ES2884086T3 - Oxisteroles y sus procedimientos de uso - Google Patents

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Francesco Salituro
Albert Robichaud
Botella Gabriel Martinez
Boyd Harrison
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que: R1 es un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; R2 es un carbociclilo o un heterociclilo; R5 está ausente o es hidrógeno; y <u>-----</u> representa un enlace simple o doble, en el que cuando un <u>-----</u> es un enlace doble, el otro <u>-----</u> es un enlace simple y R5 está ausente; en el que cada caso de un grupo alquilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.

Description

DESCRIPCIÓN
Oxisteroles y sus procedimientos de uso
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisoria Estadounidense Núm. 62/189.068 presentada el 6 de julio de 2015, y 62/332.931 presentada el 6 de mayo de 2016.
Antecedentes de la invención
Los receptores NMDA son complejos heteroméricos compuestos por subunidades NR1, NR2 y/o NR3 y poseen sitios de reconocimiento distintos para ligandos exógenos y endógenos. Estos sitios de reconocimiento incluyen sitios de unión para la glicina y los agonistas y moduladores del glutamato. Los receptores NMDA se expresan en los tejidos periféricos y en el SNC, en los que participan en la transmisión sináptica excitatoria. La activación de estos receptores contribuye a la plasticidad sináptica en algunas circunstancias y a la excitotoxicidad en otras. Estos receptores son canales iónicos activados por ligandos que admiten Ca2+ tras la unión del glutamato y la glicina, y son fundamentales para la neurotransmisión excitatoria y el funcionamiento normal del SNC. Los moduladores positivos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos como potenciadores cognitivos y en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está reducida o es defectuosa (véase, por ejemplo Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24(46), 10318-10325). En cambio, los moduladores negativos pueden ser útiles como agentes terapéuticos con posibles usos clínicos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos en los que la transmisión glutamatérgica está patológicamente aumentada (por ejemplo, la depresión resistente al tratamiento).
Los oxiesteroles son derivados del colesterol y se ha demostrado que modulan potente y selectivamente la función del receptor NMDA. Se requieren nuevos y mejores oxiesteroles que modulen el receptor NMDA para la prevención y el tratamiento de afecciones asociadas a la expresión y la función del NMDA. Los compuestos, las composiciones y los procedimientos descritos en la presente memoria están dirigidos a este fin. Los documentos WO-A- 2014/160480, WO-A-2014/160441, WO-A-2013/036835 y J. Neurosci. Vol 33(44) pp 17290­ 17300 (2013) desvelan todos los esteroles que llevan grupos hidroxi en las posiciones 3.beta. y 24, así como una sustitución alifática en la posición 3.alfa. y que tienen actividad como moduladores del receptor NMDA.
Sumario de la invención
Los oxisteroles sustituidos son útiles para la prevención y/o el tratamiento de una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitación a, los trastornos mediados por el NMDA. Se espera que estos compuestos muestren una mejor potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad en comparación con otros oxiesteroles. Además, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, y los compuestos de la invención se proporcionan para uso en procedimientos de tratamiento.
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, R2 es carbociclilo o heterociclilo; R3 está ausente o es hidrógeno; y — representa un enlace simple o doble, en la que cuando un — es un enlace doble, el otro — es un enlace simple y R5 está ausente.
En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C1-6 no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es -CH3, -CF3, o -CH2OCH3, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo.
En algunas realizaciones, R2 es un carbociclo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 y R2 es carbociclilo, o heterociclilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo, y R2 es carbociclilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, — representa un enlace simple.
También se describen en la presente memoria los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6 , carbociclilo o heterociclilo; R5 está ausente o es hidrógeno; y — representa un enlace simple o doble, en la que cuando un — es un enlace doble, el otro — es un enlace simple y R5 está ausente.
En algunos casos, de acuerdo con los compuestos descritos de Fórmula (I), R1 es hidrógeno.
En algunos casos, R1 es alquilo C1-6. En algunos casos, R1 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo C1-6 no sustituido. En algunos casos, R1 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3 o -CH2OCH3), etilo o isopropilo. En algunos casos, R1 es metilo (por ejemplo, -CH3) o etilo (por ejemplo, - CH2CH3).
En algunos casos, R2 es alquilo C1-6 o carbociclilo. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-6 no sustituido. En algunos casos, R2 es alquilo C1-4. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-4 sustituido. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-4 no sustituido. En algunos casos, R2 es alquilo C1-3. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-3 sustituido. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-3 no sustituido. En algunos casos, R2 es metilo, etilo (por ejemplo, -CH2CH3, - CH2CF3, CH(CH3)(CF3)), isopropilo, tercbutilo o ciclopropilo. En algunos casos, R2 es haloalquilo. En algunos casos, R2 es -CH2CF3 o -CH(Ch3)(CF3).
En algunos casos, R1 y R2 son alquilo C1-6. En algunos casos, R1 es alquilo C1-6 y R2 es alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo. En algunos casos, R1 es metilo o etilo, y R2 es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunos casos, R1 es metilo o etilo, y R2 es carbociclilo o heterociclilo.
En algunos casos, — representa un solo enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-A) o de Fórmula (I-B) En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-C)
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-C) es un compuesto de Fórmula (I-C-i) o (I-C-ii)
Figure imgf000004_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-C-i) es un compuesto de Fórmula (I-C-i-a) o (I-C-i-b)
Figure imgf000004_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-C-ii) es un compuesto de Fórmula (I-C-ii-a) o (I-C-ii-b)
Figure imgf000004_0004
En algunos casos de acuerdo con los compuestos descritos de Fórmula (I), R2 es alquilo C1-6. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunos casos, R2 es haloalquilo C1-6.
En algunos casos, el compuesto descrito de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-A) o de Fórmula (II-B)
Figure imgf000005_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-C) o de Fórmula (II-D)
Figure imgf000005_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-E)
Figure imgf000005_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II-E) es un compuesto de Fórmula (II-E-i) o Fórmula (II-E-ii)
Figure imgf000006_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II-E-ii) es un compuesto de Fórmula (II-E-ii-a) o Fórmula (M-E-ii-b)
Figure imgf000006_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII) es un compuesto de Fórmula (VII-A) o Fórmula (VII-B)
Figure imgf000007_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII) es un compuesto de Fórmula (VII-C) o Fórmula (VII-D)
Figure imgf000007_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII) es un compuesto de Fórmula (VII-E)
Figure imgf000007_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII-E) es un compuesto de Fórmula (VII-E-i) o de Fórmula (VII-E-ii)
Figure imgf000007_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII-E-i) es un compuesto de Fórmula (VII-E-i-a) o de Fórmula (VII-E-i-b)
Figure imgf000008_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII-E-ii) es un compuesto de Fórmula (VM-E-ii-a) o de Fórmula (VM-E-iib)
Figure imgf000008_0002
En algunos casos, el compuesto descrito de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000008_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (III-A) o de Fórmula (III-B)
Figure imgf000008_0004
En algunos casos, el compuesto descrito de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000009_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (IV) es un compuesto de Fórmula (IV-A) o de Fórmula (IV-B):
Figure imgf000009_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, R2 es un carbociclilo o un heterociclilo. En algunas realizaciones, R2 es carbociclilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo).
En algunas realizaciones, R2 es un heterociclo. En algunas realizaciones, R2 es un heterociclo que contiene oxígeno (por ejemplo, tetrahidropirano).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000009_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que X es -CH2-, -O-, -S-, o -NRA-, y m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4 o 5; en la que RA es hidrógeno, alquilo, -C(O)RC, -C(O)N(RC)2 o -SO2N(RC)2; y cada RC es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, X es -CH2-, -O-, -S-, o -NH-.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-A-i) o de Fórmula (V-A-ii) En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-B)
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones,
Figure imgf000010_0002
En algunas realizaciones, X es -O-.
En algunas realizaciones, m es 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-B-i):
Figure imgf000010_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-C)
Figure imgf000010_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (VI):
Figure imgf000010_0005
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (VI-A) o Fórmula (VI-B):
Figure imgf000011_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, R1 es metilo, -CF3, -CH2OCH, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo.
En algunos casos, de acuerdo con los compuestos descritos de Fórmula (I), en los que el compuesto tiene Fórmula (VI-A) o (VI-B), R1 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3 o -CH2OCH3), etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo (por ejemplo, -CH3). En algunas realizaciones, R1 es etilo (por ejemplo, -CH2CH3).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de:
Figure imgf000012_0001
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, de acuerdo con los compuestos descritos de la Fórmula (I), el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), y un portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria los compuestos de la invención para uso en un procedimiento de inducción de sedación o anestesia que comprende la administración a un individuo de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), o una de sus composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno descrito en la presente memoria, que comprende la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), o una de sus composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis.
En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer, diabetes o un trastorno de la síntesis de esteroles.
En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una afección relacionada con el SNC que comprende la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), o una de sus composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), un trastorno disociativo, un trastorno alimentario, un trastorno del estado de ánimo (incluida la depresión (por ej., depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con sustancias, trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ej., Shank3)), trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de la esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por receptores anti-NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), problemas de visión, pérdida de audición y tinnitus.
En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles.
Otros objetos y ventajas se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la siguiente Descripción Detallada, Ejemplos y Reivindicaciones.
Definiciones
Definiciones químicas
Las definiciones de los grupos funcionales específicos y los términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS. Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe allí. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los elementos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en varias formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de las mezclas por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferentes pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981) Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977) Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Además, la invención abarca compuestos descritos en la presente memoria como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de varios isómeros, a condición de que entren en el ámbito de la reivindicación 1.
El compuesto descrito en la presente memoria también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H(D o deuterio) y 3H(T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y sub-intervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-6 " pretende abarcar, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención. Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario. También debe comprenderse que, cuando se describe en la presente memoria, cualquiera de las moléculas definidas a continuación puede ser sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir dichas moléculas sustituidas dentro de su ámbito de aplicación, tal como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" debe definirse como se indica a continuación. Además, debe comprenderse que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se utilizan en la presente memoria. Los artículos "un" y "una" pueden utilizarse en la presente memoria para referir a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
"Alifático" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o carbociclilo, como se define en la presente memoria.
"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo "C1-6", también denominado en la presente memoria "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Los ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Los ejemplos adicionales de grupos alquilos son n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3 ). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me (-CH3 ), Et (-CH2CH3 ), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3 ), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3 )2).
Tal y como se utiliza en la presente memoria, "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo particular de "alquileno", "alquenileno" y "alquileno", se comprende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en la presente memoria.
"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquilenos no sustituidos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), y similares. Los grupos alquilenos sustituidos ejemplares, por ejemplo sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero sin limitación, metileno sustituido (-CH(CH3)-, (-C(CH3 )2-), etileno sustituido (-CH(CH3 )CH2-, -CH2CH(CH3 )-,-C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3 )-, -C(CH3 )2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares.
"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono) y, opcionalmente, uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) ("alquenilo C2-20"). En ciertas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún triple enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). Los uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en 2-butenilo) o terminales (como en 1 -butenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquenilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-10 sustituido.
"Alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos de alquenileno divalente no sustituidos ejemplares incluyen, pero sin limitación, etenileno (-CH=CH-) y propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-). Los grupos ejemplares de alquenileno sustituido, por ejemplo, sustituido con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero sin limitación, etileno sustituido (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3 )-), propileno sustituido (por ej., - C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3 )CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=c (c H3)-), y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbono-carbono), y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 enlaces dobles carbono-carbono) ("alquinilo C2-20"). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene ningún doble enlace. En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10 "). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). Los uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en 2-butilo) o terminales (como en 1 -butilo). Los ejemplos de grupos alquilos C2-4 incluyen, sin limitación, etilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butil (C4), 2-butil (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como también pentilo (C5), hexinilo (C6) y otros similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-10 sustituido.
"Alquinileno" se refiere a un grupo alquinilo lineal en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquilinos divalentes ejemplares incluyen, pero sin limitación, etileno sustituido o no sustituido, propinileno sustituido o no sustituido, y similares.
El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena original, en la que el uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono original y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula original, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos ("heteroalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-10 sustituido.
El término "heteroalquenilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) en el que los uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono original y/o uno o más heteroátomos se inserta entre un átomo de carbono y la molécula original, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-10 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-8 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un doble enlace y l o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-4 "). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquenilo C2-6 "). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquenilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-10 sustituido.
El término "heteroalquinilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en la presente memoria, que comprende además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) en el que el uno o más heteroátomos se inserta entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono original y/o uno o más heteroátomos se inserta entre un átomo de carbono y la molécula original, es decir, entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1,2, 3, o 4 heteroátomos (""heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1, 2 o 3 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono, al menos un triple enlace y l o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroátomo ("heteroalquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquinilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroalquinilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-10 sustituido.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno", se refieren a un radical divalente de un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y heteroalquinilo, respectivamente. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo particular de "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" o "heteroalquinileno", se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos "alquileno", "alquenileno", "alquinileno", "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" pueden estar sustituidos o no sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la presente memoria.
"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) (por ejemplo, con 6, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono de anillo ("arilo C6 "; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo de arilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo de arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos de arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, grupos derivados del acetileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Particularmente, los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo arilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sustituido.
En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8 y amino.
Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes
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en los que uno de R56 y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R56 y R57 se selecciona cada uno de forma independiente entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoilo, alcoxi C1-C8, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COOalquiL COOarilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R56 y R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o no saturado) de 5 a 8 átomos, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilo C6-C10 sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido.
"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo de arilo o heteroarilo o con un anillo de carbociclilo o heterociclilo.
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 5-10 miembros (por ejemplo, que tienen 6 o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el sistema de anillos aromáticos, en los que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillo en los que el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo heteroarilo, tal y como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Los grupos heteroarilos bicíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquiera de los dos anillos, esdecir, en el que tiene un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o en el que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos en el anillo de 1-4 proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.
Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo ejemplares de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
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en los que cada Z se selecciona de carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 miembros.
"Heteroaralquilo" es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en la presente memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-10 ") y cero heteroátomos en el sistema de anillos no aromáticos. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-8 "). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Los grupos carbociclilo C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 antes mencionados, así como también cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), el ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 antes mencionados, así como también ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-IH-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo fusionado, con puente o espiro, como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o ser parcialmente insaturado. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo carbocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo carbociclilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, el "carbociclilo" es un grupo monocíclico y saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("cicloalquilo C5-10"). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilos C5-6 antes mencionados, así como también ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilos C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 antes mencionados, así como también cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillos fusionados, con puentes o espirales, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede estar saturado o ser parcialmente no saturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heterociclilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada caso de heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterociclilo ejemplares de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirolilo-2,5-diona. Los grupos heterociclilo ejemplares de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidina-2-ona. Los grupos heterocíclicos de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo ejemplares de 5 miembros fusionados a un anillo de arilo C6 (también denominados en la presente memoria anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterociclilo ejemplares de 6 miembros fusionados a un anillo de arilo (también denominados en la presente memoria anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterociclilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, por ejemplo, cicloheteroalquenilo, y similares que tienen de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.
"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, en el que R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en la presente memoria. "Alcanoil" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo diferente a hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero sin limitación, formilo (-CHO), acetilo (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(=O)Ph), bencilcarbonilo (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-alquilo C1-C8 , -C(O)-(CH2 )t(arilo C6-C10 ), -C(O)-(CH2)t(5-10 miembros heteroarilo), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquilo), y -C(O)-(CH2)t(4-10 miembros heterociclilo), en el que t es un número entero de 0 a 4. En ciertas realizaciones, R21 es alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalquilo C1-C4 no sustituido o hidroxi.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR29 en el que R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
En ciertas realizaciones. R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, alquilo-S(O)2- y arilo-S(O)2-. Los grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares incluyen, pero sin limitación, -O-(CH2)t(arilo de C6-C10), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo de C3-C10), y - O-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalquilo C1-C4 no sustituido. Algunos grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares son -OCH2CF3 , -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, - OCH2CH2OH, y -OCH2CH2NMe2.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 en el que R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquino sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo amino protector, en el que al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C8, alquinilo C3-C8, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros o cicloalquilo C3-C10; o alquilo C1-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquenilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi; alquinilo C3-C8, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2)t(arilo C6-C10 ), -(Ch2)t(heteroarilo de 5-10 miembros). -(CH2)t(C3-C11 cicloalquilo), o -(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalquilo C1-C4 no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R38 están unidos para formar un grupo alquileno.
Los grupos "amino sustituidos" ejemplares incluyen, pero sin limitación, -NR39-alquiloC1-C8 , -NR39-(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros ), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o C1-C8 alquilo; y cualquier grupo alquilo presente puede estar sustituido por halo, amino sustituido o no sustituido, o hidroxi; y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presente puede estar sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, el término "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilaramino, alquilaramino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido, tal como se definen a continuación. El amino sustituido abarca tanto los grupos aminos monosustituidos como los disustituidos.
"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilos típicos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclobutilo-metilo, ciclopentilo-metilo, ciclohexilo-metilo, cicloheptilo-metilo, ciclooctilo-metilo, ciclopropiletilo, ciclobutilo-metilo, ciclopentilo-metilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo y ciclooctilo, y similares.
"Heterociclilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido por un grupo heterociclilo. Los grupos heterocíclicos típicos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, piperaziniletilo, morfoliniletilo y similares.
Por grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (porej. 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas tal como N-metil piperazina. Los ejemplos particulares incluyen azetidina, piperidona y piperazona.
"Tioceto" se refiere al grupo =S.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en la presente memoria, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o grupo heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o de nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permisible, por ejemplo , un sustituyente que al sustituirlo da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación como por reordenación, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones para llegar a un compuesto estable. A efectos de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.
