UA57706C2 - Нейроактивні стероїди ряду андростанів та прегнанів, фармацевтична композиція і спосіб лікування (варіанти) - Google Patents

Нейроактивні стероїди ряду андростанів та прегнанів, фармацевтична композиція і спосіб лікування (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA57706C2
UA57706C2 UA98010025A UA98010025A UA57706C2 UA 57706 C2 UA57706 C2 UA 57706C2 UA 98010025 A UA98010025 A UA 98010025A UA 98010025 A UA98010025 A UA 98010025A UA 57706 C2 UA57706 C2 UA 57706C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydroxy
androstane
methoxy
pregnan
fact
Prior art date
Application number
UA98010025A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Равіндра Б. УПАСАНІ
Девід Б. ФІК
Дерк Дж. ХОГЕНКАМП
Ненсі К. ЛЕН
Original Assignee
Косенсіз, Інк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Косенсіз, Інк filed Critical Косенсіз, Інк
Publication of UA57706C2 publication Critical patent/UA57706C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0007—Androstane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0029—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0077—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується 3-гідрокси, 17-(не)заміщених похідних андростанового ряду та 21-заміщених похідних прегнанового ряду. Ці похідні мають властивість діяти в нещодавно виявленій ділянці GRC, таким чином, модулюючи збудливість головного мозку і, відповідно, пом'якшуючи стрес, синдром страху, безсоння, розлади настрою, що залежать від дії GRC-активних агентів (наприклад депресію), та протікання епілептичних нападів. Стероїдними похідними згідно цього винаходу вважаються такі, що мають загальну структурну формулу (I), де R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 та R10 додатково визначені у тексті, і пунктирні лінії означають прості або подвійні зв'язки. Структура молекули, що представлена формулою І, включає андростани, прегнани (R4=метил), 19-норандростани та норпрегнани (R4=Н).

Description

Опис винаходу
Ця заявка являє собою часткове продовження Аррі. Мо. 08/467,404, зареєстрованої 6 червня 1995 року, зміст 2 якої повністю охоплюється посиланням на неї.
Цей винахід стосується нових стероїдних похідних андростанового та прегнанового рядів, а також фармацевтичних композицій і методів регулювання збудливості головного мозку. Більш конкретно, винахід стосується ЗА-гідрокси, 17-(недззаміщуваних похідних андростанового ряду та 21-заміщуваних похідних прегнанового ряду.
Збудливість головного мозку визначається як рівень збудження організму тварини, проявленого у формах від коми до конвульсій, і регулюється різними нейротрансмітерами. Загалом, нейротрансмітери є відповідальними за регулювання проведення іонів крізь нейронні мембрани. Як відомо, нейронна мембрана має значення потенціалу (або амплітуду електрограми) близько -80мВ, внутрішня поверхня клітини є негативно зарядженою /5 відносно зовнішньої. Потенціал (амплітуда електрограми) є наслідком балансу іонного (КУ, Ма", СІ, органічні аніони) обміну крізь нейронну напівпроникну мембрану. Нейротрансмітери зберігаються в пресинаптичних міхурцях та вивільнюються під впливом нейронових потенціалів дії.
Вивільнювання в синаптичну щілину подразнюючого хімічного трансмітера, наприклад, ацетилхоліну, призводить до деполярізації мембрани (зміна значення потенціалу від -80мВ до -50мВ). Цей ефект опосередковується і досягається за допомогою постсинаптичних нікотинових рецепторів, утворення яких 7 стимулюється ацетилхоліном, що покращує мембранну проникність йонів Ма "7. Зменшення мембранного потенціалу стимулює нейронну збудливість в формі постсинаптичного потенціалу дії (ППД).
Що стосується САВА-рецепторного комплексу (СКС), збудливість головного мозку зумовлюється дією САВА (аміномасляної кислоти), яка являє собою нейротрансмітер. САВА справляє істотний вплив на збудливість сч дв Усього головного мозку, оскільки вона функціонує як трансмітер для майже 4095 нейронів мозку. САВА регулює збудливість окремих нейронів шляхом регулювання провідності хлоридних іонів крізь нейронну мембрану. (о)
Молекула САВА взаємодіє своєю розпізнавальною ділянкою з ОКС, сприяючи проходженню потоку хлоридних іонів в клітину проти електрохімічного градієнту ОКС. Внутрішньоклітинне зростання рівнів цього типу аніонів призводить до гіперполяризації трансмембранного потенціалу, що, у свою Чергу, спричиняє зменшення с чутливості нейрону до збуджуючих втручань (тобто, власне зменшення збудливості нейрону). Інакше кажучи, чим вищою є концентрація хлоридного іону в нейроні, тим нижчою є збудливість головного мозку (рівень (ав) активації). їм
Існують надійні документальні докази того, що ЗКС відповідає за нейромедіацію страху, епілептичного нападу та седативного ефекту. Таким чином, САВА і препарати, що діють так само, як САВА, або краще за неї її (наприклад, терапевтично використовувані барбітурати та бензодіазепіни (82), такі як Маїїшт), справляють ю терапевтично корисний вплив шляхом взаємодії специфічних нейрорегулюючих ділянок своїх молекул з СКС.
Зібрані останнім часом докази свідчать, що у додаток до зв'язуючих ділянок молекул бензодіазепіну та барбітурату, СКС містить в собі окрему структурну ділянку, що слугує для взаємодії з нейроактивними стероїдами (ІГап, М. С. еї аі, Мейгоспет. Кев. 76:347-356 (1991)). Нейроактивні стероїди можуть утворюватися « 20 ендогенним шляхом. Найбільш ефективні ендогенні нейроактивні стероїди - це ЗА-гідрокси-5-відновлений -о прегнан-20-он та /ЗА,21-дигідрокси-бо--відновлений прегнан-20-он, метаболіти гормональних стероїдів с прогестерону та деоксикортикостерону, відповідно. Здатність таких стероїдних метаболітів змінювати :з» збудливість головного мозку було визнано в 1986 році (Ма|емезКа, М.О. еї аі, Зсіепсе 292:1004-1007 (1986);
Наїтізоп, М.І. е( аї, 9. Рпагтасої. Ехр. Тег. 277:346-353 (1987)). Однак, терапевтична корисність стероїдних 415 метаболітів та їх похідних (нейроактивних стероїдів) не визнавалася фахівцями через недостатнє розуміння сл ефективності дії та характеру активної ділянки згаданих нейростероїдів. Винахід Подавця цієї Заявки, зокрема, стосується фармацевтичного використання досвіду, набутого з більш досконалого розуміння ефективності дії та -і характеру активної ділянки певних нейростероїдних сполук. -1 Відомо, що яєчниковий гормон прогестерон та його метаболіти справляють істотний вплив на збудливість 5р Головного мозку (Васквігот, Т. ес а, Асіа Орвіеї СупесоЇ Зсапа, Зиррі 130:1924 (1985); Рай, О.МУ. та («в) МсЕмжеп, В.5., Зсіепсе 279:808-814 (1983); СуептекК еї аІ., У. Мей. Спет. 77:117 (1968); Іатрбрегі, 9. еї аї.,
Ф Тгепаз Рпапгтасої Зсі 8:224-227 (1987)). Рівні прогестерону та його метаболітів змінюються у відповідності з фазами менструального циклу. Існують надійні документальні докази того, що вміст прогестерону та його метаболітів зменшується перед початком менструацій. Щомісячний рецидив певних соматичних симптомів ов перед початком менструацій також є добре висвітленим у спеціальній літературі. До цих симптомів, які стали пов'язувати з передменструальним синдромом (РМ5-Ргетепвігца| Зупдаготе), належать стрес, синдром страху (Ф) та головний біль з ознаками мігрені (Оаоп, К., Ргетепвігца! Зупаготе та Ргодезіегопе ТПегару, 2па еайфоп, г Спісадо МеагрооК, Спісадо (1984)). У пацієнтів з РМ5 спостерігається щомісячний рецидив симптомів, які нагадують про себе у передменструальний період і відсутні у постменструальний період. во Аналогічним чином, зменшення вмісту прогестерону пов'язувалося в часі із зростанням частоти нападів при жіночій епілепсії а саме при менструальній епілепсії (І аідіам/, 9У., Їапсеї, 1235-1237 (1956)). Ще більш чітку кореляцію досліджено для метаболітів прогестерону (КозсізлемузКас еї аїЇ.,, У. Меицгоії. Мецгозигу. Резус, 49:47-51 (1986)). Крім того, для пацієнтів із первинною малою чоловічою епілепсією частота нападів та час їх відбування корелювалося з частотою виникнення симптомів, властивих для предменструального синдрому ве (Васквігот, Т. еї аї, У. Рвусповз, ОбБзвівї. Супаесої. 2:8-20 (1983)). Виявилося, що стероїд деоксикортикостерон є ефективним для лікування хворих на епілептичні напади, що пов'язуються з їх менструальними циклами (Аїга,
К.В. та Согаап, 0., 9). Атег. Мед. бос. 145:715-719 (1951)).
Синдром, який також пов'язується з низькими рівнями прогестерону, є відомий як післяродова депресія (РМО - розіпайа| дергеззвіоп). Безпосередньо після пологів рівні прогестерону зменшуються до критичних значень, що і призводить до ініціації РМО. Симптоми РМО є різноманітними: від легкого ступеня депресії до проявів психозу, коли необхідною стає госпіталізація. РМО також асоціюється з тяжкими проявами синдрому страху та подразливістю. Пов'язана з РМО депресія не підлягає лікуванню класичними антидепресантами, і досвід спостереження РМО у жінок свідчить про пов'язане з ним збільшення частоти РМ5 (Оаюп, К., Ргетепзгвігцаї!
Зупдготе апа Ргодевзіегопе ТПпегару, 2пй еаййоп, Спісадо МУеагрооК, Спісадо (1984)). Загалом, згадані 7/0 дослідження в якійсь мірі вказують на вирішальну роль прогестерону та деоксикортикостерону і ще більш їх метаболітів в гомеостатичному регулюванні збудливості головного мозку; це має прояв у формі зростання активності нападів або посилення симптомів, що пов'язуються з менструальною епілепсією, РМЗ та РМО.
Кореляція між зменшенням рівнів прогестерону і симптомами, пов'язаними з РМ5, РМО та менструальною епілепсією (Васквігот, Т. ей аїЇ, 9. Рвуспозот. Обрвієї. Супаесо! 2:8-20 (1983)); Оайоп, К., Ргетепвігчаї! /5 Зупаготе апа Ргодевіегопе Тпегару, 2п4 еййоп, Спісадо Меагроок, Спісадо (1984)) свідчать про корисність прогестерону для лікування цих хвороб (Майзоп еї аЇ, "Медгохургодевзіегопе (Пегару ої саїатепіа! еріерзу", іп Айдмуапсез іп еріеріоїсду: ХМІй Еріерзу Іпіегпайопа! Зутрозішт, Камеп Ргевзз, Мем Могк (1984), рр. 279-282, та Баййоп, К., Ргетепвігша! бупдготе апа Ргодевзіегопе ТПпегару, 2па еайіоп, Спісадо Уеагроок,
Спісадо (1984)). Однак, прогестерон не є достатньо ефективним для лікування згаданих вище синдромів.
Наприклад, не існує чітко встановлених визначень реакції організму на прогестерон під час лікування РМЗ (Мадаоске, еї а!., Орзівї. Супесої, 754:573-581 (1986); Оеппегзіеїп, еї а!., Вгії, Мед. 9. 290:16-17 (1986)).
Тімплтон та ін. в З(егоїдез 48:339-346 (1986) розкривають стереоселективне та регіоселективне відновлення стероїдних кетонів з утворенням аксіальних спиртів (0-3). З 17В-метокси-2А,ЗА-епокси-5А-андростану утворюється сполука 17В-метокси-2В-метил-5А-андростан-ЗА-ол. сч
Греко та інв 9. Ат. Спет. Бос. 11:7799-7801 (1990) розкриває використання 17В-метокси-5А-андростан-ЗА-олу як вихідної речовини (матеріалу) для утворення хімічних спряжень, за і) допомогою яких металопорфірини приєднуються до стероїдних субстратів.
Бебкок та ін. в Ш.5. Раїепі Мо. 4,297,350, виданому 27 жовтня 1991 року, у загальних рисах розкриває стероїдний андростан- і андростен-17-ефіри та їх застосування як контрацептиви для чоловіків. Ге зо Ніф та ін. в Теграпедгоп Ї еНегв 27:903-906 (1980) розкриває сполуку 17В-метоксиметокси-3В-(1-пропініл)-5х7А-андростен-ЗА-ол як проміжний продукт в утворенні стероїдних похідних. о
В ЕК 1,437,361, опублікованому 6 травня 1966 року і в ).5. Раїепі Мо. 3,135,744, виданому 2 червня 1964 М року, розкриті 17-(2-метил-2-бутеніл)ї. і циклоалкеніл- ефіри 5А-андростан-За,17В-діолу та їх
З-нижчі-алканоїл-складні ефіри. Вивчалися андрогенні та/або анаболічні властивості цих сполук. ї-
Філіпс та ін. в Ш.5. Раїепі Мо. 4,197,296, виданому 8 квітня 1980 року, розкривають стероїди андростан ю ряду, що містять ЗА-гідрокси-групу, 5А- чи 5В-водень-атом, і 11А-заміщену аміногрупу, де 17-позиція може бути незаміщеною.
Також є розкритою сполука 11А-М,М-диметиламіно-2В-етокси-5А-андростан-ЗА-ол. В патенті розкриті анестезуючи властивості згаданих сполук. «
Філіпс та ін. в О.5. Раїепі Мо. 3,882,151, виданому б травня 1975 року, і Філіпс та ін, в Ш.5. Райепі Мо. з с 3,969,345, виданому 13 липня 1976 року, розкривають ЗА-окислені прегнан-21-ефіри, що містять . ЗА-гідрокси-групу або її складний ефір, кето-групу в 20-позиції, та ефіризовану гідроксильну групу в и?» 21-позиції. 21-ефір-заміщувач переважно являє собою алкокси-, циклоалкокси-, аралкокси-, або арилокси-групу, що забезпечують можливість додаткових заміщень. В патенті розкриті анестезуючи властивості згаданих сполук.
Філіпс та ін. в О.5. Раїепі Мо. 3,959,260, виданому 25 травня 1976 року, розкривають стероїдні анестетики с прегнанового та 19-норпрегнанового ряду, які містять ЗА-гідрокси-групу, 20-оксо-групу і радикал сірковміщуючого нуклеофіла в 21-позиції, або сульфонову чи сульфоксидну групу. ЗВ-заміщувач може бути або ш- воднем, або алкілом. -І Клейтон та ін в О.5. Раїепі Мо. 3,822,298, виданому 2 липня 1974 року, розкривають процес приготування 5о 0 ЗА-тідрокси-5А-стероіїдів. в патенті також розкрито приготування 21 о -бензилокси-ЗА-гідрокси-5А-прегнан-11,20-діону.
Ф Цей винахід стосується нових стероїдних похідних андростанового та прегнанового рядів, а також фармацевтичних композицій та методів модулювання (регулювання) збудливості головного мозку. Більш конкретно, винахід стосується ЗА-гідрокси, 17-(не)ізаміщуваних похідних андростанового ряду та 21-заміщуваних похідних прегнанового ряду. Ці похідні мають властивість діяти в нещодавно виявленій ділянці зЗКС, таким чином, модулюючи збудливість головного мозку і, відповідно, пом'якшуючи стрес, синдром страху, безсоння,
Ф) розлади настрою, що пов'язані з дією СКС-активних агентів (наприклад, депресією) та протіканням епілептичних ка нападів.
Стероїдними похідними згідно цього винаходу вважаються такі, що мають загальну структурну формулу (А): 60 б5 к;
В, ее,
АМОЮЯ в ї
Фо
В,
Ко де К, Ку, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, Кв, К7, Кв, Ко та К.іо додатково визначені у тексті, і пунктирні лінії означають прості або подвійні зв'язки. Структура молекули, що представлена Формулою І, включає андростани, прегнани 19 (Ву - метил), 19-норандростани та норпрегнани (Ру - Н).
Цей винахід також охоплює фармацевтично прийнятні складні ефіри і солі сполук згідно з Формулою |, включаючи солі кислотних присадок. Вважається, що ЗА-гідроксил також може бути прихованим фармацевтично прийнятним складним ефіром, враховуючи той факту, що складний ефір повинен розщеплюватись під час перетворення предмедикаментів у активну форму ліків. В даному винаході для таких сполук прийнято спільну назву "розщеплювані складні ефіри".
Сполуки згідно цього винаходу є модуляторами збудливості центральної нервової системи завдяки їх здатності регулювати функціонування хлоридних іонних каналів, пов'язаних із СОАВА-рецепторним комплексом.
Дослідження, проведені подавцями заявки, дали змогу встановити, що ці сполуки справляють антиконвульсивний, заспокійливий, седативний та снодійний ефект, аналогічний дії відомих агентів, наприклад, с
В7, але розглядувані сполуки впливають на певну ділянку ОВС. г)
Взаємозв'язок ендогенних метаболітів прогестерону з процесами, що пов'язані з функцією розмноження (естральний цикл та вагітність), є добре вивченим. (Магкег, К.Е. еї аЇ. У. Ат. Спет. бос. 59:616-618 (1937)).
Однак, лише останнім часом стало відомою методика лікування розладів за допомогою модулювання збудливості головного мозку шляхом використання стероїдних метаболітів та їх похідних. Див., 0.5. Раїепі Мо. со 5,208,227, виданий 4 травня 1993 року; О.5. Раїепі Мо. 5,120,723, виданий 9 червня 1992 року та ).5. Раїепі о
Мо. 5,232,917, виданий З серпня 1993 року.
Головною метою застосування фармацевтичних композицій та методів, запропонованих в цьому винаході, є - лікування стресу, синдрому страху, РМ5, РМО, та епілептичних нападів, для полегшення або цілковитого М запобігання наступів страху, напруження м'язів та депресії, що супроводжують пацієнтів, які страждають від
Зо розладів і аномального функціонування центральної нервової системи. Додатковою важливою метою о застосування композицій та методів цього винаходу є лікування інсомнії та створення гіпнотичного ефекту. Ще однією метою застосування сполук та методів є індукування анестетичних властивостей, зокрема, шляхом внутрішньовенного введення. Цей винахід стосується нових сполук та їх використання в фармацевтичних « композиціях та методів лікування згаданих вище розладів шляхом модулювання збудливості головного мозку.
Інший аспект цього винаходу стосується методу індукування нормального сну та збереження того рівня долі З с швидкого сну (КЕМ), який шляхом досліджень виявлено під час нормального сну, коли не спостерігається "» суттєвих ознак згаданої вище інсомнії, що може бути викликаною перевтомленням. Цей метод передбачає " введення ефективної дози сполуки згідно цього винаходу. Такі сполуки спроможні збільшити тривалість нешвидкого сну (МКЕМ) та загальний період нормального сну без істотного збільшення долі КЕМ-сну.
Цей винахід можна краще зрозуміти, а його переваги ліпше оцінити, розглянувши відповідний ілюстративний о матеріал, де: -І Фіг1 являє собою графік залежності від часу антиметразольної ефективності предмедикаменту
ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (введенного за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції доза - з
Ш- розрахунку 20.Омг/кг). о 20 Стислий опис оптимальних варіантів реалізації сполуки згідно цього винаходу є похідними різних
ЗА-гідроксилованих-прегнанів та ЗА-гідроксилованих-андростанів, а також їх складного ефіру, простого ефіру, м. сульфонату, сульфату, фосфонату, фосфату, оксиму, тіосульфату, гетероциклічних та гетероарильних похідних і тих похідних, які являють собою предмедикаменти. Вираз "предмедикамент" означає похідну відомого медикаменту прямої дії, яка ліпше проникає до відповідних органів і терапевтично є більш прийнятною у 25о порівнянні з власне медикаментом, а також може перетворюватися у активний медикамент внаслідок
ГФ) ензиматичного (ферментативного) або хімічного процесу; див. Моїагі, К.Е., Меййодз іп Егпутоіоду, 772:309-323 (1985); Водог, М., Огидев ої (Ше шішге, 6(3): 165-182 (1981); та Випддаага, Н., Оевідп ої Ргоадгидв: де Віогемегвіріе-Оегімаймев бог Магісиз Рипсіопа! Стгоорзв апа СПетіса! ЄЕпійев", в ОЮОевідп ої Ргодгидв, Н.
Випадаага, ед., ЕіІвеміег, Мем/ Могк (1985). Слід зазначити, що деякі з синтетичних похідних, які є часткою 60 реалізації цього винаходу можуть не бути власне лише предмедикаментами, оскільки, у додаток до перелічених властивостей, вони також справляють реальний лікувальний ефект. Однак, у контексті, обмеженому цією заявкою, вони вважаються предмедикаментами. Попередні дослідження (Сее, К.МУ. е а), Еигореап доишгпаї ої
РПпаптасоїоду, 136:419-423 (1987)) показали, що певні ЗА-гідроксиловані стероїди відзначаються більшими порядками значень ефективності модулювання СКС, ніж інші модулятори (Ма|ежмвКа, М.О. еї аїЇ, Зсіепсе бо 232:1004-1007 (1986); Натвгоп, М.І еї аї., У. РіаптасоЇ Ехр. Тег. 247:346-353 (1987)). Маєвска та ін. а також Харрисон та ін. Дослідили, що лише ЗА-гідроксиловані-5-відновлені стероїди відрізняються значно нижчими рівнями ефективності. Експериментальні дані іп міго та іп мімо останнім часом свідчать про те, що висока модулятивна ефективність цих стероїдів зумовлює їх терапевтичну корисність для модулювання збудливості головного мозку за участю СКС (Сее, КМУ. еї аІ.,, Еигореап дошгпа! ої Рпаптасоіоду, 136:419-423 (1987); УМіеїапа еї аї., Рзуспорпаптасоіоду 118(1):65-71 (1995)). З метою застосування як нейроактивні вироблено вже багато різних синтетичних стероїдів. Див., наприклад, Ш.5. Раїепі Мо. 5,232,917, виданий З серпня 1993 року, в якому розкриваються нейроактивні стероїдні сполуки, що застосовуються для лікування стресу, синдрому страху, інсомнії, нападу та психічних розладів, які залежать від впливу ОКС-активних 70 агентів, наприклад, депресії, з терапевтично обгрунтованою доцільністю. Крім того, попередні дослідження довели, що ці стероїди впливають на СКС специфічною ділянкою, що відрізняється від інших відомих ділянок хімічної взаємодії (тобто барбітурату, В7, та САВА), для яких терапевтично доцільний вплив на стрес, синдром страху, розлади сну, психічні розлади та епілептичні напади вже було встановлено (Гі К.У. та Ямамура Х.., "Вепгоагеріпв апа Вагрішгафев: Огидве бог (йе (геайтепі ої Апхієеїу, Іпзотпіа апа Зеїігиге Оівогдегв", в 7/5 Сепіта! Мегусиз Зувіет Оізогаегв, Д.К. Хорвелл, вид. Марсел-Деккер, Нью-Йорк (1985 р.), стор. 123-147; Ллойд
К.Г. та Морселлі П.Л., "Рвуспорпаптасоіоду ої САВАегадіс Югидв", в Рзуспорпаптасоіоду: Те Тпіга Сепегаїйоп ої
Ргодгезз, Х.Й. Мелтцер, вид. Ревен Прес, Н.-Й. (1987 р. ), стор. 183-195; та Гі, КУ. та ін., Еигореап
У9ошигпа! ої Рпагтасоїоду, 136:419-423 (1987 р.). Ці сполуки мають істотні переваги завдяки тривалості їх дії, підвищеній ефективності та можливості застосування оральним шляхом (поряд із іншими формами введення в організм).
Згідно з цим винаходом та в контексті його застосування, наведені нижче за текстом терміни, окремо чи як частка сполучення термінів, містять у собі відповідні поняття (за винятком інших спеціальних чітко окреслених значень).
Термін "алкіл" згідно цього винаходу у всіх випадках стосується насичених аліфатичних груп, що містять сч ов Групи з прямим (лінійним) ланцюжком, розгалуженим ланцюжком, та циклічні групи, кожна з яких може бути варіативно заміщеною. В оптимальному варіанті алкілові групи містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Прийнятні і) алкілові групи містять метил, етил тощо, і є варіативно заміщуваними.
Термін "алкеніл", в контексті цього винаходу у всіх випадках стосується ненасичених груп, які містять принаймні один вуглець-вуглець подвійний зв'язок та включає групи з прямим ланцюжком, розгалуженим «о зо ланцюжком та циклічні групи, кожна з яких може варіативно заміщуватись. В оптимальному варіанті алкенілові групи мають від 2 до 10 атомів вуглецю. о
Термін "алкініл" в контексті цього винаходу у всіх випадках стосується ненасичених вуглеводневих груп, М які містять принаймні один вуглець-вуглець потрійний зв'язок та включає групи з прямим ланцюжком та розгалуженим ланцюжком, які можуть варіативно заміщуватися. Оптимально алкінілові групи мають від двох до ї- вісімнадцяти атомів вуглецю. Більш прийнятними є алкінілові групи, що мають від двох до дванадцяти атомів ю вуглецю. Найбільш оптимальними є такі алкінілові групи, що мають від двох до семи атомів вуглецю. Прийнятні алкінілові групи включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл тощо, які варіативно можуть заміщуватися ціано, ацетокси, гало, гідрокси або кето.
Термін "алкокси" стосується ефіру -О-алкілу, де алкіл відповідає наведеному вище визначенню. «
Термін "арилокси" стосується ефіру -О-арилу, де арил відповідає наведеному вище визначенню. з с Термін "арил" стосується ароматичних груп, які містять принаймні одне кільце що має спряжену
Й рі-електронну систему та включає карбоциклічний арил та біарил, кожний з яких може варіативно заміщуватись. и?» Оптимально арилові групи мають від 6 до 10 атомів вуглецю. Прийнятні арилові групи включають феніл та нафтил.
