são hidrogênio.
[017] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 1 e R7 e R8 são hidrogênio.
[018] Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 2 e cada um de R7 e R8 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ou carbociclil.
[019] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[020] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-A) ou Fórmula (II-B): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[021] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II-B-i) ou Fórmula (II-B-ii): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[022] Em algumas modalidades o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II-B-iii): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[023] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[024] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (III-A) ou Fórmula (III-B): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[025] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III-B) é um composto de Fórmula (III-C) ou Fórmula (III-D): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[026] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III-A) é um composto de Fórmula (III-E) ou Fórmula (III-F): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[027] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (III-A-i-a) ou Fórmula (IIIB-i-a): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[028] Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, - CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ou -CH2OCH2CH3), etil ou isopropil.
[029] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil, ou em que R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3-8 membros.
[030] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil.
[031] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, - CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[032] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, -CF3) ou etil.
[033] Em algumas modalidades, R3 é metil (por exemplo, - CH3, -CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[034] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[035] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IV): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[036] Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, - CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ou -CH2OCH2CH3), etil ou isopropil.
[037] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil, ou em que R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3-8 membros.
[038] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil.
[039] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, - CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[040] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, -CF3) ou etil.
[041] Em algumas modalidades, R3 é metil (por exemplo, - CH3, -CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil, butil.
[042] Em algumas modalidades, o composto é: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[043] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[044] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V-A): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[045] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V-B): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[046] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de fórmula (V-C) ou fórmula (V-D): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[047] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de fórmula (V-E): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[048] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VE) é um composto de Fórmula (V-E-i): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[049] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de fórmula (V-E-ii) ou (V-E-iii): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[050] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir de: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[051] Em um aspecto, é aqui proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[052] Em um aspecto, é aqui proporcionado um método para induzir a sedação ou a anestesia que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, ou sal farmaceuticamente aceitável, ou uma sua composição farmacêutica.
[053] Em um aspecto, é aqui proporcionado um método para o tratamento ou prevenção de um transtorno aqui descrito, compreendendo a administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma sua composição farmacêutica.
[054] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno metabólico.
[055] Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno gastrointestinal (GI), por exemplo, obstipação, síndrome do intestino irritável (SII), doença inflamatória do intestino (IBD) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), transtornos estruturais que afetam o GI, transtornos anais (por exemplo, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abcessos perianais, fístula anal), pólipos do cólon, câncer, colite.
[056] Em algumas modalidades, o transtorno é doença inflamatória do intestino.
[057] Em algumas modalidades, o transtorno é câncer, diabetes ou um transtorno da síntese de esteróis.
[058] Em um aspecto, é aqui proporcionado um método para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada com o SNC compreendendo a administração a um indivíduo, em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma sua composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a condição relacionada com o SNC é um transtorno de ajustamento, transtorno de ansiedade (incluindo o transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de stress pós-traumático e fobia social), transtorno cognitivo (incluindo a doença de Alzheimer e outras formas de demência (por exemplo, demência frontotemporal), transtorno dissociativo, transtorno alimentar, transtorno de humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distímico, tendências suicidas), esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado à substâncias, transtorno de personalidade (incluindo o transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro autista (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo Shank de proteínas (por exemplo, Shank3)), transtorno de neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, transtornos da síntese de esteróis, dor (incluindo dor aguda e crônica; dores de cabeça, por exemplo, dores de cabeça de enxaqueca), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite de receptor de anti- NMDA), epilepsia (incluindo o estado epiléptico e formas monogênicas de epilepsia, tal como a doença de Dravet), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, transtorno de movimento (incluindo a doença de Huntington e doença de Parkinson), deficiência visual, deficiência auditiva e zumbido.
[059] Em algumas modalidades, o transtorno é a doença de Huntington. Em algumas modalidades, o transtorno é a doença de Parkinson. Em algumas modalidades, o transtorno é uma doença inflamatória (por exemplo, lúpus).
[060] Em algumas modalidades, o transtorno é o transtorno a síntese de esteróis.
[061] Em algumas modalidades, o transtorno é Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). Em algumas modalidades, o transtorno é desmosterolose. Em algumas modalidades, o transtorno é sitosterolemia. Em algumas modalidades, o transtorno é xantomatose cerebrotendinosa (CTX). Em algumas modalidades, o transtorno é Deficiência de Mevalonato Quinase (MKD). Em algumas modalidades, o transtorno é a mutação do gene SC4MOL (Deficiência SMO). Em algumas modalidades, o transtorno é a doença de Niemann-Pick. Em algumas modalidades, o transtorno é transtorno do espectro autista (TEA). Em algumas modalidades, a doença é associada com fenilcetonúria.
[062] Outros objetos e vantagens tornar-se-ão evidentes para os técnicos no assunto a partir de uma consideração dos seguintes, Descrição Detalhada, Exemplos e Reivindicações.
DEFINIÇÕES Definições químicas
[063] As definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritos em mais detalhe abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., Contracapa, e grupos funcionais específicos são, em geral, definidos como ali descrito. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, estão descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[064] Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros assimétricos, e, assim, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereoisômeros. Por exemplo, os compostos aqui descritos podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereoisômero ou isômero geométrico, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo as misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômero. Os isômeros podem estar isolados a partir de misturas por métodos conhecidos aos técnicos no assunto, incluindo cromatografia quiral líquida de alta eficiência (CLAE) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Ver, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Enantiômeros, Racematos e Resoluções) (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (Estequiometria de Compostos de Carbono) (McGraw-Hill, Nova Iorque, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions (Tabelas de Agentes de resolução de Resoluções óticas) página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange, adicionalmente, compostos aqui descritos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros, e alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[065] O composto aqui descrito pode também compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério) e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e similar.
[066] Quando um intervalo de valores estiver listado, ele destina-se a abranger cada valor e sub intervalo dentro do intervalo. Por exemplo “alquil C1-6” destina-se a englobar, alquil C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6.
[067] Os termos seguintes destinam-se a ter os significados apresentados com o mesmo a seguir e são úteis para a compreensão da descrição e escopo destinado da presente invenção. Ao descrever a invenção, o que pode incluir compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de utilização de tais compostos e composições, os seguintes termos, se presente, têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma. Também deve ser entendido que, quando aqui descrito, quaisquer dos radicais definidos a seguir podem ser substituídos por uma variedade de substituintes, e que as respectivas definições se destinam a incluir tais porções substituídas dentro do seu escopo, tal como estabelecido abaixo. A menos que indicado de outra forma, o termo “substituído” deve ser definido como estabelecido a seguir. Deve ser ainda entendido que os termos “grupos” e “radicais” podem ser considerados permutáveis quando aqui utilizados. Os artigos “um” e “uma” podem ser aqui utilizados para se referir a um ou a mais do que um (isto é, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[068] “Alifático” refere-se a um grupo alquil, alcenil, alcinil ou carbociclil, tal como aqui definido.
[069] O termo “alquil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado, tendo de 1 a 20 átomos de carbono (“alquil C1-20”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 12 átomos de carbono (“alquil C1-12”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 10 átomos de carbono (“alquil C1-10”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem de 1 a 9 átomos de carbono (“alquil C1-9”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 8 átomos de carbono (“alquil C1-8”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 7 átomos de carbono (“alquil C1-7”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 6 átomos de carbono (“alquil C1-6”, também aqui referido como “alquil inferior”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 5 átomos de carbono (“alquil C1-5”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 4 átomos de carbono (“alquil C1-4”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 3 átomos de carbono (“alquil C1-3”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 1 a 2 átomos de carbono (“alquil C1-2”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem um átomo de carbono (“alquil C1”). Em algumas modalidades, um grupo alquil tem 2 a 6 átomos de carbono (“alquil C2-6”). Exemplos de grupos alquil C1-6 incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5) e n-hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, cada um exemplo de um grupo alquil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou (um “alquil substituído”) substituído com um ou mais substituintes; por exemplo, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é alquil C1-10 não substituído (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é alquil C1-10 substituído. As abreviaturas comuns de alquil incluem, Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (- CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (- CH2CH(CH3)2).
[070] “Alquileno” refere-se a um grupo alquil em que dois átomos de hidrogênio são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquileno não substituídos incluem, mas não se limitam a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. Exemplos de grupos alquileno substituídos, por exemplo, substituídos com um ou mais grupos alquil (metil), incluem, mas não estão limitados a, metileno substituído (- CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno substituído (-CH(CH3)CH2-, - CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno substituído (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)- , -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) e semelhantes. Quando um intervalo ou número de átomos de carbono é fornecido por um grupo alquileno em particular, deve-se entender que o intervalo ou número refere-se ao intervalo ou número de átomos de carbono na cadeia de carbono linear bivalente. Os grupos alquileno podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes, conforme aqui descrito.
[071] O termo “alcenil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) (“alcenil C2-20”). Em certas modalidades, alcenil não contém quaisquer ligações triplas. Em algumas modalidades, um grupo alcenil que tem 2 a 10 átomos de carbono (“alcenil C2-10”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil que tem 2 a 9 átomos de carbono (“alcenil C2-9”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil tem 2 a 8 átomos de carbono (“alcenil C2-8”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil tem 2 a 7 átomos de carbono (“alcenil C2- 7”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil tem 2 a 6 átomos de carbono (“alcenil C2-6”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil tem 2 a 5 átomos de carbono (“alcenil C25”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil tem 2 a 4 átomos de carbono (“alcenil C2-4”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil tem 2 a 3 átomos de carbono (“alcenil C23”). Em algumas modalidades, um grupo alcenil tem 2 átomos de carbono (“alcenil C2”). Uma ou mais ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butenil) ou terminais (tal como no 1-butenil). Exemplos de grupos alcenil C2-4 incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2-butenil (C4), butadienil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos alcenil C2-6 incluem os grupos alcenil C2-4 acima referidos, bem como pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alcenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8) e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, cada um exemplo de um grupo alquenil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alcenil não substituído”) ou substituído (uma “alcenil substituído”) com um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alcenil é alcenil C2-10 não substituído. Em certas modalidades, o grupo alcenil é alcenil C2-10 substituído.
[072] “Alcinil” refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono- carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono- carbono) e opcionalmente uma ou mais ligações duplas carbono- carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono- carbono) (“alcinil C2-20”). Em certas modalidades, alcinil não contém quaisquer ligações duplas. Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 10 átomos de carbono (“alcinil C2-10”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 9 átomos de carbono (“alcinil C2-9”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 8 átomos de carbono (“alcinil C2-8”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 7 átomos de carbono (“alcinil C2-7”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 6 átomos de carbono (“alcinil C2-6”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 5 átomos de carbono (“alcinil C2-5”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 4 átomos de carbono (“alcinil C2-4”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 a 3 átomos de carbono (“alcinil C2-3”). Em algumas modalidades, um grupo alcinil possui 2 átomos de carbono (“alcinil C2”). As uma ou mais ligações triplas carbono- carbono podem ser internas (tal como em 2-butinil) ou terminais (tal como em 1-butinil). Exemplos de grupos alcinil C2-4 incluem, sem limitação, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2- propinil (C3), 1-butinil (C4), 2-butinil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos alcenil C2-6 incluem os grupos alcinil C24 acima referidos, bem como pentinil (C5), hexinil (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alcinil incluem heptinil (C7), octinil (C8) e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, cada um exemplo de um grupo alcinil é independentemente, opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alcinil não substituído”) ou (um “alcinil substituído”) substituído com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alcinil é alcinil C2-10 não substituído. Em certas modalidades, o grupo alcinil é alcinil C2-10 substituído.
[073] O termo “heteroalquil”, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, o qual compreende ainda um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) dentro da cadeia principal, em que o um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes no interior da cadeia de carbono principal e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula progenitora, isto é, entre o ponto de ligação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquil refere-se a um grupo saturado, tendo de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“heteroalquil C1-10”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo de 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“heteroalquil C1-9”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo de 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“heteroalquil C1-8”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo de 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“heteroalquil C1-7”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo tendo de 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2, ou 3 heteroátomos (“heteroalquil C1-6”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo de 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroalquil C1-5”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo de 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroalquil C1- 4”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo de 1 a 3 átomos de carbono e um heteroátomo (“heteroalquil C1-3”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo de 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“heteroalquil C1-2”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que tem 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (“heteroalquil C1”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que tem de 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“heteroalquil C2-6”). A menos que especificado de outra forma, cada exemplo de um grupo heteroalquil é independentemente não substituído (um “heteroalquil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um heteroalquil C1-10 não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um heteroalquil C1-10 substituído.
[074] “Aril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n + 2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, com 6, 10 ou 14 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico) tendo de 6-14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“aril C6-14”). Em algumas modalidades, um grupo aril tem seis átomos de carbono no anel (“aril C6”, por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem dez átomos de carbono no anel (“aril C10”, por exemplo, naftil, tal como 1-naftil e 2-naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril tem quatorze átomos de carbono no anel (“aril C14”; por exemplo, antracil). “Aril” inclui também sistemas de anel em que o anel aril, conforme definido acima, está fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o radical ou ponto de fixação está no anel aril, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel aril. Os grupos aril típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno e trinaftaleno. Particularmente, grupos aril incluem fenil, naftil, indenil, e tetra-hidronaftil. A menos que especificado de outra forma, cada exemplo de um grupo aril é, independentemente, opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “aril não substituído”) ou (um “aril substituído”) substituído com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é aril C6-14 não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é aril C6-14 substituído.
[075] Em certas modalidades, um grupo aril substituído com um ou mais dos grupos selecionados a partir de halo, alquil C1-C8, haloalquil C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 e amino.
[076] Exemplos de arils substituídos representativos incluem os seguintes: em que um de R56 e R57 pode ser hidrogênio e, pelo menos, um de R56 e R57 é, cada um, independentemente selecionado a partir de alquil C1-C8, haloalquil C1-C8, heterociclil de 410 membros, alcanoil, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COO-alquil, COO-aril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquil, SO-alkyl, SO2-alquil, S-aryl, SO-aryl, SO2-aril; ou R56 e R57 podem estar unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos selecionados de entre o grupo N, O ou S. R60 e R61 são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C8, halogenoalquil C1-C4, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 4-10 membros, aril C6-C10, aril C6-C10 substituído, heteroaril de 5-10 membros, ou heteroaril de 5-10 membros substituído.
[077] “Aril fundido” refere-se a um grupo aril tendo de dois de seu anel de carbono em comum com um segundo anel de aril ou heteroaril ou com um anel carbociclil ou heterociclil.
[078] “Aralquil” é um subconjunto de alquil e aril, tal como aqui definido, e refere-se a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo aril opcionalmente substituído.
[079] O termo “heteroaril” refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n + 2, monocíclico ou bicíclico, de 5-10 membros (por exemplo, com 6 ou 10 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico) tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Os sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heteroaril” inclui sistemas de anel em que o anel heteroaril, conforme acima definido, está fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o ponto de fixação está no anel heteroaril, e em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heteroaril. “Heteroaril” inclui também sistemas de anel em que o anel heteroaril, conforme acima definido, está fundido com um ou mais grupos aril em que o ponto de ligação é tanto no anel aril quanto heteroaril, e em tais casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anel fundido (aril/heteroaril). Os grupos heteroaril bicíclicos, em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes), o ponto de ligação pode estar em qualquer anel, isto é, ou no anel contendo um heteroátomo (por exemplo, 2-indolil) ou no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolil).
[080] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel de 5-10 membros aromático tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril com 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros tem um heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificado de outra forma, cada exemplo de um grupo heteroaril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heteroaril não substituído”) ou (um “heteroaril substituído”) substituído com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-14 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril com 514 membros substituído.