Los sustituyentes de átomos de carbono ejemplares incluyen, pero sin limitación, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH. -ORa a , -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(RbV X ' , -N(ORcc)Rbb,-SH, -SRa a , -SSRcc, -C(=O)Ra a , -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2 , -CO2Ra a , -OC(=O)Ra a , -OCO2Ra a ,-C(=O)N(Rbb)2 , -OC(=O)N(Rbb)2 , -NRbbC(=O)Ra a , -NRbbCO2Ra a , -NRbbC(=O)N(Rbb)2,-C(=NRbb)Ra a , -C(=NRbb)ORa a , -OC(=NRbb)Ra a , -OC(=NRbb)ORa a , -C(=NRbb)N(Rbb)2,-OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Ra a , -NRbbSO2Ra a , -SO2N(Rbb)2 ,-SO2Ra a , -SO2ORa a , -OSO2Ra a , -S(=O)Ra a , -OS(=O)Ra a , -Si(Ra a )3, OSi(Ra a)3 -C(=S)N(Rbb)2,-C(=O)SRa a , -C(=S)SRa a , -SC(=S)SRa a , -SC(=O)SRa a , -OC(=O)SRa a , -SC(=O)ORa a , - SC(=O)Ra a , -P(=O)2Ra a , -OP(=O)2Ra a , -P(=O)(Ra a )2 , -OP(=O)(Ra a)2 , -OP(=O)(ORcc)2 , - P(=O)2N(Rbb)2 , -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2 , -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2 , -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2 , -OP(Rcc)3 , -B(Ra a)2 , -B(ORcc)2 , -BRaa(ORcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10. Alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; o dos hidrógenos gemínicos en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Ra a , =NNRbbC(=O)ORa a , =NNRbbS(=O)2Ra a , =NRbb, o =NORcc; cada instancia de Ra a se selecciona, independientemente, de alquilo G1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Raa se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0 , 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada instancia de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -c N, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo G1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y heteroarilo de 5­ 14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5­ 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada instancia de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3­ 14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada instancia de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, - C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, - NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree,-OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRf)N(Rff)2,-NRffSO2Ree,-SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3,4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes gemelos Rdd pueden unirse para formar =O o =S; cada instancia de Ree se selecciona, de forma independiente, de alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10. heterociclilo de 3-10 miembros, y heteroarilo de 3-10 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; cada instancia de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, C2-6 alquenilo, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros o dos grupos Rff se unen para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rgg y cada instancia de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)2, -N(alquilo C1-6)a+X-, -Nh(alquilo C1-6)2+X-, - NH2(alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(Oalquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6). -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6). -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-6)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6) -NHC(=O)N(C1-6 alquilo)2, NHC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)OC1-6 alquilo, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-6), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-6) -SO2N(alquilo C1-6)2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2,-SO2C1-6 alquilo, -SO2OC1-6 alquilo, -OSO2C1-6 alquilo, -SOC1-6 alquilo, - Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6); -C(=S)N(alquilo C1-6)2, C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)SC1-6 alquilo, -SC(=S)SC1-6 alquilo, -P(=O)2(alquilo C1-6), -P(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(alquilo C1-6)2, -OP(=O)(OC1-6 alquilo)2, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 carbociclilo, C6-10 arilo, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes gemínicos Rgg pueden unirse para formar =O o =S; en el que X- es un contraión.
Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cf, Br, I-), iones sulfonato NO3', ClO4-, OH', H2PO4', HSO4', SO4' 2 (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de 10 alcanfores, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etano-1-ácido sulfónico-2-sulfonato, y similares), e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos, según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Los sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, pero sin limitación, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo de 3-14 miembros o de heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0. 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd, y en los que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se han definido anteriormente.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, los Ejemplos y las Reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada de ninguna manera por el listado ejemplar de sustituyentes anterior.
Otras definiciones
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico y el ácido perclórico o con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido succínico o el ácido malónico o mediante el uso de otros procedimientos utilizados en la técnica como el intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-m )^ Las sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen el sodio, el litio, el potasio, el calcio, el magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Un "individuo" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un individuo pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o un individuo adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo, un mamífero como los primatesfpor ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el individuo es un humano. En ciertas realizaciones, el individuo es un animal no humano. Los términos "humano", "paciente" e "individuo" se utilizan indistintamente en la presente memoria.
Enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un individuo padece la enfermedad, el trastorno o la afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, el trastorno o la afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección ("tratamiento terapéutico"), y también contempla una acción que se produce antes de que un individuo comience a padecer la enfermedad, el trastorno o la afección especificados ("tratamiento profiláctico").
En general, la "cantidad efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en la técnica, la cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede variar en función de factores tales como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad a tratar, el modo de administración y la edad, la salud y el estado del individuo. Una cantidad efectiva abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o condición. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia general, reduzca o evite los síntomas o las causas de la enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, el trastorno o la afección, o para prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o condición. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Descripción detallada de algunas realizaciones de la invención
Como se describe en general en la presente memoria, la presente invención proporciona oxisteroles útiles para prevenir y/o tratar una amplia gama de trastornos, incluyendo, pero sin limitación a, trastornos mediados por NMDA. Se espera que estos compuestos muestren una mejor potencia in vivo, propiedades farmacocinéticas (PK), biodisponibilidad oral, formulabilidad, estabilidad y/o seguridad en comparación con otros oxiesteroles.
Compuestos
En un aspecto, la presente invención presenta un compuesto de Fórmula (I):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido,R2 es carbociclilo o heterociclilo; R5 está ausente o es hidrógeno; y — representa un enlace simple o doble, en el que cuando un — es un enlace doble, el otro — es un enlace simple y R5 está ausente.
En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunas realizaciones, R1 es un alquilo C1-6 no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es -CH3 , -CF3, o -CH2OCH3 , etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo.
En algunas realizaciones, R2 es un carbociclo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-6 y R2 es carbociclilo, o heterociclilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo, y R2 es carbociclilo o heterociclilo.
En algunas realizaciones, — representa un enlace simple.
También se describen en la presente memoria los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
Figure imgf000029_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6 , carbociclilo o heterociclilo; R5 está ausente o es hidrógeno; y — representa un enlace simple o doble, en la que cuando un — es un enlace doble, el otro — es un enlace simple y R5 está ausente.
En algunos casos, de acuerdo con los compuestos descritos de Fórmula (I), R1 es hidrógeno. En algunos casos, el compuesto descrito de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (X):
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R2 es un alquilo C1-6, un carbociclilo o un heterociclilo; R5 está ausente o es hidrógeno; y — representa un enlace simple o doble, donde cuando un — es un enlace doble, el otro — es un enlace simple y R5 está ausente.
En algunos casos, R1 es alquilo C1-6. En algunos casos, R1 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo C1-6 no sustituido. En algunos casos, R1 es metilo (por ejemplo, - CH3 , -CF3 o -CH2OCH3), etilo o isopropilo. En algunos casos, R1 es metilo (por ejemplo, -CH3) o etilo (por ejemplo, -CH2CH3).
En algunos casos, R2 es alquilo C1-6 o carbociclilo. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-6 no sustituido. En algunos casos, R2 es metilo (por ejemplo, -CH3), etilo (por ejemplo, -CH2CH3 , -CH2CF3, -CH(CH3)(CF3)), isopropilo, tercbutilo o ciclopropilo. En algunos casos, R2 es haloalquilo. En algunos casos, R2 es -CH2c F3 o -CH(CH3)(CF3). En algunos casos, R1 y R2 son alquilo C1-6. En algunos casos, R1 es alquilo C1-6 y R2 es alquilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo. En algunos casos, R1 es metilo o etilo, y R2 es un alquilo C1-6 no sustituido o sustituido (por ejemplo, haloalquilo). En algunos casos, R1 es metilo o etilo, y R2 es carbociclilo o heterociclilo.
En algunos casos, — representa un único enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-A) o Fórmula (I-B)
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En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-B-i) o Fórmula (I-B-ii)
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En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-C)
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En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-C) es un compuesto de Fórmula (I-C-i) o (I-C-ii)
Figure imgf000031_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I-C-ii) es un compuesto de Fórmula (I-C-ii-a) o (I-C-ii-b)
Figure imgf000031_0002
En algunos casos, de acuerdo con los compuestos descritos de Fórmula (I), R2 es alquilo C1-6. En algunos casos, R2 es un alquilo C1-6 sustituido. En algunos casos, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000031_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-A) o Fórmula (II-B)
Figure imgf000032_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-C) o Fórmula (II-D)
Figure imgf000032_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II) es un compuesto de Fórmula (II-E)
Figure imgf000032_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II-E) es un compuesto de Fórmula (II-E-i) o Fórmula (II-E-ii)
Figure imgf000032_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II-E-i) es un compuesto de Fórmula (II-E-i-a) o Fórmula (II-E-i-b)
Figure imgf000032_0005
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (II-E-ii) es un compuesto de Fórmula (II-E-ii-a) o Fórmula (II-E-ii-b)
Figure imgf000033_0001
En algunos casos, el compuesto descrito de Formula (I) es un compuesto de Formula (VII):
Figure imgf000033_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII) es un compuesto de Fórmula (VII-A) o Fórmula (VII-B)
Figure imgf000033_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII) es un compuesto de Fórmula (VII-C) o Fórmula (VII-D)
Figure imgf000033_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (Vil) es un compuesto de Fórmula (VII-E) En algunos casos, el compuesto de Fórmula (Vll-E) es un compuesto de Fórmula (VII-E-i) o de Fórmula (VIl-E-ii)
Figure imgf000034_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VII-E-i) es un compuesto de Fórmula (VIl-E-i-a) o de Fórmula (VIl-E-i-b)
Figure imgf000034_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (VM-E-ii) es un compuesto de Fórmula (VN-E-ii-a) o de Fórmula (VII-E-iib)
Figure imgf000034_0003
En algunos casos, el compuesto descrito de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000034_0004
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (III) es un compuesto de Fórmula (IIl-A) o de Fórmula (lll-B)
Figure imgf000034_0005
En algunos casos, el compuesto descrito de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000035_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula (IV) es un compuesto de Fórmula (IV-A) o de Fórmula (IV-B):
Figure imgf000035_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, R2 es un carbociclilo o un heterociclilo. En algunas realizaciones, R2 es carbociclilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo).
En algunas realizaciones, R2 es un heterociclo. En algunas realizaciones, R2 es un heterociclo que contiene oxígeno (por ejemplo, tetrahidropirano).
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000035_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde X es -CH2-, -O-, -S-, o -NRA-, y m es un número entero seleccionado de 0, 1,2,3,4, o 5; en el que RA es hidrógeno, alquilo, -C(o )rc, -C(O)N(Rc)2, o -SO2N(RC)2; y cada RC es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, X es -CH2-, -O-, -S-, o -NH-. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-A-¡) o de Fórmula (V-A-ii)
Figure imgf000035_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-B)
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En algunas realizaciones, X es -CH2-.
En algunas realizaciones, X es -O-.
En algunas realizaciones, m es 0, 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-B-i):
Figure imgf000036_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (V) es un compuesto de Fórmula (V-C)
Figure imgf000036_0003
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (VI):
Figure imgf000036_0004
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Figure imgf000037_0001
En algunas realizaciones, R1 es metilo, -CF3, -CH2OCH3, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo.
En algunos casos, de acuerdo con los compuestos descritos de Fórmula (I), en los que el compuesto tiene Fórmula (VI-A) o (VI-B), R1 es alquilo C1-6. En algunos casos, R1 es metilo (por ejemplo, -CH3, -CF3 o -CH2OCH3), etilo o isopropilo.
En algunos casos, las realizaciones, R1 es metilo, etilo o isopropilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de
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Ċ
Figure imgf000039_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos casos, de acuerdo con los compuestos descritos de la Fórmula (I), el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona de
Figure imgf000041_0001
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Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran típicamente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
En una realización, con respecto a la composición farmacéutica, el portador es un portador parenteral, oral o tópico. La presente invención también se refiere a un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica, o a una composición farmacéutica de la misma) para uso como producto farmacéutico o medicamento. Generalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrado será determinada típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden ser administradas por una variedad de rutas incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración prevista, los compuestos proporcionados en la presente memoria se formulan preferentemente como composiciones inyectables u orales o como bálsamos, como lociones o como parches, todos para administración transdérmica.
Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación exacta. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) y el resto son diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar un aglutinante como la celulosa microcristalina, la goma tragacanto o la gelatina; un excipiente como el almidón o la lactosa, un agente desintegrador como el ácido algínico, el Primogel o el almidón de maíz; un lubricante como el estearato de magnesio; un deslizante como el dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como la sacarosa o la sacarina; o un agente aromatizante tal como la menta, el salicilato de metilo o el aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se ha mencionado, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente de 0,05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como un ungüento o crema tópica que contiene los ingredientes activos, generalmente en una cantidad que oscila entre el 0,01 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 10% en peso, y más preferentemente entre el 0,5 y el 15% en peso. Cuando se formulan en forma de ungüento, los ingredientes activos suelen combinarse con una base parafínica o de ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el ámbito de aplicación de la presente memoria.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Por lo tanto, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche del tipo depósito o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los componentes descritos anteriormente para las composiciones de administración oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de procesamiento y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.
La presente invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica. En una realización, la formulación comprende agua. En otra realización, la formulación comprende un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las a-, p-- y Y--ciclodextrinas que consisten en 6, 7 y 8 unidades de glucosa a-1,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en las moléculas de azúcar enlazadas, que incluyen, pero sin limitación, sustituciones metiladas, hidroxialquiladas, aciladas y sulfoalquiladas. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo p-ciclodextrina, por ejemplo, el éter sulfobutílico p-ciclodextrina, también conocido como Captisol®. Véase, por ejemplo el documento U.S. 5.376.645. En ciertas realizaciones, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la formulación comprende hexapropil-p-ciclodextrina (10-50% en agua).
La presente invención también se refiere a la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica. El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es el que forma una sal de adición de ácido no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables como el clorhidrato, el hidroyoduro, el hidrobromuro, el nitrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el acetato, el lactato, el citrato, el tartrato, el succinato, el maleato, el fumarato, el benzoato, el para-toluenosulfonato y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones representativas o farmacéuticas que pueden prepararse de acuerdo con esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación ejemplar I - Comprimidos: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 240-270 mg (80­ 90 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 2 - Cápsulas: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede mezclarse como polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción de peso aproximada de 1:1. La mezcla se introduce en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación ejemplar 3 - Líquido: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), (125 mg) puede mezclarse con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante puede mezclarse, pasarse por un tamiz de malla U.S. Núm. 10 y, a continuación, mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se diluyen con agua y se añaden con agitación. A continuación, se puede añadir suficiente agua para obtener un volumen total de 5 ml.
Formulación ejemplar 4 - Comprimidos: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar5 -Inyección: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación ejemplar 6 - Comprimidos: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 90-150 mg (30­ 50 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 7 - Comprimidos: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede ser mezclado como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 8 - Comprimidos: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 0,3-30 mg (0,1­ 10 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 9 - Comprimidos: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 150-240 mg (50­ 80 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación ejemplar 10 - Comprimidos: Un compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una proporción de peso aproximada de 1:2. Se añade una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en comprimidos de 270­ 450 mg (90-150 mg de compuesto activo por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Los niveles de dosis de inyección oscilan de aproximadamente 0,1 mg/kg/hora a al menos 10 mg/kg/hora, todo ello durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles adecuados de estado estable. La dosis máxima total no se espera que exceda de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades a largo plazo, el régimen de tratamiento suele extenderse a lo largo de muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por comodidad y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y normalmente tres dosis orales al día son regímenes representativos. Utilizando estas pautas de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto proporcionado en la presente memoria, con dosis preferentes que proporcionan cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se consiguen con las dosis inyectables.
Cuando se utilizan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos proporcionados en la presente memoria se administrarán a un individuo en riesgo de desarrollar la condición, típicamente bajo el consejo y la supervisión de un médico practicante, en los niveles de dosis descritos anteriormente. Los individuos con riesgo de desarrollar una enfermedad concreta suelen ser los que tienen antecedentes familiares de la misma o los que han sido identificados mediante pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de desarrollar la enfermedad.
Indicaciones médicas
Los compuestos de la presente invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica, y sus sales farmacéuticamente aceptables), tal como se describe en la presente memoria, están generalmente diseñados para modular la función NMDA, y por lo tanto para actuar como oxiesteroles para el tratamiento y la prevención de, por ejemplo, las condiciones relacionadas con el SNC en un individuo. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables), como se describe en la presente memoria, están generalmente diseñados para penetrar la barrera hematoencefálica (por ejemplo, diseñados para ser transportados a través de la barrera hematoencefálica). La modulación, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere, por ejemplo, a la inhibición o potenciación de la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto de la invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) reivindicada, y sus sales farmacéuticamente aceptables), puede actuar como modulador alostérico negativo (NAM) del NMDA, e inhibir la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones de la presente invención, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se reivindica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede actuar como modulador alostérico positivo (PAM) de NMDA, y potenciar la función del receptor NMDA. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención (es decir, de acuerdo con la fórmula (I) tal como se reivindica, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo), modula la función del NMDA, pero no actúa como modulador alostérico negativo (NAM) o modulador alostérico positivo (PAM) del NMDA.
En algunas realizaciones, el trastorno es cáncer. En algunas realizaciones, el trastorno es diabetes. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de la síntesis de esteroles. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales(por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria intestinal.
En algunas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS). En algunas realizaciones, el trastorno es la desmosterolosis. En algunas realizaciones, el trastorno es la sitosterolemia. En algunas realizaciones, el trastorno es la xantomatosis cerebrotendinosa (CTX). En algunas realizaciones, el trastorno es la deficiencia de mevalonato quinasa (MKD). En algunas realizaciones, el trastorno es una mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO). En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Niemann-Pick. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno del espectro autista (TEA). En algunas realizaciones, el trastorno está asociado a la fenilcetomuria.
Las afecciones ejemplares relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero sin limitación, trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (por ejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis y afecciones del SNC, por ejemplo, como se describe en la presente memoria.
Las afecciones ejemplares del SNC relacionadas con la modulación del NMDA incluyen, pero sin limitación, los trastornos de adaptación, los trastornos de ansiedad (incluidos el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la fobia social, el trastorno de ansiedad generalizada), los trastornos cognitivos (incluida la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia (por ejemplo, la demencia frontotemporal)), los trastornos disociativos, los trastornos de la alimentación, los trastornos del estado de ánimo (incluida la depresión (por ejemplo, depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otros trastornos psicóticos (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastornos del sueño (incluido el insomnio), trastornos relacionados con el abuso de sustancias, trastornos de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (por ej., Shank3), trastornos del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico; cefaleas, por ejemplo, migrañas), trastornos convulsivos (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia, como la enfermedad de Dravet y el complejo de esclerosis tuberosa (c Et )), accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales traumáticas, trastornos del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson) y tinnitus. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para inducir la sedación o la anestesia. En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo), es útil en el tratamiento o la prevención de los trastornos de adaptación, trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia u otros trastornos psicóticos, trastornos del sueño, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la personalidad, trastornos del espectro autista, trastornos del neurodesarrollo, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor, trastornos convulsivos, accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales traumáticas, trastornos del movimiento y deterioro de la visión, pérdida de audición y tinnitus. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, lupus).
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos de la presente invención para uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral en un individuo susceptible o afectado por una condición asociada a la excitabilidad cerebral, que comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, es decir, un compuesto de Fórmula (I) como se reivindica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención, es decir, un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se reivindica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser administrados como un único agente activo o pueden ser administrados en combinación con otros agentes. La administración combinada puede realizarse mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alternada.
Enfermedades y trastornos
Se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos de tratamiento de un trastorno de la síntesis de esteroles. En la presente memoria se describen trastornos ejemplares. Los procedimientos incluyen la administración a un individuo, por ejemplo, un individuo que sufre un trastorno de la síntesis de esteroles tal como SLOS, de un compuesto modulador del receptor NMDA. En la presente memoria se describen compuestos ejemplares.