Термін "карбоциклічний арил" стосується груп, де кільцеві атоми на ароматичному кільці є атомами вуглецю. с Карбоциклічні арилові групи включають фенілові та нафтилові групи, які можуть варіативно заміщуватися.
Заміщуваний феніл може оптимально заміщуватися радикалами, кількість яких може становити від одного до
Ш- трьох, чотирьох або п'яти; переважно такими заміщувачами є нижчий алкіл, аміно, амінокарбоніл, ціано, -І складний карбоксилат-ефір, гідрокси, нижчий алкокси, галоген, нижчий ацил та нітро.
Термін "аралкіл" стосується алкілової групи, заміщуваної ариловою групою. Прийнятні аралкіл-групи о включають бензил тощо, та можуть варіативно заміщуватися.
ФО Термін "алканоїлокси" стосується -0О-С(О)КУ, де КУ є алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або аралкілом.
Термін "карбалкокси" стосується -(ООР, де В? є алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або аралкілом.
Термін "карбоксамідо" стосується -С(О)МЕ УВУ, де ВЗ та ВЗ є незалежно вибраними з-поміж водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу або аралкілу.
ГФ) Термін "ацил" стосується алканоїл-групи -С(О)К У, де КУ є алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або аралкілом. о Термін "аміно" стосується -МВ "ВІ, де В" та В! є незалежно воднем або нижчим алкілом, або, об'єднуючись разом (з атомом азоту, до якого вони приєднані), утворюють 5 або 6б--ленне кільце, наприклад, піролідинові, бо Н Н Н : рі та "ді Я Н " ері е ій морфолінові або піперидинові кільця. Термін "діалкіламіно" стосується -МК В", де КУ та К' є незалежно групами нижчого алкілу, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють залишок морфоліно-групи.
Прийнятні діалкіламіно-групи включають диметиламіно, діетиламіно та морфоліно.
Термін "тіо" стосується -ЗК 7, де КК" є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або 65 арил-(нижчим)алкілом.
Термін "сульфініл" стосується -5ЗОК ", де ВК" є оалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або арил-(нижчим)алкілом.
Термін "сульфоніл" стосується -5О0 29, де КО є воднем, алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або арил-(нижчим)алкілом.
Термін "сульфонамідо" стосується -5028КВІ, де ВК та ВІ! є незалежно воднем або нижчим алкілом.
Термін "варіативно заміщуються" або "заміщувані", за винятком інших спеціально підкреслених визначень, стосується груп, заміщуваних від одного до п'яти заміщувачами, які незалежно вибираються з-поміж нижчого алкілу (ациклічного та циклічного), арилу (карбоарилу та гетероарилу), алкенілу, алкінілу, алкокси, гало, галоалкілу (включаючи тригалоалкіл, наприклад, трифторометил), аміно, меркапто, алкілтіо, алкілсульфінілу, 70 алкілсульфонілу, нітро, алканоїлу, алканоїлокси, алканоїлоксиалканоїлу, алкоксикарбокси, карбалкокси (-сСООві), де В) є нижчим алкілом), карбоксамідо (-СОМАКВ!, де ВХ тз Б! відповідають наведеним вище визначенням), формілу, карбокси, гідрокси, ціано, азидо, кето та їх циклічних кеталів, алканоїламідо, гетероарилокси, гетерокарбоциклокси та солі складного гемісукцінат-ефіру.
Термін "нижчий" в контексті цього винаходу стосується органічних радикалів або сполук, які звичайно 75 містять від одного до десяти включно, оптимально від одного до шести включно та найбільш оптимально від одного до чотирьох включно атомів вуглецю. Такі групи можуть являти собою прямий ланцюжок, розгалужений ланцюжок, або циклічну структуру.
Термін "гетероциклічний" стосується вуглець-вміщуючих радикалів, що складаються з трьох, чотирьох, п'яти, шести або семи-ч-ленних кілець та одного або двох гетероатомів О, М або З, таких як тіазолідин, 20 тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, 1,3,5-триоксан, піролідин, піперидин, хінуклідин, дитіан, тетрагідропіран, є-капролактон, є-капролактам, о-тіокапролактам та морфолін.
Термін "гетероарил" стосується вуглець-вміщуючих 5-14--ленних циклічних ненасичених радикалів, які містять один, два, три або чотири О, М або 5 атоми та мають 6, 10 або 14 хд-електронів, делокалізованих в одному чи декількох кільцях, таких як піридин, оксазол, індол, пурин, піримідин, імідазол, бензімідазол, с 25 індазол, 2Н-1,2,4-тріазол, 1,2,3-тріазол, 2Н-1,2,3,4-тетразол, 1Н-1,2,3,4-тетразол, бензотріазол, Ге) 1,2,3-триазоло|4,5-Р|Іпіридин, тіазол, ізоксазол, піразол, хінолін, цитозин, тимін, урацил, аденін, гуанін, піразин, піколінова кислота, піколін, фурова кислота, фурфурал, фуриловий спирт, карбазол, 9Н-піридоїЗ,4-р|індол, ізохінолін, пірол, тіофен, фуран, 9(10Н)-акрідон, феноксазин та фенотіазин, кожний з яких може варіативно заміщуватися згідно з наведеним вище описом. шо 30 Термін "четвертинна амонієва сіль" стосується четвертинних амонієвих солей сполук аміно та ав! гетероарилових сполук, описаних вище, утворюваних шляхом реакції сполуки аміно або гетероарилової сполуки з електрофільним реагентом, таким як алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкілалкіл, аралкіл або аралкініл, - галогенід, тозилат, сульфат, мезилат і т.п. До специфічних прикладів електрофільних реагентів належать метил йодид, етил йодид, п-бутил йодид та фенетил йодид.
Зо Термін "ЕБА" стосується етилендіаміну. Термін "фармацевтично прийнятні складні ефіри або солі" юю стосується складних ефірів та солей згідно з Формулою І, що є похідними від хімічного комбінування сполуки, що запропонована в цьому винаході, та органічної чи неорганічної кислоти, або основи. Основні солі утворюються шляхом змішування розчину конкретної сполуки з розчином фармацевтично прийнятної « нетоксичної основи, такої, як гідроксид натрію, гідроксид калію, бікарбонат натрію, карбонат натрію, або зі З7З 70 сполукою аміно, такою, як гідроксид холіну, Тріс, біс-Тріс, М-метилглукамін, аргінін тощо. Кислотні солі с утворюються шляхом змішування розчину конкретної сполуки з розчином фармацевтично прийнятної "з нетоксичної органічної кислоти або діоєвої кислоти, такої, як оцтова, пропіонова, малеїнова, фумарова, аскорбінова, пімелінова, бурштинова, глутарова, бісметилен-саліцилова, метансульфонова, етан-дисульфонова, щавлева, винна, саліцилова, цитринова, глуконова, ітаконова, гліколева, В-амінобензойна, аспарагінова, глутамова, гамма-аміно-бутирова, А-(2-гідроксиетиламіно)пропіонова, гліцин та інші А-аміно кислоти, такі, як о фосфорна, сірчана, глюкуронова, а також 1 -метил-1,4-дигідронікотинова. Складні ефіри утворюються зі -І стероїдних спиртів та відповідно активованої кислоти. Проблема складних ефірів обговорюється нижче у тексті цього винаходу. - Термін "діоєві (аіоїс) кислоти" стосується С 3 5-алкіленових груп, заміщуваних двома групами карбокси,
І ав | 250 наприклад, малонової кислоти, бурштинової кислоти, глутарової кислоти, адипінової кислоти, пімелової кислоти,
Ф а також суберинової кислоти. До гемі(напів)-ефірних солей діоєвих кислот належать їх натрієві, літієві, калієві, магнієві та кальцієві солі.
Згідно з винаходом, кетали включають діефіри нижчих алканолів, такі, як диметил та діетил кетали, а також циклічні кетали, до яких належать діефіри С» з-алкандіолів, котрі можуть варіативно заміщуватись, наприклад, 22 етилен кетали і пропілен кетали.
ГФ) Варіант реалізації та т В найбільш широкому розумінні цей винахід стосується стероїдних похідних, які мають загальну Формулу І. 60 б5
КЕ,
Кк, че, с. АМДУ
В :
Кк. ФО ю б В ко де /5 Кк являє собою один з таких радикалів, як водень, аміно, тіо, сульфініл, сульфоніл, галоген, нижчий алкокси, алкіл, заміщуваний алкіл, алкеніл, алкініл заміщуваний алкініл;
Кі являє собою один з таких радикалів, як водень, алкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, дигалоалкіл, тригалоалкіл, варіативно заміщувані аралкініл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, ціано, ціаноалкіл, тіоціансалкіл, азидоалкіл, варіативно заміщувані арилалкіл, арилалкеніл, варіативно заміщуваний арил, варіативно заміщувані аралкілалкініл, алканоїлоксиалкініл, варіативно заміщувані гетероарилоксиалкініл, оксоалкініл або його кетал, 20 ціаноалкініл, варіативно заміщувані гетероарилалкініл, гідроксиалкініл, алкоксиалкініл, амінсалкініл, ациламіноалкініл, меркаптоалкініл, гідроксиалкініл, діоєвої кислоти складний гемі-ефір або його сіль, або алкінілоксиалкініл;
Ко являє собою один з таких радикалів, як водень, гідрокси, алкокси, алканоїлокси, карбалкокси, групу кето або групу аміно; сч 25 Кз являє собою один з таких радикалів як водень, алкокси, заміщуваний алкокси, алкенілокси, Го) амінокарбоніл, моноалкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, сульфініл, сульфоніл, тіо, сульфонамідо, алкінілокси, варіативно заміщувані арилокси, варіативно заміщувані арилалкілокси, варіативно заміщуваний 1,3-діоксолан-4-он ацетил-групи, варіативно заміщуваний 1,3-діоксан-4-он ацетил-групи, варіативно заміщуваний 1,3-оксатіолан-5-он ацетил-групи, варіативно заміщуваний 1,3-оксатіоан-5-он ацетил-групи, ї-о 30 -0-Ф(0)-МА'К", -2(0)-СНо-х-5, -С5(0)-СНЬ-О-0 -С(0)-СНО-О-Е, -5(0)-СНо-2-6, -5(0)-СНо-и-2-65 або («З -«0)-СН»-Ж-2-А, де
К та К" незалежно являють собою водень або варіативно заміщуваний алкіл, або, взяті разом із атомом - азоту, до якого вони приєднані, утворюють від 3- до б--ленне гетероциклічне кільце; -
М являє собою один з таких радикалів, як 5, ЗО або 505; 35 ! . | юю
Ж являє собою один з таких радикалів, як О, 5, ЗО або 505; 7 являє собою один з таких радикалів, як алкіл, алкеніл або алкініл;
Сб являє собою один з таких радикалів, як С-приєднаний гетероарил, варіативно заміщуваний арил, четвертинна амонієва сіль азот-вміщуючої гетероарилової групи або четвертинна сіль аміно-заміщуваної « дю арилової групи; з
О являє собою С-приєднаний гетероарил або четвертинну амонієву сіль азот-вміщуючої гетероарилової с групи; :з» Е являє собою варіативно заміщуваний арил або четвертинну амонієву сіль аміно-заміщуваної арилової групи;
А являє собою один з таких радикалів, як аміно, амідо, ціано, тіоціано, азидо, нітро, гідрокси, гало, сл карбоксил, алкокси, алкоксикарбоніл, алканоїлокси, водень, сульфат, тіосульфат, сульфонат, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл або меркапто; -і Ку являє собою один з таких радикалів, як водень або нижчий алкіл, - Ко являє собою один з таких радикалів, як водень; або, при наявності подвійного зв'язку між Сиоуху3ужмя4 і Св стероїдної кільцевої системи, К» є відсутнім; (ав) 50 Ке являє собою один з таких радикалів, як водень, алканоїл, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл;
Ф К7 являє собою один з таких радикалів, як водень, галоген, гідрокси, алкокси, алканоїлокси або карбалкокси;
Ка являє собою один з таких радикалів, як водень або галоген;
Ко являє собою один з таких радикалів, як водень, галоген, алкіл, алкокси, арилалкокси або аміно; ря Кіо являє собою один з таких радикалів, як водень, галоген, алкіл, галоалкіл, гідрокси, алкокси, алканоїлокси, карбалкокси, ціано, тіоціано або меркапто; і пунктирні лінії відображають наявність простого
ГФ) або подвійного хімічного зв'язку; за умови: 7 якщо Кз є Сі. з-алкокси або С. в-алкенілокси і К являє собою водень або у-метил, тоді Ку; не є воднем; або якщо Кз є Сі 4-алкокси(С..4)-алкокси, тоді К. не є воднем або 1-пропініл; або во якщо Кз є воднем та К» є воднем, гідрокси, групою кето або групою аміно, тоді К. не є воднем, алкілом або ціаноалкілом; або якщо Кз є амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонілом, тоді Кі не є воднем або алкілом; або якщо Кз є -Ф(0)-СНо-У-6, і б є С-приєднаним гетероарилом або варіативно заміщуваним арилом, тоді Кі не є воднем або алкілом; або б5 якщо Кз є -С(0)-СНО-О-Е, та Е є варіативно заміщуваним арилом, тоді Ку не є воднем; або якщо Кз є -С(0)-СНо-У-2-0, і 7" являє собою О, та С являє собою арил, тоді Ку не є воднем; або якщо Кз є -С(0)-СНо-У-2-5, та У являє собою 5, 50, або 5О 5, та С є арилом, тоді К. не є воднем або алкілом; або якщо Кз є -С(0)-СН»-2-6, тоді Ку; не є воднем; або якщо Кз є -С(0)-СН»-У-2-А, та У являє собою 0, та А є воднем, гало, карбоксилом, алкоксикарбонілом, алкокси, ціано або аміно, тоді К. не є воднем; або якщо Кз є -С(0)-СНЬ-Ж-2-А, та Ж являє собою 5, 5О, або 5О 5, і А є воднем, гало, карбоксилом, алкоксикарбонілом, або аміно, тоді Ку не є воднем або алкілом. 70 Цей винахід також охоплює фармацевтично прийнятні складні ефіри та солі сполуки згідно з Формулою 7, включаючи солі кислотних присадок. Встановлено, що ЗА-гідроксил також може мати приховані властивості фармацевтично прийнятного складного ефіру, завдяки тому, що такий складний ефір піддається розщепленню під час перетворення предмедикаменту у справжній препарату. В цьому тексті такі сполуки трактуються як розщеплювані складні ефіри.
Варіант реалізації 16
Одна з груп корисних сполук, що охоплюються винаходом у широкому його аспекті, включає сполуки згідно з
Формулою І, де: зв'язок між Су та Со стероїдної кільцевої системи є простим зв'язком;
К являє собою один з таких радикалів, як водень, галоген, нижчий алкокси, алкіл, заміщуваний алкіл, 2о алкініл або заміщуваний алкініл;
КУ, Ко, Ку, Кв, Ку7, Кв, Ко та Ко відповідають наведеним вище визначенням;
Кз являє собою один з таких радикалів, як водень, алкокси, заміщуваний алкокси, алкенілокси, алкінілокси, варіативно заміщуваний арилокси, варіативно заміщуваний арилалкілокси, -0О-С(0)-МАЕ'К", -С(0)-СНо-х-6, -К(0)-СНь-0О-О0 -С(0)-СНо-О-Е, -С(0)-СН»-У-2-6, або -С(0)-СНь-Ж-2-А, де с
К та К" незалежно являють собою водень або варіативно заміщуваний алкіл, або, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- чи б--ленне гетероциклічне кільце; і)
М, , 2, б, р, Е, та А відповідають наведеним вище визначенням;
КБ є воднем; і де усі відповідні умови, перелічені вище в описі Варіанта реалізації 1а, є прийнятними для цього підвиду сполук. Ге зо Варіанти реалізації 1а' та 16"
В аспекті доцільності Варіантів реалізації та та 16 стероїдні похідні мають загальну Формулу І, де К, Кі, о
Ко, К3, Кк, А, М, М, 2, о, 0, Е, А, Ку, Кв, Кв, К7, Кв, Ко і Ко відповідають наведеним вище визначенням для М
Варіантів 1а або 16. Однак, для кожного з перелічених вище варіантів передбачені такі умови: якщо Кз являє собою С. в-алкокси або С. в-алкенілокси, тоді К./ не є воднем або метилом; або - якщо Кз є воднем і Ко є воднем, гідрокси, групою кето або аміно, тоді Кі. не є воднем, алкілом або ю ціаноалкілом; або якщо Кз являє собою -С(0)-СНо-у-0, і З являє собою С-приєднаний гетероарил або варіативне заміщуваний арил, тоді Ку не є воднем або алкілом; або якщо Кз являє собою -С(0)-СН»-2-0, тоді Ку; не є воднем або алкілом; або « якщо Кз являє собою -С(0)-СН»О-О-Е, і Е є варіативно заміщуваним арилом, тоді К/ не є воднем або метилом; пл») с або якщо Кз являє собою -С(0)-СН 5-иИ-2-5, і б є варіативно заміщуваним арилом, тоді Кі. не є воднем або з алкілом; або якщо К з являє собою -С(0)-СН 2-Ж-2-А, і А являє собою водень, гало, карбоксил, алкоксикарбоніл,
ЗалКОКСИ, ціано або аміно, тоді К. не є воднем або алкілом. с Доцільність кожного з Варіантів реалізацій винаходу
Кожна з наступних груп доцільних властивостей стосується усіх варіантів реалізації цього винаходу, за
Ш- винятком інших, окремо передбачених. До доцільних сполук згідно з Формулою 1 належать сполуки, де К є -І воднем або нижчим алкокси, причому водень є більш доцільним; Кз відповідає наведеним вище визначенням, і 5р Оптимально являє собою одну з груп, описаних нижче у цьому тексті; К 5, Кв, К7, Кв, Ко та Ко являють собою о водень; і Кі. являє собою заміщуваний арилалкініл, наприклад, К їх являє собою 4-заміщуваний фенілалкініл,
Ф такий як 4-ацетилфенілетиніл, 4-метоксифенілетиніл, 4-М,М-диметиламінофенілетиніл, 4-ціанофенілетиніл, 4-карбоксифенілетинілу складний ефір, 4-М,М-діалкіламідофенілетиніл, або де Кі являє собою оксоалкініл, гідроксиалкініл, ацетоксиалкініл, ціансалкініл, або алкоксиалкініл.
До додаткового переліку доцільних сполук належать сполуки згідно з Формулою 7, де К являє собою водень, гало, нижчий алкокси, алкініл збо заміщуваний алкініл; Кі являє собою заміщуваний арилетиніл; Ко являє собою (Ф) водень, групу кето або диметиламіно; Кі являє собою водень або метил; кожний з радикалів К 5, Кв, К7, Кв, Ко ка і К/о являє собою водень; всі пунктирні лінії відображають прості зв'язки.
До інших доцільних сполук належать такі сполуки згідно з Формулою 7, які являють собою складні ефіри бо Підроксильних груп в З-позиції. Найбільш доцільними є складні ефіри, видобуті з таких відповідних кислот та діоєвих кислот, як: оцтова, пропіонова, малеїнова, фумарова, аскорбінова, пімелова, бурштинова, глутарова, бісметилен-саліцилова, метансульфонова, етан-ди-сульфонова, щавлева, винна, саліцилова, цитринова, глюконова, ітаконова, гліколева, В-амінобензойна, аспарагова, глутамова, гамма-аміно-бутирова,
А-(2-гідроксиетиламіно)пропіонова, гліцинова та інші А-аміно кислоти, фосфорна, сірчана, глюкуронова, а також 65 1 -метил-1, 4-дигідронікотинова кислоти. 17-ефір-похідні ЗА-Гідрокси-Андростанів
До першого підвиду сполук згідно з цим винаходом належать 17-ефір-похідні ЗА-гідрокси-андростанів. До стероїдних похідних в цьому аспекті винаходу належать ті похідні, що мають структурну Формулу І, наведену вище, де:
ЕК, Ку, К», Кз, Ку, Кб, Кв, К»7, Ка, Ко і К/о відповідають наведеному вище для Варіанта реалізації та; і
Кз являє собою один з таких радикалів, як алкокси, заміщуваний алкокси, алкенілокси, алкінілокси, варіативно заміщуваний арилокси, варіативно заміщуваний арилалкілокси або -ОС(О)МА КК", де
К та К" незалежно являють собою водень, варіативно заміщуваний алкіл, або, взяті разом, утворюють 5- чи б-ч-ленне гетероциклічне кільце; за умови: 70 якщо Кз являє собою С 1. 6-алюкокси або С. в-алкенілокси і К являє собою водень або А-метил, тоді К, не є воднем; і якщо Кз являє собою С. /-алкокси(С1.л)алкокси, тоді Ку не є воднем чи 1-пропініл.
Доцільність цього аспекту винаходу охоплює ті його цінності, які було зазначено вище в загальному переліку цінностей винаходу, а також наступні специфічні риси:
Кз являє собою алкокси, такий як метокси, етокси або пропокси, або заміщуваний алкокси, такий як -ОСнНЬСнНЬоОН, -ОСНЬС-СН або ОСНЬС-С-РИСОМе;
Ку являє собою водень або нижчий алкіл, більш доцільно, водень або метил;
Кожний з радикалів Кб, Кв, К7, Кв, Ко і Кіо оптимально являє собою водень; всі пунктирні лінії відображають прості зв'язки.
До доцільних сполук згідно Кк! цим аспектом винаходу належать такі:
ЗА-гідрокси-ЗВ-фенілетиніл-17В-метокси-5В-андростан; ЗА-гідрокси-3В-фенілетиніл-17В-метокси-5А-андростан;
ЗА-гідрокси-38-(3'4"-диметоксифеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38-(4-метилфеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38-(2'-метоксифеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан; сч
ЗА-гідрокси-38-(4"-карбоксифеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростану складний етил-ефір;
ЗА-гідрокси-38-(4'-ацетоксиацетилфеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан; і)
ЗВР-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан;
З8-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
З8-(4-диметиламінофеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; Ге зо 38-(42-біфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-(4-нітрофеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан; о
ЗА-гідрокси-38-(4-метоксифеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан; ЗВ-(4 М трифторометилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
ЗВ-(4-хлорофеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; ї-
З8-(4-ціанофеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; ю
ЗвВ-(4(К/5)-гідроксипентиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-феніл-17В-метокси-5В-андростан; ЗА-гідрокси-3В-бензил-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38-(2'-фенілетил)-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38В-(2-(3'4-диметоксифеніл)етил|-17В-метокси-5В-андростан; « 40. ЗА-тідрокси-ЗВ-|6'-оксо-1--гептиніл)|-17В-метокси-5В-андростан; з с ЗА-гідрокси-3В-(7-оксо-1-октиніл)-17В-метокси-5В-андростан; . ЗА-гідрокси-3В-(4-оксо-1-пентиніл-17В-метокси-5В-андростан; и?» ЗВ-(5-(К/5)-гідроксигексиніл|-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; 38-(42-гідроксибутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; 38-(42-гідроксибутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан; с З8-(4-ацетоксифенілетиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
З8-(4-ацетилфенілетиніл)-ЗА-гідрокси-19-нор-17В-метокси-5В-андростан;
Ш- 38-(4-карбоксифенілетиніл)-ЗА-гідрокси-19-нор-17В-метокси-5В-андростану складний етил-ефір; -І 38-(4-карбоксифенілетиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростану складний етил-ефір;
Зр-І2-(М,М-діетилкарбоксамідо)феніл|етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; о ЗА-гідрокси-3В-|5-оксо-1-гексинілі-17В-метокси-5В-андростан;
Ф ЗА-гідрокси-З3В-|5'-оксо-1-гексиніл|-17В-метокси-5В-андростан циклічний 5-(1,2-етандіїл)ацеталь);
ЗВ-(5-ціано-1-пентиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38-(2-піридил)етиніл-17В-метокси-5В-андростан; дво ЗВ-(6-гідрокси-1-гексиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
ЗВ-(6'-гідрокси-1'-гексиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан 6'-гемісукцинату натрієва сіль;
Ф) ЗВ-(5-гідрокси-1"-пентиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; ка ЗВ-(5-гідрокси-1-пентиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан 5-гемісукцінату натрієва сіль; 3в-(4-гідрокси-1"-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан 4-гемісукцінату натрієва сіль; во 38-(4-ціано-1"-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
З8-(5-ацетокси-1-пентинт)-ЗА-Гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; 38-(4-ацетокси-1'-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; ЗВр-(4-ацетокси-1'- бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан;
ЗВ-(6'-ацетокси-1'-гексиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; 65 ЗА-гідрокси-3В-І3-(2'-пропінілокси)-1-пропініл|-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38-(3-метокси-1-пропініл)-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38-(3-метокси-1-пропініл)-17В-метокси-5А-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-І3-(4-піридинілокси)-1-пропініл|-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-І3-(1'Н-1,2,3-триазол- 1'-іл)-1-пропініл|-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38В-І3-(2'Н-1,2,3-триазол-2'-іл)-1-пропініл|-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-(2-тієніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-(3'-феніл-1-пропініл)-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-(3'-фенілпропіл)-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-3В-І|3-(1' Н-піразол-1'-іл)-1-пропініл|-17В-метокси-5В-андростан; 70. ЗВ-(3'-ацетилфенілетиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; і
З38-(3'-ацетокси-3'-пропініл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан.