[081] Os grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Os grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Os grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Os grupos heteroaril de 5 membros exemplificativos contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Os grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Os grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Os grupos heteroaril de 6 membros exemplificativos contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Os grupos heteroaril de 7 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Os grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Exemplos de grupos heteroaril 6,6-bicíclicos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.
[082] Exemplos de heteroaril representativos incluem os seguintes: em que cada Z é selecionado a partir de carbonila, N, NR65, O e S; e R65 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C8, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 4-10 membros, aril C6-C10 e heteroaril de 5-10 membros.
[083] “Heteroalquil” é um subconjunto de alquil e heteroaril, conforme aqui definidos, e refere-se a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um grupo heteroaril opcionalmente substituído.
[084] “Carbociclil” ou “carbocíclico” referem-se a um radical de um grupo hidrocarboneto clico não aromático tendo de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“carbociclil C3-10”) e zero heteroátomos no sistema de anel não-aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem de 3 a 8 átomos de carbono no anel (“carbociclil C3-8”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel (“carbociclil C3-6”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel (“carbociclil C3-6”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil tem de 5 a 10 átomos de carbono no anel (“carbociclil C5-10”). Exemplos de grupos carbociclil C3-6 incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), Ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclo-hexil (C6), ciclo-hexenil (C6), ciclohexadienil (C6) e semelhantes. Exemplos de grupos carbociclil C3-8 incluem, sem limitação, os grupos carbociclil C3-6 acima referidos, bem como ciclo-heptil (C7), ciclo-heptenil (C7), cicloheptadienil (C7), ciclo- heptatrienil (C7), ciclo-octil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1] heptanil (C7), biciclo[2.2.2] octanil (C8) e semelhantes. Exemplos de grupos carbociclil C3-10 incluem, sem limitação, os grupos carbociclil C3-8 acima referidos, bem como ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octa-hidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), espiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é tanto monocíclico (“carbociclil monocíclico”) quanto contém um anel fundido, em ponte ou sistema de anel espiro, tal como um sistema bicíclico (“carbociclil biclico”), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. “Carbociclil” inclui também sistemas de anel em que o anel carbociclil, tal como definido acima, está fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de fixação está no anel carbociclil, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado de outra forma, cada exemplo de um grupo carbociclil é, independentemente, opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “carbociclil não substituído”) ou (a “carbociclil substituído”) substituído com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um carbociclil C3-10 não substituído. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um carbociclil C3-10 substituído.
[085] Em algumas modalidades, "carbociclil" é um grupo carbociclil saturado monocíclico tendo de 3 a 10 átomos de carbono do anel ("cicloalquil C3-10"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem de 3 a 8 átomos de carbono do anel ("cicloalquil C3-8"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem de 3 a 6 átomos de carbono do anel ("cicloalquil C3-6"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem de 5 a 6 átomos de carbono do anel ("cicloalquil C5-6"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil tem de 5 a 10 átomos de carbono do anel ("cicloalquil C5-10"). Exemplos de grupos cicloalquil C5-6 incluem ciclopentil (C5) e ciclo-hexil (C5). Exemplos de grupos cicloalquil C3-6 incluem os grupos cicloalquil C5-6 acima mencionados, bem como ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4). Exemplos de grupos cicloalquil C3-8 incluem os grupos cicloalquil C3-6 acima mencionados, bem como ciclo-heptil (C7) e ciclooctil (C8). A menos que especificado de outra forma, cada exemplo de um grupo cicloalquil é, independentemente, não substituído (um "cicloalquil não substituído") ou substituído (um "cicloalquil substituído") com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é cicloalquil C3-10 não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é cicloalquil C3-10 substituído.
[086] “Heterociclil” ou “heterocíclico” refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático com 3 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterocíclico de 3-10 membros”). Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico (“heterociclil monocíclico”) ou um anel fundido, em ponte ou sistema de anel espiro tal como um sistema bicíclico (“heterociclil bicíclico”), e pode ser saturado ou pode estar parcialmente insaturado. Os sistemas de anel heterociclil bicíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heterociclil” inclui, também, sistemas de anel em que o anel heterociclil, conforme definido acima, está fundido com um ou mais grupos carbociclil, em que o ponto de ligação está tanto no anel carbociclil quanto heterociclil, ou sistemas de anel em que o anel heterociclil, conforme definido acima, está fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de ligação está no anel heterociclil, e em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heterociclil. A menos que especificado de outra forma, cada exemplo de heterociclil é, independentemente, opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterocíclico é heterociclil de 3-10 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heterocíclico é heterociclil 3-10 membros substituído.
[087] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel de 5-10 membros não aromático tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil com 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel de 5-8 membros não aromático tendo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de 5-6 membros não aromático de anel possuindo átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é selecionado, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros tem 1-3 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros tem 1-2 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros tem um heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[088] Exemplos de grupos heterociclil de 3 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Exemplos de grupos heterociclil de 4 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, tetraidrofuranil, di-hidrofuranil, tetraidrotiofenil, di-hidrotiofenil, pirrolidinil, di- hidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil e oxazolidin-2-ona. Exemplos de grupos heterociclil de 5 membros contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil e tiadiazolinilo. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetra-hidropiranil, di- hidropiridinil e tianil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Exemplos de grupos heterociclil de 6 membros contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Exemplos de grupos heterociclil de 7 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Exemplos de grupos heterociclil de 8 membros contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Exemplos de grupos heterociclil de 5-membros fundido a um anel aril C6 (também aqui referido como um anel heterociclil 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, di-hidrobenzofuranil, di-hidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Exemplos de grupos heterociclil com 6 membros fundidos com um anel aril (também aqui referido como um anel heterocíclico 6,6- bicíclico) incluem, sem limitação, tetra-hidroquinolinil, tetra- hidroisoquinolinil e semelhantes.
[089] “Heterocíclico contendo nitrogênio” significa um grupo cíclico de 4 a 7 membros não aromático contendo, pelo menos, um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo, 2- piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazinas e N-alquil piperazinas, tal como N-metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[090] “Hetero”, quando utilizado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no grupo ou composto foram substituídos por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer dos grupos hidrocarbil descritos acima, tal como alquil, por exemplo, heteroalquil, cicloalquil, por exemplo, heterociclil, aril, por exemplo, heteroaril, cicloalcenil, por exemplo, cicloheteroalcenil, e semelhantes contendo de 1 a 5, e especialmente de 1 a 3 heteroátomos.
[091] “Acil” refere-se a um radical -C(O)R20, onde R20 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcenil substituído ou não substituído, alcinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, tal como aqui definido. “Alcanoil” é um grupo acil em que R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Grupos acil representativos incluem, mas não estão limitados a, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclo-hexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquil Cx-Cβ, -C(O)-(CH2)t(aril C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)- (CH2)t(cicloalquil C3-C10) e -C(O)-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em certas modalidades, R21 é alquil C1-C8, substituído com halo ou hidroxi; ou cicloalquil C3-C10, heterociclil de 4-10 membros, aril C6-C10, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil de 510 membros, cada um dos quais está substituído com alquil C1-C4 não substituído, halo, alcoxi C1-C4 não substituído, haloalquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4 não substituído ou halogenoalcoxi C1-C4 não substituído ou hidroxi.
[092] “Alcoxi” refere-se ao grupo-OR29 em que R29 é alquil substituído ou não substituído, alcenil substituído ou não substituído, alcinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Grupos alcoxi particulares são metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n- hexoxi e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcoxi particulares são alcoxi inferior, ou seja, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcoxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[093] Em certas modalidades, R29 é um grupo que tem 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, e especialmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionado a partir do grupo que consiste em amino, amino substituído, aril C6-C10, ariloxi, carboxila, ciano, cicloalquil C3-C10, heterociclil de 4-10 membros, halogênio, heteroaril de 5-10 membros, hidroxila, nitro, tioalcoxi, tioarilxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(O)2-. Grupos “alcoxi substituídos” exemplares incluem, mas não estão limitados a, -O-(CH2)t(aril C6-C10), -O-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -O- (CH2)t(cicloalquil C3-C10) e -O-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e qualquer grupo aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presente, podem, eles próprios, ser substituídos por alquil C1-C4 não substituído, halo, alcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4 ou halogenoalcoxi C1-C4 ou hidroxi. Exemplso particulares de grupos “alcoxi substituídos” são - OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropil, -OCH2CH2OH e - OCH2CH2NMe2.
[094] “Amino” refere-se ao radical -NH2.
[095] "Amino substituído" refere-se a um grupo amino de fórmula -N(R38)2 em que R38 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcenil substituído ou não substituído, alcinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído ou um grupo protetor de amina, em que pelo menos um de R38 não é hidrogênio. Em certas modalidades, cada R38 é, independentemente, selecionado a partir de hidrogênio, alquil C1-C8, alcenil C3-C8, alquinil C3-C8, aril C6-C10, heteroaril de 5-10 membros, heterociclil e 4-10 membros ou cicloalquil C3-C10; ou alquil C1-C8 substituído com halo ou hidroxi; alcenil C3-C8 substituído com halo ou hidroxi; alcinil C3-C8 substituído com halo ou hidroxi, ou -(CH2)t(aril C6-C10), -(CH2)t(heteroaril de 5 a 10 membros), - (CH2)t(cicloalquil C3-C10) ou -(CH2)t(heterociclil de 4 a 10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um dos quais é substituído por alquil C1-C4 não substituído, halo, alcoxi C1-C4 não substituído, haloalquil C1-C4 não substituído, hidroxialquil C1-C4 não substituído, ou haloalcoxi C1-C4 não substituído ou hidroxi; ou ambos os grupos R38 estão unidos para formar um grupo alquileno.
[096] Exemplos de grupos “amino substituído” incluem, mas não estão limitados a, -NR39-alquil C1-C8, -NR39- (CH2)t(aril C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR39-(CH2)t(cicloalquil C3-C10) e -NR39-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo 1 ou 2, cada R39 é, independentemente, H ou alquil C1-C8; e quaisquer grupos alquil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidroxi; e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes, podem, eles próprios, ser substituídos por alquil C1-C4 não substituído, halo, alcoxi C1-C4, haloalquil C1-C4, hidroxialquil C1-C4, ou halogenoalcoxi C1-C4 ou hidroxi. Para evitar dúvidas o termo “amino substituído” inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído como a seguir definido. Amino substituído inclui tanto os grupos amino monossubstituídos quanto amino dissubstituídos.
[097] “Carboxi” refere-se ao radical -C(O)OH.
[098] “Ciano” refere-se ao radical -CN.
[099] “Halo” ou “halogênio” refere-se a átomos de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Em certas modalidades, o grupo halo é qualquer um de flúor ou cloro.
[0100] “Hidroxi” refere-se ao radical -OH.
[0101] “Nitro” refere-se ao radical -NO2.
[0102] “Cicloalquilalquil” refere-se a um radical alquil em que o grupo alquil é substituído com um grupo cicloalquil. Grupos cicloalquilalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclo-hexilmetil, ciclo-heptilmetil, ciclo-octilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclo-hexiletil, ciclo-heptiletil e ciclooctiletil e semelhantes.
[0103] “Heterociclilalquil” refere-se a um radical alquil em que o grupo alquil é substituído com um grupo heterocíclico. Grupos heterociclilalquil típicos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirrolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil e outros semelhantes.
[0104] “Tioceto” refere-se ao grupo =S.
[0105] Os grupos alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril, como aqui definidos, estão opcionalmente substituídos (por exemplo, um grupo alquil “substituído” ou “não substituído”, alcenil “substituído” ou “não substituído”, alcinil “substituído” ou “não substituído”, carbociclil “substituído” ou “não substituído”, heterociclil “substituído” ou “não substituído”, aril “substituído” ou “não substituído” ou heteroaril “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído”, se precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que, pelo menos, um átomo de hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte admissível, por exemplo, um substituinte que, mediante a substituição, resulte em um composto estável, por exemplo, um composto que não faz espontaneamente sofrer transformação, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. A menos que indicado de outra forma, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer dada estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, quaisquer dos substituintes aqui descritos, que resulta na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer e todas essas combinações, a fim de se chegar a um composto estável. Para efeitos da presente invenção, heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, tal como descrito aqui, que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de um radical estável.
[0106] Exemplos de substituintes de átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, halogênio, -CN, -NO2, - N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, - N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, - C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, - C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC (=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, - SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, - C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, - SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, - P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, - NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, - B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquil C1-10, per-haloalquil C110, alcenil C2-10, alcinil C2-10, carbociclil C3-10, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14, e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; ou dois átomos de hidrogênio geminais em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada ocorrência de Raa é, independentemente, selecionada a partir de alquil C1-10, per-haloalquil C1-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, carbociclil C3-10, heterociclil com 3-14 membros, aril C6-14 e heteroaril de 5-14 membros, ou dois Raa grupos estão unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou 5 anel heteroaril de -14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rbb é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquil C1-10, per-haloalquil C1-10, alcenil C210, alcinil C2-10, carbociclil C3-10, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14 e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb estão unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou um anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rcc é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, alquil C1-10, per-haloalquil C1-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, carbociclil C3-10, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14 e heteroaril de 5-14 membros ou dois grupos Rcc estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rdd é, independentemente, selecionada a partir de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, SO3H, -OH, - ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee) Rff, -SH, -SRee, - SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2 Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, - C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2 Ree, - NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)Ree, -OC(=NRff)Ree, -OC(= NRff)Ree, - C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRff C(=NRff)N(Rff)2, - NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2 Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, - SC(=S) SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, alquil C1-6, per-haloalquil C1-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, carbociclil C3-10, heterociclil de 3-10 membros, aril C6-10, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes Rdd geminai podem ser unidos para formar =O ou =S; cada ocorrência de Ree é, independentemente, selecionada a partir de alquil C1-6, per-haloalquil C1-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, carbociclil C3-10, aril C6-10, heterociclil de 310 membros e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada ocorrência de Rff é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, alquil C1-6, per-haloalquil C1-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, carbociclil C3-10, heterociclil de 3-10 membros, aril C6-10 e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos Rff estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada ocorrência de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, SO3H, -OH, -O-alquil C1-6, -ON(alquil C1-6)2, -N(alquil C1-6)2, -N(alquil C1-6)3+X-, -NH (alquil C1- 6)2+X-, -NH2(alquil C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(O-alquil C1-6)(alquil C1-6), -N(OH)(alquil C1-6), -NH(OH), -SH, -S-alquil C1-6, - SS(alquil C1-6), -C(=O)(alquil C1-6), -CO2H, -CO2(alquil C1-6), -OC(=O)(alquil C1-6), -OCO2(alquil C1-6), -C(=O)NH2, - C(=O)N(alquil C1-6)2, -OC(=O)NH(alquil C1-6), - NHC(=O) (alquil C1-6), -N(alquil C1-6) C(=O)alquil C1-6), -NHCO2(alquil C1-6), -NHC(=O)N(alquil C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquil C1-6), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquil C1-6), -OC(=NH)(alquil C1-6), - OC(=NH)O-alquil C1-6, -C(=NH)N(alquil C1-6)2, -C(=NH)NH (alquil C1-6), -C(=NH)NH2, -O-C(=NH)N(alquil C1-6)2, -O- C(NH)NH(alquil C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquil C1-6)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquil C1-6), -SO2N(alquil C1-6)2, - SO2NH(alquil C1-6), - SO2NH2, -SO2-alquil C1-6, -SO2-O-alquil C1-6, -OSO2-alquil C1-6, -SO-alquil C1-6, -Si(alquil C1-6)3, - OSi(alquil C1-6)3-C(=S)N(alquil C1-6)2, C(=S)N(alquil C1-6), - C(=S)NH2, -C(=O)S(alquil C1-6), -C(=S)S-alquil C1-6, -SC(=S)S- alquil C1-6, -P(=O)2(alquil C1-6), -P(=O)(alquil C1-6)2, -OP (=O)(alquil C1-6)2, -OP(=O)(O-alquil C1-6)2, alquil C1-6, per- haloalquil C1-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, carbociclil C3-10, aril C6-10, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contra-íon.
