JP2018519329A - オキシステロールおよびそれらの使用の方法 - Google Patents
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Abstract
に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩ならびにその薬学的組成物が提供され;式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR8は、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、種々の症状の予防および処置に有用であると予想される。NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
Description
本願は、2015年7月6日に出願された米国仮出願第62/189,065号に対する優先権を主張し、この米国仮出願の全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
NMDAレセプターは、NR1、NR2および/またはNR3サブユニットを含むヘテロマー複合体であり、外来性リガンドおよび内在性リガンドに対して異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンに対する結合部位ならびにグルタメートアゴニストおよび調節因子に対する結合部位を含む。NMDAレセプターは、末梢組織およびCNSにおいて発現され、それらにおいて興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターの活性化は、いくつかの状況ではシナプス可塑性に寄与し、他の状況では興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートおよびグリシンの結合後にCa2+を受け入れるリガンド開口型(ligand−gated)イオンチャネルであり、興奮性神経伝達および正常なCNS機能に必須である。正の調節因子は、向知性薬として、およびグルタミン酸作動性の伝達が低下または欠損している精神障害の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る(例えば、Horakら、J.of Neuroscience,2004,24(46),10318−10325を参照のこと)。対照的に、負の調節因子は、グルタミン酸作動性の伝達が病理学的に増加している精神障害(例えば、処置抵抗性うつ)の処置において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、コレステロールに由来し、NMDAレセプターの機能を強力かつ選択的に調節すると示されている。NMDAの発現および機能に関連する症状を予防および処置するための、NMDAレセプターを調節する新規のおよび改善されたオキシステロールが必要である。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用な置換オキシステロールが本明細書中に提供される。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。本発明の化合物を含む薬学的組成物ならびにそれらの使用および処置の方法がさらに提供される。
本明細書中に記載される化合物は、特定の実施形態において、「プロドラッグ」、すなわちインビボにおいてより活性な化合物(例えば、薬学的に活性な治療薬)に代謝される(例えば、加水分解される)化合物として作用し得る。プロドラッグおよびそれらのデザインの概説は、Huttunenら、Pharmacol.Rev.2011,63:750−771(その内容の全体が本明細書に援用される)に見られる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、それらの代謝された(例えば、加水分解された)化合物生成物と比べて、改善された物理的特性(例えば、改善された溶解度)を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、身体内での改善されたバイオアベイラビリティまたは吸収を有する。
いくつかの実施形態において、R4およびR5は、両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、R4は、水素ではない。いくつかの実施形態において、R4は、水素ではなく、R5は、水素である。
いくつかの実施形態において、R5は、水素ではない。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、−C(O)Rcであり、ここで、Rcは、アミノ酸(例えば、グリシン、アラニン、バリン)である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、アミノ酸エステルである。
いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキル(例えば、置換または非置換C1〜6アルキル)である。いくつかの実施形態において、R1は、水素である。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、R2およびR3の各々は、独立して、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3) エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、R4は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5は、水素である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、R5は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、R5は、−S(O)xRbであり、xは、2であり、Rbは、−OHではない。いくつかの実施形態において、R4およびR5の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;R5は、水素であり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。いくつかの実施形態において、R4は、水素であり;R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4であり;ここで、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない。いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、RaおよびRbの各々は、独立して−ORdであり、Rdは、水素またはアルキルであり、xは、2である。いくつかの実施形態において、Rcは、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;Rdは、水素またはアルキル(例えば、メチル(例えば、−CH3))である。
いくつかの実施形態において、n、mおよびpの各々は、独立して、1または2である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、RaおよびRbの各々は、独立して−ORdであり、Rdが、水素またはアルキルであり、xが、2である。いくつかの実施形態において、Rcは、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;Rdは、水素またはアルキル(例えば、メチル(例えば、−CH3))である。いくつかの実施形態において、n、mおよびpの各々は、独立して、1または2である。いくつかの実施形態において、R5は、水素、−P(O)2OH、−−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、かつR5は、−S(O)2OHではない。