Trastornos de la síntesis de esteroles
En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar un trastorno de la síntesis de esteroles. El colesterol tiene una función esencial en el crecimiento y el desarrollo. Es un lípido de membrana y un precursor de muchas moléculas que desempeñan importantes funciones en el crecimiento y la diferenciación celular, la glicosilación de proteínas y las vías de señalización. En la biosíntesis del colesterol intervienen varias enzimas e intermediarios. Los trastornos resultantes de la deficiencia de cualquiera de las enzimas que intervienen en la biosíntesis del colesterol conducen a la acumulación de productos intermedios y al desequilibrio de las biomoléculas, lo que da lugar a trastornos como malformaciones esqueléticas congénitas, rasgos faciales dismórficos, retraso psicomotor y retraso en el desarrollo. En una realización, un trastorno de la síntesis de esteróles o un síntoma de un trastorno de la síntesis de esteróles puede tratarse administrando a un individuo que sufre un trastorno de la síntesis de esteroles un compuesto descrito en la presente memoria, como un compuesto modulador del receptor NMDA como se describe en la presente memoria. A continuación se describen otros trastornos.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar el Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (o SLOS, o deficiencia de 7-dehidrocolesterol reductasa). El SLOS es un error congénito de la síntesis del colesterol. Además de la microcefalia, la discapacidad intelectual de moderada a grave, la hipersensibilidad sensorial, los comportamientos estereotipados, los rasgos faciales dismórficos y la sindactilia del segundo/tercer dedo del pie, una característica de la enfermedad es la reducción de los niveles de cerebrosterol (24(S)-hidroxicolesterol). El SLOS es una enfermedad genética autosómica recesiva que resulta de la deficiencia de la última enzima de la vía de síntesis del colesterol, y provoca niveles plasmáticos de colesterol bajos o normales y un aumento de los niveles de 7 y 8-dehidrocolesterol (DHC; 7DHC y 8DHC). Las terapias más comunes que se utilizan en la actualidad incluyen la administración de suplementos de colesterol en la dieta, el tratamiento con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (inhibidores de la HMG CoA reductasa, también conocidos como estatinas), y el tratamiento con agentes que mejoran la producción y/o la acumulación de colesterol; y para disminuir la acumulación de 7DHC y 8DHC, los precursores potencialmente tóxicos del colesterol.
Desmosterolosis
La desmosterolosis es una deficiencia de la desmosterol reductasa y tiene un fenotipo similar a SLOS. En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar la desmosterolosis.
Sitosterolemia
La sitosterolemia es un raro trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en dos genes transportadores de casetes de unión a ATP (ABC) (ABCG5 y ABCG8). La sitosterolemia favorece la absorción de los esteroles vegetales y del colesterol en el intestino. Los pacientes suelen presentar xantomas tendinosos y tuberosos y enfermedad coronaria prematura. En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar la sitosterolemia.
Xantomatosis cerebrotendinosa (CTX)
En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar la xantomatosis cerebrotendinosa (también denominada colesterol cerebral o síndrome de Van Bogaert-Scherer-Epstein). La CTX puede estar causada por una mutación en el gen CYP27A1, que produce la enzima esterol 27-hidroxilasa. La esterol 27-hidroxilasa metaboliza el colesterol en ácidos biliares (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico) que son importantes en la absorción de las grasas en el intestino. La disfunción enzimática puede conducir a la acumulación de colesterol en los tejidos. La CTX se caracteriza por diarrea infantil, cataratas, xantomas tendinosos, reducción de la capacidad mental y movimientos anormales en los adultos.
Síndromes de deficiencia de mevalonato quinasa (MKD)
La deficiencia de mevalonato quinasa (también denominada aciduria mevalónica (una forma más severa de MKD), o síndrome de hiper IgD (HIDS, o hiperinmunoglobulinemia D) con síndrome de fiebre periódica (una forma más benigna de MKD)) provoca una acumulación de ácido mevalónico en la orina como resultado de una acitividad insuficiente de la mevalonato quinasa. La MKD puede dar lugar a un retraso en el desarrollo, hipotonía, anemia, hepatoesplenomegalia, rasgos dismórficos, retraso mental y, en general, retraso en el desarrollo. La aciduria mevalónica se caracteriza por un retraso en el desarrollo físico y mental, retraso en el crecimiento, episodios recurrentes de fiebre con vómitos y diarrea, aumento del tamaño del hígado, del bazo y de los ganglios linfáticos, microcefalia (tamaño pequeño de la cabeza), cataratas, bajo tono muscular, estatuto corto, rasgos faciales distintivos, ataxia y anemia. El HIDS se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre asociados a la inflamación de los ganglios linfáticos, dolor articular, problemas gastrointestinales y erupciones cutáneas. En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar MKD.
Mutación del gen SC4MOL (deficiencia de SMO)
La deficiencia del gen SC4MOL es un trastorno genético en la vía de biosíntesis del colesterol (porejemplo, mutaciones en el gen SC4MOL que codifica una nueva esterol oxidasa). La deficiencia de SC4MOL se caracteriza por la acumulación de dimetil y monometil esteroles que puede detectarse en la sangre, en las escamas de la piel o en los fibroblastos primarios de la piel. En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar la deficiencia de SMO.
Enfermedad de Niemann-Pick
La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad de almacenamiento lisosomal resultante de una mutación genética que afecta al metabolismo. La enfermedad de Niemann-Pick provoca una acumulación anormal de colesterol y otras sustancias grasas (lípidos) debido a la incapacidad del organismo para transportar dichas sustancias. La acumulación daña las áreas afectadas.
Autismo
En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para tratar el trastorno del espectro autista o el autismo. El trastorno del espectro autista (TEA) y el autismo hacen referencia a un grupo de trastornos complejos del desarrollo cerebral. El autismo se caracteriza típicamente por dificultades en la interacción social, por ejemplo en la comunicación verbal y no verbal. Los comportamientos repetitivos también se observan a menudo en individuos con autismo. El autismo puede asociarse a una discapacidad intelectual, a dificultades de coordinación motriz y de atención y a problemas de salud física, por ejemplo, trastornos del sueño y gastrointestinales. Las personas con autismo también pueden destacarse en habilidades visuales, música, matemáticas y arte. El autismo puede referirse al trastorno autista, al trastorno desintegrativo infantil, al trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS) y al síndrome de Asperger. El autismo también se refiere a las causas monogenéticas del autismo, como las sinaptopatías, por ejemplo, el síndrome de Rett, el síndrome del cromosoma X frágil o el síndrome de Angelman.
Trastornos asociados a la fenilcetonuria
En un aspecto, se describen en la presente memoria los compuestos de la presente invención para uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con la fenilcetonuria (por ejemplo, trastornos cognitivos). La fenilcetonuria puede provocar hipoesterolemia y disminución del estado de la vitamina D. Se ha comprobado que los colesteroles totales y de baja densidad y la 25-hidroxivitamina D están disminuidos en los individuos que padecen fenilcetonuria en comparación con los que no la padecen (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). Se ha demostrado que el 24S-hidroxicolesterol y el 27S-hidroxicolesterol y el 7a-hidroxicolesterol (por ejemplo, que representan la eliminación periférica y hepática del colesterol, respectivamente) están significativamente disminuidos en los individuos que padecen fenilcetonuria, mientras que el 7p-hidroxicolesterol (por ejemplo, que refleja el estrés oxidativo) aumentó significativamente en los individuos que padecen fenilcetonuria. Los cambios en los niveles de 24S-OHC y 7phidroxicolesterol se correlacionan con el nivel de fenilalanina, y los niveles de 27S-hidroxicolesterol pueden correlacionarse con el nivel de 25-hidroxivitamina D en individuos que padecen fenilcetonuria.
Ejemplos
Para que la invención descrita en la presente memoria se comprenda mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los procedimientos sintéticos o intermedios pueden encontrarse, por ejemplo, en el documento WO2014/160480*. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en la presente memoria y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance.
De los siguientes ejemplos, los ejemplos 14-17, 22-27, 35 y 36 son ejemplos de la presente invención. Todos los demás ejemplos son sólo a efectos de comparación.
La estereoquímica asignada en la presente memoria (por ejemplo, la asignación de "R" o "S" a la posición C24 del esteroide) puede ser asignada tentativamente (por ejemplo, al azar). Por ejemplo, una posición C24 puede representarse en la configuración "R" cuando la configuración absoluta es "S". Una posición C24 también puede representarse en la configuración "S" cuando la configuración absoluta es "R".
Lista de abreviaturas
Me: metilo; Ac: acetilo; Bu: butilo; t-Bu: terc-butilo; Ph: fenilo; THF: tetrahidrofurano; Na2SO4: sulfato de sodio; NaHCO3: bicarbonato de sodio; Na2S2O3: tiosulfato de sodio; PE: éter de petróleo; DCM: diclorometano; DMF: N,N-dimetilformamida; Et: etilo; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; MeOH: alcohol metílico; t-BuLi: terc-butil litio; MTBE: metil terc-butil éter; HMPA: triamida hexametilfosfórica; n-BuLi: n-butil litio; TsCl: cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo; Ph3PMeBr: bromuro de metiltrifenilfosfonio; PCC: clorocromato de piridinio; t-BuOK: terc-butóxido de potasio; TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio; TBSCl: terc-butil(cloro)dimetilsilano; AlMe3: trimetilaluminio; DMP: Dess-Martin period¡nano;(/-PrO)4T¡: tetraisopropóxido de titanio; LAH: hidruro de aluminio y litio; LDA: diisopropilamida de litio; MAD: bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) de metil aluminio; n-BuLi: butil-litio normal; BHT: 2,6-di-t-butil-p-cresol (hidroxitolueno butilado); DIEA: diisopropiletilamina; NCS: N-clorosuccinimida; iPrMgBr: bromuro de isopropilmagnesio.
Procedimientos sintéticos
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto 1.
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Etapa 1. Síntesis del intermedio A-1. A una suspensión de PPhsMeBr (2,13 kg, 5,97 mol) en THF (3000 ml) se añadió t-BuOK (688 g, 6,14 mol) a 20°C. El color de la suspensión pasó a ser amarillo. Tras agitar a 50°C durante 1h, se añadió Pregnenolona (630 g, 2,05 mol) a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h. Tras enfriar a 20°C, la mezcla se trató con NH4Cl (10% ac., 5 L) y heptano (3,5 L), agitando durante La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h. Tras enfriar a 20°C, la mezcla se trató con NH4Cl (10% ac., 5 L) y heptano (3,5 L), y se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se concentró al vacío para dar un material bruto como aceite espeso, que se vertió en MTBE (10 L) con agitación violenta y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se formó un sólido blanquecino que se recogió por filtración y se lavó con MTBE (3 L). El filtrado combinado se mezcló con MeOH (10 L) y se concentró a 6 L en vacío. Se formó un sólido blanquecino que se recogió por filtración, se lavó con MeOH (3 L) y se secó al aire para dar 700 g de sólido blanquecino húmedo. El filtrado combinado de MeOH se concentró al vacío para dar un aceite espeso. El aceite se vertió en MTBE (3 L) con agitación violenta y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se formó un sólido blanquecino que se recogió por filtración y se lavó con MTBE (1 L). El filtrado combinado se mezcló con MeOH (3 L) y se concentró a 1,5 L al vacío. Se formó un sólido blanquecino que se recogió por filtración, se lavó con MeOH (500 ml) y se secó al aire para dar 150 g de un sólido blanquecino húmedo. La partida anterior de 700 g y 150 g se combinó y se secó al vacío para dar A-1 (552 g, 88%) como un sólido blanquecino. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) 55,40-5,30 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,36-2,18 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,73-1,48 (m, 9H), 1,38-1,03 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 1,00­ 0,91 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis del intermedio A-2. A una solución de A-1 (184 g. 585 mmol) en DCM (2000 ml) se añadió DMP (496 g, 1,17 mol) a 25°C en porciones, seguido de la adición de agua (42 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 30 min. El agua (1500 ml) y NaHCO3 (750 g) se añadieron en porciones con la evolución del gas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el sólido se lavó con DCM (500 ml). La capa orgánica del filtrado se separó, se lavó con Na2S2O3 (1000 ml, sat.), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío por debajo de 30°C para dar A-2 (250 g, bruto) de una goma amarilla clara. El bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3. Síntesis del intermedio A-3. A una solución de BHT (769 g, 3,49 mol) en tolueno (1500 ml) se añadió AlMe3 (870 ml, 2M en tolueno, 1,74 mol) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió una solución de A-2 (250 g de bruto, masa teórica: 182 g, 582 mmol) en tolueno (1000 ml). Tras agitar a -78°C durante 1 h, se añadió MeMgBr (580 ml, 3 M en éter, 1,74 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó a - 78°C durante otra 1h. La mezcla se enfrió bruscamente vertiendo en ácido cítrico (4000 ml, 20% ac.) en porciones con liberación de gas. Se realizaron otras dos partidas y se combinaron. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 L). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 L, 10%), NaHCO3 (5 L, sat. ac.), salmuera (5 L, sat.), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (eluyendo PE a EtOAc) para dar A-3 bruto (440 g) como un sólido amarillo claro. A una solución de A-3 bruto (440 g) en d Cm (6 L) se añadió DmAP (24,4 g) y Ac2O (51 g). La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. A la mezcla se añadió NaHCO3 (1 L, sat. ac.) y se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó, se concentró al vacío y el residuo se trituró con PE (2 L). El sólido se lavó con PE (3 x 500 ml) y se secó al vacío para dar A-3 (262 g) como un sólido blanquecino. El filtrado combinado se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice (PE/EtOAc =50/1 a 8/1) y se trituró con PE (1 L) para dar A-3 (30 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,35-5,28 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 3H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,82-1,33 (m, 14H), 1,29-1,08 (m, 7H), 1,02 (s, 3H), 1,00-0,93 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).
Etapa 4. Síntesis del intermedio A-4. A-3 (100 g, 304 mmol) se disolvió en 9-BBN (1,21 L, 0,5 M en THF, 608 mmol) a 0°C bajo N2. La solución se agitó a 65°C durante 1 hora y se volvió a enfriar a 10°C. Se precipitó un sólido blanquecino. Se añadieron gota a gota etanol (279 g, 6080 mmol) y NaOH acuoso (304 ml, 5 M. 1520 mmol) a la mezcla por debajo de 10°C para dar una solución clara. A continuación se añadió peróxido de hidrógeno (343 g, 30% en agua, 3040 mmol) gota a gota por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 1 hora. Tras enfriar de nuevo a 20°C, se precipitó un sólido blanco que se recogió por filtración. La torta de filtración se lavó con agua (3 x 500 ml), se secó al vacío para dar un sólido blanco, que se trituró en etanol (1,5 L) a reflujo para dar A-4 (92 g, 88%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,31-5,29 (m, 1H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,38-3,37 (m, 1H), 2,42 (d, J = 12,4, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,88-1,63 (m, 4H), 1,63-1,40 (m, 8H), 1,40-0,90 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Etapa 5. Síntesis del intermedio A-5. A una solución de A-4 (124,5 g, 357 mmol) en cloroformo (1 L) y piridina (700 ml) se añadió TsCl (204 g, 1071 mmol) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del cloroformo. La mezcla de piridina se añadió al agua (6 L). Se produjo un sólido blanquecino que se recogió por filtración y se lavó con agua (6 x 1 L). El sólido blanquecino se disolvió en DCM (3,5 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar A-5 (163 g, 92%) como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,29-5,28 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H), 1,77­ 1,39 (m, 11H), 1,26-0,86 (m, 16H), 0,64 (s, 3H).
Etapa 6. Síntesis del compuesto A-6. A una solución de A-5 (163 g, 325 mmol) en DMF (1,7 L) se añadió KI (258 g, 1560 mmol) a 15°C y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Se añadió bencenosulfinato de sodio (195 g, 975 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se combinó con otra partida de 83 g de A-5. La mezcla combinada se vertió en agua (20 L) y se produjo un sólido amarillo. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (3 x 2 L). La torta de filtración resultante se disolvió en DCM (5 L), se lavó con agua (2 x 1 L), salmuera (2 x 1 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un sólido amarillo, que se recristalizó en tolueno (2,5 L) para dar A-6 (150 g, 65%) como un sólido amarillo claro. El filtrado de recristalización se concentró al vacío para dar A-6 bruto adicional (30 g) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,91 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 5,28-5,27 (m, 1H), 3.14 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H). 2,02-1,87 (m. 3H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,60-1,32 (m, 8H), 1,25-0,85 (m, 15H), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr = 2,057 min en cromatografía de 3,0 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C29H41O2S [M+H-H2O]+453, hallado 453.
Etapa 7. Síntesis del compuesto 1-2. A THF (2 ml) bajo N2 a -70°C se añadió n-BuLi (1,69 ml, 4,24 mmol) y una suspensión de A-6 (500 mg, 1,06 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota para dar una suspensión amarilla clara. Tras agitar a -70°C durante 30 minutos, se añadió una solución del Compuesto 1-1 (212 mg, 2,12 mmol) en THF (2 ml). La reacción se agitó a -70 °C durante 10 minutos y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1) para dar el Compuesto 1-2 (500 mg, bruto) como un sólido amarillo, que se utilizó directamente.
Etapa 8. Síntesis del compuesto 1. A una solución de Compuesto 1-2 (500 mg, 0,876 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió polvo de Mg (630 mg, 26,3 mmol) a 60°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas y se añadió otra tanda de polvo de Mg (630 mg, 26,3 mmol). La reacción se agitó a 60°C durante otras 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se enfrió bruscamente con HCl (100 ml, 1M) hasta que la reacción se volvió clara y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1 a 8/1) para dar Compuesto 1 (104 mg, 28%) como un sólido blanquecino. Compuesto 1: 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 85,31-5,30 (m, 1H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,44-2,40 (m. 1H), 2,08-1,91 (m, 3H), 1,91-1,57 (m, 6H), 1,52-1,35 (m, 11H), 1,74-1,12 (m, 10H). 1,11-1,01 (m, 5H), 0,90 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,564 min en cromatografía de 2 min, 10-80 AB, MS e S i calcd. para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
Etapa 9. El compuesto 1 (0,83 g) se purificó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm, 5um), NH3H2O ETOH 0,1%, Gradiente: de 30% a 100%, Caudal (ml/min): 60 ml/min, 25°C) para obtener el Compuesto 1-A (379 mg, 46%) y el Compuesto 1-B (338 mg, 41%) como un sólido blanco.
Compuesto 1-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,28 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,45-2,40 (m. 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,91-1,64 (m, 5H), 1,63-1,57 (m, 3H), 1,52-1,38 (m, 6H), 1,37-1,24 (m, 3H), 1,21-1,09 (m, 5H), 1,09-1,03 (m, 2H), 1,02-1,00 (m, 4H), 0,99-0,96 (m, 1H), 0,94 (d. J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,361 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, Ms ESI calcd. para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
Compuesto 1-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,32-5,30 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,90-1,66 (m, 4H), 1,63-1.57 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 6H), 1,37-1,24 (m, 5H), 1,21-1,09 (m, 5H), 1,09-0,95 (m, 5H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 1,361 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C29H47 [M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
Ejemplo 2. Síntesis del compuesto 2.