[0107]Um “contra-íon” ou “contra-íon aniônico” é um grupo com carga negativa associado a um grupo amino quaternário catiônico, a fim de manter a neutralidade eletrônica. Contra-íons exemplares incluem íons halogeneto (por exemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4- , SO4-2, íons sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-cânfora-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, naftaleno-1-sulfônico-5-sulfonato, etano-1- sulfônico-2-sulfonato e semelhantes), e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartarato, glicolato e semelhantes).
[0108]Os átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos, conforme a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primário, secundário, terciário e quaternário. Exemplos de substituintes do átomo de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, - SO2 Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O) (NRcc)2, alquil C1-10, per-haloalquil C1-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, carbociclil C3-10, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc ligados a um átomo de nitrogênio estão ligados para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos acima.
[0109] Estes e outros substituintes exemplificativos estão descritos em mais pormenor na Descrição Detalhada, Exemplos e Reivindicações. A invenção não se destina a ser limitado de qualquer maneira pela listagem exemplificativa acima de substituintes.
Outras Definições
[0110] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere- se aos sais que são, dentro do escopo do são juízo médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são compatíveis com uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de ácido não tóxicos, são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou por utilização de outros métodos utilizados na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionate, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e N+(alquil C1-4)4. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e outros semelhantes. Além disso sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados utilizando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0111]Um “indivíduo” para o qual a administração é contemplada inclui, mas não está limitado a, seres humanos (isto é, um macho ou fêmea de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, lactente, crianças, adolescentes) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto mais velho)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero, tal como primatas (por exemplo, macacos cinomolgos, macacos rhesus), gado bovino, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não-humano. Os termos “humano”, “paciente” e “indivíduo” são aqui utilizados indiferentemente.
[0112] Doença, transtorno e condição são aqui utilizados indiferentemente.
[0113]Tal como aqui utilizado, e exceto se especificado de outra forma, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre quando um indivíduo está a sofrer da doença, transtorno ou condição especificada, que reduz a gravidade da doença, transtorno ou condição, ou retarda ou retarda a progressão da doença, transtorno ou condição (“tratamento terapêutico”), e também contempla uma ação que ocorre antes de um indivíduo começar a sofrer da doença, transtorno ou condição especificada (“tratamento profilático").
[0114] Em geral, a “quantidade eficaz” de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para provocar a resposta biológica desejada. Como irá ser apreciado por aqueles peritos nesta especialidade, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores tais como o ponto final biológico desejada, a farmacocinética do composto, a doença a ser tratada, do modo de administração, e a idade, saúde e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz abrange o tratamento terapêutico e profilático.
[0115] Conforme aqui utilizado, e a menos que especificado de outro modo, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, transtorno ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença, transtorno ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que proporciona um benefício terapêutico no tratamento da doença, transtorno ou condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou melhora a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.
[0116] Conforme aqui utilizado, e a menos que especificado de outro modo, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença, transtorno ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença, transtorno ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que proporciona um benefício profilático na prevenção da doença, transtorno ou condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia em geral ou aumenta a eficácia profilática de um outro agente profilático.
Descrição Detalhada de Certas Modalidades da invenção
[0117]Tal como aqui geralmente descrito, a presente invenção proporciona oxiesteróis substituídos úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma ampla gama de transtornos, incluindo, mas não limitado a, transtornos mediados por NMDA. Estes compostos são esperados mostrar potência in vivo, as propriedades farmacocinético (PK), biodisponibilidade oral, formulabilidade, estabilidade e/ou de segurança melhorados, em comparação com outros oxiesteróis.
Compostos
[0118]Em um aspecto, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (I): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é alquil C1-6; cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3-8 membros; R6 é ausente ou hidrogênio; cada um de R7 e R8 é, independentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ou carbociclil; ou cada um de R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de 3-8 membros; ou R2 e R7, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de 3-8 membros; n é 1, 2, ou 3; e é uma ligação simples ou dupla, em que, quando um é uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples; e quando um de — é uma ligação dupla, R6 está ausente.
[0119] Em algumas modalidades, R1 é alquil C1-6 substituído. Em algumas modalidades, R1 é alquil C1-6 não substituído. Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, -CHF2, -CH3, -CF3, -CH2OCH3 ou -CH2OCH2CH3), etil ou isopropil. Em algumas modalidades, R1 é -CH3. Em algumas modalidades, R1 é etil.
[0120] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil, ou em que R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o anel de 3-8 membros é um anel carbociclil (por exemplo, ciclopropil). Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil. Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, -CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[0121] Em algumas modalidades, R2 alquil C1-6 substituído. Em algumas modalidades, R2 alquil C1-6 não substituído.
[0122]Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, -CF3), etil ou isopropil.
[0123]Em algumas modalidades, R3 é alquil C1-6 substituído. Em algumas modalidades, R3 alquil C1-6 não substituído.
[0124] Em algumas modalidades, R3 é metil (por exemplo, - CH3, -CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[0125] Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio e R3 é alquil C1-6 (por exemplo, metil (por exemplo, -CH3, -CF3), etil, isopropil). Em algumas modalidades, R2 é alquil C1-6 e R3 é alquil C1-6. Em algumas modalidades, R2 e R3 são -CH3. Em algumas modalidades, R2 é -CH3 e R3 é -CF3. Em algumas modalidades, R2 é -CH3 e R3 é etil. Em algumas modalidades, R2 é -CH3 e R3 é isopropil.
[0126] Em algumas modalidades, cada uma — é uma ligação simples.
[0127] Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6 está na posição alfa. Em algumas modalidades, R6 está na posição beta.
[0128] Em algumas modalidades, R6 está ausente.
[0129] Em algumas modalidades, R7 e R8 são hidrogênio.
[0130] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 1 e R7 e R8 são hidrogênio.
[0131]Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 2 e cada um de R7 e R8 é, independentemente hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ou carbociclil.
[0132] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0133]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é um composto de Fórmula (II-A) ou Fórmula (II-B): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0134] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II-B-i) ou Fórmula (II-B-ii): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0135]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II-B-iii): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0136]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0137]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (III-A) ou Fórmula (III-B): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0138]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III-B) é um composto de Fórmula (III-C) ou Fórmula (III-D): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0139]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III-A) é um composto de Fórmula (III-E) ou Fórmula (III-F): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0140]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de Fórmula (III-A-i-a) ou Fórmula (IIIB-i-a): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0141]Em algumas modalidades, R1 é metil CHF2, -CF3, -CH2OCH3 ou -CH2OCH2CH3), etil ou isopropil.
[0142] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil, ou em que R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3-8 membros.
[0143]Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil.
[0144] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, - CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[0145]Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, -CF3) ou etil.
[0146]Em algumas modalidades, R3 é metil (por exemplo, - CH3, -CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[0147] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0148] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (IV): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0149] Em algumas modalidades, R1 é metil (por exemplo, - CHF2, -CF3, -CH2OCH3, ou -CH2OCH2CH3), etil ou isopropil.
[0150]Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil, ou em que R2 e R3, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de 3-8 membros.
[0151]Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil.
[0152] Em algumas modalidades, cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, - CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil ou butil.
[0153]Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, metil (por exemplo, -CH3, -CF3) ou etil.
[0154]Em algumas modalidades, R3 é metil (por exemplo, - CH3, -CF3), etil (por exemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propil, isopropil, ciclopropil, butil.
[0155] Em algumas modalidades, o composto é:
[0156] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0157] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V-A): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0158] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V-B): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0159] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é um composto de fórmula (V-C) ou fórmula (V-D): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0160]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (V-E): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0161] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V E) é um composto de Fórmula (V-E-i): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0162] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de fórmula (V-E-ii) ou (VE-iii): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0163] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir de: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas
[0164] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
[0165] Quando empregues como produtos farmacêuticos, os compostos aqui proporcionados são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica e compreendem, pelo menos, um composto ativo.
[0166]Em uma modalidade, no que diz respeito à composição farmacêutica, o veículo é um veículo parentérico, veículo oral ou tópico.
[0167]A presente invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) ou sua composição farmacêutica, para utilização como um produto farmacêutico ou um medicamento.
[0168]De um modo geral, os compostos aqui proporcionados são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrada irá, tipicamente, ser determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[0169]As composições farmacêuticas aqui fornecidas podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de distribuição pretendida, os compostos aqui proporcionados são, preferivelmente, formulados como composições injetáveis ou orais, quer ou como pomadas, como loções ou como emplastros, todos para administração transdérmica.
[0170]As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções líquidas ou suspensões a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” refere- se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-cheias das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes no caso de composições sólidas pré-medidas. Em tais composições, o composto é normalmente um componente menor (de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso ou, preferivelmente, de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou transportadores e agentes auxiliares úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
[0171]As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e distribuição, corantes, aromatizantes e afins. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes seguintes, ou compostos de uma natureza semelhante: um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[0172]As composições injetáveis são, tipicamente, baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo em tais composições é, tipicamente, um componente menor, frequentemente desde cerca de 0,05 a 10% em peso, com o restante sendo o veículo injetável e outros semelhantes.
[0173]As composições transdérmicas são, tipicamente, formuladas como uma pomada tópica ou creme contendo o (s) ingrediente (s) ativo (s), geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a cerca de 20%, em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 20%, em peso, de preferência entre cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso. Quando formulado como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados quer com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e incluem, geralmente, ingredientes adicionais para melhorar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos ou a formulação. Todas as tais formulações e ingredientes transdérmicos conhecidos estão incluídos dentro do escopo aqui proporcionado.
[0174] Os compostos aqui proporcionados também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Deste modo, a administração transdérmica pode ser conseguida utilizando um emplastro quer do tipo reservatório ou membrana porosa ou de uma variedade de matrizes sólidas.
[0175] Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injetável ou topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes são estabelecidas na Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciências Farmacêuticas de Remington), 17a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é aqui incorporado por referência.
[0176] Os componentes acima descritos para composições administráveis por via oral, injetável ou topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes são estabelecidas na Parte 8 de Remington's The Science e Practice of Pharmacy (A Ciência e Prática da Farmácia de Remington), 21a edição, 2005, Editora: Lippincott Williams & Wilkins; que é aqui incorporada por referência.
[0177] Os compostos desta invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de administração de fármacos de liberação prolongada. Uma descrição de materiais de liberação prolongada representativos pode ser encontrada em Ciências Farmacêuticas de Remington.
[0178]A presente invenção também se refere às formulações farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I). Em uma modalidade, a formulação compreende água. Em outra modalidade, a formulação compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são ciclodextrinas α-, β- e y- consistindo em 6, 7 e 8 unidades de glicose α-1,4-ligadas, respectivamente, que compreende, opcionalmente, um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, mas não estão limitados a, metilados, hidroxialquilados, acilado e substituição sulfoalquileter. Em certas modalidades, a ciclodextrina é um éter sulfoalquilico-β- ciclodextrina, por exemplo, por exemplo, éter sulfobutílico β-ciclodextrina, também conhecido como Captisol®. Ver, por exemplo, US 5.376.645. Em certas modalidades, a formulação compreende hexapropil-β- ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a formulação compreende hexapropil-β-ciclodextrina (10-50% em água).
[0179]A presente invenção também se refer ao sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I). O ácido que pode ser utilizado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é o que forma um sal de adição de ácido não tóxico, isto é, um sal contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como cloridrato, iodidrato, bromidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartarato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenossulfonato e semelhantes.
[0180] Os seguintes exemplos de formulações ilustram composições farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, no entanto, não está limitada às seguintes composições farmacêuticas.
[0181] Exemplo de Formulação 1 - Comprimidos: Um composto de fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma proporção aproximada de 1:2 em peso. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[0182] Exemplo de Formulação 2 - Cápsulas: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma proporção aproximada de 1:1 em peso. A mistura é colocada em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo por cápsula).
[0183] Exemplo de Formulação 3 - Líquido: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira de malha no 10, e depois misturada com uma solução de celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio (11:89, 50 mg) em água feita anteriormente. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante e cor são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente, em seguida, pode ser adicionada para produzir um volume total de 5 mL.
[0184] Exemplos de Formulação 4 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma proporção aproximada de 1:2 em peso. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo) em uma prensa de comprimidos.
[0185] Exemplos de Formulação 5 - Injeção: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso salino injetável estéril tamponado e a uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL.
[0186] Exemplos de Formulação 6 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma proporção aproximada de 1:2 em peso. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 90150 mg (30-50 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[0187] Exemplos de Formulação 7 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma proporção aproximada de 1:2 em peso. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[0188] Exemplos de Formulação 8 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma proporção aproximada de 1:2 em peso. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos (0,330 mg 0,1-10 mg do composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[0189] Exemplos de Formulação 9 - Comprimidos: Um composto de fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma proporção aproximada de 1:2 em peso. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[0190] Exemplos de Formulação 10 - Comprimidos: Um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma proporção aproximada de 1:2 em peso. Uma quantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg do composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.
[0191] O intervalo de níveis de dosagem de injeção varia entre cerca de 0,1 mg/kg/hora até pelo menos 10 mg/kg/hora, todos para desde cerca de 1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Um bolus de pré-carga desde cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais pode também ser administrado para atingir os níveis de estado estacionário adequados. A dose máxima total não deverá ser superior a cerca de 2 g/dia para um de 40 a 80 kg paciente humano.
[0192] Para a prevenção e/ou tratamento de condições de longo prazo, o regime de tratamento, geralmente, se estende ao longo de muitos meses ou anos, por isso a administração oral é preferida por conveniência do paciente e tolerância. Com a administração oral, um a cinco e, especialmente, duas a quatro e, tipicamente, três doses orais por dia são regimes representativos. Utilizando estes padrões de dosagem, cada dose proporciona desde cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg do composto aqui proporcionado, com doses preferidas de cada fornecendo desde cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, e especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg.
[0193] Doses transdérmicas são, geralmente, selecionadas para proporcionar níveis sanguíneos semelhantes ou mais baixos do que são obtidos utilizando doses de injeção.
[0194] Quando utilizados para prevenir o aparecimento de um transtorno relacionado ao SNC, os compostos aqui fornecidos serão administrados a um indivíduo em risco de desenvolver a condição, tipicamente, com base no parecer e sob a supervisão de um médico, com os níveis de dosagem descritos anteriormente. Os indivíduos em risco para o desenvolvimento de um estado particular incluem, geralmente, aqueles que têm uma história familiar da doença, ou aqueles que foram identificadas por teste genético ou rastreio como sendo particularmente susceptíveis em desenvolver a condição.
Métodos de Tratamento e Utilização
[0195] Os compostos da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito, são, geralmente, concebidos para modular a função de NMDA, e, por conseguinte, agir como oxiesteróis para o tratamento e prevenção de, por exemplo, condições relacionadas ao SNC em um indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos, por exemplo, um composto de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito, são geralmente destinados a penetrar a barreira sanguínea do cérebro (por exemplo, concebido para ser transportado através da barreira hematoencefálica). A modulação, tal como aqui utilizada, refere-se a, por exemplo, a inibição ou potenciação da função de receptor de NMDA. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode atuar como um modulador alostérico negativo (NAM) de NMDA, e inibir a função do receptor de NMDA. Em certas modalidades, a presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode atuar como moduladore alostérico positivo (PAM) de NMDA, e potenciar a função do receptor de NMDA. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, modula a função de NMDA, mas não atua como um modulador alostérico negativo (NAM) ou modulador alostérico positivo (PAM) de NMDA.
