CZ394197A3 - Neuroaktivní steroidy androstanové a pregnanové řady - Google Patents

Neuroaktivní steroidy androstanové a pregnanové řady Download PDF

Info

Publication number
CZ394197A3
CZ394197A3 CZ973941A CZ394197A CZ394197A3 CZ 394197 A3 CZ394197 A3 CZ 394197A3 CZ 973941 A CZ973941 A CZ 973941A CZ 394197 A CZ394197 A CZ 394197A CZ 394197 A3 CZ394197 A3 CZ 394197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
androstane
methoxy
hydrogen
pregnan
Prior art date
Application number
CZ973941A
Other languages
English (en)
Inventor
Ravindra B. Upasani
David B. Fick
Derk J. Hogenkamp
Nancy C. Lan
Original Assignee
Cocensys, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cocensys, Inc. filed Critical Cocensys, Inc.
Publication of CZ394197A3 publication Critical patent/CZ394197A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0007—Androstane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0029—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0077—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových steroidových derivátů androstanové a pregnanové řady, stejně jako farmaceutických kompozic a metod pro modulaci mozkové excitability. Přesněji, vynález se týká 3a-hydroxy, 17-(ne)substituovaných derivátů androstanové serie a 21-substituovaných derivátů pregnanové serie.
Dosavadní stav techniky
Mozková excitabilita je definována jako hladina probuzení zvířete, která je v rozmezí od komatu do křečí a která je regulována různými neurotransmitery. Obecně, neurotransmitery odpovídají za vedení iontů přes membrány neuronů. V klidu má neuronální membrána potenciál (nebo membránové napětí) přibližně -80 mV, kdy vnitřek buňky je negativní vzhledem k okolí buňky. Potenciál (napětí) je výsledkem iontové (K+, Na+, Cl, organické anionty) rovnováhy na semipermeabilní neuronální membráně. Neurotransmitery jsou skladovány v presynaptických vesikulích a jsou uvolňovány vlivem neuronálních akčních potenciálů. Pokud jsou uvolňovány do synaptické štěrbiny, způsobí excitační chemické transmitery jako je acetylcholin depolarizaci membrány (změnu potenciálu z -80 mV na -50 mV). Tento účinek je zprostředkován postsynaptickými nikotinovými receptory, které jsou acetylcholinem stimulovány ke zvýšení membránové permeability pro Na+ ionty. Redukovaný membránový potenciál stimuluje neuronální excitabilitu ve formě postsynaptického akčního potenciálu.
• · ··· ···· • · ·· · ·· · · · · ·· · · · · ·· • · · · ·· · · · · · ·
V případě GABA receptorového komplexu (GRC) je účinek na mozkovou excitabilitu zprostředkován neurotransmiterem GABA. GABA má značný vliv na celkovou mozkovou excitabilitu, jelikož 40% neuronů v mozku využívá GABA jako neurotransmiter. GABA reguluje excitabilitu jednotlivých neuronů regulováním průchodu chloridových iontů přes neuronální membránu. GABA interaguje s rozpoznávacím místem na GRC za usnadnění toku chloridových iontů podle elektrochemického gradientu GRC do buňky. Intracelulární zvýšení hladin tohoto iontu způsobuje hyperpolarizaci transmembránového potenciálu, což činí neurony méně citlivými na excitační vstupy (t.j., redukuje neuronální excitabilitu). Jinými slovy, vyšší koncentrace chloridových iontů v neuronu znamená nižší mozkovou excitabilitu (hladinu vybuzení).
Je dobře dokumentováno, že GRC odpovídá za zprostředkování úzkosti, záchvatové reakce a sedace. Proto GABA a léky, které účinkují podobně jako GABA nebo usnadňují účinky GABA (např. terapeuticky užívané barbituráty a benzodiazepiny (BZ), jako je Valium) produkují své terapeuticky užitečné účinky interakcí se specifickými regulačními místy na GRC.
Shromážděné důkazy nyní naznačují, že kromě vazebného místa pro barbituráty a benzodiazepiny obsahuje GRC jiné místo pro neuroaktivní steroidy (Lan, N.C. et al., Neurochem. Res. 16: 347 - 356 (1991)). Neuroaktivní steroidy se mohou vyskytovat endogenně. Nejsilnějšími endogenními neuroaktivními steroidy jsou 3a-hydroxy-5-redukovaný pregnan-20-on a 3a,21-dihydroxy-5-redukovaný pregnan-20-on, metabolity hormonálních steroidů progesteronu, resp. deoxykortikosteronu. Schopnost těchto steroidových metabolitů alterovat mozkovou excitabilitu byla objevena v roce 1986 (Majewska, M.D. et al., • · ··· ···· • · * · · ·· ···· • · ···· · · ·· · · ·· · · · · ··
Science, 232: 1004 - 1007 (1986); Harrison, N.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346 - 353 (1987)). Nicméně, terapeutické použití těchto steroidových metabolitů a jejich derivátů (neuroaktivních steroidů) nebylo pracovníky v oboru rozpoznáno vzhledem k neúplnému pochopení účinku a místa působení těchto neuroaktivních steroidů. Tento vynález se částečně týká farmaceutických aplikací znalostí získaných z lepšího pochopení účinku a místa působení jistých steroidových sloučenin.
U ovariálního hormonu progesteronu a jeho metabolitu bylo ukázáno, že má významné účinky na mozkovou excitabilitu (Backstrom, T. et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 130: 19 - 24, (1985); Pfaff, D.W. a McEwen, B.S., Science 219: 808 814 (1983); Gyermek et al., J. Med. Chem., 11: 117 (1968); Lambert, J. et al., Trends Pharmacol. Sci., 8: 224 - 227 (1987)). Hladiny progesteronu a jeho derivátů se liší podle fáze menstruačního cyklu. Bylo dobře dokumentováno, že hladiny progesteronu a jeho derivátů se snižují před nástupem menses. Měsíční výskyt určitých fyzických příznaků před nástupem menses je také dobře dokumentován. Tyto příznaky, které jsou asociovány s premenstruačním syndromem (PMS), zahrnují stres, úzkost a migrenosní bolesti hlavy (Dalton, K. Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2. vydání, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Pacientky s PMS mají příznaky opakující se jednou za měsíc, které jsou přítomny před menses a nejsou přítomny po menses.
Obdobně, redukce progesteronu byla dříve korelována se zvýšením frekvence záchvatů u žen s epilepsií, t.j. menstruační epilepsií (Laidlaw, J. Lancet, 1235 - 1237 (1956)). Přímější • ·· · ···· • ·· · ·· ···· · • ···· ··· korelace byla pozorována s redukcí progesteronových metabolitů (Rosciszewska et al., J.Neurol. Neurosurg. Psych., 49: 47 - 51 (1986)). Kromě toho, pro pacienty s primárně generalizovanou petit mal epilepsií byla časová incidence záchvatů korelována s incidencí příznaků premenstruálního syndromu (Backstrom, T. et al., Psychosom. Obstet. Gyaecol. 2: 8-20 (1983)). Steroid deoxykortikosteron byl shledán účinným při léčbě pacientek s epileptickými záchvaty korelovanými s jejich menstruačními cykly (Aird, R.B. a Gordan, G., J. Amer. Med. Soc., 145: 715 - 719 (1951)).
Syndromem, který také souvisí s nízkými hladinami progesteronu, je postnatální deprese (PND). Ihned po porodu se hladiny progesteronu dramaticky snižují, což vede k nástupu PND. Symptomy PND jsou v rozsahu lehké deprese až do psychosy vyžadující hospitalisaci. PND je také asociován s těžkou úzkostí a dráždivostí. Deprese asociovaná s PND není vhodná pro léčbu klasickými antidepresivy a ženy mající PND vykazují zvýšenou incidenci PMS (Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2. vydáni, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).
Dohromady tato pozorování naznačují zásadní roli progesteronu a deoxykortikosteronu a přesněji jejich metabolitů v homeostatické regulaci mozkové excitability, což je manifestováno zvýšením záchvatové pohotovosti nebo příznaků asociovaných s menstruační epilepsií, PMS a PND. Korelace mezi redukovanými hladinami progesteronu a příznaky asociovanými s PMS, PND a menstruační epilepsií (Backstrom, T. et al., Psychosom. Obstet. Gyaecol. 2: 8-20 (1983); Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2. vydání,
Chicago Yearbook, Chicago (1984)) přiměla k použití progesteronu v jejich léčbě (Mattson et al., Medroxyprogesterone Therapy of menstruační epilepsy, v Advances in epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), str. 279 - 282, a Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,
2. vydání, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Nicméně, progesteron není důsledně účinný při léčbě výše uvedených syndromů. Například, žádné vztahy dávka-odpověď neexistují pro progesteron při léčbě PMS (Maddocks et al., Obstet. Gynecol., 154: 573 - 581 (1986); Dennerstein, et al., Brit. Med. J., 290:
- 17 (1986)).
Templeton et al, Steroids 48: 339 - 346 (1986) popisuje stereoselektivní a regioselektivní redukci steroidových ketonů za tvorby axiálních alkoholů v C-3. Sloučenina 17p-methoxy-2pmethyl-5a-androstan-3a-ol je tvořena z β-methoxy-2 α,3a-epoxy-5a-androstanu.
Grieco et al., J. Am. Chem. Soc. 11: 7799 - 7801 (1990) popisuje použití 17p-methoxy-5a-androstan-3a-olu jako výchozí látky pro tvorbu konjugátů obsahujících metaloporfyriny připojené na steroidové substráty.
Babcock et al., U.S. patent č. 4297350, udělený 27.10.1991, zeširoka popisuje steroidní androstan a androsten 17-ethery a jejich použití jako mužských kontraceptiv.
Neef et al., Tetrahedron Letters 21: 903 - 906 (1980) popisuje sloučeninu 17p-methoxymethoxy-3p-(1-propinyl)-5aandrostan-3a-ol jako meziprodukt pro tvorbu steroidových • · • · ··· ···· • · · · · ·· · · · · · • f ···· · · · ···· · · e· ·· ·· derivátů.
FR 1437361, publikovaná 6.5.1966 a U.S. patent č. 3135744 udělený 2.6.1964, popisují 17-(2-methyl-2-butenyl) a cykloalkenylové ethery 5a-androstan-3a,17p-diolu a jeho 3-nižší alkanoyl estery. O sloučeninách se uvádí, že mají androgenní a/nebo anabolickou aktivitu.
Phillips et al., U.S. patent č. 4197296, udělený 8.5.1980, popisuje steroidy androstanové řady, které mají 3a-hydroxy skupinu, 5a- nebo 5β- atom vodíku a lla-substituovanou amino skupinu, kde 17 pozice může být nesubstituována. Je popsána sloučenina lla-N,N-dimethylamino-2p-ethoxy-5a-androstan-3a-ol. Patent popisuje, že tato sloučenina má anestetickou aktivitu.
Phillips et al., U.S. patent č. 3882151, udělený 6.5.1975, a Phillips et al., U.S. patent č. 3969345, udělený 13.7.1976, popisuje 3a-oxygenované pregnan 21-ethery mající 3a-hydroxy skupinu nebo její ester, keto skupinu v 20-pozici a etherifikovanou hydroxylovou skupinu ve 21-pozici. 21-etherový substituent je preferovaně alkoxy, cykloalkoxy, aralkoxy nebo aryloxy skupina, která může nést další substituenty. Patenty popisují, že tyto sloučeniny mají anestetickou aktivitu.
Phillips et al., U.S. patent č. 3959260, udělený 25.5.1976, popisuje steroidní anestetika pregnanové a 19-norpregnanové řady, která mají 3a-hydroxy skupinu, 20-oxo skupinu a ve 21 pozici zbytek síru obsahující nukleofilní nebo sulfonové nebo sulfoxidové skupiny. 38-substituent může být bud vodík, nebo alkyl.
Clayton et al., U.S. patent č. 3822298, udělený 2.6.1974, fa fa fa • fa • fafa • fa fa fa popisuje proces pro přípravu 3a-hydroxy-5a.-steroidů. Patent popisuje přípravu 21-benzyloxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-ll,20dionu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález je zaměřen na nové deriváty steroidů androstanové a pregnanové řady, stejně jako na farmaceutické kompozice a metody pro modulování mozkové excitability. Přesněji, vynález se týká 3a-hydroxy, 17-(ne)substituovaných derivátů androstanové řady a 21-substituovaných derivátů pregnanové řady. Tyto deriváty jsou schopné účinkovat v nově identifikovaném místě na GRC, což moduluje mozkovou excitabilitu tak, že zmirňují stres, úzkost, nespavost, poruchy nálady, které jsou reagující na GRC-aktivní agens (jako je deprese) a záchvatovou aktivitu.
Steroidní deriváty podle předkládaného vynálezu mají obecný strukturní vzorec I
Rio kde R, R·^, R2, R3, R^, R^, Rg, Ry, Rg, Rg a Rj_q jsou zde definovány dále a čárkované linie jsou jednoduché nebo dvojné vazby. Struktury mající vzorec I zahrnují androstany, pregnany (R = methyl), 19-norandrostany a norpregnany (R4 = H).
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky akceptovatelné estery a soli sloučenin podle vzorce I, včetně adičních solí s kyselinami. Soudí se, že 3a-hydroxyl může být také maskován jako farmaceuticky akceptovatelný ester díky skutečnosti, že ester bude rozštěpen, jak bude proléčivo konvertováno na léčivo. Tyto jsou zde označovány jako štěpitelné estery.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou modulátory excitability centrálního nervového systému, což je zprostředkováno jejich schopností regulovat chloridové iontové kanály asociované s GABA receptorovým komplexem. Pokusy, které vynálezci provedli, stanovily, že tyto sloučeniny mají antikonvulsivní, anxiolytickou a sedativně hypnotickou aktivitu podobnou účinku známých agens jako jsou BZ, ale účinkující na jiném místě na GRC.
Vztahy endogenních metabolitů progesteronu k procesům asociovaným s reprodukcí (menstruačním cyklem a těhotenstvím) jsou dobře známy (Markér, R.E. et al., J. Am. Chem. Soc. 59: 616 - 618 (1937)). Nicméně, teprve nedávno bylo rozpoznáno, jak léčit onemocnění modulováním mozkové excitability za použití steroidových metabolitů a jejich derivátů. Viz U.S. patent č. 5208227 udělený 4.5.1993; U.S. patent č. 5120723 udělený 9.6.1992; a U.S. patent č. 5232917 udělený 3.8.1993.
Požadovanými předměty farmaceutických kompozic a metod podle předkládaného vynálezu jsou léčba stresu, úzkosti, PMS, PND, a záchvatů, jako jsou ty, které jsou způsobeny epilepsie pro • ·· · · * ···· · • · · · · · · · zmírnění nebo prevenci ataků úzkosti, svalového napětí a deprese běžné u pacientů trpících těmito abnormalitami centrálního nervového systému. Dalším žádoucím objektem pro kompozice a metody je léčba insomnie a produkce hypnotické aktivity. Jiným žádoucím objektem kompozic a metod je indukce anestesie, zejména intravenosním podáním. Předkládaný vynález je zaměřen na nové sloučeniny a jejich použití ve farmaceutických kompozicích a metodách pro léčbu takových onemocnění modulováním mozkové excitability.
Jiný aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu indukce spánku a udržování v podstatě té úrovně REM spánku, která se vyskytuje při normálním spánku, kdy v podstatě není indukována zpětná nespavost, jak je zde definována. Tento způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou schopné zvýšit NREM spánek a celkovou dobu spánku, bez významného ovlivnění množství REM spánku.
Popis obrázků na přiložených výkresech
Předkládaný vynález může být lépe pochopen a je lépe doceněn s odkazem na doprovodné obrázky, kde:
Obrázek 1 je křivka časového průběhu anti-metrazolové aktivity proléčiva 3a-hydroxy-17p-methoxy-5a-androstanu (podaného i.p. v dávce 20,0 mg/kg).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou deriváty různých 3a-hydroxylovaných pregnanů a 3a-hydroxylovaných • · • · »·· · · · · • · · · · · · * · · · * ·· ···· · · · ···· ·· ·· ·· · · androstanů, a jejich estery, ethery, sulfonáty, sulfáty, fosfonáty, fosfáty, oximy, thiosulfáty, heterocyklické a heteroarylové deriváty a deriváty označované jako proléčiva. Výraz proléčivo označuje derivát známého přímo účinkujícího léčiva, kde tento derivát má lepší charakteristiky dostupnosti a terapeutickou hodnotu ve srovnání s léčivem a je transformován do aktivního léčiva enzymatickými nebo chemickými procesy; viz Notáři, R.E., Methods in Enzymology, 112: 309 323 (1985); Bodor, N., Drugs in the Future, 6(3): 165 - 182 (1981); a Bundgaard, Η., Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for Various Functinal Groups and Chemical Entities, v Design of Prodrugs, H. Bundgaard, vyd., Elsevier, New York (1985). Mělo by být uvedeno, že některé ze syntetických derivátů tvořících část předkládaného vynálezu nemusí být pravými proléčivy, protože, kromě výše uvedených charakteristik, mají také vlastní vnitřní aktivitu. Nicméně, pro účely této přihlášky budou tyto označovány jako proléčiva.