Figure imgf000055_0001
Síntesis del compuesto 2-2. A THF (6 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 2,65 mmol, 1,05 ml, 2,5 eq.) bajo N2 a -70°C y una suspensión de A-6 (1,06 mmol, 500 mg, 1,0 eq.) en THF (3 ml) se añadió gota a gota para dar una suspensión amarilla clara. Tras agitar a -70°C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de Compuesto 2-1 (1,27 mmol, 127 mg, 1,2 eq.) en THF (1 ml). La reacción se agitó a 15°C durante 12 horas. La reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl sat. (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar Compuesto 2-2 (560 mg, bruto) como una espuma amarilla clara, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Síntesis del compuesto 2. A una solución del compuesto 2-2 (560 mg, 0,98 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió NiCl2 (127 mg, 0,980 mmol).Tras calentar a 55°C, se añadieron virutas de Mg (938 mg) y la mezcla se agitó a 55°C durante 30 minutos. Después, se añadió otra tanda de virutas de Mg (938 mg) y la reacción se agitó a 55°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se enfrió bruscamente con HCl (100 ml, 1N) hasta que la reacción se volvió clara y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante columna flash (0-10% de EtOAc en PE/DCM (v/v=2/1)) para dar Compuesto 2 (26 mg, 6%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,29 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 1H), 2,44­ 2,40 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,85-1,58 (m, 4H), 1,56-1,24 (m, 18H), 1,23-0,92 (m, 19H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,359 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90A b_ElSd , MS ESI calcd. para C29H47 [M+H-2h2O]+ 395, hallado 395.
Ejemplo 3. Síntesis de los compuestos 3 y 4.
Síntesis del compuesto 3-2. A una solución del compuesto 3-1* (7,0 g, 16,2 mmol) en THF (70 ml) se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (26,9 ml, 80,9 mmol, 3m en Et2O) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. La mezcla se enfrió bruscamente con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc=20/1) para obtener Compuesto 3-2 (500 mg, 8%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 55,30-5,28 (m, 1H), 2,42-2,39 (m, 5H), 1,98-1,63 (m. 8H), 1,53-0,84 (m. 27H), 0,66 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 3-3. A una solución de Compuesto 3-2 (500 mg, 1,24 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió NaBH4 (93,8 mg, 2,48 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1) para obtener Compuesto 3-3 (500 mg, bruto), que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener Compuesto 3-3 (60 mg, 12%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 5,33-5,28 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 14H), 1,57-0,92 (m, 26H), 0,67 (s, 3H).
Síntesis de los compuestos 3 y 4. El Compuesto 3-3 (60 mg, 149 ^mol) en MeOH (5 ml) se separó por SFC (Columna: AD (25(mm*30mm,5um); Condición: Base-EtOH) para obtener el pico 1 como Compuesto 3 (33,6 mg, 56%) y el pico 2 como Compuesto 4 (18,3 mg, 31%) como un sólido blanquecino. Compuesto 3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 5,32-5,28 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 11H), 1,54-0,92 (m, 29H), 0,67 (s, 3H). LCMS Tr = 1,443 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 A b , MS ESI calcd. para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, hallado 385. Compuesto 4: 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 55,33-.28 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,02-1,57 (m, 11H), 1,54-0,92 (m, 29H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,446 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calcd. C27H45O [M-H2O+H]+ 385, hallado 385.
Ejemplo 4. Síntesis de los compuestos 6 y 7.
Figure imgf000056_0001
A una solución de Compuesto 3 (90 mg, 223 ^mol) en EtOAc (10 ml) se añadió Pd/C (100 mg, 10%, seco), luego la mezcla se agitó bajo hidrógeno (344738 Pa - 50 psi) a 50°C durante 12h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc - 20/1 a 10/1) para obtener Compuesto 6 (4,8 mg, 5 %) y Compuesto 7 (44,5 mg, 49 %) como sólidos de color blanco. Compuesto 6: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,47-3,46 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 4H), 1,79­ 1,57 (m, 2H), 1,55-0,90 (m, 38H). 0,64 (s, 3H). LCMS Tr = 1,484 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calcd. para C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, hallado 369. Compuesto 7: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,49-3,46 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,90-1,55 (m, 1H), 1,55-1,62 (m, 4H), 1,53-1,24 (m, 19H), 1,23-0,82 (m, 15H), 0,80 (s, 3H), 0,64­ 0,63 (m, 4h). LCMS Tr = 1,474 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 A b , Ms eS i calcd. para C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, hallado 369.
Ejemplo 5. Síntesis de los compuestos 8 y 9.
Figure imgf000056_0002
A una solución de Compuesto 4 (90 mg, 223 umol) en EtOAc (10 ml) se añadió Pd/C (100 mg. 10%, seco), luego la mezcla se agitó bajo hidrógeno (344738 Pa - 50 psi) a 50°C durante 12h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 20/1 a 10/1) para obtener Compuesto 8 (5,5 mg, 6%) y Compuesto 9 (64,7 mg, 72%) como sólidos de color blanco. Compuesto 8: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,47-3,46 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,65-0,90 (m, 40H), 0,64 (s, 3H). LCMS Tr = 1,484 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 A b , Ms ESI calcd. para C27H45 [M-H2O+H]+ 369, hallado 369.
Compuesto 9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,47-3,46 (m, 1H), 1,97-1,90 (m. 1H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 6H), 1,50-0,90 (m, 35H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Tr = 1,472 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calcd. para C27H45 [M-2H2O+H]+ 369, hallado 369.
Ejemplo 6. Síntesis de los compuestos 10 y 11.
Figure imgf000057_0001
Síntesis del compuesto 6-2. A una solución de Compuesto 6-1* (3,6 g, 8,07 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota bromuro de isopropilmagnesio (16,1 ml, 32,2 mmol, 2M en t Hf) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 h. La mezcla se enfrió bruscamente con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtoAc=20/1) para obtener Compuesto 6-2 (600 mg, 17%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,26 (m. 1H). 2.61-2,51 (m. 1H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,01-1,59 (m, 8H), 1,55-1,25 (m, 11H), 1,23-0,83 (m, 21H), 0,67 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 6-3. A una suspensión de Compuesto 6-2 (500 mg, 1,16 mmol) en MeOH (8 ml) se añadió NaBH4 (87,7 mg, 2,32 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y se añadió H2O (30 ml). Se precipitó un sólido blanquecino, se filtró, se recogió y se secó al vacío para dar Compuesto 6-3 (500 mg, 100%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,26 (m,1H), 3,31-3,30 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,04-1,63 (m, 7H), 1,55-1,25 (m, 15H), 1,23-0,84 (m, 22H), 0,67 (s, 3H).
Síntesis de los compuestos 10 y 11. El Compuesto 6-3 (500 mg, 1,16 mmol) en MeOH (10 ml) se separó por SFC en condiciones básicas (Columna: AD (250mm*30mm, 5um); Condición: Base-MeOH) para obtener el pico 1 como Compuesto 10 y el pico 2 como Compuesto 11 (230 mg, 46%) como un sólido blanquecino. Compuesto 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 5,30-5,24 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 3H), 1,90­ 1,57 (m, 10H), 1,55-1,25 (m, 9H), 1,23-0,82 (m, 22H), 0,67 (s, 3H). LCMS Tr = 1,648 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB. MS ESI calcd. para C29H49O [M-H2O+H]+ 413, hallado 413. Compuesto 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 5,29-5,25 (m, 1H), 3,32-3,31 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,04-1,57 (m, 6H), 1,54-1,25 (m, 17H), 1,23-0.84 (m, 21H), 0,68 (s, 3H) Lc Ms Tr = 1,641 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 A b , Ms Es I calcd. para C29H49O [M-H2O+H]+413, hallado 413.
Ejemplo 7. Síntesis de los compuestos 12 y 13.
A una solución de Compuesto 10 (150 mg, 348 ^mol) en EtOAc (15 ml) se añadió Pd/C (200 mg, 10%, seco), luego la mezcla se agitó bajo hidrógeno (344738 Pa - 50 psi) a 50°C durante 12h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 30/1 a 20/1) para obtener Compuesto 12 (10,8 mg, 7%) y Compuesto 13 (82,7 mg, 55%) como sólidos de color blanco. Compuesto 12: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,31-3,30 (m, 1H), 1,95-1,58 (m, 5H), 1,50-1,10 (m, 22H), 1,10-0,88 (m, 21H), 0,64 (s, 3H). LCMS Tr = 1,680 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calcd. para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, hallado 397. Compuesto 13: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,31-3,30 (m, 1H), 1,97-1,80 (m. 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 4H), 1,58-1,25 (m, 17H), 1,25-0,82 (m, 24H), 0,64-0,63 (m, 4H). Lc m S Tr = 1,682 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, Ms ESI calcd. para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, hallado 397.
Ejemplo 8. Síntesis de los compuestos 14 y 15.
Figure imgf000058_0001
A una solución de Compuesto 11 (150 mg, 348 ^mol) en EtOAc (15 ml) se añadió Pd/C (200 mg, 10%, seco), y luego la mezcla se agitó bajo hidrógeno (344738 Pa - 50 psi) a 50°C durante 12h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 30/1 a 20/1) para obtener el compuesto 14 (10,1 mg. 7 %) y Compuesto 15 (65,8 mg. 44 %) como sólidos de color blanco. Compuesto 14: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,31-3,30 (m, 1H), 1,95-1,57 (m, 7H), 1,50-1,10 (m, 22H), 1,10-0,90 (m. 19H), 0,65 (s, 3H).
LCMS Tr = 1,702 min 2,0 min cromatografía, 10-80 AB, MS ESI calcd. para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, hallado 397. Compuesto 15: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,31-3,30 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,76-1,57 (m, 4H), 1,5,57-1,25 (m, 18H), 1,25-0,70 (m, 23H), 0,64-0,63 (m, 4H). LCMS Tr = 1,686 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calcd. para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, hallado 397.
Ejemplo 9. Síntesis de los compuestos 16 y 17.
Figure imgf000059_0001
Síntesis del compuesto 9-2. A una solución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (220 g, 1,0 mol) en tolueno (250 ml) se añadió AlMe3 (250 ml, 501 mmol, 2 M en tolueno) gota a gota por debajo de 25°C. La solución se agitó a 25°C durante 1 h. Después se añadió gota a gota una solución de Compuesto 9-1 (50 g, 167 mmol) en DCM (400 ml) a -78°C. Tras agitar a -78°C durante 1 h, se añadió gota a gota EtMgBr (167 ml, 501 mmol, 3M en éter etílico) a -78°C. La solución resultante se agitó a -78°C a -50°C durante 3 h. La reacción se enfrió bruscamente con ácido cítrico saturado (100 ml) a -78°C. Tras agitar a 25°C durante 0,5 h, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La reacción se realizó en paralelo durante 2 veces. El producto bruto se combinó y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1) para dar 38 g del producto bruto como sólido blanco, que se recristalizó a partir de PE para dar un Compuesto 9­ 2 como sólido de color blancuzco (13,5 g, 13%). 1H RMN (CDCl3) 400MHz S 5,33-5,26 (m, 1H), 5,23-5,10 (m, 1H), 2,45-1,90 (m, 6 H), 1,78-0,70 (m, 28H).
Síntesis del compuesto 9-3. A una solución de Compuesto 9-2 (13 g, 39,5 mmol) y propiolato de metilo (8,29 g, 98,7 mmol) en DCM anhidro (100 ml) bajo N2 a 0°C se añadió cloruro de dietilaluminio (1 M en hexano, 158 ml, 158 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con DCM (3 x 300 ml). Los extractos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 5/1) para dar Compuesto 9-3 (14 g, 86%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3) 400MHz S 6,93 (dd, J = 15,6Hz, 8,0Hz, 1H), 5,81 (d, J = 8,0Hz, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 5,33-5,24 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.90­ 1.65 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 9H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-0.95 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.6Hz, 3H), 0.78 (s, 3H). Síntesis del compuesto 9-4. A una solución de compuesto 9-3 (9 g, 21,8 mmol) en THF (100 ml) se añadió Pd/C (2 g, 10% húmedo) a 15°C. Después de desgasificar y rellenar con H2 durante tres veces, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 15°C con globo de H2. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar Compuesto 9-4 bruto (8,7 g, bruto) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3) 400MHz S 5,35-5,25 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,40-2,15 (m, 4H), 2,10-1,40 (m, 17H), 2,15-0,80 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 9-5. A una solución de compuesto 9-4 (5 g, 12,0 mmol) en THF (100 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (1,13 g, 30,0 mmol) a 0°C. A continuación, la reacción se agitó a 25°C durante 5 min. Luego la reacción se enfrió bruscamente con una solución acuosa de NH4Cl (50 ml) y ácido cítrico acuoso (30 ml) hasta alcanzar un pH= 4~5. A continuación, la solución de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto bruto Compuesto 9-5 (4 g, 80%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCl3) 400MHz 55,35-5,25 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 18H), 1,80-0,80 (m, 19H), 0,68 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 9-6. A una solución de Compuesto 9-5 (1g, 2,57 mmol) en DCM (15 ml) y THF (15 ml) se añadió PCC (1,10 g. 5,14 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. La fase orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0~15% de EtOAc en PE) para dar Compuesto 9-6 (700 mg. 70%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCl3) 400MHz 59,77 (s, 1H), 5,30-5,26 (m, 1H), 2,46­ 2,35 (m, 2H), 2,04-1,57 (m, 12H), 1,50-0,83 (m, 23H), 0,68 (m, 3H).
Síntesis del compuesto 9-7. A una solución de Compuesto 9-6 (100 mg, 0,258 mmol) en THF (5 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (0,513 ml, 1,54 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se concentró para dar un residuo que se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0~15% de EtOAc en PE) para dar Compuesto 9-7 (10 mg, 10%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCl3) 400MHz 55,30-5,24 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 1H), 2,05-0,83 (m, 40H), 0,68 (m, 3H). LCMS MS ESI calcd. para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, hallado 385.
Síntesis de los compuestos 16 y 17. El Compuesto 9-7 (150 mg, 0,372 mmol) se purificó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm,10um), Condición: Base-MEOH) para dar Compuesto 16 (10,6 mg, 7%) y Compuesto 17 (25,2 mg, 17%) como sólidos blanquecinos. Compuesto 16: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,29-5,27 (m, 1H). 3.75-3,71 (m. 1H), 2,38-2,34 (m. 1H), 2,05-0,80 (m, 40H), 0,67 (s, 3H). LCMS Tr = 1,221 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, hallado 385. Compuesto 17: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,29-5,27 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 40H), 0,67 (s, 3H). LCMS Tr = 1,216 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C27H45O [M-H2O+H]+ 385, hallado 385.
Ejemplo 10. Síntesis de los compuestos 18 y 19.
Figure imgf000060_0001
Síntesis del compuesto 10-2. A una solución de Compuesto 10-1* (2 g, 5,01mmol) y Pd/C (200 mg, 10%) en THF (30 ml) se aplicó hidrogenación bajo: 103421 Pa (15 psi) de hidrógeno a 25°C durante 3 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró al vacío para obtener Compuesto 10-2 (1,8 g, bruto) como un sólido blanquecino.
Síntesis del compuesto 10-3. A una solución de Compuesto 10-2 (1,8 g, 4,47 mmol) en THF (25 ml) se añadió una solución de LiAlH4 (339 mg, 8,94 mmol) en THF (5 ml) gota a gota por debajo de 15°C. La solución se agitó a 15°C durante 2 horas. La solución se agitó a 15°C durante 2 h. La reacción se enfrió bruscamente mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (20 ml) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 ml) y se concentró al vacío para obtener Compuesto 10-3 (1,6 g, bruto) como un sólido amarillo claro.
Síntesis del compuesto 10-4. Una mezcla de Compuesto 10-3 (1,6 g, 4,27 mmol) en DCM (10 ml) y THF (10 ml) se añadió PCC (2,27 g, 10,6 mmol) a 25°C. La reacción se agitó a 25°C durante 3 horas. La solución se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (25 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc = 8/1 para dar Compuesto 10-4 (0,9 g, 54%) como un sólido blanquecino. Síntesis del compuesto 10-5. A una solución de Compuesto 10-4 (0,9 g, 2,41 mmol) en THF (30 ml) se añadió gota a gota cloruro de isopropilo y magnesio (3,61 ml, 7,23 mmol. 2M en THF) a - 78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. A continuación, se dejó que la mezcla se calentara hasta 25°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice, eluyendo con PE/EtOAc = 5/1 para obtener Compuesto 10-5 (0,6 g, 57%) como un sólido blanquecino.
Síntesis de los compuestos 18 y 19. El Compuesto 10-5 (0,6 g) se purificó por SFC en condiciones de base (Columna: AD(250mm*30mm,5um); Condición: Base-MEOH) para obtener el pico 1 como Compuesto 18 (140 mg, 23%) como sólido blanquecino y el pico 2 como Compuesto 19 (220 mg, 37%) como sólido amarillo claro. Compuesto 18: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,35-5,27 (m, 1H), 3,38-3,26 (m. 1H), 2,52-2,37 (m, 1H), 2,07­ 1,92 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 6H), 1,56-1,35 (m, 7H), 1,33-1,21 (m, 3H), 1,18-1,10 (m, 7H), 1,03-1,00 (m, 6H). 0.97-0,87 (m, 10H), 0,68 (s. 3H). LCMS Tr = 1,298 min en cromatografía de 2 min, 30-90A b , m S ESI calcd. para C28H47O [M-H2O+H]+ 399, hallado 399. Compuesto 19: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,25 (m, 1H), 3,30 (s, br,, 1H), 2,41 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,05-1,90 (m, 3H), 1,90-1,55 (m, 6H), 1,51-1,04 (m, 19H), 1,03-0,96 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 10H), 0,67 (s, 3H). LCMS Tr = 1,294 min en cromatografía de 2 min, 30-90A b , m S ESI calcd. para C28H47O [M-H2O+H]+399, hallado 399.
Ejemplo 11. Síntesis del compuesto 20.
Figure imgf000061_0001
Una mezcla de Compuesto 18 (50 mg, 119 ^mol) y Pd/C (50 mg, 10%) en EtOH (10 ml) se hidrogenó durante 12 h a 50°C bajo H2 (344738 Pa - 50 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). Los filtrados combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc =20/1 a 10/1) para obtener Compuesto 20 (38,5 mg, 76%) como un polvo blanquecino. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 53,31-3,30 (m, 1H), 1,96-1,90 (m. 1H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,54-0,80 (m, 39H), 0,65-064 (m, 4H). LCMS Tr = 1,578 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 a B, MS ESI calcd. para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, hallado 383.
Ejemplo 12. Síntesis del compuesto 21.
Figure imgf000061_0002
Una mezcla de Compuesto 19 (50 mg, 119 ^mol) y Pd/C (50 mg, 10%) en EtOH (10 ml) se hidrogenó durante 12 h a 50°C bajo H2 (344738 Pa - 50 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (20 ml x2). Los filtrados combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc =20/1 a 10/1) para obtener Compuesto 21 (9,8 mg, 20%) como un polvo blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 3,31-3,30 (m, 1H), 1,97-1,92 (m. 1H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 27H), 1,54-0,80 (m, 16H), 0,65-064 (m, 4H). LCMS Tr = 1,535 min en cromatografía de 2,0 min, 10-80 AB, MS ESI calcd. para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, hallado 383.
Ejemplo 13. Síntesis de los compuestos 22 y 23.