[0196] Em algumas modalidades, o transtorno é o câncer. Em algumas modalidades, o transtorno é a diabetes. Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno síntese de esteróis. Em algumas modalidades, o transtorno é um transtorno gastrointestinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do intestino irritável (SII), doença inflamatória do intestino (IBD) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), transtornos estruturais que afetam o GI, transtornos anais (por exemplo, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abcessos perianais, fístula anal), pólipos do cólon, câncer, colite. Em algumas modalidades, o transtorno é a doença inflamatória do intestino.
[0197] Em algumas modalidades, o transtorno é Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). Em algumas modalidades, o transtorno é desmosterolose. Em algumas modalidades, o transtorno é a sitosterolemia. Em algumas modalidades, o transtorno é xantomatose cerebrotendinosa (CTX). Em algumas modalidades, o transtorno é Deficiência de Mevalonato Quinase (MKD). Em algumas modalidades, o transtorno é a mutação do gene SC4MOL (Deficiência SMO). Em algumas modalidades, o transtorno é a doença de Niemann-Pick. Em algumas modalidades, o transtorno é transtorno do espectro autista (TEA). Em algumas modalidades, a doença é associada com fenilcetonúria.
[0198] Exemplos de condições relacionadas com à modulação de NMDA inclui, mas não se limitam a, transtornos gastrointestinais (GI), por exemplo, obstipação, síndrome do intestino irritável (SII), doença inflamatória do intestino (IBD) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), transtornos estruturais que afetam o GI, transtornos anais (por exemplo, hemorroidas, hemorroidas internas, hemorroidas externas, fissuras anais, abcessos perianais, fístula anal), pólipos do cólon, câncer, colite e condições do SNC, por exemplo, conforme aqui descrito.
[0199] Exemplos de condições do SNC relacionadas à modulação de NMDA incluem, mas não estão limitadas a, transtorno de ajustamento, transtorno de ansiedade (incluindo o transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de stress pós-traumático, fobia social, transtorno de ansiedade generalizado), transtorno cognitivo (incluindo a doença de Alzheimer e outras formas de demência (por exemplo, demência frontotemporal), transtorno dissociativo, transtorno alimentar, transtorno de humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distímico, tendências suicidas), esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado ao abuso de substâncias, transtorno de personalidade (incluindo o transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo), transtornos do espectro autista (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo Shank de proteínas (por exemplo, Shank3)), transtornos do desenvolvimento neurológico (incluindo síndrome de Rett), esclerose múltipla, transtornos da síntese de esteróis, dor (incluindo dor aguda e crônica; dores de cabeça, por exemplo, enxaquecas), transtornos convulsivos (incluindo o estado epiléptico e formas monogênicas de epilepsia, tais como a doença de Dravet e complexo esclerose tuberosa (TSC)), acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, transtornos de movimento (incluindo a doença de Huntington e a doença de Parkinson) e zumbido. Em certas modalidades, o composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado para induzir a sedação ou anestesia. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, é útil no tratamento ou prevenção de transtornos de ajustamento, transtornos de ansiedade, transtornos cognitivas, transtornos dissociativos, transtornos alimentares, transtornos de humor, esquizofrenia ou outras transtornos psicóticas, transtornos do sono, transtornos relacionados a substâncias, transtornos de personalidade, transtornos do espectro autista, transtornos de desenvolvimento neurológico, transtornos de síntese de esteróis, dor, transtornos convulsivos, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, transtornos de movimento e deficiência visual, perda auditiva e zumbido. Em algumas modalidades, o transtorno é a doença de Huntington. Em algumas modalidades, o transtorno é a doença de Parkinson. Em algumas modalidades, o transtorno é uma doença inflamatória (por exemplo, lúpus).
[0200] Em outro aspecto, é proporcionado um método de tratar ou prevenir a excitabilidade cerebral de um indivíduo susceptível a, ou afetado com, uma condição associada com a excitabilidade cerebral, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0201] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona uma combinação de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos aqui proporcionados podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes. Administração em combinação pode prosseguir através de qualquer técnica evidentes para os técnicos no assunto incluindo, por exemplo, a administração separada, sequencial, concomitante e alternada.
Doenças e transtornos
[0202] São aqui descritos modos de tratamento de um transtorno da síntese de esteróis. Transtornos exemplificativos são aqui descritos. Os métodos incluem a administração a um indivíduo, por exemplo, um indivíduo que sofre de um transtorno da síntese de esteróis tal como SLOS, de um composto modulador do receptor de NMDA. Compostos exemplificativos são aqui descritos.
Transtornos de Síntese de Esteróis
[0203] Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de um transtorno da síntese de esteróis. Colesterol tem uma regra essencial no crescimento e desenvolvimento. É um lipídio da membrana e um precursor de muitas moléculas que desempenham papéis importantes no crescimento celular e diferenciação, glicosilação de proteínas e vias de sinalização. A biossíntese do colesterol envolve um número de enzimas e produtos intermediários. Transtornos resultantes de uma deficiência em qualquer uma das enzimas envolvidas na biossíntese do colesterol leva à acumulação de intermediários e desequilíbrio em biomoléculas, o que resulta em transtornos incluindo malformações esqueléticas congênitas, características faciais dismórficas, retardo psicomotor e déficit de crescimento. Em uma modalidade, um transtorno da síntese de esteróis ou sintoma de um transtorno da síntese de esterol pode ser tratado através da administração, a um indivíduo que sofre de um transtorno da síntese de esteróis, de um composto aqui descrito, tal como um composto modulador do receptor de NMDA, tal como aqui descrito. Transtornos adicionais são descritos abaixo.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
[0204] Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (ou SLOS, ou deficiência de 7-desidrocolesterol redutase). SLOS é um erro inato de síntese do colesterol. Além de microcefalia, deficiência intelectual moderada a grave, hipersensibilidade sensorial, comportamentos estereotipados, características dismórficas faciais e sindactilia dos dedos segundo/terceiro, uma característica da doença é reduzidos níveis de cerebrosterol (24(S)-hidroxicolesterol). SLOS é uma condição autossômica recessiva genética resultante de deficiência na enzima final da via de síntese de colesterol, e causa níveis baixos ou normais a baixos de colesterol no plasma e níveis aumentados de 7- e 8-desidrocolesterol; (DHC; 7DHC e 8DHC). As terapias comuns utilizadas atualmente incluem suplementação de colesterol dietético, tratamento com inibidores da coenzima A redutase 3-hidroxi-3- metilglutaril (inibidores da HMG CoA redutase, também conhecidos como estatinas), e o tratamento com agentes que aumentam a produção e/ou acumulação de colesterol; e diminuir a acumulação de 7DHC e 8DHC, os precursores potencialmente tóxicos do colesterol.
Desmosterolose
[0205] Desmosterolose é uma deficiência de desmosterol redutase e tem um fenótipo similar à SLOS. Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de desmosterolose com os compostos aqui descritos.
Sitosterolemia
[0206]A sitosterolemia é um transtorno autossômico recessivo raro causado por mutações em dois genes veículos de cassete de ligação a ATP (ABC) (ABCG5 e ABCG8). Sitosterolemia aumenta a absorção de esteróis vegetais e colesterol a partir do intestino. Os pacientes, normalmente, apresentam-se com tendão e xantomas tuberosos e doença das artérias coronárias prematura. Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de sitosterolemia com os compostos aqui descritos.
Xantomatose cerebrotendinosa (CTX)
[0207] Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de xantomatose cerebrotendinosa (também referidos como colesterose cerebral, ou síndrome Van Bogaert-Scherer- Epstein) com os compostos aqui descritos. CTX pode ser causada por uma mutação no gene CYP27A1, que produz a enzima esterol 27-hidroxilase. Esterol 27-hidroxilase metaboliza colesterol em ácidos biliares (por exemplo, ácido quenodesoxicólico) que são importantes na absorção de gorduras no intestino. A disfunção da enzima pode levar à acumulação de colesterol nos tecidos. CTX é caracterizada pela diarreia infantil, cataratas, xantomas no tendão, reduzida capacidade mental e movimentos anormais em adultos.
Síndrome da Deficiência de Mevalonato Quinase (MKD)
[0208] Deficiência de Mevalonato Quinase (também referida como acidúria mevalônica (uma forma mais grave de MKD), ou síndrome de Hiper IgD (SHID, ou hiperimunoglobulinemia D) com síndrome de febre por período (uma forma mais benigna da MKD)) provoca uma acumulação de ácido mevalônico na urina como um resultado de atividade insuficiente de mevalonato quinase. MKD pode resultar em atraso de desenvolvimento, hipotonia, anemia, hepatoesplenomegalia, características dismórficas, retardo mental e má evolução ponderal geral. A acidúria mevalônica é caracterizada pelo desenvolvimento físico e mental retardado, má evolução ponderal, episódios recorrentes de febre com vómitos e diarreia, aumento do fígado, baço e linfonodos, microcefalia (tamanho pequeno da cabeça), catarata, baixo tônus muscular, curta estatura, características faciais distintas, ataxia e anemia. SHID é caracterizada por episódios recorrentes de febre associados à nódulos linfáticos inchados, dor nas articulações, problemas gastrointestinais e erupções cutâneas. Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de MKD com os compostos aqui descritos.
Mutação do Gene SC4MOL (Deficiência SMO)
[0209]A deficiência do gene SC4MOL é uma doença genética na via de biossíntese do colesterol (por exemplo, mutações no gene que codifica um novo SC4MOL esterol oxidase). A deficiência de SC4MOL é caracterizada pela acumulação de dimetil e monometílicos esteróis que podem ser detectados no sangue, flocos de pele ou fibroblastos primários da pele. Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento da deficiência de SMO com os compostos aqui descritos.
Doença de Niemann-Pick
[0210]A doença de Niemann-Pick é uma doença de armazenamento lisossômico resultante de uma mutação genética que afeta o metabolismo. A doença de Niemann-Pick leva à acumulação anormal de colesterol e outras substâncias gordurosas (lipídios) devido a uma incapacidade do corpo em transportas as substâncias. A acumulação causa danos nas zonas afetadas.
Autismo
[0211] Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de transtorno do espectro autista ou autismo. O transtorno do espectro autista (TEA) e autismo referem-se a um grupo de doenças complexas do desenvolvimento do cérebro. O autismo é tipicamente caracterizado por dificuldades na interação social, por exemplo em comunicação verbais e não verbais. Comportamentos repetitivos são também muitas vezes visto em indivíduos com autismo. Autismo pode ser associado à deficiência intelectual, dificuldades de coordenação motora e problemas de atenção e saúde física, por exemplo, transtornos do sono e gastrointestinais. Indivíduos com autismo também podem se destacar em habilidades visuais, música, matemática e arte. O autismo pode se referir o transtorno autista, transtorno desintegrativo da infância, transtorno invasivo de desenvolvimento sem outra explicação (PDD-NOS) e síndrome de Asperger. O autismo também se refere a causas monogenéticas de autismo tais como sinaptopatias, por exemplo, síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman.
Transtornos Associados à Fenilcetonúria
[0212] Em um aspecto, são aqui descritos métodos para o tratamento de transtornos associados com a fenilcetonúria (por exemplo, transtornos cognitivos) com os compostos aqui descritos. Fenilcetonúria pode levar a hipocolesterolemia e reduzido nível de vitamina D. colesteróis totais ou de baixa densidade e 25-hidroxi-vitamina D foram encontrados estarem diminuídos em indivíduos que sofrem de fenilcetonúria, em comparação com indivíduos que não sofrem de fenilcetonúria (Clin. Chim. Acta 2013, 416:54-59). 24S-hidroxicolesterol e 27S-hidroxicolesterol e 7α-hidroxicolesterol (por exemplo, representando a eliminação do colesterol periférica e hepática, respectivamente) têm sido mostrados serem significativamente diminuídos em indivíduos que sofrem de fenilcetonúria, enquanto 7β-hidroxicolesterol (por exemplo, o que reflete o stress oxidativo) foi significativamente aumentada em indivíduos que sofrem de fenilcetonúria.
Abreviaturas
[0213] PCC: clorocromato de piridínio; t-BuOK: terc- butóxido de potássio; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Pd (t-Bu3P)2: bis(tri-terc-butilfosfina)paládio (0); AcCl: cloreto de acetila; i-PrMgCl: cloreto de isopropilmagnésio; TBSCl: terc-butil(cloro)dimetilsilano; (i-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titânio; BHT: 2,6-di-t-butil-4- metilfenóxido; Me: metil; Ph: fenil; Et: etil; Bz: benzoil; DCC: diciclo-hexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4- dimetilaminopiridina; DMP: periodinano Dess-Martin; EtOAc: acetato de etila; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t- butoxicarbonila; Py: piridina; TBAF: fluoreto de tetra-n- butilamônio; THF: tetraidrofurano; TMS: trimetilsililo. MAD: bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) de metil alumínio; Na2SO4: sulfato de sódio; Na2S2O3: tiossulfato de sódio; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol; Py: piridina, Boc: t-butoxicarbonila; MTBE: éter metil-terc- butílico.
EXEMPLOS
[0214]A fim de que a invenção aqui descrita possa ser mais totalmente compreendida, os seguintes exemplos são apresentados. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos aqui proporcionados, e não são para ser interpretados, de modo algum, como limitando o seu escopo.
[0215]A estereoquímica aqui designada (por exemplo, a atribuição de “R” ou “S” para a posição C25 ou C27 do esteroide) pode ser provisoriamente (por exemplo, de forma aleatória) atribuída. Por exemplo, uma posição C25 pode ser desenhada na configuração “R”, quando a configuração absoluta é “S”. A posição C25 também pode ser desenhada na configuração “S”, quando a configuração absoluta é “R”. Exemplo 1 - Síntese de Composto 1
[0216] Passo 1. A uma solução de reagente A1 (700 mg, 1,73 mmol) em CH2Cl2 seco (5 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (1,09 g, 2,59 mmol) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3/Na2S2O3 (1:3, 15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A fase orgânica foi, em seguida, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para se obter A2 como um resíduo em bruto (700 mg), que foi utilizado diretamente no passo seguinte sem purificação adicional.
[0217] Passo 2. A uma solução de BHT (2,29 g, 10,4 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionada uma solução de AlMe3 (2,61 mL, 5,22 mmol) em 2M em tolueno a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 1 h, após o que uma solução de A2 (700 mg, 1,74 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionada a -78°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante um adicional de 30 min, após o que se MeMgBr (3,0 M em Et2O, 1,74 mL, 5,22 mmol) foi adicionado gota a gota a -78°C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 3 h, em seguida extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl (30 mL) a -78°C. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com EtOAc (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por gel de sílica (PE/EtOAc = 10/1 a 8/1) para se obter o Composto 1 (120 mg, 17%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,99-1,98 (m, 3H), 1,70-1,57 (m, 4H), 1,46-1,17 (m, 28H), 1,11-0,92 (m, 8H), 0,67 (s, 3H). CLEM TR = 1,503 min em 2 min de cromatografia, 10-80AB, EM ESI calc. para C28H49O2 [M+H]+ 417, encontrado: C28H45 [M-2H2O+H]+ 381. Exemplo 2 - Síntese de compostos 2 e 3.
