ES2865258T3 - Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos - Google Patents

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ES2865258T3 ES16821924T ES16821924T ES2865258T3 ES 2865258 T3 ES2865258 T3 ES 2865258T3 ES 16821924 T ES16821924 T ES 16821924T ES 16821924 T ES16821924 T ES 16821924T ES 2865258 T3 ES2865258 T3 ES 2865258T3
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Francesco G Salituro
Albert Jean Robichaud
Botella Gabriel Martinez
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Sage Therapeutics Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: R1 es alquilo C1-6; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R6 está ausente o es hidrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o 10 cada uno de R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; o R2 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; n es 1, 2 o 3; ----- representa un enlace individual o doble, en la que cuando un ----- es un doble enlace, el otro ----- es un enlace sencillo; y cuando uno del ----- es un doble enlace, R6 está ausente; y en el que cada instancia de un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes.

Description

DESCRIPCIÓN
Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
Antecedentes de la invención
Los receptores NMDA son complejos heteroméricos compuestos por las subunidades NR1, NR2 y/o NR3, y poseen distintos sitios de reconocimiento para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para glicina y agonistas y moduladores de glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el SNC, donde están implicados en la transmisión sináptica excitadora. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos dependientes de ligando que admiten Ca2+ después de la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitadora y la función normal del SNC. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en que la transmisión glutamatérgica está reducida o es defectuosa (ver, por ejemplo, Horak y col., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). Por el contrario, los moduladores negativos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en que la transmisión glutamatérgica aumenta patológicamente (por ejemplo, depresión resistente al tratamiento).
Los oxiesteroles proceden del colesterol y se ha demostrado que modulan potente y selectivamente la función del receptor NMDA. Se necesitan oxiesteroles nuevos y mejorados que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas con la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, las composiciones y los procedimientos descritos en el presente documento están dirigidos a este fin.
El documento WO 2013/036835 se refiere a 3a- y 3p-hidroxi esteroides neuroactivos y composiciones de los mismos, y a su uso como moduladores del receptor NMDA y en el tratamiento de afecciones relacionadas con el SNC. El documento WO 2014/160480 se refiere a esteroides neuroactivos sustituidos con 3p-hidroxi-17p, y a composiciones de los mismos, y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con el SNC asociadas con la modulación del receptor NMDA.
Sumario de la invención
En el presente documento se proporcionan oxiesteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitación, trastornos mediados por NMDA. Se espera que estos compuestos muestren una potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad mejorada en comparación con otros oxiesteroles. Se proporcionan además composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y procedimientos para su uso y de tratamiento.
En un aspecto, se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: R1 es alquilo C-i-a; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R6 está ausente o es hidrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o cada uno de R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; o R2 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; n es 1, 2 o 3; y ---- representa un enlace individual o doble, en la que cuando u n ---- es un doble enlace, el o tro ------es un enlace sencillo; y cuando uno d e l------es un doble enlace, R6 está ausente.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CHF2, -CH3, -CF3, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3), etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es -CH3. En algunas realizaciones, R1 es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros. En algunas realizaciones, el anillo de 3-8 miembros es un anillo carbociclilo (por ejemplo, ciclopropilo). En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo. En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo o isopropil-.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R3 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 y R3 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno y R3 es alquilo Ci _6 (por ejemplo, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo, isopropilo). En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 y R3 es alquilo Ci -6. En algunas realizaciones, R2 y R3 son -CH3. En algunas realizaciones, R2 es -CH3 y R3 es -CF3. En algunas realizaciones, R2 es -CH3 y R3 es etilo. En algunas realizaciones, R2 es -CH3 y R3 es isopropilo.
En algunas realizaciones, cada uno de —^ es un enlace sencillo.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6 está en la posición alfa. En algunas realizaciones, R6 está en la posición beta.
En algunas realizaciones, R6 está ausente.
En algunas realizaciones, R7 y R8 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 1 y R7 y R8 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 2 y cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-A) o Fórmula (II-B):
Figure imgf000003_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II-B-i) o Fórmula (II-B-ii): En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (M-B-Mi):
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (III-A) o Fórmula (III-B):
Figure imgf000004_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III-B) es un compuesto de Fórmula (III-C) o Fórmula (III-D):
Figure imgf000004_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula (III-E) o Fórmula (III-F):
Figure imgf000004_0005
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (III-A-i-a) o Fórmula (MI-B-i-a):
Figure imgf000005_0001
B-i-a), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3), etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3) o etilo.
En algunas realizaciones, R3 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000005_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3), etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3) o etilo.
En algunas realizaciones, R3 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-A):
Figure imgf000006_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-B):
Figure imgf000006_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (V-C) o Fórmula (V-D):
Figure imgf000006_0005
D), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-E):
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V-E) es un compuesto de Fórmula (V-E-i):
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-E-ii) o (V-E-iii):
Figure imgf000007_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
macéuticamente aceptable del mismo
En un aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en un procedimiento para inducir sedación o anestesia en un sujeto.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la prevención de un trastorno descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno metabólico.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al tubo GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis.
En algunas realizaciones, el trastorno es enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una afección relacionada con el SNC en un sujeto. En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia (por ejemplo, demencia frontotemporal), trastorno disociativo, trastorno de la conducta alimentaria, trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo, depresión posparto), el trastorno bipolar, el trastorno distímico, las tendencias suicidas), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con el consumo de sustancias, trastorno de la personalidad (incluido el trastorno de la personalidad obsesivo compulsivo), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico; cefaleas, por ejemplo, jaquecas), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis anti receptor NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de la epilepsia tales como la enfermedad de Dravet), ictus, traumatismo craneoencefálico, discinesia (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), deficiencia de la visión, hipoacusia y acúfenos.
En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, lupus).
En algunas realizaciones, el trastorno es trastorno de la síntesis de esteroles.
En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SSLO). En algunas realizaciones, el trastorno es desmosterolosis. En algunas realizaciones, el trastorno es sitosterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno es xantomatosis cerebrotendinosa (XCT). En algunas realizaciones, el trastorno es la deficiencia de mevalonato cinasa (DMC). En algunas realizaciones, el trastorno es la mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO, forma siglada de sterol-C4-methyl oxidase, esterol-C4-metil oxidasa). En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Niemann-Pick. En algunas realizaciones, el trastorno es el trastorno del espectro autista (TEA). En algunas realizaciones, el trastorno se asocia con fenilcetonuria.
Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la Descripción detallada, los Examples y las Reivindicaciones siguientes.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed., contraportada y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe allí. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de un enantiómero, diastereoisómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de mezclas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, que incluyen cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos se pueden preparar mediante síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Jacques y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen y col., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención además incluye compuestos descritos en el presente documento como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y, como alternativa, como mezclas de varios isómeros.
El compuesto descrito en el presente documento también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluyen 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluyen 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, que incluyen 16O y 18O; y similares.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo alquilo C1-6 pretende incluir, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
Se pretende que los siguientes términos tengan los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el ámbito pretendido de la presente invención. Cuando se describe la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que cuando se describen en el presente documento, cualquiera de los restos definidos a continuación puede estar sustituido con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir tales restos sustituidos dentro de su ámbito como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" debe definirse como se establece a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se usan en el presente documento. Los artículos "un" y "una" pueden usarse en el presente documento para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
"Alifático" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, como se define en el presente documento.
"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo CW). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado den el presente documento como "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), tere-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y hexilo (C6). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (Ce) y similares. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "alquilo sin sustituir") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sin sustituir (por ejemplo, -CH3). En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas de alquilo comunes incluyen Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos alquileno sin sustituir incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Ejemplos de grupos alquileno sustituido, por ejemplo, sustituido con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) y similares. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo alquileno particular, se entiende que el rango o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.
"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) ("alquenilo C2-20"). En determinadas realizaciones, el alquenilo no contiene triples enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). Uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1 -butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 anteriormente mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquenilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "alquenilo sin sustituir") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono), y opcionalmente uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1,2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) ("alquinilo C2-20"). En determinadas realizaciones, el alquinilo no contiene dobles enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). Uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4) y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 anteriormente mencionados, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquinilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "alquinilo sin sustituir") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que además comprende 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena precursora, en la que uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono precursora y / o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula precursora, es decir, entre el punto de unión. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroatomo ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroatomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroatomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo heteroalquilo está independientemente sin sustituir (un "heteroalquilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n 2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica), que tiene de 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático carbono en el anillo ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tienen diez átomos de carbono en el anillo ("anillo C10"; por ejemplo, naftilo, tales como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de arilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo y, en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos obtenidos a partir de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Particularmente los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo arilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "arilo sin sustituir") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
En determinadas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
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en los que uno de R56 y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R56 y R57 se selecciona cada uno independientemente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoílo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo N, O o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilo sustituido de 5-10 miembros.
"Arilo condensado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo arilo o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define en el presente documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n 2 monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos heteroarilo bicíclico pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillo en los que el anillo de heteroarilo, como se define anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo de heteroarilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillo condensado (arilo/heteroarilo). Grupos heteroarilo bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, Indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquier anillo, es decir, el anillo que lleva un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de anillo de 1-4 proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de anillo de 1-4 proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de anillo de 1-4 proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1­ 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo heteroarilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "heteroarilo sin sustituir") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.
Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
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en los que cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 miembros.
"Heteroalquilo" es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en el presente documento, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, sustituido por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
"Carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Los grupos carbociclilo C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 anteriomente mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8) y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 anteriormente mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10) y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo condensado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbociclilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo carbociclilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "carbociclilo sin sustituir") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, "carbociclilo" es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-10"). Ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 mencionados anteriormente, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente sin sustituir (un "cicloalquilo sin sustituir") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo condensado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos heterociclilo bicíclico pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo en los que el punto de unión está en el anillo de carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo de heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en el que el punto de unión está en el anillo heterociclilo y, en tales casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heterociclilo. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de heterociclilo está de manera independiente, opcionalmente sustituido, es decir, sin sustituir (un "heterociclilo sin sustituir") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo 3-10 miembros sin sustituir. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los ejemplos de grupos heterociclilo de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros condensados a un anillo arilo C6 (también denominado en el presente documento como anillo heterocíclico bicíclico 5,6) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros condensados a un anillo arilo (también denominado en el presente documento como anillo heterocíclico bicíclico 6,6) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" significa un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (por ejemplo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas, tales como N-metil piperazina. Los ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
"Hetero" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Se puede aplicar hetero a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo y similares, que tiene de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, como se define en el presente documento. "Alcanoílo" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo distinto de hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C-i-Ca, -C(O)-(CH2)t(arilo C6-C10), -C(O)-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -C(O)-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -C(O)-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4. En determinadas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR29 en el que R29 es alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcoxi particulares son alcoxi inferior, es decir con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En determinadas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado entre el grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-y aril-S(O)2-. Los ejemplos de grupos 'alcoxi sustituidos' incluyen, pero no se limitan a, -O-(CH2)t(arilo C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4 y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, puede estar sustituido por sí mismo con alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi. Los grupos 'alcoxi sustituidos' ejemplares, particulares son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH y -OCH2CH2NMe2.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 en la que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, carbociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o un grupo protector de amino, en el que al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En determinadas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo Ca-C™, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi o -(CH2)t(arilo Ca-C10), -(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) o -(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi; o ambos grupos R38 se unen para formar un grupo alquileno.