Figure imgf000062_0001
Síntesis de los compuestos 22 y 23. A una solución de Compuesto 9-6 (340 mg, 879 ^mol) en THF (20 ml) a 0°C se añadió bromuro de etilmagnesio (876 ^L, 3,0 M, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 2 horas y luego se enfrió bruscamente con NH4Cl saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar Compuesto 13-1 como un sólido blanquecino (240 mg). El sólido se purificó por SFC (Columna: AD(250mm*30mm,5um); Condición: Base-MeOH) para obtener el pico 1 como Compuesto 22 (13 mg. 4%) como sólido blanquecino y el pico 2 como Compuesto 23 (54,0 mg, impuro) como sólido blanquecino. Compuesto 22: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,49 (s. br, 1H), 2,39 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,09-1,94 (m, 3H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,69-1,37 (m, 16H), 1,35-1,23 (m, 4H), 1,22-0,92 (m, 14H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Tr = 2,334 min en cromatografía de 4 min, 50-100A b , MS Es I calcd. para C28H47O [[M-H2O+H]+ 399, hallado 399.
Purificación adicional del compuesto 23. El Compuesto 23 (54 mg, 129 ^mol, impuro) se purificó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm, 5um); Condición: Base-MEOH) para dar un sólido amarillo claro (34 mg), que se purificó aún más por trituración en n-hexano para obtener Compuesto 23 (8,5 mg, 16%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,32 (s. br., 1H), 3,51 (s. br., 1H), 2,39 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,11-1,95 (m. 3H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,75 (d, J = 13,3 Hz, 1H). 1.69-1,35 (m. 18H), 1,33-1,24 (m, 3H). 1.23-0,91 (m, 13H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Tr = 2,340 min en cromatografía de 4 min, 50-100AB, MS e S i calcd. para C28H47O [[M-H2O+H]+399, hallado 399.
Ejemplo 14. Síntesis de los compuestos 24, 25 y 26.
Figure imgf000062_0002
Síntesis del compuesto 24: A una solución de Compuesto 9-6 (0,7 g, 1,80 mmol) en THF (10 ml) se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (180 ml, 90 mmol, 0,5M en THF) en porciones. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con una solución saturada de NH4Cl (100 ml) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar Compuesto 24 (50 mg, 6%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz. CDCl3) 55,29-5,27 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,38-2,34 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,60-0,45 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Tr = 1,284 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, hallado 393.
Síntesis de los compuestos 25 y 26: 90 mg de Compuesto 24 (90 mg, 0,209 mmol) se purificaron por SFC (Columna: AD (250mm*30mm, 5um); Condición: Base-MEOH) para dar el pico 1 como Compuesto 25 (24,0 mg, 27%) y el pico 2 como Compuesto 26 (11,1 mg, 12%) como un sólido blanquecino. Compuesto 25: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 55,29-5,27 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m. 1H), 2,05-0,80 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H).
0.30-0,15 (m, 2H). LCMS tR = 1.280 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_ELs D, Ms ESI calcd. Para C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, hallado 393. Compuesto 26: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,29-5,27 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43­ 2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 38H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Tr = 1,282 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, Ms ESI calcd. para C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, hallado 393.
Ejemplo 15. Síntesis de los compuestos 27,28 y 29.
Figure imgf000063_0001
A una solución de Compuesto 10-4 (4 g, 10,7 mmol) en THF (50 ml) se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (428 ml, 214 mmol, 0,5M en THF) en porciones. La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con una solución saturada de NH4Cl (500 ml) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0~20% de EtOAc en PE) para dar Compuesto 27 (2 g, 45%) como un sólido blanquecino. Compuesto 27: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,29 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H). 2.02-1,43 (m, 16H), 1,40-0,80 (m, 20H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Tr = 1,231 min en cromatografía de 2 min. 30-90AB_ELSD, m S ESI calcd. para C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, hallado 379.
Síntesis de los compuestos 28 y 29. 0,17 g de Compuesto 27 (170 mg, 0,409 mmol) se purificaron por SFC (Columna: AY (250mm*30mm,10um); Condición: Base-IPA) para dar el pico 1 como Compuesto 28(37 mg, 22%) y el pico 2 como Compuesto 29 (50 mg, 30%) como un sólido blanquecino. Compuesto 28: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 5,30-5,29 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 36H), 0,67 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30­ 0,15 (m, 2H). LCMS Tr = 1,217 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ElSd , MS eS i calcd. para C28H43 [M-2H2O+H]+ 379, hallado 379. Compuesto 29: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,29 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,43­ 2,40 (m, 1H), 2,05-0,80 (m, 36H), 0,68 (s, 3H), 0,55-0,40 (m, 2H), 0,30-0,15 (m, 2H). LCMS Tr = 1,218 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ElSd , MS ESI calcd. para C28H43 [M-2h2O+H]+ 379, hallado 379.
Ejemplo 16. Síntesis del compuesto 30.
Figure imgf000063_0002
Síntesis del compuesto 16-2. A una solución de Compuesto 16-1 (5 g, 12,8 mmol) en etanol (100 ml) se añadió Pd/C (seco, 10% sobre carbono, 1 g). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 durante tres veces y se agitó a 50°C bajo. 344738 Pa (50 psi) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la torta filtrada se lavó con DCM (100 ml). El filtrado se concentró para dar Compuesto 16-2 (5 g, 100%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,66 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,86-1,55 (m, 6H), 1,51-1,17 (m, 12H), 1,15-0,95 (m, 5H), 0,94-0,82 (m, 5H), 0,79 (s, 3H), 0,67-0,56 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 16-3. A una solución de Compuesto 16-2 (11 g, 28,1 mmol) en DCM (200 ml) se añadió gel de sílice (9 g) y PCC (9,07 g, 42,1 mmol). La mezcla se oscureció y se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo oscuro se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc/DCM=15/1/1) para dar Compuesto 16-3 (10,5 g, 96%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 553,66 (s, 3H), 2,43-2,16 (m, 5H), 2,10-1,94 (m, 3H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 3H), 1,43-1,23 (m, 8H), 1,18-0,98 (m, 7H), 0,94-0,83 (m, 4H), 0,76-0,65 (m, 4H). LCMS Tr = 1,257 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, MS ESI calcd. para C25H41O3 [M+H]+ 389, hallado 389.
Síntesis del compuesto 16-4. A la solución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (20,41 g, 92,5 mmol) en tolueno anhidro (70 ml) bajo N2 a 0°C se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno, 23,1 ml, 46,2 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y se enfrió a -70°C. A la solución anterior se añadió una solución de Compuesto 16-3 (6 g, 15,4 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora y luego se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 15,4 ml, 46,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con ácido cítrico acuoso (200 ml), se extrajo con EtOAc y THF (200 ml/50 ml) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc/THF=20/1/1) para dar Compuesto 16-4 (6 g, 96%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,66 (s, 3H), 2,40-2,16 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,68-0,83 (m, 29H), 0,80 (s, 3H), 0,70­ 0,60 (m, 4H). LCMS Tr = 1,273 min en cromatografía de 2 min, 30-90Ab , MS ESI calcd. para C26H43O2[M-H2O+H]+ 387, hallado 387.
Síntesis del compuesto 16-5. A una solución de Compuesto 16-4 (3 g, 7,41 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0°C se añadió LiAlH4 (421 mg. 11,1 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua (5 ml) y NaOH acuoso (10%, 5 ml) gota a gota y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta de filtración se lavó con THF (5 x 20 ml). El filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar Compuesto 16-5 (2,5 g, 90% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,61 (s,2H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,68-1,52 (m, 6H), 1,50-1,18 (m, 16H),1,17-0,84 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Tr = 1,137 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, MS ESI calcd. para C25H43O [M-H2O+H]+ 359, hallado 359. Síntesis del compuesto 16-6. A una solución de Compuesto 16-5 (2 g, 5,31 mmol) en DCM anhidro (30 ml) se añadió gel de sílice (2,5 g) y PCC (2,28 g, 10,6 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc/THF=20/1/1) para dar Compuesto 16-6 (1,3 g, 66%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 59,76 (s, 1H), 2,51-2,26 (m, 2H), 1,99-1,73 (m, 3H), 1,69-1,18 (m, 19H), 1,17-0,83 (m, 10H), 0,80 (s, 3H), 0,72-0,59 (m, 4H). LCMS Tr =1,212 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB, MS ESI calcd. para C25H39 [M-2H2O+H-]+ 339, hallado 339.
Síntesis del compuesto 30. A una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M en THF, 21,2 ml, 10,6 mmol) bajo N2 se añadió Compuesto 16-6 (200 mg, 0,533 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl acuoso (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc=20/1) para dar Compuesto 30 (100 mg, 45%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,93-1,73 (m, 1H), 1,73-0,83 (m, 34H), 0,80 (s, 3H), 0,70-0,59 (m, 4H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.30-0.16 (m, 2H) LCMS Tr = 1.443 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB, MS ESI calcd. para C28H45 [M-2H2O+H]+ 381, hallado 381.
Ejemplo 17. Síntesis de los compuestos 31 y 32.
Figure imgf000065_0001
Síntesis del compuesto 17-2. A una solución de Compuesto 30 (440 mg, 1,05 mmol) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de benzoilo (295 mg, 2,10 mmol) a 25°C. Luego la reacción se agitó a 50°C durante 16 h. La reacción se enfrió bruscamente añadiendo agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). A continuación, la reacción se agitó a 50°C durante 16 h. La reacción se enfrió bruscamente añadiendo agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAC=40/1) para dar Compuesto 17-2 (420 mg, 64%) como aceite amarillo.
Síntesis de los compuestos 17-3 y 17-4. Una mezcla de Compuesto 17-2 se purificó por separación SFC (columna: Gradiente AD (250mm*30mm,10um): B en A (A= NH3.H2O, B = EtOH), caudal: 30 ml/min) para dar el pico 1 como Compuesto 17-3 (170 mg, 41%) como sólido blanquecino y el pico 2 como Compuesto 17-4 (160 mg, 38%) como sólido blanquecino. Compuesto 17-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,06 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 4H), 4,55-4,45 (m, 1H), 2,11-0,77 (m, 37H), 0,73-0,55 (m, 5H), 0,52-0,45 (m, 2H), 0,39-0,31 (m, 1H). Compuesto 17-3: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,06 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,48-7.38 (m, 4H), 4,55-4,45 (m, 1H), 2,11-0,77 (m, 37H), 0,73-0,55 (m, 5H), 0,52-0,45 (m.
2H), 0,39-0,31 (m, 1H).
Síntesis del compuesto 31. A una solución de Compuesto 17-3 (50 mg, 0,08 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH (63,5 mg, 1,59 mmol) y H2O (1 ml) a 25°C. La solución se agitó a 50°C durante 16 h. La solución de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 3/1) para dar el producto deseado, Compuesto 31 (4,0 mg, 12%), como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,85­ 2,75 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 1H), 1,76-0,75 (m, 37H), 0,70-0,60 (m, 4H), 0,58-0,45 (m, 2H), 0,30­ 0,15 (m, 2H). LCMS Tr = 1,437 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB, Ms ESI calcd. para C28H45381 ([M-2H2O+H]+), hallado 381.
Síntesis del compuesto 32. A una solución de Compuesto 17-4 (50 mg, 0,08 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH (63,5 mg, 1,59 mmol) y H2O (1 ml) a 25°C. La solución de reacción se extrajo con EtOAc (5 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 3/1) para dar el producto deseado, Compuesto 32 (8,0 mg, 24%), como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,84-2,76 (m, 1H). 1.96-1.92 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H). 1.73-0,83 (m, 34H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,61 (m, 4H), 0,58-0,44 (m, 2H), 0,29-0,19 (m, 2H). LCMS Tr = 1,436 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB, MS ESI calcd. para C28H45381 ([M-2H2O+H]+), hallado 381.
Ejemplo 18. Síntesis del compuesto 33.
Figure imgf000066_0001
Síntesis del compuesto 18-2. A una solución de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (17 g, 77,1 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió trimetilaluminio (19,2 ml, 2M en tolueno) a 10°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 hora. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. A la solución se añadió una solución de Compuesto 16-3 (5 g, 12,8 mmol) en tolueno (20 ml) gota a gota a -70°C bajo N2. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 hora. Se añadió una solución de EtMgBr (12,7 ml, 3M) gota a gota a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante otras 3 horas y luego la mezcla de reacción se enfrió bruscamente con ácido cítrico (150 ml, sat. ac.). La reacción se calentó hasta 25°C. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 200/1 a 10/1) para dar Compuesto 18-2 (3,8 g) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 83,66 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,94 (td, J = 3,3, 12,5 Hz, 1H), 1,90­ 1,73 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,56-0,84 (m, 28H), 0,82 (s, 3H), 0,64 (s, 4H).
Síntesis del compuesto 18-3. Se añadió LiAlH4 (500 mg, 13,17 mmol) a THF (50 ml) bajo N2 a 0°C. A la mezcla se añadió una solución de Compuesto 18-2 (1,5 g, 3,58 mmol) en THF (15 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min. Se añadió agua (1 ml) en THF (1 ml) y se formó un sólido blanquecino a partir de la solución. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar Compuesto 18-3 (700 mg, bruto) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 83,70-3,55 (brs, 2H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,90-1,72 (m, 1H), 1,72-0,72 (m, 39H), 0,64 (s, 3H).
Síntesis del compuesto 18-4. A una solución de Compuesto 18-3 (100 mg, bruto) en DCM (5 ml) se añadió el reactivo Dess Martin (215 mg) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 2h. Se añadió una solución de NaHCO3 (215 mg) y Na2S2O3 (348 mg) en agua (10 ml). La mezcla se extrajo con éter de petróleo (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 100/1 a 8/1) para dar Compuesto 18-4 (52 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 89,76 (s, 1H), 2,51-2,24 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 3H), 1,54-0,77 (m, 30H), 0,65 (s, 5H).
Síntesis del compuesto 33. A una solución de Compuesto 18-4 (52 mg, 0,134 mmol) en THF (1 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (0,5 ml, 1,5 mmol, 3M en éter) a -70°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 20 minutos y luego se añadió NH4Cl saturado (4 ml), EtOAc (5 ml) y H2O (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 6 ml), se lavó con NaCl saturado (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para dar Compuesto 33 (18,4 mg, 30%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 m Hz , CDCl3) 8 3,78-3,70 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,68-0,80 (m, 41H), 0,65 (s, 4H). LCMS Tr = 1,448 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_E, MS ESI calcd. para C27H45 [M-2H2O H]+ 369, hallado 369.
Ejemplo 19. Síntesis del compuesto 34.
Figure imgf000067_0001
Síntesis del compuesto 34. A una solución de Compuesto 18-4 (250 mg, bruto) en THF (20 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (2,2 ml. 6,6 mmol, 3M en éter) a -70°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h y luego se añadió NH4Cl saturado (20 ml), EtOAc (20 ml) y H2O (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), se lavó con NaCl saturado (60 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para dar Compuesto 34 (80 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,53-3,42 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,56-0,84 (m, 37H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,59 (m, 4H). LCMS Tr = 1,526 min en cromatografía de 2 min, 10-80AB_E, MS ESI calcd. para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, hallado 383.
Ejemplo 20. Síntesis de los compuestos 35 y 36.
Figure imgf000067_0002
Síntesis del compuesto 20-2. A una solución de Compuesto 34 (64 mg, 0,153 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de benzoilo (32,2 mg, 0,229 mmol) y trietilamina (23,1 mg, 0,229 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 5h y luego la mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl saturado (6 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 6 ml), se lavó con Sat. NaCl (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 50/1 a 10/1) para dar Compuesto 20-2 (70 mg, bruto). LCMS Tr = 1,257 min en cromatografía de 1,5 min, 5-95AB, MS ESI calcd. para C28H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 383, hallado 383.
Síntesis de los compuestos y 20-3 y 20-4. (SFC). El Compuesto 20-2 (70 mg, bruto) se separó por SFC (columna: IC (250mm*30mm,10um); Condición: Base-IPA; Gradiente: 35% B; caudal: 80 ml/min) para dar Compuesto 20-3 (18 mg, Tr = 5,988 min) y Compuesto 20-4 (30 mg, Tr = 6,229 min).
Síntesis del compuesto 35. A una solución de Compuesto 20-3 (18 mg, 0,03442 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH ac. (1 ml, 20%). La mezcla se agitó a 20°C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío, se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml), se lavó con NaHCO3 (3 x 4 ml) y salmuera (2 x 3 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar Compuesto 35 (8,5 mg, 59%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 3,55-3,40 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,50-0,85 (m, 36H), 0,82 (s, 3H), 0,65­ 0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,322 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, Ms ESI calcd. para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, hallado 383.
Síntesis del compuesto 36. A una solución de Compuesto 20-4 (30 mg, 0,057 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH ac. (1 ml, 20%). La mezcla se agitó a 20°C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío, se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml), se lavó con NaHCO3 (3 x 4 ml) y salmuera (2 x 3 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar Compuesto 36 (5,2 mg, 22%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 3,55-3,40 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,50-0,85 (m, 36H), 0,82 (s, 3H), 0,65-0,60 (m, 4H) LCMS tR = 1,507 min en cromatografía de 2 min, 30-90a B_E, m S ESI calcd. para C28H47 [M-2H2O+H]+ 383, hallado 383.
Ejemplo 21. Síntesis del compuesto 37.
Figure imgf000068_0001
A una solución de Compuesto 18-4 (50 mg, bruto) en THF (20 ml) se añadió bromuro de isopropilmagnesio (3,2 ml, 6,4 mmol, 2 M en THF) a -70°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. A la mezcla se añadió NH4Cl saturado (20 ml), EtOAc (20 ml) y H2O (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con NaCl saturado (2 x 60 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para dar Compuesto 37 (5,3 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,35-3,27 (m., 1H), 1,96 (d. J = 12,8 Hz, 1H). 1.88-1,76 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 5H), 1,53-0,84 (m, 37H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,59 (m, 4H). LCMS tR = 1,371 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_E, MS ESI calcd. para C29H49 [M-2H2O+H]+ 397, hallado 397.
Ejemplo 22. Síntesis del compuesto 38.
Figure imgf000068_0002
Se añadió una solución de Compuesto 18-4 (250 mg, bruto) en THF (20 ml) al bromuro de ciclopropilmagnesio (12,8 ml, 6,4 mmol, 0,5 M en THF) a -70°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. A la mezcla se le añadió saturada. NH4Cl (20 ml), EtOAc (20 ml) y H2O (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con NaCl saturado (2 x 60 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 100/1 a 12/1) para dar Compuesto 38 (110 mg, 40%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,69­ 1,59 (m, 4H), 1,55-0,85 (m, 32H), 0,82 (s, 3H), 0,65 (s, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H). LCMS tR = 1,518 min en 2 min de cromatografía, 10-80AB_E, m S ESI calcd. para C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, hallado 395.
Ejemplo 23. Síntesis de los compuestos 39 y 40.
Figure imgf000068_0003
Síntesis del compuesto 23-2. A una solución de Compuesto 38 (80 mg, 0,186 mmol) en piridina (3 ml) se añadió cloruro de benzoilo (39,1 mg, 0,279 mmol) y trietilamina (28,1 mg, 0,279 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 5h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl saturado (6 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 6 ml), se lavó con NaCI saturado (2 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 50/1 a 10/1) para dar Compuesto 23-2 (80 mg, bruto). LCMS tR = 1,247 min en 1,5 min de cromatografía, 5-95 AB_E, MS ESI calcd. para C29H47 [M-BzOH-H2O+H]+ 395, hallado 395. Síntesis de los compuestos 23-3 y 23-4. El Compuesto 23-2 (80 mg, bruto) se separó por SFC (columna: IC (250mm*30mm,10um); Condición: Base-IPA; Gradiente: 30% B; caudal: 50 ml/min) para dar Compuesto 23-3 (23 mg, Tr = 6,153) y Compuesto 23-4 (35 mg, Tr = 6,357).