Dřívější studie (Gee, K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 - 423 (1987)) ukázaly, že jisté 3a-hydroxylované steroidy jsou řádově účinnější jako modulátory GRC než popisovali jiní (Majewska, M.D. et al., Science 232: 1004 - 1007 (1986); Harrison, N.L. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 241: 346 - 353 (1987)). Majewska et al., a Harrison et al., míní že 3a-hydroxylované-5-redukované steroidy jsou schopné dosáhnout pouze mnohem nižších hladin účinnosti. In vivo a in vitro experimentální data nyní ukázala, že vysoká účinnost těchto steroidů umožňuje jejich terapeutické použití v modulaci mozkové excitability prostřednictvím GRC ((Gee, K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 - 423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1): 65 - 71 (1995)). Jako neuroaktivní ·· · ·· · ···· • · ··· · · · · • · · · · ·· ···· · • · ···· ··· ···· ·<· ·· · · · · steroidy byly připraveny různé syntetické steroidy. Viz např. U.S. patent č. 5232917 udělený 3.8.1993, který popisuje neuroaktivní steroidové sloučeniny terapeuticky výhodně použitelné pro léčbu stresu, úzkosti, nespavosti, záchvatových onemocnění a poruch nálady, které jsou reagující na GRC aktivní agens, jako je deprese. Dále bylo dříve ukázáno, že tyto steroidy interagují v unikátním místě GRC, které je odlišné od jiných známých míst interakce (t.j. barbiturátového, BZ a GABA), ve kterých byly dříve vyvolávány terapeuticky výhodné účinky na stres, úzkost, spánek a poruchy nálady (Gee, K.W. a Yamamura, H.I., Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders, v Centrál Nervous Systém Disorders, D.C. Horvell, vyd., Marcel-Dekker, New York (1985), str. 123 - 147; Lloyd, K.G. a Morselli, P.L., Psychopharmacology of GABAergic Drugs”, v Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y.Meltzer, ed., Raven Press, N-Y. (1987), str. 183 - 195; a Gee, K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 - 423 (1987). Tyto sloučeniny jsou žádoucí vzhledem k jejich trvání účinku, síle a orální aktivitě (spolu s jinými formami podání).
Definice
Podle předkládaného vynálezu mají zde používané termíny, pokud jsou uváděny samostatně nebo jako součást skupiny, následující význam, pokud není explicitně uvedeno jinak.
Termín alkyl, jak je zde všude uveden, znamená nasycenou alifatickou skupinu obsahující přímý řetězec, rozvětvený řetězec a cyklické skupiny, z nichž každá může být popřípadě substituována. Preferované alkylové skupiny obsahují 1 až 10
atomů uhlíku. Vhodné alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl a podobně a mohou být popřípadě substituovány.
Termín alkenyl jak je zde uveden, znamená nenasycené skupiny, které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a zahrnuje skupiny s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem a cyklické skupiny, z nichž každá může být popřípadě substituována. Preferované alkenylové skupiny mají 2 až 10 atomů uhlíku.
Termín alkinyl jak je zde uveden, znamená nenasycené uhlovodíkové skupiny, které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, a zahrnuje skupiny s přímým řetězcem a rozvětveným řetězcem, které mohou být popřípadě substituovány. Preferované alkinylové skupiny mají 2 až 18 atomů uhlíku. Více preferované alkinylové skupiny mají 2 až 12 atomů uhlíku. Nejvíce preferované alkinylové skupiny mají 2 až 7 atomů uhlíku. Vhodné alkinylové skupiny zahrnují ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a podobně, které mohou být popřípadě substituovány skupinou kyano, acetoxy, halo, hydroxy nebo keto.
Termín alkoxy označuje ether-O-alkyl, kde alkyl je definován výše.
Termín aryloxy označuje ether-O-aryl, kde aryl je definován níže.
Termín aryl označuje aromatické skupiny, které mají alespoň jeden kruh mající konjugovaný systém pí elektronů a zahrnuje karbocyklický aryl a biaryl, kde oba mohou být
popřípadě substituovány. Preferované arylové skupiny mají 6 až atomů uhlíku. Vhodné arylové skupiny zahrnují fenyl a naftyl.
Termín karbocyklický aryl označuje skupiny, kde kruhové atomy na aromatickém kruhu jsou atomy uhlíku. Karbocyklické arylové skupiny zahrnují fenylové a naftylové skupiny, které jsou popřípadě substituovány. Substituovaný fenyl má přednostně jeden až tři, čtyři nebo pět substituentů, jako jsou s výhodou nižší alkyl, amino, aminokarbonyl, kyano, karboxylatový ester, hydroxy, nižší alkoxy, halogen, nižší acyl a nitro.
Termín aralkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou. Vhodné aralkyl skupiny zahrnují benzyl a podobně a mohou být popřípadě substituovány.
Termín alkanoyloxy označuje -O-C(O)Ra, kde Ra je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aralkyl.
Termín karbalkoxy označuje -C(O)ORb, kde Rb je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aralkyl.
Termín karboxamido označuje -C(O)NRcRd, kde Rc a Rd jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu nebo aralkylu.
Termín acyl označuje alkanoylovou skupinu -C(O)r9, kde Rg je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aralkyl.
Termín amino označuje -NR^R3·, kde Rh a Ri jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl nebo jsou spojeny dohromady (s atomem
dusíku, na který jsou připojeny) za vzniku 5 nebo 6 členného kruhu, např. pyrrolidinového, morfolinového nebo piperidinového kruhu. Termín dialkylamino označuje -NReRf, kde Re a Rf jsou nezávisle nižší alkylové skupiny nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou připojeny, tvoří zbytek morfolinové skupiny. Vhodné dialkylamino skupiny obsahují dimethylamino, diethylamino a morfolino.
Termín thio označuje -SRm, kde Rra je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aryl(nižší)alkyl.
Termín sulfinyl označuje -SORn, kde Rn je, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aryl(nižší)alkyl.
Termín sulfonyl označuje -SO2R°, kde R° je vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aryl(nižší)alkyl.
Termín sulfonamido označuje -SC^NR^R1, kde Rk a R1 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl.
Termín popřípadě substituovaný nebo substituovaný, pokud není jinak specificky definován, znamená skupiny substituované jedním až pěti substituenty, nezávisle vybranými z nižších alkylů (acyklických a cyklických), arylu (karboarylu a heteroarylu), alkenylu, alkinylu, alkoxy, halo, haloalkylu (včetně trihaloalkylu, např. trifluoromethylu), amino, merkapto, alkylthio, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, nitro, alkanoylu, alkanoyloxy, alkanoyloxyalkanoylu, alkoxykarboxy, karbalkoxy (-COOR^, kde rJ je nižší alkyl), karboxamido (-CONR^R1, kde Rk a R1 jsou definovány stejně jako výše), formylu, karboxy, hydroxy, kyano, azido, keto a jejich cyklických ketalů, ···· ·· · · • · · · · • ·· · ···· • ·· · ·· ···· · • · · · · · · · *·· · ·· ·· ·· ·· • ·· · alkanoylamido, heteroaryloxy, heterokarbocykloxy a solí hemisukcinát esteru.
Termín nižší, jak je zde použit ve spojení s organickými radikály nebo sloučeninami, definuje jeden až deset včetně, lépe jeden až šest a nejlépe jeden až čtyři atomy uhlíku. Takové skupiny mohou být s přímým řetězcem, rozvětveným řetězcem nebo cyklické.
Termín heterocyklický označuje uhlík obsahující radikály mající troj, čtyř, pěti, šesti nebo sedmičlenné kruhy a jeden nebo dva O, N, nebo S heteroatomy, např. thiazolidin, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3,5-trioxan, pyrrolidon, pipeidin, chinuklidin, dithian, tetrahydropyran, epsilonkaprolakton, epsilon-kaprolaktam, omega-thiokaprolaktam a morfolin.
Termín heteroaryl označuje uhlík obsahující 5-14 členné cyklické nenasycené radikály obsahující jeden, dva, tři nebo čtyři 0, N nebo S atomy a mající 6, 10 nebo 14 π elektronů delokalizovaných v jednom nebo ve více kruzích, např. pyridin, oxazol, indol, purin, pyrimidin, imidazol, benzimidazol, indazol, 2H-1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 227-1,2,3,4-tetrazol, 1/f-l ,2,3,4-tetrazol, benzotriazol, 1,2,3-triazolo[ 4,5-β ]pyridin, thiazol, isoxazol, pyrazol, chinolin, cytosin, thymin, uráčil, adenin, guanin, pyrazin, kyselinu pikolinovou, pikolin, kyselinu furoovou, furfural, furylalkohol, karbazol, 9/f-pyrido[3,4-3]indol, isochinolin, pyrrol, thiofen, furan, 9 (1027) -akridon, fenoxazin a fenothiazin, z nichž každý může být popřípadě substituován výše popsaným způsobem.
·« ··«· ·· ·· ·· · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 99 ····
Termín kvarterní amoniové sole označuje kvarterní amoniové sole amino sloučenin nebo heteroarylových sloučenin, vytvořené reakcí amino sloučenin nebo heteroarylových sloučenin s elektrofilním činidlem jako je alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkyl, aralkyl nebo aralkinyl halid, tosylát, sulfát, mesylát a podobně. Specifické příklady elektrofilních činidel zahrnují methyljodid, ethyljodid, n-butyljodid a fenethyljodid.
Termín EDA označuje ethylendiamin.
Termín farmaceuticky akceptovatelné estery nebo sole označuje estery nebo sole vzorce I odvozené od kombinace sloučeniny podle předkládaného vynálezu a organické nebo anorganické kyseliny nebo báze. Bazické sole jsou tvořeny smísením roztoku jednotlivé sloučeniny podle předkládaného vynálezu s roztokem farmaceuticky akceptovatelné netoxické baze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, nebo amino sloučeniny, jako je hydroxid cholinu, Tris, bis-Tris, N-methylglukamin, arginin a podobně. Kyselé sole jsou tvořeny smísením roztoku jednotlivé sloučeniny podle předkládaného vynálezu s roztokem farmaceuticky akceptovatelné netoxické organické kyseliny nebo dikyseliny, jako je kyselina octová, propionová, maleinová, fumarová, askorbová, pimelová, jantarová, glutarová, bismethylen salicylová, methansulfonová, ethan-disulfonová, štavelová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, aspartová, glutamová, gamma-aminomáselná, a-(2-hydroxyethylamino)propionová, glycin a jiné α-aminokyseliny, kyselina fosforečná, sírová, glukuronová a l-methyl-l,4-dihydronikotinová. Estery jsou • · · · ♦ * · · · · • · tvořeny ze steroidních alkoholů a vhodně aktivovaných kyselin.
Estery jsou zde diskutovány dále.
Termín dikyselina označuje C1-5 alkylenové skupiny substituované dvěma karboxy skupinami, jako je např. malonová kyselina, kyselina jantarová, kyselina glutarová, kyselina adipová, kyselina pimelová a kyselina suberová. Hemi-esterové sole diokyselin zahrnují jejich sodné, lithné, draselné, hořečnaté a vápenaté sole.
Podle předkládaného vynálezu zahrnují ketaly diethery nižších alkanolů, např. dimethyl a diethyl ketaly, stejně jako cyklické ketaly, které obsahují diethery C2_3 alkandiolů, které mohou být popřípadě substituovány, např. ethylen ketaly a propylen ketaly.
Provedení la
V nejširším aspektu je předkládaný vynález steroidní deriváty mající obecný vzorec I zaměřen na
kde
R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, amino, thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen, nižší alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl nebo substituovaný alkinyl;
Rj je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, popřípadě substituovaný aralkinyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, kyano, kyanoalkyl, thiokyanoalkyl, azidoalkyl, popřípadě substituovaný arylalkyl, arylalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aralkylalkinyl, alkanoyloxyalkinyl, popřípadě substituovaný heteroaryloxyalkinyl, oxoalkinyl nebo jeho ketal, kyanoalkinyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkinyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkinyl, aminoalkinyl, acylaminoalkinyl, merkaptoalkinyl, hemiester hydroxyalkinyl dikyseliny nebo jeho sůl nebo alkinyloxyalkinyl;
R2 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, karbalkoxy, keto skupinu nebo amino skupinu;
R3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkoxy, substituovanou alkoxy, alkenyloxy, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfinyl, sulfonyl, thio, sulfonamido, alkinyloxy, popřípadě substituovanou aryloxy, popřípadě substituovanou arylalkoxy, popřípadě substituovaný
1.3- dioxolan-4-on acetylové skupiny, popřípadě substituovaný
1.3- dioxan-4-on acetyl skupiny, popřípadě substituovaný
1.3- oxathiolan-5-on acetyl skupiny, popřípadě substituovaný
1.3- oxathioan-5-on acetyl skupiny, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -c(o)-ch2-o-d, -c(o)-ch2-o-e, -c(o)-ch2-z-g, -c(o)-ch2-y'-Z-G, nebo -C(O)-CH2-Y'-Z-A, kde
R' a R nezávisle representují vodík nebo popřípadě substituovaný alkyl, nebo spolu s dusíkem, na který jsou připojeny, tvoří 3- 6-členný heterocyklický kruh;
· ··«· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· * · · · « ···· » · ·· · ·<· ··« · • · «··· · · · «··· ·· ·· ·· · ·
Y je jeden substituent ze skupiny zahrnuj ící s,
SO nebo SO2;
Y' je so2;
jeden substituent ze skupiny zahrnující
O,
S, SO nebo
Z nebo jeden je alkinyl;
substituent ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl
G heteroaryl, popřípadě substituovaný aryl, kvarterní amonnou sůl dusík obsahující heteroarylové skupiny nebo kvarterní sůl amino substituované arylové skupiny;
je jeden substituent ze skupiny zahrnující
C-vázaný
D je C-vázaný heteroaryl nebo kvarterní amonná sůl dusík obsahující heteroarylové skupiny;
E je popřípadě substituovaný aryl nebo kvarterní amonná sůl amino substituované arylové skupiny;
A je jeden substituent ze skupiny zahrnující amino, amido, kyano, thiokyano, azido, nitro, hydroxy, halo, karboxyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, vodík, sulfát, thiosulfát, sulfonát, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo merkapto;
R4 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík nebo nižší alkyl;
R5 je vodík, nebo pokud je přítomna dvojná vazba mezi C4 a C5 steroidního kruhového systému, pak R5 není přítomen;
R6 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkanoyl, • ···· ·· ···· ·· 99 ·· · · · ····· • · ··· ···· • · · · · · · ·»« · · • · ···· · · · ··· · ·· *· to* ·· aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
R7 je substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy nebo karbalkoxy;
R8 je substituent ze skupiny zahrnující vodík nebo halogen;
R9 je substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkoxy, arylalkoxy nebo amino;
R10 je substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, karbalkoxyl, kyano, thiokyano nebo merkapto; a tečkované linie ukazují, že může být přítomna jednoduchá nebo dvojná vazba;
s podmínkou, že:
když R3 je C1_3 alkoxy nebo C^.g alkenyloxy a R je vodík nebo α-methyl, pak R-l je jiný než vodík; nebo když R3 je C1-4 alkoxy(Cj__4)alkoxy, pak Rj je jiný než vodík nebo 1-propinyl; nebo když R3 je vodík a R2 je vodík, hydroxy, keto skupina nebo aminoskupina, pak R1 není vodík, akyl nebo kyanoalkyl; nebo když R3 je aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, pak R-j_ není vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2“Y-G, a G je C-vázaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný aryl, pak Rj je jiný než vodík nebo ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ···· • · · · · ···· • · · · · ·· ···· · • · ···· ··· • ·· · ·· ·· ·· ·· alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-O-E a E je popřípadě substituovaný aryl, pak R-l je jiné než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-G a Y' je o a G je aryl, pak Rj je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-G a Y'je S, SO, nebo SO2 a G je aryl, pak Rj je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Z-G, pak R^ je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a Y' je O a A je vodík, halo, karboxyl, alkoxykarbonyl, alkoxy, kyano nebo amino, pak R^ je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a Y' je S, SO nebo SO2 a A je vodík, halo, karboxyl, alkoxykarbonyl nebo amino, pak Rj je jiný než vodík nebo alkyl.
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceuticky přijatelné estery a sole sloučenin vzorce I včetně adičních solí s kyselinami. Soudí se, že 3a-hydroxyl může být také maskován jako farmaceuticky přijatelný ester díky skutečnosti, že při přeměně proléčiva na léčivo dojde ke štěpení esteru. Tyto jsou zde označovány jako štěpitelné estery.
Provedení lb
Jedna skupina použitelných sloučenin zahrnutých v širším aspektu předkládaného vynálezu obsahuje sloučeniny vzorce I, kde • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ·· · · · · · • · · · · · ··· • ·· · ·· ·· ·· ·· · · · · vazba mezi C4 a C5 steroidového kruhového systému je j ednoduchá;
R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkinyl nebo substituovaný alkinyl;
Rj, R2, R4, R6, R7, Rg, Rg a Rlo mají výše uvedený význam;
R3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkoxy, substituovanou alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, popřípadě substituovanou aryloxy, popřípadě substituovanou arylalkoxy, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(o)-CH2-Y'-Z-G, nebo -C(O)-CH2-Y'-Z-A, kde
R' a R nezávisle representují vodík nebo popřípadě substituovaný alkyl, nebo spolu s dusíkem, na který jsou připojeny, tvoří 3- 6-členný heterocyklický kruh;
Y, Y', z, G, D, E a A mají výše uvedený význam;
R5 je vodík; a kde jsou na tuto skupinu sloučenin aplikovatelné všechny relevantní podmínky, které byly uvedeny pro provedení la výše.
Provedení la' a lb'
V preferovaných aspektech provedení la a lb mají steroidové deriváty obecný vzorec I, kde R, Rlz R2, r3, R', R, γ, γ·, z, G, D, E, A, R4, Rg, Rg/ r7, rq, Rg a r1q mají význam uvedený výše • · • · · · ···· • · · · ·· ···· · pro provedení la nebo lb. Pro každé z předchozích provedení však platí tyto podmínky:
když R3 je C1_g alkoxy nebo 0χ_6 alkenyloxy, pak Rj je jiný než vodík nebo methyl, nebo když R3 je vodík a R2 je vodík, hydroxy, keto nebo amino skupina, pak Rj není vodík, alkyl nebo kyanoalkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y-G, a G je C-vázaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný aryl, pak RT je jný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Z-G, pak R-^ je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když r3 je -C(O)-CH2-O-E a E je popřípadě substituovaný aryl, pak Rj je jiný než vodík nebo methyl; nebo když r3 je -C(O)-CH2-Y’-Z-G a G je popřípadě substituovaný aryl, pak RT je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a A je vodík, halo, karboxyl, alkoxykarbony1, alkoxy, kyano nebo amino, pak RT je jiný než vodík nebo alkyl.