[0218] Passo 1. A uma solução do Composto 1 (55 mg, 0,131 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado Pd/C (50 mg). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344 kPa)) a 50°C durante 12 h, depois do que foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de sílica gel (PE/EtOAc = 10/1), para se obter tanto o Composto 2 (5 mg, 9%) quanto o Composto 3 (47,8 mg, 87%), cada um como um sólido quase branco. Composto 2: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,96 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,601,57 (m, 3H), 1,46-1,24 (m, 28H), 1,21-0,92 (m, 10H), 0,90 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 4H). CLEM TR = 1.568 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, EM ESI calc. para C28H51O2 [M+H]+ 419, encontrado: C28H47 [M-2H2O+H]+ 383. Composto 3: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,98-1,79 (m, 5H), 1,75- 1,57 (m, 2H), 1,55-0,98 (m, 34H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H). CLEM TR = 1,590 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, EM ESI calc. para C28H51O2 [M+H]+ 419, encontrado: C28H47 [M-2H2O+H]+ 383. Exemplo 3 = Síntese de Compostos 4, 5 e 6
[0219] Passo 1. Uma mistura de ácido propiólico B1 (20 g, 285 mmol) em 40% de HBr (150 ml) foi agitada a 110°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida em água gelada. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com excesso de água para dar B2 (25 g, 58%) como um sólido castanho. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,69 (br. s., 1H), 7,76 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H).
[0220] Passo 2. A uma suspensão de B2 (8,5 g, 56,3 mmol) em MeOH (15 mL) foram adicionados 98% de H2SO4 (2,80 g, 28,1 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 24 horas. A mistura de reação foi evaporada em vácuo. A destilação foi lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4 para dar B3 (7 g, 75%) como óleo incolor. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H).
[0221] Passo 3. A uma suspensão de Ph3PMeBr (67,5 g, 189 mmol) em THF anidro (300 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado t-BuOK (21,2 g, 189 mmol). Depois de agitada a 60°C durante 30 min, A3 (20 g, 63,1 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (500 mL), extraída com EtOAc (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (PE/EtOAc = 15/1) para dar A4 (18 g, 91%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,39-5,32 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89-1,65 (m, 9H), 1,60-1,39 (m, 6H), 1,26-0,92 (m, 8H), 0,59 (s, 3H).
[0222] Passo 4. A uma solução de A4 (18 g, 57,2 mmol) em DCM anidro (150 mL) foi adicionado Ac2O (8,75 g, 85,8 mmol) e DMAP (13,9 g, 114 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL), extraída com DCM (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (150 mL) e salmoura (150 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar A5 (20 g, 99%) como um sólido esbranquiçado.
[0223] Passo 5. A uma solução de A5 (30 g, 84,1 mmol), em THF anidro (150 mL), sob atmosfera de nitrogênio a 30°C foi adicionado 9-BBN (0,5 M em THF, 185 mL, 92,5 mmol). A mistura foi agitada a 75°C durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até 30°C, e (E)-metil-3-bromoacrilato (15,2 g, 92,5 mmol), CsF (25,5 g, 168 mmol) e Pd (t-Bu3P)2 (4,55 g, 8,40 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 75°C durante 16 horas. A reação foi arrefecida, extinta com água (300 mL), extraída com EtOAc (3 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada através de uma almofada de sílica gel e concentrada. O resíduo foi triturado a partir de MeOH para dar A6 (20 g, 54%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-6,90 (m, 1H), 5,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,66-4,53 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,36-2,24 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,00-1,79 (m, 6H), 1,65-1,38 (m, 8H), 1,34-1,05 (m, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H).
[0224] Passo 6. A suspensão de A6 (20 g, 45,1 mmol) em MeOH anidro (250 mL) foi adicionado AcCl (2,82 g, 36,0 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do MeOH, diluída com EtOAc (500 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (500 mL), salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (EP/AcOEt/DCM = 8/1/1) para dar A7 (12 g, 67%) como um sólido esbranquiçado.
[0225] Passo 7. A uma solução de A7 (12 g, 29,9 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado 5% de Pt/C (2 g). A mistura foi desgaseificada e purgada com H2 várias vezes, agitada sob um balão de H2 a 25°C durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado para dar A8 (12 g, 100%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,57-3,45 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 4H), 2,05-1,65 (m, 7H), 1,48-1,32 (m, 6H), 1,31-0,88 (m, 17H), 0,67 (s, 3H).
[0226] Passo 8. A uma solução de A8 (27 g, 67,0 mmol) em DCM (300 mL) adicionou-se DMP (85,2 g, 201 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C durante 1 h. A reação foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi vertida em Na2S2O3 saturado (400 mL) a 0°C e extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (2 x 250 mL), salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar A9 (27 g, em bruto) como um óleo, que foi utilizado no passo seguinte diretamente, sem purificação adicional.
[0227] Passo 9. A uma solução de BHT (88,8 g, 403 mmol) em tolueno (250 mL) foi adicionado AlMe3 (100 mL, 201 mmol, 2 M em tolueno) gota a gota, abaixo de 25°C. A solução foi agitada a 25°C durante 1 h. Uma solução de A9 (27 g, 67,3 mmol) em tolueno (250 mL) foi adicionada gota a gota a - 78°C. Após agitação a -78°C durante 1 h, MeMgBr (67,0 mL, 201 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -78°C. A solução resultante foi agitada entre -78°C e -50°C durante 3 horas. A reação foi extinta por solução saturada de ácido cítrico (400 mL) a -78°C. Após agitação a 25°C durante 0,5 h, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 5/1) para dar o produto (18,5 g, 66%) e 70 mg do produto foi recristalizado (PE/EtOAc = 10 mL/2 mL) para se obter A27 (67 mg) como um sólido esbranquiçado. A27: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,28 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,40-0,91 (m, 37H), 0,66 (s, 3H). CLEM TR = 1,562 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, EM ESI calc. para C27H43O2 [M+H-H2O]+ 399, encontrado 399.
[0228] Passo 10. A uma solução de LiAlH4 (6,11 g, 161 mmol) em THF (135 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de A27 (27 g, 64,8 mmol) em THF (135 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. H2O (100 mL) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi filtrada, lavda com THF (2 x 100 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar produto em bruto, o qual foi lavado com EtOAc (100 mL) para dar o Composto 4 (25 g, 100%) e 30 mg do produto foi recristalizado (EtOAc, 3 mL) para dar o Composto 4 (27 mg) como um sólido esbranquiçado.
[0229] Composto 4: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,29 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 37H), 0,67 (s, 3H). CLEM TR = 1,402 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, EM ESI calc. para C26H45O2 [M+H]+ 389, encontrado 371 C26H43S [M+H-H2O].
[0230] Passo 11. A uma solução do Composto 4 (18 g, 46,3 mmol) em DCM (180 mL) adicionou-se DMP (58,5 g, 138 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi vertida para Na2S2O3 saturado (100 mL) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (2 x 150 mL), salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar produto em bruto, o qual foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 5/1) para se obter A10 (13 g, 73%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,76 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,33-5,27 (m, 1H), 2,462,31 (m, 3H), 2,10-0,72 (m, 34H), 0,67 (s, 3H).
[0231] Passo 12. A uma solução de A10 (10 g, 25,8 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado MeMgBr (51 mL, 154 mmol) a 0°C sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a 25 °C durante 1 h. A reação foi extinta por NH4Cl saturado (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo para dar produto em bruto, o qual foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 10/1) para se obter A11 (4,1 g, 40%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,29 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 2,43-2,39 (m, 1H), 1,99-0,76 (m, 40H), 0,67 (s, 3H).
[0232] Passo 13. Uma mistura de A11 (400 mg, 0,993 mmol) foi purificada por separação CSS (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, DI 5 μm; fase móvel: CO2 supercrítico/MeOH + NH3H2O = 55/45; Fluxo: 60 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) para dar o Composto 5 (Pico 1, 120 mg, 30%) como um sólido esbranquiçado e Composto 6 (pico 2, 150 mg, 38%) como um sólido esbranquiçado.
[0233] Composto 5: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,27 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 1,54-1,33 (m, 12H), 1,32-0,87 (m, 22H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,267 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C27H47O2 [M+H]+ 403, encontrado: C27H45O [M-H2O+H]+ 385.
[0234] Composto 6: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,27 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,89-1,64 (m, 3H), 1,56-0,79 (m, 34H), 0,67 (s, 3H). CLEM TR = 1.262 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C27H47O2 [M+H]+ 403, encontrado: C27H45O [M- H2O+H]+ 385. Exemplo 4 - Síntese de compostos 7 e 8.
[0235] Passo 1. A uma solução de A11 (3,6 g, 8,94 mmol) em DCM (40 mL) adicionou-se DMP (11,3 g, 26,8 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi vertida em Na2S2O3 saturado (60 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para dar produto em bruto, o qual foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 15/1) para se obter A13 (1,4 g, 39%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,31 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02-0,94 (m, 34H), 0,69 (s, 3H).
[0236] Passo 2. A uma solução de A13 (288 mg, 0,718 mmol) em THF anidro (10 mL) a -10°C sob atmosfera de N2 foi adicionado EtMgBr (3 M em éter dietílico, 1,43 mL, 4,30 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas. A mistura foi extinta com solução saturada de NH4Cl (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo-se com DCM para se obter A14 (105 mg, 34%) como um sólido esbranquiçado.
[0237] Passo 3. A14 (105 mg, 0,244 mmol) foi separado por CFS (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, DI 5 μm; fase móvel: supercrítico CO2/EtOH + NH3H2O = 70/30; Fluxo: 60 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) para dar o Composto 7 (Pico 1, 21,4 mg, 28%) como um sólido esbranquiçado e Composto 8 (pico 2, 12,4 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado.
[0238] Composto 7: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,28 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 3H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,52-0,79 (m, 39H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,378 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C29H51O2 [M+H]+ 431, encontrado: C29H47 [M+H-2H2O]+ 395.
[0239] Composto 8: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,325,28 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 3H), 1,881,63 (m, 4H), 1,52-0,83 (m, 38H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,374 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C29H51O2 [M+H]+ 431, encontrado: C29H47 [M+H-2H2O] + 395. Exemplo 5 - Síntese de compostos 9 e 10
[0240] Passo 1. A uma solução de A13 (500 mg, 1,24 mmol) em THF anidro (5 mL) a 0°C sob N2 adicionou-se i-PrMgCl (2 M em THF, 6,2 mL, 12,3 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida a 0°C, extinta com solução saturada de NH4Cl (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (DCM/acetona = 500/1) para se obter A16 (160 mg, 29%) como um sólido esbranquiçado.
[0241] Passo 2. A16 (100 mg, 0,224 mmol) foi separado por CFS (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, DI 5 μm; fase móvel: supercrítico CO2/EtOH + NH3H2O = 65/35; Fluxo: 60 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) para dar o Composto 9 (Pico 1, 26,2 mg, 26%) como um sólido esbranquiçado e Composto 10 (pico 2, 18,8 mg, 19%) como um sólido esbranquiçado.
[0242] Composto 9: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,27 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,88-1,64 (m, 5H), 1,52-0,78 (m, 39H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,444 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C30H53O2 [M+H]+ 445, encontrado: C30H49 [M+H-2H2O]+ 409.
[0243] Composto 10: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,28 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 5H), 0,84 -1,52 (m, 39H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,442 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C30H53O2 [M+H]+ 445, encontrado: C30H49 [M+H-2H2O]+ 409. Exemplo 6 - Síntese de compostos 11 e 12
[0244] Passo 1. A uma solução de A13 (300 mg, 0,748 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado TMSCF3 (106 mg, 0,748 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C durante 1 h. TBAF (271 mg, 1,04 mmol) foi adicionado a 25°C. A reação foi vertida em água, extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para se obter A18 (100 mg) como um sólido esbranquiçado.
[0245] Passo 2. A18 (100 mg. 212 μ mol) foi purificado por separação CFS (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, DI 5 μm; fase móvel: CO2 supercrítico/MeOH + NH3H2O = 70/30; Fluxo: 60 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) para dar o Composto 11 (Pico 1, 25,6 mg, 26%) e Composto 12 (pico 2, 30 mg, 30%) sob a forma de sólidos esbranquiçados.
[0246] Composto 11: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 3H), 1,90-1,61 (m, 6H), 1,56-1,38 (m, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,32-0,82 (m, 19H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,327 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453.
[0247] Composto 12: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,28 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,90-1,66 (m, 5H), 1,56-1,33 (m, 13H), 1,31-0,87 (m, 19H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1.320 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453. Exemplo 7 - Síntese de Compostos 13 e 14
[0248]Passo 1. A uma solução de A10 (400 mg, 1,03 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado TMSCF3 (365 mg, 2,57 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. TBAF (806 mg, 3,09 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi vertida em água (30 mL), lavada com solução salina saturada (2 x 20 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para se obter A20 (190 mg, 40%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 4H), 1,89-1,61 (m, 5H), 1,53-1,35 (m, 8H), 1,31-1,05 (m, 11H), 1,01 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,301 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C27H42F3O [M-H2O+H]+ 439, encontrado 439.
[0249] Passo 2. A20 (190 mg, 0,416 mmol) foi purificado por CFS (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, DI 5 μm; fase móvel: CO2 supercrítico/MeOH + NH3H2O = 65/35; Fluxo: 60 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) a 25°C para dar o Composto 13 (Pico 1, 38,4 mg, 20%) e Composto 14 (pico 2, 47,6 mg, 25%) sob a forma de sólidos esbranquiçados.
[0250] Composto 13: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,27 (m, 1H), 3,98-3,84 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,89-1,64 (m, 6H), 1,53-1,36 (m, 7H), 1,33-1,21 (m, 3H), 1,21-1,08 (m, 7H), 1,07 - 0,90 (m, 10H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,302 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C27H44F3O2 [M+H]+ 457, encontrado: C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439.
[0251] Composto 14: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,34-5,28 (m, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 4H), 1,89-1,59 (m, 7H), 1,54-1,34 (m, 8H), 1,32-1,21 (m, 2H), 1,20-1,05 (m, 8H), 1,04-0,90 (m, 8H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,299 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C27H44F3O2 [M+H]+ 457, encontrado: C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439. Exemplo 8 - Síntese do Composto 17
[0252] Passo 1. A uma solução de A27 (500 mg, 1,20 mmol) e (i-PrO)4Ti (341 mg, 1,20 mmol) em THF anidro (10 mL) sob N2 a 25°C foi adicionado EtMgBr (3 M em éter dietílico, 1,39 mL, 4,19 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura de reação foi temperada com salmoura (15 mL), diluída com EtOAc (20 ml), filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE/EtOAc = 20/1) para dar o Composto 17 (220 mg, 44%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,27 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,88-1,63 (m, 5H), 1,54-1,34 (m, 10H), 1,29-0,90 (m, 19H), 0,76-0,65 (m, 5H), 0,47-0,40 (m, 2H). CLEM TR = 1,294 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C28H47O2 [M+H]+ 415, encontrado: C28H45O [M+H-H2O] + 397. Exemplo 9 - Síntese de compostos 18, 19 e 20
[0253] Passo 1. A uma solução de A8 (1,4 g, 3,47 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se DMP (2,94 g, 6,94 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A mistura foi vertida em Na2S2O3 saturado (100 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 (2 x 80 mL), salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para dar A9 (1,5 g, em bruto) como um sólido esbranquiçado.
[0254] Passo 2. A uma solução de BHT (4,93 g, 22,4 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado AlMe3 (5,60 mL, 2 M em tolueno, 11,2 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1,5 horas. Uma solução de A9 (1,5 g, 3,74 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada a -70°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C durante 1 hora. EtMgBr (3,73 mL, 3,0 M em éter dietílico, 11,2 mmol) a -70°C foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -70°C durante mais 1 hora. A reação foi extinta com NH4Cl (100 mL), extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com PE/EtOAc = 10/1 para se obter A30 (600 mg, 35%) como um sólido branco. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,31-5,26 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,41-2,19 (m, 3H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,88-1,61 (m, 5H), 1,55-1,33 (m, 11H), 1,31-1,01 (m, 10H), 1,00-0,80 (m, 7H), 0,67 (s, 3H).