いくつかの実施形態において、
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−A)もしくは式(I−B):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−B):
いくつかの実施形態において、R1は、アルキル(例えば、置換または非置換アルキル)である。いくつかの実施形態において、R1は、水素である。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、R2およびR3の各々は、独立して、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3)、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、R4は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5は、水素である。いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、R5は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、非置換アルキルもしくは置換アルキル、例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4であり、ここで、R4が、水素であり、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;R5は、水素であり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素であり;R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4であり;ここで、R5が−S(O)xRbであり、xが2であるとき、Rbは、−OHではない。いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R5は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R4が、水素であるとき、R5は、−S(O)2OHではない。
いくつかの実施形態において、式(I−B)の化合物は、式(I−C):
いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3、−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、R4は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5は、水素である。いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、R5は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R5は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、R1は、アルキル(例えば、置換または非置換アルキル)である。
いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R4が、水素であるとき、R5は、−S(O)2OHではない。いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R4が、水素であるとき、R5は、−P(O)(Ra)2、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcである。いくつかの実施形態において、R1およびR5は、水素である。いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R5は、−S(O)2OHではない。いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R5は、−P(O)(Ra)2、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcである。
いくつかの実施形態において、式(I−C)の化合物は、式(I−D):
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
定義
化学的定義
Raaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されているか;または2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は、対イオンである。
他の定義
本明細書中で使用されるとき、かつ別段特定されない限り、「生物学的条件下で切断可能な部分」とは、インビボまたはインビトロにおいて放出される(例えば、加水分解的、酵素的に)部分のことを指す。例えば、生物学的条件下で切断可能な部分は、エステル、ホスフェートまたはスルフェートである。いくつかの実施形態において、生物学的条件下で切断可能な部分は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。
[1] 本明細書中に広く記載されるように、本発明は、NMDA媒介性障害を含むがこれに限定されない広範囲の障害の予防および/または処置に有用なオキシステロールを提供する。これらの化合物は、他のオキシステロールと比べて、改善されたインビボ効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性および/または安全性を示すと予想される。
[2] 本明細書中に記載される化合物は、生物学的条件下で、例えば、酵素(例えば、ヒドロラーゼ)によって、切断可能な部分を含む。
化合物
いくつかの実施形態において、R4およびR5は、両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、R4は、水素ではない。
いくつかの実施形態において、R5は、水素ではない。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、−C(O)Rcであり、ここで、Rcは、アミノ酸(例えば、グリシン、アラニン、バリン)である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、アミノ酸エステルである。
いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜6アルキル(例えば、置換または非置換C1〜6アルキル)である。いくつかの実施形態において、R1は、水素である。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3、−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、R2およびR3の各々は、独立して、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3)、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、R4は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5は、水素である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、R5は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、R4が水素であり、R5が−S(O)xRbであり、xが2であるとき、Rbは、−OHではない。いくつかの実施形態において、R4およびR5の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;R5は、水素であり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。いくつかの実施形態において、R4は、水素であり;R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4であり;ここで、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない。いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、RaおよびRbの各々は、独立して−ORdであり、Rdは、水素またはアルキルであり、xは、2である。いくつかの実施形態において、Rcは、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;Rdは、水素またはアルキル(例えば、メチル)である。