Preferované významy pro všechna provedení vynálezu
Každá z následujících skupin preferovaných významů platí pro všechna provedení předkládaného vynálezu, není-li konkrétně uvedeno jinak. Preferované sloučeniny vzorce I zahrnují ···· • · • · * · · · · · · · · · · • · · · · · · · sloučeniny, kde R je vodík nebo nižší alkoxy, kde vodík je více preferován; R3 je definován stejně jako výše, a je preferovaně jednou ze skupin popsaných zde dále; R5, Rg, R7, Rg, Rg a Rlo jsou vodíky; a R1 je substituovaný arylalkinyl, např. Rj je 4-substituovaný fenylalkinyl jako je 4-acetyfenylethinyl, 4-methoxyfenylethinyl, 4-N,N-dimethylaminofenylethinyl, 4-kyanofenylethinyl, 4-karboxyfenylethinyl ethyl ester, 4-N,N-dialkylamidofenylethinyl nebo kde Rj je oxoalkinyl, hydroxyalkinyl, acetoxyalkinyl, kyanoalkinyl nebo alkoxyalkinyl.
Další preferované sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde R je vodík, halo, nižší alkoxy, alkinyl nebo substituovaný alkinyl; Rj je substituovaný arylethinyl; R2 je vodík, keto skupina nebo dimethylamino skupina; R4 je vodík nebo methyl; R5, Rg, Ry, R8, Rg a Rjq jsou všechno vodíky; a čárkované linie representují všechny jednoduché vazby.
Další preferované sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, které jsou estery hydroxylových skupin v 3-pozici. Preferované estery jsou ty, které jsou získány z odpovídajících kyselin a dikyselin: octové, propionové, maleinové, fumarové, askorbové, pimelové, jantarové, glutarové, bismethylen salicylové, methansulfonové, ethan-disulfonové, štavelové, vinné, salicylové, citrónové, glukonové, itakonové, glykolové, p-aminobenzoové, aspartové, glutamové, gamma-aminomáselné, a-(2-hydroxyethylamino)propionové, glycinu a jiných α-aminokyselin, kyseliny fosforečné, sírové, glukuronové a 1-methyl-l,4-dihydronikotinové.
• · * · · ·
Φ φ
17-etherové deriváty 3a-hydroxy androstanů
První podskupina sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje 17-etherové deriváty 3a-hydroxy androstanů. Steroidové deriváty tohoto aspektu předkládaného vynálezu obsahují ty, které mají výše uvedený strukturní vzorec I, kde:
R, Rj, R2, R4, R5, Rg, R7, Rq, Rg a R10 mají význam uvedený výše pro provedení la; a
R3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkoxy, substituovanou alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, popřípadě substituovanou aryloxy, popřípadě substituovanou arylalkoxy nebo -OC(O)NR'R, kde
R' a R nezávisle representují vodík nebo popřípadě substituovaný alkyl, nebo spolu tvoří 3- 6-členný heterocyklický kruh ;
za podmínek:
že když R3 je Cj^.galkoxy nebo C1-6 alkenyloxy a R je vodík nebo α-methyl, pak je jiný než vodík; a že když R3 je C1_4alkoxy(C1_g)alkoxy, pak Rj je jiný než vodík nebo 1-propinyl.
Preferované hodnoty v tomto aspektu předkládaného vynálezu zahrnují ty hodnoty, které byly uvedené výše jako obecně preferované a také následující:
R3 je alkoxy, jako například methoxy, ethoxy nebo propoxy, • · • · · · • · • ·
2č ···:
• · • · · · · ·· · · · · · • · «··· ··* ···· ·· · · · · · · nebo substituovaná alkoxy, jako je -OCH2CH2OH, -OCH2C=CH nebo
OCH2C=C-PhCOMe;
R4 je vodík nebo nižší alkyl, přednostně vodík nebo methyl;
R5, Rg, R?, Rg, Rg a R10 jsou přednostně každý vodík; a všechny čárkované linie znamenají jednoduché vazby.
Preferované sloučeniny podle tohoto aspektu předkládaného vynálezu zahrnují:
a-hydroxy- 3 β - f eny lme thiny 1 -17 β -methoxy- 5 β -andr os tan;
a-hydroxy- 3 β -f eny lmethiny 1 -17 β -methoxy- 5a-andros tan; 3α-Ι^Γθχγ-3β-( 3 ' ,4 '-dimethoxyfenyl)ethiny 1-17β-methoxy5β-androstan; 3α-1ιγάΓθχγ-3β-(4 '-methylfenyl)ethinyl17β-ΐϊΐθί1ιοχγ-5β-αηάΓθΞίαη; 3α-1ιγάΓθχγ-3β-( 2' -methoxyfenyl) ethinyl-17β-methoxy-5β-androstan; 3α-hydroxy-3 β - (4'-karboxyfenyl) ethinyl-17β-methoxy-5β-androstan ethyl ester; 3α-1ιγάΓθχγ-3β-( 4 '-acetoxyacetylfenyl)ethinyl-17βmethoxy-5β-androstan; 3β—(4'-acetylfenyl)ethiny1-3a-hydroxy17β-methoxy-5a-androstan; 3β—(4'-acetylfenyl)ethinyl3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3β-(4'-dimethylaminofenyl)ethinyl-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3 β(4'-bifenyl)ethinyl-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan;
a-hydroxy-3 β-(4'-nitrofeny1)ethiny1-17 β-methoxy-5 β-androstan; 3a-hydroxy-3β-(4 ' -methoxyfenyl )θί!ιίηγ1-17β-ιηθί1·ιοχγ-5β-3ηάΓθΞί&η;
3β-(4 ' -trif luormethylf enyl)β^ΐηγ1-3α-1ιγάΓοχγ-17β-πιβ^οχγ5β-androstan; 3 β-(4'-chlorfeny1)ethiny1-3α-hydroxy-17 β-methoxy5β-androstan; 3β—(4 ' -kyanofenyl )β^ίηγ1-3α-1ιγάΓοχγ-17β-ιηβΐ1ιοχγ5β-androstan; 3β—(4'-(R/S)-hydroxypentinyl)-3a-hydroxy27 • ·
17β-methoxy-5β-androstan; 3α-hydroxy-3 β-feny1-17 β-methoxy5β-androstan; 3a-hydroxy-3 β-benzyl-17 β-methoxy-5β-androstan;
a-hydroxy-3 β-(2'-fenylethy1)-17 β-methoxy-5 β-androstan; 3a-hydroxy-3p-[2-(3 ' ,4 '-dimethoxyfenyl)ethyl]-17β-methoxyδβ-androstan; 3α-ΙιγάΓθχγ-3β-[6 '-oxo-1'-heptiny1]-17β-methoxy5β-androstan, 3a-hydroxy-3β - (7 ' -oxo-1' -oktinyl) -17β-ιηβί1ιοχγδβ-androstan; 3α-1ιγάΓθχγ-3β-(4 '-oxo-1'-pentinyl)-17β-methoxyδβ-androstan; 3β-[5'- (R/S)-hydroxyhexinyl]-3a-hydroxy—17βmethoxy-5β-androstan; 3β—(4,-hydroxybutinyl)-3α-hydroxy-17βmethoxy-5β-androstan; 3β—(4'-hydroxybutinyl)-3α-hydroxy-17βmethoxy-5a-androstan; 3β —(4’-acetoxyfenylethinyl)-3a-hydroxy17β-methoxy-5β-androstan; 3β-(41-acetylfenylethinyl)-3a-hydroxy-
19-nor-17 β-methoxy-5 β-androstan; 3 β-(4'-karboxyfenylethinyl)-3ahydroxy-19-nor-17β-methoxy-5β-androstan ethyl ester; 3β-(4'karboxyfenylethinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5α-androstan ethyl ester; 3β-(4’-(N,N-diethylkarboxamido)fenyl)ethinyl-3a-hydroxy17 β-methoxy-5 β-androstan; 3a-hydroxy-3 β-(5-oxo-1-hexiny1)17β-methoxy-5β-androstan; 3α-1ιγάΓθχγ-3β - (5' -oxo-1' -hexinyl) 17β-methoxy-5β-androstan cyklický 5'-(1,2-ethandiyl acetal);
β-(5-kyano-1-pentiny1)-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan;
a-hydroxy- 3 β - (2 -pyr idy 1) ethiny 1-17 β -methoxy- 5 β -androstan;
β- (6-hydroxy-1-hexinyl)-3α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan;
3β—(6'-hydroxy-1'-hexinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan 6' sodná sůl hemisukcinátu; 3β-(5'-1ιγύΓθχγ-1'-ρθηίίηγ1)3a-hydroxy-17β-methoxy-δβ-androstan; 3β—(5'-hydroxy-1'-pentinyl)3α-1ιγάΓθχγ-17β-ιηβίΙιοχγ-5β-3ηάΓθ3ΐ3η 5' sodná sůl hemisukcinátu;
β—(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan 4' sodná sůl hemisukcinátu; 3β-(4'-kyano-1'-butinyl) -3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan;
β—(5’-acetoxy-1'-pentinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan;
β—(4'-acetoxy-1'-butinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan;
3β-(4'-acetoxy-1'-butinyl)-3a-hydroxy-17p-methoxy-5a-androstan; 3β-(6'-acetoxy-1'-hexinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3α-1ιγάΓθχγ-3β-[3-( 2' -propinyloxy)-1-propinyl]-17β-methoxy-5βandrostan; 3α-hydroxy-3 β-(3-methoxy-1-propiny1)-17 β-methoxy-5 β androstan; 3a-hydroxy-3 β-(3-methoxy-1-propiny1)-17 β-methoxy-5aandrostan; 3a-hydroxy-3p-[3-(4'pyridinyloxy)-l-propinyl]-17βmethoxy-5β-androstan; 3α-1ιγάΓοχγ-3β-[ 3-(1'H-l, 2,3-triazol-l' -yl)1-propinyl ]-17β-ιηβ^οχγ-5β-αΓκ1ιχ^βη; 3a-hydroxy-33~[ 3- (2 'H-l ,2,3triazol-2'-y1)-1-propinyl]-17 β-methoxy-5β-androstan; 3a-hydroxy3β—(2,-thienyl)ethinyl-17β-methoxy-5β-androstan; 3α-1ιγ&Γθχγ-3β(3'-fenyl-1'-propinyl)-17 β-methoxy-5β-androstan; 3a-hydroxy-3 β(3 ’ -fenylpropyl)-17β-methoxy-5β-androstan; 3α-1ιγάΓθχγ-3β-[ 3(1'H-pyrazol-1'-yl)-1-propinyl]-17β-methoxy-5β-androstan;
β-(3'-acetylfenylethinyl)-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan a 3β-(3'-acetoxy-3'-propinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan.
Více preferované neuroaktivní steroidy podle tohoto aspektu předkládaného vynálezu zahrnují β-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan;
β—(4'-karboxyfenyl)ethinyl-3α-hydroxy-17β-methoxy-5α-androstan ethyl ester; 3β— (4'-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy-17β-methoxy5β-androstan; 3β—(4'-karboxyfenyl)ethiny1-3α-hydroxy-17β-methoxy5β-androstan ethyl ester; 3β-(4·-karboxyfenyl)ethiny1-3α-hydroxy17β-methoxy-5β-19-norandrostan; 3β-(4'-karboxyfenylJethinyl3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-19-norandrostan ethyl ester; 3β—(4’— dimethylaminofenyl)ethinyl-17β-methoxy-5β-androstan; 3β-(4 'bifenyl)ethinyl-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3a-hydroxy3β-(4,“methoxyfenyl)ethinyl-17β-methoxy-5β-androstan; 3β—(4'— trifluormethylfenyl)ethiny1-3a-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan;
β-(4'-chlorfenyl)ethiny1-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan; 3β -(4 ' -(R/S)-hydroxypentinyl)-3α-1ιγάΓθχγ-17β-methoxy-5β-androstan;
3S-(4'-hydroxybutinyl)-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5fi-androstan;
3S-(4'-hydroxybutinyl)-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5a-androstan; a 3ce-hydroxy-3β- (3- (2 Ή-1,2,3-triazol-2 ' -yl) -1-propinyl) 17fi-methoxy-5B-androstan.
Zejména preferované neuroaktivní steroidy podle tohoto aspektu předkládaného vynálezu zahrnují
3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5a-androstan; 3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5fi-androstan; 3β- (4 ' -karboxyfenyl) ethinyl-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5o!-androstan ethyl ester;3β-(4'-karboxyfenyl)ethinyl-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5fi -androstan ethyl ester;3β-(4'-dimethylaminofenyl)ethinyl-17fime t hoxy-5β-androstan;
3β-(4'-bifenyl)ethinyl-3a~hydroxy-17B-methoxy-5fi-androstan; 3β-(4'-hydroxybutinyl)-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5fi-androstan;
3β-(4'-hydroxybutinyl)-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5a-androstan; 3a-hydroxy-3β- (3-(2 Ή-1,2,3-triazol-2 ' -yl) -1-propinylj 17fi-methoxy-5fi-androstan; 3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy17fi-methoxy-5fi-19-norandrostan; a 3β- (4'-(R/S)-hydroxypentinylj 3a-hydroxy-17fi-methoxy-5fi-androstan.
3a-hydroxy deriváty androstanu
Druhá preferovaná podskupina sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahuje 3a-hydroxy-androstanové deriváty, které jsou nesubstituované ve 17B-pozici steroidového kruhového systému, t.j. R3 je vodík. Steroidové deriváty tohoto aspektu předkládaného vynálezu zahrnují ty, které mají strukturátlní vzorec I, jak je ukázán výše, kde
R, je vodík, aR, R,R,R,R,R,R,R,R aR jsou
1 2 ' 4, 5' 6' 7 B 9 IO -1
stejné jak je definováno výše pro provedeni la;
za podmínek, že
Rj není vodík, alkyl nebo kyanoalkyl.
Preferované hodnoty pro R , Rj, R2, R4, R5, Rg, R?, Rg, Rg a Rjq jsou ty hodnoty, které jsou uvedeny jako preferované pro všechna provedení vynálezu výše.
21-substituované deriváty 3a-hydroxy-pregnanu
Třetí kategorie použitelných sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnuje 3a-hydroxy-pregnanové deriváty, které mají substituenty vázané na 21-ether nebo 21-thioether, nebo 21-ethyl nebo 21-alkinyl. Sloučeniny, které mohou být použity v tomto aspektu předkládaného vynálezu zahrnují ty, které mají výše uvedený strukturní vzorec I, kde
R, Rlr R2, r4, r5, Rg, r7, r8, Rg a R10 jsou stejné jak je definováno pro vzorec I;
R3 je -c(o)-ch2-y-g, -c(o)-ch2-o-d, -c(o)-ch2-o-e, -C(o)-CH2-Y'-Z-G, nebo -C(O)-CH2-Y'-Z-A, kde
Y je jeden substituent ze skupiny zahrnující S, SO nebo SO2;
Y'je jeden substituent ze skupiny zahrnující 0, S, SO nebo S02;
Z je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl nebo alkinyl;
....
· · 4 4 4 4 9 ·· · ···· • ·· 4 9 · ···· · • · · · · 9 4 9
G je C-vázaný heteroaryl, popřípadě substituovaný aryl, kvartem! amonná sůl dusík obsahující heteroarylové skupiny nebo kvarterní sul amino substituované arylové skupiny;
D je C-vázaný heteroaryl nebo kvarterní amonná sůl dusík obsahující heteroarylové skupiny;
E je popřípadě substituovaný aryl nebo kvarterní sůl amino substituované arylové skupiny;
A je jeden substituent ze skupiny zahrnující amino, amido, kyano, thiokyano, azido, nitro, hydroxy, halo, karboxyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, vodík, sulfát, thiosulfát, sulfonát, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo merkapto;
s podmínkou, že:
když R3 je -C(O)-CH2-Y-G a G je C-vázaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný aryl, pak Rx je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-O-E, pak Rj je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-G a Y· je 0 a G je aryl, pak Rx je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-G a Y'je S, SO, nebo SO2 a G je aryl, pak Rj je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a Y' je O a A je vodík, halo, karboxyl, alkoxykarbonyl, alkoxy, kyano nebo amino, pak Rx je jiný než vodík; nebo
3.?
• · • · · · · ···· • · 9 9 9 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a Y' je S, SO, SO2 a A je vodík, halo karboxyl, alkoxykarbonyl nebo amino, pak R^ je jiný než vodík nebo alkyl.
Alternativně, R3 může také být -C(O)-CH2-Z-G; kde Z a G jsou přímo definovány výše, s podmínkou, že pokud R3 je -C(O)-CH2-Z-G, pak Rj je jiný než vodík.
Pokud jsou D nebo G C-vázaný heteroaryl, pak preferované heteroarylové skupiny zahrnují pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chinolinyl, indolyl, benzimidazolyl a isochinolinyl.
Pokud jsou E nebo G substituovaný aryl, pak preferované skupiny zahrnují fenyl, substituovaný jedním dvěma nebo třemi, nejlépe jedním substituentem ze skupiny zahrnující nitro, amino, dimethylamino, karboxy, methyl, hydroxy, methoxy, fluor, chlor, brom, kyano nebo pyrrolidinyl.
Příklady vhodných substituentů, které mohou být použity v pozici R3 v tomto aspektu vynálezu zahrnují -COCH2S-(PhNH2), -COCH2O-(4-PhN+Me3)I, -COCH2O-4-pyridyl, -COCH2O-3-pyridyl, -COCH2S-(4-pyridyl) N-methyl jodid, -COCH2SCH2CH2OH, -coch2och2ch2oh, -coch2sch2ch2ch2oh, -coch2soch2ch2ch2oh, -COCH2SO2CH2CH2CH2OH, -COCH2SCH2COO“Na+, -COCH2SCH2CH2COO_Na+, -COCH2SCH2CH2OSO3”TMA+ (TMA je zkratka pro trimethylamonium), -C0CH2SCH2CH2SO3“Na+, -COCH2SCH2CH2CH2SO3Na+, -COCH2SO2CH2CH2CH2SO3“Na+ a -COCH2OCH2CH2CH2SO3“Na+.