Los ejemplos de grupos "amino sustituidos" incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8, -NR39-(CH2)t(arilo Ca-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10) y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4­ 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8; y cualquier grupo alquilo presente, ellos mismos pueden estar sustituidos por halo, amino o hidroxi sustituido o sin sustituir; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente, ellos mismos pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 sin sustituir, halo, alcoxi C1-C4 sin sustituir, haloalquilo C1-C4 sin sustituir, hidroxialquilo C1-C4 sin sustituir o haloalcoxi C1-C4 sin sustituir o hidroxi. Para evitar dudas, la expresión 'amino sustituido' incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido como se define a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos amino monosustituidos como los grupos amino disustituidos.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En determinadas realizaciones, el grupo halo es flúor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctiletilo, y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo heterociclilo. Los grupos heterociclilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
"Tioceto" se refiere al grupo =S.
Grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se define en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo alquilo "sustituido" o "sin sustituir", alquenilo "sustituido" o "sin sustituir", alquinilo "sustituido" o "sin sustituir", carbociclilo "sustituido" o "sin sustituir", heterociclilo "sustituido" o "sin sustituir", arilo "sustituido" o "sin sustituir" arilo o heteroarilo "sustituido" o "sin sustituir'1). En general, el término "sustituido", ya sea que esté precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre una transformación espontánea, tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique de otro modo, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluya la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que dé como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones con el fin de llegar a un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de un resto estable.
Ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X‘, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SR3a, -SSRcc, -C(=O)R3a, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquilo C1.10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono se reemplazan con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada caso de Raa se selecciona, independientemente entre alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos R3a se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
cada caso de Rbb se selecciona, independientemente entre hidrógeno, -OH, -O R aa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)R3a, -C(=O)N(Rcc)2, -C O 2Raa, -S O 2Raa, -C(=N Raa)ORaa, -C(=N Rcc)N(Rcc)2, -S O 2N(Rcc)2, -S O 2Rcc, -S O 2ORcc, -S O R aa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O )SRcc, -C(=S)SR cc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1.10, perhaloalquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
cada caso de Rcc se selecciona, independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos de Rdd;
cada caso de Rdd se selecciona, independientemente entre halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -O R ee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -S R ee, -S S R ee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO 2ORee, -O SO 2Ree, -S(=O)Ree, -S i(R ee)3, -O Si(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O )SRee, -C (=S)SR ee, -S C (=S )S R ee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S;
cada caso de Ree se selecciona, independientemente entre alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff se selecciona, independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros heterociclilo o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2 , 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C ^ , -N(alquil C ^h+X -, -NH(alquil C ^k+X -, , -NH2(alquil C ^ X -, -NH3+X -N(Oalquil C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquil C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquil C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6), -OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)Oalquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2, -SO2alquilo C1-6, -SO2Oalquilo C1.6, -OSO2alquilo C1.6, -SOalquilo C1.6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquil C1-6)3-C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-6 ), -C(=S)Salquilo C1-6, -SC(=S)Salquilo C1.6, -P(=O)2(alquilo C1.6), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(Oalquilo C1-6)2, alquilo C1.6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes geminales Rgg pueden unirse para formar =O o =S; en el que X' es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado con un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3-, ClO4‘, OH’, H2PO4", HSO4-, iones SO4-2sulfonato (por ejemplo, metansulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-alcanforsulfonato, naftalen-2-sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfónico-5-sulfonato, ácido etan-1-sulfónico-2-sulfonato, y similares) e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -O R aa, -N(Rcc)2, -Cn , -C(=O)R3a, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C-m o, perhaloalquilo alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3.10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 o heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd y en el que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción detallada, Ejemplos y reivindicaciones. No se pretende que la invención esté limitada de ninguna manera por la lista de sustituyentes a modo de ejemplo anterior.
Otras definiciones
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del ámbito del juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge y col., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas y farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros procedimientos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables obtenidas a partir de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C-m )4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato y aril sulfonato inferior.
Un "sujeto" para el que se contempla la administración incluye, pero sin limitación, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, un adulto joven, un adulto de mediana edad o adulto anciano)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero, tal como primates (por ejemplo, monos cinomolgos, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. Las expresiones "ser humano", "paciente", y "sujeto" se usan indistintamente en el presente documento.
Enfermedad, trastorno y condición se usan indistintamente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que tiene lugar mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o afección específica, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección ("tratamiento terapéutico") y también contempla una acción que tiene lugar antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección específica ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para suscitar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en esta materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad que se está tratando, el modo de administración y la edad, salud, y estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa a una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de la enfermedad o afección, o potencia
la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección, o prevenir su recidiva. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción detallada de determinadas realizaciones de la invención
Como se describe en general en el presente documento, la presente invención proporciona oxiesteroles sustituidos útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitación, trastornos mediados por NMDA. Se espera que estos compuestos muestren una potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad mejorada en comparación con otros oxiesteroles.
Compuestos
En un aspecto, la presente invención presenta un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: R1 es alquilo C1-6; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; R6 está ausente o es hidrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o cada uno de R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; o R2 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; n es 1,2 o 3; y ---- representa un enlace individual o doble, en la que cuando u n ---- es un doble enlace, el o tro -----es un enlace sencillo; y cuando uno d e l------ es un doble enlace, R6 está ausente.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CHF2, -CH3, -CF3, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3), etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es -CH3. En algunas realizaciones, R1 es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros. En algunas realizaciones, el anillo de 3-8 miembros es un anillo carbociclilo (por ejemplo, ciclopropilo). En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo. En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 sin sustituir.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo o isopropilo.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 sin sustituir.
En algunas realizaciones, R3 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 y R3 son hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno y R3 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo, isopropilo). En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 y R3 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R2 y R3 son -CH3. En algunas realizaciones, R2 es -CH3 y R3 es -CF3. En algunas realizaciones, R2 es -CH3 y R3 es etilo. En algunas realizaciones, R2 es -CH3 y R3 es isopropilo.
En algunas realizaciones, cada uno de-----es un enlace sencillo.
En algunas realizaciones, R6 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6 está en la posición alfa. En algunas realizaciones, R6 está en la posición beta.
En algunas realizaciones, R6 está ausente.
En algunas realizaciones, R7 y R8 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 1 y R7 y R8 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 2 y cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000022_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-A) o Fórmula (II-B):
Figure imgf000022_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II-B-i) o Fórmula (II-B-ii):
Figure imgf000022_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II-B-iii):
Figure imgf000022_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (III-A) o Fórmula (III-B):
Figure imgf000023_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III-B) es un compuesto de Fórmula (III-C) o Fórmula (III-D):
Figure imgf000023_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III-A) es un compuesto de Fórmula (III-E) o Fórmula (III-F):
Figure imgf000023_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (III-A-i-a) o Fórmula (III-B-i-a):
Figure imgf000023_0005
B-i-a), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CHF2 , -CF3 , -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3), etilo o isopropilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3) o etilo.
En algunas realizaciones, R3 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000024_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000024_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3), etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3) o etilo.
En algunas realizaciones, R3 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3, -CH2CF3), propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo.
En algunas realizaciones, el compuesto es:
Figure imgf000024_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-A):
Figure imgf000025_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-B):
Figure imgf000025_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (V-C) o Fórmula (V-D):
Figure imgf000025_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-E):
Figure imgf000025_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V-E) es un compuesto de Fórmula (V-E-i):
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V-E-ii) o (V-E-iii):
Figure imgf000026_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran normalmente en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un vehículo parenteral, oral o tópico. La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica del mismo para su uso como fármaco o medicamento.
Generalmente, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrado la determinará típicamente un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y similares. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar mediante una variedad de vías que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración pretendida, los compuestos proporcionados en el presente documento se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, lociones o parches, todos para administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto es normalmente un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso) siendo el resto varios vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, aromatizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o sabor a naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo en tales composiciones es normalmente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente 0,05 a 10 % en peso, siendo el resto el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como un ungüento o crema tópica que contiene los principios activos), generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso, y más preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15% en peso. Cuando se formula como un ungüento, los principios activos se combinarán normalmente con una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los principios activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los principios activos o la formulación. Todas estas formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del ámbito proporcionado en el presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche del tipo de depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables por vía tópica son simplemente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables por vía tópica son simplemente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la Parte 8 de The Science and Practice of Pharmacy de Remington, 21a edición, 2005, Editor: Lippincott Williams y Wilkins.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales de liberación sostenida representativos en Remington's Pharmaceutical Sciences.
La presente invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I). En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son a-, p- y y- ciclodextrinas que constan de 6, 7 y 8 unidades de glucosa unidas a a-1,4, respectivamente, que comprende opcionalmente uno o más sustituyentes en los restos de azúcar enlazados, que incluye, pero no se limitan a, sustitución metilada, hidroxialquilada, acilada y con sulfoalquiléter. En determinadas realizaciones, la ciclodextrina es un sulfoalquil éter p-ciclodextrina, por ejemplo, por ejemplo, sulfobutil éter p-ciclodextrina, también conocida como Captisol®. Véase, por ejemplo, U.S. 5.376.645. En determinadas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (10-50 % en agua).
La presente invención también se refiere a la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I). El ácido que se puede usar para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es el que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, yodhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenosulfonato y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse en conformidad con la presente invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación de ejemplo 1 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación de ejemplo 2 - Cápsulas: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso de aproximadamente 1:1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación de ejemplo 3 - Líquido: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (125 mg) con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante puede mezclarse, pasarse a través de un tamiz de malla n.° 10 de Estados Unidos y después mezclarse con una solución fabricada previamente de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), aromatizante y colorante con agua y se añaden con agitación. A continuación, puede añadirse agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación de ejemplo 4 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.
Formulación de ejemplo 5 - Inyección: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación de ejemplo 6 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación de ejemplo 7 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco, con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación de ejemplo 8 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación de ejemplo 9 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación de ejemplo 10 - Comprimidos: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso de aproximadamente 1:2. Se añade una cantidad pequeña de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora a al menos 10 mg/kg/hora, todos para desde aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Además, puede administrarse una inyección en embolada precargada de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más, para conseguir niveles de equilibrio adecuados. Se espera que la dosis total máxima no supere los aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o tratamiento de afecciones prolongadas, el régimen de tratamiento habitualmente se extiende durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerabilidad del paciente. Con la dosificación oral, una a cinco y especialmente dos a cuatro, y normalmente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Utilizando estos esquemas de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en el presente documento, con dosis preferidas que proporcionan cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o menores a los logrados utilizando dosis de inyección.
Cuando se usa para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en el presente documento se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, normalmente con el asesoramiento y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos en riesgo de desarrollar una afección en particular normalmente incluyen los que tienen antecedentes familiares de la afección o los que se han identificado mediante un análisis o exploración genética como que son particularmente susceptibles a desarrollar la afección.
Procedimientos de tratamiento y uso
Los compuestos de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se describe en el presente documento, se diseñan generalmente para modular la función del NMDA y, por lo tanto, para actuar como oxiesteroles para el tratamiento y la prevención de, por ejemplo, afecciones relacionadas con el SNC en un sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se describe en el presente documento, se diseñan generalmente para atravesar la barrera hematoencefálica (por ejemplo, se diseñan para ser transportados a través de la barrera hematoencefálica). Modulación, como se usa en el presente documento, se refiere a, por ejemplo, la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede actuar como un modulador alostérico negativo (MAN) del NMDA e inhibir la función del receptor NMDA. En determinadas realizaciones, la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede actuar como modulador alostérico positivo (MAP) del NMDA e inhibir la función del receptor NMDA. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, modula la función del NMDA, pero no actúa como un modulador alostérico negativo (MAN) o modulador alostérico positivo (MAP) del NMDA.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al tubo GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SSLO). En algunas realizaciones, el trastorno es desmosterolosis. En algunas realizaciones, el trastorno es sitosterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno es xantomatosis cerebrotendinosa (XCT). En algunas realizaciones, el trastorno es la deficiencia de mevalonato cinasa (DMC). En algunas realizaciones, el trastorno es la mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO). En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Niemann-Pick. En algunas realizaciones, el trastorno es el trastorno del espectro autista (TEA). En algunas realizaciones, el trastorno se asocia con fenilcetonuria.