Síntesis del compuesto 39. A una solución de Compuesto 23-3 (23 mg, 0,04 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH (2 ml, 20%). La mezcla se agitó a 20°C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío, se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml), se lavó con NaHCO3 (3 x 4 ml) y salmuera (2 x 3 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 100/1 a 8/1) para dar Compuesto 39 (9 mg, 49%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 52,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,75-1,59 (m, 6H), 1,55-0,89 (m. 30H), 0,82 (s. 3H), 0,70-0.60 (m, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m. 2h ) LCMS tR = 1,484 min en cromatografía de 2 min, 30-90a B_E, MS Esi calcd. para C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, hallado 395.
Síntesis del compuesto 40. A una solución de Compuesto 23-4 (35 mg, 0,065 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se añadió NaOH (2 ml, 20%). La mezcla se agitó a 20°C durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío, se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml), se lavó con NaHCO3 (3 x 4 ml) y salmuera (2 x 3 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar Compuesto 40 (14 mg, 50%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 2,85-2,75 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 2H), 1,55-0.85 (m, 34H), 0,82 (s, 3H), 0,65 (m, 4H), 0,56-0,43 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H) LCMS tR = 1,510 min en cromatografía de 2 min. 30-90AB_E. MS ESI calcd. para C29H47 [M-2H2O+H]+ 395, hallado 395.
Ejemplo 24. Síntesis del compuesto 41.
Figure imgf000069_0001
Etapa 1. A una solución de G1a-1 (1 g, 7,4 mmol) en THF (7 ml) bajo N2 se añadió t-BuLi (9,25 ml, 1,6 M en pentanos, 14,8 mmol) gota a gota a -60°C. Tras la adición, la mezcla se calentó a -40°C lentamente durante 0,5 h para dar una solución de G1a en THF, que se utilizó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 2. A THF (2 ml) bajo N2 se añadió G1a (0,87 ml, 0,46 M en THF y pentanos, 0,402 mmol) a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 5 min. se añadió una solución de Compuesto 10-4 (50 mg, 0,314 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 15°C durante 10 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con 10 ml de NH4Cl sat. y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc = 10/1 ~2/1 para dar Compuesto 41 (7,3 mg, 13%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5. 5,35-5,25 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 12H), 1,50-0,86 (m, 29H), 0,72-0,63 (m, 3H). LCMS Tr = 1,300 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E.M, MS ESI calcd. para C29H45 [M-2H2O+H]+ 393, hallado 393.
Etapa 3. El Compuesto 41 (800 mg, 1,86 mmol) se separó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm,5um). condición: NH3H2O ETOH 0,1%. Gradiente: 40% B. Caudal: 40 ml/min) para dar Compuesto 41-A (123 mg, 15%) como un sólido blanco y Compuesto 41-B (109 mg, 14%) como un sólido blanco.
Compuesto 41-A: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 55,32-5,28 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,46-2,27 (m, 2H), 2,02-1,67 (m, 13H). 1.55-1,36 (m, 8H), 1,31-1,22 (m, 2H), 1,19-1,06 (m, 8H), 1,05-0,89 (m. 10H), 0,67 (s, 3H). LCMS Tr =1,321 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, m S ESI calcd. para C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, hallado 393.
Compuesto 41-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,28 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,04-1,66 (m, 12H), 1,53-1,22 (m, 10H), 1,20-0,98 (m, 12H), 0,96-0,77 (m, 7H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr =1,316 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, m S ESI calcd. para C29H45 [M+H-2H2O]+ 393, hallado 393.
Ejemplo 25. Síntesis del compuesto 42.
Figure imgf000070_0001
A THF (1 ml) bajo N2 se añadió cloruro de ciclopentilo-magnesio (0,402 ml, 1,0 M en THF, 0,402 mmol) a -70°C. Después de agitar a -70°C durante 5 min, se añadió una solución de Compuesto 10-4 (50 mg, 0,134 mmol) en THF (4 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 15°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con 10 ml de NH4Cl saturado y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna flash eluyendo con PE/EtOAc = 10/1 ~2/1 para dar Compuesto 42 (4,1 mg, 7%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5. 5.35-5,25 (m, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 2,46-2,37 (m. 1H), 2,05-1,60 (m, 12H), 1,55-0,82 (m. 32H), 0,72-0,61 (m, 3H). LCMS Tr = 1,389 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E.M, Ms ESI calcd. para C30H47 [M-2H2O+H]+ 407, hallado 407.
Ejemplo 26. Síntesis del compuesto 43.
Figure imgf000070_0002
A THF (1 ml) bajo N2 se añadió cloruro de ciclohexilmagnesio (0,402 ml, 2,0 M en THF, 0,804 mmol) a -70°C. Tras agitar a -70°C durante 5 min, se añadió una solución de Compuesto 10-4 (100 mg, 0,268 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 15°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con 10 ml de NH4Cl sat. y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna flash eluyendo con PE/EtOAc, 10/1 a 2/1 para dar Compuesto 43 (20 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5, 5,40-5,25 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 1H), 2,51-2,30 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 10H), 1,55-0,85 (m, 33H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,490 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_E.M, MS ESI calcd. para C31H49 [M-2H2O+H]+ 421, hallado 421.
Ejemplo 27. Síntesis del compuesto 44.
Figure imgf000071_0001
Etapa 1. A una suspensión agitada vigorosamente de virutas de Mg (602 mg, 24,8 mmol) y yodo (31,3 mg, 0,124 mmol) en THF (5 ml) bajo N2, se añadió G5-1 (0,15 g, 1,24 mmol). La mezcla se calentó a 60°C. Una vez iniciada la reacción, se añadió lentamente G5-1 (1,35 g, 11,16 mmol) en THF (6 ml). Tras la adición, la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas para dar una suspensión gris de G5 en t Hf , que se utilizó para la siguiente etapa directamente. Etapa 2. A THF (2 ml) bajo N2 se añadió G5 (0,402 ml, 1,0 M en THF, 0,402 mmol) a - 70°C. Tras agitar a -70°C durante 5 minutos, se añadió una solución de Compuesto 10-4 (50 mg, 0,314 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 15°C y se agitó durante 18 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con 10 ml de NH4Cl saturado y se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna flash eluyendo con PE/EtOAc = 10/1 a 2/1 para dar Compuesto 44 (10 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,38-5,25 (m, 1H), 4,11-3,89 (m, 2H), 3,42-3,24 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,90-1,59 (m, 6H), 1,53-1,45 (m, 14H), 1,40-0,86 (m, 17H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,187 min en cromatografía de 2 min, 30-90a B_E.M, m S Es I calcd. para C3oH49O2 [M-H2O+H]+ 441, hallado 441.
Etapa 3. El producto Compuesto 44 (830 mg, 1,80 mmol) se purificó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm,5um); Condición: NH3H2O IPA 0,1%; Gradiente B 40%; Tiempo de Gradiente (min): 30; Caudal (ml/min): 60) para obtener Compuesto 44-A (142 mg, 17%) como sólido blanco y Compuesto 44-B (220 mg, 27%) como sólido blanco. Compuesto 44-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,33-5,28 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,43-3,30 (m, 3H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1.91-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 10H), 1.40-1.20 (m, 5H), 1.19-1.06 (m, 7H), 1.05-0.88 (m, 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,167 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para C30H4gO2 [M+H-H2O]+ 441, hallado 441.
Compuesto 44-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,34-5,27 (m. 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 3H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 4H), 1.64-1.57 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 9H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.21-1.07 (m, 7H), 1.06-0.90 (m. 9H), 0.68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,163 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para CMH49O2 [M+H-H2O]+ 441, hallado 441.
Ejemplo 28. Síntesis de los compuestos 45 y 46.
Figure imgf000072_0001
Síntesis del compuesto 28-1. A THF (5 ml) bajo N2 a -70°C se añadió n-BuLi (2,96 ml, 2,5 M en hexano, 7,42 mmol). Después, se añadió gota a gota una suspensión de A-6 (1 g, 2,12 mmol) en THF (8 ml) para dar una suspensión de color amarillo claro. Tras agitar a -70°C durante 30 minutos, se añadió una solución de 2-(2,2,2-trifluoroetil)oxirano (320 mg, 2,52 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 10 minutos, se calentó a 15°C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl saturado (40 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar Compuesto 28-1 (1,15 g, bruto) como un sólido amarillo claro, que se utilizó en la siguiente etapa directamente. Síntesis de los compuestos 45 y 46. A una solución de Compuesto 28-1 (1,15 g, 1,92 mmol) en 25 ml de MeOH seco se añadieron bajo N2 virutas de magnesio (0,2 g, 8,22 mmol) (activadas con HCl acuoso al 0,5%, agua, EtOH seco y MTBE) y NiCl2 (49,7 mg, 0,384 mmol) con agitación a 50°C para iniciar la generación continua de hidrógeno. Después de añadir diez tandas de 0,2 g de virutas de magnesio, la mezcla de reacción se enfrió bruscamente con HCl 2M (250 ml) a 10°C hasta que se disolvió el sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (400 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna flash, eluyendo con PE:EtOAc = 20:1-5:1 para dar 300 mg de producto impuro como sólido blanquecino. El producto impuro se purificó además por SFC (Columna: Chiralpak AD-3 150*4,6mm I.D., Fase móvil 3 um: A: CO2 B: metanol (0,05% DEA) Gradiente: de 5% a 40% de B en 5 min y mantener 40% durante 2,5 min, luego 5% de B durante 2,5 min Caudal: 2,5ml/min Temperatura de la columna.: 35°C) para dar Compuesto 45 (99,9 mg, 11%) y Compuesto 46 (84 mg, 10%).
Compuesto 45: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,38-5,25 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 12H), 1,40-0,83 (m, 16H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,203 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, hallado 439. SFC Tr = 4,933 min en cromatografía de 10 min, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
Compuesto 46: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,35-5,25 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 12H), 1,40-0,83 (m, 16H), 0,69 (s, 3H). LCMS Tr = 1,205 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para C27H42F3O [M+H-H2O]+ 439, hallado 439. SFC Tr = 5,640 min en cromatografía de 10 min, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML.
Ejemplo 29. Síntesis del compuesto 47.
Figure imgf000072_0002
A una solución de Compuesto 45 (140 mg, 0,307 mmol) en MeOH/THF (10 ml/1 ml) se añadió Pd/C (seco, 10%, 350 mg) bajo Ar. Tras desgasificar tres veces con N2, la mezcla de reacción se desgasificó tres veces con H2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 55°C en atmósfera de H2 (344738 Pa - 50 psi).
El catalizador se eliminó por succión y el filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc en PE, 10%-15%) para dar Compuesto 47 (30 mg, 21%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 53,96-3,94 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 6H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,66-0,62 (m, 4H). LCMS Tr = 1,220 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, hallado 441.
Ejemplo 30. Síntesis del compuesto 48.
Figure imgf000073_0001
A una solución de Compuesto 46 (102 mg, 0,223 mmol) en MeOH/THF (10 ml/1 ml) se añadió Pd/C (seco, 10%, 350 mg) bajo Ar. Tras desgasificar tres veces con N2, la mezcla de reacción se desgasificó tres veces con H2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 55°C bajo atmósfera de H2 (344738 Pa - 50 psi).
El catalizador se eliminó por succión y el filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc en PE, 10%-15%) para dar Compuesto 48 (25 mg, 24%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,00-3,95 (m, 1H), 2,29-2,26 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 6H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,80 (s, 3H), 0,66-0,64 (m, 4H). LCMS Tr =1,218 min en cromatografía de 2 min, 30-90 a B, MS ESI calcd. para C27H44F3O [M+H-H2O]+ 441, hallado 441.
Ejemplo 31. Síntesis de los compuestos 49, 50 y 51.
Figure imgf000073_0002
Síntesis de K2. A 150 ml de H2O2 al 30% en agua se añadió MoO3 (3 g, 208 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 5 horas para formar una solución amarilla que contenía un sólido blanco en suspensión. Tras enfriar a 20 °C, la suspensión se filtró a través de una estera de Celite de 1 cm. El filtrado amarillo se enfría a 10°C (con un baño de hielo y agitación magnética) y se añade gota a gota HMPA (37,2 g, 208 mmol). Se produjo un precipitado cristalino amarillo. Tras la filtración, el producto amarillo se recristalizó de 100 ml de EtOH a -20°C para dar 52 g de K2 bruto como sólido amarillo.
Síntesis de K3. K2 (52 g, 138 mmol) se secó sobre P2O5 al vacío durante 6 horas para dar 50 g de un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en 150 ml de THF a 20°C. Se añadió piridina (11,1 g, 140 mmol). Tras agitar a 20°C durante 10 minutos, se obtuvo un sólido cristalino amarillo. Tras la filtración, la torta filtrada se lavó con THF (50 ml), MTBE (200 ml) y se secó al vacío para dar 48 g de K3 bruto como sólido amarillo, que se utilizó directamente.
Síntesis del compuesto 29-2. A una solución de diisopropilamina (1,81 ml, 12,9 mmol) en THF (80 ml) bajo N2 a -70°C se añadió una solución de n-BuLi (5,15 ml, 12,9 mmol, 2,5 M en hexano) gota a gota. Tras agitar a -70°C durante 10 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 10°C gradualmente durante 0,5 h. Tras enfriar a -70°C, se añadió una solución de Compuesto 29-1 (2 g, 10,8 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. Se añadió K3 (7,06 g, 16,2 mmol). Tras agitar a -20°C durante 3 horas, la mezcla se enfrió bruscamente con 200 ml de Na2SO3 saturado y se extrajo con MTBE (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con 100 ml de salmuera, se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró para dar 2,1 g de producto bruto como aceite marrón.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8, 4,55 (s, 1H), 4,37-4,24 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto 29-3. A una solución de Compuesto 29-2 (2,1 g, 10,4 mmol) en THF (100 ml) se añadió LiAlH4 (789 mg, 20,8 mmol) en porciones a -10°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 15°C durante 2 horas. La reacción se enfrió bruscamente con agua (1 ml), solución acuosa de NaOH al 15% (1 ml) y agua (3 ml) gota a gota a 0°C. Después de agitar a 15°C durante 15 minutos, se añadieron 2 g de MgSO4 a 15°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. Tras filtrar a través de Celite al vacío y lavar con DCM (2 x 100 ml), la capa orgánica se concentró al vacío para dar 2 g de producto bruto como aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8. 4.09-4,03 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 1H), 2,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto 29-4. A una solución de Compuesto 29-3 (2 g, 12,6 mmol) en piridina (15 ml) se añadió TsCl (2,87 g, 15,1 mmol) en porciones durante 5 minutos a 0°C. La solución de reacción se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con HCl 2N (95 ml) hasta alcanzar un pH = 1-2 a 0°C. La temperatura interior se mantuvo por debajo de 30°C y la mezcla se extrajo con MTBE (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por columna (0-20% de EtOAc en PE) para dar Compuesto 29-4 (2,1 g, 53%) como aceite amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8. 7.80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,18 (d, J = 4,8 Hz. 1H), 1,14 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis del compuesto 29-5. A THF (3,5 ml) bajo N2 a -70°C se añadió diisopropilamina (2,35 mmol, 237 mg), seguido de una adición de n-BuLi (2,22 mmol, 0,89 ml, 2,5M en hexano). La reacción se dejó calentar hasta 15°C y se volvió a enfriar hasta -70°C. Se añadió gota a gota una suspensión de A-6 (0,637 mmol, 300 mg) en THF (1,5 ml) para dar una suspensión de color amarillo claro. Tras agitar a -70°C durante 30 minutos, se añadió una solución de Compuesto 29-4 (700 pmol, 218 mg) en THF (1,5 ml) a lo largo de 5 min (ligeramente exotérmica, manteniendo la T interna <-70°C). La reacción se agitó a 15°C durante 12 horas. La reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar Compuesto 29-5 (400 mg, bruto) como espuma amarilla clara, que se utilizó en la siguiente etapa directamente.
Síntesis del compuesto 49. A una solución de Compuesto 29-5 (400 mg, 0,654 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió polvo de Mg (940 mg, 39,2 mmol) a 55°C. La mezcla se agitó a 55°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con HCl (30 ml, 1N) hasta que la mezcla se volvió clara y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar Compuesto 49 (80 mg, 26%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8, 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,62 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 3H), 1,56-1,42 (m, 7H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 5H), 1,15-1,10 (m, 4H), 1,09-1,07 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 4H), 1,02-0,93 (m, 4H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,295 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, hallado 453.
Síntesis de los compuestos 50 y 51. El Compuesto 49 (55 mg, 0,116 mmol) se separó por SFC (columna: AD (250mm*30mm,5um), gradiente: (A= NH3/H2O 0,05%, B= MeOH) caudal: 120 ml/min) para dar Compuesto 50 (15 mg, 27%) y Compuesto 51 (11 mg, 20%) como sólidos de color blanco.
Compuesto 50: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8. 5.31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,58 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 10H), 1.10-0.85 (m, 9H), 0.68 (s, 3H). lCm S Tr = 1,292 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELs D, MS ESI calcd. para C28H44F3O [M+H-H2O]+453, hallado 453. SFC Tr = 5,077 min en cromatografía de 10 min, AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
Compuesto 51: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8, 5,31-5,30 (m, 1H), 3,96-3,95 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 3H), 1,90-1,58 (m, 6H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,35-1,22 (m, 3H), 1,20-1,11 (m, 9H), 1,10-0,97 (m, 5H), 0,96-0,90 (m, 4H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,294 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C28H44F3O [M+H-H2O]+453, hallado 453. SFC Tr = 5,412 min en cromatografía de 10 min. AD_3_MeOH_DEA_5_40_25ML, (UV 210 nm).
Ejemplo 32. Síntesis de los compuestos 52, 53 y 54.
Figure imgf000075_0001
Etapa 1. A una solución de diisopropilamina (781 mg, 7,72 mmol) en THF (8 ml) se añadió una solución de n-BuLi (2,8 ml, 2,5 M en hexano, 7,10 mmol) gota a gota bajo N2 a -78°C. La mezcla se calentó hasta 0°C. A una suspensión de 32-1 (1,5 g, 3,09 mmol) en THF (15 ml) se añadió la solución de LDA recién preparada gota a gota bajo N2 a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se añadió una solución de 2-(2,2,2-trifluoroetil)oxirano (583 mg, 4,63 mmol) en THF (6 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua (100 ml) y Hcí (1 M, ac.) hasta pH = 5 a 15°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml). La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante columna flash (10-50% de EtOAc en PE) para dar 32­ 2 (1,4 g, 74%) como un sólido blanquecino, que se utilizó directamente.