Další vhodné substituenty zahrnují -COCH2S-(4-fluorofenyl), • · · · · · ··· • · · · · · ·· ·· · ·
-COCH2O-(6-chinolinyl), -COCH2SO2-(4-fluorfenyl), -COCH2SO2-(4-pyrrolidinofenyl), -COCH2CH2-(4-pyridyl), -COCH2O-(4-nitrofenyl), -COCH2O-(4-dimethylaminofenyl), -COCH2SO-(4-nitrofenyl) a -COCH2SO2-(4-nitrofenyl).
Preferované sloučeniny podle tohoto aspektu vynálezu zahrnuj í:
3a-hydroxy-3p-(4-hydroxybutinyl)-21-(pyrid-4-ylthio)-5βpregnan-20-on; 3α-hydroxy-21-(pyrid-4-yloxy)-5β-pregnan-2 0-on;
a-hydroxy- 2 β -pr opoxy- 21 - thiopr opansul f onát-5a-pregnan- 2 0 -on sodnou sůl; 33-ethinyl-3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylthio))-53-pregnan-20-on; 3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-(thiopropansulfát)5p-pregnan-20-on sodnou sůl; 3a-hydroxy-2p-propoxy-21-(pyrid-4ylthio)-5a-pregnan-20-on N-methyl jodid; 3a-hydroxy-21-(2'hydroxyethylthio)-5p-pregnan-20-on; 3p-ethinyl-3a-hydroxy-21(2'-hydroxyethylthio)-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-21-(pyrid-4ylthio)-5p-pregnan-20-on N-methyl jodid; 3p-ethinyl-3a-hydroxy21-thioethansulfát-5p-pregnan-20-on trimethylamonnou sůl;
a-hydroxy-3 β-methoxymethy1-21-(pyrid-4-y1thio)-5a-pregnan-2 0-on; 21-(4'-aminofenylthio)-3a-hydroxy-3β-methoxymethyl-5a-pregnan-
20-on; 21-(4'-dimethylaminofenylthio)-3a-hydroxy-3pmethoxymethy1-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-3 β-methoxymethy1-21(4'-nitrofenylthio)-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-3pmethoxymethyl-21-(4'-nitrofenylsulfinyl)-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-3p-methoxymethyl-21-(4'-nitrofenylsulfonyl)-5apregnan-20-on; 21-(4'-dimethylaminofenoxy)-3a-hydroxy-3p-methyl5a-pregnan-2 0-on; 3a-hydroxy-3 β-methy1-21-(4'-nitrofenoxy)-5apregnan-20-on; 3a-hydroxy-3p-methyl-21-(4'trimethylammoniumfenoxy)-5a-pregnan-20-on jodidovou sůl;
β -e thiny 1 - 3 a-hydroxy- 21-thiopr opansul f oná t- 5 β -pr egnan- 2 0 -on sodnou sůl; 3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-(3’-hydroxypropylsulfonyl))
3Δ· ···· ·· ···· ·· ·· ** τ· · ·· · ···· • · · · · ···· • · ·· · ·· ···· · ·· · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ··
-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylthio))—2β— propoxy-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-21-(3 ’ — hydroxypropylsulfonyl)-2p-propoxy-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy23-propoxy-21-sulfonylpropansulfát-5a-pregnan-20-on sodnou sůl;
21-(4'-fluorfenylthio)-3a-hydroxy-3p-methoxymethyl-5a-pregnan-
20- on; 3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20on; 3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)53-pregnan-20-on; 3α-ήγάΓθχγ-2β-ρΓοροχγ-21-(4'-Ν,Ν,Νtrimethylamoniumfenoxy)-5a-pregnan-20-on jodidovou sůl; 3ahydroxy-3 β-methyl-21-(chinolin-6-yloxy)-5a-pregnan-2 0-on N-methyl jodid; 3a-hydroxy-33-methyl-21-(chinolin-6-yloxy)-5apregnan-20-on; 21-(4 '-f luorfenyl)sulf οηγ1-3α-1ιγάΓθχγ-3βmethoxymethyl-5a-pregnan-20-on a 3a-hydroxy-3β-methoxymethy1-
21- (41-pyrrolidinofenyl)sulfonyl-5a-pregnan-20-on.
Více preferované neuroaktivní steroidy podle tohoto aspektu předkládaného vynálezu zahrnují: 3a-hydroxy-3p-(4 '-hydroxybutinyl)21-(pyrid-4-ylthio)-5β-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-21-(pyrid-4yloxy)-5β-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-2 β-propoxy-21thiopropansulfonát-5a-pregnan-20-on sodnou sůl; 3β-β^ίηγ1-3αhydroxy-21-(3'-hydroxypropylthio))-5β-pregnan-20-on; 3a-hydroxy3 β-methoxymethy1-21-(pyrid-4-y1thio)-5a-pregnan-20-on; 3ahydroxy-3β-methoxymethy1-21-(4' -nitrof enylsulf inyl) -5a-pregnan-
20- on; 3a-hydroxy-33-methoxymethyl-21-(4 '-nitrofenylsulfonyl)5a-pregnan-20-on; 3α-Ι^Γθχγ-3β-ιηβ^γ1-21-(4 ’-nitrofenoxy)-5apregnan-20-on; 3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylthio))-2β-ρΓοροχγ5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-2l-(3'-hydroxypropylsulfonyl))-2βpropoxy-5a-pregnan-20-on a 3a-hydroxy-2β-propoxy-
21- sulfonylpropansulfát 5a-pregnan-20-on sodnou sůl.
Zejména preferované neuroaktivní steroidy podle tohoto aspektu
předkládaného vynálezu zahrnují: 3a-hydroxy-3E-(4'-hydroxybutinyl)-21-(pyrid-4-ylthio) -5Spregnan-20-on; 3a-hydroxy-3B-methoxymethyl-21-(pyrid-4ylthio)-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylsulfony1)) -2S-propoxy-5a-pregnan-20-on; a 3a-hydroxy-21-(pyrid-4-yloxy) -5S-pregnan-20-on.
Diastereomery
Odborníkům v oboru bude jasné, že výše popsané sloučeniny mohou být přítomné jako směsi diastereomerů, které mohou být separovány do jednotlivých diastereomerů. Rozlišení diastereomerů může být konvenčně provedeno plynovou nebo kapalinovou chromatografií nebo izolací z přírodních zdrojů. Pokud zde není jinak specifikováno jsou odkazy na sloučeniny podle vynálezu ve specifikacích a nárocích míněny tak, že zahrnují všechny izomery, ať. separované, nebo jejich směsi.
Pokud jsou izomery separovány, pak bude požadovaná farmakologická aktivita predominovat v jednom z těchto diastereomerů. Jak je zde popsáno, tyto sloučeniny vykazují vysoký stupeň stereospecificity. Konkrétně, sloučeniny, které mají největší afinitu pro GABA receptorový komplex jsou ty, které mají 3E-substituovaný-3a-hydroxypregnan steroidovou kostru.
Syntetické metody
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou, např. za použití konvenčních technik jako jsou popsány v Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day,
• · lne., San Francisco (1963), nebo v Fried and Edwards, Organic
Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand-Reinhold Co., New
York (1972).
C17 ethery podle předkládaného vynálezu se připravují ze 17p-hydroxy sloučenin metodami v oboru dobře známými pro přípravu etherů z odpovídajících alkoholů. Většina z těchto metod je popsána v Larock, Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers, New York (1989). 17p-hydroxy výchozí látky jsou odborníkům v oboru dobře známy. Je vhodné chránit 3-keto skupiny předchozí tvorbou ketalu. Ketal může pak být podroben reakci známými metodami za tvorby C17 etheru a může být hydrolyzován za zisku 3-keto-17-etherových sloučenin. Na 3-on těchto sloučeninje možno adovat různé nukleofily za vzniku 3 β-substituovaných-3a-hydroxy-ci7-ether derivátů.
Jinou metodou pro získání C17 etherů je reakce C17 ketalů, získaných z odpovídajících C17-onů, s lithium aluminium hydridem a A1C13, jak je popsáno v Cross et al., Steroids 5:557 (1965).
Fenylethinylové substituenty mohou být připraveny palladiem (Pd) katalyzovanou kondenzací odpovídajících ethinyl derivátů s fenyljodidy nebo fenylbromidy za přítomnosti aminu.
C21 bromidy, použité jako výchozí látky v příkladech, byly všechny připraveny za použití postupu pro přípravu alfa-bromketonů z methyl ketonů. Tento postup je odborníkům v oboru dobře znám.
Farmaceutická použití
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich použití, pokud jsou netoxické, farmaceuticky akceptovatelné, přirozené nebo syntetické, přímo účinkující nebo proléčivové formy steroidových derivátů, mají dosud nepoznanou aktivitu v mozku na GABAa receptorovém komplexu. Předkládaný vynález využívá objevu tohoto doposud neznámého mechanismu a aktivity.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se připravují v konvenční dávkové jednotkové formě inkorporací aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo směsi takových sloučenin s netoxickým farmaceutickým nosičem podle akceptovaných postupů v netoxickém množství dostatečném pro produkci požadované farmakodynamické aktivity u jedince, zvířete nebo člověka. Preferovaně obsahuje kompozice aktivní látku v aktivním, ale netoxickém množství, vybraném z asi 1 mg až asi 500 mg aktivní látky na jednotku dávky. Toto množství závisí na požadované specifické biologické aktivitě a stavu pacienta.
Použité farmaceutické nosiče mohou být například pevné, kapalné nebo se zpomaleným uvolňováním (viz Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th. Edition, (1970)). Representativními pevnými nosiči jsou laktosa, terra alba, sacharosa, talek, želatina, agar, pektin, akacia, stearát hořečnatý, kyselina stearová, mikrokrystalická celulosa, polymerové hydrogely a podobně. Typickými kapalnými nosiči jsou propylen glykol, glykofurol, vodné roztoky cyklodextrinů, sirup, arašídový olej, a olivový olej a podobné emulse. Obdobně, nosiče nebo ředidla mohou zahrnovat jakýkoliv uvolňování zpožďující materiál známý v oboru, jako je glycerol monostearát nebo
3κ ···:
glycerol distearát samotný nebo s voskem, mikrokapsle, mikrosféry, liposomy a/nebo hydrogely.
Může být využita široká škála farmaceutických forem. Tak, pokud je použit pevný nosič, pak může být přípravek jednoduše mikronizován namletím, v oleji, tabletován, umístěn do tuhé želatiny nebo do enterálních potažených kapslí ve formě mikronizovaného prášku nebo pelety, nebo může být ve formě trochejů nebo lozengů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také být podány ve formě čípků pro rektální podání. Sloučeniny mohou být smíchány s materiály jako jsou kakaové máslo a polyethylen glykoly nebo s jinými vhodnými nedráždivými materiály, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale kapalné při rektální teplotě. Pokud je použit kapalný nosič, pak může být přípravek ve formě kapalné, jako je ampule, nebo jako vodná nebo nevodná kapalná suspenze. Kapalné dávkové formy také vyžadují farmaceuticky akceptovatelné konzervační látky. Kromě toho, protože jsou vyžadovány malé dávky, jak je založeno na datech zde popsaných, jsou vhodnými farmaceutickými formami pro lokální podání také parenterální podání, nasální spray, sublingualní a bukální podání a kožní náplasti se zpomaleným uvolňováním.
Způsob pro produkci anxiolytické, antikonvulsivní, náladu upravující (jako je antidepresivní) nebo hypnotické aktivity podle předkládaného vynálezu obsahuje podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu, obvykle připravené v kompozici popsané výše s farmaceutickým nosičem, v netoxickém množství dostatečném pro produkci uvedené aktivity u subjektu, který potřebuje takovou aktivitu.
V průběhu menses se hladiny vylučovaných metabolitů • ···· ··*· »· • Φ 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9 99 99 ΦΦ progesteronu liší asi čtyřikrát (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49: 47 - 51 (1986)). Proto terapie pro kontrolu příznaků vyžaduje udržování vyšších hladin progesteronových metabolitů u pacienta, než jsou normální hladiny v premenstruačním stavu PMS pacientů. Plasmatické hladiny aktivních a hlavních metabolitů jsou monitorovány během pre-menses a post-menses pacienta. Množství podané sloučeniny podle předkládaného vynálezu, bud' samostatné nebo jejich směsi, je potom vypočítáno tak, aby bylo dosaženo hladiny, která bude vykazovat aktivitu k GABAa-receptoru stejnou nebo vyšší než hladina progesteronových metabolitů u normálního subjektu v premenstruačním období.
Metoda pro indukci spánku a zachování hladiny REM spánku nacházeného při normálním spánku, kde není indukována významná zpětná nespavost, podle předkládaného vynálezu, obsahuje podání účinného množství steroidového derivátu zde popsaného subjektu, který potřebuje takovou aktivitu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou schopné zvýšit NREM spánek a celkovou spánkovou periodu, bez významného ovlivnění množství REM spánku. Zpětná nespavost je definována jako redukce NREM spánku po navrácení hypnotického účinku léčby na kontrolní úroveň. Metody pro hodnocení účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu na REM a NREM spánek jsou popsány v WO 94/27608, publikované 8.12.1994, který j e zde plně uveden j ako odkaz.
Způsob podání může být jakýkoliv způsob, který účinně dopraví aktivní sloučeninu na GABA^ receptory, které mají být stimulovány. Podání může být provedeno parenterálně, enterálně, rektálně, intravaginálně, intradermálně, intramuskulárně, sublinguálně nebo nasálně; orální, intramuskulární a dermální
··· • · · ♦« • · · · • · · · • · · · · způsoby jsou preferovány. Například, jedna dávka v kožní náplasti může dodávat aktivní látku pacientovi po dobu jednoho týdne. Nicméně, parenterální podání je preferováno pro status epilepticus.
Následující příklady jsou ilustrativní, ne limitující, pro metody a kompozice podle předkládaného vynálezu. Jiné vhodné modifikace a adaptace různých podmínek a parametrů jsou odborníkům v oboru známé a jsou v rozsahu předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3a-hydroxy-17p-methoxy-3p-(3'-methylbut-3'-en-1'-inyl) -δβ-androstan
Roztok 2-methyl-l-buten-3-inu (150 mg, 0,21 ml, 2,25 mmol) v suchém THF (20 ml) byl ošetřen n-BuLi (2,5 M v THF, 2,25 mmol, 0,9 ml) při -70 °C. Po míchání směsi při -75 °C po 0,5 hodiny byl přidán roztok 17p-methoxy-5p-androstan-3-onu (228 mg, 0,75 mmol) v THF (20 ml) a směs byla míchána při -78 °C po 30 minut. Chladící lázeň byla odstraněna a směs byla rozložena roztokem NH4C1 (2 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení nad bezvodým MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsí hexan:aceton (9:1) dala 3a-hydroxy-17p-methoxy33-(3'-methylbutyl-3'-en-l'-inyl) -δβ-androstan (133 mg) jako ·· ···· • · · • · · ···· fa r· r · • · · · • · ·· • · · · ·* ·· ··· ♦ · • · · ·« bezbarvou pevnou látku; mp 145 - 147 °C; TLC R£ (hexan:aceton 85:15) = 0,21.
Příklad 2
3a- (4' -hydroxy-1' -butinyl) -3E-hydroxy-17S-methoxy-5E-androstan a 3E-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3a-hydroxy-17E-methoxy-5fi-androstan
Roztok 3-butín-l-olu (0,114 ml, 1,5 mmol) v suchém THF (15 ml) byl ošetřen n-BuLi (2,5 M v THF, 3 mmol, 1,2 ml) při -75 °C. Po míchání směsi při -78 °C po 0,5 hodiny byl přidán roztok 17S-methoxy-5E-androstan-3-onu (152 mg, 0,5 mmol) v THF (20 ml) a směs byla míchána při -78 °C po 5 minut. Chladící lázeň byla odstraněna a míchání potom pokračovalo při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs byla potom rozložena roztokem NH^Cl (5 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH Cl a nalit na kolonu ze silika^gelu.
Elu^ce směsí toluen:aceton (4:1) dala 3a-(4'-hydroxy-1'-butinyl)3E-hydroxy -17E-methoxy -5E-androstan (20 mg) a potom 3E-(4'-hydroxy-1'-butinyl) -3a-hydroxy-17S -methoxy-5S-androstan (70 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 132 - 134 °C; TLC R£ (toluen:aceton 4:1) =0,19.
Příklad 3
3S-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3a-hydroxy-17S-methoxy-5a-androstan 4'-hernísukeínát a jeho sodná sůl • ·
Roztok 3β-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3a-hydroxy-17fi-methoxy5a-androstanu (350 mg, 0,93 mmol) v pyridinu (6 ml) byl ošetřen anhydridem kyseliny jantarové (372 mg, 3,7 mmol) a
4-(Ν,Ν-dimethyl)aminopyridinem (20 mg). Směs byla zahřáta na 70-75 °C po 3 hodiny. TLC ukazovalo 100% konversi. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla n^alita do led-2N HCl. Organické látky byly extrahovány EtOAc. Organická vrstva byla promyta 0,2N HCl, vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Elu^ce směsí hexan:aceton (7:3) dala 3β-(4'-hydroxy-1'-butinyl)- 3a-hydroxy-17S-methoxy5a-androstan 4'-hemisukcinát (360 mg).
Směs výše uvedeného hemisukcinátu (360 mg, 0,76 mmol), NaHCO3 (64 mg, 0,76 mmol), vody (3 ml) a CH2C12 byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo suspendováno v acetonu (5 ml). Bílá pevná látka byla získána filtrací a byla sušena za zisku sodné sole jako bezbarvé pevné látky (210 mg).
Příklad 4
3S-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3a-hydroxy-17fi-methoxy-5a-androstan a 3a-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3fi-hydroxy-17E-methoxy-5a-androstan
Roztok 3-butín-l-olu (0,15 ml, 2 mmol) v suchém THF (15 ml) byl ošetřen n-BuLi (2,5 M v THF, 4 mmol, 1,6 ml) při -75 °C. Po • · míchání směsi při -78 °C po 0,5 hodiny byl přidán roztok 17E-methoxy-5a-androstan-3-onu (304 mg, 1 mmol) v THF (20 ml) a směs byla míchána při -78 °C po 5 minut. Chladící lázeň byla odstraněna a míchání potom pokračovalo při pokojové teplotě po dobu 45 minut. Směs byla potom rozložena roztokem NH4C1 (5 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH Cl a nalit na kolonu ze siliká^gelu.