До більш доцільних нейроактивних стероїдів у цьому аспекті винаходу належать
З8-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан; 38-(4-карбоксилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростану складний етил-ефір; 7/5 ЗВ-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; 38-(4-карбоксилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростану складний етил-ефір;
З8-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-58-19-норандростан; 38-(4-карбоксилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-58-19-норандростану складний етил-ефір;
З8-(4-диметиламінофеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан; 38-(42-біфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
ЗА-гідрокси-38В-(4-метоксифеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан;
ЗВ-(4-трифторометилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан;
ЗВ-(4-хлорофеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; Зв- ІС (г/5)-гідроксипентиніл) -ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; 3В-(4-гідроксибутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; сч 38В-(4-гідроксибутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан; та
ЗА-гідрокси-38В-І3-(2'Н-1,2,3-триазол-2'-іл)-1-пропініл|-17В-метокси-5В-андростан. і)
До найбільш доцільних нейроактивних стероїдів у цьому аспекті винаходу належать
З8-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан;
З8-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; Ге зо 38-(4-карбоксилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростану складний етил-ефір; 38-(4-карбоксифеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростану складний етил-ефір; о
З8-(4-диметиламінофеніл)етиніл-17В-метокси-5В-андростан; М 38-(42-біфеніл;етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; 38-(42-гідроксибутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан; ї- 38-(42-гідроксибутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан; ю
ЗА-гідрокси-38В-І3-(2'Н-1,2,3-триазол-2'-іл)-1-пропініл|-17В-метокси-5В-андростан;
З8-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-58-19-норандростан; та
ЗвВ-І((К/5)-гідроксипентиніл|-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан.
ЗА-Гідрокси похідні андростану «
До другого підвиду доцільних сполук згідно цього винаходу належать ЗА-гідрокси похідні андростану, які є з с незаміщуваними в 17В-позиції стероїдної кільцевої системи, тобто в них Кз є воднем. До стероїдних похідних в
Й цьому аспекті винаходу належать ті, що мають структурну Формулу І, наведену вище, де и? Ез є воднем; і К, Ку, Ко, Ку, Кв, Кв, К7, Кв, Ке і К/о відповідають наведеному вище для Варіанта реалізації Та; за умови, що
Ку не є воднем, алкілом або ціаноалкілом. с До доцільних властивостей К, Кі, Ко, Ку, Кв, Кв, К7, Кв, Ко та Ко належать ті, що їх перелічено вище для усіх варіантів винаходу.
Ш- 21-заміщувані ЗА-Гідрокси-похідні прегнану -І Третя категорія корисних сполук, запропонованих у цьому винаході включає ЗА-гідрокси похідні прегнану, 5р які мають 21-ефір- чи 21-тіоефір-зв'язані, або 21-алкіл-, 21-алкеніл- або 21-алкініл- зв'язані заміщувачі. До о сполук, що використовуються в цьому аспекті винаходу, належать ті, що мають наведену вище структурну
Ф Формулу 7, де:
ЕК, Ку, Ко, Ка, Кв, Кв, Ку, Ка, Ко та Кіо відповідають наведеному вище для Формули 1;
Кз являє собою один з таких радикалів, як -С(0)-СН 5-У-65, -(0)-СНь-О-О, -С(0)-СНьЬ-О-Е, -Ф(О0)-СНо-У-2-5 вв або -С(0)-СНо-У-2-А;
М являє собою один з таких радикалів, як 5, ЗО або 505; (Ф) Ж являє собою один з таких радикалів, як О, 5, ЗО або 505; ка 7 являє собою один з таких радикалів, як алкіл, алкеніл або алкініл;
Сб являє собою один з таких радикалів, як С-приєднаний гетероарил, варіативно заміщуваний арил, бо четвертинну амонієву сіль азот-вміщуючої гетероарилової групи або четвертинну амонієву сіль аміно-заміщуваної арилової групи; р являє собою С-приєднаний гетероарил або четвертинну амонієву сіль азот-вміщуючої гетероарил груп;
Е являє собою варіативно заміщуваний арил або четвертинну амонієву сіль аміно-заміщуваної арилової групи; 65 А являє собою один з таких радикалів, як аміно, амідо, ціано, тіоціано, азидо, нітро, гідрокси, гало, карбоксил, алкокси, алкоксикарбоніл, алканоїлокси, водень, сульфат, тіосульфат, сульфонат, алкілтіо,
алкілсульфініл, алкілсульфоніл або меркапто; за умови: якщо Кз являє собою -С(0)-СНо-у-0, і З являє собою С-приєднаний гетероарил або варіативно заміщуваний арил, тоді Ку не є воднем або алкілом; або якщо Кз являє -С(0)-СНО-О-Е, тоді Ку не є воднем; або якщо Кз являє собою -С(0)-СН»-х"-2-5, У" являє собою 0О, і С являє собою арил, тоді К. не є воднем; або якщо Кз являє собою -С(0)-СН»-У"-2-0, і 7 являє собою 5, ЗО, або 505, і б являє собою арил, тоді Кі не є воднем або алкілом; або 70 якщо Кз являє собою -С(0)-СН 5-иИ-2-А, і Ж являє собою О, та А являє собою водень, гало, карбоксил, алкоксикарбоніл, алкокси, ціано або аміно, тоді Ку не є воднем; або якщо Кз являє собою -С(0)-СН 5-У-2-А, і У являє собою 5, 50, або 50 2, |! А являє собою водень, гало, карбоксил, алкоксикарбоніл, або аміно, тоді К; не є воднем або алкілом.
Як варіант, Кз може також являти собою -С(0)-СН»-2-О; де 7 та С відповідають наведеному безпосередньо 75 вище, за умови: якщо Кз являє собою -С(0)-СН»-2-0, тоді Ку не є воднем.
Якщо О чи б являють собою С-приєднаний гетероарил, оптимальними є складові гетероарилу, до яких належать піридил, піримідиніл, піразиніл, імідазоліл, тріазоліл, тетразоліл, хінолініл, індоліл, бензімідазоліл, а також ізохінолініл.
Якщо Е чи С являють собою заміщуваний арил, оптимальними є групи, до яких належать феніл, заміщуваний одним, двома або трьома, найбільш доцільно одним з радикалів, до яких належать нітро, аміно, диметиламіно, карбокси, метил, гідрокси, метокси, фторо, хлоро, бромо, ціано або піролідиніл.
Прикладами заміщувачів з відповідними корисними властивостями, які застосовуються в структурній позиції
Ез в цьому аспекті винаходу, є такі радикали: -СОСН»З-(4-РИМН»), -СОСНоЬО-(4-РиМ Мез)і-, - СОСН»О-4-піридил, -«СОСН»О-3-піридил, -«СОСН»З-(4-піридил) М-метил йодид, Ге! -босньЗСнНьСнНьОН, -СОСнНьОСНньСНоОН, о -боснозсньСнНьсСнНьОн, -СОоСснЗОоСснНьСНьСНоОН, -сосноВОоСнНОСНЬСНоОН, -СОСНЬЗСНьЬСОО Ма", -сбОСНоЗСНоСНоСОО Ма", -СОСНоЗСНоОБОЗТМА" (ТМА - оце абревіатура триметиламоній), с к сосно зон, СНносн2ОоВоОзМа ; о -босноЗСнНьСНьВОзМа", -«СОСНЬЗСНоСНоСНоВОзМа", че -СоОСНЬВОоСНоСНоОг Ма" і -СОСНоОСнНЬСНоСНьЬВОзМа". М
Додатковими радикалами з корисними властивостями є -СОСН 255-(4-фторофеніл), -«СОСН.ЬО-(6-хінолініл),
Зо -СОСНЬВО-(4-фторофеніл), -СОСН»ЬВО»-(4-піролідінофеніл), -«СОСНЬСН»-(4-піридил), -«СОСН»О-(4-нітрофеніл), о -СОоСНьЬО-(4-диметиламінофеніл), -СОСНьЬЗО-(4-нітрофеніл) і -СОСНЬЗО»-(4-нітрофеніл).
До оптимальних сполук, використовуваних в цьому аспекті винаходу, належать:
ЗА-гідрокси-3В-(4-гідроксибутиніл)-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он; «
ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілокси)-5В8-прегнан-20-он;. ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21 -тіопропансульфонат-5А-прегнан-20-ону натрієва сіль; З с ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-(3-гідроксипропілтіо))-5В-прегнан-20-он; "» ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-(тіопропансульфат)-5В-прегнан-20-ону натрієва сіль; 8А-гідрокси-2В-пропокси-21 " -(пірид-4-ілтіо)-БА-прегнан-20-ону М-метил пірид; ЗА-гідрокси-21-(2-гідроксиетилтіо)-58-прегнан-20-он;
ЗВ-етиніл-3 А-гідрокси-21 -(2-гідроксиетилтіо)-5В-прегнан-20-он; ЗА-гідрокси-21 -(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-он М-метил пірид; ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-ону /М-метил о пірид; ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-тіоетансульфат-5В-прегнан-20-ону триметиламонієва сіль; -І ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21 -(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-он; 21-(4-амінофенілтіо)-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-он;
Ш- 21-(4-диметиламофенілтіо)-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-он; о 20 ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(4-нітрофенілтіо)-5А-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(4-нітрофенілсульфоніл)-5А-прегнан-20-он;. ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21 м. -(4-нітрофенілсульфоніл)-5А-прегнан-20-он; 21 -(4-диметиламінофенокси)-ЗА-гідрокси-3В-метил-5А-прегнан-20-он;. ЗА-гідрокси-3В-метил-21 -(4-нітрофенокси)-5А-прегнан-20-он; ЗА-гідрокси-ЗВ-метил-21 -(4-триметиламонійфенокси)-5А-прегнан-20-ону 29 пірид сіль; ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-тіопропансульфонат-5В-прегнан-20-он натрієва сіль;
ГФ) ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-(3-гідроксипропілсульфоніл))-5В-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-21-(3'-гідроксипропілтіо))-2В-пропокси-5А-прегнан-20-он; де ЗА-гідрокси-21-(3'-гідроксипропілсульфоніл))-28-пропокси-5А-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21-сульфонілпропансульфат-5А-прегнан-20-он натрієва сіль; 60 0 21-(4-фторофенілтіо)-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-он;
ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-БА-прегнан-20-он;
З8-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21-(4-М,М,М-триметиламонійфенокси)-5А-прегнан-20-ону пірид сіль;
ЗА-гідрокси-З3В-метил-21-(хінолін-б-ілокси)-5А-прегнан-20-он М-метил пірид; бо ЗА-гідрокси-3В-метил-21-(хінолін-в-ілокси)-5А-прегнан-20-он;
21-(4-фторофеніл)сульфоніл-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-он; та
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(4-піролідинофеніл)сульфоніл-5БА-прегнан-20-он.
До найбільш доцільних нейроактивних стероїдів згідно цього аспекту винаходу належать
ЗА-гідрокси-3В-(4"-гідроксибутиніл)-21 -(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он; ЗА-гідрокси-21 -(пірид-4-ілокси)-5В8-прегнан-20-он;. ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21 тіопропансульфонат-5А-прегнан-20-ону натрієва сіль; ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-(3-гідроксипропілтіо))-5В-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(4-нітрофенілсульфініл)-5БА-прегнан-20-он; 70. ЗА-тідрокси-3В-метоксиметил-21-(2-нітрофенілсульфоніл)-5А-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-З3В-метил-21-(4-нітрофенокси)-5А-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-21-(3'-гідроксипропілтіо))-2В-пропокси-5А-прегнан-20-он; ЗА-гідрокси-21 -(3і-гідроксипропілсульфоніл))-28-пропокси-5А-прегнан-20-он; та ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21 -сульфонілпропансульфат-5А-прегнан-20-он натрієва сіль.
До найбільш доцільних нейроактивних стероїдів згідно цього аспекту винаходу належать
ЗА-гідрокси-3В-(4-гідроксибутиніл)-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он;
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-он;. ЗА-гідрокси-21 -(3і-гідроксипропілсульфоніл))-28-пропокси-5А-прегнан-20-он; та
ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілокси)-5В-прегнан-20-он.
Діастереомери
Для фахівців є очевидним, що сполуки, опис яких наведено вище у тексті, можуть бути представлені як суміші діастереомерів, що піддаються розділенню на окремі діастереомери. Розділення діастереомерів виконується за допомогою, газової та рідинної хроматографії або шляхом виділення з природної сировини. За винятком спеціально зазначених моментів, посилання в технічному описі та формулі винаходу на відповідні сч сполуки, які наведено вище, спрямовані на охоплення усіх ізомерів, як розділених на окремі сполуки, так і взятих у суміші. у випадку розділених ізомерів бажаний фармакологічний ефект часто-густо є домінуючим в і) одному з діастереомерів. Як розкрито вище, таким сполукам є властивою високий ступінь стереоспецифічності.
Зокрема, до сполук, що мають найбільшу спорідненість з ЗАВА-рецепторним комплексом, належать сполуки з
ЗВ-заміщуваний-ЗА-гідроксипрегнановим стероїдним скелетом. Ге зо Синтетичні методи
Сполуки згідно з цим винаходом можна приготувати за допомогою будь-якого, традиційного методу, о наприклад, використовуючи технологію, описану у Оіегаззі, З(егоїд Кеасійопз, Холден-Дей, Інк., Сан-Франциско М (1963), або у ЕРпеа та Едулагаз, Огдапіс Кеасіпз іп Зіегоїй Спетізігу, Ван-Ностранд Рейнолд Ко., Нью-Йорк (1972). ї-
Складні С-17-ефіри згідно цього винаходу виготовляються з 170-гідрокси-сполук за допомогою методів, ю відомих фахівцям у справі приготування ефірів з відповідних спиртів. Більшість з цих методів описано у
Іагоск, Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтайопе вид. МСН Рибіївнегх, Нью-Йорк (1989). Вихідні 17В-гідрокси речовини добре відомі фахівцям. Доцільним є захищати групу 3-кето шляхом попереднього утворення кеталу.
Далі кетал можна піддавати відомій реакції, здобуваючи С-17-ефір та гідролізувати його, здобуваючи «
З-кето-17-ефірні сполуки. З метою здобуття похідних ЗВ-заміщуваний-ЗА-гідрокси-С17-ефіру до частки 3-он з с таких сполук можна додавати різні нуклеофіли
Інший метод здобуття С-17-ефірів полягає у реакції С17-кеталів, отриманих з відповідних С17-онів, з з літій-алюмінієвим гідридом та АЇСіз, як описано у Стовз ега!, 5іегоїдевз 5:557 (1965).
Фенілетинілові заміщувачі можна приготувати за допомогою каталізованої паладієм (Ра) реакції з'єднання
Відповідних похідних етинілу із фенілпіридами або фенілбромідами в присутності аміну. с Усі С21-броміди, що їх використано як вихідні матеріали в прикладах, здобували з використанням процедури приготування альфа-бромо-кетонів з метил-кетонів. Ця процедура є добре відомою фахівцям. ш- Фармацевтичне застосування -І Сполуки, які запропоновано та використано в цьому винахіді і які є нетоксичними, фармацевтично прийнятними, природними чи синтетичними, прямої дії чи різновидами "предмедикаментів" стероїдних похідних о були досі не дослідженими з точки зору їх впливу на мозок через їх САВАД-рецепторний комплекс.
Ф Запропонований винахід має пріоритет у відкритті цих перше невідомих механізмів та ефектів.
Фармацевтичні композиції згідно цього винаходу приготовляються у вигляді традиційно дозованих одиниць шляхом змішування активної сполуки винаходу або суміші таких сполук з нетоксичним фармацевтичним носієм, вв Згідно з прийнятими правилами, в нетоксичному об'ємі, достатньому для створення бажаного фармакодинамічного ефекту в організмі конкретного об'єкта, тварини або людини. Оптимально ефективний, але (Ф) нетоксичний вміст активного компонента композиції становить від близько їмг до близько 500мг на дозовану ка одиницю. Цей вміст залежить від конкретного бажаного біологічного ефекту та від стану здоров'я пацієнта.
Фармацевтичним носієм, придатним для застосування, може бути як тверда, так і рідка або тимчасово бо утворювана речовина (див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 14 Еайоп (1970)). Прикладами твердих носіїв є лактоза, біла глина, сахароза (цукроза), тальк, желатин, агар, пектин, акація, стеарат магнію, стеаринова кислота, мікрокристалічна целюлоза, полімерні гідрогелі тощо. До типових рідких носіїв належать пропілен гліколь, глікофурол, водні розчини циклодекстринів, сироп, арахісова олія, маслинна олія і тому подібні емульсії. Аналогічно, носій або розріджувач можуть включати будь-які відомі в цій галузі б5 речовини відкладеної дії, такі як гліцерол моностеарат або гліцерол дистеарат, в чистому вигляді або з воском, в мікрокапсулах, мікрокульках (мікрогранулах), ліпосомних сполуках та/або гідрогелях.
Фармацевтичні прописи можуть бути різноманітними. Отже, з використанням твердого носія препарат може приготовлятися у вигляді звичайного порошку з перемеленими до мікроскопічних розмірів частинками, у вигляді масляної речовини, таблеток, поміщатися в тверду желатинову оболонку, або в формі порошку чи Мікроскопічних кульок поміщатися в капсулу з ентеросолюбільним покриттям, або приготовлятися у вигляді найрізноманітніших за формою пілюль. Сполуки згідно цього винаходу також можуть призначатися в формі супозиторіїв (свічок) для ректального введення. Сполуки можуть змішуватися в таких речовинах, як масло какао та поліетилен-гліколі або інших неподразнюючих матеріалах, які є твердими при кімнатній температурі, але стають рідкими при температурі що існує у ректальному середовищі. З використанням рідкого носія /о застосування препарату можливо у рідкому вигляді, в ампулах чи у вигляді водної чи неводної суспензії.
Дозовані рідкі препарати потребують також добавлення фармацевтично прийнятних консервантів. У додаток, через достатність застосування відносно малих доз, якщо виходити з наведеного вище опису, можливим є парентеральне введення, назальна пульверизація, введення під язик та за щоку, а також місцеве застосування фармацевтично прийнятних діючих з часом шкірних пластирів.
Метод створення транквілізуючих, протисудомних, психотропних (таких як антидепресанти) або гіпнотичних ефектів, згідно з винаходом, передбачає введення в організм пацієнта (що потребує такого втручання) сполуки в хімічній композиції, яка узгоджується з наведеним вище описом і в сукупності з фармацевтично прийнятним носієм, в нетоксичному, але достатньому для створення згаданого ефекту об'ємі.
Під час менструацій рівні вивільнюваного метаболітів прогестерону змінюються приблизно в чотири рази (КозсівгемузКа еї аї., ). Мешго!. Мешговигу. Рвзусп. 49:47-51 (1986)). Отже, терапевтичні заходи з контролювання симптомів передбачають збереження у пацієнта більш високого рівня метаболітів прогестерону, ніж нормальний рівень предменструальної стадії для пацієнтів з РМ5. Рівні активних та найбільш важливих метаболітів в плазмі хворих регулюються в пред- і постменструальні періоди. Таким чином, об'єм сполук згідно цього винаходу, які вводяться окремо чи в суміші, встановлюється з того розрахунку, щоб досягти однакового або вищого рівня с ов Впливу на САВАд-рецептор у порівнянні з рівнем метаболітів прогестерону в нормальному організмі під час о предменструальної стадії.
Метод викликаного (індукованого) сну та достатнього збереження рівня КЕМ-сну, виявленого в нормальному сні, без викликання істотної реакції зворотної інсомнії, згідно цього винаходу, передбачає введення в організм потребуючого пацієнта ефективної дози стероїдної похідної опис якої наведено у цьому тексті. Ге зо ЄСполуки згідно винаходу спроможні збільшити МКЕМ-сон і сумарну тривалість періоду сну, без суттєвого впливу на КЕМ-сон. Зворотна інсомнія є визначеною як зменшення МКЕМ-сну після того, як гіпнотичний вплив лікування о повертається до контрольного рівня. Методи оцінки ефективності впливу сполук згідно з винаходом на КЕМ- та М
МАКЕМ-сон розкриваються в УМУ094/27608, опублікованому 8 грудня 1994 року, зміст якого повністю охоплюється посиланнями у цьому тексті. Шляхом введення сполук може вважатися будь-який шлях ефективного - зв транспортування активної сполуки до САВА А рецепторів, котрі підлягають стимулюванню. Введення може ю здійснюватись парентерально, ентерально, ректально, внутрішньоматочно, крізь шкіру, внутрішньом'язово, через усмоктування під язиком, назально; найбільш доцільними є оральний, внутрішньом'язовий та інтрадермальний шляхи введення. Наприклад, одна доза, що міститься в нашкірному пластирі, може забезпечити пацієнта активним компонентом сполуки на термін до одного тижня. Однак, для випадків віайв5 « еріїеріїсиз доцільним є парентеральний шлях. з с Наступні приклади характеризують, але не обмежують застосування методів і композицій цього винаходу. . ЇІдея та мета цього винаходу охоплюють інші придатні модифікації та адаптовані варіанти, в яких враховані и?» різноманітні умови і параметри, з котрими доводиться мати справу фахівцям.
Приклад 1
ЗА-Гідрокси-17В-метокси-38В-(3'-метилбут-3'-ен-1'-ініл)-5В-андростан с Розчин 2-метил-1-бутен-3-іну (150мг, 0.21мл, 2.25 ммол) в сухому тетрагідрофурані (ТНЕ) (20мл) було оброблено п-Виї і (2.5М іп ТНЕ, 2.25 ммол, 0.9мл) при -707С. Після помішування суміші при -757С протягом 0.5
Ш- год було добавлено розчин 17В-метокси-5В-андростан-3-ону (228мг, 0.75 ммол) в ТНЕ (20мл), після чого суміш -І помішували при -78"С протягом ЗО хв. Охолоджуючу ванну забирали геть, і суміш піддавали миттєвому 5ор охолодженню за допомогою розчину МНАСІ (2мл). Після цього видаляли розчинники, і залишок екстрагували о ЕТАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Мо5О /, розчин
Ф фільтрували та випаровували, видобуваючи сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі
СН»оСІ» та піддавали обробці на силікагелевій колонці. Елюювання сумішшю гексану:ацетону (9:1) дало на виході
ЗА-гідрокси-17В-метокси-3В-(3'-метилбут-3'-ен-1"-ініл)-5В-андростану (13З3мг) у вигляді безбарвної твердої ов речовини; т.п. 145 - 147"С; коеф. ТШХ ЕК, (гексангацетон 85:15) - 0.21.
Приклад 2
Ф) ЗА-(4-Гідрокси-1"-бутинил)-ЗВ-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан та ка 3в-(2-Гідрокси-1-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан
Розчин З3-бутин-1-олу (0.114мл, 1.5 ммол) в сухому тетрагідрофурані (15мл) обробляли п-Виї і (1.2мл, 2.5М в бо ТНЕ, З ммол) при -75"С. Після помішування при -78'С протягом 0.5 год добавляли розчин 17В-метокси-5В-андростан-3-ону (152мг, 0.5 ммол) в ТНЕ (2Омл), і суміш помішували при -787"С протягом 5 хв.
Далі охолоджену ванну забирали геть, та помішування продовжували при кімнатній температурі протягом 45 хв.
Суміш після цього миттєво охолоджували розчином МНАСІ (5мл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин 65 Ма5оО,у фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНьЬСІ» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон (4:1) дало на виході /ЗА-(4"-гідрокси-1'"-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан (2О0мг), та після цього (- 3в-(4-гідрокси-1"-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан (7Омг) у вигляді безбарвної твердої речовини; т.п. 132 - 1347"С; Коеф. ТШХ К, (толуол:ацетон 4:1) - 0.19.
Приклад З 3в-(2-Гідрокси-І-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан 4"-гемісукцинат та їх натрієва сіль
Розчин 3В-(4-гідрокси-1 -бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростану (ЗБ5Омг, 0.93 ммол) в піридині (бмл) обробляли бурштиновим ангідридом (372мг, 3.7 ммол) та 4-(М,М-диметил)амінопіридином (20мг). Суміш нагрівали до 70 - 757С протягом З год. ТШХ дала 10090-ву конверсію. Продукт охолоджували до кімнатної 7/0 температури та вливали в льодяну - 2М НСІ. Органічні рештки екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали 0.2М НОСІЇ, водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мао5ЗО у фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій колонці Елюювання з сумішшю гексангацетон (7:3) дало на виході 3в-(4-гідрокси-1"-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан 4" -гемісукцинат (ЗбОмг).
Суміш згаданого гемісукцинату (ЗбОмг 0.76 ммол), МансСоО» (б4мг 0.76 ммол), води (Змл) та СНоСіІ» (5мл) помішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли, та залишок суспендовали в ацетоні (5Бмл). Білу тверду величину після цього збирали за допомогою фільтрації та висушували, здобуваючи на виході сіль натрію у вигляді безбарвної твердої речовини (210мгГ).
Приклад 4 3в-(2-Гідрокси-1-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан та
ЗА-(4-гідрокси-1"-бутиніл)-ЗВ-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан
Розчин З-бутин-1-олу (0.15мл, 2 ммол) в сухому тетрагідрофурані (15мл) обробляли п-Виг і (1.бмл, 2.5М в
ТНЕ, 4 ммол) при -757"С. Після помішування при -78"С протягом 0.5 год добавляли розчин 17В-метокси-5А-андростан-3З-ону (З04мг, 1 ммол) в ТНЕ (2Омл) та суміш помішували при -78"С протягом 5 хв. сч ов Охолоджуючу ванну після цього забирали геть, і помішування продовжували при кімнатній температурі протягом 45 хв. Суміш після цього миттєво охолоджували розчином МН СІ (5мл). Розчинники видаляли, та залишок і) екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мо950О,у фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНЬСІ» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон Ге зо (47) дало на виході 38-(42-гідрокси-1-бутиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростану (5Омг); т.п. 184 - 1867С; коеф. ТШХ ЖК; (толуоллацетон 4:11) - 2 Ж 0.35; та після цього - здобували о
ЗА-(4-гідрокси-1 -бутиніл)-3В-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (225мг) у вигляді безбарвної твердої М речовини; т.п. 185 - 187"С; коеф. ТШХ К, (толуол:ацетон 4:1) - 0.24.