いくつかの実施形態において、n、mおよびpの各々は、独立して、1または2である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、RaおよびRbの各々は、独立して−ORdであり、Rdが、水素またはアルキルであり、xが、2である。いくつかの実施形態において、Rcは、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;Rdは、水素またはアルキル(例えば、メチル)である。いくつかの実施形態において、n、mおよびpの各々は、独立して、1または2である。いくつかの実施形態において、R5は、水素、−P(O)2OH、−−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R4が水素であるとき、R5は、−S(O)2OHではない。
いくつかの実施形態において、
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−A)もしくは式(I−B):
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−B):
いくつかの実施形態において、R1は、アルキル(例えば、置換または非置換アルキル)である。いくつかの実施形態において、R1は、水素である。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3、−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、R2およびR3の各々は、独立して、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3)、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである。
いくつかの実施形態において、R4は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5は、水素である。いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、R5は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rc、または−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、非置換アルキルもしくは置換アルキル、例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4であり、ここで、R4が、水素であり、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の両方が水素にはならない。
いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;R5は、水素であり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、R4は、水素であり;R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;RaおよびRbの各々は、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;各Rcは、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;各Rdは、独立して、水素またはアルキルであり;各xは、独立して、1または2であり;n、m、pの各々は、独立して、1、2、3または4であり;ここで、R5が−S(O)xRbであり、xが2であるとき、Rbは、−OHではない。いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R5は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R4が、水素であるとき、R5は、−S(O)2OHではない。
いくつかの実施形態において、式(I−B)の化合物は、式(I−C):
いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3、−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、R4は、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5は、水素である。いくつかの実施形態において、R4は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R4は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態において、R4は、水素であり、R5は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、R5は、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである。いくつかの実施形態において、R5は、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態において、R4およびR5の各々は、生物学的条件下で切断可能な部分である。
いくつかの実施形態において、R1は、アルキル(例えば、置換または非置換アルキル)である。
いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R4が、水素であるとき、R5は、−S(O)2OHではない。いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R4が、水素であるとき、R5は、−P(O)(Ra)2、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcである。いくつかの実施形態において、R1およびR5は、水素である。いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R5は、−S(O)2OHではない。いくつかの実施形態において、R1は、水素であり、R5は、−P(O)(Ra)2、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcである。
いくつかの実施形態において、式(I−C)の化合物は、式(I−D):
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
いくつかの実施形態において、上記化合物は、
薬学的組成物
処置方法および使用方法