2
Elu|ce směsí toluen:aceton (4:1) dala 3S-(4'-hydroxy-1'-butinyl) -3a-hydroxy-17fi-methoxy-5a-androstan (50 mg); mp 184 - 186 °C;
TLC Rr (toluen-.aceton 4:1) = 0,35; a potom 3a-(4'-hydroxy-1'butinyl)-3E-hydroxy-17S-methoxy-5a-androstan (225 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 185 - 187 °C; TLC Rff (toluen:aceton 4:1) = 0,24.
Příklad 5
3S-hydroxy-17E-methoxy-3E-methyl-5a-androstan a 3S-hydroxy-17S-methoxy-3a-methyl-5a-androstan
Roztok 17E-methoxy-3S-methyl-5a-androstan-3-onu (101 mg, 0,33 mmol) v suchém THF (20 ml) byl ošetřen MeLi (1,5 M v THF, 1,5 mmol, 1 ml) při -75 °C. Po míchání směsi při -78 °C po 0,5 hodiny byla směs rozložena roztokem NH^Cl (5 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silika^gelu. Eluáce směsí toluen:aceton (95:5) dala • ···· ·« ···· · · ·· • · · · · · ···· • · ·*· ···· • ♦ · · · ·· · · · · · ·· · · · · ··· •»· ♦ · · ·· ·b ··
3E-methyl-3a-hydroxy-17E-methoxy-5a-androstan (35 mg); mp 151
- 154 °C; TLC R£ (hexan:aceton 7:3)=0,43; a potom 3a-methyl-3E-hydroxy-17S-methoxy-5a-androstan (30 mg) jako bezbarvou pevnou látku; TLC Rf (hexan.-aceton 7:3) = 0,27.
Příklad 6
3a-hydroxy-17S-methoxy-3£-trifluoromethyl-5a-androstan a 3E-hydroxy-17S-methoxy-3a-trifluoromethyl-5a-androstan
Roztok 17S-methoxy-5a-androstan-3-onu (220 mg, 0,75 mmol) v suchém THF (20 ml) byl ošetřen trifluoromethyltrimethylsilanem (0,5 M v THF, 1,5 mmol, 3 ml) a tetrabutylammonium fluoridem (TBAF) (10 mg) při 0 °C. Po míchání směsi při 23 °C po 2 hodiny byla směs ochlazena na 0 °C. Byl přidán roztok TBAF (1M v THF, 2 ml, 2 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po 10 minut, rozložena roztokem NH4C1 (5 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Elu^ce směsí hexan:ethyl acetát (9:1) dala 3S-trifluoromethyl-3a-hydroxy-17S-methoxy-5a-androstan (9 mg); TLC Rff (hexan:EtOAc 8:2)=0,51,- a potom 3a-trifluoromethyl-3Shydroxy-17S-methoxy-5a-androstan (170 mg) jako bezbarvou pevnou látku; TLC Rf (hexan:EtOAc 8:2) = 0,45.
Příklad 7
3a-hydroxy-17E-methoxy-3E-trifluoromethyl-5fi-androstan • · 9 9 · ······ · • · ···· 9 9 9 • · » · ·· · · »· «·
Roztok 17E-methoxy-5E-androstan-3-onu (304 mg, 1 mmol) v suchém THF (20 ml) byl ošetřen trifluoromethyltrimethylsilanem (0,5 M v THF, 3,5 mmol, 7 ml) a TBAF (10 mg) při 0 °C. Po míchání směsi při 23 °C po 2 hodiny byla směs ochlazena na 0 °C. Byl přidán roztok TBAF (1M v THF, 3,5 ml, 3,5 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po 10 minut a potom rozložena roztokem NH4C1 (5 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu.
Elu^ce směsí hexan.-ethyl acetát (9:1) dala 3S-trifluoromethyl-3ahydroxy-17E-methoxy-5S-androstan (220 mg); mp 122 - 127 °C; TLC R£ (hexan:EtOAc 8:2)=0,38.
Příklad 8
3a-hydroxy-17£-methoxy-5E-androstan
Roztok 17B-methoxy-5E-androstan-3-onu (130 mg, 0,42 mmol) v suchém THF (15 ml) byl ošetřen lithium tri(tert-butoxy) aluminium hydridem (1 M v THF, 1 mmol, 1 ml) při -73 °C. Po míchání směsi při -75 °C po 3 hodiny a potom při -10 °C po 1,5 hodiny byla směs rozložena roztokem NaOH (IN, 2 ml) . Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silika^gelu. Elu^ce směsí toluen .-aceton (9:1) dala 3a-hydroxy-17S-methoxy-5E-androstan (107 mg); mp 151
- 156 °C; TLC Rf (hexan:aceton 7:3)=0,18.
Příklad 9
17β-(2-propinyloxy)-5a-androstan-3-on
Roztok cyklického 3-(1,2-ethandiyl acetalu) 17β-hydroxy-5flandr ostaň-3-onu (1,03 g, 3 mmol) v suchém THF (20 ml) byl ošetřen KOt-Bu (1 M v THF, 12 mmol, 12 ml) při 23 °C. Po míchání směsi při 55 °C po 2,5 hodiny byla směs ochlazena na -50 °C. Byl přidán propargyl bromid (80% roztok v toluenu, 1,3 ml, 11 mmol) a míchání pokračovalo při 50 - 55 °C po 2,5 hodiny. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl ošetřen acetonem (25 ml). Po acidifikaci 2N HC1 byla směs míchána při pokojové teplotě po 15 hodin. Směs byla neutralizována 2N roztokem NaOH. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsí hexan:aceton (8:2) dala 17β-(2-propinyloxy)-5a-androstan-3-on (700 mg).
Příklad 10
3α-1ιγάΓθχγ-3β-ιηβύΙιγ1-17β-(2-propinyloxy)-5a-androstan a 3 β-hydroxy-3 α-methy1-17 β-(2-propinyloxy)-5a-androstan
Roztok 17β-(2-propinyloxy)-5a-androstan-3-onu (230 mg, 0,7 mmol) v suchém THF (20 ml) byl ošetřen MeLi (1 M v THF, 5 mmol, 5 ml) při -70 °C. Po míchání směsi při -70 °C po 0,5 hodiny byla chladící lázeň odstraněna a směs byla zahřáta na 10 °C. Směs byla potom rozložena roztokem NH4C1 (5 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsí toluen:aceton (98:2) dala 3a-hydroxy-3p-methyl-17p-(2-propinyloxy)-5a-androstan (40 mg); TLC Rf(toluen:aceton 95:5)=0,31; a potom 3β-1ιγάΓθχγ-3α-πιβί1ιγ1-17β(2-propinyloxy)-5a-androstan (70 mg); jako bezbarvou pevnou látku; TLC Rf(hexan:aceton 7:3)=0,27.
Příklad 11 β- [ 3- (4-acetylf enyl) -2-propinyloxy ] -3a-hydroxy-^-methyl5a-androstan
Roztok 4-jodacetofenonu (16 mg, 0,06 mmol), 3a-hydroxy-3pmethyl-17p-(2-propinyloxy)-5a-androstanu (22 mg, 0,06 mmol) v suchém odplynovaném triethylaminu (1 ml) byl míchán v argonu při 23 °C. Byl přidán bis(trifenylfosfin)palladium chlorid (2 mg) a Cul (2 mg) a směs byla míchána při této teplotě po 45 minut. Byl přidán CH2C12 (4 ml) a směs byla míchána při 23 °C po dobu 1 hodiny. TLC ukazovala 100% konversi výchozí látky, proto bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu. Eluce hexan:aceton (85:15) dala 17β-(3-(4acetylf eny1)-2-propinyloxy)-3 a-hydroxy-3 β-methy1-5a-androstan (19 mg) jako bezbarvou pevnou látku; TLC Rf(hexan:aceton 85:15)=0,15.
Příklad 12
17β -(2-hydroxyethoxy)-3a-hydroxy-5a-androstan
Roztok cyklického 17-(1,2-ethandiyl acetalu) 3a-hydroxy-5aandrostan-17-onu (166 mg, 0,5 mmol) v suchém THF (10 ml) byl ošetřen LAH (0,5 mmol, 18 mg) a A1C13 (266 mg, 2 mmol) při 23 °C. Po míchání směsi při 45 °C po 2 hodiny byla směs rozložena roztokem NH4C1 (2 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta zředěnou HC1, vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsí hexan:aceton (8:2) dala 17β-(2-hydroxyethoxy)-3a-hydroxy-5a-androstan (123 mg); mp 181 - 183 °C; TLC Rf(hexan:aceton 7:3)=0,31.
Příklad 13 β-ethiny1-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan
Roztok 1,2-dibromoethylenu (3,7 g, 1,6 ml, 19,71 mmol) v suchém THF (10 ml) byl ošetřen n-BuLi (2,4 M v THF, 39,4 mmol,
16,4 ml) při -75 °C. Po míchání směsi při -78 °C po 0,25 hodiny byl přidán roztok 17β-methoxy-5β-androstan-3-onu (2 g, 6,57 mmol) v THF (20 ml) a směs byla míchána při -78 °C po 15 minut. Potom byla chladící lázeň odstraněna a směs byla potom rozložena roztokem NH4C1 (3 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn • · • · · · • · v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsí toluen:aceton (95:5) dala 3p-ethinyl-3a-hydroxy-173methoxy-5p-androstan (1,70 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 62 - 65 °C; TLC Rf(toluen:aceton 95:5)=0,23.
Příklad 14 β-(4'-acetylf enylethiny1)-3a-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan
Roztok 4-jodacetofenonu (112 mg, 0,45 mmol), 3β-β^ίηγ13α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstanu (150 mg, 0,45 mmol) v suchém odplynovaném triethylaminu (1 ml) byl míchán v argonu při 23 °C. Byl přidán bis(trifenylfosfin)palladium chlorid (5 mg) a Cul (5 mg) a směs byla míchána při této teplotě po 45 minut. Byl přidán CH2C12 (5 ml) a směs byla míchána při 23 °C po dobu 1 hodiny. TLC ukazovala 100% konversi výchozí látky, proto bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu. Eluce hexan:EtOAc (7:3) dala 3β—(4— acetylfenylethinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan (130 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 189 - 191 °C; TLC Rf (hexan:aceton 4:1)=0,31.
Příklad 15
3α-ethiny1-3 β-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan a β-ethiny1-3a-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan
Roztok 1,2-dibromoethylenu (1,7 ml, 21 mmol) v suchém THF (25 ml) byl ošetřen n-BuLi (2,5 M v THF, 42 mmol, 16,8 ml) při -65 °C. Po míchání směsi při -70 °C po 0,25 hodiny byl přidán roztok 17β-methoxy-5α-androstan-3-onu (2,128 g, 7 mmol) v THF (22 ml) • · «·· » · · · * · «* · ·· ···· · • · · · · e · · · • · · * ·» · · «· ·· a směs byla míchána při -78 °C po 30 minut. Potom byla chladící lázeň odstraněna a směs byla potom rozložena roztokem NH4C1 (3 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Elu|ce směsí toluen:aceton (95:5) dala 3S-ethinyl-3a-hydroxy-17Emethoxy-5a-androstan (100 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 138 - 145 °C; TLC Rc (hexan:aceton 7:3)=0,45,- a potom 3a-ethinyl-3E-hydroxy-17S-methoxy-5a-androstan (1,6 g) jako bezbarvou pevnou látku.
Příklad 16
3fi-ethinyl-3a-hydroxy-17S-methoxy-19-nor-5β-androstan
Roztok 1,2-dibromoethylenu (2,0 g, 0,9 ml, 10,85 mmol) v suchém THF (10 ml) byl ošetřen n-BuLi (2,4 M v THF, 21,7 mmol, 9 ml) při -75 °C. Po míchání směsi při -78 °C po 0,25 hodiny byl přidán roztok 17S-methoxy-19-nor-5E-androstan-3-onu (1 g, 3,62 mmol) v THF (20 ml) a směs byla míchána při -78 °C po 20 minut. Potom byla chladící lázeň odstraněna a směs byla potom rozložena roztokem NH4C1 (3 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silika^gelu.
Elu^ce směsí toluen:aceton (98:2) dala 3S-ethinyl-3a-hydroxy-17Smethoxy-19-nor-5B-androstan (750 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 152 - 154 °C; TLC Rf(hexan:aceton 7:3)=0,58.
Příklad 17 β- (4' -acetylfenylethinyl) -3α-1^Γθχγ-17β-πιβ^οχγ-19-ηοΓ5β-androstan
Roztok 4-jodacetofenonu (117 mg, 0,47 mmol) a 3β-β^ίηγ13α-hydroxy-17β-methoxy-19-nor-5β-androstanu (150 mg, 0,47 mmol) v suchém odplynovaném triethylaminu (1 ml) byl míchán v argonu při 23 °C. Byl přidán bis(trifenylfosfin)palladium chlorid (5 mg) a Cul (5 mg) a směs byla míchána při této teplotě po 45 minut. Byl přidán CH2C12 (5 ml) a směs byla míchána při 23 °C po dobu 1 hodiny. TLC ukazovala 100% konversi výchozí látky, proto bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu. Eluce toluen:aceton (95:5) dala 3β-(4acetylfenylethinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-19-nor-5β- androstan (105 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 148 - 150 °C; TLC Rf (hexan:aceton 4:1)=0,52.
Příklad 18 α-hydroxy-17 β-methoxy-3 β-trifluoromethy1-19-nor-5 β-androstan
Roztok 170-methoxy-19-nor-50-androstan-3-onu (300 mg, 1,08 mmol) v suchém THF (15 ml) byl ošetřen trifluoromethyltrimethylsilanem (0,5 M v THF, 2,5 mmol, 5 ml) a TBAF (5 mg) při 0 °C. Po míchání směsi při 23 °C po 2 hodiny byla směs ochlazena na 0 °C. Byl přidán roztok TBAF (1M v THF, 3,5 ml, 3,5 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po 10 minut a potom rozložena roztokem NH4C1 (5 ml). Rozpouštědla byla
odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsi hexan:aceton (9:1) dala 3a-hydroxy-17 β-methoxy-3 β-trifluoromethy1-19-nor-5β-androstan (210 mg); mp 40 - 42 °C; TLC Rf (hexan:aceton 7:3)=0,66.
Příklad 19
3(R)-Spiro-2'-oxiran-17β-methoxy-5α-androstan
Roztok trimethylsulfoxonium jodidu (2,42 g, 11 mmol) a KOt-Bu (1,12 g, 10 mmol) v suchém THF (40 ml) byl refluxován po dobu 2 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl přidán 17p-methoxy5a-androstan-3-on (2,432 g, 8 mmol) a směs byla míchána při této teplotě po dobu 3 hodin. Potom byla rozložena vodou (5 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta zřed. HC1, vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového 3(R)-spiro-2'-oxiran-17β-methoxy-5α-androstanu (2,5 g). Tento surový produkt byl potom použit pro další krok.
Příklad 20 α-hydroxy-17 β-methoxy-3 β-(2-propiny1)-5a-androstan
Roztok surového 3(R)-spiro-2'-oxiran-17β-methoxy-5α-androstanu (318 mg, 1 mmol) a lithium acetylidu EDA (95%, 485 mg, 5 mmol) v DMSO (10 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Směs byla potom rozložena vodou (30 ml) a extrahována EtOAc.
Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silika^gelu. Elu^ce směsí hexan.-aceton (8:2) dala 3a-hydroxy-17E-methoxy-3S-(2-propinyl)5S-androstan (200 mg); mp 145 - 150 °C; TLC Rc (hexan:aceton 7: 3)=0,6.
Příklad 21
3a-hydroxy-17E-methoxy-3S-methoxymethyl-5a-androstan
Roztok surového 3(R)-spiro-2'-oxiran-17E-methoxy-5a-androstanu (318 mg, 1 mmol) a sodíku (29 mg, 1,3 mmol) v MeOH (10 ml) byl refluxován po dobu 2,5 hodin. Roztok byl potom rozložena vodou (1 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a residuum bylo extrahováno EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH^Cl^ a nalit na kolonu ze silika^gelu. Elu^ce směsí hexan:aceton (8:2) dala 3a-hydroxy-17S-methoxy-3Smethoxymethyl-5E-androstan (230 mg); mp 93 - 99 °C; TLC R£ (hexan:aceton 7: 3)=0,56.
Příklad 22
3S-chloromethyl-3o!-hydroxy-17E-methoxy-5a-androstan
Roztok surového 3(R)-spiro-2'-oxiran-17B-methoxy-5a-androstanu (318 mg, 1 mmol), tetramethylammonium chloridu (166 mg, 1,5 mmol) a kyseliny octové (0,5 ml) v DMF (10 ml) byl míchán při 90 - 95 • 9··· ·· 9999 99 ·· ·· 9 99 9 9999
9 «99 9999 · 99 9 99 99·· ·
9999 ···
9999 ·· ·· · · ·· °C po dobu 2,5 hodin. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a potom rozložena vodou (25 ml). Po neutralizaci 2N NaOH byla směs extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsí hexan:aceton (95:5) dala 3p-chlormethyl-3ahydroxy-173-methoxy-5p-androstan (138 mg); mp 138 - 145 °C; TLC Rf (hexan:aceton 8:2) = 0,26.
Příklad 23 β-ethenyl-3 a-hydroxy-17 β-methoxy-5β-androstaň
Roztok trimethylsulfonium jodidu (632 mg, 3,1 mmol) v suchém THF (10 ml) byl ošetřen n-BuLi (2,5 M v THF, 3 mmol, 1,2 ml) při -5 °C. Po míchání směsi při 0 °C po 0,5 hodiny byl přidán roztok 3(R)-spiro-2'-oxiran-173-methoxy-5a-androstanu (318 mg, 1 mmol) v THF (10 ml). Chladící lázeň odstraněna a směs byla míchána při pokojové teplotě po 2 hodiny. Potom byla rozložena roztokem NH4C1 (2 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu.