Приклад 5 в.
ЗАа-Гідрокси-17В-метокси-3В-метил-5Аа-андростан та ЗВ-Гідрокси-17В-метокси-ЗА-метил-5А-андростан ю
Розчин 17В-метокси-5А-андростан-З3-ону (101мг, 0.33 ммол) в сухому тетрагідрофурані (2Омл) обробляли
Мегї (мл, 1.5М в ТНЕ, 1.5 ммол) при -757"С. Після помішування при -787"С протягом 0.5 год, суміш піддавали миттєвому охолодженню розчином МНАСІ (5мл). Розчинники видаляли, та залишок екстрагували за допомогою
ЕТАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Ма5О ,; «
Фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому 2-2 с об'ємі СНЬСІ» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон (95:5) дало на виході . ЗВ-метил-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (З5мг); т.п. 151 - 1547"С; Коеф. ТШХ К, (гексангацетон 7:3) - и?» 0.43; та після цього - ЗА-метил-ЗВ-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (ЗОмг) у вигляді безбарвної твердої речовини; коеф. ТШХ К,; (гексан:ацетон 7:3) - 0.27.
Приклад 6 с ЗА-гідрокси-17В-метокси-ЗВ-трифторометил-5А-андростан та
ЗВ-Гідрокси-17В-метокси-ЗА-трифторометил-5А-андростан
Ш- Розчин 17В-метокси-5А-андростан-3-ону (220мг, 0.75 ммол) в сухому тетрагідрофурані (2Омл) обробляли -І трифторометилтриметилсиланом (Змл, 0.5М в ТНЕ, 1.5 ммол), та тетрабутиламонію фторидом (ТВАБЕ) (1Омг) при 9"С. Після помішування при 237С протягом 2 год, суміш знову охолоджували до 0"С. Добавляли розчин ТВАЕ о (1М в ТНЕ, 2мл, 2 ммол). Суміш помішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, погасивши реакцію
Ф миттєвим охолодженням розчином МНС (5мл). Розчинники видаляли, та залишок екстрагували за допомогою
ЕТАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Ма5О ,; фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНЬСІ» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю гексангетил ацетату (9:1) дало на виході ЗВ-трифторометил-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (мг), ТШХ К, (гексан'ЕЮдАс 8:2) - 0.51; та
Ф) після цього - ЗА-трифторометил-ЗВ-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (170мг) у вигляді безбарвної твердої ка речовини; коеф. ТШХ ЕК; (гексан:Е(ОАс 8:2) - 0.45.
Приклад 7 во ЗА-Гідрокси-17В-метокси-ЗВ-трифторометил-5В-андростан
Розчин 17В-метокси-5В-андростан-З-ону (304мг, 1 ммол) в сухому тетрагідрофурані (2О0мл) обробляли трифторометилтриметилсиланом (7мл, 0.5М в ТНЕ, 3.5 ммол), та ТВАЕ (1Омг) при 0"С. Після помішування при 237С протягом 2 год суміш знову охолоджували до 0"С. Добавляли розчин ТВАЕ (1М в ТНЕ, 3.5мл, 3.5 ммол).
Суміш помішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, та після цього - реакцію гасили миттєвим 65 охолодженням розчином МН АСІ (5мл). Розчинники видаляли, та залишок екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин МозО) фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю гексан'етил ацетату (9:11) дало на виході
ЗВ-трифторометил-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан (22Омг); т.п. 122 - 127"С; коеф. ТШХ К, (гексан"ЕЮАс 8:12) - 0.38.
Приклад 8
ЗА-Гідрокси-17В-метокси-5В-андростан
Розчин 17В-метокси-5В-андростан-З-ону (130мг, 0.42 ммол) в сухому тетрагідрофурані (15мл) обробляли літій три(три-бутокси)алюмінію гідридом (мл, 1М в ТНЕ, 1 ммол) при -73"С. Після помішування при -757С 7/0 протягом З год та після цього - при -107С протягом 1.5 год - суміш піддавали миттєвому охолодженню розчином
Маон (1М, 2мл). Розчинники видаляли, та залишок екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мо95О у фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНЬСіІ» та обробляли на силікагелевій колонці Елюювання з сумішшю толуоліацетон (9:11) дало на виході 75. ЗА-тідрокси-17В-метокси-5В-андростан (107мг); т.п. 151 - 1567С; ТШХ К.(гексан:ацетон 7:3) - 0.18.
Приклад 9 178-(2-Пропінілокси)-5А-андростан-3-он
Розчин 17В-гідрокси-5А-андростан-3З-ону циклічного 3-(1,2-етанділл ацеталю) (1.03г, З ммол) в сухому тетрагідрофурані (20мл) обробляли КОЇ-Ви (12мл, 1М в ТНЕ, 12 ммол) при 23"С. Після помішування при 557 протягом 2.5 год його охолоджували до -50"С. Добавляли пропаргіл бромід (8096-ий розчин в толуолі, 1.Змл, 11 ммол), і помішування продовжували при 50 - 55"С протягом 2.5 год. Розчинники видаляли, та залишок обробляли ацетоном (25мл). Після підкислення суміші за допомогою 2М НОСІЇ її помішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Суміш нейтралізували 2М розчином МаоН. Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над сч ов ангідр. Розчин МозО, фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНЬСІ» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю гексан:ацетон і) (8:2) дало на виході 178-(2-пропінілокси)-5А-андростан-3-он (7О0мг).
Приклад 10
ЗА-Гідрокси-3В-метил-178-(2-пропінілокси)-5А-андростан та Ге зо ЗВ-гідрокси-ЗА-метил-178-(2-пропінілокси)-5А-андростан
Розчин 178-(2-Пропінілокси)-57А-андростан-З-ону (23Омг, 0.7 ммол) в сухому тетрагідрофурані (2Омл) о обробляли Меї і (бмл, 1М в ТНЕ, 5 ммол) при -70"С. Після помішування при -707С протягом 0.5 год охолоджуючу М ванну забирали, і розчин нагрівали до 10"С. Суміш після цього миттєво охолоджували розчином МНАСІ (5мл).
Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промивали водою та ї- зв розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мао5О у; фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході ю сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон (98:2) дало на виході
ЗА-гідрокси-3В-метил-178-(2-пропінілокси)-5А-андростан (40мг); коеф. ТШХ К, (толуоліацетон 95:5) - 0.31; та після цього - ЗВ-гідрокси-ЗА-метил-178-(2-пропінілокси)-бА-андростан (7Омг) у вигляді безбарвної твердої « речовини; ТШХ ГЕ. (гексан:ацетон 7:3) - 0.27. з с Приклад 11 . 178-І3--4-Ацетилфеніл)-2-пропінілокси|-ЗА-гідрокси-3В-метил-5А-андростан и?» Розчин 4-йодоацетофенону (1бмг, 0.06 ммол), ЗА-гідрокси-3В-метил-17В-(2-пропінілокси)-5А-андростану (22мг, 0.06 ммол) в сухому дегазованому триетиламіні (їІмл) помішували під аргоном при 23"С. Добавляли біс(трифенілфосфін)паладію хлорид (2мг) та Си! (2мг), і суміш помішували при цій темп, протягом 45 хв. с Добавляли СНоСі» (4мл), і суміш помішували при 23"С протягом 1 год. ТШХ дала 100965-ву конверсію вихідної речовини, після чого розчинник видаляли, та залишок виділяли за допомогою хроматографії на силікагелевій
Ш- основі. Елюювання з сумішшю гексан:ацетон (85:15) дало на виході -І 178-І3-«4-ацетилфеніл)-2-пропінілокси|-ЗА-гідрокси-3В-метил-5БА-андростан (19мг) у вигляді безбарвної твердої 5ор речовини; т.п. 52 - 55"С; ТШХ Г. (гексанхацетон 85:15) - 0.15. о Приклад 12
Ф 178-(2-Гідроксиетокси)-ЗА-гідрокси-5А-андростан
Розчин ЗА-гідрокси-5А-андростан-17-ону циклічного 17-(1,2-етанділ ацеталю) (16ббмг, 0.5 ммол) в сухому тетрагідрофурані (1Омл) обробляли ГГ АН (18мг, 0.5 ммол) та АЇІСІз (266бмг, 2 ммол) при 23"С. Після помішування дв при 457С протягом 2 год, суміш піддавали миттєвому охолодженню розчином МН 4СІ (2мл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕЮОАс. Органічний шар промивали розб. НСІ, водою та
Ф) розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мао5О у; фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході ка сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю гексан:ацетон (8:2) дало на виході во 0 178-(2-гідроксиетокси)-ЗА-гідрокси-зА-андростан (123мг); т.п. 181 - 183"С; коеф. ТШХ К, (гексангацетон 7:3) - 0.31.
Приклад 13
ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан
Розчин 1,2-дибромоетилену (1.бмл, 3.7г, 19.71 ммол) в сухому тетрагідрофурані (1Омл) обробляли п-Ви| і 65 (16.4мл, 2.4М в ТНЕ, 39.4 ммол) при -75"С. Після помішування при -787С протягом 0.25 год добавляли розчин 17В-метокси-5В-андростан-3З-ону (2г, 6.57 ммол) в ТНЕ (20мл), і суміш помішували при -78"С протягом 15 хв.
Охолоджуючу ванну після цього забирали геть, і суміш піддавали миттєвому охолодженню розчином МН СІ (Змл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин М9504 фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон (95:5) дало на виході
ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан (1.70г) у вигляді безбарвної твердої речовини; т.п. 62 - 657С; коеф. ТШХ К, (толуол:ацетон 95:5) - 0.23.
Приклад 14 70 ЗВ-(4-Ацетилфенілетиніл)-ЗА-гідрокси-17-метокси-5 В-андростан
Розчин 4-йодоацетофенону (112мг, 0.45 ммол) та ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан (15Омг, 0.45 ммол) в сухому дегазованому триетиламіні (т1мл) помішували під аргоном при 23"С. Добавляли біс(трифенілфосфін)іпаладію хлорид (5мг) та Си! (5мг), і суміш помішували при цій темп, протягом 45 хв.
Добавляли СН»Сі» (5мл), і суміш помішували при 237С протягом 1 год. ТШХ дала 100965-ву конверсію вихідної /5 речовини, після чого розчинник видаляли, та залишок виділяли за допомогою хроматографії на силікагелевій основі. Елюювання Кк! гексан"ЕЮАс (7:3) дало на виході 38-(4-ацетилфенілетиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростан (130мг) у вигляді безбарвної твердої речовини; т.п. 189 - 1917С; коеф. ТШХ К,; (гексан:ацетон 4:1)-0,31.
Приклад 15
ЗА-Етиніл-ЗВ-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан та ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан
Розчин 1,2-дибромоетилену (1.7мл, 21 ммол) в сухому тетрагідрофурані (25мл) обробляли п-Виї і (16.вмл, 2.5М в ТНЕ, 42 ммол) при -65"С. Після помішування при -70"С протягом 0.25 год добавляли розчин 17В-метокси-5А-андростан-3-ону (2.128г, 7 ммол) в ТНЕ (22мл), і суміш помішували при -78"С протягом ЗО хв.
Охолоджуючу ванну після цього забирали геть, і суміш піддавали миттєвому охолодженню розчином МН СІ сч дов (Змл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕЮАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мо950О у; фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході і) сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН 2Сі»о та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон (95:5) дало на виході
ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (100мг) у вигляді безбарвної твердої речовини; т.п. 138 - Ге зо 1457С; коеф. ТШХ Кк, (гексан:ацетон 7:3) ж 0.45; та після цього -
ЗА-Етиніл-ЗВ-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (1.6бг) у вигляді безбарвної твердої речовини. о
Приклад 16 М
ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси- 19-нор-5В-андростан
Розчин 1,2-дибромоетилену (0.9мл, 2.0г, 10.85 ммол) в сухому тетрагідрофурані (1Омл) обробляли п-Ви| і ї- (Омл, 2.4М в ТНЕ, 21.7 ммол) при -757С. Після помішування при -78"С протягом 0.25 год добавляли розчин ю 17В-метокси-19-нор-5В-андростан-3-ону (1г, 3.62 ммол) в ТНЕ (2Омл), і суміш помішували при -787С протягом 20 хв. Охолоджуючу ванну після цього забирали геть, і суміш піддавали миттєвому охолодженню розчином МН, СІ (Змл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мо950О у; фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході « сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій в с колонці. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон (98:2) дало на виході . ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-19-нор-5В-андростан (75Омг) у вигляді безбарвної твердої речовини; т.п. 152 и?» - 1547"С; коеф. ТШХ К, (гексан:ацетон 7:3) - 0.58.
Приклад 17
ЗВ-(4-Ацетилфенілетиніл)-ЗА-Гідрокси-17В-метокси-19-нор-5В-андростан с Розчин 4-йодоацетофенону (117мг, 0.47 ммол) та ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-19-нор-5В-андростану (15О0мг, 0.47 ммол) в сухому дегазованому триетиламіні (їІмл) помішували під аргоном при 23"С. Добавляли
Ш- біс(трифенілфосфін)іпаладію хлорид (бмг) та Си! (5мг), та суміш помішували при цій темп, протягом 45 хв. -І Добавляли СН»-СІі» (мл) та суміш помішували при 237"С протягом 1 год. ТШХ дала 10095 конверсію вихідної 5р речовини, після чого розчинник видаляли, і залишок виділяли за допомогою хроматографії на силікагелевій о основі. Елюювання з сумішшю толуол:ацетон (95:5) дало на виході
Ф 38-(4-ацетилфенілетиніл)-ЗА-гідрокси-17В-метокси-19-нор-5В-андростан (105мг) у вигляді безбарвної твердої речовини; т.п. 148 - 1507С; коеф. ТШХ К; (гексан:ацетон 4:1) - 0.52.
Приклад 18
ЗА-Гідрокси-17В-метокси-ЗВ-трифторометил- 19-нор-5В-андростан
Розчин 17В-метокси-19-нор-5В-андростан-З-ону (З0Омг, 1.08 ммол) в сухому тетрагідрофурані (15мл)
Ф) обробляли трифторометилтриметилсиланом (бБмл, 0.5М в ТНЕ, 2.5 ммол), та ТВАЕ (5мг) при 07С. Після ка помішування при 23"С протягом 2 год, суміш знову охолоджували до 0"С. Розчин ТВАБЕ (1М в ТНЕ, З3.5мл, 3.5 ммол) добавляли. Суміш помішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, і після цього реакцію гасили бо Миттєвим охолодженням розчином МН СІ (5мл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою
ЕТАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Ма5О ,; фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНьЬьС»о та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю гексан:ацетон (9:1) дало на виході
ЗА-гідрокси-17В-метокси-ЗВ-трифторометил-19-нор-5В-андростан (210мг); т.п. 40 - 4276; коеф. 65 ТШХ КК; (гексан:ацетон 7:3) - 0.66.
Приклад 19
З0-Спіро-2'-оксиран-17В-метокси-5А-андростан
Розчин триметилсульфоксонію йодиду (2.42г, 11 ммол) та КОЕ-Ви (1.12г, 10 ммол) в сухому тетрагідрофурані (4Омл) підігрівали зі зворотним охолодженням протягом 2 год. Після охолодження до кімнатної температури добавляли 17В-метокси-5А-андростан-3-ону (2.432г, 8 ммол), і суміш помішували при цій температурі протягом З год. Після цього суміш миттєво охолоджували водою (мл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕЇАс. Органічний шар промивали розб. НСІ, водою та розсолом. Після просушування над ангідр.
Розчин Мазо, фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий
З(К)-спіро-2і-оксиран-17В-метокси-5А-андростан (2.5г). Сирий продукт після цього використовували для 7/о наступної стадії приготування.
Приклад 20
ЗА-Гідрокси-17В-метокси-3В-(2-пропініл)-БА-андростан
Розчин сирого З(К)-спіро-2''оксиран-17В-метокси-5А-андростану (318мг, 1 ммол) та ацетиліду літію ЕСА (9595, 485мг, 5 ммол) в ОМ5О (10мл) помішували при кімнатній температурі протягом 15 год. Після цього реакцію /5 Миттєво гасили водою (ЗОмл) та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин МаоЗО у фільтрували та випарювали, здобуваючи сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН»оСіо та виливали на силікагелеву колонку. Елюювання зі сумішшю гексан:ацетон (8:2) дало ЗА-Гідрокси-17В-метокси-3В-(2-пропініл)-5А-андростан (20Омг); т.п. 145 - 1507С; ТШХ Кк, (гексан:гацетон 7:3) - 0.6.
Приклад 21
ЗА-Гідрокси-17В-метокси-3В-метоксиметил-5А-андростан
Розчин сирого З(К)-спіро-2'-оксиран-17В-метокси-5А-андростану (318мг, 1 ммол) та натрію (29мг, 1.3 ммол) в Меон (1Омл) нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 2.5 год. Після цього реакцію миттєво гасили водою (1мл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічний шар промивали сч ов Водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин МозО 4 фільтрували та випарювали з виходом сирого продукту. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» і виливали на силікагелеву і) колонку. Елюювання зі сумішшю гексан:ацетон (8:2) дало
ЗА-гідрокси-17В-метокси-3В-метоксиметил-5А-андростан (23Омг); т.п. 93 - 997С; ТШХ К, (гексангацетон 7:3) - 0.56. «о зо Приклад 22
ЗВ-Хлорометил-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан о
Розчин сирого З(К)-спіро-2 -оксиран-17В-метокси-5А-андростану (З318мг, 1 ммол), тетраметиламонію хлориду Кк. (16бмг, 1.5 ммол) та оцтової кислоти (0.5мл) в диметилфурані (ОМЕ) (1Омл) помішували при 90 - 9572 протягом 2.5 год. Його охолоджували до кімнатної температури і після цього миттєво гасили реакцію водою (25мл). Після ї- нейтралізації 2 Маон суміш екстрагували за допомогою Е(ОАс. Органічний шар промивали водою та розсолом. ю
Після просушування над ангідр. Розчин МоЗО 35 фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій колонці.
Елюювання з сумішшю гексан:ацетон (95:5) дало на виході
ЗВ-хлорометил-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (138мг); т.п. 138 - 145"С; коеф. ТШХ К, (гексан:ацетон « 8:2) - 0.26. в с Приклад 23 . ЗВ-Етеніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А -андростан и?» Розчин триметилсульфонію йодиду (632мг, 3.1 ммол) в сухому тетрагідрофурані (1Омл) обробляли п-Виї і (2.5М в ТНЕ, 3 ммол, 1.2мл) при -5"С. Після помішування при 07С протягом 0.5 год добавляли розчин
З(К)-спіро-2 -оксиран-17В-метокси-5А-андростану (З318мг, 1 ммол) в ТНЕ (10мл). Охолоджуючу ванну видаляли, с та суміш помішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Після цього її миттєво охолоджували розчином
МНАСІ (2мл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали водою та
Ш- розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин Мо950О у; фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході -І сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СН Сі» та обробляли на силікагелевій
Колонці. Елюювання з сумішшю гексан:ацетон (7:3) дало на виході о ЗВ-етеніл-ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростан (220мг) у вигляді безбарвної твердої речовини; т.п. 104 -
Ф 1117С; ТШХ К,; (гексан:ацетон 7:3) - 0.5.
Приклад 24
ЗА-Гідрокси-2В-Ізопропокси-17В-метокси-5А-андростан
Розчин ЗА-гідрокси-2В-ізопропокси-5А-андростан-17-ону 17-диметил ацеталю (приготовлений шляхом розриву епоксидних хімічних зв'язків 2А,ЗА-ерокси-5А-андростан-17/-ону ізопропоксидом та подальшої
Ф) ацеталізації 17-ону) (490мг, 1.25 ммол) в сухому тетрагідрофурані (15мл) обробляли І АН (48мг, 1.33 ммол) та ка АЇІСІз (332мг, 2.5 ммол) при -307"С. Після помішування при 237"С протягом 1 год розчин піддавали миттєвому охолодженню розчином МНАСІ (2мл). Розчинники видаляли, і залишок екстрагували за допомогою ЕЮАс. во Органічний шар промивали розб. НОСІ, водою та розсолом. Після просушування над ангідр. Розчин МазО / фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНЬСІ» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю гексангацетон (9:1) дало на виході
ЗА-гідрокси-2В-ізопропокси-17В-метокси-5А-андростан (43мг) у вигляді піноподібної речовини; коеф.
ТШХ КК; (гексан:ацетон 7:3) - 0.41. 65 Приклад 25
ЗА-Гідрокси-3В-(4-гідроксибутиніл)-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он
Розчин 21-бромо-ЗА-гідрокси-3В-(4-гідроксибутиніл)-5В-прегнан-20-ону (23Омг, 0.494 ММмОл), 4-меркаптопіридину 9О9бо (77мг, 0.618 ммол) та триетиламіну (8бмкл, 0.618 ммол) в 1Омл ацетонітрилу помішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш було розподілено між Е(Ас та водою. Органічний шар промивали насич. водн. розч. масі, просушеним за допомогою Ма»зО,) і концентрованим іп масцо. Сирий залишок піддавали "миттєвій" колонковій хроматографії. Елюювання з 3595 - 50906-им ацетоном в СНоСіІ» дало на виході ЗА-Пропокси-3В-(4-Гідроксибутиніл)-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-ону (196мг) у вигляді жовтої піноподібної речовини. ТШХ К (ацетон: СНоСІ» 45:55) - 0.36.
Аналогічно приготовляли: 70 ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он; т.п. 193 - 1957; коеф.ТШХ К, (гексан: ЕЮАс 1:1) - 0.11;
ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтю)-5А-прегнан-20-он; т.п. 154 - 15672; ТШХ К,(СНьоСі»:ацетон 4:1) - 0.18;
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-он; 21-(4-амінофенілтіо)-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-он; т.п. 150 - 156"С; коеф. ТШХ Кк, (гексан:"ЕЮАс 3:1) - 0.045;
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(4-нітрофенілтіо)-57А-прегнан-20-он; коеф. ТШХ К,; (гексан:ЕЮАс 3:1)- 0.17; 21-(4-фторофенілтіо)-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-он; коеф. ТШХ К, (гексангацетон 85:15) - 0.25;
ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21 -(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-он; коеф. ТШХ К, (гексан:ЕОАс 1:1) - 0.26; і 38-(4-ацетилфеніл)етиніл-ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он; коеф. ТШХ К, (гексан"Е(Ас 21) 8 05.
Приклад 26
ЗА-Гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-он М-метил йодид
Розчин ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20-ону (6б2мг, 0.145 ммол) та їмл метил йодиду в Ббмл
ЕЮАс нагрівали до зворотного охолодження протягом кількох годин перед здійсненням реакції за допомогою сч гв ТШХ. Суміш після цього охолоджували до кімнатної температури та концентрували іп масца з виходом сирого залишку. Залишок розтирали до порошкоподібного стану з ефіром та висушували під вакуумом, здобуваючи на і) виході ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5В-прегнан-20о-он М-метил йодид (7Омг) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Приклад 27 Ге зо ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-БА-прегнан-20-он М-метил йодид
Розчин ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-ону (29мг, 0.068 ммол) та 100мкл метил йодиду 5мл ТНЕ о нагрівали зі зворотним охолодженням. По 15 хв тверда фаза осаджувалася, і нагрівання зі зворотним М охолодженням продовжувалося на протязі кількох наступних годин. Далі суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого надлишкові метил йодиду давали випаритися. Тоді тверду фазу фільтрували, промивши ї- зв У холодному ТНЕ, здобуваючи на виході ЗА-гідрокси-21 -(пірид-4-ілтіо)-5А-прегнан-20-он М-метил йодиду (2бмг) ю у вигляді світло-оранжевої твердої речовини.
Приклад 28
ЗА -гідрокси-2В-пропокси-21-(пірит-4-ілтіо)-БА-прегнан-20-он М-метил йодид
Розчин ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21-(пірид-4-ілтіо)-бА-прегнан-20-ону (5Омг, 0.103 ммол) та 130мкл метил « йодиду в бмл ТНЕ нагрівали зі зворотним охолодженням протягом кількох годин перед здійсненням реакції за з с допомогою ТШХ. Суміш після цього охолоджували до кімнатної температури та концентрували іп масца, . здобуваючи ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21-(пірид-4-ілтіо)-57А-прегнан-20-он М-метил йодид (б4мг) у вигляді жовтої и?» твердої речовини.
Аналогічно приготовляли:
ЗА-гідрокси-3В-метил-21-(4'-триметиламонійфенокси)-5А-прегнан-20-ону йодид; с ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21-(4-М,М,М-триметиламонійфенокси)-5А-прегнан-20-ону йодид; та
ЗА-гідрокси-3В-метил-21 -(хінолін-б-ілокси)-5А-прегнан-20-он М-метил йодид. - Приклад 29 -І ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксиетилтіо-58-прегнан-20-он
Розчин 21-бромо-3В-Етиніл-ЗА-гідрокси-5В-прегнан-20-ону (150мг, 0.356 ммол), 2-меркаптоетанолу (З1мкл, о 0.445 ммол) та триетиламіну (б2мкл, 0.445 ммол) в 5мл ТНЕ помішували при кімнатній температурі протягом
Ф доби. Суміш після цього розподілили між Е(Ас та водою. Органічний шар промивали насич. водн. розч. Масі, просушували Ма»ЗОХ та концентрували в вакуумі, здобуваючи на виході
ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксиетилтіо-5В-прегнан-20-он (141мг) у вигляді білої твердої речовини; т.п. 122 дво 7 1287С; ТШХ РКе(гексан:ацетон 3:1) - 0.11.