Etapa 2. A una solución de 32-2 (1,4 g, 2,29 mmol) en 20 ml de MeOH seco se añadió polvo de Mg (1,64 g, 68,7 mmol) bajo N2 a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con HCl 2 M (250 ml) a 10°C hasta que el sólido se disolvió. Tras extraer con EtOAc (400 ml), la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml), salmuera (50 ml), secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó por columna flash eluyendo con PE/EtOAc=20:1-5:1 para dar Compuesto 52 (510 mg, 47%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 85,30-5,28 (m, 1H), 3,98-3,96 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 3H), 2,05-2,00 (m, 6H), 1,96-1,60 (m, 6H), 1,57-1,04 (m, 11H), 1,03-0,92 (m, 8H), 0,86-0,83 (m, 6H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,299 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, hallado 453.
Etapa 3. El Compuesto 52 (510 mg, 1,08 mmol) se purificó por separación SFC (Columna: AD (250 mm * 30 mm, 5um); fase móvil: CO2 supercrítico/MeOH+ NH3H2O = 40/40; Caudal: 60 ml/min; Longitud de onda: 220 nm) para dar Compuesto 53 (208 mg, 41%) como un sólido blanco y Compuesto 54 (212 mg, 42%) como un sólido blanco.
Compuesto 53: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 85,29-5,27 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 2,06-1,92 (m, 3H), 1,88-1,59 (m, 6H), 1,52-1,34 (m, 8H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,05-1,00 (m, 10H), 0,96-0,93 (m, 5H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H)
LCMS Tr = 1,304 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB, MS ESI calcd. para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, hallado 453.
Compuesto 54: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 85,29-5,27 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 2,41-2,16 (m, 3H), 2,08-1,79 (m, 4H), 1,77-1.68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 9H), 1,32-1,16 (m, 3H), 1,16-0,96 (m, 8H), 0,94-0,92 (m. 4H).
0.85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). Lc Ms Tr = 1,305 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C28H44F3O [M+H-H2O]+ 453, hallado 453.
Ejemplo 33. Síntesis del compuesto 55.
Figure imgf000076_0001
A una solución de Compuesto 54 (186 mg, 0,395 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (seco, 10%, 350 mg) bajo Ar. Tras desgasificar tres veces con N2, la mezcla de reacción se desgasificó tres veces con H2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 55°C bajo atmósfera de H2 (344738 Pa - 50 psi).
El catalizador se eliminó por succión y el filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc en PE, 10%-15%) para dar Compuesto 55 (26 mg, 13%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,00-3,94 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80­ 1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,82 (s, 3H), 0,67-0,61 (m, 4H). LCMS Tr = 1,273 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, hallado 455.
Ejemplo 34. Síntesis del compuesto 56.
Figure imgf000076_0002
A una solución de Compuesto 53 (183 mg, 0,389 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (seco, 10%, 350 mg) bajo Ar. Tras desgasificar tres veces con N2, la mezcla de reacción se desgasificó tres veces con H2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 55°C bajo atmósfera de H2 (344738 Pa - 50 psi).
El catalizador se eliminó por succión, y el filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc en PE, 10%-15%) para dar Compuesto 56 (20 mg, 10%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 53,96-3,93 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,80-1,58 (m, 4H), 1,55-1,26 (m, 8H), 1,24-1,20 (m, 11H), 1,19-0,93 (m, 11H), 0,82 (s, 3H), 0,66-0,64 (m, 4H). LCMS Tr = 1,268 min en cromatografía de 2 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C28H46F3O [M+H-H2O]+ 455, hallado 455.
Ejemplo 35. Síntesis de los compuestos 57 y 58.
Figure imgf000076_0003
Etapa 1. A una suspensión de Mg (1 g, 41,1 mmol) e I2 (10 mg) en THF (1 ml) se añadió una solución de bromociclobutano (2,5 g, 18,5 mmol) en THF (4 ml) a 60°C gota a gota. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La solución de bromuro de ciclobutilmagnesio (18,55 mmol en 15 ml de THF) se añadió entonces a una solución de 9-6 (0,5 g, 1,29 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y se enfrió bruscamente con NH4Cl (10 ml, sat. ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó, se concentró al vacío, se purificó por gel de sílice (PE/EtOAc=10/1 a 7/1) para dar un producto bruto, que se recristalizó de MeCN (50 ml) para dar 35­ 1 (100 mg, 18%, 50 mg administrados) como un sólido blanquecino. 1h RMN (400 MHz, CDCl3) 85,33-5,21 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 13H), 1,20-0,89 (m, 14H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,70-0,64 (m, 3H). LCMS Tr = 1,612 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90AB_E, Ms débil. MS e S i calcd. para C30H49O [M+H-H2O]+ 425,3778, hallado 425,3779.
Etapa 2. Se separaron 440 mg de 35-1 por SFC (Instrumento: SFC-14; Procedimiento: Columna: AD (250mm*30mm,5um); Condición: NH3H2O EtoH 0,1%; Comienzo B: 40%; Fin B: 40%; Tiempo de Gradiente (min): B 100% Tiempo de retención (min): Flujo (ml/min): 60 ml/min; Inyecciones: 160) para dar Compuesto 57 (100 mg, 23%, 50 mg administrados) y Compuesto 58 (130 mg, SFC impuro). El Compuesto 57 impuro (130 mg) se purificó por SFC (Columna:AD (250mm*30mm,5um); Condición: NH3H2O ETOH 0,1%, B 40%; Caudal (ml/min): 60) para dar Compuesto 58 (112 mg, 26%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 57: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,35-5,22 (m, 1H), 3,480-3,37 (m, 1H), 2,40-2,28 (m. 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 13H), 1,20-0,89 (m, 14H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H). HPLC Tr = 5,51 min en 8,0 min de cromatografía, 50-100_AB_E. MS ESI calcd. para C30H49O [M+H-H2O]+ 425,3778, hallado 425,3770.
Compuesto 58: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,35-5,22 (m, 1H), 3,480-3,37 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,09-1,61 (m, 13H), 1,55-1,21 (m, 14H), 1,20-0,89 (m. 13H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,361 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB_E, MS ESI calcd. para C30H47 [M+H-2H2O]+ 407, hallado 407.
Ejemplo 36. Síntesis de los compuestos 36-6, 59, 59-A, 59-B, 60, 60-A y 60-B.
Figure imgf000078_0001
Etapa 1. A una solución de 16-1 (20 g, 51,4 mmol) en DCM (200 ml) se añadió DMP (43,2 g, 102 mmol) a 30°C. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante una hora. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 36-1 (20 g, bruto) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 85,37-5,31 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 2,49-2,19 (m, 5H), 2,08-2,02 (m, 3H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 5H), 1,38-1,27 (m, 5H), 1,20-1,01 (m, 5H), 0,94­ 0,91 (m, 3H), 0,73-0,66 (m, 4H).
Etapa 2. A una solución de BHT (73,9 g, 336 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) bajo N2 a 0°C se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno, 77,5 ml, 155 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 15°C durante 1 hora y se enfrió a -70°C. Se añadió una solución de 36-1 (20 g, 51,7 mmol) en tolueno (50 ml) por debajo de -60°C. La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 1 hora. Se añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (51,6 ml, 3,0 M en éter dietílico, 155 mmol) por debajo de -60°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con ácido cítrico saturado (400 ml) a -70°C. La mezcla se calentó lentamente hasta 15°C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~20% de EtOAc en PE) para obtener 36-2 (13 g, 60%) como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,31-5,25 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,47-2,16 (m, 4H), 2,07-1,69 (m, 6H), 1,66-1,59 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 6H), 1,36-1,23 (m, 4H), 1,20-1,00 (m, 7H), 0,98­ 0,81 (m, 7H), 0,67 (s, 3H).
Etapa 3. A una solución de 36-2 (25 g, 60,0 mmol) en THF (500 ml) bajo N2 a 0°C se añadió LiAlH4 (3,41 g, 90,0 mmol) en porciones. La reacción se agitó a 0°C durante 30min. La reacción se enfrió bruscamente con HCl 1 M (300 ml) a 0°C y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~20% de EtOAc en PE/DCM(v/v=1/1)) para obtener 36-3 (3 g, puro) y (10 g, impuro) como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 5,34-5,24 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 3H), 1,88-1,60 (m, 5H), 1,55-1,33 (m, 10H), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,17-1,01 (m, 8H), 1,00-0,89 (m, 5H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 4. A una solución de 36-3 (3 g, 7,71 mmol) en DCM (100 ml) se añadió DMP (6,52 g, 15,4 mmol) a 20°C. La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) a 20°C. La mezcla se filtró. La capa de DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 36-4 (3 g, bruto) como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 9,80-9,73 (m, 1H), 5,32-5,24 (m. 1H), 2,51-2,29 (m, 3H), 2,07-1,93 (m, 3H), 1,88-1.70 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 4H), 1,50­ 1,24 (m, 10H), 1,21-1,04 (m, 5H), 1,02-0,96 (m. 1H), 0,98-0,82 (m, 8H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 5. A una suspensión agitada vigorosamente de virutas de Mg (1,76 g, 72,8 mmol) y yodo (46,1 mg, 0,182 mmol) en THF (2 ml) bajo N2 se añadió 1,2-dibromoetano (68,3 mg, 0,364 mmol) y el 10% de una solución de 4-clorotetrahidro-2H-pirano (4,4 g, 36,4 mmol) en THF (18 ml). La mezcla se calentó a 60°C y, a medida que la mezcla de reacción se volvía transparente y se iniciaba el proceso de Grignard, se añadió lentamente el resto de la solución de 4-clorotetrahidro-2H-pirano en THF durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2h para dar una solución de (tetrahidro-2H-pirano-4-il)cloruro de magnesio en THF (~2M). La solución de Grignard se utilizó sin ninguna otra purificación. La solución de 36-4 (800 mg, 2,06 mmol) en THF (150 ml) bajo N2 se añadió al reactivo de Grignard a 15°C en una porción. Tras agitar a 15°C durante 2 min, la mezcla se enfrió bruscamente con 200 ml de NH4Cl sat. y se extrajo con 200 ml de EtOAc. La fase orgánica separada se lavó con 200 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~30% de EtOAc en PE/DCM(v/v=1/1)) para obtener 36-5 (550 mg, 56%) como sólido blanquecino, y se administraron 50 mg de 36­ 5 . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,32-5,25 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 3H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,07-1,79 (m, 6H), 1,77-1,60 (m, 7H), 1,51-1,38 (m, 10H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,16-1,01 (m, 8H), 0,97-0,90 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0,71-0,66 (m, 3H). LCMS Tr =1.212 min en 2 min de cromatografía. 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, hallado 455.
Etapa 5. 36-5 (500 mg, 1,05 mmol) se purificó por SFC (Columna: AD (250mm*30mm, 5um); Condición: NH3H2O IPA 0,1%; Gradiente B 40%; Tiempo de Gradiente (min): 30; Caudal (ml/min): 60) para obtener Compuesto 59 (210 mg, 42 %, 50 mg administrados) como sólido blanquecino y Compuesto 60 (200 mg, 40 %, 45 mg administrados) como sólido blanquecino.
Compuesto 59 (pico 1): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,32-5,25 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,43-3,29 (m, 3H), 2,40­ 2,32 (m, 1H), 2,07-1,79 (m, 4H), 1,77-1,60 (m, 4H), 1,55-1,35 (m, 14H), 1,34-1,17 (m, 5H), 1,15-0,90 (m, 12H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr =1,221 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, hallado 455.
Compuesto 60 (pico2): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,31-5,26 (m. 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,43-3,29 (m, 3H), 2,40­ 2,33 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,88-1,61 (m, 9H), 1,54-1,38 (m, 9H), 1,34-1,06 (m, 8H), 1,05-0,90 (m, 9H), 0,85 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Tr = 1,218 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2m IN_E.M, MS ESI calcd. para C31H51O2 [M+H-H2O]+ 455, hallado 455.
Etapa 6. A una solución de Compuesto 59 (150 mg, 0,317 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se añadió Pd/C seco (300 mg) a 15°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces y luego se agitó bajo 344738 Pa (50 psi) de H2 a 55°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF ( 2 x 5 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0-30% de EtOAc en PE/d Cm (v/v=1/1)) para obtener Compuesto 59-A (20 mg, 13%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 84,06-3,94 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 3H), 2,00-1,67 (m, 6H), 1,55-1,48 (m, 4H), 1,45-1,32 (m, 13H), 1,29-1,12 (m, 11H), 1,07-0,89 (m, 12H), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr =1,261 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, hallado 439.
Etapa 7. A una solución de Compuesto 59 (50 mg, 0,105 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se añadió Pd(OH)2 seco (300 mg) a 15°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y se agitó bajo 344738 Pa (50 psi) de H2 a 55°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF (2 x 5 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~30% de EtOAc en PE/DCM (v/v=1/1)) para obtener Compuesto 59-B (10 mg, 20%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 84,05-3,95 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 3H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,89-1,58 (m, 6H), 1,56-1,35 (m, 14H), 1,33-1,16 (m, 8H), 1,14-0,95 (m, 6H), 0,94-0,80 (m, 10H), 0,69-0,58 (m, 4H). LCMS Tr = 1,253 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, hallado 439.
Etapa 8. A una solución de Compuesto 60 (150 mg, 0,317 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se añadió Pd/C seco (300 mg) a 15°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, se agitó bajo 344738 Pa (50 psi) de H2 a 55°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF (2 x 5 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~30% de EtOAc en PE/DCM (v/v=1/1)) para obtener Compuesto 60-A (33 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 84,06-3,95 (m, 2H), 3,43-3,26 (m, 3H), 2,00-1,59 (m, 9H), 1,53-1,35 (m, 11H), 1,34-1,10 (m, 13H), 1,08-0,84 (m, 13H), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr = 1,261 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS e S i calcd. para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, hallado 439.
Etapa 9. A una solución de Compuesto 60 (150 mg, 0,317 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se añadió Pd/C seco (300 mg) a 15°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, se agitó bajo 344738 Pa (50 psi) de H2 a 55°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el Pd/C, el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~30% de EtOAc en PE/DCM (v/v=1/1)) para obtener Compuesto 60-B (40 mg, 26%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 84,06-3,95 (m, 2H), 3,43-3,27 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,86-1,74 (m. 1H), 1,72-1.57 (m, 8H), 1,54-1,34 (m, 10H), 1,33-1,15 (m, 8H), 1,15-0,96 (m. 7H), 0,94-0,79 (m, 10H), 0,72-0,56 (m, 4H). LCMS Tr = 1,250 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS e S i calcd. para C31H51O [M+H-2H2O]+ 439, hallado 439.
Etapa 10. A una solución de 36-5 (150 mg, 0,317 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) se añadió Pd/C seco (300 mg) a 15°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 varias veces, y se agitó bajo 344738 Pa (50 psi) de H2 a 55°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF (2 x 5 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi-flash (0%~30% de EtOAc en PE/DCM (v/v=1/1)) para obtener 36-6 (30 mg) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 84,07-3,94 (m, 1H), 3,43-3,25 (m, 3H), 2,00-1,59 (m, 7H), 1,50-1,36 (m, 11H). 1.34-1,10 (m, 15H), 1,07-0,82 (m, 13H), 0,65 (s, 3H). LCMS Tr =1,261 min en cromatografía de 2,0 min, 30-90 AB, MS ESI calcd. para C31H51O [M+H-2H2OÍ+ 439, hallado 439.
Ejemplo 37. Síntesis alternativa de 10, 11,13 y 15.
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L) a 30°C. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NaHCO3 acuoso saturado (1,2 L) a 10°C. La mezcla se filtró. La fase DCM del filtrado se separó y se lavó con NaHCO3/Na2S2O3 acuoso saturado (1:1, 2 x 1 L), salmuera (1 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo, que se trituró en MeCN (700 ml) para dar 37-2 (115 g, 58%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,38-5,31 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,28 (dd, J = 2,8, 16,8 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 2,56-2,40 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,73-1,61 (m, 3H), 1,56-1,39 (m, 3H), 1,31-1,19 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,18-0,99 (m, 3H), 0,61 (s, 3H).
Etapa 3. A una mezcla de BHT (405 g, 1839 mmol) en tolueno (400 ml) se añadió AlMe3 (459 ml, 2 M, 919 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 15°C durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a 15°C durante 1 h. Se añadió gota a gota 37-2 (115 g, 368 mmol) en tolueno (500 ml) a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 1 h. Se añadió gota a gota EtMgBr (368 ml, 3 M, 1104 mmol) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en ácido crítico acuoso saturado (2 L). El acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,5 L). El orgánico combinado se lavó con salmuera (2 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido blanquecino, que se purificó por recristalización en MeCN (900 ml) para dar 37-3 (80 g, 63%) como sólido blanquecino. El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc=20:1) para dar un sólido blanquecino, que se purificó además por recristalización en MeCN (150 ml) para dar 37-3 (17 g, 14%) como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 5,34-5,24 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,91-1,82 (m, 3H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,73-1,52 (m, 8H), 1,50-1,32 (m, 4H), 1,29-1,05 (m, 5H), 1,05-0,90 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,58 (s, 3H).
Etapa 4. A una mezcla de 37-3 (97 g, 283 mmol) y dímero de 9-BBN (79 g, 324 mmol) se añadió THF (650 ml) a 15°C bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 15°C. Se añadió etanol (129 g, 2,83 mmol) a 15°C. Se añadió gota a gota NaOH acuoso (478 ml, 5 M, 2390 mmol) a 15°C. Se añadió gota a gota H2O2 (320 g, 30 %, 2,83 mmol) a 15°C. La mezcla obtenida se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C. Se produjo un sólido blanquecino. El sólido se filtró y se lavó con agua (2 x 800 ml). El sólido combinado se purificó por trituración en MeCN (200 ml) para dar 15-3a-1 (91 g, impuro) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,32-5,23 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,89 1,69 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 3H), 1,56-1,24 (m, 9H), 1,23-1,07 (m, 5H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,02-0,90 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
Etapa 5. A una solución de 37-4 (91 g, 252 mmol) en cloroformo (500 ml) y piridina (350 ml) se añadió TsCI (132,2 g, 694 mmol) a 15°C. La mezcla se agitó a 15°C durante 2 h. La mezcla de reacción combinada se concentró al vacío para eliminar la mayor parte del cloroformo. A la mezcla de piridina obtenida se le añadió agua (3 L). Se produjo un sólido blanquecino, y se filtró para dar un sólido blanquecino, que se lavó con agua (6 x 4 L). El sólido blanquecino se disolvió en DCM (3,5 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 37-5 (127 g, 98%) como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,75-1,60 (m, 6H), 1,55-1,30 (m, 5H), 1,25-0,95 (m, 13H), 0,90-0,80 (m, 5H), 0,64 (s, 3H).
Etapa 6. A una solución de 37-5 (127 g, 246 mmol) en DMF (1 L) se añadió KI (196 g, 1,18 mol) a 15°C. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 h. A la mezcla resultante se añadió PhSO2Na(148 g, 737 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (4 L) y se produjo un sólido amarillo. La mezcla se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (3 x 2 L). La torta de filtración resultante se disolvió en DCM (3 L), se lavó con agua (3 x 1 L), salmuera (2 x 2 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto bruto como sólido amarillo, que se recristalizó en MeCN (400 ml) para dar 32-1 (45 g, 34%) como sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 87,95-7,88 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 5,30-5,22 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,09-1,87 (m, 4H), 1,74-1,60 (m, 4H), 1,50-1,36 (m, 7H), 1,24-0,98 (m, 13H), 0,90-0,80 (m, 4H), 0,65 (s, 3H).