[0255] Passo 3. A uma solução de A30 (550 mg, 1,27 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se MeLi (3,17 mL, 5,08 mmol) a - 70°C. A mistura foi agitada a -70°C durante 10 minutos. A reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl (20 mL), extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Esta mistura foi combinada com um outro lote sintetizado a partir de 50 mg do material de partida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 10/1) para dar o Composto 18 (270 mg, 49% de rendimento) como um sólido branco. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,08-1,91 (m, 3H), 1,89-1,69 (m, 3H), 1,65-1,60 (m, 3H), 1,51-1,32 (m, 8H), 1,30-1,17 (m, 11H), 1,15-1,01 (m, 8H), 0,99-0,81 (m, 9H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,372 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C29H51O2 [M+H]+ 431, encontrado: C29H47 [M+H- 2H2O]+ 395.
[0256] Passo 4. A uma solução do Composto 18 (200 mg, 0,464 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg) a 25°C. A mistura foi agitada sob H2 a 55°C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (2 x 40 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com PE/EtOAc = 10/1 para dar o Composto 19 (6,6 mg) e composto 20 (10,2 mg) sob a forma de sólidos esbranquiçados.
[0257] Composto 19: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,02-1,95 (m, 1H), 1,94-1,72 (m, 4H), 1,52-1,31 (m, 14H), 1,27-1,16 (m, 14H), 1,14-0,99 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 0,95-0,89 (m, 6H), 0,65 (s, 3H). CLEM TR = 1,432 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C29H53O2 [M+H]+ 433, encontrado: C29H49 [M+H-2H2O]+ 397.
[0258] Composto 20: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 5H), 1,491,29 (m, 10H), 1,21 (s, 13H), 1,13-0,95 (m, 8H), 0,94-0,84 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,64 (s, 4H). CLEM TR = 1.431 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C29H53O2 [M+H]+ 433, encontrado: C29H49 [M+H-2H2O]+ 397. Exemplo 10 - Síntese do Composto 22
[0259] Passo 1. A uma solução de A7 (3 g, 7,48 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 600 mg). A mistura foi desgaseificada e purgada com H2 três vezes. A mistura resultante foi agitada a 25°C sob H2 durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado foi concentrado para se obter A32 (3 g, 99%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,66 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,34-2,18 (m, 2H), 1,991,91 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 5H), 1,56-1,43 (m, 3H), 1,421,18 (m, 10H), 1,14-0,77 (m, 15H), 0,68-0,57 (m, 4H).
[0260] Passo 2. A uma solução de A32 (3 g, 7,41 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado PCC (3,19 g, 14,8 mmol) e sílica gel (4 g, 66,6 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1,5 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo, purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE/EtOAc = 50/1 a 10/1) para se obter A33 (2,4 g) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,66 (s, 3H), 2,44-2,19 (m, 5H), 2,13-1,94 (m, 3H), 1,89-1,64 (m, 3H), 1,53-0,82 (m, 24H), 0,76-0,66 (m, 4H).
[0261] Passo 3. A uma solução de BHT (7,88 g, 35,7 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionado AlMe3 (8,9 mL, 17,8 mmol, 2 M em tolueno) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. Uma solução de A33 (2,4 g, 5,96 mmol) em tolueno (5 ml) a -70°C foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 h. MeMgBr (5,93 mL, 17,8 mmol, 3 M em éter dietílico) foi adicionado a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 h. A mistura de reação foi extinta com ácido cítrico saturado (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), lavada com salmoura (3 x 300 mL), seca sobre Na2SO4, concentrada em vácuo para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE/EtOAc = 30/1 a 10/1) para se obter A34 (2 g) como um sólido amarelo. A34: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,67 (s, 3H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,86- 1,77 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,55-1,46 (m, 4H), 1,40- 1,21 (m, 13H), 1,18-0,99 (m, 7H), 0,95-0,86 (m, 5H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). CLEM TR = 1,372 min em 2 min cromatografia, 30-90 AB, EM ESI calc. para C27H47O2 [M+H]+ 418,3, encontrado 401 [M+H-H2O]+.
[0262] Passo 4. A uma solução de A34 (300 mg, 0,716 mmol) e Ti(i-PrO)4 (203 mg, 0,716 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado EtMgBr (3 M em éter dietílico, 713 mL, 2,14 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl (5 mL). A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE/EtOAc = 20/1 ~ 10/1) para dar o Composto 22 (77 mg, 26%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,00-1,92 (m, 1H), 1,84-1,61 (m, 6H), 1,53-0,83 (m, 30H), 0,80 (s, 3H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,690,60 (m, 4H), 0,47-0,40 (m, 2H). CLEM TR = 1,317 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, EM ESI calc. para C28H49O2 [M+H]+ 417, encontrado: C28H47O [M+H-H2O]+ 399. Exemplo 11 - Síntese dos Compostos 23 e 24
[0263] Passo 1. A uma solução do Composto 6 (50 mg, 0,124 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (10% em peso, 26,6 mg, 24,8 mmol). Depois de desgaseificação durante três vezes com H2, a mistura de reação foi agitada durante 72 horas a 50°C sob H2 (55 psi (379 kPa)). A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar produto em bruto, o qual foi purificado por uma coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 15/1) para dar o Composto 23 (10 mg, 20%) como um sólido branco e o Composto 24 (10 mg, 20%) como um sólido branco.
[0264] Composto 23: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,81-3,75 (m, 1H), 1,96-0,90 (m, 38H), 0,92 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H). CLEM TR = 1,293 min em cromatografia em 2,0 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C27H49O2 [M+H]+ 405, encontrado: C27H45 [M-2H2O+H]+ 369.
[0265] Composto 24: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,80-3,75 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,75-0,70 (m, 38H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). CLEM TR = 1,282 min em cromatografia em 2,0 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C27H49O2 [M+H]+ 405, encontrado: C27H45 [M-2H2O+H]+ 369. Exemplo 12 - Síntese de compostos 25 e 26
[0266] Passo 1. A uma solução de t-BuOK (838 mg, 7,47 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se Ph3PMeBr (2,66 g, 7,47 mmol) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. A13 (1 g, 2,49 mmol) foi adicionado a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A reação foi vertida em água (30 mL) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL), lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter A36 (0,9 g, 90%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,28 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 5H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 4H), 1,56-1,20 (m, 11H), 1,19-1,06 (m, 6H), 1,06-0,99 (m, 5H), 0,99-0,78 (m, 6H), 0,68 (s, 3H).
[0267] Passo 2. A uma solução de A36 (800 mg, 2 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado 9-BBN (40 mL, 20,0 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. NaOH (13,3 mL, 40 mmol, 3 M) e H2O2 (1,2 mL, 40 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução Na2S2O3 saturada (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para se obter A37 (400 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,27 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,88-1,66 (m, 5H), 1,53-1,21 (m, 10H), 1,20-0,87 (m, 23H), 0,68 (s, 3H).
[0268] Passo 3. A uma solução de A37 (500 mg, 1,19 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (240 mg, 2,38 mmol) e Ac2O (181 mg, 1,78 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi temperada com NaHCO3 saturado (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 10 mL), lavada com salmoura (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar A38 (450 mg, 82%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,25 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,89-1,67 (m, 3H), 1,65-1,53 (m, 5H), 1,49-1,32 (m, 8H), 1,32-1,09 (m, 10H), 1,09-0,97 (m, 7H), 0,97-0,87 (m, 7H), 0,68 (s, 3H).
[0269] Passo 4. A38 (450 mg) foi purificado por CFS (Coluna: Chiralpak AD 250 x 30 mm, DI 5 μm; fase móvel: CO2 supercrítico/MeOH + NH3H2O = 60/40; velocidade de fluxo: 60 mL/min; comprimento de onda: 220 nm) para se obter A39 (200 mg) e A40 (150 mg) na forma de sólidos esbranquiçados.
[0270] Passo 5. A uma solução de A39 (200 mg, 0,435 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado AcCl (17,0 mg, 0,217 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi vertida em água (10 mL), extraída com THF (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar o Composto 25 (100 mg, 55%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,335,28 (m, 1H), 3,57-3,36 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,051,92 (m, 3H), 1,87-1,57 (m, 6H), 1,52-1,34 (m, 7H), 1,281,20 (m, 3H), 1,18-0,89 (m, 22H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,328 min, em cromatografia de 2 min, 30-90 AB_E, EM ESI calc. para C28H49O2 [M+H]+ 417, encontrado: C28H47O [M+H-H2O]+ 399.
[0271] Passo 6. A uma solução de A40 (150 mg, 0,326 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado AcCl (12,7 mg, 0,163 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi vertida em água (10 mL), extraída com THF (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada para dar produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (PE/EtOAc = 20/1 a 8/1) para dar o Composto 26 (90 mg, 66%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,335,28 (m, 1H), 3,55-3,38 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,051,93 (m, 3H), 1,87-1,58 (m, 5H), 1,51-0,89 (m, 33H), 0,68 (s, 3H). CLEM TR = 1,320 min, em cromatografia de 2 min, 3090 AB_E, EM ESI calc. para C28H49O2 [M+H]+ 417, encontrado: C28H47O [M+H-H2O]+ 399. Exemplo 13 - Síntese do Composto 33
[0272] Passo 1. A uma solução de BHT (32,6 g, 148 mmol) em tolueno (100 mL) foi adicionada trimetilalumínio (37,2 mL, 2 M em tolueno, 74,4 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C durante 1,5 horas. A33 (10 g, 24,8 ml) em tolueno (100 mL) foi adicionado gota a gota a - 70°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C durante 1 h. EtMgBr (28,4 mL, 3,0 M em éter dietílico, 74,4 mmol) foi adicionado gota a gota a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C durante mais 1 h. A mistura de reação foi vertida em ácido crítico aquoso saturado (2 L). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 1,5 L). O combinado orgânico foi lavado com salmoura (2 L), seco sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para dar produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em sílica gel eluída com PE: EtOAc = 10: 1 para se obter A41 (8 g, 75%) como um sólido amarelo. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,66 (s, 3H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,60 (m, 5H), 1,50-1,15 (m, 15H), 1,14-0,80 (m, 18H), 0,69-0,55 (m, 4H). CLEM TR = 1,376 min em 2,0 min cromatografia, 30-90 AB, pureza de 100%, EM ESI calc. para C28H47O2 [M+H-H2O] + 415, encontrado 415.
[0273] Passo 2. A uma solução de A41 (2 g, 4,62 mmol) em THF (50 mL) sob N2 a 0°C foi adicionado LiAlH4 (263 mg, 6,93 mmol) em porções. A reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A reação foi extinta com HCl 1 M (30 mL) a 0°C, extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o Composto 33 em bruto (1,3 g, 70%) como um sólido esbranquiçado mg. 100 do Composto 33 em bruto foi recristalizado a partir de MeCN/DCM (10 mL/10 mL) para dar o Composto 33 (30 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,68-3,60 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,56-1,44 (m, 6H), 1,42-1,31 (m, 6H), 1,30-1,18 (m, 7H), 1,14-0,95 (m, 7H), 0,93-0,81 (m, 9H), 0,93-0,79 (m, 1H), 0,68-0,58 (m, 4H). CLEM TR = 1,279 min em cromatografia em 2,0 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C27H47O [M+H-H2O]+ 387, encontrado 387. Exemplo 14 - Síntese de compostos 34, 35 e 36
[0274] Passo 1. A uma solução de A30 (2 g, 4,64 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado LÍAIH4 (260 mg, 6,85 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 10 min. Foi adicionada água/THF (20 mL, 1/1). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL), lavada com salmoura (2 x 100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo para dar um produto A42 em bruto (1,7 g) como um sólido esbranquiçado, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,25 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 7H), 1,60-1,35 (m, 10H), 1,25-1,15 (m, 5H), 1,10-0,80 (m, 17H), 0,67 (s, 3H).
[0275] Passo 2. A uma solução de A42 (1,7 g, 4,22 mmol) em DCM (150 mL) adicionou-se DMP (3,2 g, 7,6 mmol) a 30°C. A mistura foi agitada a 30°C durante 30 min. Água (100 mL) foi adicionada, seguido da adição de NaHCO3 (4 g, sólido). A fase orgânica foi separada e lavada com Na2S2O3 saturado (2 x 200 mL), salmoura (2 x 200 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar um produto A43 em bruto (2,1 g) como um sólido amarelo. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,77 (s, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,85-0,90 (m, 28H), 0,85-0,75 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
[0276] Passo 3. A uma solução de A43 (1 g, em bruto) em THF (20 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (2,5 mL, 7,5 mmol, 3 M em éter) a -70°C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h. À mistura foi adicionado NH4Cl saturado (20 mL), EtOAc (20 mL) e H2O (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL), lavada com NaCl saturado (2 x 60 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (EP:AcOEt = 100:1 à 12:1) para dar o Composto 34 (520 mg, impuro) como um sólido esbranquiçado. O Composto 34 (520 mg, impuro) foi triturado com CH3CN (50 mL) a 80°C para dar 27 mg do composto puro 34 como um sólido esbranquiçado e 400 mg do Composto 34 impuro foram utilizados para CFS. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,35-5,25 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,85-1,55 (m, 6H), 1,55-1,30 (m, 10H), 1,25-0,90 (m, 20H), 0,85-0,75 (m, 3H), 0,67 (s, 3H). CLAE Tr = 1,295 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, EM ESI calc. para C28H47O [M-H2O+H]+ 399, encontrado 399.
[0277] Passo 3. O Composto 35 (400 mg, impuro) foi purificado por CFS (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 μm) ; Condição: 0,1% de NH3H2O MeOH, 40% de B; Fluxo (mL/min): 60) para dar o Composto 35 (79 mg) e Composto 36 (59 mg) como um sólido esbranquiçado.
[0278] Composto 35: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,25 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,45-1,28 (m, 11H), 1,25-0,90 (m, 17H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). CLAE Tr = 1,295 min em 2 min cromatografia, 30-90AB_E, EM ESI calc. para [M-H2O+H]+ 399, encontrado 399.
[0279] Composto 36: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,30-5,25 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,50-1,17 (m, 11H), 1,14-0,90 (m, 17H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). CLAE Tr = 1,295 min em cromatografia de 2 min, 30- 90AB_E, EM ESI calc. para C28H47O [M-H2O+H]+ 399, encontrado 399. Exemplo 16 - Síntese dos Compostos 37, 37-A e 37-B.
[0280] Passo 1. A uma solução de Composto 33 (500 mg, 1,23 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se DMP (1,04 g, 2,46 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de NaHCO3 (10 mL) a 20°C. A mistura foi filtrada e separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com solução Na2S2O3 saturado (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar A44 (500 mg, bruto) como um sólido amarelo. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,76 (s, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 9H), 1,43-1,31 (m, 6H), 1,30-1,18 (m, 6H), 1,12-0,97 (m, 7H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H).
[0281] Passo 2. A uma solução de A44 (500 mg, 1,24 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado MeMgBr (2,06 mL, 3,0 M, 6,19 mmol) a 0°C, em uma porção. Depois de se agitar a 20°C durante 30 min, a mistura foi extinta por 50 mL de NH4Cl saturado e extraída com 50 mL de EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com 100 mL de salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi-flash (EtOAc em PE, 0% ~ 40%) para se obter o Composto 37 (350 mg, 67%) como um sólido esbranquiçado. 27 mg foram entregues. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,85-3,72 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 3H), 1,56-1,50 (m, 3H), 1,50-1,27 (m, 11H), 1,26-1,16 (m, 8H), 1,14-0,95 (m, 7H), 0,93-0,79 (m, 11H), 0,67-0,59 (m, 4H). CLEM TR = 1,297 min em cromatografia em 2,0 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C28H47 [M+H-2H2O]+ 383, encontrado 383.