ステロール合成障害を処置する方法が本明細書中に記載される。例示的な障害は、本明細書中に記載される。その方法は、被験体、例えば、SLOSなどのステロール合成障害に罹患している被験体に、NMDAレセプター調節化合物を投与することを含む。例示的な化合物は、本明細書中に記載される。
ステロール合成障害
スミス・レムリ・オピッツ症候群
デスモステロローシス
シトステロール血症
脳腱黄色腫症(CTX)
メバロン酸キナーゼ欠損症症候群(MKD)
SC4MOL遺伝子変異(SMO欠損症)
ニーマン・ピック病
自閉症
フェニルケトン尿症に関連する障害
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t−ブトキシカルボニル。Py:ピリジン(pydidine);THF:テトラヒドロフラン;TMS:トリメチルシリル;TBS(TBDMS):t−ブチルジメチルシリル;Na2SO4:硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;DCM:ジクロロメタン;EtOAc:酢酸エチル、MeOH:メタノール;Py:ピリジン、Boc:t−ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル。
6の合成。CH2Cl2(3mL)中の化合物6−3A(100mg,160μmol)の溶液に、TMSBr(97.9mg,640μmol)を添加し、この反応物を20℃で12時間撹拌した。この反応混合物をNaOH水溶液(640uL,640μmol,H2O中1M)でpH=8に調整したところ、固体が沈殿した。この白色固体を濾過し、CH2Cl2(2mL)、水(2mL)で洗浄し、減圧により乾燥させて、化合物6(45.7mg,54%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.30-5.20 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.15-1.60 (m, 8H), 1.55-0.80 (m, 30H), 0.63 (s, 3H).LCMS Rt=1.330分(2.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C27H43[M+H−H3PO4−H2O]+のMS ESI計算値367、実測値367。C27H46O5P[M−H]−のHRMS MS ESI計算値481.3088、実測値481.3085。
実施例7.化合物7の合成
実施例10.化合物10の合成
実施例11.化合物11の合成
化合物11の合成。化合物11−2(150mg,209μmol)をHCl/ジオキサン(3mL,4M)に添加した。この混合物を25〜27℃で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、MTBEで洗浄し(5mL×2)、減圧中で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。この固体を水/MeCN(5mL/1mL)に溶解させて凍結乾燥させることを3回行って、残留溶媒を除去して、化合物11(71mg,収率43%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ5.45-5.44 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 6H),1.72-0.95 (m, 37H),0.75(s, 3H).LCMS Rt=0.831分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C33H57N2O4[M+H]+のMS ESI計算値545、実測値545.5。
実施例12.化合物12の合成
化合物12−3の合成。化合物12−2(300mg,435μmol)の溶液に、TBAF/THF(5mL,1M)を添加した。この混合物を23〜25℃で30分間撹拌した。この混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcによって抽出した(20mL×2)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをSFC((カラム:AD(250mm*30mm,5um)、条件:塩基−ETOH、開始:B25%流速(ml/分):70)により精製して、化合物12−3(392mg)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.53 - 5.20 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.86 - 4.57 (m, 2H), 4.30 (t, 1H), 3.84 - 3.35 (m, 1H), 2.52 - 2.17 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 0.82 (m, 42H), 0.67 (s, 3H)。
化合物12の合成。化合物12−1(300mg,522μmol)をHCl/ジオキサン(3ml,4M)に添加した。この混合物を25〜27℃で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、MTBEで洗浄し(5ml×2)、減圧中で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。残渣を水/MeCN(5mL/1mL)に溶解させて凍結乾燥させることを3回行って、残留溶媒を除去して、化合物12−2(90mg,34%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.36 (d, 1H), 4.95-4. 4.70 (m, 3H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 6H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 11H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 10H), 0.74 (s, 3H).LCMS Rt=0.991分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C30H51NO3Na[M+Na]+のMS ESI計算値496.39、実測値496.3。
実施例13.化合物13の合成
工程2。MeOH(10mL)中の13−2(500mg,1.24mmol)の溶液に、NaBH4(93.8mg,2.48mmol)を小分けにして添加した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。TLCが、出発物質が消費されたことを示した後、新しいスポットが生成された。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(30mL×2)。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、13−3(500mg,粗)を得、これをprep−HPLCにより精製して、純粋な13−3(60mg,12%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (d, J = 4.4 Hz,1H), 3.48-3.47 (m , 1H), 2.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.02-1.57 (m, 12H), 1.57-0.92 (m, 26H), 0.67 (s, 3H)。