Las afecciones de ejemplo relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero sin limitación, un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al tubo GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC, por ejemplo, como se describe en el presente documento.
Las afecciones del SNC de ejemplo relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero sin limitación, trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada), trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia (por ejemplo, demencia frontotemporal), trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo, depresión posparto), el trastorno bipolar, el trastorno distímico, las tendencias suicidas), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno de la personalidad obsesivo compulsivo), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico; cefaleas, por ejemplo, jaquecas), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y formas monogénicas de epilepsia tales como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa (CET)), ictus, traumatismo craneoencefálico, discinesias (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) y acúfenos. En determinadas realizaciones, el compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse para inducir sedación o anestesia. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento o la prevención de trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos disociativos, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, trastornos del sueño, trastornos mentales y del comportamiento debido al consumo de sustancias psicoactivas, trastornos de la personalidad, trastornos del espectro autista, trastornos del neurodesarrollo, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor, trastornos convulsivos, ictus, traumatismo craneoencefálico, discinesias y deficiencia de la visión, hipoacusia y acúfenos. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, lupus).
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o que padece una afección asociada con la excitabilidad cerebral. En otro aspecto más, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse como el único agente activo o pueden administrarse en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede proceder mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, simultánea y alterna.
Enfermedades y trastornos
En el presente documento se describen procedimientos de tratamiento de un trastorno de la síntesis de esteroles. En el presente documento se describen trastornos de ejemplo. Los procedimientos incluyen la administración a un sujeto, por ejemplo, un sujeto que padece un trastorno de la síntesis de esteroles tal como SSLO, de un compuesto modulador del receptor NMDA. En el presente documento se describen compuestos de ejemplo.
Trastornos de la síntesis de esteroles
En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de un trastorno de la síntesis de esteroles. El colesterol tiene un papel esencial en el crecimiento y el desarrollo. Es un lípido de membrana y un precursor de muchas moléculas que desempeñan un papel importante en el crecimiento y la diferenciación celular, en la glucosilación de proteínas y en rutas de señalización. La biosíntesis del colesterol implica una serie de enzimas e intermedios. Los trastornos que son el resultado de una deficiencia en cualquiera de las enzimas implicadas en la biosíntesis del colesterol conducen a la acumulación de intermedios y al desequilibrio de las biomoléculas, dando como resultado trastornos que incluyen malformaciones óseas congénitas, rasgos faciales dismórficos, retraso psicomotor y retraso del crecimiento. En una realización, un trastorno de la síntesis de esteroles o síntoma de un trastorno de la síntesis de esteroles puede tratarse administrando a un sujeto que padece un trastorno de la síntesis de esteroles un compuesto descrito en el presente documento, tal como un compuesto modulador del receptor NMDA como se describe en el presente documento. A continuación, se describen trastornos adicionales.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento del síndrome de Smith-Lemli-Opitz (o SSLO, o deficiencia de 7-deshidrocolesterol reductasa). El SSLO es un error innato de la síntesis de colesterol. Además de microcefalia, discapacidad cognitiva de moderada a grave, hipersensibilidad sensorial, comportamientos estereotipados, rasgos faciales dismórficos y sindactilia del segundo/tercer dedo del pie, una característica de la enfermedad es los niveles reducidos de cerebrosterol (24(S)-hidroxicolesterol). El SSLO es una afección genética autosómica recesiva que es el resultado de la deficiencia de la enzima final de la ruta de síntesis del colesterol y que provoca niveles bajos o próximos al límite inferior de la normalidad de colesterol en plasma y niveles aumentados de 7- y 8-deshidrocolesterol (DHC; 7DHC y 8DHC). Las terapias habituales que se utilizan actualmente incluyen el aporte suplementario de colesterol alimentario, el tratamiento con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (inhibidores de HMG CoA reductasa, también conocidos como estatinas) y el tratamiento con agentes que potencian la producción y/o acumulación del colesterol; y, para disminuir la acumulación de 7DHC y 8DHc , los precursores potencialmente tóxicos del colesterol.
Desmosterolosis
La desmosterolosis es una deficiencia de la desmosterol reductasa y tiene un fenotipo similar al SSLO. En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de la desmosterolosis con compuestos descritos en el presente documento.
Sitosterolemia
La sitosterolemia es un trastorno autosómico recesivo raro provocado por mutaciones en dos genes transportadores de casete de unión a ATP (ABC, forma siglada de ATP-binding cassette) (ABCG5 y ABCG8). La sitosterolemia potencia la absorción de los esteroles vegetales y el colesterol en los intestinos. Los pacientes presentan normalmente xantomas tendinosos y tuberosos, y arteriopatía coronaria prematura. En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de la sitosterolemia con compuestos descritos en el presente documento.
Xantomatosis cerebrotendinosa (XCT)
En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de la xantomatosis cerebrotendinosa (también denominada colesterosis cerebral o síndrome de Van Bogaert-Scherer-Epstein) con los compuestos descritos en el presente documento. La XCT puede estar provocada por una mutación en el gen CYP27A1, que produce la enzima esterol 27-hidroxilasa. La esterol 27-hidroxilasa metaboliza el colesterol en ácidos biliares (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico) que son importantes en la absorción de grasas en el intestino. La disfunción enzimática puede conducir a la acumulación de colesterol en los tejidos. La XCT se caracteriza por diarrea infantil, cataratas, xantomas tendinosos, capacidad mental reducida y movimientos anómalos en adultos. Síndromes de deficiencia de mevalonato cinasa (DMC)
La deficiencia de mevalonato cinasa (también conocida como aciduria mevalónica (una forma más grave de DMC) o síndrome de hiper IgD (SHID o hiperinmunoglobulinemia D) con síndrome de fiebre periódica (una forma más benigna de DMC)) provoca una acumulación de ácido mevalónico en la orina como resultado de una actividad insuficiente de la mevalonato cinasa. La DMC puede dar como resultado retraso en el desarrollo neurológico, hipotonía, anemia, hepatoesplenomegalia, rasgos dismórficos, retraso mental y retraso global del crecimiento. La aciduria mevalónica se caracteriza por retraso en el desarrollo físico y mental, retraso del crecimiento, episodios recurrentes de fiebre con vómitos y diarrea, hepatomegalia, esplenomegalia y adenopatías, microcefalia (tamaño de cabeza pequeño), catarata, tono muscular bajo, talla baja, rasgos faciales distintos, ataxia y anemia. El SHID se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre asociados con inflamación de los ganglios linfáticos, dolor articular, problemas gastrointestinales y erupción cutánea. En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de la DMC con los compuestos descritos en el presente documento.
Mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO)
La deficiencia del gen SC4MOL es un trastorno genético en la ruta de biosíntesis del colesterol (por ejemplo, mutaciones en el gen SC4MOL, que codifica una nueva esterol oxidasa). La deficiencia de SC4MOL se caracteriza por la acumulación de dimetil y monometil esteroles que pueden detectarse en sangre, en la piel descamada o en fibroblastos cutáneos primarios. En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de la deficiencia de SMO con compuestos descritos en el presente documento.
Enfermedad de Niemann-Pick
La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad de almacenamiento lisosómico que es el resultado de una mutación genética que afecta el metabolismo. La enfermedad de Niemann-Pick conduce a una acumulación anómala de colesterol y de otras sustancias grasas (lípidos) debido a la incapacidad del cuerpo para transportar las sustancias. La acumulación daña las zonas afectadas.
Autismo
En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento del trastorno del espectro autista o autismo. Trastorno del espectro autista (TEA) y autismo se refieren a un grupo de trastornos complejos del desarrollo cerebral. El autismo se caracteriza normalmente por dificultades en la interacción social, por ejemplo, en la comunicación verbal y no verbal. Los comportamientos repetitivos también se observan a menudo en personas que tienen autismo. El autismo puede estar asociado a discapacidad intelectual, dificultades en la coordinación motora y problemas de atención y salud física, por ejemplo, problemas gastrointestinales y del sueño. Las personas con autismo también pueden sobresalir en habilidades visuales, en la música, las matemáticas y el arte. Autismo puede referirse a un trastorno autista, a un trastorno desintegrativo de la infancia, a un trastorno generalizado del desarrollo, sin especificar (TGD-SE) y síndrome de Asperger. Autismo también se refiere a causas monogenéticas del autismo tales como la sinaptopatía, por ejemplo, síndrome de Rett, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Angelman.
Trastornos asociados con la fenilcetonuria
En un aspecto, en el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con la fenilcetonuria (por ejemplo, trastornos cognitivos) con compuestos descritos en el presente documento. La fenilcetonuria puede conducir hipocolesterolemia y disminución del nivel de vitamina D. Se ha descubierto que los colesteroles totales y de baja densidad y la 25-hidroxi vitamina D disminuyen en sujetos que padecen fenilcetonuria en comparación con sujetos que no padecen fenilcetonuria (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). Se ha demostrado que el 24S-hidroxicolesterol y el 27S-hidroxicolesterol y el 7a-hidroxicolesterol (por ejemplo, que representan la eliminación del colesterol periférico y hepático, respectivamente) disminuyen significativamente en sujetos que padecen fenilcetonuria, mientras que el 7p-hidroxicolesterol (por ejemplo, que refleja el estrés oxidativo) aumentó significativamente en sujetos que padecían fenilcetonuria. Los cambios en los niveles de 24S-OHC y 7phidroxicolesterol se correlacionan con el nivel de fenilalanina, y los niveles de 27S-hidroxicolesterol pueden correlacionarse con el nivel de 25-hidroxi vitamina D en sujetos que padecen fenilcetonuria.
Abreviaturas
PCC: clorocromato de piridinio; t-BuOK: terc-butóxido potásico; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Pd(t-Bu3P)2 : bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0); AcCl: cloruro de acetilo; i-PrMgCl: cloruro de isopropilmagnesio; TB-SCl: terc-Butil(cloro)dimetilsilano; (i-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titanio; BHT: 2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido; Me: metilo; Ph: fenilo; Et: etilo; Bz: benzoílo; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMP: peryodinano de Dess-Martin; EtOAc: acetato de etilo; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonilo. Py: piridina; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; THF: tetrahidrofurano; TMS: trimetilsililo. MAD: metil aluminio bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido); Na2SO4 : sulfato sódico; Na2S2O3: tiosulfato sódico; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; Py: piridina, Boc: t-butoxicarbonilo; MTBE: metil terc-butil éter.
Ejemplos
Para que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de su ámbito.
La estereoquímica asignada en el presente documento (por ejemplo, la asignación de "R" o "S" a la posición C25 o C27 del esteroide) puede asignarse provisionalmente (por ejemplo, al azar). Por ejemplo, se puede dibujar una posición C25 en la configuración "R" cuando la configuración absoluta es "S". También se puede dibujar una posición C25 en la configuración "S" cuando la configuración absoluta es "R".
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto 1.