Eluce směsi hexan:aceton (7:3) dala 33-ethenyl-3a-hydroxy-173~ methoxy-5β-androstaň (220 mg) jako bezbarvou pevnou látku; mp 104 - 111 °C; TLC Rf(hexan:aceton 7:3)=0,5.
»· • · ··
Příklad 24 α-hydroxy-2 β-isopropoxy-17 β-methoxy-5a-androstan
Roztok 3a-hydroxy-2p-isopropoxy-5a-androstan-17-on 17-dimethyl acetalu (připraveného otevřením epoxidu 2α,3a-epoxy-5a-androstan-17-onu isopropoxidem, následovaným ketalizací 17-onu) (490 mg, 1,25 mmol) v suchém THF (15 ml) byl ošetřen LAH (48 mg, 1,33 mmol) a A1C13 (322 mg, 2,5 mmol) při -30 °C. Po míchání při 23 °C po 1 hodinu byla směs rozložena roztokem NH4C1 (2 ml). Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl extrahován EtOAc. Organická vrstva byla promyta zřeď. HC1, vodou a solankou. Po sušení na anhydrickém MgSO4 byl roztok filtrován a evaporován za zisku surového produktu. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v malém množství CH2C12 a nalit na kolonu ze silikagelu. Eluce směsí hexan:aceton (9:1) dala 3a-hydroxy-2pisopropoxy-17p-methoxy-5a-androstan (43 mg) jako pěnu; TLC Rf (hexan:aceton 7: 3)=0,41.
Příklad 25
3a-hydroxy-3p-(4-hydroxybutinyl)-21-(pyrid-4-ylthio)-5β-pregnan20-on
Roztok 21-brom-3α-hydroxy-3β-(4-hydroxybutinyl)-5β-pregnan20-onu (230 mg, 0,494 mmol), 4-merkaptopyridinu 90% (77 mg, 0, 618 mmol) a triethylaminu (86 μΐ, 0,618 mmol) v 10 ml acetonitrilu byl míchán při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta nas. vod. NaCl, sušena Na2SO4 a koncentrována ve vakuu.
• φ φ φ φφφφ • · · · ·· φφφφ φ φ φφφφ φφφ
Surové reziduum bylo podrobeno chromatografii na rychlé koloně.
Elu^ce 35% - 50% acetonem v CH2C12 dala 3a-hydroxy-3E-(4hydroxybutinyl)-21-(pyrid-4-ylthio)-5B-pregnan -20-on (196 mg) jako žlutou pěnu. TLC (aceton:CH2C12 45:55) = 0,36.
Obdobně byly připraveny:
3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5B-pregnan -20-on; mp 193
- 195 °C; TLC (hexan:EtOAc 1:1) = 0,11;
3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan -20-on; mp 154
- 156 °C; TLC R£ (Ch2Cl2:aceton 4:1) = 0,18;
3a-hydroxy-3B-methoxymethyl-21-(pyrid-4-ylthio) -5a-pregnan -20-on;
21-(4'-aminofenylthio)-3a-hydroxy-3S-methoxymethyl-5a-pregnan20-on; mp 150 - 156 °C; TLC Rf (hexan:EtOAc 3:1) = 0,045;
3a-hydroxy-3B-methoxymethyl-21-(4'nitrofenylthio)-5a-pregnan20-on; TLC Rf (hexan:EtOAc 3:1) = 0,17;
21-(4'-fluorofenylthio)-3a-hydroxy-3B-methoxymethyl-5a-pregnan20-on; TLC Rf (hexan:aceton 85:15) = 0,25;
3B-ethinyl-3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on;
TLC R£ (hexan-.EtOAc 1:1) - 0,26; a
3B-(41-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5Bpregnan-20-on; TLC Rc (hexan:EtOAc 2:1) =0,15.
Příklad 26
3cu-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5S-pregnan-20-on N-methyl jodid
Roztok 3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5S-pregnan-20-onu (62 mg, 0,145 mmol) a 1 ml methyl jodidu v 5 ml EtOAc byl zahřát do refluxu na dobu několika hodin, dokud nebyla reakce dokončena podle TLC. Směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu a koncentrována ve vakuu pro získání surového rezidua. Reziduum bylo triturováno etherem a sušeno ve vakuu za vzniku 3a-hydroxy-21(pyrid-4-ylthio)-5S-pregnan-20-on N-methyl jodidu (70 mg) jako oranžové pevné látky.
Příklad 27
3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on N-methyl jodid
Roztok 3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-onu (29 mg, 0,068 mmol) a 100 μΐ methyl jodidu v 5 ml THF byl zahřát do refluxu. Po 15 minutách pevná látka precipitovala a refluxování pokračovalo po několik hodin. Směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu a přebytek methyl jodidu byl odstraněn evaporací. Pevná látka byla potom filtrována, promyta chladným THF za vzniku 3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on N-methyl jodidu (26 mg) jako světle oranžové pevné látky.
Příklad 28
3a-hydroxy-2fi-propoxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on
N-methyl jodid
Roztok 3a-hydroxy-2S-propoxy-21-(pyrid-4-ylthio) -5a-pregnan20-onu (50 mg, 0,103 mmol) a 130 μΐ methyl jodidu v 5 ml THF byl zahřát do refluxu na dobu několika hodin, dokud nebyla reakce dokončena podle TLC. Směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu a koncentrována ve vakuu za vzniku 3a-hydroxy-2E-propoxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on N-methyl jodidu (64 mg) jako světle žluté pevné látky.
Podobně byly připraveny:
3a-hydroxy-3S-methyl-21-(4'-trimethylammoniumfenoxy)-5apregnan-20-on jodidová sůl;
3a-hydroxy-2E-propoxy-21- (4 ' -N, N, N-trimethylammoniumfenoxy) 5a-pregnan-20-on jodidová sůl; a
3a-hydroxy-3E-methyl-21-(chinolin-6-yloxy)-5a-pregnan-20-on N-methyl jodid.
Příklad 29
3E-ethinyl-3a-hydroxy-21-hydroxyethylthio-5S-pregnan-20-on
Roztok 21-bromo-3S-ethinyl-3a-hydroxy-5E-pregnan-20-onu (150 mg, 0,356 mmol), 2-merkaptoethanolu (31 μΐ, 0, 445 mmol) a triethylaminu (62 μΐ, 0,445 mmol) v 5 ml THF byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta sat. aq. NaCl, sušena NasS04 a koncentrována ve vakuu za vzniku 3S-ethinyl-3a-hydroxy-21hydroxyethylthio-5E-pregnan-20-onu (141 mg) jako bílé pevné • · · · · · ♦· • ·· · ·· · · · · · látky, mp 122 - 126 °C; TLC Rf (hexan:aceton 3:1) =0,11.
Obdobně byly připraveny:
3S-ethinyl-3a-hydroxy-21- hydroxypropylthio-5S-pregnan-2 0-on; TLC R£(hexan:aceton 3:1) =0,12;
3a-hydroxy-21-hydroxypropylthio-2E-propoxy-5S-pregnan-20-on; mp 133 - 136 °C; TLC Rf(hexan:aceton 3:1) = 0,175; a
3a-hydroxy-21-hydroxyethylthio-5S-pregnan-20-on; mp 150 - 152 °C.
Příklad 30
3E-ethinyl-3a-hydroxy-21-thioethanoat-5E-pregnan-20-on sodná sůl
Roztok 21-bromo-3E-ethinyl-3a-hydroxy-5S-pregnan-20-onu (150 mg, 0,356 mmol), kyseliny merkaptooctové (31 μΐ, 0, 445 mmol) a triethylaminu (124 μΐ, 0,89 mmol) v 5 ml DMF byl míchán při pokojové teplotě po několik hodin. Směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, sat. aq. NaCl, sušena Na SO a koncentrována ve vakuu za vzniku rezidua.
4
Reziduum bylo rozpuštěno v 5 ml CH2C12 a byl přidán 1 eq. bikarbonátu sodného v 1 ml vody. Směs byla míchána po 30 minut a potom koncentrována do sucha v silném vakuu za vzniku 3S-ethinyl-3a-hydroxy-21- thioethanoat-5S-pregnan-20-on sodné soli (120 mg) jako bílé pevné látky; Dec. > 120 °C.
9
Obdobně byly připraveny:
β-ethinyl-3α-hydroxy-21-thiopropanoát-5β-pregnan-20-on sodná sůl;
3β-β^ίηγ1-3α^γύΓθχγ-21-^ΐοβ^3η3υ1ίοηάΐ-5β-ρΓβ9ηαη-20-οη sodná sůl; Dec. > 85 °C; TLC Rf (chloroform:methanol 4:1) = 0,25;
β-ethinyl-3a-hydroxy-21-thiopropansulfonát-5 β -pregnan-2 0-on sodná sůl; TLC Rf (chloroform:methanol 4:1) = 0,21; a
3a-hydroxy-2 β-propoxy-21-thiopropansulfonát-δβ-pregnan-2 0-on sodná sůl; TLC Rf (chloroform:methanol 85:15) = 0,22.
Příklad 31 β-ethiny1-3 a-hydroxy-21-thioethansulfát-5 β-pregnan-2 0-on trimethylamonná sůl
Roztok 3p-ethinyl-3a-hydroxyethylthio-5p-pregnan-20-onu (140 mg, 0,335 mmol), komplexu oxidu sírového a trimethylaminu (100 mg, 0, 736 mmol) a komplex oxidu sírového a pyridinu (50 mg) v 4 ml chloroformu byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Pevná fáze byla filtrována a filtrát byl koncentrován na malý objem. Zbytek byl podroben chromatografii na rychlé koloně. Eluace chloroform:methanol 85:15 vedla k trimethylamonné soli 3 β-ethiny1-3 a-hydroxy-21-thioethansulfát-5 β-pregnan-2 0-onu (69 mg) ve formě pevné látky; Dec. > 120 ®C.
Příklad 32 • fa fa fafa · ·« fa fafa fa fa fa · * • fa fa fa fa fa fa fa fa • fa fafa fa fafa · fa · · · • · fa fa fa fa fa · fa ···· fa fa · · fa fa ··
3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-thiopropansulfát-5p-pregnan-20-on sodná sůl
Roztok 3p-ethinyl-3a-hydroxypropylthio-5P~pregnan-20-onu (50 mg, 0,115 mmol) a komplexu oxidu sírového a trimethylaminu (19 mg, 0,139 mmol) v 0,5 ml pyridinu byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Směs byla ředěna chloroformem a promyta 2N HC1, sat. aq. NaCl, sušena Na2SO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku surového rezidua. Reziduum bylo podrobeno chromatografií na rychlé koloně. Eluce chloroform:methanol 85:15 vedla k 3 β -ethiny 1- 3a-hydroxy- 21-thiopropansulfát-5β-pregnan- 20-on sodné soli (20 mg) ve formě pevné látky; TLC Rf (chloroform:methanol 85:15) = 0,12.
Podobně byla připravena 3a-hydroxy-2β-propoxy-21sulfonylpropansulfát-5a-pregnan-20-on sodná sůl; TLC Rf (chloroform:methanol 85:15) = 0,15.
Přiklad 33 β-ethiny1-3 a-hydroxy- 21 -hydr oxypr opy lsulf iny1-5 βpregnan-20-on
Suspenze 3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-hydroxypropylthio-5ppregnan-20-onu (90 mg, 0,208 mmol) a jodistanu sodného («200 mg v 0,5 ml vody) v methanolu:THF 3:1 byla míchána při 0 °C až pokojové teplotě přes noc. Směs byla koncentrována na malý objem a dělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta sat. aq. NaCl, sušena Na2SO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku 3 β-ethiny1-3 a-hydroxy-21-hydroxypropylsulf iny1-5 β-pregnan-20onu (83 mg) ve formě pěny; TLC Rf (hexan:aceton 2:1) = 0,035.
·· ΦΦΦΦ «· ·· ·· · · Φ ····· • · · · · Φ Φ Φ· • · · ♦ · · · · · · φ · • Φ ΦΦ·φ ΦΦΦ ··· · ·· ΦΦ ΦΦΦΦ
Podobně byla připravena 3a-hydroxy-2P~propoxy-21sulfonylpropansulfonát-5a-pregnan-20-on sodná sůl.
Příklad 34
3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-hydroxypropylsulfonyl-5ppregnan-20-on
Ro z tok 3 β-ethinyl-3α-hydroxy-21-hydroxypropylsulf iny 1 5β-pregnan-20-onu (65 mg, 0,145 mmol), mCPBA 57% - 86% (42 mg) a lopatky bikarbonátu sodného v 5 ml CH2C12 byl míchán při 0 °C až pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozdělena mezi CH2C12 a vodný bikarbonát sodný. Organická vrstva byla promyta sat. aq. NaCl, sušena Na2SO4 a koncentrována ve vakuu do sucha za vzniku 3β-ethinyl-3α-hydroxy-21-hydroxypropylsulfonyl-5β-pregnan-20-onu (66 mg) ve formě bílé pevné látky; TLC Rf (CH2C12:aceton 1:1) = 0,61.
Podobně byl připraven 3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylsulfonyl) -2β-propoxy-5α-pregnan-20-on sodná sůl; TLC Rf (hexan:aceton 2:1) = 0,26.
Příklad 35 a-hydroxy-21-(pyrid-3-y1)oxy-5 β-pregnan-2 0-on
Do roztoku 3α-hydroxy-21-brom-5β-pregnan-20-onu (300 mg, 0,76 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán 3-hydroxypyridin (215 mg, 2,27 mmol) a K2CO3 (313 mg, 2,27 mmol) a získaná směs byla míchána při • ΦΦ·Φ ·· ···· ···· ·· · φ ······ • · · · · · φ ·· • φ · · · φ · ··· ·· φφ · » · φ· φ ·
Φ·Φ φ ·· φφ ···· °C po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs byla potom zavedena na dělící nálevku obsahující vodu (30 ml) a směs byla extrahována EtOAc (3x35 ml). Kombinované extrakty byly promyty vodou (2x25 ml) a sušeny na Na2SO4. Odstranění rozpouštědla ve vakuu vedlo ke vzniku surového produktu, který byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu za zisku čistého 3a-hydroxy-21(pyrid-3-yl)oxy-53-pregnan-20-onu (50 mg); mp 63 - 66 °C; TLC Rf (MeOH:CH2Cl2 5:95) = 0,15.
Příklad 36 β-isopropoxy-3 a-hydroxy-5a-androstan
a. 2β-isopropoxy-3α-hydroxy-5α-androstan-17-ontosylhydrazon
Do směsi 2β-ί3ορΓοροχγ-3α-1ιγάΓθχγ-5α-3ηάΓθ3ί3η-17-οηη (700 mg, 2,0 mmol) a p-toluensulfonhydrazidu (450 mg, 2,4 mmol) byl přidán ethanol (2 ml) a získaná směs byla zahřívána do refluxu po 12 hodin. Potom byla reakční směs rozpuštěna v CH2C12 (150 ml) a promyta vodou (4x45 ml). Směs byla sušena na Na2SO4 a odstranění rozpouštědla ve vakuu vedlo ke vzniku 2β-ΐ5ορΓοροχγ-3α-1ιγάΓθχγ5a-androstan-17-on tosylhydrazonu (1,113 g), který byl použit bez další purifikace pro další krok.
b. 2β-isopropoxy-3α-hydroxy-5α-androstan
Do směsi 23-isopropoxy-3a-hydroxy-5ci-androstan-17-on tosylhydrazonu (300 mg), NaBH3CN (144 mg) a kyseliny p-toluensulfonové (30 mg) byl přidán DMF a sulfolan (1:1, 3 ml) a získaná směs byla zahřáta na 110 °C po dobu 3 hodin. Potom bylo přidáno další množství NaBH3CN (144 mg) a kyseliny p-toluensulfonové (30 mg) a směs byla zahřívána po další hodinu. Potom byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc (2x45 ml). Kombinované extrakty byly sušeny na Na2SO4· Surový produkt, který byl získán odstraněním rozpouštědla, byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu za zisku čistého 2p-isopropoxy-3ahydroxy-5a-androstanu (37 mg); TLC Rf (EtOAc:hexan 1:9) = 0,17.
Příklad 37 α-hydroxy-5 β-19-norandrostan
a. 3a-hydroxy-5p-19-norandrostan-17-on
Do roztoku 53-19-norandrostan-3,17-dionu (0,76 g, 2,77 mmol) v THF (30 ml) při -78 °C byl přidán roztok lithium tri(tert-butoxy)aluminium hydridu. Reakční směs byla potom zavedena na dělící nálevku obsahující roztok NH4C1 (50 ml) a směs byla extrahována EtOAc (3x50 ml). Kombinované extrakty byly sušeny na Na2SO4 a odstranění rozpouštědla vedlo ke vzniku surového produktu, který byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu za zisku čistého 3a-hydroxy-5p-19-norandrostan17-onu (605 mg); mp 159 - 161 °C; TLC Rf (hexan:aceton 7:3) = 0,30.
b. 3a-hydroxy-5p-19-norandrostan
Do směsi 3a-hydroxy-5p-19-norandrostan-17-onu (0,59 mg, 2,13 mmol) a p-toluensulfonylhydrazidu (480 mg, 2,6 mmol) byl přidán ethanol (2 ml) a získaná směs byla zahřívána do refluxu po dobu 5 hodin. Potom byla reakční směs rozpuštěna v CH2C12 (100 ml) a promyta vodou (2x30 ml). Směs byla potom sušena na Na2SO4 a odstranění rozpouštědla ve vakuu vedlo ke vzniku surového produktu (1,0 g). Tento surový produkt byl smíchán s NaBH3CN (555 mg) a kyselinou p-toluensulfonovou (68 mg) a směsí DMF a sulfolanu (1:1, 10 ml) a získaná směs byla zahřáta na 130 °C po dobu 2 hodin. Potom bylo přidáno další množství NaBH3CN (200 mg) a kyseliny p-toluensulfonové (30 mg) a směs byla zahřívána po další hodinu. Potom byla přidána voda (80 ml) a směs byla extrahována EtOAc (3x50 ml). Kombinované extrakty byly sušeny na Na2SO4 a surový produkt, který byl získán odstraněním rozpouštědla, byl purifikován rychlou chromatografíí na silií^gelu za zisku čistého 3a-hydroxy-56-19-norandrostanu (217 mg); mp 129 - 132 °C; TLC R£ (EtOAc:hexan 1:9) = 0,30.