工程3。ピリジン(2mL)中の化合物13−3(200mg、496μmol)の溶液に、DMAP(30.3mg,248μmol)およびジヒドロフラン−2,5−ジオン(199mg,1.98mmol)を添加した。この混合物を25〜27℃で16時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(3ml)によって洗浄し、酢酸エチルで抽出した(2mL×2)。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)により精製して、化合物13(42mg,ジアステレオマーの混合物に対して17%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δδ 5.35 - 5.22 (m, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 1H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 2.42 (d, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.64 (m, 3H), 1.64 - 1.30 (m, 13H), 1.32 - 0.76 (m, 21H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=2.265分(3.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C31H50O5Na[M+Na]+のMS ESI計算値525.37、実測値525.3。
実施例14.化合物14の合成
化合物14の合成。DCM(5ml)中の化合物14−2(200mg,0.335mmol)の溶液に、HF−Py(2mL)を添加した。この混合物を15℃で16時間撹拌した。この反応混合物をNaOH溶液(10mL,水中3%)で希釈し、DCMで抽出した(2×5mL)。合わせた有機層をNaOH溶液(10mL,水中3%)で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをコンビフラッシュ(combi−flsh)(PE:EA=100%〜60%、DCM:MeOH=100%〜90%)により精製して、50mgの化合物14を無色油状物として得た。この油状物をH2Oから結晶化して、化合物14(10mg,6%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.36-5.35 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.15-0.85 (m, 37H), 0.74 (s, 3H). LCMS tR=1.271分(2分間のクロマトグラフィー、10−80AB_ELSD)、C27H45O4S[M+H−H2O]+のMS ESI計算値465、実測値465。
実施例16.化合物16および17の合成
化合物16および17の合成。ジオキサン(4mL)中の化合物5−3(600mg)の溶液に、HCl(2mL,ジオキサン中4M)を15℃において添加した。この混合物を15℃で16時間撹拌した。MTBE(15mL)を添加したところ、オフホワイトの固体が生成した。この混合物を濾過した。濾過ケーキをMTBEで洗浄し、減圧中で濃縮して、オフホワイトの固体(600mg)を得、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;条件:水(0.05%HCl)−ACN、10分間で50〜60%B、100%B保持時間(分):4;流速(ml/分):25)によって精製して、化合物16(9mg,11%)および化合物17(33mg,40%)を得た。
化合物16:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40-8.30 (br, 3H), 5.45-5.30 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.03-1.71 (m, 5H), 1.67-10.88 (m, 28 H), 0.86-0.78 (m, 6H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.014分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C27H45O[M+H−AlaOH]+のMS ESI計算値385、実測値385。
化合物17:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40-8.30 (br, 3H), 5.45-5.30 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.234.10 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.03-1.71 (m, 5H), 1.67-0.88 (m, 28H), 0.86-0.78 (m, 6H), 0.66 (s, 3H). LCMS Rt=1.011分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_E)、C27H45O[M+H−AlaOH]+のMS ESI計算値385、実測値385。
実施例17.化合物18の合成
化合物18の合成。ジオキサン(1mL)中の化合物5−4(45mg,78.4μmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4M,1mL)を15〜28℃において添加した。この反応混合物を3時間撹拌し、次いで、5mLの飽和NaHCO3を添加したところ、反応物は、pH=9になった。この混合物をEtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15/1)により精製して、化合物18(3.2mg,8%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.40-5.39 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.67-0.91 (m, 37H), 0.70 (s, 3H). LCMS Rt=1.866分(3.0分間のクロマトグラフィー、10−80AB)、C27H45O[M+H−AlaOH]+のMS ESI計算値385、実測値385。
実施例18.化合物19の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.20 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.85-0.85 (m, 46H), 0.67 (s, 3H)。
化合物19の合成。ジオキサン(0.5mL)中の化合物18−2(70mg,0.124mmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(1mL,4M)を添加した。この混合物を25℃で2時間撹拌したところ、オフホワイトの固体が形成した。この反応混合物に、MTEB(10mL)を添加し、この反応物を濾過した。この固体をMTEB(10mL)で洗浄し、次いで、MeOH(10mL)に溶解した。このMeOH溶液を減圧中で濃縮して、化合物19(55.6mg,77%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 5.60-5.50 (m, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.05-1.40 (m, 16H), 1.35-0.90 (m, 23H), 0.74 (s, 3H). LCMS Rt=0.970分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C31H51F3NO3[M+H]+のMS ESI計算値542、実測値542。