Figure imgf000035_0001
Etapa 1. A una solución del reactivo A1 (700 mg, 1,73 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se le añadió reactivo de Dess-Martin (1,09 g, 2,59 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado/Na2S2O3 (1:3, 15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Después, la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar A2 como un residuo en bruto (700 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2. A una solución de BHT (2,29 g, 10,4 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió una solución de AlMe3 (2,61 ml, 5,22 mmol) en 2 M en tolueno a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 h, después de lo cual se añadió una solución de A2 (700 mg, 1,74 mmol) en tolueno (5 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante un adicional de 30 min, después de lo cual se añadió gota a gota MeMgBr (3,0 M en Et2O, 1,74 ml, 5,22 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 h, después se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) a -78 °C. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron y se purificaron por gel de sílice (EP/EtOAc = 10/1 a 8/1) para proporcionar el compuesto 1 (120 mg, 17%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 Mh z , CDCh) 5 5,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,99-1,98 (m, 3H), 1,70-1,57 (m, 4H), 1,46-1,17 (m, 28H), 1,11-0,92 (m, 8H), 0,67 (s, 3H). CLEM Tr = 1,503 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, EM IEN calc. para C28H4gO2 [M+H]+ 417, encontrado C28H45 [M-2H2O+H]+ 381.
Ejemplo 2. Síntesis de los compuestos 2 y 3.
Figure imgf000035_0002
Etapa 1. A una solución del compuesto 1 (55 mg, 0,131 mmol) en EtOAc (10 ml) se le añadió Pd/C (50 mg). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno (50 psi = 344738 Pa) a 50 °C durante 12 h, tiempo después del cual se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por gel de sílice (EP/EtOAc = 10/1) para proporcionar tanto el compuesto 2 (5 mg, 9%) como el compuesto 3 (47,8 mg, 87%), cada uno en forma de un sólido de color blanquecino. Compuesto 2: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,96 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 3H), 1,46-1,24 (m, 28H), 1,21-0,92 (m, 10H), 0,90 (s, 3H), 0,70-0,64 (m, 4H). CLEM Tr = 1,568 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, EM IEN calc. para C28H51O2 [M+H]+ 419, encontrado C28H47 [M-2 H2O+H]+ 383 Compuesto 3: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,98­ 1,79 (m, 5H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,55-0,98 (m, 34H), 0,96 (s, 3H), 0,91 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H). CLEM Tr = 1,590 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, EM IEN calc. para C28H51O2 [M+H]+ 419, encontrado C28H47 [M-2H2O+H]+ 383.
Ejemplo 3. Síntesis de los compuestos 4, 5 y 6.
Figure imgf000036_0001
Etapa 1. Una mezcla de ácido propiólico B1 (20 g, 285 mmol) en HBr al 40 % (150 ml) se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió en agua enfriada con hielo. El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con exceso de agua para dar B2 (25 g, 58 %) en forma de un sólido de color pardo. r Mn 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,69 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H).
Etapa 2. A una suspensión de B2 (8,5 g, 56,3 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió H2SO4 al 98 % (2,80 g, 28,1 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. La destilación se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 para dar B3 (7 g, 75 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,61 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H).
Etapa 3. A una suspensión de PhbPMeBr (67,5 g, 189 mmol) en THF anhidro (300 ml) en atmósfera de N2 se le añadió f-BuOK (21,2 g, 189 mmol). Después de agitarse a 60 °C durante 30 min, se añadió A3 (20 g, 63,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 15/1) para dar A4 (18 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 85,39-5,32 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89-1,65 (m, 9H), 1,60-1,39 (m, 6H), 1,26-0,92 (m, 8H), 0,59 (s, 3H).
Etapa 4. A una solución de A4 (18 g, 57,2 mmol) en DCM anhidro (150 ml) se le añadieron Ac2O (8,75 g, 85,8 mmol) y DMAP (13,9 g, 114 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (150 ml) y salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar A5 (20 g, 99 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 5. A una solución de A5 (30 g, 84,1 mmol) en THF anhidro (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 30 °C se le añadió 9-BBN (0,5 M en THF, 185 ml, 92,5 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 30 °C y se añadieron 3-bromoacrilato de (E)-metilo (15,2 g, 92,5 mmol), CsF (25,5 g, 168 mmol) y Pd(f-Bu3P)2 (4,55 g, 8,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 16 h. La reacción se enfrió, se interrumpió con agua (300 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró. El residuo se trituró a partir de MeOH para dar A6 (20 g, 54 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,00­ 6,90 (m, 1H), 5,81 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,66-4,53 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,36-2,24 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,00-1,79 (m, 6H), 1,65-1,38 (m, 8H), 1,34-1,05 (m, 6H), 1,01 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,69 (s, 3H).
Etapa 6. A una suspensión de A6 (20 g, 45,1 mmol) en MeOH anhidro (250 ml) se le añadió AcCl (2,82 g, 36,0 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar la mayoría del MeOH, se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (500 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc/DCM = 8/1/1) para dar A7 (12 g, 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 7. A una solución de A7 (12 g, 29,9 mmol) en THF (150 ml) se le añadió Pt al 5 %/C (2 g). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, se agitó en un globo de H2 a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró para dar A8 (12 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 85,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,57-3,45 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 4H), 2,05-1,65 (m, 7H), 1,48-1,32 (m, 6H), 1,31-0,88 (m, 17H), 0,67 (s, 3H).
Etapa 8. A una solución de A8 (27 g, 67,0 mmol) en DCM (300 ml) se le añadió DMP (85,2 g, 201 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en Na2S2O3 saturado (400 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (2 x 250 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar A9 (27 g, en bruto) en forma de un aceite, que se usó durante la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa 9. A una solución de BHT (88,8 g, 403 mmol) en tolueno (250 ml) se le añadió AlMe3 (100 ml, 201 mmol, 2 M en tolueno) gota a gota por debajo de 25 °C. La solución se agitó a 25 °C durante 1 h. Una solución de A9 (27 g, 67,3 mmol) en tolueno (250 ml) se añadió gota a gota a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se añadió gota a gota MeMgBr (67,0 ml, 201 mmol, 3 M en éter etílico) a -78 °C. La solución resultante se agitó entre -78 °C y -50 °C durante 3 h. La reacción se interrumpió mediante una solución saturada de ácido cítrico (400 ml) a -78 °C. Después de agitar a 25 °C durante 0,5 h, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por una columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 5/1) para dar el producto (18,5 g, 66 %) y 70 mg del producto se recristalizaron (EP/EtOAc = 10 ml/2 ml) para dar A27 (67 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. A27: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 85,30-5,28 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,40-0,91 (m, 37H), 0,66 (s, 3H). CLEM Tr = 1,562 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, EM IEN calc. para C27H43O2 [M+H-H2O]+ 399, encontrado 399.
Etapa 10. A una solución de LiAlH4 (6,11 g, 161 mmol) en THF (135 ml) se le añadió gota a gota una solución de A27 (27 g, 64,8 mmol) en THF (135 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió H2O (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con THF (2 x 100 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se lavó con EtOAc (100 ml) para dar el compuesto 4 (25 g, 100 %) y 30 mg del producto se recristalizaron (EtOAc, 3 ml) para dar el compuesto 4 (27 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
Compuesto 4: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 85,31-5,29 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,20-0,90 (m, 37H), 0,67 (s, 3H). CLEM Tr = 1,402 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, EM IEN calc. para C26H45O2 [M+H]+ 389, encontrado 371 C26H43O [M+H-H2O].
Etapa 11. A una solución del compuesto 4 (18 g, 46,3 mmol) en DCM (180 ml) se le añadió DMP (58,5 g, 138 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en Na2S2O3 saturado (100 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (2 x 150 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por una columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 5/1) para dar A10 (13 g, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 89,76 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,33-5,27 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 3H), 2,10-0,72 (m, 34H), 0,67 (s, 3H).
Etapa 12. A una solución de A10 (10 g, 25,8 mmol) en THF (100 ml) se le añadió MeMgBr (51 ml, 154 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante NH4O saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO 4 , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por una colum na sobre gel de sílice (EP/E tO Ac = 10/1) para dar All (4,1 g, 40 %) en form a de un sólido de co lor blanquecino. RMN 1H (400 MHz, C D C h) 5 5,30-5,29 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 2 ,43-2,39 (m, 1H), 1,99­ 0,76 (m, 40H), 0,67 (s, 3H).
Etapa 13. Una m ezcla de A11 (400 mg, 0,993 mm ol) se purificó por separación SFC (Colum na: Chira lpak AD 250x30 mm I.D .,5 ^m ; Fase móvil: CO 2 supercrítico/M eO H N H 3H2O = 55/45; Caudal: 60 ml/m in; Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto 5 (P ico 1, 120 mg, 30 %) en form a de un só lido de co lor b lanquecino y el compuesto 6 (Pico 2, 150 mg, 38 %) en form a de un sólido de co lor blanquecino.
Compuesto 5: RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 5 5,32-5,27 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 3H), 1,54-1,33 (m, 12H), 1,32-0,87 (m, 22H), 0,68 (s, 3H). CLEM Tr = 1,267 min en 2 min de crom atografía, 30-90AB, EM IEN calc. para C27H47O 2 [M H]+ 403, encontrado C27H45O [M -H 2O H ]+ 385.
Compuesto 6: RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 5 5,33-5,27 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2 ,06-1,92 (m, 3H), 1,89-1,64 (m, 3H), 1,56-0,79 (m, 34H), 0,67 (s, 3H). CLEM T r = 1,262 min en 2 min de crom atografía , 30-90AB, EM IEN calc. para C27H47O 2DM+ 4 403, encontrado C27H45O [M -H 2O H]+ 385.
Ejemplo 4. Síntesis de los compuestos 7 y 8.
Figure imgf000038_0001
Etapa 1. A una solución de A11 (3,6 g, 8,94 mm ol) en DCM (40 ml) se le añadió DMP (11,3 g, 26,8 mm ol) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La m ezcla se vertió en Na2S2O 3 saturado (60 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas com binadas se lavaron con NaHCO 3 acuoso saturado (2 x 50 ml) y sa lm uera (50 ml), se secaron sobre Na2SO 4 , se filtraron y se concentraron al vacío para da r el producto en bruto, que se purificó por una colum na sobre gel de sílice (EP/E tO Ac = 15/1) para dar A13 (1,4 g, 39 %) en form a de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 5,33-5,31 (m, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,02-0,94 (m, 34H), 0,69 (s, 3H).
Etapa 2. A una solución de A13 (288 mg, 0,718 m m ol) en THF anhidro (10 ml) a -10 °C en atm ósfera de N2 se le añadió E tM gBr (3 M en éter dietílico, 1,43 ml, 4 ,30 m m ol) gota a gota. La m ezcla se agitó a 25 °C durante 3 h. La m ezcla se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), se extrajo con E tO Ac (3 x 10 ml). La capa orgánica com binada se secó sobre Na2SO 4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por crom atografía en colum na sobre gel de sílice, eluyendo con DCM para dar A14 (105 mg, 34 %) en form a de un sólido de co lor blanquecino.
Etapa 3. Se separó A14 (105 mg, 0,244 mmol) por SFC (Colum na: C hira lpak AD 250x30 mm I.D.,5 ^m ; Fase móvil: CO 2 supercrítico/E tO H N H 3H2O = 70/30; Caudal: 60 m l/m in; Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto 7 (Pico 1, 21,4 mg, 28 %) en form a de un sólido de co lor b lanquecino y el compuesto 8 (Pico 2, 12,4 mg, 16 %) en form a de un sólido de color blanquecino.
Compuesto 7: RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 5 5,32-5,28 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 3H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,52-0,79 (m, 39H), 0,68 (s, 3H). Cl Em T r = 1,378 min en 2 min de crom atografía, 30-90Ab , EM IEN calc. para C29H51O 2 [M H]+431, encontrado C29H47 [M H-2H2O ]+ 395.