Аналогічно приготовляли:
Ф) ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілтіо-5В-прегнан-20-он; коеф. ТШХ К; (гексан:ацетон 3З:1) - 0.12; ка ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілтіо-2В-пропокси-5А-прегнан-2О-он; т.п. 133 - 136"С; коеф. ТШХ Кк, (гексан:гацетон З3:1) - 0.175; та во ЗА -гідрокси-21 -гідроксиетилтіо-5В8-прегнан-20-он; т.п. 150 - 15276.
Приклад 30
ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21-тіоетаноат-5В-прегнан-20-ону натрієва сіль
Розчин 21 -бромо-3В-етиніл-ЗА-гідрокси-5В-прегнан-20-ону (15О0мг, 0.356 ммол), меркаптооцтової кислоти (ЗІмкл, 0.445 ммол) та триетиламіну (124мкл, 0.89 ммол) в бмл ЮОМЕ помішували при кімнатній температурі 65 протягом кількох годин. Суміш було розподілено між Е(Ас та 2М НС. Органічний шар промивали водою, нас. водн. розч. МасСі, просушували Ма».5зО) та концентрували іп масца до отримання осаду. Залишок (осад)
розчиняли в 5мл СН»оСІі», і добавляли 1 екв. бікарбонату натрію в їмл води. Суміш помішували протягом ЗО хв. і після цього концентрували до сухості під високим вакуумом, видобуваючи на виході ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21 -тіоетаноат-5В-прегнан-20-ону натрієвої солі (12Омг) у вигляді твердої речовини білого кольору; дек. » 12076.
Аналогічно приготовляли:
ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21 -тіопропаноат-5В-прегнан-20-ону натрієву сіль;
ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21 -тіоетансульфонат-5В-прегнан-20-ону натрієву сіль; дек. » 85"С; коеф. ТШХ Кк, (хлороформ:метанол 4:1) - 0.25;
ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21 -тіопропансульфонат-5В-прегнан-20-ону онатрієву сіль, коеф. ТШХ Кк, 7/0. (хлороформ:метанол 4:1) - 0.21; та
ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21-тіопропансульфонат-5А-прегнан-20-ону натрієву сіль; коеф. ТШХ Кк, (хлороформ:метанол 85:15) - 0.22.
Приклад 31
ЗВ-Етинліл-ЗА-гідрокси-21-тіоетансульфат-5В-прегнан-20-он триметил амонієва сіль
Розчин ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксиетилтіо-5В-прегнан-20-ону (14Омг, 0.335 ммол), триоксид сірки триметиламінового комплексу (100мг, 0.736 ммол) та триоксид сірки піридинового комплексу (5Омг) в 4мл хлороформу помішували при кімнатній температурі протягом доби. Тверду фазу фільтрували, і фільтрат концентрували до отримання малого об'єму. Залишок піддавали обробці на хроматографічній колонці.
Елюювання з сумішшю хлороформ: метанол 85:15 дозволило одержати ЗВ-Етинліл-ЗА-гідрокси-21 тіоетансульфат-5В-прегнан-20-он триметил амонієву сіль (69мг) у вигляді твердої речовини; Оес. » 12070.
Приклад 32
ЗВ-Етиніл-ЗА-Гідрокси-21 -тіопропансульфат-5В-прегнан-20-он натрієва сіль
Розчин ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілтіо-5В-прегнан-20-ону (5Омг, 0.115 ммол) та триоксид сірки триметиламінового комплексу (19мг, 0.139 ммол) в 0О.бмл піридину помішували при кімнатній температурі сч ов протягом доби. Суміш розбавляли хлороформом та промивали 2М НОЇ, нас. водн. розч. Масі, просушували
Ма»5ЗО, та концентрували іп масцо до отримання сирого залишку. Залишок піддавали колонковій хроматографії. і)
Елюювання з сумішшю хлороформ:метанол 85:15 дало на виході в
ЗВ-Етиніл-ЗА-Гідрокси-21-тіопропансульфат-5В-прегнан-20-ону натрієву сіль (20мг) у вигляді твердої речовини; коеф. ТШХ К, (хлороформ:метанол 85:15) - 0.12. Ге зо Аналогічно приготовляли ЗА-гідрокси-2В-пропокси-21 -сульфонілпропансульфат-5А-прегнан-20-ону натрієву сіль; ТШХ РЕ; (хлороформ:метанол 85:15) - 0.15. о
Приклад 33 М
ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілсульфініл-5В8-прегнан-20-он
Суспензію ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21 -гідроксипропілтіо-5В-прегнан-20-ону (9Омг, 0.208 ммол) та періодату ї- натрію (7200мг в 0О.бмл води) в суміші метанол:ТНЕ 3:11 помішували, підвищуючи температуру від 07С до ю кімнатної протягом доби. Суміш концентрували до отримання малого об'єму та розподіляли між ЕЮАс та водою,
Органічний шар промивали насич. водн. розч. МасСі, просушували Ма»5О); та концентрували іп масио, здобуваючи на виході ЗВ-Етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілсульфініл-5В-прегнан-20-ону (83мг) у вигляді піноподібної речовини; ТШХ К, (гексангацетон 2:11) - 0.035. Аналогічно приготовляли « 40. ЗА-тідрокси-2В-пропокси-21 -сульфінілпропансульфонат-5А-прегнан-20-ону натрієву сіль. з с Приклад 34 . ЗВ -Етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілсульфоніл-5В-прегнан-20-он и?» Розчин ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілсульфініл-5В-прегнан-20-ону (б5мг, 0.145 ммол), тСРВА 5790 - 8695 (42мг) та шпатель бікарбонату натрію в мл СН»оСі» помішували, підігріваючи від 0"С до кімнатної температури протягом доби. Суміш розподіляли між СНоСі» та водним розчином бікарбонату натрію. Органічний с шар промивали насич. водн. розч. МасСі, просушували Ма»5Оу; та концентрували іп масцо до сухості, здобуваючи на виході ЗВ-етиніл-ЗА-гідрокси-21-гідроксипропілсульфоніл-5В-прегнан-20-ону (ббмг) у вигляді
Ш- твердої речовини білого кольору; ТШХ К,(СН»оСі»:ацетон 1:1) - 0.61. -І Аналогічно приготовляли ЗА-гідрокси-21 -(3-гідроксипропілсульфоніл)-28-пропокси-5А-прегнан-20-он; коеф. 5р ТШХ Ре (гексангацетон 2:1)- 0.26. о Приклад 35
Ф ЗА-гідрокси-21 -(пірид-З-іл)окси-5В-прегнан-20-он
До розчину ЗА-гідрокси-21-бромо-5В-прегнан-20-ону (З0Омг, 0.76 ммол) в диметилфурані (ОМЕ) (Бмл) добавляли З-гідроксипіридин (215мг, 2.27 ммол) та К»СО» (313Змг, 2.27 ммол), і видобуту суміш помішували при 2570 протягом 0.5 год.
Суміш реакції після цього виливали в ділильну воронку, в котрій містилася вода (ЗОмл) і екстрагували за
Ф) допомогою ЕАс (ЗхЗБбмл). Комбіновані екстраговані фази промивали водою (2х25мл), після чого просушували ка над Ма»зО»). Після видалення розчинника іп масца було отримано сирий продукт, котрий очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій основі, здобуваючи на виході чистий бо ЗА-гідрокси-21-(пірид-З-іл)окси-5В-прегнан-20-он; т.п. 63 - 667С; коеф. ТШХ К, (МеОоН:СНьСІ» 5:95) - 0.15.
Приклад 36 2-Ізопропокси-ЗА-гідрокси-5А-андростан а. 2-Ізопропокси-ЗА-гідрокси-5А-андростан-17-онтозилгідразон
До суміші 2В-ізопропокси-ЗА-гідрокси-5А-андростан-17-ону (70О0мг, 2.0 ммол) та В-толуолсульфонгідразиду 65 (45Омг, 2.4 ммол) добавляли етанол (2мл) та здобуту суміш нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 12 год. Після цього суміш реакції розчиняли в СН Сі» (15О0мл) та промивали водою (4х45мл). Далі її просушували над Ма»зО», і, після видалення розчинника Іп масца видобували сирий 2-Ігопропокси-ЗА-гідрокси-5А-андростан-17-он тозилгідразон (1.113г), який використовували без додаткового очищення у наступній стадії. б. 2-Ізопропокси-ЗА-гідрокси- 5БА-андростан
До суміші 2В-ізопропокси-ЗА-гідрокси-5А-андростан-17-он тозилгідразону (З0Омг), МавнзомМ (144мг) та
В-толуолсульфонової кислоти (ЗОмг) добавляли ЮОМЕ та сульфолан (1:1,3мл), і здобуту суміш нагрівали до 1107С протягом З год. Після цього добавляли додатковий (надлишковий) об'єм Мавн зсМ (144мг) та
В-толуолсульфонової кислоти (ЗОмг), і суміш підігрівали протягом ще однієї години. Після цього добавляли 7/0 воду, і суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (2х45МмЛ). Комбіновані екстракти просушували над Ма»зоОу, і сирий продукт, здобутий після видалення розчинника, очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій основі, видобуваючи на виході чистий 2-ізопропокси-ЗА-гідрокси-5А-андростан (37мг); коеф. ТШХ Кк, (ЕОАс:гексан 1:9) - 0.17.
Приклад 37
ЗА-Гідрокси-58. -19-норандростан а. ЗА-гідрокси-58-19-норандростан-17-он
До розчину 58-19-норандростан-3,17-діону (0.76г, 2.77 ммол) в ТНЕ (ЗОмл) при -78"С добавляли розчин літію три(еп-бутокси)алюміній гідриду. Суміш реакції після цього виливали в ділильну воронку, яка містила розчин
МНАСІ (5Омл), і продукт екстрагували за допомогою ЕАс (Зх5Омл). Комбіновані екстракти просушували над 2о Ма»ЗО), і після видалення розчинника отримували сирий продукт, котрий далі очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій основі, здобуваючи на виході чистий ЗА-гідрокси-58-19-норандростан-17-он (6бо5мг); т.п. 159 - 161"С; коеф. ТШХ К; (гексан:ацетон 7:3) - 0.30. б. ЗА-Гідрокси-58-19-норандростан
До розчину ЗА-гідрокси-58-19-норандростан-17-ону (0.59г, 2.13 ммол) та В-толуолсульфонілгідразиду (480Омг, сч ово 2.5 мМмол) добавляли етанол (2мл), і здобуту суміш нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 5 год. Після цього суміш реакції розчиняли в СН 2Со (10О0мл) та промивали водою (2х3Омл). Далі її просушували над і)
Ма»5Од, і, після видалення розчинника іп масо, отримували сирий продукт (1.0г). Цей сирий продукт змішували з МавізСМ (555мг), В-толуолсульфоновою кислотою (б8мг) та сумішшю ОМЕ з сульфоланом (1:11, 10мл), і здобуту таким чином суміш нагрівали до 1307С протягом 2 год. Далі добавляли надлишковий об'єм Ге зо МавізСМ (200мг) та В-толуолсульфонової кислоти (ЗОмг), ії суміш нагрівали протягом ще однієї години. Після цього додавали воду (8Омл), і суміш екстрагували за допомогою ЕАс (Зх5Омл). Комбіновані екстракти о просушували над Ма»5О»,, і сирий продукт, отриманий після видалення розчинника, очищали за допомогою ї- хроматографії на силікагелевій основі, здобуваючи на виході чистий ЗА-гідрокси-58-19-норандростан (217мгГ); т.п. 129 - 132"С; коеф. ТШХ К, (Е(ОА гексан 1:9) - 0.30. ї-
Приклад 38 ю
ЗА-Гідрокси-3В-етиніл-5В. -19-норандростан а. 58-19-Норандростан-3- он
До розчину ЗА-гідрокси-58-19-норандростану (210мг, 0.8 ммол) в СНьЬСІ» (25мл) добавляли МабАс (10Омг, 1.2 ммол) та РОС (520Омг, 2.4 ммол), і здобуту суміш помішували при 257С протягом 1 год. Після цього суміш реакції « Ффільтрували крізь Флоризил-фільтр (15г) в воронці Бюхнера після елюювання із розчинником (сумішшю ефіру та с СНьоСІ» (171, 7Омл)). Розчинник після цього видаляли іп масцо, і отриманий таким чином сирий продукт очищали . за допомогою хроматографії на силікагелевій основі, здобуваючи на виході чистий 58-19-норандростан-3-он и?» (190мг); коеф. ТШХ К, (Е(ОАстексан 5:95) - 0.20. б. ЗА-гідрокси-3В-етиніл-58-19-норандростан
До розчину 1,2-дибромоетилену (410мг, 2.2 ммол) добавляли п-Виї і (2.5М, 1.8мл, 4.4 ммол) при -787С, і с проміжну суміш реакції помішували при цій температурі протягом 45 хв. Після цього утвореного літієвого реагенту по краплинах добавляли розчин 58-19-норандростан-3-ону (190Омг, 0.73 ммол) в ТНЕ (1Омл). Далі суміш
Ш- реакції вливали в ділильну воронку, яка містила розчин МН СІ (5Омл), і продукт екстрагували за допомогою -І ЕЮАс (Зх4Омл). Комбіновані екстракти просушували над Ма»зО)», і сирий продукт, отриманий після видалення 5о розчинника, очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій основі, здобуваючи на виході чистий о ЗА-гідрокси-3В-етиніл-58-19-норандростан (12Омг); т.п. 152 - 154"С; коеф. ТШХ К, (Е(А гексан 1:9) - 0.19,
Ф Приклад 39
ЗА-Гідрокси-38-(4'-ацетилфеніл)етиніл-58-19-норандростан
До суміші ЗА-гідрокси-3В-Етиніл-58-19-норандростану (120мг, 0.42 ммол), 4-йодоацетофенону (115мг, 0.46 дв ММОЛ), біс(трифенілфосфін)паладію(І!) хлориду (в об'ємі каталізатора) та йодиду міді() (в об'ємі каталізатора), добавляли триетиламін (1.5мл), і здобуту суміш помішували під аргоном протягом 45 хв з
Ф) використанням колби, загорнутої в алюмінієву фольгу. Після цього добавляли СН 2Сі»о (бмл), і реагуючу суміш ка помішували протягом З год. Тоді розчинник видаляли іп масца, і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелевій основі, здобуваючи на виході ЗА-гідрокси-38-(4'-ацетилфеніл)етиніл-58-19-норандростан 6о (З'мг); коеф. ТШХ МК, (Е(А:гексан 15:85) - 0.2.
Приклад 40
ЗА-Ізобутирилокси-17В -метокси-5В-андростан
Розчин ЗА-гідрокси-17В-метокси-5В-андростану (250мг, 0.82 ммол) в сухому піридині (2мл) обробляли ізобутирил хлоридом (0.12мл, 1.15 ммол) і М,М-диметиламінопіридином (5мг) при 5"С. Після помішування при 5 - 65 107С протягом 1 год суміш піддавали миттєвому охолодженню розчином НСЇ (0.5М, 25мл). Суміш екстрагували за допомогою Е(ЮАс. Органічний шар промивали розб. НОСІ, водою та розсолом. Після просушування над ангідр.
Розчин Ма5зО) фільтрували та випарювали, здобуваючи на виході сирий продукт. Цей сирий продукт далі розчиняли в малому об'ємі СНЬСІ» та обробляли на силікагелевій колонці. Елюювання з сумішшю гексан:ацетон (9:11) дало на виході ЗА-ізобутирилокси-17В-метокси-5В-андростан (26бмг); т.п. 82 - 87"С; коеф. ТШХ Кк, (гексан:ацетон 9:1) - 0.6.
Приклад 41
ЗА-Гідрокси-21-(пірид-4-ілокси)-5В-прегнан-20-он
Розчин 21-бромо-ЗА-гідрокси-5В-прегнан-20-ону (500мг, 1.26 ммол), 4-гідроксипіридину (144мг, 1.51 ммол) та триетил аміну (200мкл) в їОмл ТНЕ нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 4 год. Суміш 7/0 охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між ЕЮАс та водою. Органічний шар промивали насич. водн. розч. Масі, просушували МадЗО, та концентрували іп масца.
Сирий залишок піддавали колонковій хроматографії. Елюювання з 5095 ацетоном в СНоСі» дало на виході
ЗА-гідрокси-21-(пірид-4-ілокси)-5В8-прегнан-20-он (40мг) у вигляді маслоподібної твердої речовини; ТШХ К,; (ацетон: СНьСІ» 1:1) - 0.28.
Приклад 42
ЗА-Гідрокси-30-метил-21-(4-нітрофенокси)-5А-прегнан-20-он
Розчин 21-бромо-ЗА-гідрокси-3В-метил-5А-прегнан-20-ону (250мг, 0.61 ммол), 4-нітрофенолу (127мг, 0.912 ммол), триетиламіну (127мкл, 0.912 ммол) та невеликого об'єму йодиду натрію в суміші 2:1 ацетонітрил:ОМЕ помішували при нагріванні до -60"С протягом б годин. Суміш розподіляли між Е(Ас та сумішшю 1:1 вода:нас. 2о Водн. розч. бікарбонату натрію. Органічний шар промивали 2М НСЇ, водою та насич. водн. розч. Масі, просушували Ма»зО); та концентрували іп масцо. Сирий залишок піддавали колонковій хроматографії.
Елюювання З 2090 ацетоном в гексані дало на виході
ЗА-гідрокси-З3В-метил-21-(4-нітрофенокси)-5А-прегнан-20-он (147мг) у вигляді твердої речовини; т.п. 169 - 1727С; ТШХ К,; (гексан:ацетон 4:1)- 0.35. сч
Аналогічно приготовляли ЗА-гідрокси-3ЗВ-метил-21 -(хінолін-б-ілокси)-5А-прегнан-20-он; коеф. ТШХ Кк, (гексан:гацетон 3:1) - 0.22. і)
Приклад 43 21-(4-Диметиламінофенокси)-ЗА-гідрокси-3В-метил-5А-прегнан-20-он
Розчин ЗА-гідрокси-ЗВ-метил-21-(4-нітрофенокси)-5А-прегнан-20-ону (100мг, 0.213 ммол), формальдегіду «о зо (Зо водний розчин, 80Омл), та 595 Ра/С (ЗОмг, в каталітичному об'ємі) в етанолі поміщали під штучну Но атмосферу при 53 рві (близько 3,72кг/см?) на вібраторі Парра протягом доби. Каталізатор фільтрували, о промиваючи Ес, і фільтрат промивали в ділильну воронку водою та нас. водн. розч. МасСі. Органічний шар |ч після цього просушували над Ма 250); та концентрували іп масо. Сирий залишок піддавали колонковій хроматографії. Елюювання Кк) 2096-им ацетоном в гексані дало - 21-(4-диметиламінофенокси)-ЗА-гідрокси-3В-метил-5А-прегнан-20-ону (б4мг) у вигляді піноподібної речовини; ю
ТШХ ЕК; (гексан:ацетон 2:1) - 0.55.
Аналогічно приготовляли 21 -(4-диметиламінофенілтіо)-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-ону; коеф. ТШХ К, (гексан:ацетон 3:1) - 0.35. «
Приклад 44
ЗА -Гідрокси-3В-метоксиметил-21-(К)-(42-нітрофенілсульфініл)-5БА-прегнан-20-он; - с ЗА-Гідрокси-3В-метоксиметил-21-(5)-(4-нітрофенілсульфініл)-5БА-прегнан-20-он; і ц ЗА-гідрокси-3В- метоксиметил-21-(4-нітрофенілсульфоніл)-5БА-прегнан-20-он "» Розчин ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(4-нітрофенілтіо)-5А-прегнан-20-ону (12Омг, 0.23 ммол), тСРВА 5790 - 8690 (111мг), та МансСо», (8Омг, 4 екв.) в СНЬСІ» помішували з нагріванням від 0"С до кімнатної температури протягом 2 год. Реакцію розподіляли між СН»оСі» та водн. розч. МансСоОз. Органічний шар промивали насич. водн. ос розч. Масі, після чого просушували Ма»5ЗО) та концентрували іп масио. Сирий залишок піддавали колонковій хроматографії ЄЕлюювання з 4095 - 5095 ЕЮОАс в сгексані дало на виході спочатку 7 ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(4-нітрофенілсульфоніл-5БА-прегнан-20-он (б5мг) у вигляді твердої речовини, -І ТШХ в (гексаннЕЮАс 17) ж 0.38, далі -
ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21-(К)-(4-нітрофенілсульфініл)-5А-прегнан-20-он. та о ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-21 -(К)-(2-нітрофенілсульфініл)-5А-прегнан-20-он в невизначеній послідовності.
ФО Аналогічно приготовляли 21 -(4-фторофеніл)сульфоніл-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-он.
Приклад 45
ЗА-Гідрокси-3В. -метоксиметил-21-(4-піролідинофеніл)сульфоніл-5БА-прегнан-20-он
Розчин 21-(4-фторофеніл)сульфоніл-ЗА-гідрокси-3В-метоксиметил-5А-прегнан-20-ону (100мг, 0.192 ммол) та піролідину (21мкл, 0.25 ммол) в бмл ЮОМ5О нагрівали на масляній бані при 1007С протягом 5 годин, після чого
Ф, помішували при кімнатній температурі протягом доби. Далі добавляли воду, і суміш екстрагували за допомогою ко СНьЬСІ» Органічну фазу просушували Ма»5О) та концентрували іп масцо.
Залишок піддавали колонковій хроматографії шляхом елюювання зі сумішшю гексан:'Є(Ас, здобуваючи бо головну сполуку (б2мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Приклад 46
ЗА-Гідрокси-21-(4-піридилметилен)-5-В-прегнан-20-он
Розчин етоксиду натрію, приготовлений з ЗООмг натрію та 7Омл етанолу, добавляли до розчину
ЗА-гідрокси-5В-прегнан-20-ону (500мг, 1.57 ммол) та піридин-4-карбоксалдегіду (1ббмкл, 1.73 ммол) в 1Омл 65 етанол через канюлю. Суміш інтенсивно помішували при кімнатній температурі протягом 30 годин. Тверду фазу осаджували, фільтрували та промивали етанолом, після чого висушували у вакуумі, здобуваючи на виході головну (260мгГг).
Приклад 47
ЗА-гідрокси-21 -(4-піридилметил)-58-прегнан-20-он
Розчин ЗА-гідрокси-21-(4-піридилметилен)-58-прегнан-20-ону (100мг, 0.245 ммол) в 4мл і етанолу, і ТНЕ, що містять 20мг 595 Ра/С, піддавали обробці воднем з балону і помішували протягом 5 годин. Каталізатор після цього відфільтровували, і розчин концентрували іп масо. Залишок піддавали колонковій хроматографії шляхом елюювання зі сумішшю гексан:ацетон, здобуваючи на виході головну сполуку (З8мг) у вигляді твердої речовини; коеф. ТШХ К, (гексан:ацетон 2:1) - 0.28. 70 Приклад 48 20,20-(2',3'-Біс(карбокси)етилендіокси|-ЗА-гідрокси-ЗА-трифторометил-5В-19- норпрегнан, ди-калієва сіль
Суміш ЗА-гідрокси-3В-трифторометил-58-19-норпрегнан-20-ону (1.0г, 2.68 ммол), диметил І -тартрату (1.Ог, 5.61 ммол), р-толуолсульфонової кислоти моногідрату (1Змг, 0.068 ммол) та триметилортоформату (0.35мл) в 15мл толуолу нагрівали зі зворотним охолодженням при азеотропічному видаленню води. Через 1 год суміші /5 реакції давали охолонути до кімнатної температури та добавляли твердий Мансо з (13Омг). Результативну суміш розподіляли між насич. водн. розч. МанСО 3 та етилацетатом. Шар водного розчину відділяли та двічі промивали етил ацетатом (2 х 20мл). Комбіновані шари етил ацетату промивали насич. розчином Масі, просушували (Ма»5О)) та концентрували іп масца. Залишок піддавали хроматографічній обробці (17.590 ацетон/гексан), здобуваючи на виході піноподібну речовину білого кольору, яку далі розтирали до порошкоподібного стану з гексаном, внаслідок чого було отримано диметил-ефір у вигляді твердої речовини білого кольору. Розчин діефіру в метанолі (2мл) та воді (мл) обробляли твердим КОН (78мг); після помішування протягом доби суміш реакції концентрували до сухості, здобуваючи на виході головну сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
Приклад 49 сч
Фармакологічний ефект
Ефективність та вплив на ОКС-ділянці і)
Експериментальні дані іп мйго ота іп о мімо свідчать про те, що природні метаболіти прогестерону/деоксикортикостерону та їх похідні з високим ступенем молекулярного притяжіння взаємодіють із нововиявленими та специфічними розпізнавальними ділянками на СКС, сприяючи проведенню хлоридних іонів Ге зо Крізь нейронні мембрани, чутливі до САВА (Сее, КМУ. еї аі, Еогореап доцгпа! ої Рпагтасоіоду, 136:419-423 (1987); Натзоп.М.. еї а!., У. Рпаптасої Ехр. Тег. 241:346-353 (1987)). о
Фахівцям добре відомо, що модуляція зв'язків | 25)-бутилбіциклофосфоротіонату ((98|ЇТВРЗ) є мірою рч- ефективності та впливу на СКС препаратів, які мають потенційну терапевтичну корисність для лікування стресу, синдрому страху та хвороб, пов'язаних із наступами (Зацігев, К.Р., еї аії, Мої, Рпагтасої, 23:326 (1983); -
Іамгтепсе, І.)., еї аі, Віоспет. Віорпуз. Кев5. Сотт, 123:1130-1137 (1984); МУосй еї аї., Рпапгтасої, Ехр. ТНег., ю 231:572-576 (1984)). Для визначення природи модуляції | 251ЇТВРЗ - з точки зору впливу на них нейроактивних стероїдів - було здійснено декілька експериментів. Виявилося, що ці сполуки взаємодіють з новою ділянкою
СРС, котра не має перекриття з барбітуратом, бензодіазепіном або будь-якими іншими відомими досі ділянками. «
До того ж ці сполуки мають високу ефективність та справляють вплив на СКС, задовольняючи чітким структурним вимогам щодо такої ефективності. - с Процедури для виконання цього аналізу повністю обговорені в: (1) (ее, К.МУ. еї аіЇ, Ейгореап дошгпаї! ої а РПаптасоїоду, 136:419-423 (1987)); та (2) Сее, еї аі)., МоїІесцаг РІПаптасоіоду 30:218 (1986). Ці процедури ,» відповідали операціям, опис яких надається нижче за текстом.