実施例19.化合物20の合成
実施例20.化合物21の合成
化合物21の合成。化合物20−2(120mg,195μmol)の溶液に、HCl/ジオキサン(4N,1mL)を添加した。この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この混合物に、MTBE(3mL)を添加し、25℃で10分間撹拌した。この混合物を濾過した。この固体をMTBE(3mL)で洗浄し、減圧中で乾燥させて、化合物21(60mg,56%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.52-5.51 (m, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H), 2.05-1.00 (m, 36H), 0.76 (s, 3H). LCMS Rt=0.940分(2分間のクロマトグラフィー、30−90AB)、C29H47F3NO3[M+H]+のMS ESI計算値514、実測値514。
実施例21.化合物22の合成
実施例21.化合物23の合成
実施例22.化合物24の合成
実施例23.化合物25の合成
実施例24.化合物26の合成
実施例25.化合物27および28の合成
27:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.75-1.53 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 7H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 4H), 1.09-1.02 (m, 2H), 1.01-0.94 (m, 4H), 0.93-0.86 (m, 5H), 0.67 (s, 3H). LCMS Rt=1.268分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C27H43[M+H−H2O−(CH2COOH)2]+のMS ESI計算値367、実測値367。C31H49O5[M−H]−のHRMS MS ESI計算値501.3585、実測値501.3575。28:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30-5.29 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 5H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.08-1.77 (m, 6H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 10H), 1.39 (s, 3H), 1.38-1.18 (m, 6H), 1.17-1.11 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 1.09-0.95 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 3H), 0.68 (s, 3H). LCMS Rt=1.280分(2.0分間のクロマトグラフィー、30−90AB_ELSD)、C27H43[M+H−H2O−(CH2COOH)2]+のMS ESI計算値367、実測値367。C31H49O5[M−H]−のHRMS MS ESI計算値501.3585、実測値501.3597。
実施例26.化合物29の合成
工程2。DCM(5mL)中の化合物29−2(200mg,0.323mmol)の溶液に、TMSBr(246mg,1.61mmol)をN2下で添加した。この混合物を20℃で16時間撹拌した。この反応混合物をNaOH水溶液(1.9mL,1M)でpH=9に調整したところ、固体が沈殿した。この白色固体を濾過し、CH2Cl2(2mL)、水(2mL)で洗浄し、乾燥させ、凍結乾燥させて、化合物29(68mg,37%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.40-5.37 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 7H), 1.70-1.58 (m, 10H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.20-1.04 (m, 5H), 1.02 (s, 3H), 1.00-0.96 (m, 7H), 0.95-0.88 (m, 3H), 0.71 (s, 3H).LCMS tR=0.207分(3分間のクロマトグラフィー、10−80CD_ELSD)、C27H47O8P2[M−4Na+4H−H]−のMS ESI計算値561、実測値561。
実施例27.化合物30の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.37 (m, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 6H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 8H), 1.30-1.15 (m, 7H), 1.14-0.96 (m, 5H), 0.95-0.88 (m,10H), 0.67 (s, 3H)。
工程2。DCM(5mL)中の27−1(200mg,0.391mmol)の溶液に、TMSBr(298mg,1.95mmol)を添加した。この混合物を20℃で16時間撹拌した。別のTMSBr(596mg,3.9mmol)を0℃において添加した。この混合物を20℃で16時間撹拌した。この混合物をNaOH(H2O中1M)でpH=9に調整したところ、固体が沈殿した。この白色固体を濾過し、CH2Cl2(2mL)、水(2mL)で洗浄し、MeOH(6mL)に溶解し、濃縮して、化合物30(16mg,8%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.42-5.29 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.63-2.41 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.79-1.37 (m, 10H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.26-1.05 (m, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.99-0.77 (m, 13H), 0.72 (s, 3H). LCMS tR=1.311分(3分間のクロマトグラフィー、10−80CD_ELSD)、C27H46O5P[M−2Na+2H−H]−のMS ESI計算値481、実測値481。
実施例28.化合物6の代替合成
工程2。THF(30mL)中の28−1(900g,1.74mmol)の溶液に、n−BuLi(1.04mL,2.61mmol,ヘキサン中2.5M)をN2下、−70℃において滴下により添加した。この反応溶液を−70℃で30分間撹拌した。次いで、ジメチルホスホロクロリデート(502mg,3.48mmol)を滴下により添加した。添加後、この混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応溶液を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、DCMで抽出した(2×30mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビフラッシュ(PE中の0〜20%のEtOAc)により精製して、6−3A(540mg,50%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33-5.29 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 6H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.18-1.64 (m, 9H), 1.60-1.33 (m, 11H), 1.31-1.06 (m, 5H), 0.99 (s, 3H), 0.97-0.90 (m, 10H), 0.89-0.85 (m, 8H), 0.67 (s, 3H), 0.05 (s, 6H)。