Příklad 38
3a-hydroxy-3E-ethinyl-5S-19-norandrostan
a. 5S-19-norandrostan-3-on
Do roztoku 3cu-hydroxy-5E-19-norandrostanu (210 mg, 0.8 mmol) v CH2C12 (25 ml) byl přidán roztok NaOAc (100 mg, 1,2 mmol) a PCC (520 mg, 2,4 mmol) a získaná směs byla míchána při 25 °C po 1 hodinu. Potom byla reakční směs filtrována přes výplň z Florisilu (15 g) v Buchnerově nálevce eluované smíšeným rozpouštědlem z etheru a CH2C12 (1:1, 70 ml). Rozpouštědla bylo odstraněno ve vakuu a takto získaný surový produkt byl purifikován rychlou chromatografíí na siliflía^gelu za zisku čistého 5£-19-norandrostan-3-onu (190 mg); TLC R (EtOAc:hexan 5:95) = 0,20.
b. 3α-hydroxy-3 β-ethinyl-5 β-19-norandrostan
Do roztoku 1,2-dibromethylenu (410 mg, 2,2 mmol) byl přidán n-BuLi (2,5 M, 1,8 ml, 4,4 mmol) při -78 °C a reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu 45 minut. Potom byl ke vzniklému lithnému činidlu po kapkách přidán roztok 5p-19-norandrostan-3onu (190 mg, 0,73 mmol) v THF (10 ml). Potom byla reakční směs zavedena na dělící nálevku obsahující roztok NH4C1 (50 ml) a produkt byl extrahován EtOAc (3x40 ml). Kombinované extrakty byly sušeny na Na2SO4 a surový produkt, který byl získán odstraněním rozpouštědla, byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu za zisku čistého 3a-hydroxy-3p-ethinyl-5p-19norandrostanu (120 mg); mp 152 - 154 θϋ; TLC Rf (EtOAc:hexan 1:9) = 0,19.
Příklad 39
3a-hydroxy-3 β-(4'-acetylfenyl)ethinyl-5β-19-norandrostan
Do směsi 3α-hydroxy-3β-ethinyl-5β-19-norandrostanu (120 mg, 0,42 mmol), 4-jodacetofenonu (115 mg, 0,46 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu (katalytického množství) a jodidu měděného byl přidán triethylamin (1,5 ml) a získaná směs byla míchána v argonu po 45 minut ve zkumavce potažené hliníkovou folií. Potom byl přidán CH2C12 (5 ml) a reakce byla míchána po 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl purifikován rychlou chromatografií na silikagelu za zisku 3a-hydroxy-30-(4'-acetylfenyl)ethinyl-50-19norandrostanu (37 mg); TLC Rf (EtOAc:hexan 15:85) = 0,2.
Příklad 42
3a-hydroxy-3p-methyl-21-(4'-nitrofenoxy)-5a-pregnan-20-on
Roztok 21-brom-3a-hydroxy-33-methyl-5a-pregnan-20-onu (250 mg, 0,61 mmol), 4-nitrofenolu (127 mg, 0,912 mmol), triethylaminu (127 μΐ, 0,912 mmol) a malého množství jodidu sodného v 2:1 acetonitril:DMF byl míchán při zahřívání na cca 60 °C po dobu 6 hodin. Směs byla potom rozdělena mezi EtOAc a směs 1:1 voda:nas. vod. bikarbonát sodný. Organická vrstva byla promyta 2N HC1, vodou a sat. aq. NaCl, sušena Na2SO4 a koncentrována ve vakuu. Surový zbytek byl podroben chromatografií na rychlé koloně. Eluce 20% acetonem v hexanu vedla k zisku 3a-hydroxy-3p-methyl-21-(4'nitrofenoxy)-5a-pregnan-20-onu (147 mg) jako pevné látky; mp 169 - 172 °C; TLC Rf (hexan:aceton 4:1) = 0,35.
Podobně byl připraven 3a-hydroxy-3p-methyl-21-(chinolin-6yloxy)-5a-pregnan-20-on; TLC Rf (hexan:aceton 3:1) = 0,22.
Příklad 43
21-(4'-dimethylaminofenoxy)-3a-hydroxy-3p-methyl-5apregnan-20-on
Roztok 3a-hydroxy-33-methyl-21-(4’-nitrofenoxy)-5a-pregnan-20 -onu (100 mg, 0,213 mmol), formaldehydu (37% roztok ve vodě, 800 ml) a 5% Pd/C (30 mg, katalyzátor) v ethanolu byl umístěn do atmosféry tvořené H2 při 365 kPa (53 psi) na třepačce Parr přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován EtOAc a filtrát byl promyt v separační dělicí nálevce vodou a nas. vod. NaCl. Organická vrstva byla potom sušena Na2SO4 a koncentrována ve vakuu. Surový • · · · · · zbytke byl podroben chromatografií na rychlé koloně. Eluce
20% acetonem v hexanu vedla k zisku 21-(4'-dimethylaminofenoxy)3a-hydroxy-3p-methyl-5a-pregnan-20-onu (64 mg) jako pěny; TLC Rf (hexan:aceton 2:1) = 0,55.
Podobně byl připraven 21-(4'-dimethylaminofenylthio)-3ahydroxy-3p-methoxymethyl-5a-pregnan-20-on; TLC Rf (hexan:aceton 3:1) = 0,35.
Příklad 44
3a-hydroxy-3p-methoxymethyl-21-(R)-(4'-nitrofenylsulfinyl)5a-pregnan-20-on;
3a-hydroxy-3β-methoxymethy1-21-(S)-(4'-nitrofenylsulf inyl)5a-pregnan-20-on; a
3a-hydroxy-3 β-methoxymethy1-21-(4'-nitrofenylsulfonyl)5a-pregnan-2 0-on
Roztok 3α-1ιγάΓθχγ-3β-ιηθ^οχγιηθ^γ1-21-(4' -nitrofenylthio)5a-pregnan-20-onu (120 mg, 0,23 mmol), mCPBA 57% - 86% (111 mg) a NaHCO3 (80 mg, 4 eq.) v CH2C12 byl míchán po dobu 2 hodin při 0 ‘C až teplotě místnosti. Směs byla potom rozdělena mezi CH2C12 a aq. NaHCO3. Organická vrstva byla promyta sat. aq. NaCl, potom sušena Na2SO4 a koncentrována ve vakuu. Surový zbytek byl podroben chromatografií na rychlé koloně. Eluce 40% - 50% EtOAc v hexanu vedla k zisku 3a-hydroxy-38-methoxymethyl-21-(4'nitrofenylsulfonyl)-5a-pregnan-20-onu (65 mg) jako pevné látky;
TLC R£ (hexan:EtOAc 1:1) = 0,38, potom 3a-hydroxy-3Smethoxymethyl-21-(R)-(4'-nitrofenylsulfinyl)- 5a-pregnan-20-onu a
3a-hydroxy-3S-methoxymethyl-21- (S) - (4 ' -nitrofenylsulf inyl) 5a-pregnan-20-onu v neidentifikovatelném pořadí.
Podobně byl přpraven 21-(41-fluorofenyl)sulfonyl-3a-hydroxy -3E-methoxymethyl- 5a-pregnan-20-on.
Příklad 45
3a-hydroxy-3E-methoxymethyl-21-(4'-pyrrolidinofenyl)sulfonyl 5 a-pregnan-2 0-on
Roztok 21-(4'-fluorofenyl)sulfonyl-3a-hydroxy-3S-methoxymethyl5a-pregnan-20-onu (100 mg, 0,192 mmol) a pyrrolidinu (21 μΐ, 0,25 mmol) v 5 ml DMSO byl zahřát v olejové lázni na 100 °C na 5 hodin a potom byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Potom byla přidána voda a směs byla extrahována CH2C12. Organická fáze byla sušena Na2S04 a koncentrována ve vakuu. Reziduum bylo podrobeno chromatografií na rychlé koloně za eluace hexan:EtOAc za zisku uvedené sloučeniny (62 mg) jako žluté pevné látky.
Příklad 46
3a-hydroxy-21-(4-pyridylmethylen)-5S-pregnan-20-on
Roztok ethoxidu sodného, připravený ze 300 mg sodíku a 10 ml ethanolu byl přidán do roztoku 3a-hydroxy-5fi-pregnan-20-onu (500 mg, 1,57 mmol) a pyridin-4-karboxaldehydu (165 μΐ, 1,73 mmol) v 10 ml ethanolu přes kanylu. Směs byla důkladně míchána při pokojové teplotě po dobu 30 hodin. Pevná látka byla precipitována
Φ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ • · φ φφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φφ φ φφ φφφφ φ • φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ a byla filtrována a promyta ethanolem, potom sušena ve vakuu,což vedlo ke vzniku uvedené sloučeniny (260 mg).
Příklad 47
3a-hydroxy-21-(4-pyridylmethyl)-5p-pregnan-20-on
Roztok 3a-hydroxy-21-(4-pyridylmethylen)-5p-pregnan-20-onu (100 mg, 0,245 mmol) v 4 ml ethanolu a 4 ml THF obsahujícího 20 mg 5% Pd/C byl podroben vodíkové atmosféře cestou balonu, a míchán po 5 hodin. Potom byl odfiltrován katalyzátor a roztok byl koncentrován ve vakuu. Residuum bylo podrobeno chromatografii na rychlé koloně za eluce hexan:acetonem za vzniku uvedené sloučeniny (38 mg) jako pevné látky; TLC Rf (hexan:aceton 2:1) = 0,28.
Příklad 48
20,20-[2',3'-Bis(karboxy)ethylendioxy]-3a-hydroxy-3ptrifluormethyl-5p-19-norpregnan, didraselná sůl
Směs 3α-hydroxy-3 β-trifluoromethy1-5β-19-norpregnan-20-onu (1,0 g, 2,68 mmol), dimethyl-L-tartrátu (1,0 g, 5,61 mmol), monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (13 mg, 0,068 mmol) a trimethylorthoformiátu (0,35 ml) v 15 ml toluenu byla zahřívána do refluxu s azeotropním odstraněním vody. Po 1 hodině byla reakce ochlazena na pokojovou teplotu a byl přidán pevný NaHCO3 (130 mg). Výsledná směs byla rozdělena mezi nasycený vodný roztok NaHCO3 a ethylacetát. Vodná vrstva byla separována a promyta dvakrát ethylacetátem (2 x 20 ml). Kombinované ethylacetátové vrstvy byly promyty nasyceným roztokem NaCl, sušeny (Na2SO4) • · · · * · · ···· · • · ···· · · · • · · · ·· · · ·· ·· a koncentrovány ve vakuu. Residuum bylo podrobeno chromatografií (17,5% aceton/hexan) za vzniku bílé pěny, která byla triturována hexanem za vzniku dimethyl esteru jako bílé pevné látky. Roztok diesteru v methanolu (2 ml) a vody (1 ml) byl ošetřen pevným KOH (78 mg). Po míchání přes noc byla reakce koncentrována do sucha za vzniku uvedené sloučeniny jako světle žluté pevné látky.
Příklad 49
Farmakologická aktivita
Síla a účinnost v GRC místě
In vitro a in vivo experimentální data ukazují, že přirozeně se vyskytující metabolity progesteronu/deoxykortikosteronu a jejich deriváty interagují s vysokou afinitou v novém a specifickém rozpoznávacím místě na GRC za usnadnění vodivosti iontů chloru přes neuronální membrány sensitivní na GABA (Gee, K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 - 423 (1987); Harrison, N.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241: 346 - 353 (1987)) .
Odborníkům v oboru je známo, že modulace vazby (3SS)t butylbicyklofosforothionatu ((3sS)TBPS) je měřením síly a účinnosti léčiva účinkujícího na GRC, kde toto léčivo může mít potenciální terapeutickou hodnotu v terapii stresu, úzkosti a záchvatových onemocnění (Squires, R.F., et al., Mol. Pharmacol., 23: 326; Lawrence, L.J., et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 123: 1130 - 1137 (1984); Wood et al., Pharmacol. Exp. Ther., 231: 572 - 576 (1984)) . Dříve bylo provedeno několik pokusů určit charakter ovlivnění modulace (35S)TBPS neuroaktivními steroidy.
• · · · • · • · • · • · · • · · · • · • · · ·
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny interagují s novým místem na GRC, které se nepřekrývá s barbituráty, benzodiazepiny nebo s jakýmkoliv jiným dříve známým místem. Kromě toho, tyto sloučeniny mají vysokou sílu a účinnost na GRC, s přísnými strukturálními požadavky na aktivitu.
Postupy pro provedení tohoto testu jsou plně popsány v:
(1) Gee, K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419
- 423 (1987); a (2) Gee, et al., Molecular Pharmacology, 30: 218 (1986) .
od samců Spraque-Dawley krys byly odebrány ihned po usmrcení a mozkové kůry byly vyříznuty na ledě. P2 homogenát byl připraven tak, jak bylo popsáno dříve (Gee, et al., Molecular Pharmacology, 30: 218 (1986). Stručně, kůry byly jemně homogenizovány v 0,32 M sacharose a potom centrifugovány při 1000 x g po dobu 10 minut. Supernatant byl odebrán a centrifugován při 9000 x g po dobu 20 minut. Vzniklá P2 peleta byla suspendována jako 10% (původní vlhká hmotnost/objem) suspense v 50 mM Na/K fosfátového pufru (pH 7,4) 200 mM NaCl za tvorby homogenátu.
100 mikrolitrové (ml) aliquoty P2 homogenátu (0,5 mg proteinu) byly inkubovány s 2 nM (35S)TBPS (70 - 110 curies/mmol; New England Nuclear, Boston, MA) za přítomnosti nebo za absence přirozených steroidů nebo jejich syntetických derivátů, které byly testovány. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (Baker Chem. Co., Phillipsburg, NJ) a byly přidány do inkubační směsi v 5 μΐ aliquotách. Inkubační směs byla upravena na konečný objem 1 ml s pufrem. Nespecifická vazba byla definována jako vazba za přítomnosti 2 mM TBPS. Účinnost a specificita GABA (Sigma Chem. Co., St. Louis, MO) byla hodnocena • · ···· provedením všech testů za přítomnosti GABA plus (+)bicucullin (Sigma Chem. Co.). Inkubace provedené při 25 °C po 90 minut (klidové podmínky) byly ukončeny rychlou filtrací přes filtry ze skelných vláken (č. 32, Schleicher and Schuell, Keene, NH). Radioaktivita navázaná na filtry byla kvantifikována kapalinovou scintilační spektrofotometrií. Kinetická data a křivky dávka-odpověčí pro sloučeninu [35S]TBPS byly analyzovány nelineární regresí za použití počítačových iterativních postupů pro získání hodnot rychlostních konstant a IC50 (koncentrace sloučeniny, při které je polovina maximální inhibice bazální vazby [35S]TBPS).
Byly vyšetřovány různé sloučeniny pro určení jejich potenciálu jako modulátorů vazby [35S]TBPS in vitro. Tyto testy byly provedeny podle výše uvedených postupů. Na základě těchto testů jsme stanovili podmínky struktury-aktivity pro jejich specifickou interakci na GRC a rozsah jejich síly a účinnosti. Experimentální data získaná v tomto testu pro různé deriváty 3a-hydroxypregnan-20-onu jsou uvedena v Gee, K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 - 423 (1987) a v U.S. patentu č. 5232917. Tabulka 1 udává měření IC50 a maximální inhibice (Ι^^χ) pro různé sloučeniny, včetně příkladů sloučenin popsaných a nárokovaných v předkládaném vynálezu. IC50 je definována jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje 50% kontrolní vazby [35S]TBPS. Ukazuje in vitro sílu sloučeniny. Maximální inhibice ukazuje in vitro účinnost sloučeniny.