Compuesto 8: RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 5 5,32-5,28 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 3H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,52-0,83 (m, 38H), 0,68 (s, 3H). Cl Em T r = 1,374 min en 2 min de crom atografía, 30-90Ab , EM IEN calc. para C29H51O 2 [M H]+431, encontrado C29H47 [M H-2H2O ]+ 395.
Ejemplo 5. Síntesis de los compuestos 9 y 10.
Figure imgf000039_0001
Etapa 1. A una solución de A13 (500 mg, 1,24 mm ol) en THF anhidro (5 ml) a 0 °C en atm ósfera de N2 se le añadió /-PrMgCl (2 M en THF, 6,2 ml, 12,3 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con NH4Cl saturado (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica com binada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por crom atografía en colum na sobre gel de sílice (D CM /Acetona = 500/1) para dar A16 (160 mg, 29 %) en form a de un sólido de color blanquecino.
Etapa 2. Se separó A16 (100 mg, 0,224 m m ol) por SFC (Colum na: C hira lpak AD 250x30 mm I.D., 5 um; Fase móvil: CO 2 supercrítico/E tO H N H 3H2O = 65/35; Caudal: 60 m l/m in; Longitud de onda: 220nm ) para dar el compuesto 9 (Pico 1, 26,2 mg, 26 %) en form a de un só lido de co lor blanquecino y el compuesto 10 (Pico 2, 18,8 mg, 19 %) en form a de un sólido de co lor blanquecino.
Compuesto 9: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 5,33-5,27 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,88-1,64 (m, 5H), 1,52-0,78 (m, 39H), 0,68 (s, 3H). CLEM T r = 1,444 min en 2 min de crom atografía, 30-90Ab , EM IEN calc. para C3qH5302 [M+H]+ 445, encontrado C ^ g [M H-2H 2O ]+ 409.
Compuesto 10: RMN 1H (400 MHz, C DC l3) 5 5,32-5,28 (m, 1H), 2 ,45-2,40 (m, 1H), 2 ,05-1,93 (m, 3H), 1,88-1,65 (m, 5H), 0 ,84-1,52 (m, 39H), 0,68 (s, 3H). CLEM T r = 1,442 min en 2 min de crom atografía, 30-90Ab , EM IEN calc. para C3oH5302 [M+H]+ 445, encontrado C3qH49 [M H-2H 2O]+ 409.
Ejemplo 6. Síntesis de los compuestos 11 y 12.
Figure imgf000039_0002
Etapa 1. A una solución de A13 (300 mg, 0,748 mm ol) en THF (5 ml) se le añadió TM S C F3 (106 mg, 0,748 mmol) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió TBAF (271 mg, 1,04 mm ol) a 25 °C. La reacción se vertió en agua, se extrajo con E tO Ac (2 x 10 ml). Las capas orgánicas com binadas se lavaron con NaHCO 3 saturado (2 x 20 ml) y salm uera (20 ml), se secaron sobre Na2SO 4 , se filtraron y se concentró al vacío para dar A18 (100 mg) en form a de un sólido de color blanquecino. Etapa 2. Se purificó A18 (100 mg. 212 ^m ol) por separación SFC (Colum na: Chira lpak AD 250x30 mm I.D., 5 ^m ; Fase móvil: CO2 supercríticos/M eO H N H 3H2O = 70/30; Caudal: 60 ml/m in; Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto 11 (Pico 1, 25,6 mg, 26 %) y el compuesto 12 (Pico 2, 30 mg, 30 %) en form a de só lidos de color blanquecino.
Compuesto 11: RMN 1H (400 MHz, C DC l3) 5 5,33-5,28 (m, 1H), 2 ,45-2,40 (m, 1H), 2 ,06-1,93 (m, 3H), 1,90-1,61 (m, 6 H), 1,56-1,38 (m, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,32-0,82 (m, 19H), 0,68 (s, 3H). CLEM Tr = 1,327 min en 2 min de crom atografía, 30-90 a B, EM IEN calc. para C2sH44F3O [M -H2O H]+ 453, encontrado 453. Compuesto 12: RMN 1H (400 MHz, C D C h) 5 5,34 - 5,28 (m, 1H), 2,45 - 2 ,40 (m, 1H), 2 ,06 - 1,92 (m, 3H), 1,90 - 1,66 (m, 5H), 1,56 - 1,33 (m, 13H), 1,31 - 0,87 (m, 19H), 0,68 (s, 3H). CLEM T r = 1,320 min en 2 min de crom atografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C2sH44F3O [M -H2O H]+ 453, encontrado 453.
Ejemplo 7. Síntesis de los compuestos 13 y 14.
Figure imgf000040_0001
Etapa 1. A una solución de A10 (400 mg, 1,03 mm ol) en THF (5 ml) se le añadió TM S C F3 (365 mg, 2,57 mm ol) a 25 °C. La m ezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió TBa F (806 mg, 3,09 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La m ezcla se vertió en agua (30 ml), se lavó con sa lm uera saturada (2 x 20 ml), se secó sobre N a2SO 4 y se concentró al vacío para dar A20 (190 mg, 40 %) en form a de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 5 5,33-5,28 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 4H), 1,89-1,61 (m, 5H), 1,53-1,35 (m, 8 H), 1,31-1,05 (m, 11H), 1,01 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). CLEM Tr = 1,301 min en 2 min de crom atografía, 30-90 AB, EM Ie N calc. para C27H42F3O [M -H 2O H]+ 439, encontrado 439.
Etapa 2. Se purificó A20 (190 mg, 0,416 mm ol) por SFC (Colum na: C hira lpak AD 250x30 mm I.D., 5 um; Fase móvil: C O2 supercríticos/M eO H N H3H2O = 65/35; Caudal: 60 m l/m in; Longitud de onda: 220 nm) a 25 °C para dar el compuesto 13 (Pico 1, 38,4 mg, 20 %) y el compuesto 14 (P ico 2, 47,6 mg, 25 %) en form a de sólidos de color blanco.
Compuesto 13: RMN 1H (400 MHz, C D C h) 5 5,34 - 5,27 (m, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,08 -1 ,92 (m, 4H), 1,89 - 1,64 (m, 6 H), 1,53 - 1,36 (m, 7H), 1,33 - 1,21 (m, 3H), 1,21 - 1,08 (m, 7H), 1,07 - 0,90 (m, 10H), 0,68 (s, 3H). CLEM T r = 1,302 min en 2 min de crom atografía, 30-90 Ab , EM IEN calc. para C27H44F3O 2 [M H]+ 457, encontrado C27H42F3O [M H -H2O ]+ 439. Compuesto 14: RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 5 5,34-5,28 (m, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 2 ,45-2,40 (m, 1H), 2 ,06-1,92 (m, 4H), 1,89-1,59 (m, 7H), 1,54-1,34 (m, 8 H), 1,32-1,21 (m, 2H), 1,20-1,05 (m, 8h), 1,04-0,90 (m, 8 H), 0,68 (s, 3H). CLEM T r = 1,299 min en 2 min de crom atografía , 30-90 AB, EM IEN calc. para C27H44F3O 2 [M H]+ 457, encontrado C27H42F3O [M H-H2O ]+ 439.
Ejemplo 8. Síntesis del compuesto 17.
Figure imgf000040_0002
Etapa 1. A una solución de A27 (500 mg, 1,20 mm ol) y (/-PrO)4Ti (341 mg, 1,20 mm ol) en THF anhidro (10 ml) en atm ósfera de N2 at 25 °C se le añadió E tM gBr (3 M en é ter d ietílico, 1,39 ml, 4,19 mmol) gota a gota. La m ezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La m ezcla de reacción se inactivó con sa lm uera (15 ml), se d iluyó con E tO Ac (20 ml), se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se extrajo con EtO Ac (2 x 20 ml). La capa orgánica com binada se secó sobre Na2SO 4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por crom atografía en colum na sobre gel de sílice (EP/E tO Ac = 20/1) para dar el compuesto 17 (220 mg, 44 %) en form a de un sólido de co lor blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 5 5,33-5,27 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,88-1,63 (m, 5H), 1,54-1,34 (m, 10H), 1,29-0,90 (m, 19H), 0,76-0,65 (m, 5H), 0,47-0,40 (m, 2H). CLEM T r = 1,294 min en 2 min de crom atografía, 30-90AB, EM IEN calc. para C28H47O 2 [M+H]+ 415, encontrado C28H45O [M H -H 2O]+ 397.
Ejemplo 9. Síntesis de los compuestos 18, 19 y 20.
Figure imgf000041_0001
Etapa 1. A una solución de A8 (1,4 g, 3,47 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DMP (2,94 g, 6,94 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en Na2S2O3 saturado (100 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (2 x 80 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar A9 (1,5 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 2. A una solución de BHT (4,93 g, 22,4 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió AlMe3 (5,60 ml, 2 M en tolueno, 11,2 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1,5 h. Una solución de A9 (1,5 g, 3,74 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió a -70 °C. La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 1 hora. Se añadió EtMgBr (3,73 ml, 3,0 M en éter dietílico, 11,2 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante otra 1 hora. La reacción se interrumpió con NH4Cl (100 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EP/EtOAc = 10/1 para dar A30 (600 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 85,31-5,26 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,41-2,19 (m, 3H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,88-1,61 (m, 5H), 1,55-1,33 (m, 11H), 1,31-1,01 (m, 10H), 1,00-0,80 (m, 7H), 0,67 (s, 3H).
Etapa 3. A una solución de A30 (550 mg, 1,27 mmol) en THF (5 ml) se le añadió MeLi (3,17 ml, 5,08 mmol) a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 10 min. La reacción se interrumpió con NH4Cl saturado (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Esta mezcla se combinó con otro lote sintetizado a partir de 50 mg del material de partida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto 18 (270 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 85,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,08-1,91 (m, 3H), 1,89­ 1,69 (m, 3H), 1,65-1,60 (m, 3H), 1,51-1,32 (m, 8H), 1,30-1,17 (m, 11H), 1,15-1,01 (m, 8H), 0,99-0,81 (m, 9H), 0,68 (s, 3H). CLEM Tr = 1,372 min en 2 min de cromatografía, 30-90 Ab , EM IEN calc. para C29H51O2 [M+H]+ 431, encontrado C29H47 [M+H-2H2O]+ 395.
Etapa 4. A una solución del compuesto 18 (200 mg, 0,464 mmol) en EtOAc (10 ml) se le añadió Pd/C (100 mg) a 25 °C. La mezcla se agitó en atmósfera de H2 a 55 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc (2 x 40 ml). La mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EP/EtOAc = 10/1 para dar compuesto 19 (6,6 mg) y el compuesto 20 (10,2 mg) en forma de sólidos de color blanquecino.
Compuesto 19: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 82,02-1,95 (m, 1H), 1,94-1,72 (m, 4H), 1,52-1,31 (m, 14H), 1,27-1,16 (m, 14H), 1,14-0,99 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 0,95-0,89 (m, 6H), 0,65 (s, 3H). CLEM Tr = 1,432 min en 2 min de cromatografía, 30-90 Ab , EM IEN calc. para C29H53O2 [M+H]+ 433, encontrado C29H49 [M+H-2 H2O]+ 397.
Compuesto 20: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 81,96 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 5H), 1,49­ 1,29 (m, 10H), 1,21 (s, 13H), 1,13-0,95 (m, 8H), 0,94-0,84 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,64 (s, 4H). CLEM Tr = 1,431 min en 2 min de cromatografía, 30-90 AB, e M IEN calc. para C29H53O2 [M+H]+ 433, encontrado C29H49 [M+H-2H2O]+ 397.