工程3。DCM(5mL)中の6−3A(180mg,0.288mmol)の溶液に、TMSBr(220mg,1.44mmol)を添加した。この混合物を20℃で16時間撹拌した。この混合物をNaOH(H2O中1M)でpH=9に調整したところ、固体が沈殿し、これを濾過し、CH2Cl2(2mL)、水(2mL)で洗浄した。濾過ケーキをMeOH(6mL)に溶解し、濃縮して、化合物6(35mg,25%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.37-5.31 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.09-1.84 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.66-1.38 (m, 10H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.24-1.04 (m, 5H), 1.03-1.00 (m, 4H), 0.99-0.93 (m, 7H), 0.92-0.85 (m, 4H), 0.72 (s, 3H). LCMS tR=1.370分(3分間のクロマトグラフィー、10−80CD_ELSD)、C27H46O5P[M−2Na+2H−H]−のMS ESI計算値481、実測値481。
材料および方法
他の実施形態
Claims (74)
- 式(I):
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2およびR3の各々は、独立して、水素、C1〜6アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであるか、あるいは
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R4およびR5の各々は、独立して、水素であり;
R8は、存在しないか、または水素であり;
少なくとも1つの水素は、生物学的条件下で切断可能な部分によって置き換えられる、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R4およびR5が、両方が水素にはならない、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- R5が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5の各々が、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4である、
請求項1に記載の化合物。 - R4が、水素、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、C1〜6アルキル(例えば、置換または非置換C1〜6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである、請求項8に記載の化合物。
- R1が、メチル(−CH3)またはエチルである、請求項10に記載の化合物。
- R2およびR3の各々が、独立して、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3)、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素であり、R5が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5の各々が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5の各々が、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4である、
請求項1に記載の化合物。 - R4が、水素であり、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない、請求項16に記載の化合物。
- R4またはR5の両方が水素にはならない、請求項16に記載の化合物。
- R4が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
R5が、水素であり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4である、
請求項1に記載の化合物。 - R4が、水素であり;
R5が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4であり;ここで、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない、
請求項1に記載の化合物。 - R4が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである、請求項18に記載の化合物。
- RaおよびRbの各々が、独立して−ORdであり、Rdが、水素またはアルキルであり、xが、2である、請求項21に記載の化合物。
- Rcが、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;Rdが、水素またはアルキル(例えば、メチル)である、請求項21に記載の化合物。
- Rcが、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2である、請求項21に記載の化合物。
- n、mおよびpの各々が、独立して、1または2である、請求項21に記載の化合物。
- R4が、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である、請求項21に記載の化合物。
- R5が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである、請求項16に記載の化合物。
- RaおよびRbの各々が、独立して−ORdであり、Rdが、水素またはアルキルであり、xが、2である、請求項27に記載の化合物。
- Rcが、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;Rdが、水素またはアルキル(例えば、メチル(例えば、−CH3))である、請求項27に記載の化合物。
- n、mおよびpの各々が、独立して、1または2である、請求項27に記載の化合物。
- R5が、水素、−P(O)2OH、−−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である、請求項27に記載の化合物。
- R4が、水素であるとき、R5は、−S(O)2OHではない、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アルキルである、請求項35に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項35に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである、請求項36に記載の化合物。