Мозок щурів-самців Спрег-Доулі (Зргадце-Оаміеу гаїв) вилучено одразу після того, як тварин було позбавлено життя, і тканини кори головного мозку було розтято на льоді. Гомогенат Ро приготовляли аналогічно 1 тому, як було описано у попередніх працях (Сее, еї аіІ.. Моіїесцаг Рпагтасоіоду 30:218 (1986)). Якщо описувати - стисло, тканини мозку було гомогенізовано в 0.32М сахарозі, після чого їх піддавали центрифугуванню з прискоренням 1000 х ду протягом 10 хв. Супернатант було зібрано та піддано центрифугуванню з прискоренням -і 9000 х д протягом 20 хв. Видобутий осад Р» було суспендовано у вигляді 1095 (вихідна вага/об'єм) суспензії в о 50. 50ММ Ма/К-фосфатному буфері (рН 7.4) 200мМ Масі, з утворенням гомогенату.
Сто мікролітрових (мл) порцій гомогенату Ро (0.5 міліграму (мг) білку) було інкубовано з 2 наномолями ії; (НМ) (35517вРЗ (70 - 110 кюрі/мілімоль; Мем/ Епдіапа Мисієаг, Вовіоп, МА) в присутності або за відсутністю природних стероїдів чи їх синтетичних похідних, що підлягають тестуванню. Тестовувані сполуки розчиняли в диметилсульфоксиді (ВаКег Спет. Со., РАШірзербиго, МУ) та додавали до культивованої (інкубованої) суміші порціями по 5мкл. Остаточний об'єм культивованої суміші довели до їмл за допомогою буфера. Неспецифічний
ГФ! хімічний зв'язок визначався як зв'язок в присутності 2гмм ТВРБ5. Ефект та специфічність ЗАВА (Зідта Спет. Со.,
ЗІ. І оців, МО) було оцінено через виконання усіх аналізів в присутності ЗАВА, плюс ()бікукулін (Зідта Спет. о Со.). Культивування (інкубація) відбувалося при 257С протягом 90 хв (у стабільних стійких умовах) та було припинено швидким фільтруванням крізь скловолокняні фільтри (Мо. 32, ЗсПІеіснег апа 5сп!цеїЇ, Кеепе, МН). 60 Пов'язану з фільтруванням радіоактивність було оцінено за допомогою рідинної сцинтиляціонної спектрометрії.
Кінетичні дані та криві залежності "доза - ефект" для сполуки І?5)ЇТВРЗ аналізувалися шляхом оцінки нелінійної регресії з використанням комп'ютерної обробки в ітеративному режимі, що дозволило встановити значення констант швидкості реакції та ІСво (концентрації сполуки, при якій відбувається напів-максимальне інгібування базального (2517 ВРЗ-зв'язування). 65 Різні сполуки випробовувалися з метою визначення їх потенціалу з погляду на спроможність модулювати
Г?51ТВРЗ- зв'язування іп міо. Ці досліди виконувалися у відповідності з вище розглянутими процедурами.
Виходячи з цих дослідів, автори встановили структурно-ефективні вимоги (норми) до конкретного впливу цих сполук на СКС, а також розробили їх рангову класифікацію за впливом та ефективністю. Експериментальні дані, отримані внаслідок цих дослідів для ряду похідних ЗА-гідроксипрегнан-20-ону розглядалися у Гі КУ. та ін.,
Еигореап доцгпа! ої РІНаптасоіоду, 136:419-423 (1987) та в И.5. Раїепі Мо. 5,232,917. В Табл.1 показані значення ІСво та максимального показника інгібування (Іудх) для численних сполук, включаючи ті приклади, які розкриті та сформульовані в цьому винаході. ІСво визначено як концентрацію сполук, що забезпечує 5095-ове інгібування контрольного (| 3551ТВРЗ-зв'язування. Цей показник відображає ступінь впливу сполук іп міо. 70 Максимальне інгібування відображає ефективність сполук іп міго. с (8) (Се) «в) ча ча
ІС в) - с . и? 1 -І -І о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 0021 (нм)
Поні ПОБИВ ПОН
СД саван коса ННЯ НОЯ пи асо ІННИ ПНЯ
Мосс НИНІ НН
Косові ПИЙ ІННИ ПИВ «ВН сіно ПИ ПОН ЗВАННЯ НАННЯ орг ска ПНННННННННННННННИ ПОН ан НОЯ з (снення ятнняя | | ж 1 о сао НИМИ НОЯ КОНЯ я о зе 000151 21-(а"-Фторофенілісульфоніл-Зо-гідрокси-3рД-метоксиметил-бае-прегнан- -
Подон вний КОН ПОВНІ М море вн 11761 всі НИМИ ПИ сільс ІННИ НОНОоННЯ НОНая КА
В кт ко ПН НОВИН НО с 00000000
СПОЛУКА ІМАХ їв о За-гідрокси-28-пропокси-21-тіопропансульфонат-ба-прегнан-20-он 67 оо
Зою Рапютнтвя 01001
Ф 7 Келюннаюттянюняннняи 161 й сот НИМИ НИМ ИН
Поренетюннтнняянняя | яр
С ка асівави нос ПІЙ НН НОЯ
Ши 4-сукцинату семі-натрієва сіль
Зр-Єтиніл-За-гідрокси-21-(тіопропансульфат)-58-прегнан-20-он / Натрієва 113 104
УЛ соска ПН ПИ ПОЗ
Зо-гідрокси-28-пропокси-21-(пірид-4-ілтіо)-ба-прегнан-20-он М-метил 101 р ТТ ГИ
ПОН НОННАНННЯ НА
Й петтютяжнни 16 ро
Банків зо НИМИ ПНЯ з рення 11 аксон НИЗИН НІЛ "Ееванитияяниии р
Аа НННКСАННННЯ ННЯ ес кокосісслНН БАЛИ ПИ МА,
ЩО іній НОНКАННН ПОН М ша прегнан-20-он о ч- пр І ПД й
ІС в) х 20-он-М-метил йодид
В аіскісл ІНШИЙ НИ ? о ееяттнннкятеняя й су метил-5о- андростан о ЗВ-Етиніл-Зо-гідрокси-21-тіоетансульфат-5Д-прегнан-20- З22 101
Що нн - то о прегнан-20-он натрієва сіль панські ІННА НИНІ кс ІНВСАНІ НННВСОНЙ ск тссооссопии нксли ИН мо феяененнннеян 115 вот 2 2 3 «6 сесеосссьсвстасі ШИН НИКИ ше ТІ ТТ 20.ок натрієва сіль б5
9 5В--прегнан-20-он млн 00011 70 Ба-- прегнан-20-он натрієва сіль
ЗВ-Етиніл-За-гідрокси-21-(3'-піопропіонат)-58-прегнан- 1025 101 пише послі ПИНИНЙ НН ПОЛЯ ве 20200020 пісі НИНІ НИМ о поко Пн ПИ
ІМАХ см о (бе) (Се)
Холестерол не ефект. о ча
Як видно з Таблиці 1, ЗА-гідрокси-5А-прегнан-20-он, ЗА,21-дигідрокси-5А-прегнан-20-он та сполуки згідно з М цим винаходом мають низьку ІСво, яка є концентрацією, необхідною для досягнення 5095 від максимального значення інгібування | 355)ЇТВРЗ-зв'язування, у той час як сполуки на кшталт статевих стероїдів (85020, о естрадіол та прогестерон), глюкокортікоїди (кортікостерон) та холестерол, що мають високий ІСво, фактично є інертними (неефективними). Таким чином, можна передбачити, що гормональні стероїди та холестерол самі по собі не матимуть будь-якої терапевтичної цінності для цілей, що згадуються вище у тексті. Для того, щоб « відрізнити своєрідний клас стероїдів від гормональних стероїдів, останнім часом застосовується термін - "нейроактивні стероїди". Однак, статеві стероїди, наприклад, прогестерон, можуть бути метаболізованими в с організмі до стану стероїдів, аналогічних ЗА-гідрокси-5А-прегнан-20-ону. Отже, прогестерон можна вважати :з» предмедикаментом "нейроактивних стероїдів". Дані ТВРЗ добре корелюються з даними щодо іону 36, в перспективі маючи на увазі різноманітні ЗА-гідроксиловані стероїди, описані у Ригау К.Н., еї аї, У. Мей Спет 33:1572-1581 (1990). Ці дані також добре корелюються з електрофізіологічними даними, отриманими шляхом сл 15 вимірювання стероїдної активності, що спричиняє виникнення САВА-індукованого струму в ооцитах внаслідок введення людських рецепторів САВА, описаних у Нам/Кіпзоп, .). Е. еї а), Мо! Рпагтасої! 46:977-985 (1995). Все -і це свідчить про апроксимований характер тестування ТВР5 щодо виявлення спроможності стероїдів - алостерично модулювати функціонування каналу провідності Сі".
Сполуки з обмеженою ефективністю о У випадку, коли під час лікування потрібно досягти корисного терапевтичного ефекту практично без побічних
Ф ефектів, цим винаходом також передбачається впровадження нових споріднених до рецептору речовин з частковою активністю. (Таблиця 1, сполуки з дах х 10095). Для пацієнтів, що страждають на синдром страху або судоми, не бажано застосовувати гіпнотерапію. Для тих пацієнтів, що страждають на інсомнію, не є корисним
Застосування препаратів, що справляють анестетичний ефект. Передбачається, що сполуки, відомі як споріднені з рецептором речовини з частковою активністю, забезпечать корисний ефект з мінімальними небажаними (Ф) побічними ефектами.
ГІ Переваги у порівнянні з прогестероном
Кореляція фактів пониження рівнів прогестерону з симптомами РМ5 та менструальної епілепсії (Васквігот, во Т. еї аї,, дУ.азусновот. Орегесї Супаесої 2:8-20 (1983)); Оапоп, К., Ргетепзігча! Зупаготе апа ргодевіегопе
Тпегару, 2па едйіоп, Спісадо МеагрооК, Спісадо (1984)) сприяло застосуванню прогестерону для лікування згаданих розладів (Майвзоп еї аї., "Медгохургодезіегопе ТПпегару ої сайатепіа! еріПерзу, в Аймапсев іп еріеріоіоду: ХМІй Еріерзу Іпіегпайопа! Зутрозішт, Камеп Ргез5, Мем Могк (1984), рр. 279-282; Баїюп, К.,
Ргетепвігша! Зупдготе апа ргодевзіегопе ТПегару, 2па еаййіоп, Спісадо МеагроокК, Спісадо (1984)). Однак, бе Прогестерон не є стійким ефективним препаратом для лікування згаданих вище синдромів. Наприклад, не виявлені закономірності дозування прогестерону під час лікування РМ5 (Маддаосквг, еї аї!., (1986). Такі висновки прогнозуються з погляду результатів наших досліджень іп міго, за допомогою яких з'ясовано, що прогестерон має дуже низький вплив на СКС, як видно з Таблиці 71, у порівнянні з нейроактивними стероїдами, запропонованими в цьому винаході.
Корисний ефект прогестерону пов'язується, найвірогідніше, зі змінним характером перетворення прогестерону в активні метаболіти прогестерону, що взаємодіють з ЗАВА-рецептором. Корисність застосування специфічних нейроактивних стероїдів для лікування згаданих синдромів вочевидь переважає корисність застосування прогестерону; цей факт базується на підвищеній ефективності винайдених сполук (Див. Сее, КМУ. еї аі., Еигореап дошгпа! ої Рнпагтасоіоду, 136:419-423 (1987), а також Таблиця 1 вище). 70 Відсутність гормональних побічних ефектів
Також було встановлено, що застосування нейроактивних стероїдів обмежує діапазон гормональних побічних ефектів завдяки мінімальній хімічній спорідненості до прогестерону та інших гормонально-стероїдних рецепторів (Таблиці 2 - 5). Представлені дані було отримано за допомогою досліджень, здійснених згідно з наведеними вище процедурами, що дозволило визначити фармацевтичний вплив метаболітів прогестерону та їх похідних, а 75 також прогестину К5О020 на хімічне зв'язування | "НІВ5020 з рецептором прогестерону, що виділяється в матці самиці-щура (Сее еї аї|., дошигпаї ої Рпнаптасоїоду апа Ехрегітепіа! Тнегареціїсв 246:803-812 (1988).
ЗН-прогестерон (0.15НМ) було культивовано в цитозолі маткової речовини щурів в присутності тестовуваних сполук. Специфічні зв'язки було встановлено після культивування (інкубації), і далі порівняно з результатами контрольного інкубування без тестових сполук. Дані відображені у вигляді процента інгібування хімічного зв'язування. Якщо ці сполуки приєднуються до рецептора прогестерону з високим ступенем спорідненості, для випробовуваної їх концентрації слід очікувати 10095-ве інгібування зв'язування.
Додатково вивчалися різні аспекти гормональної активності запропонованих нейроактивних стероїдів, шляхом тестування їх потенціалу щодо естрогенічної, мінералокортикоїдної та глюкокортикоїдної активності. Ці типи активності аналізували шляхом контролювання здатності сполук інгібувати зв'язування стероїдних гормонів с з відповідними рецепторами. Результати наведені у Таблицях З - 5. Вони відображені у вигляді проценту о інгібування ЗН-ліганд-зв'язування з різними рецепторами стероїдних гормонів для концентрації сполуки 10 М.
Контрольні значення відповідають хімічному зв'язуванню за відсутністю тестовуваних сполук.
У Таблиці 4 наведено результати дослідження щурів, в яких було здійснено адреналектомію за три З дні перед забиттям. З метою виділення мінералокортикоїдного рецептора фракції цитозолю мозку приготовляли у |се) відповідності з технологією, описаною у Сее еї аЇ., Удоигпа! ої Рпаптасоіоду апа Ехрегітепіа| Тнегареціісв о 246:803-812 (1988). Препарати культивувалися з ЗНМ ЗН-альдостероном (специфічним /лігандом мінералокортикоїдного рецептора) в присутності спорідненої до рецептора речовини селективного типу ІІ ї-
КО28362 (0.5мкМ), що блокує приєднання ЗН-альдостерону до рецепторів типу ІІ (глюкокортикоїдних). -
Таблиця 2. Інгібування приєднання
ІС в) зН-Прогестерону до рецепторів прогестерону з коров'ячої матки « с Бог ;» іме) 60 б5
Таблиця 3. Інгібування зв'язування "Н-Альдостерону з гіпокампальними мінералокортикоїдними рецепторами - 00000100 " песо СП ПОН о поса ПИНИНННННИ НИМИ осо НН НИМ зе 00001177 нееняянння 01170 лін лойннісоьний ПН НИ
Приготування фракцій мозкового цитазолю, результати дослідження яких надані у Таблиці 4, є аналогічним приготуванню фракцій, результати дослідження яких представлені у Таблиці 3; сполуки було культивовано з ЗНМ сч
ЗН-дексаметазоном (специфічним лігандом глюкортикоїдного рецептору). о
Таблиця 4. Інгібування зв'язування зН-дексаметазону з глококортикоїдними рецепторами (Се) к 7 (рстенакзаавотя 7 -прегнан-зо, -дІО. ' с п | що ! КІ ! ! ! сл Таблиця 5 ілюструє інгібування зв'язування Н-естрадіолу (специфічного ліганду для естрогенного рецептора) у цитозолі коров'ячої матки, приготовленому у відповідності з наведеним вище описом (сее еї аї., - Чошгпа! ої Рпагтасоіоду апа Ехрегітепіа! Тпегареціїсв 246:803-812(1988)). ЗН-Естрадіол (0.15НМ) культивували з -1 цитазолем в присутності тестовуваних сполук. о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 5. Інгібування зв'язування "Н-естрадіолу з естрогенними рецепторами коров'ячої матки -
Результати цих досліджень яскраво свідчать про те, що нейроактивні стероїди не відзначаються міцною спорідненістю з будь-якими стероїдними рецепторами з-поміж згаданих вище. Отже, вони не викликають сч гормональних побічних ефектів, які були б зумовлені приєднанням до подібних стероїдних рецепторів.
Нейроактивний стероїд ЗА-гідрокси-3В-метил-5БА-прегнан-20-он додатково піддавали випробовуванню іп мімо, Ге) внаслідок чого також було встановлено, що він не виявляє жодного гормонального ефекту після введення в організм тварин іп мімо.
Антисудомний ефект с зо Було також запроваджено низку експериментів, метою яких є визначення фізіологічної релевантності нейроактивних стероїдів та взаємодії (ЗАВА-рецептора шляхом оцінки здатності винайдених сполук запобіганню («23 метразол-індукованих судом в організмі мишей. Мишам вводили різні дози винайденої сполуки, за 10 хвилин до м введення метразолу. Час початку міоклонії (появлення клонічного ефекту в передніх кінцівках), індукованої метразолом, визначали шляхом дослідження організму кожної миші протягом ЗО хвилин. Для контрольних ї- тварин метразол (з розрахунку 85мг/кг ваги) має індукувати конвульсивні явища в 9595 випадків. Здатність ю деяких винайдених сполук захищати організм мишей від судомних проявів показана в Таблиці 6. - с . и? 1 -І -І («в) 4) іме) 60 б5
Таблиця б.Антиметразольний ефект в організмі мишей
СПОЛУКА Шлях Фарм. Доза ж 9 введ. носій (мг/кг) захисту 3В-4"-Ацетилфеніл)етиніл-За-гідрокси- ВБ (внутр.- 5 178-метокси-5р-андростан брюш.) проса 38-(4"-Ацетилфеніл)етиніл-За-гідрокси- БО 10 1 70 178-метокси-5 В-19-норандростан проса
За-гідрокси-3В-(4"-гідроксибутин- 1-іл)- 5090 10 178-метокси-5р-андростан проса
За-гідрокси-30-(4"-гідроксибутин- 1-іл)- 50 10 75 17р-метокси-5В-андростан проса
Зо-гідрокси-30-(2'-пропініл)-17р-метокси- 50 12.5
Ба- андростан проса
ЗВ-Хлорометил-За-гідрокси- 173-метокси- 5096 10 12.5
Ба-- андростан проса зрф-Метоксиметил-За-гідрокси-17р- 50 10 87.5 метокси-5а-андростан прьса
Зе-гідрокси-Зр-етеніл-170-метокси-5о- БО 10 87.5 андростан проса Ге
Зо-гідрокси-3р-етиніл-178-метокси-Ба-- що 62.5 о андростан проса
За-гідрокси-3В-трифторометил-17р- БО 10 37.5 метокси-5р-андростан Пррса Ге) «в)
СПОЛУКА Шлях | Фарм. | Доза 9 введ.| носій !| (мг/кг) захисту - (розч.) -
Зо За-тідрокси-3р-етиніл-170-метокси-5р--андростан 50 т) ріс
Зо-гідрокси-3рД-(4'"-гідроксибутин- 1-іл)-170- чммаїег 10 75 « -метокси-5р--андростан 4"-гемісукцинату натрієва сіль З с За-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-5о-прегнан-20-он 5ОВБ 10 й проса а
За-тідрокси-21- (пірид- 4-ілтіо)-50-прегнан-20-он 50 10 75 прьса 1 - - («в) 4) іме) 60 65
За-тгідрокси-21-(пірид-2-ілтіо)-5Д-прегнан-20-он вБ БО 20 12.5 проса
Зо-тідрокси-21-(імідазо-2-ілтіо)-58-препнан-20-он 5ОЗЬ 10 6.25 прьса
За-гідрокси-21-(пірид-4-ілсульфініл)-5р-прегнан-20-он БО 10 25
Прьса
ЗВ-Етиніл-За-гідрокси-21-тіоетансульфонат-5рД- 5О 10 прегнан-20-ону натрієва сіль проса
Зо-тідрокси -3Д-(4-гідроксибутиніл)-21-(пірид-4-ілтіо)- 5095 10
Бр-прегнан-20-он проса
За-тідрокси-21-(2 -гідроксиетилтіо)-5Д--прегнан-20-он БО 10 12.5
Прьса
Зо-тідрокси-3Д-(3'-метилбут-3'-ен»1"-ініл)-178- ОЗ 10 87.5 метокси-58-андростан Нріса 20,20-(2",3'-Біс(карбокси)етилендіокси1-За:-гідрокси- по 1096 10 25
ЗВ-трифторометил-58-19-норпрегнану двохкалійна (пар,- | нрбса сіль орал) с щі 6)
Здатність синтетичних нейроактивних стероїдів захищати організм тварин від хімічних конвульсантів додатково підтверджено для декількох інших сполук згідно з цим винаходом. Тестування антисудомної активності виконувалося аналогічно тому, що описано вище. Було застосовано такі хімічні конвульсанти, як метразол (85мг/кг), (сукулін (2.7мг/кг), пікротоксин (3.15мг/кг), стрихнін (1.25мг/кг), і носій - (0.995 ікс, салін). Безпосередньо після введення конвульсанта або носія піддослідних мишей досліджували протягом від 30 о до 45 хвилин. Після цього фіксували кількість тваринок з проявами тонічних і/або клонічних судом. Під час тестування на максимальний електрошок з використанням корнеальних електродів протягом 200 мсек - індукування тонічних наступів було виявлено при значенні струму 50ОмА і частоті бОГц. Кінцевою метою було М встановлення здатності сполук припиняти дію тонізуючого компонента. Загальний потенціал депресії ЦНС (СМ5) 32 визначали за допомогою обертово-електродного тестування через 10 хвилин після введення сполук; при цьому о в одному з трьох тестів визначалася кількість мишей, що залишалися на ротації (боб./хв) протягом 1 хвилини.
Для кожного з дослідів встановлювали значення ЕО 50 (дози, яка призводить до половинного ефекту); ці дані представлені в Таблиці 7, нижче. Результати свідчать про те, що нейроактивні стероїди, порівняно з іншими « клінічно корисними антисудомними препаратами, є високоефективними та співставляються з характеристиками, - аналогічними для В7-клоназепаму. Ці дослідження показують терапевтичну корисність сполук як модуляторів с збуджування мозку, що відповідає високому ступеню їх спорідненості в процесі взаємодії з СКС іп міго. "з Таблиця 7. Антисудомна активність в організмі мишей
ЕЮво (мг/кг)
Фон ме | ет вер оте | ет
Ше Зеа-гідрокси-17р-метокси-5р-андростан 875 87.52 («в)
Щи па ни о ем и а зн І т пи ан и и андростан о Зр-(4 -Ацетилфеніл)етиніл-Зо-гідрокси- 17р- 255 12,55 метокси-19-нор-58-андростан іме) во (есте ер
Фен 111 --ек 1121 р|р ор ря жів т- 2 1 о о ре б5
Скорочення: НА (гоїогоа - ротород (обертовий електрод)); МЕ5 (максимальний електрошок); РТ (метразоля);
ВІС (бікукулін); РІСНКО (пікротоксин); ТА (стрихнін); МР (немає захисту) - - . й 5. й
Фе): розчинений в 5096гідроксипропіл-В-циклодекстрину в воді. Шлях введення для стероїдів та конвульсантів був такий: і.р (внутрішньобрюшинний)та 5.с. (підшкірний), відповідно. ь 96 - захищений, 20 мг/кг, і.р., 10 хв., іп 50906 проса сор - захищений, 10 мг/кг, і.р., 10 хв., іп 5095 прьса. я. дані про антиконвульсант отримані від БЗміпуагі 8 Мооднеай, Сепегаї! ріпсрієз: експериментальне детектування, кількісний опис та якісна оцінка антиконвульсантів, в Апберіеріїс ЮОгидв, О.М. Моодьику, У.К.
Репгу, та С.Е. Рірепдег, едв5. р. 111, (Вамеп Ргезв, Мем Хогк), 1982. а - хімічні конвульсанти під час вивчення прогабідів вводилися внутрішньовенно (і.м.), усі дані взяті від опт: еї аі., Затна- атіпорцїугіс асід (САВА) гесеріог зітціайоп. !. Мешгорпаптасоіодісг! ргойез ої ргодабіде (5176002) та 5175102, з особоливим приділенням уваги до їх протисудомній активності. ота! ої Рпаптасоюду та
Й іа
Ехрегітепіа! Тпегарешіїсв 220:660-871 1982.
Заспокійливі ефекти сч
Досліди, опис яких надається далі у тексті, свідчать про те, що винайдені сполуки є ефективними заспокійливими засобами, і це підтверджено на прикладі двох тваринних моделей синдрому страху під час і) вивчення ознак поведінки при введенні цих заспокійливих препаратів. Дані про певні винайдені сполуки в цих дослідах представлені в Таблицях 8 та 9. Дві тваринні моделі, що використовували для оцінки впливу заспокійливих сполук на ознаки поведінки, являли собою елевований плюс-лабіринтний тест та тест на Ге зо Конфліктність Геллера-Сейфтера.