Ejemplo 10. Síntesis del compuesto 22.
Figure imgf000042_0001
Etapa 1. A una solución de A7 (3 g, 7,48 mmol) en THF (30 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 600 mg). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 tres veces. La mezcla resultante se agitó a 25 °C en atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite, y el filtrado se concentró para dar A32 (3 g, 99 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,66 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,34­ 2,18 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,82-1,62 (m, 5H), 1,56-1,43 (m, 3H), 1,42-1,18 (m, 10H), 1,14-0,77 (m, 15H), 0,68-0,57 (m, 4H).
Etapa 2. A una solución de A32 (3 g, 7,41 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió PCC (3,19 g, 14,8 mmol) y gel de sílice (4 g, 66,6 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1,5 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 50/1 a 10/1) para dar A33 (2,4 g) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,66 (s, 3H), 2,44-2,19 (m, 5H), 2,13-1,94 (m, 3H), 1,89-1,64 (m, 3H), 1,53-0,82 (m, 24H), 0,76-0,66 (m, 4H).
Etapa 3. A una solución de BHT (7,88 g, 35,7 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió AlMe3 (8,9 ml, 17,8 mmol, 2 M en tolueno) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió una solución de A33 (2,4 g, 5,96 mmol) en tolueno (5 ml) a -70 °C. La mezcla se agitó a-78 °C durante 1 h. Se añadió MeMgBr (5,93 ml, 17,8 mmol, 3M en éter dietílico) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con ácido cítrico saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se lavó con salmuera (3 x 300 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 30/1 a 10/1) para dar A34 (2 g) en forma de un sólido de color amarillo. A34: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,67 (s, 3H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,55-1,46 (m, 4H), 1,40-1,21 (m, 13H), 1,18-0,99 (m, 7H), 0,95-0,86 (m, 5H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). CLEM Tr = 1,372 min en 2 min de cromatografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C27H47O2 [M+H]+ 418,3, encontrado 401 [M+H-H2O]+.
Etapa 4. A una solución de A34 (300 mg, 0,716 mmol) y Ti(/-PrO)4 (203 mg, 0,716 mmol) en THF (10 ml) se le añadió EtMgBr (3 M en éter dietílico, 713 pl, 2,14 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (5 ml).La mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 20/1-10/1) para dar el compuesto 22 (77 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 82,00­ 1,92 (m, 1H), 1,84-1,61 (m, 6H), 1,53-0,83 (m, 30H), 0,80 (s, 3H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,69-0,60 (m, 4H), 0,47-0,40 (m, 2H). CLEM Tr = 1,317 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB, EM IEN calc. para C28H49O2 [M+H]+ 417, encontrado C28H47O [M+H-H2O]+ 399.
Ejemplo 11. Síntesis de los compuestos 23 y 24.
Figure imgf000042_0002
Etapa 1. A una solución del compuesto 6 (50 mg, 0,124 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C (10 % en peso, 26,6 mg, 24,8 mmol). Después de desgasificarse tres veces con H2, la mezcla de reacción se agitó durante 72 h a 50 °C en atmósfera de H2 (55 psi = 379212 Pa). La reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por una columna sobre gel de sílice (EP/EtOAc = 15/1) para dar el compuesto 23 (10 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco y el compuesto 24 (10 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. Compuesto 23: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,81-3,75 (m, 1H), 1,96-0,90 (m, 38H), 0,92 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,64 (s, 3H). Cl Em Tr = 1,293 min en 2,0 min de cromatografía, 30-90 AB, e M IEN calc. para C27H49O 2 [M H]+ 405, encontrado C27H45 [M -2 H2O H]+ 369.
Compuesto 24: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 3,80-3,75 (m, 1H), 2 ,00-1,90 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,75-0,70 (m, 38H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). CLEM Tr = 1,282 min en 2,0 min de crom atografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C27H49O 2 [M H]+ 405, encontrado C27H45 [M -2 H2O H]+ 369.
Ejemplo 12. Síntesis de los compuestos 25 y 26.
Figure imgf000043_0001
Etapa 1. A una solución de f-BuO K (838 mg, 7,47 m m ol) en THF (10 ml) se le añadió Ph^PM eBr (2,66 g, 7,47 m m ol) a 60 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. Se añadió A13 (1 g, 2,49 m m ol) a 60 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La reacción se vertió en agua (30 ml) a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavó con salm uera (30 ml), se secó sobre Na2SO 4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar A36 (0,9 g, 90 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, C D Ch) 8 5.33- 5,28 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 2H), 2 ,45-2,40 (m, 1H), 2,06-1,91 (m, 5H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 4H), 1,56-1,20 (m, 11H), 1,19-1,06 (m, 6 H), 1,06-0,99 (m, 5H), 0,99-0,78 (m, 6 H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 2. A una solución de a 36 (800 mg, 2 mm ol) en THF (5 ml) se le añadió 9-Bb N (40 ml, 20 ,0 m m ol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se añadieron NaOH (13,3 ml, 40 mmol, 3 M) y H2O 2 (1,2 ml, 40 m m ol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas com binadas se lavaron con Na2S2O3 saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO 4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar A37 (400 mg) en form a de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,35-5,27 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,88-1,66 (m, 5H), 1,53-1,21 (m, 10H), 1,20-0,87 (m, 23H), 0,68 (s, 3h). Etapa 3. A una solución de A37 (500 mg, 1,19 m m ol) en DCM (10 ml) se le añadieron TEA (240 mg, 2,38 m m ol) y A c2O (181 mg, 1,78 m m ol) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se interrum pió m ediante N aHC O 3 saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 ml), se lavó con salm uera (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO 4 y se concentró para dar A38 (450 mg, 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,35-5,25 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 2 ,45-2,40 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,89-1,67 (m, 3H), 1,65-1,53 (m, 5H), 1,49-1,32 (m, 8 H), 1,32-1,09 (m, 10H), 1,09-0,97 (m, 7H), 0,97-0,87 (m, 7H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 4. A38 (450 mg) se purificó por SFC (Colum na: C hira lpak AD 250x30 mm I.D., 5 pm; Fase móvil: CO 2 supercríticos/M eO H N H 3H2O = 60/40; Caudal: 60 ml/m in; Longitud de onda: 220 nm) para dar A39 (200 mg) y A40 (150 mg) en form a de sólidos de co lor blanquecino.
Etapa 5. A una solución de A39 (200 mg, 0,435 m m ol) en MeOH (10 ml) se le añadió AcC l (17,0 mg, 0,217 m m ol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se vertió en agua (10 ml), se extrajo con THF (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con sa lm uera (30 ml), se secó sobre Na2SO 4 y se concentró para dar el compuesto 25 (100 mg, 55 %) en form a de un sólido de co lor blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 5.33- 5,28 (m, 1H), 3 ,57-3,36 (m, 2H), 2 ,46-2,38 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,87-1,57 (m, 6 H), 1,52-1,34 (m, 7H), 1,28-1,20 (m, 3H), 1,18-0,89 (m, 22H), 0,68 (s, 3H). CLEM Tr = 1,328 min en 2 min de crom atografía, 30-90 AB_E, EM IEN calc. para C28H49O 2 [M+H]+ 417, encontrado C28H47O [M H-H 2O]+ 399.
Etapa 6. A una solución de A40 (150 mg, 0,326 m m ol) en MeOH (10 ml) se le añadió AcC l (12,7 mg, 0,163 m m ol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se vertió en agua (10 ml), se extrajo con THF (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con sa lm uera (30 ml), se secó sobre Na2SO 4 y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por crom atografía en colum na sobre gel de sílice (EP/E tO Ac = 20/1 a 8/1) para dar el compuesto 26 (90 mg, 66 % ) en form a de un sólido de co lor blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,33-5,28 (m, 1H), 3,55-3,38 (m, 2H), 2 ,46-2,38 (m, 1H), 2 ,05-1,93 (m, 3H), 1,87-1,58 (m, 5H), 1,51-0,89 (m, 33H), 0,68 (s, 3H). CLEM Tr = 1,320 min en 2 min de cromatografía, 30-90 AB_E, EM IEN calc. para C28H49O2 [M+H]+ 417, encontrado C28H47O [M+H-H2O]+ 399.
Ejemplo 13. Síntesis del compuesto 33.
Figure imgf000044_0001
Etapa 1. A una solución de BHT (32,6 g, 148 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió trimetilaluminio (37,2 ml, 2 M en tolueno, 74,4 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 1,5 h. Se añadió gota a gota A33 (10 g, 24,8 ml) en tolueno (100 ml) a -70 °C. La mezcla resultante se agitó a -70 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota EtMgBr (28,4 ml, 3,0 M en éter dietílico, 74,4 mmol) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante otra 1 h. La mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico acuoso saturado (2 l). El acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 1,5 l). El orgánico combinado se lavó con salmuera (2 l), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE:EtOAc = 10:1 para dar A41 ( 8 g, 75%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,66 (s, 3H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,60 (m, 5H), 1,50-1,15 (m, 15H), 1,14-0,80 (m, 18H), 0,69-0,55 (m, 4H). CLEM Tr = 1,376 min en 2,0 min de cromatografía, 30-90 AB, pureza del 100%, EM IEN calc. para C28H47O2 [M+H-H2O]+415, encontrado 415.
Etapa 2. A una solución de A41 (2 g, 4,62 mmol) en THF (50 ml) en atmósfera de N2 a 0 °C se le añadió LiAlH4 (263 mg, 6,93 mmol) en porciones. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con HCl 1 M (30 ml) a 0 °C, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto 33 en bruto (1,3 g, 70 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 100 mg del compuesto 33 en bruto se recristalizaron en MeCN/DCM (10 ml/10 ml) para proporcionar el compuesto 33 (30 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,68-3,60 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,56-1,44 (m, 6 H), 1,42-1,31 (m, 6 H), 1,30-1,18 (m, 7H), 1,14-0,95 (m, 7H), 0,93-0,81 (m, 9H), 0,93-0,79 (m, 1H), 0,68-0,58 (m, 4h ). CLEM Tr = 1,279 min en 2,0 min de cromatografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C27H47O [M+H- H2O]+ 387, encontrado 387.
Ejemplo 14. Síntesis de los compuestos 34, 35 y 36.
Figure imgf000044_0002
Etapa 1. A una solución de A30 (2 g, 4,64 mmol) en THF (30 ml) se le añadió LiAlH4 (260 mg, 6,85 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 min. Se añadió agua/THF (20 ml, 1/1). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró al vacío para dar un producto en bruto A42 (1,7 g) en forma de un sólido de color blanquecino, la cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,35-5,25 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 7H), 1,60-1,35 (m, 10H), 1,25-1,15 (m, 5H), 1,10-0,80 (m, 17H), 0,67 (s, 3H).
Etapa 2. A una solución de A42 (1,7 g, 4,22 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió DMP (3,2 g, 7,6 mmol) a 30 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 30 min. Se añadió agua (100 ml), seguido por la adición de NaHCO3 (4 g, sólido). La fase orgánica se separó y se lavó con Na2S2O3 sat. (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto en bruto A43 (2,1 g) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,77 (s, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 4H), 1,85-0,90 (m, 28H), 0,85-0,75 (m, 4H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 3. A una solución de A43 (1 g, en bruto) en THF (20 ml) se le añadió bromuro de metilmagnesio (2,5 ml, 7,5 mmol, 3 M en éter) a -70 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. A la mezcla se le añadió NH4Cl sat. (20 ml), EtOAc (20 ml) y H2O (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con NaCl sat. (2 x 60 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE : EtOAc =100 : 1 a 12 : 1) para dar el compuesto 34 (520 mg, impuro) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto 34 (520 mg, impuro) se trituró con CH3CN (50 ml) a 80 °C para dar 27 mg del compuesto 34 puro en forma de un sólido de color blanquecino y 400 mg del compuesto 34 impuro que se usaron para SFC.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 85,35-5,25 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,85­ 1,55 (m, 6H), 1,55-1,30 (m, 10H), 1,25-0,90 (m, 20H), 0,85-0,75 (m, 3H), 0,67 (s, 3H). CLEM Tr = 1,295 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, EM IEN calc. para C28H47O [M-H2O+H]+ 399, encontrado 399.