- R2およびR3の各々が、独立して、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3)、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはブチルである、請求項35に記載の化合物。
- R2およびR3の各々が、独立して、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3)、エチルまたはイソプロピルである、請求項35に記載の化合物。
- R4が、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5が、水素である、請求項35に記載の化合物。
- R4が、水素であり、R5が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項35に記載の化合物。
- R4およびR5の各々が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5の各々が、独立して、水素、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4であり、ここで、R4が、水素であり、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない、
請求項35に記載の化合物。 - R4およびR5の両方が水素にはならない、請求項44に記載の化合物。
- R4が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
R5が、水素であり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4である、
請求項35に記載の化合物。 - R4が、水素であり;
R5が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRb、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)pOC(O)Rcまたは−(CH2)pC(O)ORcであり;
RaおよびRbの各々が、独立して、−ORdまたはアルキルから選択され;
各Rcが、独立して、アルキル(例えば、−CH2NH2、−CH2CH2CO2H、−CH(CH(CH3)2)NH2、−CH2CH2C(O)OHまたは−CH(CH3)NH2)であり;
各Rdが、独立して、水素またはアルキルであり;
各xが、独立して、1または2であり;
n、m、pの各々が、独立して、1、2、3または4であり;ここで、R5が、−S(O)xRbであり、xが、2であるとき、Rbは、−OHではない、
請求項35に記載の化合物。 - R4が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである、請求項44に記載の化合物。
- R4が、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である、請求項48に記載の化合物。
- R5が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである、請求項44に記載の化合物。
- R5が、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である、請求項50に記載の化合物。
- R4が、水素であるとき、R5は、−S(O)2OHではない、請求項35に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル(例えば、−CH3、−CF3または−CH2OCH3)、エチルまたはイソプロピルである、請求項53に記載の化合物。
- R1が、メチルまたはエチルである、請求項54に記載の化合物。
- R4が、生物学的条件下で切断可能な部分であり、R5が、水素である、請求項53に記載の化合物。
- R4が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである、請求項56に記載の化合物。
- R4が、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である、請求項57に記載の化合物。
- R4が、水素であり、R5が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項53に記載の化合物。
- R5が、−P(O)(Ra)2、−S(O)xRb、−C(O)Rc、−(CH2)nOP(O)(Ra)2、−C(O)N(Rd)2、−(CH2)xC(O)N(Rd)2、−(CH2)mOS(O)xRbまたは−(CH2)pOC(O)Rcである、請求項59に記載の化合物。
- R5が、水素、−P(O)2OH、−S(O)2OH、−CH2OP(O)(OH)2、−C(O)CH3、−C(O)CH2NH2、−C(O)CH2CH2C(O)OH、−C(O)CH(CH(CH3)2)NH2、−C(O)CH(CH3)NH2または任意のアミノ酸残基である、請求項60に記載の化合物。
- R4およびR5の各々が、生物学的条件下で切断可能な部分である、請求項53に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 鎮静または麻酔を誘導する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む、方法。
- 本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記障害が、胃腸(GI)障害、例えば、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、GIに影響する構造障害、肛門障害(例えば、痔、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、痔瘻)、結腸ポリープ、がん、大腸炎である、請求項68に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性腸疾患である、請求項69に記載の方法。
- 前記障害が、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、請求項69に記載の方法。
- CNS関連症状を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記CNS関連症状が、適応障害、不安障害(強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および社会恐怖を含む)、認知障害(アルツハイマー病および他の形態の認知症を含む)、解離性障害、摂食障害、気分障害(うつ(例えば、産後うつ)、双極性障害、気分変調性障害、自殺念慮を含む)、統合失調症または他の精神病性障害(統合失調感情障害を含む)、睡眠障害(不眠を含む)、物質関連障害、人格障害(強迫性人格障害を含む)、自閉症スペクトラム障害(Shank群のタンパク質(例えば、Shank3)に対する変異を伴うものを含む)、神経発達障害(レット症候群、結節性硬化症症候群を含む)、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛(急性および慢性疼痛を含む)、ある病状に続発する脳症(肝性脳症および抗NMDAレセプター脳炎を含む)、発作性障害(てんかん発作重積状態および一遺伝子型のてんかん、例えばドラベ病を含む)、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害(ハンチントン病およびパーキンソン病を含む)、視覚障害、聴力損失および耳鳴である、請求項72に記載の方法。
- 前記障害が、ステロール合成障害である、請求項73に記載の方法。
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