А. Елевований плюс-лабіринтний тест о
Теоретична база цього тесту є аналогічною теоретичній базі тесту світло/темнота (Іднудагк ігапейіоп М їе5б0. Як було описано раніше у Беїом/ еї аїЇ., У. Мешговсі. Мей. 14:149-167 (1985)) обладнання для елевованого плюс-лабіринтного тестування розроблено з метою використати природну аверсію (відразу) мишей -
Зв ДО відкритого простору. Апарат складається з двох відкритих та двох замкнених (обгорожених) рукавів. Цей тест ю дозволяє кількісно визначити дві характеристики синдрому страху, а саме виразити кількість входів на відкриті ділянки і час перебування на них, як відсотком кількості згаданих виходів до сумарної кількості з'явлень тваринок, так співвідношенням тривалості часу перебування в/на відкритих та замкнених ділянках.
Самців мишей Свісса-Вебстера (із М.І.Н. - Національного Інституту Здоров'я, Гарлен, Індіанополіс, ІН) « вагою 15 - 20г було поміщено до поліетиленових кліток з тирсовою підстилкою по чотири тваринки в кожну. пт) с Приміщення з мишачою колонією витримувалося при стійких контрольованих умовах (22"С) та 12-годинному циклі світло/ллемнота (0600 - 1800 год), їжу та воду тваринам давали без обмежень, за винятком періодів ів . . Б. и?» тестування. Експерименти виконували від 0700 - 1500 год, і групи збалансовували в залежності від щоденних результатів. Препарат чи носій мишам вводили лише одноразово.
Застосований метод було описано раніше (І ізіег, Ргзуспорпагтасої. 92:180-185(1987)). Пристрій складався з с двох відкритих рукавів та перпендикулярно до них розташованих замкнених рукавів, піднесених на 50см від підлоги. Кожний з рукавів мав 5О0см довжини, а стінки замкнених рукавів мали 40см висоти. Весь цей лабіринт ш- було зроблено з чорного плексигласу. Над кожним з відкритих рукавів світила електрична лампа потужністю -І 200Вт, створюючи різкий контраст між відкритими та замкненими рукавами.
Через десять хвилин після ін'єкції піддослідних мишей (Змізз-УУерзіег тісе) поміщали в центрі одного з о плюс-лабіринтних відкритих рукавів. Протягом 5-хвилинного періоду тестування вимірювалося кількість входів у
Ф відкриті та у замкнені рукави та час перебування у відкритих та замкнених рукавах. Усі чотири лапки кожної з тваринок мали знаходитися всередині рукава з метою виключення випадкових похибок у вимірюванні. Отже, час перебування в центрі лабіринту не враховувався, через що сумарний час перебування у відкритих та замкнених в рукавах не дорівнював 5 хв.
Таблиця 8 є підсумковим відображенням заспокійливого ефекту сполук згідно з цим винаходом, визначеного (Ф, за допомогою тесту, опис умов якого надано вище у тексті. іме) 60 б5
Таблиця 8
Шлях | Носій | Доза Плюос- введ. | (розч.) | (мг/кг) | лабіринт"
Зо-(4'-Ацетилфеніл)етиніл-За--гідрокси-17Д-метокси-5Д-андростан 5095 10 пПрьса
Зо-(4-Ацетилфеніл)етиніл-Зо-гідрокси-17Д--метокси-5р--19- 50 10 156 70 |норандростан прьса
За-Гідрокси-За-(4"-гідроксибутин- 1-іл)-178-метокси-5а-андростан З09о то 158 прьса
За-ідрокси-За-етиніл-178-метокси-5рД-19-норандростан 5ОЗо 158 пПрьса
Зо-Гідрокси- 17р--метокси-5р--андростан 5096 115 проса
Зр-Етиніл-Зо-гідрокси-17р-метокси-5а-андростан ЛЕЧО прьса р. 38- Метоксиметил-Зе- гідрокси-173--метокси-5а-андростан 5096 10 проса
За-Гідрокси-Зр-етеніл-17р-метокси-20-- андростан ЛЕЧО с
Нрьса о
ЗоАГідрокси-ЗД-трифторометил-17Д--метокси-5В--андростан 50 10 115 прьсаї
Зо-тідрокси-Зр-трифторометил- 17р-метокси-58-19-норандростан 5090 107 прьсо ісе)
Зо-Гідрокси-3р--етиніл- 17р-метокси-5р-андростан бі ав! прьса й м
За-Гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-Ба- прегнан-20-он БО 148 прьса -
За-гідрокси-21-(пірид-4-ілтіо)-50-прегнан-20-он БО 151 юю пріса
За-Гідрокси-21-(пірид-2-ілтіо)-5р--прегнан-20-он БО 20 187
Нріса « 20 За-Гідрокси-21-(імідазо-2-ілтіо)-5рД-прегнан-20-он 5096 10 - й За-гідрокси-21-(пірид-4-ілсульфініл)-5р-прегнан-20-он 5096 10 171 и? Ррьса
ЗВ-Етиніл-Зо-Гідрокси-21-тіоетансульфонат-5р-прегнан-20-он 5096 10 127 й . Врьса с натрієва сіль -І -І Шлях Носій | Доза | Плюс- о 50 введ. | (розч.) (мг/кг | лаб.(9637
Ф Зо-Гідрокси-38-(4"-гідроксибутин- 1-іл)- 17Д-метокси-5Д-андростан по вода 10 309 4 -темісукцинату натрієва сіль " Відсоток контрольного часу перебування у відкритих рукавах лабіринту. о В. Тест Геллера-Сейфтера на конфліктність
Ця тваринна модель людського синдрому страху грунтується на використанні примусового стану іме) конфліктності у щурів з метою визначення заспокійливої дії препаратів. Щурів піддають пресингу з підсиленням у двох режимах характерної поведінки. (Геллер і Сейфтер, Резуспорпагтасоїодіа 1:482-492 (1960)). Перший 60 режим є варіативним і передбачає пресинг без примушування. Друга частина досліду являє собою режим фіксованих стадій пресингу з підсиленням під час кожної нової стадії із застосуванням покарання. Режим з "покаранням" створює в організмі тварини конфліктний стан. Режим без "покарання" дозволяє провадити дослідження будь яких викликаних депресантних ефектів, властивих препарату. Реакція на введення заспокійливих препаратів, таким чином, повинна бути вагомішою у випадку застосування примусового режиму і 65 не впливати на тварин під час застосування безпримусового режиму.
Самців-альбіносів щурів Спрега-Доулі (Чарлз Ривер Лебз, Вілмінгтон, МА) вагою 250 - З00г використовували для дослідження конфліктного стану і тримали на обмеженій дієті; ця дієта полягала у застосуванні харчових живильних концентратів (пілюлі Ригіпа І аб Спому) з постійним доступом до питної води, що дозволило зберігати вагу тіла тварин на рівні 8595 від їх ваги у молодому дорослому віці за умов вільного харчування. Щурів розміщали окремо і тримали у 12-годинному циклі світло/темнота (освітлення від 0700 - 1900).
Протисиндромні (знижуючі потребу у примушуванні) та викликані депресантні властивості винайдених сполук вимірювали в організмі щурів із застосуванням тесту на конфліктність Геллера-Сейфтера. В цьому 63-хвилинному тесті голодні щури для того, щоб здобути винагороду у вигляді підсолодженого молока, виявляли реакцію на важельний пресинг. Режим із підсиленням пресингу включав два субрежими: один із застосуванням /о примушування, а другий - без нього; ці субрежими чергувалися між собою кожний по 15 хв. Щурів випробовували в тестувальних камерах (з використанням інструментів Коулборна); важіль було вмонтовано в одну із стінок, для доставки винагороди у вигляді 0,їмл молока (1 частини згущеного молока (Еадіе):2частини води) застосовували малого розміру черпачок; камера була оснащена підлогою у вигляді металевої сітки, крізь яку можна було виконувати примушування, подаючи на неї струм. Для програмування і фіксації протікання дослідів /5 Застосовували мінікомп'ютер ОЕС РОР 11/73 з використанням ЗКЕО (Програмних систем біологічного стану).
Перше вивчали реакцію щурів на режим тривалого поступового підсилення пресингу, швидко переходячи до
ЗО-сек.-, 1-хв.-, та 2-хв.- режимів зі змінюваним інтервалом (МІ). В режимі тривалого поступового підсилення щури отримували свою винагороду у вигляді молока після кожної наступної стадії важельного пресингу; в
МІ-режимах молоко було доступним через відносно великі та непостійні інтервали часу, кожен з котрих зрештою досягнув в середньому 2 хв. Після цього досліди виконували протягом чотирьох З-хвилинних "конфліктних" періодів на базі безпримусового МІ-режиму; перший стартував після 3-ої хвилини МІ-режиму виконання, і решта були розподілені між 12-хвилинними періодами Мі-реакції. Під час конфліктних періодів, про які сигналізували світло та звук, знову діяв режим поступового підсилення, і кожна стадія збільшення важельного пресингу супроводжувалася як доставкою порції молока, так і коротким (0.25 мсек) "покаранням" струмом. Перше сила сч ов струму становила 0.2мА, після чого вона збільшувалася щоденно у малих значеннях по 0.02мМА, з метою поступового зменшення частоти реакцій на важельний пресинг до 5 та менше разів на "конфліктний" період. і)
Таке випробування тривало 4 - 6 тижнів, після чого було досліджено стабільно низькі показники частоти реакцій у "конфліктні" періоди і стабільно високі показники - у "неконфліктні" періоди. Індуковане препаратом збільшення частоти реакцій у "конфліктний" період було прийнято за показник (індекс) протисиндромної Ге зо ефективності, у той час як зменшення частоти реакцій у "неконфліктний" період було прийнято за показник пригнічення викликаної реакції або за показник заспокоювання. о
Таблиця 9 відображає підсумкові дані дослідження протисиндромної ефективності винайденої сполуки за М результатами тесту Геллера-Сейфтера, експериментальні умови якого описано вище. Для решти винайдених сполук також очікується ефект збільшення частоти реакцій у "конфліктний" період під час проведення тесту ї-
Геллера-Сейфтера, і, відповідно, очікується, що ці сполуки матимуть високу протисиндромну ефективність. ю
Таблиця 9. Протисиндромна ефективність в тесті Геллера-Сейфтера «
Шлях Доза Тест шщ с введення (мг/кг) Геллера/ и Сейфтера а (ж контр.) сл 45 т -І
За-Гідрокси-38-метоксиметил-5а-прегнан-20-он БО о 50 42) 110-М,М-Диметиламіно-За-гідрокси-3б-трифторометил-5Д- цитрат 145
Ф) 7 Натрій 5-(За-гілрокси-3Д-метоксиметил-5а-прегнан-20-он-21- по вода 4487.5 ілупіосульфат 60
За-Гідрокси-38--етоксиметил-5а-прегнан-20-он 5090 3743 прьса бо Предмедикаменти
Протисудомна ефективність предмедикаменту (ЗА-ізобутировий ефір) базової сполуки
ЗА-гідрокси-17В-метокси-5А-андростану відображена на Фіг.1.
Процентний показник захисту від метразол-індукованих наступів та ударів, який забезпечується застосуванням цього предмедикаменту згаданого ЗА-Гідрокси-17В-метокси-5А-андростану показано у вигляді кривої залежності проценту захисту від проміжку часу після введення винайдених сполук (Фіг.1). Зрозуміло, що цю сполуку використали як експериментальний приклад, що ілюструє властивості предмедикаментів. На відміну від бензодіазепінів, нейроактивні стероїди спроможні також створювати ефект анестезії. Таку їхню властивість індукувати анестезію, очевидно, є спричиненою їхньою спроможністю відкривати канал хлоридного іону за 70 відсутністю САВА, що не можна сказати про бензодіазепіни. Таким чином, нейростероїди можуть діяти за відсутністю САВА в структурі рецепторів безпосередньо, а у присутності САВА - "опосередкованим чином". Така "опосередкована" дія отримала назву "модулювання" рецептора. Ламберт та ін., Ттепаз РпаптасоЇоду Зсіепсе 8: 224-227 (1987).
Винайдені та використані в цьому винаході сполуки у великих дозах можуть також застосовуватись і для /5 анестезії. При цьому слід зазначити, що оптимальним шляхом введення сполук з метою створення ефекту анестезії є внутрішньовенне введення (і.м-). На прикладі тварин анестетичні властивості цих препаратів визначали шляхом вимірювання їх властивості створювати ефект втрати рефлексу випростання (Іозв-ої-гідніпа гейех). Втрату рефлексу випростання визначають як неспроможність тварини випростати свій тулуб в межах 30 секунд після того, як її поклали на спину. Мишам вводили препарат і.м. в латеральну хвостову вену. Після цього їх поклали на спину та дослідили проявлення згаданого рефлексу. Результати досліду представлені в
Таблиці 10.
Таблиця 10. Анестетична ефективність препаратів на прикладі мишей с
Сполуки Шлях Доза | Втрата рефлексу ге) введ. мг/кг випрост. (95
Зо-Гідрокси-178-метокси-30-4(3'-метил-бут-3"-ен- 5095 прьса "й 100 1-ініл)-58-андростан (Се) «в)
ЗрВ-Етиніл-Зо-гідрокси-170-метокси-5рД-андростан їм 50956 прьсоа у
ЗВ-Етиніл-За-гідрокси- 178--метокси-5р-19нор- М 509 проса 10 100 ча андростан
І в)
За-Гідрокси-17р-метокси-З3Д-метоксиметил-бо- МУ 10956 роса 10 андростан но адрюютн Но М рн їх 19-нор-андростан - с За-Гідрокси-178--метокси-З38-трифторометил-5р- їм 1096 прьса 37.5 п андростан й ян! сю 1яв
За-Підрокси-бо-прегнан-11,20-діон (Альфаксалон їм 5096 прбса 10 37.5 й - сл Передбачено, що предмедикаменти в описаних вище варіантах є предмедикаментами винайдених та використаних у винаході сполук і повинні проявляти відповідну лікувальну активність. -і Ознайомившись з повним описом винаходу, фахівці зрозуміють, що те ж саме стосується широкого і - аналогічного діапазону умов, фармацевтичних прописів та інших параметрів, без посягання на об'єм цього винаходу та на будь-який з варіантів його реалізації. На всі патенти та публікації, дані по яких використані (ав) авторами цього винаходу, в наведеному вище тексті є посилання з урахуванням їх цілісності.

Claims (1)

  1. Формула винаходу 99 1. Нейроактивньсе стероидь ряда андростана или прегнана общей формульі І: іме) 60 б5
    І) Кк, Е, не, в у Ф, і: в, Ко или их физиологически пригмлемье сложнье 3-зфирь, где К означает водород или низшую алкоксигруппу; Ку означаєт водород, Сі.4оалкил, Со зралкенил, Со зрдалкинил, тригалогенс. 1ірдалкил, гидроксиС» зоалкинил, алкоксиС.і.лоралкил, необязательно замещенньій фенил, алкоксисС о ралкинил, оксоалкинил или его кеталь, необязательно замещенньій фенилалкенил, сложньій гемизфир гидроксиалкинилдикарбновой кислоть; ЕК» означает водород или кетогруппу; Кзозначает необязательно замещенную алкокси-, алкинилокси-, необязательно замещенную фенилалкинилоксигруппу, -С(0)-СН»-у-о, -С(0)-СНь-О-0-, -4(0)-СНоО-О-Е, -С(0)-СНЬ-2Я-О или С(0)-СНо-х-2-А, где У обозначаеєт О, 5, 5О или 50»; Га 7 обозначает Су.хралкилен; б обозначает пиридил или необязательно замещенньй фенил; і) О обозначаєт хинолин, присоединенньй к атому углерода; Е - необязательно замещенньй фенил; А обозначает гидроксил, карбоксил или сульфонат; Ге) Ку обозначает водород или метил; КБ - водород; - Кв - водород; рч- КУ - водород или гидроксил; Ка - водород; - К»о - водород; ю Ко - водород; при условий, что: когда Кз - Сі. залкоксигруппа и К - водород, то Ку отличен от водорода; « когда Кз - Сі.далкокси(Су.4)алкоксигруппа, то К. отличен от водорода или 1-пропенила; когда Кз - -С(0)-СНо-у-б и б - пиридил, присоединенньій к атому углерода, то Бі отличен от водорода ЩО с или Сі.лралкила; или ц когда Кз - -С(0)-СНь-2-0, то К/ отличен от водорода. "» 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К обозначает водород или низший алкокси;
    Кк. обозначает водород, Су лоалкил, Со лоалкенил, Со лоалкинил, тригалогенс. зралкил, гпидроксиСооалкинил, алкоксиСіоалкил, необязательно замещенньй фенил, алкоксисС »оалкинил, с оксоалкинил или его кеталь, необязательно замещенньй фенилалкинил, сложньій гемизфир гидроксиалкинилдикарбоновой кислотьї; і ЕК» обозначаєт водород или кетогруппу; -І Кз обозначаєт необязательно замещенную алкокси-, алкинилокси- или необязательно замещенную фенилалкинилоксигруппу; и о Ку - водород или метил; и 4») КБ, Кв, 7, Кв, Ко и Кіо каждьіїй представляет собой водород; при условий,что когда Кз - Сі. залкоксигруппа и К - водород, то Ку отличен от водорода; или когда Кз - Сі.далкокси(Су.4)алкоксигруппа, то К. отличен от водорода или 1-пропенила.
    о 3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что оно представляет собой де Зо-гидрокси-3 й -метил-17 -(2-пропинилокси)-5 -андростан или во 17 8 -(3-(4-ацетилфенил)-2-пропинилокси1-3 о-гидрокси-З д -метил-5 є -андростан.
    4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Кз - необязательно замещенная алкоксигруппа.
    5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что Кз - незамещенная алкоксигруппа.
    6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что К/ - замещенньій фенилотинил.
    7. Соединение по п. б, отличающееся тем, что оно представляет собой бо зе -гидрокси-3 Й -«4--нитрофенил)зтинил-17 д -метокси-5 й -андростан;
    зе -гидрокси-3 й --4-метоксифенил)зтинил-17 й -метокси-5 Й -андростан; зе -гидрокси-3 й -(2-(3,4"-диметоксифенил)зтинилі-17 й -метокси-5 Й -андростан; зе -гидрокси-3 Й -«-4-метилфенил)зтинил-17 Й -метокси-5 й -андростан; 38 -«д-трифторметилфенил)зтинил-3 У -гидрокси-17 Й -метокси-5 Й -андростан; зе -гидрокси-3 й --2-метоксифенил)зтинил-17 й -метокси-5 Й -андростан; зв -«-4-диметиламинофенил)зтинил-3 У -гидрокси-17 д -метокси-5 й -андростан; ло ЗВ -(д--адетилфенил)зтинил-3 У -гидрокси-17 Й -метокси-5 й -андростан; зв -«(д-хлорфенил)зтинил-3 -гидрокси-17 Й -метокси-5 й -андростан; зв -(д--адетилфенил)зтинил-3 У -гидрокси-17 Й -метокси-5 -андростан; ЗТИлоВЬІй зфир зв -(4-карбоксифенилозтинил)-3 -гидрокси-17 й -метокси-5 й -андростана; т З -гидрокси-3 й -(4-ацетоксиацетилфенил)зтинил-17 В -метокси-5 й -андростан или З -(4-цианофенил)зтинил-3 є -гидрокси-17 й -метокси-5 д -андростан.
    8. Соединение по п. б, отличающееся тем, что оно представляет собой 20 зв -(д--адетилфенилзтинил)-3 У -гидрокси-19-нор-17 й -метокси-5 й -андростан; ЗТИлоВЬІй зфир Зб -(4-карбоксифенилотинил)-3с / -гидрокси-19-нор-17 В -метокси-5б -андростана; /зтиловьй зфир ЗВ -(4-карбоксифенилзтинил)-3 Є -гидрокси-17 Д -метокси-5 2 -андростана; 3 -І4-(М,М-дизтилкарбоксиамидо)фе сч 25 Ннил|зтинил-3 -гидрокси-17 Й -метокси-5 Й -андростан или о 38 (4 -ацетоксифенилотинил)-3 2 -гидрокси-17 й -метокси-5 В -андростан.
    9. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что К; является необязательно замещенньм фенилом.
    10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что оно представляет собой Ге зо зе -гидрокси-3 й -бензил-17 В -метокси-5 Й -андростан; о 32 -гидрокси-3 й -(2'-фенилзтил)-17 й -метокси-5 й -андростан; З -гидрокси-3 В -(3'-фенилпропил)-17 В -метокси-5 м В о-андростан; З -гидрокси-З 0 -(2-(34-диметоксифенил)зтил|-17 Д -метокси-54 -андростан /- или м 32 -гидрокси-3 й -фенил-17 дД -метокси-5 дД -андростан. Зо 11. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что К. - один из следующих заместителей: оксоалкинил, в гидроксиалкинил или физиологически приемлемьй сложньй зфир гидроксиалкинила.
    12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что оно представляет собой зе -гидрокси-3 й -(5-циано-1-пентинил)-17 й -метокси-5 й -андростан; « 40 зе -гидрокси-3 й -(4-циано-1-бутинил)-17 В -метокси-5 й -андростан; 8 - з -гидрокси-3 Й -(6'-оксо-1"-гептинил)-17 й -метокси-5 й -андростан; » зе -гидрокси-3 й -(7-оксо-1-октинил)-17 й -метокси-5 Й -андростан; з -гидрокси-3 Й -(Б'-оксо-1"-гептинил)-17 й -метокси-5 й -андростан; ос зе -гидрокси-3 й -(Б'-оксо-1"-пентинил)-17 Є -метокси-5 й -андростан; -І зв -«Щ(Б/5)-гидроксипентинил)|-3 -гидрокси-17 Й -метокси-5 Й -андростан; - зв -(Б'Я/5)-гидроксигексинил!-3 У -гидрокси-17 й -метокси-5 й -андростан; о 50 зв -(Б'і-гидрокси-1'-пентинил/|-3 2 -гидрокси-17 й -метокси-5 й -андростан; натриевая Ф соль зв -(5і-гидрокси-1-пентинил)-3 -гидрокси-17 Й -метокси-5 Й -андростан гемисукцинат; 38 /-(6'і-гидрокси-1'-гексинил)-3 є -гидрокси-17 Ю -метокси-5б -андростан; натриевая соль 38 -(6'-гидрокси-1'-гексинил)-3 Є -гидрокси-17 Й -метокси-5 й -андростан-6б'-гемисукцинат; 3 -(4-гидрокси-1-бути Ф) нил)-3е -гидрокси-17 й -метокси-5 Й -андростан; натриевая соль де зв -(4:-гидрокси-1"-бутинил)-3 -гидрокси-17 й -метокси-5 й -андростан-4-гемисукцинат; За во -(4-гидрокси-1'-бутинил)-3 є: -гидрокси-17 д -метокси-5 2 -андростан; натриевая соль З 8 -«(4-гидрокси-1-бутинил-З с -гидрокси-17 й -метокси-5 -андростан-4-гемисукцинат; зв -(4:-гидрокси-1-бутинил)-3 -гидрокси-17 В -метокси-5 й -19-норандростан; натриевая соль 65 ЗВ -(4-гидрокси-1'-бутинил)-3 2 -гидрокси-17 й -метокси-5 й -19-норандростан-4-гемисукцинат; З -І3'(В/5)-гидро кси-1"-бутинил)|-3 -гидрокси-17 Й -метокси-5 2 -андростан или 38 -(3'-гидрокси-1"-пропинил)-3 У -гидрокси-17 й -метокси-5 Д -андростан.
    13. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Ку - алкокси-Со зудалкинил.
    14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что оно представляет собой ЗВ -(3'-ацетокси-1-пропинил)-3 -гидрокси-17 Д -метокси-5 5 -андростанЗ Я. «(4-ацетокси-1-бутинил)-3 є -гидрокси-17 Д -метокси-5 д -андростан; З 8 -«(4-ацетокси-1-бутинил)-3 є -гидрокси-17 д -метокси-5 Є -андростан; З 70 В -(5'-ацетокси-1-пентинил)-3 -гидрокси-17 Й -метокси-5 й -андростан; 38 -(6'-ацетокси-1'-гексинил)-3 -гидрокси-17 й -метокси-5 й -андростан; зе -гидрокси-3 й -ІЗ-(2--пропинилокси)-1-пропинил|д|-17 й -метокси-5 Й -андростан; зе -гидрокси-3 Й -(З-метокси-1-пропинил)-17 Д -метокси-5 Й -андростан или
    75. З -тидрокси-3 8 -(3-метокси-1-пропинил)-17 д -метокси-5 -андростан.
    15. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что К/. представляет собой необязательно замещенньй фенилалкинил.
    16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что оно представляет собой 38 -гидрокси-3 й -«2-пиридил)зтинил-17 д -метокси-5 Й -андростан или З -гидрокси-3 й -(4--пиридил)зтинил-17 й -метокси-5 б -андростан.
    17. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Ку означает Со зрдалкинил.