Etapa 3. El compuesto 35 (400 mg, impuro) se purificó por SFC (Columna: AD (250 mm*30 mm, 5 um); Condición: 0,1 % NH3H2O MeOH, B al 40%; Caudal (ml/min): 60) para dar el compuesto 35 (79 mg) y el compuesto 36 (59 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
Compuesto 35: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 85,30-5,25 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,45-1,28 (m, 11H), 1,25-0,90 (m, 17H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). CLEM Tr = 1,295 min en 2 min de cromatografía, 30-90a B_E, EM IEN calc. para [M-H2O+H]+ 399, encontrado 399.
Compuesto 36: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 85,30-5,25 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,50-1,17 (m, 11H), 1,14-0,90 (m, 17H), 0,88-0,82 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (s, 3h ). CLEM Tr = 1,295 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, EM IEN calc. para C28H47O [M-^O+H]+399, encontrado 399.
Ejemplo 16. Síntesis de los compuestos 37, 37-A y 37-B.
Figure imgf000045_0001
Etapa 1. A una solución del compuesto 33 (500 mg, 1,23 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DMP (1,04 g, 2,46 mmol) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (10 ml) a 20 °C. La mezcla se filtró y se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar A44 (500 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 89,76 (s, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 9H), 1,43-1,31 (m, 6H), 1,30-1,18 (m, 6H), 1,12-0,97 (m, 7H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H).
Etapa 2. A una solución de A44 (500 mg, 1,24 mmol) en THF (20 ml) en atmósfera de N2 se le añadió MeMgBr (2,06 ml, 3,0 M, 6,19 mmol) a 0 °C en una porción. Después de agitar a 20 °C durante 30 min, la mezcla se inactivó mediante 50 ml de NH4Cl saturado y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con 100 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Combi-flash (EtOAc en PE, 0 %~40 %) para proporcionar el compuesto 37 (350 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Se suministraron 27 mg. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 53,85-3,72 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,86­ 1,74 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 3H), 1,56-1,50 (m, 3H), 1,50-1,27 (m, 11H), 1,26-1,16 (m, 8H), 1,14-0,95 (m, 7H), 0,93-0,79 (m, 11H), 0,67-0,59 (m, 4H). CLEM Tr = 1,297 min en 2,0 min de cromatografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C28H47 [M+H-2 H2O]+ 383, encontrado 383.
Etapa 3. A una solución de compuesto 37 (300 mg, 0,716 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (501 mg, 3,57 mmol). La reacción se agitó a 20 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con H2O (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Combi-flash (0 %~15 % de EtOAc en PE) para proporcionar A45 (270 mg, 72 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,10-8,00 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,70-5,55 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,15 (m, 23H), 1,10-0,75 (m, 20H), 0,70-0,50 (m, 4H).
Etapa 4. Se purificó a 45 (270 mg, 0,516 mmol) por SFC (Columna: AD (250 mm*30 mm, 5 um); Condición:
0,1 % de NH3.H2O EtOH; Gradiente de B al 35 %; Tiempo de gradiente (min): 30; Caudal (ml/min): 60) para proporcionar A46 (pico 1, 90 mg) en forma de un sólido de color blanco y A47 (pico 2, 100 mg) en forma de un sólido de color blanco A46: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,10-8,00 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,70-5,55 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 6H), 1,55-1,25 (m, 14H), 1,20-1,10 (m, 7H), 1,10-0,75 (m, 17H), 0,70-0,50 (m, 4H).
A47: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,10-8,00 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,70-5,55 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 7H), 1,55-1,20 (m, 20H), 1,20-0,80 (m, 17H), 0,70-0,50 (m, 4H).
Etapa 5. A una solución de A46 (90 mg, 0,17 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron MeOH (2 ml) y una solución de UOH.H2O (72 mg, 1,72 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 17 horas. Se añadió agua (5 ml).
La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml), se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se concentró al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por columna ultrarrápida (0-30 % de EtOAc en PE, 50 min) para dar el compuesto 37-A (28 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 53,90-3,70 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 5H), 1,55-1,40 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 17H), 1,20-0,80 (m, 18H), 0,70-0,50 (m, 4H). HPLC Tr = 6,82 min en 8 min de cromatografía, 30-90_AB_1,2 mlE, EM EM IEN calc. para C28H47 [M+H-2H2O]+383, encontrado 383.
Etapa 6. A una solución de A47 (100 mg, 0,19 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron MeOH (2 ml) y una solución de UOH.H2O (80 mg, 1,91 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 17 horas. Se añadió agua (5 ml).
La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 8 ml), se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre N
concentró al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por columna ultrarrápida (0-PE, 50 min) para dar el compuesto 37-B (57 mg,71 %) en forma de un sólido de color (400 MHz, CDCh) 53,90-3,70 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 7H), 1,55-1,30 (m, 11H), 1,25-1,15 (
Figure imgf000046_0001
0,75 (m, 18H), 0,70-0,50 (m, 4H). HPLC Tr = 6,78 min en 8 min de cromatografía, 30-90_AB_1,2 EN calc. para C28H47 [M+H-2H2O]+383, encontrado 383.
Ejemplo 17. Síntesis de los compuestos 38, 39 y 40.
Figure imgf000046_0002
Etapa 1. A una solución de A43 (1 g, en bruto) y CsF (200 mg, 1,31 mmol) en THF (15 ml) se le añadió TMSCF3 (1,76 g, 12,4 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añadió TBAF (15 ml, 1 M en THF). La mezcla se agitó a 20 °C durante otras 16 horas. La mezcla se concentró a 10 ml de la mezcla al vacío y se añadió DCM (30 ml). La mezcla se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por columna ultrarrápida (0-25 % de EtOAc en PE, 80 min) para dar el compuesto 38 (400 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto 38 (400 mg, en bruto) se trituró con CH3CN (30 ml) a 80 °C para dar el compuesto 38 (310 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55,32-5,25 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,30 (m, 9H), 1,25-0,90 (m, 17H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Tr = 1,308 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, EM IEN calc. para C28H44F3O [M-H3O+H]+ 453, encontrado 453.
Etapa 2. El compuesto 38 (300 mg) se purificó por SFC (Columna:AD (250 mm*30 mm, 5 um; Condición: 0,1 % de NH3H2O IPA, B al 35 %; Caudal (ml/min): 60;) para dar el compuesto 39 (68 mg, 23 %) y el compuesto 40 (39 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Compuesto 39: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 55,32-5,25 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,30 (m, 10H), 1,25-0,90 (m, 16H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,307 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, EM IEN calc. para C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453.
Compuesto 40: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 55,32-5,25 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,25 (m, 13H), 1,20-0,90 (m, 13H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). CLEM Tr = 1,302 min en 2 min de cromatografía, 30-90Ab_E, EM IEN calc. para C28H44F3O [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453.
Ejemplo 18. Síntesis del compuesto 41.
Figure imgf000047_0001
A una suspensión de A30 (100 mg, 0,232 mmol) y Ti(i-PrO)4 (65,9 mg, 0,232 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de N2 se le añadió EtMgBr (0,27 ml, 0,812 mmol) a 20 °C gota a gota. Después de agitar a 20 °C durante 1 h, la mezcla se inactivó mediante 0,4 ml de NH4Cl saturado. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por Combi-flash (EtOAc en PE, 0 %~30 %) para proporcionar el compuesto 41 (42 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 55,33-5,23 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,88-1,67 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 3H), 1,53-1,35 (m, 11H), 1,33-1,00 (m, 11H), 0,99-0,81 (m, 8H), 0,76-0,71 (m, 2H), 0,67 (s, 3h ), 0,47-0,41 (m, 2h ). c Le M Tr = 1,309 min en 2,0 min de cromatografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C29H47O [M+H-H2O]+ 411, encontrado 411.
Ejemplo 19. Síntesis del compuesto 42.
Figure imgf000047_0002
A una suspensión de A41 (150 mg, 0,346 mmol) y Ti(i-PrO)4 (98,3 mg, 0,346 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de N2 se le añadió EtMgBr (0,4 ml, 1,21 mmol) a 20 °C gota a gota. Después de agitar a 20 °C durante 1 h, la mezcla se inactivó mediante 0,4 ml de NH4Cl saturado. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por Combi-flash (EtOAc en PE, 0 %~30 %) para proporcionar el compuesto 42 (78 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 52,00-1,92 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 6H), 1,53-1,33 (m, 10H), 1,29-1,16 (m, 5H), 1,14-0,96 (m, 7H), 0,94-0,81 (m, 11H), 0,75-0,71 (m, 2H), 0,67-0,60 (m, 4H), 0,46-0,42 (m, 2H). CLEM Tr = 1,343 min en 2,0 min de cromatografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, encontrado 395.
Ejemplo 20. Síntesis de los compuestos 43, 43-A y 43-B.
Figure imgf000048_0001
Etapa 1. A una suspensión de A44 (800 mg, 1,98 mmol) y CsF (150 mg, 0,99 mmol) en THF (20 ml) en atmósfera de N2 se le añadió TMSCF3 (843 mg, 5,93 mmol) a 0 °C en una porción. Después de agitar a 20 °C durante 1 h, Se añadió TBAF (9,89 ml, 9,89 mmol, 1 M en THF). La mezcla se agitó a 20 °C durante otras 16 h. La mezcla se inactivó mediante 50 ml de NH4Cl saturado y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con 100 ml de salmuera dos veces, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Combi-flash (EtOAc en PE, 0 %~40 %) para proporcionar el compuesto 43 (400 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,98-3,85 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,87­ 1,74 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 7H), 1,53-1,31 (m, 10H), 1,28-1,16 (m, 5H), 1,15-0,95 (m, 7H), 0,94-0,85 (m, 7H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,60 (m, 4H). CLEM Tr = 1,351 min en 2,0 min de cromatografía, 30-90 AB, EM IEN calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
Etapa 2. A una solución de compuesto 43 (350 mg, 0,740 mmol) en piridina (10 ml) se le añadió cloruro de benzoílo (416 mg, 2,96 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 48 h. La reacción se diluyó con H2O (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Combi-flash (0 %~20 % de EtOAc en PE) para proporcionar A48 (200 mg, 47 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,20-8,05 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 5,60-5,50 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 3H), 1,55-1,40 (m, 12H), 1,35-1,15 (m, 9H), 1,10-0,90 (m, 8H), 0,90-0,75 (m, 9H), 0,70-0,50 (m, 4H).