[0282] Passo 3. A uma solução de Composto 37 (300 mg, 0,716 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de benzoíla (501 mg, 3,57 mmol). A reação foi agitada a 20°C durante 2 h. A reação foi diluída com H2O (50 mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl 1N (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi- flash (0% ~ 15% de EtOAc em PE) para se obter A45 (270 mg, 72%) como um óleo claro. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,00 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,70-5,55 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,15 (m, 23H), 1,10-0,75 (m, 20H), 0,70-0,50 (m, 4H).
[0283] Passo 4. A45 (270 mg, 0,516 mmol) foi purificado por CFS (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 μm); Condição: 0,1% de NH3.H2O EtOH; gradiente 35% de B; Tempo de Gradiente (min): 30; fluxo (mL/min): 60) para se obter A46 (pico 1, 90 mg) como um sólido branco e A47 (pico 2, 100 mg) como um sólido branco. A46: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,00 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,70-5,55 (m, 1H), 2,00 -1,60 (m, 6H), 1,55-1,25 (m, 14H), 1,20-1,10 (m, 7H), 1,10-0,75 (m, 17H), 0,70-0,50 (m, 4H). A47: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10-8,00 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,70-5,55 (m, 1H), 2,00 -1,60 (m, 7H), 1,55-1,20 (m, 20H), 1,20-0,80 (m, 17H), 0,70-0,50 (m, 4H).
[0284] Passo 5. A uma solução de A46 (90 mg, 0,17 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se MeOH (2 mL) e uma solução de LÍOH.H2O (72 mg, 1,72 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 17 horas. Foi adicionada água (5 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 8 mL), lavada com salmoura (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE, 50 minutos) para dar o Composto 37-A (28 mg, 39%) como um sólido branco. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,90-3,70 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 5H), 1,551,40 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 17H), 1,20-0,80 (m, 18H), 0,700,50 (m, 4H). CLAE Tr = 6,82 min, em cromatografia em 8 min, 30-90_AB_1,2ml_E, EM ESI MS calc. para C28H47 [M+H-2H2O]+ 383, encontrado 383.
[0285] Passo 6. A uma solução de A47 (100 mg, 0,19 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se MeOH (2 mL) e uma solução de LiOH.H2O (80 mg, 1,91 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 17 horas. Foi adicionada água (5 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 8 mL), lavada com salmoura (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE, 50 minutos) para dar o Composto 37-B (57 mg, 71%) como um sólido branco. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,90-3,70 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 7H), 1,551,30 (m, 11H), 1,25-1,15 (m, 9H), 1,10-0,75 (m, 18H), 0,700,50 (m, 4H). CLAE Tr = 6,78 min, em cromatografia em 8 min, 30-90_AB_1,2ml_E, EM ESI MS calc. para C28H47 [M+H-2H2O]+ 383, encontrado 383. Exemplo 17 - Síntese de Compostos 38, 39 e 40.
[0286] Passo 1. A uma solução de A43 (1 g, em bruto) e CsF (200 mg, 1,31 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado TMSCF3 (1,76 g, 12,4 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h. TBAF (15 mL, 1M em THF) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C durante mais 16 horas. A mistura foi concentrada para 10 mL da mistura em vácuo e DCM (30 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (3 x 50 mL), salmoura (2 x 50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar um produto em bruto, o qual foi purificado por coluna de flash (0-25% de EtOAc em PE, 80 minutos) para dar o Composto 38 (400 mg, bruto) como um sólido esbranquiçado. O Composto 38 (400 mg, bruto) foi triturado com CH3CN (30 mL) a 80°C para dar o Composto 38 (310 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,25 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,30 (m, 9H), 1,25-0,90 (m, 17H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). CLAE Tr = 1,308 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, EM ESI calc. para C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453.
[0287] Passo 2. O composto 38 (300 mg) foi purificado por CFS (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 μm; Condição: 0,1% de NH3H2O IPA, 35% de B; Fluxo (mL/min): 60;) para dar o Composto 39 (68 mg, 23%) e o Composto 40 (39 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado.
[0288] Composto 39: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,25 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,30 (m, 10H), 1,25-0,90 (m, 16H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). CLAE Tr = 1,307 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, EM ESI calc. para C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453.
[0289] Composto 40: RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,25 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,25 (m, 13H), 1,20-0,90 (m, 13H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). CLAE Tr = 1,302 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, EM ESI calc. para C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453. Exemplo 18 - Síntese do Composto 41
[0290]A uma suspensão de A30 (100 mg, 0,232 mmol) e Ti(i- PrO)4 (65,9 mg, 0,232 mmol) em THF (10 mL) sob N2, adicionou- se EtMgBr (0,27 ml, 0,812 mmol) a 20°C gota a gota. Depois de se agitar a 20°C durante 1 h, a mistura foi extinta por 0,4 mL de NH4Cl saturado. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi-flash (EtOAc em PE, 0% ~ 30%) para originar o Composto 41 (42 mg, 42%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33-5,23 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,88-1,67 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 3H), 1,53-1,35 (m, 11H), 1,33-1,00 (m, 11H), 0,99-0,81 (m, 8H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,47-0,41 (m, 2H). CLEM TR = 1,309 min em cromatografia em 2,0 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C29H47O [M+H-H2O]+ 411, encontrado 411. Exemplo 19 - Síntese de Composto 42
[0291]A uma suspensão de A41 (150 mg, 0,346 mmol) e Ti(i- PrO)4 (98,3 mg, 0,346 mmol) em THF (10 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado EtMgBr (0,4 mL, 1,21 mmol) a 20°C gota a gota. Depois de se agitar a 20°C durante 1 h, a mistura foi extinta por 0,4 mL de NH4Cl saturado. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por Combi-flash (EtOAc em PE, 0% ~ 30%) para originar o Composto 42 (78 mg, 52%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,00-1,92 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 6H), 1,53-1,33 (m, 10H), 1,29-1,16 (m, 5H), 1,14-0,96 (m, 7H), 0,94-0,81 (m, 11H), 0,75-0,71 (m, 2H), 0,67-0,60 (m, 4H), 0,46-0,42 (m, 2H). CLEM Tr = 1,343 min em cromatografia em 2,0 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395. Exemplo 20 - Síntese dos Compostos 43, 43-A e 43-B.
[0292] Passo 1. A uma suspensão de A44 (800 mg, 1,98 mmol) e CsF (150 mg, 0,99 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado TMSCF 3 (843 mg, 5,93 mmol) a 0°C em uma porção. Depois de se agitar a 20°C durante 1h, TBAF (9,89 mL, 9,89 mmol, 1M em THF) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20°C durante outras 16 h. A mistura foi extinta por 50 mL de NH4Cl saturado e extraída com 50 mL de EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com 100 mL de salmoura duas vezes, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi-flash (EtOAc em PE, 0% ~ 40%) para obter o composto 43 (400 mg, 42%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,98-3,85 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 7H), 1,53-1,31 (m, 10H), 1,28-1,16 (m, 5H), 1,15-0,95 (m, 7H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,60 (m, 4H). CLEM TR = 1,351 min em cromatografia em 2,0 min, 30-90 AB, EM ESI calcul. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
[0293] Passo 2. A uma solução de Composto 43 (350 mg, 0,740 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado cloreto de benzoíla (416 mg, 2,96 mmol). A reação foi agitada a 50°C durante 48h. A reação foi diluída com H2O (50 mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl 1N (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi- flash (0% ~ 20% de EtOAc em PE) para se obter A48 (200 mg, 47%) como um óleo claro. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20-8,05 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,60-5,50 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 3H), 1,55-1,40 (m, 12H), 1,35-1,15 (m, 9H), 1,10-0,90 (m, 8H), 0,90-0,75 (m, 9H), 0,70-0,50 (m, 4H).
[0294] Passo 3. A48 (200 mg) foi purificado por CFS (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 μm); Condição: 0,1% de NH3H2O MeOH, 40% de B; Fluxo (mL/min): 60) para se obter A49 (40 mg, 20%) como um óleo e A50 (70 mg, 35%) como um sólido esbranquiçado.
[0295] Passo 4. A uma solução de A49 (40 mg) em THF (2 mL) adicionou-se MeOH (1 mL) e uma solução de LiOH2O (16,6 mg, 0,69 mmol) em H2O (1 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 17 horas. A mistura como extraída com EtOAc (2 x 5 mL), lavada com salmoura (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, purificada por coluna de flash (0-30% de EtOAc em PE) para dar 43-A (20 mg, impuro) como um sólido esbranquiçado, o qual foi triturado com CH3CN (2 mL) a 25°C, em seguida, o bolo filtrado foi dissolvido em CH3CN (20 mL) a 80°C. A solução foi concentrada em vácuo para dar 43-A (6 mg, 31%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-3,85 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 16H), 1,15-0,75 (m, 18H), 0,70-0,55 (m, 4H). CLAE Tr = 1,319 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, EM ESI calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
[0296] Passo 5. A uma solução de A50 (70 mg) em THF (3 mL) adicionou-se MeOH (2 mL) e uma solução de LiOH2O (50,7 mg, 1,2 mmol) em H2O (2 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 17 horas. A mistura como extraída com EA (2 x 6 mL), lavada com salmoura (2 x 10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, purificada por coluna de flash (0-30% de EtOAc em PE, 1 h) dar 43-B (40 mg, impuro) como um óleo, o qual foi recristalizado a partir de 4 mL de CH3CN a 80°C para dar 43B (23 mg, 58%) como um sólido esbranquiçado. RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,00-3,85 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 16H), 1,15-0,75 (m, 18H), 0,70-0,55 (m, 4H). CLAE Tr = 1,315 min em cromatografia de 2 min, 30- 90AB_E, EM ESI calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
Materiais e Métodos
[0297] Os compostos aqui proporcionados podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis utilizando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que, onde as condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares dos reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, podem também ser utilizadas outras condições de processo, a menos que indicado de outra forma. As condições reacionais ótimas podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por um técnico no assunto através da otimização de rotina.
[0298]Além disso, como será evidente para os especialistas na técnica, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que determinados grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional particular, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção, é bem conhecida na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e a sua introdução e remoção, são descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (Grupos de Proteção em Síntese Orgânica), Segunda Edição, Wiley, New York, 1991, e referências aqui citadas.
[0299] Os compostos aqui proporcionados podem ser isolados e purificados por procedimentos convencionais conhecidos. Tais procedimentos incluem (mas não estão limitados a) recristalização, cromatografia em coluna, CLAE ou cromatografia de fluido supercrítico (CFS). Os esquemas seguintes são apresentados com detalhes como para a preparação de esteroides neuroativos representativos que foram aqui listados. Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis ou conhecidos por um técnico no assunto de síntese orgânica. Exemplos de colunas quirais disponíveis para utilização na separação/purificação dos enantiômeros/diastereoisômeros aqui proporcionados incluem, mas não estão limitados a Chiralpak AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.
[0300]RMN1H relatado aqui (por exemplo, para a região entre δ (ppm) de cerca de 0,5 a cerca de 4 ppm) será entendido como sendo uma interpretação exemplar do espectro de RMN (por exemplo, integrações de pico exemplares) de um composto. Método geral exemplar para CLAE preparativa: Coluna: Waters RBridge prep 10 μm, C18, 19 x 250 mm. Fase móvel: acetonitrila, água (NH4HCO3) (30 L de água, 24 g de NH4HCO3, 30 mL de NH3.H2O). Fluxo: 25 mL/min
[0301]Método geral exemplar para a CLAE analítica: Fase móvel: A: água (10 mM NH4HCO3), B: acetonitrila, Gradiente: 5%-95% de B em 1,6 ou 2 min Fluxo: 1,8 ou 2 mL/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 x 50mm, 3,5 μm a 45 C.
Potenciação de NMDA
[0302]A potenciação de NMDA foi avaliada utilizando ambos patch-clamp de células inteiras de células de mamífero que expressam receptores de NMDA.
Patch-clamp de células inteiras de células de mamíferos (lonworks Barracuda (IWB))
[0303]A técnica de patch-clamp de célula inteira foi utilizada para investigar os efeitos dos compostos sobre receptores de glutamato GlunN1/GluN2A expressos em células de mamíferos. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
[0304] Células HEK293 que foram transformadas com adenovírus 5 DNA e transfectadas com DNAc que codifica para os genes GRIN1/GRIN2A humanos. Os transfectantes estáveis foram selecionados utilizando genes G418 e resistentes à zeocina incorporados no plasmídeo de expressão e pressão de seleção mantida com G418 e zeocina no meio. As células foram cultivadas em Mistura de Meio de Eagle Modificado por Dulbecco/Nutrientes (D-MEM/F-12) suplementado com 10% de soro fetal de bovino, 100 μg/mL de penicilina G de sódio, 100 μg/mL de sulfato de estreptomicina, 100 μg/mL de zeocina, 5 μg/mL de blasticidina e 500 μg/mL de G418.
[0305] Os efeitos do artigo de teste foram avaliados em formato de concentração-resposta de 8 pontos (4 poços em replicadas/concentração). Todas as soluções de teste e de controle continham DMSO a 0,3% e 0,01% Kolliphor® EL (C5135, Sigma). As formulações de artigo de teste foram carregadas em uma placa de composto de 384 poços utilizando um sistema automatizado de manuseamento de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). As medições foram realizadas utilizando plataforma Ion Works Barracuda seguindo este procedimento: Procedimentos eletrofisiológicos: a) solução intracelular (mM): CsCl 50 mM, CsF 90 mM, 2 mM MgCl2, 5 mM de EGTA, 10 mM de HEPES. Ajustar a pH 7,2 com CsOH. b) solução extracelular, HB-PS (composição em mM): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCl2, 5; HEPES, 10; Glicose, 10; pH ajustado para 7,4 com NaOH (refrigerado até à sua utilização). c) potencial de fixação: -70 mV, potencial durante a aplicação de agonista/PAM: -40 mV. Processo de gravação: a) tampão extracelular será carregado nas cavidades de placas de PPC (11 μL por poço) . Suspensão de células será pipetada para os poços (9 μL por poço) do eletrodo PPC planar. b) configuração de gravação de célula inteira será estabelecida através de perfuração de remendo com correntes de membrana gravados por amplificadores de patch-clamp na placa. c) duas gravações (scans) serão realizadas. Em primeiro lugar, durante a pré-aplicação do artigo de teste sozinho (duração da pré-aplicação - 5 min) e, segundo, durante co- aplicação dos artigos de teste e agonista (EC20 L-glutamato e 30 μM de glicina) para detectar efeitos moduladores positivos do artigo de teste.
[0306]Administração do Artigo de Teste: A primeira pré- aplicação irá consistir da adição de 20 μL de solução de artigo de teste 2X concentrada e, segunda, com 20 μL de artigo de teste 1X concentrado e agonista a 10 μL/s (tempo total de aplicação de 2 segundos). Tabela 1 Para A Tabela 1, “A” indica 10 a 100%, e “B” indica potenciação de >100%; e “ND” indica não determináveis ou não determinado.
Outras Modalidades
[0307]Nos artigos das reivindicações tais como “um”, “uma” e “a” pode significar um ou mais do que um, a menos que indicado em contrário, ou de outra maneira evidente a partir do contexto. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são considerados satisfeitas se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estão presentes em, empregues em, ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo, a menos que indicado ao contrário, ou de outra forma evidente a partir do contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo se encontra presente em, empregue em, ou de outra forma relevante para um determinado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais do que um, ou todos os membros do grupo se encontram presentes na, empregues em, ou de outra forma relevantes, para um determinado produto ou processo.