    18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что оно представляет собой сч ЗВ -зтинил-3 -гидрокси-17 В -метокси-5 й -андростан; о зв -бутинил-32 -гидрокси-17 В -метокси-5 й -андростан; ЗВ -зтинил-3 2 -гидрокси-17 й -метокси-5 2 -андростан; ЗО пентинил-3 -гидрокси-17 д -метокси-5 Д -андростан; З В -циклопропилзтинил-З -гидрокси-17 Й -метокси-5 Й -андростан;ї 3о ЗВ -«(бут-3-ен-1-инил)-3 2 -гидрокси-17 й -метокси-5 дД -андростан; З -(3'-метилбут-2'-ен-1-инил)-3 є -гидрокси-17 (ав) В -метокси-5 д -андростан или ЗД -гексинил-З є -гидрокси-17 д -метокси-5 б -андростан. рч-
    19. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Кі означает Сілоалкил, Солоалкенил, р. тригалогенс .1ралкил, галогенсС. зрдалкил, алкокси-С.4 хдрдалкил. Зо 20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что оно представляет собой Щео, зв -зтенил-3 -гидрокси-17 В -метокси-5 й -андростан; зв -зтенил-3 -гидрокси-17 В -метокси-5 -андростан; « лю зв -метил-3 -гидрокси-17 В -метокси-5 Й -андростан; - с зв -бутил-3 -гидрокси-17 В -метокси-5 й -андростан; у » зв -метил-3 У -гидрокси-17 В -метокси-5 -андростан; зе -пентил-3 -гидрокси-17 й -метокси-5 В -андростан; ЗВ -гексил-3 У -гидрокси-17 й -метокси-5 8 -андростан; о 38 -трифторметил-3 -гидрокси-17 й -метокси-5' -андростан; - 38 -трифторметил-3 У -гидрокси-17 й -метокси-5 Й -андростан; -| зв -фторметил-3 Є -гидрокси-17 В -метокси-5 -андростан; ав | 20 зв -бромметил-3 Х -гидрокси-17 В -метокси-5 -андростан; Ф зв -йодметил-3 -гидрокси-17 В -метокси-5 -андростан; зв -хлорметил-3 У -гидрокси-17 й -метокси-5 -андростан; зв -метоксиметил-3 У -гидрокси-17 й -метокси-5 -андростан; зв -зтоксиметил-3 -гидрокси-17 й -метокси-5 -андростан; о зв -пропоксиметил-3 Є -гидрокси-17 В -метокси-5 -андростан; йо зв -изопропоксиметил-3 Є -гидрокси-17 й -метокси-5 є -андростан; 6о 38 -цианометил-3 2 -гидрокси-17 8 -метокси-5 2 -андростан.
    21. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что К - низшая алкоксигруппа и Кз - необязательно замещенная алкоксигруппа.
    22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что оно представляет собой 2 й ,17 д -диметокси-3 х -гидрокси-5 65 се -андростан; 28 -зтокси-3 -гидрокси-17 й -метокси-5 -андростан;
    28 -пропокси-3 У -гидрокси-17 й -метокси-5 -андростан или
    2.8 -изопропокси-3 2 -гидрокси-17 й -метокси-5 У -андростан.
    23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что К означает водород или низшую алкокси группу; 9 Кі означает водород, Сі.оалкил, Со оалкил, Со оалкенил тригалогенсС. оралкил, гидроксиС»о зоалкинил, алкоксиС.і.лоралкил, необязательно замещенньій фенил, алкоксисС о ралкинил, оксоалкинил или его кеталь, необязательно замещенньій фенилалкинил, сложньій гемизфир гидроксиалкинилдикарбоновой кислотьї; ЕК» означает водород или кетогруппу; Ез означает -С(О0)-СНо-У-0; У обозначаєт 5 или 50; б обозначает пиридил; Ку - водород или метил; и КБ, Кв, 7, Кв, Ко и Кіо каждьїй означаєт водород; при условийи, что, 12 когда Кз означает -С(О0)-СНо-у-б и б обозначает пиридил, то Ку отличен от водорода или С..здалкила.
    24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что оно представляет собой Зо-гидрокси-3 В ««4-гидроксибутинил)-21-(пирид-4-илтио)-5 д -прегнан-20-он; Зо-гидрокси-2 й -пропокси-21-(пирид-4-илтио)-5 -прегнан-20-он М-метилйодид; За-гидрокси-21-(пирид-4-илтио)-5 -прегнан-20-он М-метилиодид; з -гидрокси-21-(пирид-4-илтио)-5 В -прегнан-20-он М-метилиодид; Га Зфа-гидрокси-3 й -метоксиметил-21-(пирид-4-илтио)-5 2 -прегнан-20-он; г) 38 -зтинил-За-гидрокси-21-(пирид-4-илтио)-5 2: -прегнан-20-он; 38 --4-ацетилфенил)зтинил-Зо-гидрокси-21-(пирид-4-илтио)-5 й -прегнан-20-он; Зао-гидрокси-3 й -(4-гидроксибутинил)-21-(пирид-4-илтио)-5 й -прегнан-20-он; і-й зе -гидрокси-3 й -метоксиметил-21-(пирид-4-илтио)-5 й -прегнан-20-он или Ф За-гидрокси-3 9 -(4-гидроксибутинил)-21-(пирид-4-илтио)-5 є - прегнан-20-он. -
    25. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой - 21-(4-диметиламинофенилтио)-3 й-гидрокси-3 й -метоксиметил-5 -прегнан-20-он; ою Зо-гидрокси-3 й -метоксиметил-21-(4-нитрофенилтио)-5 -прегнан-20-он; Зо-гидрокси-3 й -метоксиметил-21-(4-нитрофенилсульфинил)-5 с -прегнан-20-он Зо-гидрокси-3 й -метоксиметил-21-(4-нитрофенилсульфонил)-5 є -прегнан-20-он; «
    40. 21-(4-фторфенилтио)-3-гидрокси-3 д -метоксиметил-5 - -прегнан-20-он; п-у с 21-(4-фторфенил)сульфонил-Згидрокси-3 й -метоксиметил-5 - -прегнан-20-он; :з» Зао-гидрокси-3 й -метоксиметил-21-(4-пирролидинофенил)сульфонил-5 с -прегнан-20-он или 21-(4-аминофенилтио)-3 є -гидрокси-3 д -метоксиметил-5 Є - прегнан-20-он.
    26. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1 З -гидрокси-21-(пирид-4-илтио)-55 -прегнан-20-он; / За-гидрокси-21-(пирид-З-илокси)-5 5 0 -прегнан-20-он; ї 21--4-диметиламинофенокси)-3 є -гидрокси-3 й -метил-52: -прегнан-20-он; Ше Зо-гидрокси-3 й -метил-21-(4"-нитрофенокси)-5 -прегнан-20-он; йодид о зе -гидрокси-3 Й -метил-21-(4-триметиламмонийфенокси)-5 -прегнан-20-он; йодид 42) зе -гидрокси-2 В -пропокси-21-(4-М,М,М-триметиламмонийфенокси)-5 є -прегнан-20-он; Зао-гидрокси-3 й -метил-21-(хинолин-б-илокси)-5 2 -прегнан-20-он М-метилиодид; Зао-гидрокси-3 б -метил-21-(хинолин-б-илокси)-5 с: -прегнан-20-он. о 27. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой онатриевую соль т Зо-гидрокси-2 й -пропокси-21-тиопропансульфонат-5 -прегнан-20-она; 38 -зтинил-Зо-гидрокси-21-(3'--гидроксипропилтио)-5 д -прегнан-20-он; натриевую соль бо зв -зтинил-3 -гидрокси-21-(тиопропансульфат)-5 й -прегнан-20-она; зв -зтинил-За-гидрокси-21-(2-гидроксизтилтио)-5 й -прегнан-20-он; триметиламмонийную соль зв -зтинил-3 -гидрокси-21-тиозтансульфат-5 й -прегнан-20-она; натриевую соль зв -зтинил-3 -гидрокси-21-тиопропансульфонат-5 й -прегнан-20-она; б5 зв -зтинил-3 -гидрокси-21-(3-гидроксипропилсульфонил)-5 й -прегнан-20-он;
    Зо-гидрокси-21-(3--гидроксипропилтио)-2 д -пропокси-5 2: -прегнан-20-он; Зо-гидрокси-21-(3--гидроксипропилсульфонил)-2 б -пропокси-5 -прегнан-20-он; натриевую соль Зо-гидрокси-2 й -пропокси-21-сульфонилпропансульфат-5 Є -прегнан-20-она или З -гидрокси-21-(2'-гидроксизтилтио)-5 д -прегнан-20-он.
    28. Фармацевтический препарат для лечения и профилактики состояний тревоги, стресса, депрессии, нарушений настроения, судорожной активности, бессоницьі, предменструального синдрома и послеродовой депрессии, индукции анестезии, индукциий сна и поддержания уровня КЕМ-сна, которьій обнаруживается при 70 о нормальном сне, содержащий активньій ингредиент в сочетаний с фармацевтически приемлемьм носителем, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента он содержит соединение по п. 1 в зффективном количестве.
    29. Способ модулирования комплекса рецептор ГАМК А - хлоридньій ионофор на животном обьекте путем связьшвания участка нейростероида на указанном комплексе, отличающийся тем, что указанному животному 75 обьекту вводят зффективное для модулирования указанного комплекса количество соединения по п. 1.
    30. Способ лечения или профилактики стресса или состояния тревоги у животного, отличающийся тем, что указанному животному, нуждающемуся в таком леченийи, вводят зффективное количество соединения по п. 1.
    31. Способ лечения или профилактики судорожной активности у животного, отличающийся тем, что указанному животному, нуждающемуся в таком леченийи, вводят зффективное количество соединения по п. 1.
    32. Способ лечения или профилактики бессониць у животного, отличающийся тем, что указанному животному, нуждающемуся в таком леченийи, вводят зффективное количество соединения по п. 1.
    33. Способ индукции сна и поддержания уровня КЕМ-сна, которьій обнаруживаєтся при нормальном сне, отличающийся тем, что обьекту вводят зффективное количество соединения по п. 1.
    34. Способ лечения или профилактики предменструального синдрома или послеродовой депрессии у с животного, отличающийся тем, что указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят о зффективное количество соединения по п. 1.
    35. Способ лечения или профилактики нарушений настроения у животного, отличающийся тем, что указанному животному, нуждающемуся в таком леченийи, вводят зффективное количество соединения по п. 1.
    36. Способ по п. 35, отгличающийся тем, что указанное нарушение настроения является депрессией. |се)
    37. Способ индукции анестезии у животного, отличающийся тем, что указанному животному, нуждающемуся о в таком леченийи, вводят зффективное количество соединения по п. 1.
    38. Способ по любому из пп. 29-37, отличающийся тем, что указанное соединение является - фармацевтически приемлемьм сложньм 3-зфиром или сложньім З-дизфиром кислоть!, вбібранной из группь, їм состоящей из уксусной, пропионовой, малеийновой, фумаровой, аскорбиновой, пимелиновой, янтарной, глутаровой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, зтандисульфоновой, щавелевой, винной, М салициловой, лимонной, глюконовой, итаконовой, гликолевой, пара-аминобензойной, аспарагиновой, глутаминовой, 7 -аминомасляной, «о-(2-гидроксизтиламино)пропионовой, глицина и других о-аминокислот, фосфорной, серной, глюкуроновой и 1-метил-1,4-дигидроникотиновой. «
    39. Способ по любому из пп. 29-37, отлличающийся тем, что указанное зффективное количество составляет - от Аїмг до 100мг на унифицированную дозу при внутривенном введений и от 100мг до 50Омг на с унифицированную дозу при введений, отличном от внутривенного. . и? 1 -і -і («в) 4) іме) 60 б5
UA98010025A 1995-06-06 1996-06-06 Нейроактивні стероїди ряду андростанів та прегнанів, фармацевтична композиція і спосіб лікування (варіанти) UA57706C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46740495A 1995-06-06 1995-06-06
PCT/US1996/010115 WO1996040043A2 (en) 1995-06-06 1996-06-06 Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57706C2 true UA57706C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=23855552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98010025A UA57706C2 (uk) 1995-06-06 1996-06-06 Нейроактивні стероїди ряду андростанів та прегнанів, фармацевтична композиція і спосіб лікування (варіанти)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5925630A (uk)
EP (2) EP0837874B1 (uk)
JP (1) JP4145350B2 (uk)
KR (1) KR19990022323A (uk)
CN (1) CN1190404A (uk)
AT (1) ATE284895T1 (uk)
AU (1) AU725214B2 (uk)
BR (1) BR9608592A (uk)
CA (1) CA2223996A1 (uk)
CZ (1) CZ394197A3 (uk)
DE (1) DE69634039T2 (uk)
ES (1) ES2235187T3 (uk)
FI (1) FI974448A (uk)
GE (1) GEP20012530B (uk)
HU (1) HUP9901138A3 (uk)
IL (1) IL122348A0 (uk)
NO (1) NO311805B1 (uk)
NZ (1) NZ310850A (uk)
PL (1) PL185523B1 (uk)
PT (1) PT837874E (uk)
RU (1) RU2194712C2 (uk)
UA (1) UA57706C2 (uk)
WO (1) WO1996040043A2 (uk)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070129282A1 (en) * 1998-11-24 2007-06-07 Ahlem Clarence N Pharmaceutical treatments and compositions
WO2000050034A1 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 The Regents Of The University Of California Gaba receptors mediate inhibition of t cell responses
CZ20013867A3 (cs) * 1999-04-29 2002-07-17 Purdue Pharma Ltd. 3alfa-hydroxy-3beta-methoxymethyl-21-heterocyklem substituované steroidy s anestetickým účinkem
EP1449846A1 (en) * 1999-04-29 2004-08-25 Euro-Celtique S.A. 3-alpha Hydroxy-3-beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steriods with anaesthetic activity
DK1955700T3 (da) * 1999-09-30 2011-05-23 Harbor Biosciences Inc Terapeutisk behandling af androgenreceptor-betingede lidelser
GB2363984A (en) * 2000-06-29 2002-01-16 Hunter Fleming Ltd Protection against neuronal damage using 3-hydroxy-7 -hydroxy steroids and 3-oxo-7 -hydroxy steroids
GB2363983A (en) * 2000-06-29 2002-01-16 Hunter Fleming Ltd Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone
US20020072509A1 (en) * 2000-10-11 2002-06-13 Stein Donald Gerald Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
AR031473A1 (es) * 2000-11-20 2003-09-24 Lundbeck & Co As H Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide
GR1003861B (el) * 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
EP1372664A1 (en) 2001-03-01 2004-01-02 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Use of certain steroids for treatment of blood cell deficiencies
US8569275B2 (en) 2002-08-28 2013-10-29 Harbor Therapeutics, Inc. Steroids having 7-oxgen and 17-heteroaryl substitution
EP1615944A4 (en) * 2003-04-01 2010-08-11 Harbor Biosciences Inc ANTI-ORANGE PROBLEMS WITH MARGINAL AGONIST EFFECT AND METHOD OF USE
US7795266B2 (en) * 2003-09-25 2010-09-14 Helton David R Tetrahydroindolone derivatives for treament of neurological conditions
US20050107439A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-19 Helton David R. Composition and method for treating emesis
WO2006012563A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Method for the treatment and diagnosis of certain psychiatric disorders related to the menstrual cycle
US20070014719A1 (en) * 2004-09-29 2007-01-18 Reading Christopher L Steroid analogs and characterization and treatment methods
US20060211667A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of pregnane steroid derivatives for enhancing physical performance
US7473687B2 (en) * 2005-03-24 2009-01-06 Emory University Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
DE602006020353D1 (de) * 2005-03-24 2011-04-07 Univ Emory Progesterone Dosierungsanweisung in der Behandlung einer traumatischen Verletzung des Gehirns
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2097437B1 (en) 2006-11-21 2015-05-27 Umecrine Cognition AB The use of pregnane and androstane steroids for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of cns disorders
US20100204192A1 (en) * 2007-06-11 2010-08-12 University Of Sourthern California Agents, compositions and methods for enhancing neurological function
JP2010530371A (ja) * 2007-06-11 2010-09-09 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 神経学的機能を増強するための作用物質、組成物および方法
WO2009062134A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Cenomed Biosciences, Llc Treatment of post-traumatic stress disorder with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
US20090264443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9089531B2 (en) 2010-09-28 2015-07-28 The Regents Of The University Of California GABA agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and GABA combinations in treatment or prophylaxis of type I diabetes
WO2012116290A2 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Washington University Neuroactive 17(20)-z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
CA2843436A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 The Regents Of The University Of California Novel 17.beta.-heteroaryl-substituted steroids as modulators of gaba a receptors
US20150158903A1 (en) 2011-09-08 2015-06-11 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
CA2852057C (en) 2011-10-14 2022-06-07 Sage Therapeutics, Inc. 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders
BR112014018110B1 (pt) 2012-01-23 2022-06-07 Sage Therapeutics, Inc Composições farmacêutica aquosas formuladas para administração parenteral e uso de alopregnanolona e sulfobutiléter-b-ciclodextrina
US20130281418A1 (en) * 2012-04-23 2013-10-24 Eric D. Marchewitz Use of hydroxypregnenolone derivatives for enhancing health and physical performance
CN102816198A (zh) * 2012-09-08 2012-12-12 广西师范学院 具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN102924554B (zh) * 2012-10-29 2015-07-22 中国科学院昆明植物研究所 C-3,11,12,20-四取代c-21甾体类衍生物及其药物组合物和其在医药中的应用
CA2892811A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 The Regents Of The University Of California Allopregnanolone and a sulfobutylether-b-cyclodextrin salt for the treatment of post-partum depression
BR112015014397B1 (pt) 2012-12-18 2021-02-02 Washington University composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US10202413B2 (en) 2013-02-15 2019-02-12 Washington University Neuroactive enantiomeric 15-, 16- and 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9365502B2 (en) 2013-03-11 2016-06-14 Washington University Neuroactive substituted cyclopenta[b]phenanthrenes as modulators for GABA type-A receptors
PT3461834T (pt) * 2013-03-13 2021-09-10 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
US20160068563A1 (en) * 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
LT2986624T (lt) 2013-04-17 2020-07-10 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktyvūs 9-nor steroidai, skirti gydymo metodams
SG10201802389SA (en) 2013-04-17 2018-04-27 Sage Therapeutics Inc 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroids and methods of use thereof
AU2014290400B2 (en) 2013-07-19 2019-12-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PT3035940T (pt) 2013-08-23 2019-01-28 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JP6628745B2 (ja) 2014-06-18 2020-01-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
US10172870B2 (en) 2014-09-02 2019-01-08 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication by administration of neurosteroids
EP3753927B1 (en) 2014-10-16 2023-07-19 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
KR102612943B1 (ko) 2014-10-16 2023-12-13 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
PT3224269T (pt) 2014-11-27 2020-06-01 Sage Therapeutics Inc Composições e métodos para tratamento de distúrbios do snc
TWI748936B (zh) 2015-01-12 2021-12-11 瑞典商優鎂奎認知Ａｂ公司 新穎化合物
SI3250210T1 (sl) 2015-01-26 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
US10329320B2 (en) 2015-02-20 2019-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
JP6882996B2 (ja) 2015-07-06 2021-06-02 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびそれらの使用の方法
SG10202010553XA (en) 2015-07-06 2020-12-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
CN108135911B (zh) * 2015-07-06 2021-06-25 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
CN109414444A (zh) 2016-03-08 2019-03-01 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、其组合物及用途
ES2921010T3 (es) 2016-04-01 2022-08-16 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
PL3481846T3 (pl) 2016-07-07 2021-12-20 Sage Therapeutics, Inc. 11-podstawione 24-hydroksysterole do stosowania w leczeniu stanów związanych z NMDA
US20190233465A1 (en) 2016-07-11 2019-08-01 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
EP4302764A2 (en) 2016-07-11 2024-01-10 Sage Therapeutics, Inc. C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
CN106265685A (zh) * 2016-09-18 2017-01-04 南通大学 没药甾酮z在制备抗抑郁症药物中的应用
US11149056B2 (en) 2016-09-30 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods of use thereof
US11149054B2 (en) 2016-10-18 2021-10-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
JP2019532079A (ja) 2016-10-18 2019-11-07 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
US20210228596A1 (en) * 2017-10-12 2021-07-29 Sage Therapeutics, Inc. Method of treating cns disorders with neurosteroids and gabaergic compounds
WO2019140272A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Sage Therapeutics, Inc. Aza-, oxa and thia-pregnan-20-one-3.alpha.-ol compounds for use in treating cns disorders
CN114085260B (zh) * 2018-02-11 2023-10-20 江苏豪森药业集团有限公司 甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用
US20210139530A1 (en) * 2018-02-11 2021-05-13 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative regulators, method for preparing the same, and uses thereof
US10562930B1 (en) 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
BR112021013393A2 (pt) * 2019-01-08 2021-09-14 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co, Ltd. Composto de esteroide e uso do mesmo e método de preparação para o mesmo
MX2021014515A (es) 2019-05-31 2022-03-22 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos y composiciones de estos.
JP2023518411A (ja) * 2020-03-18 2023-05-01 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイド及びその使用方法
AU2021277216A1 (en) * 2020-05-18 2022-12-15 Vistagen Therapeutics, Inc. Treatment of adjustment disorders
RU2739247C1 (ru) * 2020-09-14 2020-12-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" Способ получения лекарственного препарата для парентерального применения
WO2023060067A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Amorphous solid dispersion ganaxolone formulation
CA3237550A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab 3.alpha.-substituted 3.beta.-hydroxy 17-oximated androstane compound for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor
WO2023083979A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab 3.beta.-hydroxy, 3.alpha.-ethyl steroids for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor
WO2023083980A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab Steroid as a modulator of gabaa receptor

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1050765B (de) * 1959-02-19 Les Laboratoires Fran?ais de Chimiotherapie, Paris Verfahren zur Herstellung von Testan-3a-ol-ll-on und seinen Estern
GB839911A (en) * 1957-01-29 1960-06-29 Chimiotherapie Lab Franc Derivatives of etiocholane and the preparation thereof
US3135744A (en) * 1961-04-12 1964-06-02 Vismara Francesco Spa Cycloalkenyl ethers of 17 beta-hydroxy androstanes
FR1437361A (fr) * 1962-06-28 1966-05-06 Vismara Francesco Spa Procédé de préparation de nouveaux éthers alcényliques de 17beta-hydroxy-androstanes
US3316146A (en) * 1964-03-30 1967-04-25 Upjohn Co Method of inducing sedation and muscle relaxation
GB1376892A (en) * 1970-11-12 1974-12-11 Glaxo Lab Ltd 2beta-substituted-3alpha-hydroxysteroids and their esters
GB1377608A (en) * 1970-12-17 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy or acyloxy pregnene-21-ethers
GB1380248A (en) * 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy steroids and esters thereof
US3943124A (en) * 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
US3969345A (en) * 1970-12-17 1976-07-13 Glaxo Laboratories Limited 20β,21-Epoxy-3α-hydroxy-5α-pregnanes and derivatives thereof
US3953429A (en) * 1970-12-17 1976-04-27 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series
GB1409239A (en) * 1971-11-11 1975-10-08 Glaxo Lab Ltd Process for the preparation of 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids
GB1432135A (en) * 1972-05-05 1976-04-14 Glaxo Lab Ltd 21-substituted pregnanes
US3959260A (en) * 1972-05-05 1976-05-25 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the pregnane and 19-norpregnane series having a sulfur-containing group at the 21-position
GB1436324A (en) * 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
US4192871A (en) * 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
US4197296A (en) * 1977-03-23 1980-04-08 Glaxo Group Limited Androstanes
GB1581235A (en) * 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4297350A (en) * 1978-10-10 1981-10-27 The Upjohn Company Male contraceptive steroids and methods of use
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5208227A (en) * 1987-08-25 1993-05-04 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5319115A (en) * 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
AU698834B2 (en) * 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
ATE195654T1 (de) * 1994-02-14 2000-09-15 Euro Celtique Sa Androstane und pregnane zur allosterischen modulation des gaba-rezeptors
ATE198753T1 (de) * 1994-11-23 2001-02-15 Cocensys Inc Androstan- und pregnanserien für die allosterische modulation des gaba-rezeptors

Also Published As

Publication number Publication date
FI974448A0 (fi) 1997-12-05
EP0837874A2 (en) 1998-04-29
AU725214B2 (en) 2000-10-05
WO1996040043A3 (en) 1997-03-27
WO1996040043A2 (en) 1996-12-19
HUP9901138A2 (hu) 1999-07-28
CA2223996A1 (en) 1996-12-19
PL185523B1 (pl) 2003-05-30
ES2235187T3 (es) 2005-07-01
KR19990022323A (ko) 1999-03-25
AU6172596A (en) 1996-12-30
JPH11507643A (ja) 1999-07-06
ATE284895T1 (de) 2005-01-15
CZ394197A3 (cs) 1998-06-17
NO975608D0 (no) 1997-12-04
IL122348A0 (en) 1998-04-05
NZ310850A (en) 1999-07-29
NO975608L (no) 1998-02-06
PL323718A1 (en) 1998-04-14
EP1288220A2 (en) 2003-03-05
FI974448A (fi) 1997-12-05
MX9709384A (es) 1998-10-31
CN1190404A (zh) 1998-08-12
DE69634039D1 (de) 2005-01-20
EP0837874B1 (en) 2004-12-15
NO311805B1 (no) 2002-01-28
RU2194712C2 (ru) 2002-12-20
HUP9901138A3 (en) 1999-11-29
BR9608592A (pt) 1999-06-29
GEP20012530B (en) 2001-09-25
JP4145350B2 (ja) 2008-09-03
US5925630A (en) 1999-07-20
DE69634039T2 (de) 2005-12-08
PT837874E (pt) 2005-03-31
EP1288220A3 (en) 2004-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57706C2 (uk) Нейроактивні стероїди ряду андростанів та прегнанів, фармацевтична композиція і спосіб лікування (варіанти)
JP4066272B2 (ja) Ｇａｂａ受容体のアロステリックな調節のためのアンドロスタン及びプレグナン類
RU2176248C2 (ru) Стероидные соединения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нервных расстройств (варианты) и способ индукции анестезии у животного
US6277838B1 (en) Methods for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
JP3710470B2 (ja) アンドロスタン及びプレグナン系列の構成要素によるｇａｂａ受容体のアロステリック修飾のための方法、組成物及び化合物
US6780853B1 (en) Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
MXPA97009384A (en) Neuroactive steroids of the androstano ypregn series