Etapa 3. A48 (200 mg) se purificó por SfC (Columna: AD (250 mm*30 mm, 5 um); Condición: 0,1 % de NH3H2O MeOH, B al 40 %; Caudal (ml/min): 60) para dar A49 (40 mg, 20 %) en forma de un aceite y A50 (70 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 4. A una solución de A49 (40 mg) en THF (2 ml) se le añadió MeOH (1 ml) y una solución de LOH.H2O (16,6 mg, 0,69 mmol) en H2O (1 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 17 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml), se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se purificó por columna ultrarrápida (0-30 % de EtOAc en PE) para dar 43-A (20 mg, impuro) en forma de un sólido de color blanquecino, que se trituró con CH3CN (2 ml) a 25 °C, después la torta de filtro se disolvió en CH3CN (20 ml) a 80 °C. La solución se concentró al vacío para dar 43-A (6 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,00-3,85 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 16H), 1,15-0,75 (m, 18H), 0,70-0,55 (m,4H). CLe M Tr = 1,319 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, EM IEN calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
Etapa 5. A una solución de A50 (70 mg) en THF (3 ml) se le añadió MeOH (2 ml) y una solución de LOH.H2O (50,7 mg, 1,2 mmol) en H2O (2 ml) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 17 horas. La mezcla se extrajo con EA (2 x 6 ml), se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se purificó por columna ultrarrápida (0-30 % de EtOAc en PE, 1 h) para dar 43-B (40 mg, impuro) en forma de un aceite, que se recristalizó a partir de 4 ml de CH3CN a 80 °C para dar 43-B (23 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,00-3,85 (m, 1H), 2,10-1,75 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 5H), 1,55-1,20 (m, 16H), 1,15-0,75 (m, 18H), 0,70-0,55 (m,4H). CLEM Tr = 1,315 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, EM IEN calc. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, encontrado 455.
Materiales y procedimientos
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de procedimiento a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante optimización rutinaria.
Adicionalmente, como resultará evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y retirada, se describen en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991 y referencias citadas en el presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero no se limitan a) recristalización, cromatografía en columna, HPLC o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Los siguientes esquemas se presentan con detalles en cuanto a la preparación de esteroides neuroactivos representativos que se han enumerado en el presente documento. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser preparados a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Las columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
Se entenderá que la RMN 1H descrita en el presente documento (por ejemplo, para la región entre 8 (ppm) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 ppm) es una interpretación ejemplar del espectro de RMN (por ejemplo, integraciones de picos ejemplares) de un compuesto. Procedimiento general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH4HCO3) (30 l de agua, 24 g de NH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Caudal: 25 ml/min
Procedimiento general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (NH4HCO3 10 mM), B: Gradiente de acetonitrilo: B al 5 %-95 % en 1,6 o 2 min Caudal: 1,8 o 2 ml/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 pm a 45 °C.
Potenciación del NMDA
La potenciación del NMDA se evaluó utilizando pinzamiento zonal de células enteras de células de mamífero que expresaban receptores NMDA.
Pinzamiento zonal de células enteras de células de mamífero (lonworks Barracuda (IWB)
Se utilizó la técnica de pinzamiento zonal de células enteras para investigar los efectos de los compuestos sobre los receptores de glutamato GlunN1/GluN2A expresados en células de mamífero. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Se transformaron células HEK293 con ADN de adenovirus 5 y se transfectaron con ADNc que codifica los genes GRIN1/GRIN2A humanos. Se seleccionaron transfectantes estables utilizando los genes de resistencia a G418 y a Zeocina, incorporados en el plásmido de expresión y la presión de selección se mantuvo con G418 y zeocina en el medio. Las células se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes (D-MEM/F-12) complementado con suero fetal bovino al 10 %, penicilina G de sodio 100 pg/ml, sulfato de estreptomicina 100 pg/ml, Zeocina 100 pg/ml, blasticidina 5 pg/ml y G418500 pg/ml.
Los efectos del artículo de prueba se evaluaron en un formato de respuesta a la concentración de 8 puntos (4 pocillos en paralelo/concentración). Todas las soluciones de prueba y control contenían DMSO al 0,3 % y Kolliphor® EL al 0,01 % (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de prueba se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocillos utilizando un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se realizaron utilizando la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo el siguiente procedimiento:
Procedimientos electrofisiológicos:
a) Solución intracelular (mM): CsCl 50 mM, CsF 90 mM, MgCh 2 mM, EGTA 5 mM, HEPES 10 mM. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.
b) Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCh, 5; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).
c) Potencial de mantenimiento: -70 mV, potencial durante la aplicación de agonista/MAP: -40 mV.
Procedimiento de registro:
a) Se cargará tampón extracelular en los pocilios de la placa de PZP (11 |jl por pocilio). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 j l por pocillo) del electrodo planar de PZP.
b) La configuración del registro de célula entera se establecerá mediante perforación zonal, registrando las corrientes de membrana mediante amplificadores de pinzamiento zonal integrados.
c) Se realizarán dos registros (exploraciones). En primer lugar, durante la preaplicación del artículo de prueba solo (duración de la preaplicación: 5 min) y, en segundo lugar, durante la coaplicación de los artículos de prueba y agonista (CE20 de L-glutamato y glicina 30 jM ) para detectar efectos moduladores positivos del artículo de prueba.
Administración de artículos de prueba: La primera preaplicación consistirá en la adición de 20 j l de solución de artículo de prueba concentrada 2X y, en segundo lugar, de 20 j l de artículo de prueba concentrado IX y agonista a 10 jl/s (tiempo total de aplicación de 2 segundos).
Tabla 1.
Figure imgf000050_0001
Para la Tabla 1, "A" indica del 10 al 100 % y "B" indica una potenciación de > 100 %; y "ND" indica no determinable o no determinado.
Otras realizaciones
En las reivindicaciones, los artículos tales como "un", "una", y "el/la" puede significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o sea evidente otra cosa por el contexto. Las afirmaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo, se consideran cumplidas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o son de otra manera importantes para un producto o procedimiento dado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente otra cosa por el contexto. La invención incluye realizaciones en que exactamente un miembro del grupo está presente en, se emplea en, o es importante de otra forma para un producto o procedimiento dado. La invención incluye realizaciones en que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o son importantes de otra forma para un producto o procedimiento dado.
Adicionalmente, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación puede modificarse para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación base. Cuando los elementos se presentan como listados, por ejemplo, en formato de grupo de Markush, también se desvela cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento (o elementos) puede eliminarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando se hace referencia a la invención, o aspectos de la invención, como que comprenden elementos y/o características particulares, determinadas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente en, tales elementos y/o características. Para fines de simplicidad, las realizaciones no se han expuesto específicamente in haec verba en el presente documento. Además, cabe señalar que las expresiones "que comprende" y "que contiene" están destinadas a ser abiertas y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los valores extremos. Adicionalmente, a menos que se indique otra cosa o sea evidente otra cosa por el contexto y el conocimiento de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico dentro de los intervalos establecidos en distintas realizaciones de la invención, al décimo de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
La presente solicitud se refiere a diversas patentes expedidas, solicitudes de patente publicadas, artículos de revistas y otras publicaciones. Si hay un conflicto entre cualquiera de las referencias y la presente memoria descriptiva, regirá la memoria descriptiva.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000052_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
R1 es alquilo C-i-a;
cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o
R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros;
R6 está ausente o es hidrógeno;
cada uno de R7 y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; o
cada uno de R7 y R8, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros; o R2 y R7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros;
n es 1, 2 o 3;
---- representa un enlace individual o doble, en la que cuando un ------es un doble enlace, el o tro ------es un enlace sencillo; y cuando uno del---- es un doble enlace, R6 está ausente; y
en el que cada instancia de un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes.
2. El compuesto de la reivindicación 1, cada-----es un enlace sencillo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, -CHF2 , -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, etilo o isopropilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3­ 8 miembros; o en el que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3-8 miembros que es un anillo carbociclilo (por ejemplo, ciclopropilo).
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, -CF3 , etilo, CH2CF3, propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo; R2 es hidrógeno, metilo, -CF3 o etilo; R3 es metilo, -CF3, etilo, CH2CF3, propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo; R2 es hidrógeno y R3 es alquilo C1-6 ; o R2 es alquilo C1-6 y R3 es alquilo C1-6.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R7 y R8 son hidrógeno; o en el que n es 1 y R7 y R8 son hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es:
i) un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000052_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ii) un compuesto de Fórmula (II-A) o Fórmula (II-B):
Figure imgf000053_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
iii) un compuesto de Fórmula (II-B-i) o Fórmula (M-B-ii):
Figure imgf000053_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
iv) un compuesto de Fórmula (N-B-iii):
Figure imgf000053_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
v) un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000053_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vi) un compuesto de Fórmula (III-A) o Fórmula (III-B):
Figure imgf000053_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
vii) un compuesto de Fórmula (III-C) o Fórmula (III-D):
Figure imgf000054_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
viii) un compuesto de Fórmula (III-E) o Fórmula (III-F):
Figure imgf000054_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
ix) un compuesto de Fórmula (III-A-i-a) o Fórmula (III-B-i-a):
Figure imgf000054_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
x) un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000054_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xi) un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000054_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xii) es un compuesto de Fórmula (V-A):
Figure imgf000055_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xiii) un compuesto de Fórmula (V-B):
Figure imgf000055_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xiv) un compuesto de Fórmula (V-C) o Fórmula (V-D):
Figure imgf000055_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
xv) un compuesto de Fórmula (V-E-i):
Figure imgf000055_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
xvi) un compuesto de Fórmula (V-E-ii) o (V-E-iii):
Figure imgf000055_0005
8. El compuesto de la reivindicación 7, que es un compuesto de Fórmula (III-A-i-a) o Fórmula (III-B-i-a), y en la que R1 es metilo, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3, etilo o isopropilo.
9. El compuesto de la reivindicación 7, que es un compuesto de Fórmula (III), y en la que cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, -CF3, etilo, CH2CF3 , propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo; R2 es hidrógeno, metilo, -CF3 o etilo; y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, -CF3 , etilo, CH2CF3, propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo; o R3 es metilo, -CF3, etilo, -CH2CF3 , propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo.
10. El compuesto de la reivindicación 7, que es un compuesto de Fórmula (IV) y en la que R1 es metilo, -CHF2 , -CF3, -CH2OCH3 o -CH2OCH2CH3 , etilo o isopropilo.
11. El compuesto de la reivindicación 7, que es un compuesto de Fórmula (IV), y en la que cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo, o en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, -CF3, etilo, CH2CF3 , propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo; R2 es hidrógeno, metilo, -CF3 o etilo y R3 es independientemente hidrógeno, metilo, -CF3 , etilo, CH2CF3, propilo, isopropilo, ciclopropilo o butilo; o R3 es metilo, -CF3, etilo, -CH2CF3 , propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o carbociclo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000056_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El compuesto de la reivindicación 1, para su uso en terapia o como un medicamento.
16. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento seleccionado de;
i) un procedimiento de inducción de sedación o anestesia;
ii) un procedimiento de tratamiento o prevención de un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al tubo GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos del colon, cáncer, colitis; y
iii) un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una afección relacionada con el SNC, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el trastorno es enfermedad inflamatoria intestinal; cáncer, diabetes, o un trastorno de la síntesis de esteroles o un trastorno metabólico.
18. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el procedimiento es un procedimiento para el tratamiento o la prevención de una afección relacionada con el SNC seleccionada de un trastorno de adaptación, trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), trastorno disociativo, trastorno de la conducta alimentaria, trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo, depresión posparto), el trastorno bipolar, el trastorno distímico, las tendencias suicidas), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con el consumo de sustancias, trastorno de la personalidad (incluido el trastorno de la personalidad obsesivo compulsivo), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ejemplo, Shank3)), trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis anti receptor NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de la epilepsia tales como la enfermedad de Dravet), ictus, traumatismo craneoencefálico, discinesia (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), deficiencia de la visión, hipoacusia y acúfenos.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000060_0001
20. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en la que el compuesto es
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