[0308]Além disso, a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, disposições e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidas em uma outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que depende da outra reivindicação pode ser modificada para incluir um ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação base. Onde os elementos são apresentados como listas, por exemplo, no formato do grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos é também descrito, e qualquer elemento(s) pode ser removido do grupo. Ele deve ser entendido que, em geral, onde a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos particulares e/ou características, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente, de tais elementos e/ou características. Para fins de simplicidade, estas modalidades não foram especificamente apresentadas in haec verba aqui. É também de notar que os termos “compreendendo” e “contendo” destinam-se a ser abertos e permitir a inclusão de elementos ou passos suplementares. Onde são dados intervalos, os terminais estão incluídos. Além disso, a menos que indicado de outra forma, ou de outra maneira evidente a partir do contexto, e a compreensão de um técnico no assunto valores que são expressos como intervalos podem assumir qualquer valor específico ou subintervalo, dentro dos intervalos mencionados em diferentes modalidades da invenção, para o décimo da unidade do limite inferior do intervalo, a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0309] Este pedido refere-se a várias patentes concedidas, pedidos de patentes publicados, artigos de revistas e outras publicações, todas as quais são aqui incorporadas por referência. Se não houver um conflito entre quaisquer das referências incorporadas e a memória descritiva, a especificação deverá controlar. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que caia no estado da técnica pode ser explicitamente excluída a partir de qualquer uma ou mais das reivindicações.
[0310]Uma vez que tais modalidades são consideradas como serem conhecidas por um técnico no assunto, podem ser excluídas, mesmo se a exclusão não é apresentada explicitamente aqui. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer motivo, se ou não relacionada com a existência de técnica anterior.
[0311] Os especialistas na técnica irão reconhecer, ou serão capazes de determinar, utilizando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas aqui descritas. O escopo das presentes modalidades aqui descritas não se destina a ser limitado à descrição acima, mas em vez disso, é conforme estabelecido nas reivindicações anexas. Os vulgares técnicos no assunto apreciarão que várias alterações e modificações à presente descrição podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção, tal como definido nas seguintes reivindicações.

Claims (24)

1. Composto CARACTERIZADO por ser de Fórmula (III): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é alquil C1-6; cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ou carbociclil C3-8 monocíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterociclil monocíclico de 38 membros ou carbociclil monocíclico de 3-8 membros; R6 é hidrogênio; em que cada ocorrência de um grupo alquil C1-6, heterociclil monocíclico de 3-8 membros ou carbociclil monocíclico de 3-8 membros pode ser não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, - CN, -OH, alcóxi C1-6 e -NH2.
2. Composto CARACTERIZADO por ser de Fórmula (II-A): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é alquil C1-6; cada um de R2 e R3 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ou carbociclil C3-8 monocíclico; ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterociclil monocíclico de 38 membros ou carbociclil monocíclico de 3-8 membros; e em que cada ocorrência de um grupo alquil C1-6, heterociclil monocíclico de 3-8 membros ou carbociclil monocíclico de 3-8 membros pode ser não substituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, - CN, -OH, alcóxi C1-6 e -NH2.
3. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO por R1 ser metil, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, - CH2OCH2CH3, etil ou isopropil.
4. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO por cada um de R2 e R3 ser, independentemente, hidrogênio, alquil C1-6 ou carbociclil C3-8 monocíclico, ou em que R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel heterociclil monocíclico de 3-8 membros ou carbociclil monocíclico de 3-8 membros; ou em que R2 e R3, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um ciclopropil.
5. Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por cada um de R2 e R3 ser, independentemente, hidrogênio, metil, -CF3, etil, -CH2CF3, propil, isopropil, ciclopropil ou butil; R2 ser hidrogênio, metil, -CF3 ou etil; R3 ser metil, -CF3, etil, -CH2CF3, propil, isopropil, ciclopropil ou butil; R2 ser hidrogênio e R3 ser alquil C1-6; ou R2 ser alquil C1-6 e R3 ser alquil C1-6.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o composto de Fórmula (III) ser: i) um composto de fórmula III-A ou fórmula III-B: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ii) um composto de Fórmula (III-C) ou Fórmula (III-D): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; iii) um composto de Fórmula (III-E) ou Fórmula (III-F): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou iv) um composto de Fórmula (III-A-i-a) ou Fórmula (IIIB-i-a): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o composto ser selecionado a partir do grupo consistindo em: e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por o composto ser selecionado a partir do grupo que consiste em: e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por o composto ser:
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por o composto ser um sal farmaceuticamente aceitável de:
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por o composto ser:
12. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO por o composto ser um sal farmaceuticamente aceitável de:
13. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por o composto ser:
14. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO por o composto ser um sal farmaceuticamente aceitável de:
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Uso do composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15, CARACTERIZADO por ser na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
17. Uso do composto, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 15, CARACTERIZADO por ser na fabricação de um medicamento para: 1) induzir a sedação ou a anestesia; ii)tratar ou prevenir um transtorno, em que o transtorno é um transtorno gastrointestinal (GI), um transtorno estrutural que afeta o trato gastro intestinal (GI), um transtorno anal, pólipos do cólon, câncer, diabetes, um transtorno da síntese de esteróis, um transtorno metabólico, ou colite; ou 111) tratar ou prevenir uma condição relacionada com o sistema nervoso central (SNC).
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO por o medicamento ser formulado para tratar ou prevenir um transtorno, em que o transtorno é: a) um transtorno gastrointestinal, em que o transtorno gastrointestinal é doença inflamatória do intestino; b) câncer; c) diabetes; d) um transtorno da síntese de esteróis; ou e) um transtorno metabólico.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO por o medicamento ser para tratar ou prevenir uma condição relacionada com o sistema nervoso central (SNC) selecionada a partir do grupo que consiste em: um transtorno de ajustamento, um transtorno de ansiedade, um transtorno cognitivo, um transtorno dissociativo, um transtorno alimentar, um transtorno de humor, esquizofrenia ou outro transtorno psicótico, um transtorno do sono, um transtorno relacionado à substâncias, um transtorno de personalidade, um transtorno do espectro autista, um transtorno de neurodesenvolvimento, esclerose múltipla, um transtorno da síntese de esteróis, dor, encefalopatia secundária a uma condição médica, epilepsia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, um transtorno de movimento, deficiência de visão, perda de audição e zumbido.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO por a condição relacionada com o SNC ser um transtorno psicótico, em que o transtorno psicótico é esquizofrenia.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO por a condição relacionada com o SNC ser um transtorno do espectro autista.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO por a condição relacionada com o SNC ser doença de Huntington ou doença de Parkinson.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO por a condição relacionada com o SNC ser doença de Alzheimer.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO por a condição relacionada com o SNC ser uma encefalite de anti-receptor de NMDA.
BR112018000129-5A 2015-07-06 2016-07-06 Compostos oxiesteróis, seus usos e composição farmacêutica BR112018000129B1 (pt)

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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150158903A1 (en) 2011-09-08 2015-06-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PT3461834T (pt) 2013-03-13 2021-09-10 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos
JP6628745B2 (ja) 2014-06-18 2020-01-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
US10238664B2 (en) 2014-07-09 2019-03-26 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
CN108135911B (zh) 2015-07-06 2021-06-25 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
JP6882996B2 (ja) 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
SG10202010553XA (en) 2015-07-06 2020-12-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
ES2921010T3 (es) 2016-04-01 2022-08-16 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
PL3481846T3 (pl) 2016-07-07 2021-12-20 Sage Therapeutics, Inc. 11-podstawione 24-hydroksysterole do stosowania w leczeniu stanów związanych z NMDA
US11149056B2 (en) * 2016-09-30 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods of use thereof
US11149054B2 (en) 2016-10-18 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
JP2019532079A (ja) 2016-10-18 2019-11-07 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
CA3050001A1 (en) * 2017-01-13 2018-07-19 Duke University Compositions and methods for the treatment of myelin related and inflammation related diseases or disorders
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
AU2022291395A1 (en) 2021-06-11 2024-01-04 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease
CN113667734B (zh) * 2021-07-16 2022-05-24 四川大学华西医院 Shank3片段序列甲基化检测试剂在制备精神分裂症诊断试剂盒中的用途
WO2023028278A2 (en) * 2021-08-25 2023-03-02 Sage Therapeutics, Inc. Positive nmda-modulating compounds and methods of use thereof
WO2023083979A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab 3.beta.-hydroxy, 3.alpha.-ethyl steroids for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2594323A (en) 1948-07-22 1952-04-29 Upjohn Co 24-substituted delta 5-cholene-3, 24-diols
US3079385A (en) 1961-01-24 1963-02-26 Roussel Uclaf Novel process of preparation of polyhydroxylated pregnanes
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU698834B2 (en) 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
IL110309A0 (en) 1993-07-15 1994-10-21 Univ Kentucky Res Found A method of protecting against neuron loss
ATE195654T1 (de) 1994-02-14 2000-09-15 Euro Celtique Sa Androstane und pregnane zur allosterischen modulation des gaba-rezeptors
US5595996A (en) 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
JPH08268917A (ja) 1995-03-31 1996-10-15 D D S Kenkyusho:Kk 癌組織への移行性の高い制癌剤
BR9608592A (pt) * 1995-06-06 1999-06-29 Cocensys Inc Esteróides neuroativos da série do androstano e do pregnano
US6645953B2 (en) 1995-06-23 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US5888996A (en) 1995-07-26 1999-03-30 Trustees Of Boston University Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity
US5841272A (en) 1995-12-20 1998-11-24 Sundstrand Corporation Frequency-insensitive current sensor
US6122371A (en) 1997-07-22 2000-09-19 Atwell; Ronald C. Apparatus for protecting coin-operated telephones from vandalism and larceny
IL139241A0 (en) 1998-05-13 2001-11-25 Novo Nordisk As Meiosis regulating compounds
US8541600B2 (en) 1998-11-24 2013-09-24 Harbor Therapeutics, Inc. 11-aza, 11-thia and 11-oxa sterol compounds and compositions
US6376530B1 (en) * 1999-05-10 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Cyclic amidines useful as NMDA NR2B antagonists
GB9910934D0 (en) 1999-05-11 1999-07-14 Res Inst Medicine Chem Chemical compounds
GB0000228D0 (en) 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
GB0019290D0 (en) 2000-08-04 2000-09-27 Symphar Sa Methods for inducing apolipoprotein E secretion
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
GB0107822D0 (en) 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
US20070197484A1 (en) 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
CA2466033A1 (en) 2001-11-08 2003-05-15 The University Of Chicago Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
AU2002360489A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 The Regents Of The University Of California Treatment for age-related macular degeneration
CN102727501A (zh) 2002-03-27 2012-10-17 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的用途
RU2332999C2 (ru) 2002-03-27 2008-09-10 ФИТОФАРМ ПиЭлСи Терапевтические способы и применения сапогенинов и их производных
GB0216621D0 (en) * 2002-07-17 2002-08-28 Imaging Res Solutions Ltd Imaging compounds
JP2006509763A (ja) * 2002-11-22 2006-03-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎｒ２ｂ受容体アンタゴニストとしての２−［（４−ベンジル）−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−オール誘導体
AU2003288231A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
GB0403889D0 (en) 2004-02-21 2004-03-24 Univ Edinburgh Uses of er-beta modulators
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
US9670244B2 (en) 2006-02-27 2017-06-06 The Regents Of The University Of California Oxysterol compounds and the hedgehog pathway
WO2008057468A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
KR101583737B1 (ko) 2007-06-20 2016-01-11 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 섬유증 저해제로서의 치환된 ｎ-아릴 피리디논
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
US20110118353A1 (en) 2007-11-06 2011-05-19 N. V. Organon Method of hormone suppression in humans
WO2009090063A1 (en) 2008-01-16 2009-07-23 Jado Technologies Gmbh Steroid sapogenin, androstane and triterpenoid sapogenin derivatives for the treatment and prevention of infectious diseases
CA2722776A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Emory University Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2010065709A2 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Amin Khan Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof
WO2010075282A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 University Of Washington Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
EP2459581A4 (en) 2009-07-29 2012-12-26 Univ Chicago LIVER X RECEPTOR AGONISTS
WO2011028794A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Lazarus Therapeutics, Inc. Treatment of huntington's disease with cycloserine and an nmda receptor antagonist
FR2953138B1 (fr) 2009-12-02 2015-10-16 Assist Publ Hopitaux Marseille Composes aminosteroidiens pour une application topique locale pour la decolonisation cutaneo-muqueuse de staphylococcus aureus
KR101692275B1 (ko) 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201008047D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Ge Healthcare Ltd Method of synthesis
US20120035156A1 (en) 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
US8969525B2 (en) 2010-11-09 2015-03-03 Enzo Life Sciences, Inc. Hydroxycholesterol immunoassay
US20150031655A1 (en) 2011-04-15 2015-01-29 University Of North Dakota Combination of liver x receptor modulator and estrogen receptor modulator for the treatment of age-related diseases
EP2714081A4 (en) 2011-05-27 2015-09-09 Cytocure Llc METHODS, COMPOSITIONS AND KIT FOR CREAM TREATMENT
CA2843436A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Regents Of The University Of California Novel 17.beta.-heteroaryl-substituted steroids as modulators of gaba a receptors
US20150158903A1 (en) * 2011-09-08 2015-06-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
CA2852057C (en) 2011-10-14 2022-06-07 Sage Therapeutics, Inc. 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders
EP2841067A4 (en) 2012-04-25 2016-04-13 Univ California MEDICINAL SCREENING PLATFORM FOR THE RETT SYNDROME
US20140149272A1 (en) 2012-08-17 2014-05-29 Trueex Group Llc Interoffice bank offered rate financial product and implementation
BR112015014397B1 (pt) 2012-12-18 2021-02-02 Washington University composto, composição farmacêutica e uso de um composto
CN112552364A (zh) 2013-01-23 2021-03-26 司菲埃拉制药私人有限公司 用于线粒体生物发生和与线粒体功能障碍或耗竭相关的疾病的新颖11β-羟基类固醇化合物
CA2898863A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Naurex, Inc. Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
PT3461834T (pt) * 2013-03-13 2021-09-10 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos
AU2014243819A1 (en) 2013-03-13 2015-10-01 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JP6628745B2 (ja) 2014-06-18 2020-01-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
US10238664B2 (en) 2014-07-09 2019-03-26 Duke University Compositions and methods for the repair of myelin
US10016095B2 (en) * 2014-10-03 2018-07-10 Progressive International Corporation Salad spinner
US20170304321A1 (en) 2014-10-07 2017-10-26 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive compounds and methods of use thereof
SG10202010553XA (en) 2015-07-06 2020-12-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
CN108135911B (zh) 2015-07-06 2021-06-25 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
JP6882996B2 (ja) 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
GB2557875A (en) 2015-09-02 2018-07-04 Univ Swansea Diagnostic methods and kits
EP3595727A1 (en) 2017-03-15 2020-01-22 ModernaTX, Inc. Lipid nanoparticle formulation
WO2018237350A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING BILARY ACID DERIVATIVES
SG11202004329TA (en) 2017-11-10 2020-06-29 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders

Also Published As

Publication number Publication date
HUE053778T2 (hu) 2021-07-28
IL305404A (en) 2023-10-01
RU2021100620A (ru) 2021-01-29
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CY1124496T1 (el) 2022-07-22
US20210145848A1 (en) 2021-05-20
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MA55097A (fr) 2022-01-05
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