Etapa 7. A una solución de diisopropilam ina (7,28 g, 72,1 mmol) en THF (20 ml) bajo N2 a - 70°C, se añadió n-BuLi (27,1 ml, 2,5 M, 67,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se volvió a enfriar a -70°C. A la mezcla se añadió 32-1 (10 g, 20,6 mmol) en THF (50 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 h. Se añadió 2-isopropiloxirano (2,12 g, 24,7 mmol) en THF (10 ml) a -70°C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 15°C y se agitó a 15°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 37-6 (12 g, bruto) como un sólido amarillo. LCMS tR = 3,784 y 3,859 min en cromatografía de 7 min, 30-90AB_7MIN_E.M, MS ESI calcd. para C35H53O3S [M+H-H2O]+ 553, hallado 553.
Etapa 8. A una solución de 37-6 (12 g, 21,0 mmol) en 200 ml de MeOH anhidro se añadió polvo de Mg (30,6 g, 1260 mmol) y NiCh (27,0 mg, 0,21 mmol) con agitación bajo N2 a 50°C para iniciar la generación continua de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con HCl 2 M (100 ml) hasta que el sólido se disolvió. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc = 20/1-8/1 para dar 5,6 g de sólido blanquecino, que se purificó por SFC (Columna: Chiralpak AD 250*30mm I.D., Fase móvil 5um: A: CO2 B: metanol (NH3H2O 0,1%) Gradiente: de 35% a 35% de B, Caudal: 60 ml/min) para dar Compuesto 10 (2,2 g, 24%), Compuesto 11 (2,2 g, 24%) como sólido blanquecino.
Compuesto 10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,32-5,23 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 6H), 1,53-1,22 (m, 11H), 1,19-0,98 (m, 9H), 0,98-0,80 (m, 14H), 0,68 (s, 3h ). LCMS Tr = 1,346 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para C2gH47[M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
Compuesto 11: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 85,32-5,23 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,10-1,92 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 6H), 1,50-1,22 (m, 11H), 1,19-0,98 (m, 9H), 0,98-0,80 (m, 14H), 0,68 (s, 3h ). LCMS Tr = 1,344 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2M1N_E.M, MS ESI calcd. para C2gH47[M+H-2H2O]+ 395, hallado 395.
Etapa 8A. A una solución de Compuesto 10 (1,6 g, 3,71 mmol) en MeOH/THF (130 ml/20 ml) se añadió Pd/C (seco, 10%, 5 g) bajo Ar. Tras desgasificar tres veces con N2, la mezcla de reacción se desgasificó tres veces con H2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 55°C en atmósfera de H2 (344738 Pa - 50 psi).
El catalizador se eliminó por succión y el filtrado se concentró para dar el producto bruto, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (EtOAc en PE, 5%-10%) para dar Compuesto 13 (815 mg, 50%) como sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 3,31-3,30 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,47-1,30 (m, 8H), 1,30-1,16 (m, 7H), 1,15-0,94 (m, 6H), 0,93-0,85 (m, 13H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Tr = 1,392 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2M iN_E.M, MS ESI calcd. para C2gH4g[M+H-2H2O]+ 397, hallado 397.
Etapa 8B. La mezcla de Compuesto 11 (1,6 g, 3,71 mmol) y Pd/C (5 g, 10%, seco) en acetato de etilo (250 ml) se agitó a 50°C bajo H2 (344738 Pa - 50 psi) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró. La torta filtrada se lavó con THF (4 x 20 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío para dar un sólido, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EtC)Ac=20:1) para dar Compuesto 15 (974 mg, 61 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 53,31-3,30 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,47­ 1,30 (m, 8H), 1,30-1,16 (m, 7H), 1,15-0,94 (m, 6H), 0,93-0,85 (m, 13H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS Tr = 1,389 min en cromatografía de 2 min, 30-90Ab_2MIN_E.M, MS ESI calcd. para C29H49 [M+H-2H2O]+ 397. hallado 397.
Ejemplo 38. Síntesis de los compuestos 66, 67, 68 y 69.
Figure imgf000083_0001
Etapa 1. A una solución de compuesto 38-1 (1,0 g, 2,60 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió NaBH4 (0,21 g, 5,7 mmol) en porciones a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 15/1 a 10/1) para dar el producto deseado (0,82 g, 82%) como polvo blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,35-5,29 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 3H), 1,94-1,68 (m, 4H), 1,67-1,53 (m, 4H), 1,51,63-1,19 (m, 18H), 1,18 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 2. Una solución de 38-1 (0,6 g, 15,4 mmol) en MeOH (20ml) se purificó por prep-SFC para dar Compuesto 66 (180 mg, 30%) y Compuesto 67 (240 mg, 40%). La configuración absoluta de Compuesto 66 y Compuesto 67 se confirmó por el procedimiento de Mosher.
1H RMN (Compuesto 66): (400 MHz, CDCl3) 55,35-5,28 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,07-1,65 (m, 10H), 1,65-1,20 (m, 13H), 1,20-0,95 (m, 12H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,63 (s, 3H).
1H RMN (Compuesto 67): (400 MHz, CDCl3) 55,34-5,28 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,93-1,68 (m, 2H), 1,68-1,21 (m, 15H), 1,20-0,96 (m, 16H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Etapa 3A. A una solución de Compuesto 66 (140 mg, 0,36 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió Pd/C al 5% (56 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se agitó bajo H2 (344738 Pa - 50 psi) a 50°C durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1 a 10/1) para obtener Compuesto 68 (80 mg, 57%) y Compuesto 69 (18 mg, 13%) como polvo blanquecino.
1H RMN (Compuesto 68) (400 MHz, CDCl3) 53,80-3,70 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,67-1,27 (m, 16H), 1,24-0,94 (m, 14H), 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,80 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,62 (m, 4H).
1H RMN (Compuesto 69) (400 MHz, CDC13) 53,80-3,70 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 3H), 1,64-1,23 (m, 18H), 1,23-1,00 (m, 14H), 0,96 (s, 3H) 0,92 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,62 (s, 3H).
Etapa 3B. A una solución de Compuesto 67 (120 mg, 0,30 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió Pd/C al 5% (48 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 varias veces. A continuación, la mezcla se agitó bajo H2 (344738 Pa - 50 psi) a 50°C durante 12 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (2 x 5 ml). Los filtrados combinados se concentraron hasta sequedad para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc/EtOAc = 12/1 a 10/1) para obtener Compuesto 70 (78 mg, 65%) y Compuesto 71 (26 mg, 21%) como polvo blanquecino.
Compuesto 70: 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 53,80-3,70 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,67-1,35 (m, 18H), 1,24-0,85 (m, 19H), 0,80 (s, 3H), 0,67-0,61(m, 4H).
Compuesto 71: 1HRMN (400 MHz. CDCI3) 53,80-3,70 (m. 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 3H), 1,67-1,25 (m, 19H), 1,25-0,80 (m, 18H), 0,64 (s, 3H).
Ejemplo 39. Síntesis de los compuestos 72, 73, 74-A, 74-B, 75-A y 75-B.
Figure imgf000084_0001
Etapa 1. Se añadió nBuLi (2,06 ml, 2,5 M en hexano, 5,15 mmol) a THF (3 ml) gota a gota bajo N2 a -70°C, seguido de la adición de una suspensión de 32-1 (1 g, 2,06 mmol) en THF (5 ml). Tras agitar a -70°C durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 2-(terc-butil)oxirano (309 mg, 3,09 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos y se dejó calentar a 20°C y se agitó a 20°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente añadiendo 30 ml de NH4Cl sat. a 20°C. Se separó la capa orgánica. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combiflash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 39-1 impuro (700 mg, impuro) como un sólido blanquecino.
Etapa 2. Una solución de 39-1 (700 mg. 1,19 mmol) en MeOH (30 ml) se calentó a 55°C. Se añadió polvo de Mg (1,15 g, 47,5 mml) en una porción. La mezcla se agitó a 55°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió bruscamente con HCl (2 N, 100 ml) hasta que la reacción se aclaró y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar 39-2 (400 mg, 76%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01-0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,375 min en cromatografía de 2 min, 30-90a B_ELs D, Ms ESI calcd. para C30H49 [M+H-2H2O]+ 409. Hallado 409.
Etapa 3. Se separaron 350 mg de 39-2 de SFC (columna: AD (250mm*30mm,5um), gradiente: B 30-30% (A= NH3/H2O O, 05%, B= MeOH ), Caudal: 60 ml/min) para dar Compuesto 72 (160 mg, 46%) y Compuesto 73 (120 mg, 34%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 72: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01­ 0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3h ). LCMS tR = 1.389 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, hallado 409.
Compuesto 73: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 55,30-5,29 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,56-1,33 (m, 10H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,21-1,05 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01­ 0,96 (m, 5H), 0,95-0,83 (m, 9H), 0,82-0,78 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1.424 min en 2 min de cromatografía, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C30H49 [M+H-2H2O]+ 409, hallado 409.
Etapa 4. Síntesis de los compuestos 74-A y 74-B. A una solución de Compuesto 72 (110 mg, 0,247 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió Pd/C (seco, 200 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante 72 horas bajo H2 (344738 Pa - 50 psi).
La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar Compuesto 74- A (19 mg, 17%) como un sólido blanquecino y Compuesto 74-B (18 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 74-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 83,01-3,06 (m, 1H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,93-1,70 (m, 5H), 1,39-1,58 (m, 4H), 1,50-1,21 (m, 13H), 1,20-1,11 (m, 5H), 1,10-0,97 (m, 5H), 0,96 (s, 3H), 0,95-0,91 (m, 5H), 0,89 (s, 9H), 0,65 (s, 3H).
LCMS tR = 1.425 min en 2 min de cromatografía. 30-90AB_ELSD, pureza 99,4%, MS ESI calcd. para C30H51 [M+H-2H2O]+411, hallado 411.
Compuesto 74-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 83,11-3,07 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,88-1,58 (m, 6H), 1,56-1,40 (m, 5H), 1,39-1,15 (m, 10H), 1,13-1,02 (m, 5H), 1,01-0,96 (m, 3H), 0,95-0,92 (m, 4H), 0,91-0,83 (m, 12H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0,50 (m, 4H). Lc MS tR = 1,424 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C30H51 [M+H-2H2O]+411, hallado 411.
Etapa 5. Síntesis de los compuestos 75-A y 75-B. A una solución de Compuesto 73 (70 mg, 0,157 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió Pd/C (seco, 150 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante 72 horas bajo H2 (344738 Pa - 50 psi).
La mezcla se filtró, se concentró y se purificó mediante combi-flash (0-15% de EtOAc en PE) para dar Compuesto 75- A (10 mg, 14%) como un sólido blanquecino y Compuesto 75-B (12 mg, 17%) como un sólido blanquecino.
Compuesto 75-A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 83,20-3,10 (m, 1H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,94-1,70 (m, 4H), 1,70-1,10 (m, 19H), 1,20-1,00 (m, 9H), 1,00-0,80 (m, 17H), 0,65 (s, 3H). LCMS tR = 1,424 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD, MS ESI calcd. para C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, hallado 411.
Compuesto 75-B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 83,16-3,13 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,56-1,36 (m, 8H), 1,34-1,16 (m, 9H), 1,15-0,96 (m, 7H), 0,95-0,91 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,88-0,84 (m, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,70-0,60 (m, 4H). LCMS tR = 1,416 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_ELSD. pureza 98,0%, m S ESI calcd. para C30H51 [M+H-2H2O]+ 411, hallado 411.
Materiales y procedimientos
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes procedimientos y procedimientos generales, por ejemplo, como se describe en los documentos WO 2013/036835 y WO 2014/160480. Se apreciará que cuando las condiciones típicas o preferentes del proceso (es decir, las temperaturas de reacción, los tiempos, las relaciones molares de los reactivos, los disolventes, las presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar de acuerdo con los reactivos o el disolvente utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante una optimización rutinaria.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos de protección, así como su introducción y eliminación, se describen en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991y las referencias allí citadas.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero sin limitación) recristalización, cromatografía en columna, HPLC o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o comercialmente disponibles por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Las columnas quirales ejemplares disponibles para uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros proporcionados en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H. CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.
La 1H-RMN informada en la presente memoria (por ejemplo, para la región entre 8 (ppm) de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 ppm) se entenderá como una interpretación ejemplar del espectro de RMN (por ejemplo, integraciones de picos ejemplares) de un compuesto. Procedimiento general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH4HCO3) (30 L de agua, 24 g deNH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Caudal: 25 ml/min
Procedimiento general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (10 mM NH4HCO3), B: acetonitrilo Gradiente: 5%-95% B en 1,6 o 2 min. Caudal: 1,8 o 2 ml/min; Columna: XBridge C 18, 4,6*50mm, 3,5 pm a 45°C.
Potenciación de NMDA
La potenciación de NMDA se evaluó utilizando una fijación de placa de células enteras de mamíferos que expresaban receptores NMDA.
Fijación de placa de células enteras de mamíferos (lonworks Barracuda (IWB))
Se utilizó la técnica de fijación de placa de células enteras para investigar los efectos de los compuestos sobre los receptores de glutamato GlunN1/GluN2A expresados en células de mamífero. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Las células HEK293 fueron transformadas con ADN de adenovirus 5 y transfectadas con ADNc que codifica los genes GRIN1/GRIN2A humanos. Se seleccionaron transfectantes estables utilizando genes de resistencia a G418 y Zeocin incorporados al plásmido de expresión y se mantuvo la presión de selección con G418 y Zeocin en el medio. Las células se cultivaron en medio Eagle modificado/mezcla de nutrientes de Dulbecco (D-MEM/F-12) complementado con 10% de suero bovino fetal, 100pg/ml de penicilina G sódica, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 100pg/ml de Zeocin, 5pg/ml de blasticidina y 500pg/ml de G418.
Los efectos del artículo de prueba se evaluaron en un formato de concentración-respuesta de 8 puntos (4 pocillos replicados/concentración). Todas las soluciones de prueba y de control contenían 0,3% de d Ms O y 0,01% de Kolliphor® EL (C5135, Sigma). Las formulaciones de los artículos de prueba se cargaron en una placa de compuestos de 384 pocillos utilizando un sistema automatizado de manipulación de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Las mediciones se realizaron con la plataforma Ion Works Barracuda siguiendo este procedimiento:
Procedimientos electrofisiológicos:
a) Solución intracelular (mM): 50 mM CsCl, 90 mM CsF, 2 mM MgCh, 5 mM EGTA, 10 mM HEPES. Ajustar a pH 7,2 con CsOH.
b) Solución extracelular, HB-PS (composición en mM): NaCl. 137; KCl, 1,0; CaCh, 5; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH (refrigerado hasta su uso).
c) Potencial de mantenimiento: -70 mV, potencial durante la aplicación del agonista/PAM: -40 mV.
Procedimiento de registro:
a) El tampón extracelular se cargará en los pocillos de la placa PPC (11 pl por pocillo). La suspensión celular se pipeteará en los pocillos (9 pl por pocillo) del electrodo planar PPC.
b) La configuración de registro de células enteras se establecerá a través de la perforación de parches con las corrientes de membrana registradas por los amplificadores de fijación de placa a bordo.
c) Se realizarán dos registros (exploraciones). En primer lugar, durante la preaplicación del artículo de prueba solo (duración de la preaplicación - 5 min) y en segundo lugar, durante la coaplicación de los artículos de prueba y el agonista (L-glutamato EC20 y glicina 30 pM) para detectar los efectos moduladores positivos del artículo de prueba.
Administración del artículo de prueba: La primera preaplicación consistirá en la adición de 20 pL de solución concentrada 2X del artículo de prueba y, la segunda, de 20 pL de solución concentrada 1X del artículo de prueba y del agonista a 10 pL/s (2 segundos de tiempo total de aplicación).
Tabla 1.
Figure imgf000087_0001
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En la Tabla 1, "A" indica 10 a 75%, "B" indica potenciación de >75% a 150%; "C" indica potenciación de >150%; y "ND" indica no determinable o no determinado.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000090_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:
R1 es un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;
R2 es un carbociclilo o un heterociclilo;
R345 está ausente o es hidrógeno; y
— representa un enlace simple o doble, en el que cuando un — es un enlace doble, el otro — es un enlace simple y R5 está ausente;
en el que cada caso de un grupo alquilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-6 sustituido; R1 es alquilo C1-6no sustituido; R1 es -CH3, -CF3 -CH2OCH3, o -CH(c H3)(CF3), etilo o isopropilo; o R1 es metilo o etilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo; o R2es un heterociclo que contiene oxígeno (por ejemplo, tetrahidropirano).
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que — representa un enlace simple.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-A) o Fórmula (I-B)
Figure imgf000090_0002
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es i) un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000090_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o un compuesto de Fórmula (V-A) o Fórmula (V-B):
Figure imgf000091_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de:
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en terapia o como medicamento.
10. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en un procedimiento de inducción de la sedación o anestesia, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus composiciones farmacéuticas.
11. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno, en el que el trastorno es un trastorno gastrointestinal (GI), por ejemplo, estreñimiento, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (porejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), trastornos estructurales que afectan al GI, trastornos anales (porejemplo, hemorroides, hemorroides internas, hemorroides externas, fisuras anales, abscesos perianales, fístula anal), pólipos de colon, cáncer, colitis, diabetes, o un trastorno de la síntesis de esteroles, comprendiendo el procedimiento la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o de una de sus composiciones farmacéuticas.
12. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en un procedimiento para tratar o prevenir una afección relacionada con el SNC, comprendiendo el procedimiento administrar a un individuo necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus composiciones farmacéuticas.
13. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la afección relacionada con el SNC es un trastorno de adaptación, un trastorno de ansiedad (incluyendo el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y la fobia social), un trastorno cognitivo (incluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), un trastorno disociativo, un trastorno de la alimentación, un trastorno del estado de ánimo (incluyendo la depresión (por ej., depresión posparto), trastorno bipolar, trastorno distímico, suicidio), esquizofrenia u otro trastorno psicótico (incluido el trastorno esquizoafectivo), trastorno del sueño (incluido el insomnio), trastorno relacionado con sustancias, trastorno de la personalidad (incluido el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad), trastornos del espectro autista (incluidos los que implican mutaciones en el grupo de proteínas Shank (porej., Shank3)), trastorno del neurodesarrollo (incluido el síndrome de Rett, el complejo de la esclerosis tuberosa), esclerosis múltiple, trastornos de la síntesis de esteroles, dolor (incluido el dolor agudo y crónico), encefalopatía secundaria a una afección médica (incluida la encefalopatía hepática y la encefalitis por receptores anti-NMDA), trastorno convulsivo (incluido el estado epiléptico y las formas monogénicas de epilepsia como la enfermedad de Dravet), accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, trastorno del movimiento (incluida la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson), problemas de visión, pérdida de audición y tinnitus.
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