• · · ·
Tabulka 1
Sloučenina IC 5 O I IYLA-X
(nM) (%)
3S- (4' -acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy- 17S-methoxy-19-nor-5S-androstan 8 96
3a-hydroxy-2E-propoxy-21-(pyrid-4-ylthio) 5a-pregnan-20-on 14 98
3a-hydroxy-3E-(4-hydroxybutinyl)-21-(pyrid-4 -ylthio)-5S-pregnan-20-on 15 100
3S-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy- 17E-methoxy-5S-androstan 20 104
3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on 23 98
3E- (4’-hydroxybuti n-1' -yl) -3a-hydroxy- 17B-methoxy-5S-androstan 26 105
3a-hydroxy-2S-isopropoxy-17S-methoxy-5a-androstan 26 100
3S-(41-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy-21-pyrid- 4-ylthio-5E-pregnan-20-on 29 94
3 a-hydroxy-5a-pregnan-2 0-on 37 95
3a-hydroxy-3S-methoxymethyl-21-(pyrid-4-ylthio)- 5a-pregnan-2 0-on 38 106
Sloučenina IC s o (nM) I MAX (%)
3fi-ethinyl-3a-hydroxy-21-pyrid-4-ylthio- 5 α-pregnan-2 0-on 43 103
3a-hydroxy-21-(pyrid-4-yl)oxy-5£-pregnan-20-on 45 76
3β-(4'-hydroxybuti n-1'-yl)-3a-hydroxy- 17S-methoxy-5a-androstan 47 104
3S-ethinyl-3a-hydroxy-17E-methoxy-5S-androstan 49 101
21-(4'-fluorofenyl)sulfonyl-3a-hydroxy-3fimethoxymethyl-5a-pregnan-2 0-on 49 99
3E-ethinyl-3a-hydroxy-17S-methoxy-5E- 19-norandrostan 56 107
3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5S-pregnan-20-on 59 74
3a-hydroxy-17E-methoxy-5S-androstan 62 106
3a-hydroxy-17E-methoxy-3S-methoxymethyl- 5a-androstan 64 100
3 a-hydroxy-2 β-propoxy-21-thiopropansulfonat5a-pregnan-20-on sodná sůl 67 101
3a,21-dihydroxy-5a-pregnan-20-on (5a-THD0C) 76 100
Sloučenina IC50 (nM) XMAX (%)
3a-hydroxy-3p-methyl-21-(chinolin-6-yloxy)- 5a-pregnan-2 0-on 76 96
3a-hydroxy-21-(3'-pyridyl)oxy-5p-pregnan-20-on 76 76
3a-hydroxy-21-(pyrid-2-ylthio)-5p-pregnan-20-on 90 66
3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylthio)- 5 β-pregnan-2 0-on 93 97
3 α-hydroxy-17 β-methoxy-3 β-trifluoromethy1- 5 β-19-norandrostan 93 115
3a-hydroxy-17p-methoxy-3p-methyl-5a-androstan 97 97
3β-(4'-hydroxybutin-1'-yl)-3a-hydroxy-17p-methoxy5p-androstan-4'-hemisukcinát sodná sůl 108 100
3 β-ethiny1-3 a-hydroxy-21-(thiopropansulfát)5β-pregnan-20-on sodná sůl 113 104
3p-ethinyl-3a-hydroxy-17p-methoxy-5a-androstan 122 106
3 a-hydroxy-2 β-propoxy-21-(pyrid-4-y1thio)- 5a-pregnan-20-on N-methyl jodid 126 101
21-(4'-aminofenylthio)-3a-hydroxy-3p- 127 89
methoxymethy1-5a-pregnan-2 0-on • ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • · ··· · · ·· • · · · · ·· ···· · ·· ···· ··· ··· · ·· ·· ·· ··
Sloučenina α-hydroxy-2 β-propoxy-21-(4'-N,N,N
(nM)
129 trimethylamoniumfenoxy)-5a-pregnan-20-on jodidová sůl β-etheny1-3α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan133
3a-hydroxy-21-(2'-hydroxyethylthio)-141 β-pregnan-2 0-on
3α-1ιγάΓθχγ-3β-ιηβΐ]ιγ1-17β-( 2-propinyloxy)-163
5a-androstan
21-(4 ' -f luorofenylthio)-3a-hydroxy-3p-176 methoxymethyl-5a-pregnan-2 0-on
3β-βύΙιΐηγ1-3α-1ιγάι·οχγ-21-( 2'-hydroxyethylthio) -180 β-pregnan-2 0-on
3α-hydroxy-21-(imidazo-2-ylthio)-5β-pregnan-20-on 184
3α-hydroxy-21-(4-pyridylmethyl)-5β-pregnan-20-on 187
3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on188
N-methyl jodid IMAX (%)
104
103
103
100
107
3β-βύ1ιίηγ1-3α-1ιγάΓοχγ-21-(3 '-hydroxypropylsulfonyl) 194
-5 β-pregnan-2 0-on ·· *· • ·· · · · · · • · · · · · · · • · · · ·· · · · · · • · · · · ··· • ·· ·· ·· ·· ····
Sloučenina IC 3 α-hydroxy-3 β-methoxymethy1-21- (4'-pyrrolidinofenyl)sulfonyl-5a-pregnan-20-on :50(nM) 208 ZMAX 101
3 α-hydroxy-17 β-methoxy-3 β-trifluormethy1-5a -androstan 216 103
3α-hydroxy-21-(pyrid-4-ylsulfinyl)-5β-pregnan-20-on 235 73
3a-hydroxy-3β-methyl-21-(chinolin-6-yloxy)5a-pregnan-20-on N-methyl jodid 252 102
3a-hydroxy-21-(4'-pyridyl)^ίο-5β-ρΓβ9η3η-20-οη N-methyl jodid 263 53
3a-hydroxy-21-(3'-ργΓίύγ1)οχγ-5β-ρΓβ9η3η-20-οη N-oxid 292 62
17β-[3-(4-acetylfenyl)-2-propinyloxy] -3a-hydroxy-3 β-methyl-5a-androstan 316 95
3 β-ethiny1-3a-hydroxy-21-thioethansulfát-5 β-pregnan -20-on trimethylamonná sůl 322 101
3a-hydroxy-17p-methoxy-3p-trifluoromethyl- 5a-androstan 341 100
3p-ethinyl-3a-hydroxy-21-thiopropansulfonát- 5β-pregnan-20-on sodná sůl 343 97
3β-σ1Ί1θΓθΐηθί1ιγ1-3α-1ΊγύΓθχγ-17β-ιηβί1ιοχγ-5α-3ηύΓθ3ί3η 361 98
• φφφφ ·· φφφφ φφ ·· • · ♦ φ φ φ · · · · • · ··· φφφφ • · ·· φ · · φφφφ φ • Φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ
Sloučenina IC 5 O (nM) I MAX (%)
3a-hydroxy-17E-methoxy-3E-(2'-propinyl)-5a-androstan 387 101
3a-hydroxy-2fi-isopropoxy-5a-androstan 456 98
3E-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3a-hydroxy- 19-nor-5S-androstan 492 99
3 a-hydroxy-5a-andros tan 494 99
3a-hydroxy-17S-(2-hydroxyethoxy)-5a-androstan 534 99
3B-ethinyl-3a-hydroxy-21-thioethansulfonát 5S-pregnan-20-on sodná sůl 607 93
3a-hydroxy-21-kyselina sulfonová-5S-pregnan-20-on 21-sodná sůl 732 62
3E-ethinyl-3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylsulfiny1) 5E-pregnan-2 0-on - 782 107
3a-hydroxy-5S-androstan 815 83
3a-hydroxy-2B-propoxy-21-sulfonylpropansulfonát5a-pregnan-20-on sodná sůl 1023 101
3fi-ethinyl-3a-hydroxy-21-(3'-thiopropionát)- 1025 101
5S-pregnan-20-on sodná sůl ·*·· •A ··»·
Sloučenina IC50 (nM) ςμαχ (%)
3a-hydroxy-5a-androstan-17-on 17-ketal 1030 99
Progesteron 5200 100
3 β-hydroxy-5a-pregnan-2 0-on (Allopregnanolon) >106 33
4-pregnen-l^,21 diol-3,20-dion (Corticosteron) >106 30
17p-estradiol cholesterol neaktivní O neaktivní 0
Jak je z tabulky 1 zřejmé, 3a-hydroxy-5a-pregnan-20-on, 3a,21-dihydroxy-5a-pregnan-20-on a sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají nízké IC50, což je koncentrace nezbytná pro dosažení 50% maximální inhibice vazby [35S]TBPS, zatímco sloučeniny jako jsou pohlavní steroidy (R5020, estradiol a progesteron), glukokortikoidy (kortikosteron) a cholesterol, které mají vysoké IC50, jsou v podstatě inaktivní. Proto se předpokládá, že hormonální steroidy a cholesterol nebudou mít samy o sobě žádnou terapeutickou hodnotu pro indikace zde popsané. Pro odlišení této jedinečné třídy steroidů od hormonálních steroidů jsou tyto nyní nazývány neuroaktivními steroidy. Nicméně, pohlavní steroidy jako je progesteron mohou být metabolizovány v těle na steroidy podobné 3a-hydroxy5a-pregnan-20-onu. Tak může být progesteron považován za proléčivo neuroaktivních steroidů. TBPS data dobře korelují s
Φ·9· ·· ···· daty vychytávání 36C1 iontu potenciovaného různými 3a-hydroxylovanými steroidy popsanými v Purdy R.H., et al., J. Med. Chem. 33: 1572 - 1581 (1990). Tato data také dobře korelují s elektrofyziologickými daty získanými měřením aktivity steroidů k potenciaci GABA indukovaného proudu v oocytech, kterým byl injikován lidský GABA receptor, jak to popisuje Hawkinson, J.E. et al., Mol. Pharmacol. 46: 977 - 985 (1995). Toto ukazuje, že TBPS test je přibližným měřením schopnosti steroidů alostericky modulovat aktivitu Cl“ kanálu.
Sloučeniny s omezenou účinností
Protože u pacienta by měla být požadovaná terapeutická aktivita dosažitelná s co nejmenšími nežádoucími účinky, zahrnuje také tento vynález objev nových agonistů s částečnou aktivitou. (Tabulka 1, sloučeniny s Imax < 100%). Pro pacienty, kteří potřebují zmírnění úzkosti nebo křečí, je spavost nežádoucí. Pro pacienty, kteří potřebují zlepšení nespavosti, jsou nežádoucí anestetické účinky. U sloučenin popsaných jako agonisté s částečnou aktivitou se očekává, že budou mít požadovaný účinek s minimálními nežádoucími vedlejšími účinky.
Výhody proti progesteronu
Korelace mezi redukovanými hladinami progesteronu a symptomy asociovanými s PMS, PND a menstruační epilepsií (Backstrom, T. et al., Psychosom. Obstet. Gyaecol. 2: 8-20 (1983); Dalton, K. Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2. vydání, Chicago Yearbook, Chicago (1984)) vedla k použití progesteronu k jejich léčbě (Mattson et al., Medroxyprogesterone Therapy of catamenial epilepsy, v Advances in epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), str. 279
·· «· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · ·
- 282, a Dalton, K., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2. vydání, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Nicméně, progesteron není konsistentně účinný v léčbě výše uvedených syndromů. Například, neexistují žádné vztahy dávka odpověd pro progesteron v terapii PMS (Maddocks, et al., (1986). Tyto výsledky jsou předpokládatelné ve světle výsledků našich in vitro studií, které ukazují, že progesteron má velmi malou sílu na GRC, jak je vidět v tabulce 1, ve srovnání s neuroaktivními steroidy popsanými v tomto vynálezu.
Přínosný účinek progesteronu je pravděpodobně ve vztahu k variabilní konversi progesteronu na aktivní metabolity progesteronu, které účinkují na GABAA receptoru. Použití specifických neuroaktivních steroidů v léčbě výše uvedených syndromů je jasně lepší než použití progesteronu na základě vyšší síly a účinnosti těchto sloučenin (viz Gee, K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419 - 423 (1987) a tabulka 1, výše).
Žádné hormonální vedlejší účinky
Bylo také ukázáno, že neuroaktivní steroidy nemají hormonální vedlejší účinky díky tomu, že nemají afinitu k receptorům pro progesteron a jiné hormonální steroidy (tabulky 2-5). Presentovaná data byla získána provedením testů podle postupů dříve popsaných pro určení účinku metabolitů progesteronu a jejich derivátů a progestinu R5020 na vazbu [3H]R5020 na receptor pro progesteron v krysí děloze (Gee et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 246: 803 - 812 (1988).
3H-progesteron (0,15 nM) byl inkubován s cytosolem krysí dělohy za přítomnosti testované sloučeniny. Byla určena specifická vazba po inkubaci a byla srovnána s kontrolní inkubací bez sloučeniny. Data jsou vyjádřena jako procento inhibice vazby. Pokud se sloučenina váza na receptor pro progesteron v vysokou afinitou, potom je očekávána 100% inhibice vazby v testované koncentraci.
Různé hormonální aktivity representativních neuroaktivních steroidů byly dále studovány testováním jejich potenciálních estrogenních, mineralokortikoidních a glukokortikoidních aktivit. Tyto aktivity byly analyzovány monitorováním schopnosti sloučenin inhibovat vazbu steroidních hormonů na jejich příslušné hormonální receptory. Výsledky jsou ukázány v tabulkách 3-5. Jsou vyjádřeny jako procento inhibice vazby 3H-ligandu na receptory různých steroidních hormonů pro sloučeniny při 10“6 M. Kontrolní hodnoty j sou representovány vazbou za absence testované sloučeniny.
V tabulce 4 byly krysy adrenalektomizovány 3 dny před usmrcením. Pro izolování mineralkortikoidního receptoru byly mozkové cytosolové frakce připraveny podle Gee et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 246: 803 - 812 (1988). Léčiva byla inkubována s 3 nM 3H-aldosteronu (specifického ligandů pro mineralkortikoidní receptor) za přítomnosti selektivního typ II agonisty RU28362 (0,5 μΜ), který blokuje vazbu 3H-aldosteronu na typ II (glukokortikoidních) receptorů.
• · · · · · ·· • «* · · · ···· · • ···· · · · • ·· 99 ·· ··
Tabulka 2
Inhibice vazby 3H-progesteronu na progesteronové receptory hovězí dělohy
Kompetitor (10-6 M) % inhibice
R5020 100
5a-pregnan-3a-ol-20-on 14
5a-pregnan-3a,21-diol-20-on 13
5a-pregnan-3o!, 2 0-diol 6
5a-pregnan-3a-ol-3E-methyl-20-on 4
5E-pregnan-3a,21-diol-20-on 6
5a-pregnan-3fi,20-trimethyl-3a,20-diol 8
5E-pregnan-3a,20a-diol 0
5S-pregnan-3a-ol-20-on 9
5a-pregnan-20-dimethyl-3o', 20-diol 0
• · · · • · · · · ·
Tabulka 3
Inhibice vazby 3H-aldosteronu na mineralokortikoidní receptory hippocampu
Kompetitor (10~6 M) % inhibice
Aldosteron 95,5
5a-pregnan-3a,21-diol-20-on 76,7
5p-pregnan-3a,21-diol-20-on 13,8
5a-pregnan-3a,ol-20-on 0
5p-pregnan-3a,ol-20-on 0
5a-pregnan-3a,20a-diol 0
5p-pregnan-3a,20a-diol 0
5a-pregnan-3a,20-diol-20-dimethyl 0
5a-pregnan-3α-ο1-3β-methyl-2 0-on 3,2
5a-pregnan-33,20-trimethyl-3a,20-diol 0
Pro tabulku 4 byly frakce mozkového cytosolu připraveny jako pro tabulku 3 a sloučeniny byly inkubovány s 3 nM 3H-dexamethasonu (specifický ligand pro glukokortikoidní receptor).
• · · · • · · · · ·
Tabulka 4
Inhibice vazby 3H-dexamethasonu na glukokortikoidní receptory
Kompetitor (10 6 M)
Dexamethason
5a-pregnan-3a,21-diol-20-on
5E-pregnan-3a,21-diol-20-on
5a-pregnan-3a,ol-20-on
5S-pregnan-3a,ol-20-on
5a-pregnan-3a,20a-diol
5E-pregnan-3a,20a'-diol
5a-pregnan-20-dimethyl-3a,20-diol
5a-pregnan-3a,ol-3E-methyl-20-on % inhibice
100
29,5
8,2
8,7
5,9
2,6
1,4
2,6
0,6
Tabulka 5 ukazuje inhibici vazby 3H-estradiolu (specifického ligandů pro estrogenní receptor) na cytosol hovězí dělohy, který byl připraven podle (Gee et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 246: 803 - 812 (1988)). 3H-estradiol (0,15 nM) byl inkubován s cytosolem za přítomnosti sloučeniny.
• · · · • · · · · · • · • · ·
• · · ·· · ·
Tabulka 5
Inhibice vazby 3H-estradiolu na estrogenové receptory hovězí dělohy
Kompetitor (10 6 M) % inhibice
17E-estradiol
5a-pregnan-3a-ol-20-on
5a-pregnan-3a,21-diol-20-on
5a-pregnan-3a,20-diol
5a-pregnan-3a-ol-3E-methyl-20-on
5E-pregnan-3a,21-diol-20-on
5a-pregnan-3S,20-trimethyl-3a,20-diol
5E-pregnan-3a,20a-diol
5fi-pregnan-3 a-ol-2 0-on
5a-pregnan-20-dimethyl-3a,20-diol
100
Výsledky těchto pokusů jasně ukazují, že neuroaktivní steroidy nemají silnou afinitu k jakémukoliv z výše uvedených steroidních receptorů. Tak nemohou mít hormonální vedlejší účinky, které mohou být asociovány s vazbou na takové steroidní receptory. Neuroaktivní steroid, 3a-hydroxy-3S-methyl-5a-pregnan-20-on, byl dále testován in vivo a také nebyla zj ištěna žádná hormonální aktivita, pokud byl podán zvířatům in vivo.
Antikonvulsivní aktivita
Byly také provedeny pokusy pro určení fyziologického významu • · · ·· · · · · · * · ··· ···· • * ·· · ·· · · · · · • · · · · · · · · ·· ♦ * ·· ·· «· · * interakcí neuroaktivních steroidů a GABA receptoru hodnocením schopnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu zabránit metrazolem indukovaným křečím u myší. Myším byla injikována různá dávka testované sloučeniny podle předkládaného vynálezu, 10 minut před injekcí metrazolu. Doba nástupu myoklonu (přítomnosti klonické aktivity předních končetin) indukované metrazolem byla určena pozorováním každé myši po dobu 30 minut. U kontrolních myší indukoval metrazol (85 mg/kg) křeče u 95% zvířat. Schopnost několika sloučenin podle předkládaného vynálezu ochránit myši před křečemi je ukázána v tabulce 6.
Tabulka 6
Antimetrazolová aktivita u myší
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka ^chráněných
3E-(4'-acetylfenyl)ethinyl- 3 oí - hydroxy -17 β - methoxy - 5fi-androstan IP 50%hpbcd 10 25
3E-(4'-acetylfenyl)ethinyl3a-hydroxy-17β-methoxy5fi-19-norandrostan IP 50%hpbcd 10 31
3a-hydroxy-3fi-(4'hydroxybutrn-1'-yl)17a-methoxy-5fi-androstan IP 50%hpbcd 10 50
3a-hydroxy-3β-(4'- IP 50%hpbcd 10 75
hydroxybut{η-1'-yl)17E-methoxy-5S-androstan
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka ^chráněných
3a-hydroxy-3S-(2'-propinyl)- 17E-methoxy-5a-androstan • IP 50%hpbcd 10 12,5
3E-chloromethyl-3a-hydroxy- 17B-methoxy-5a-androstan IP 50%hpbcd 10 12,5
3 S-methoxymethy1-3 a-hydroxy- 17E-methoxy-5a-androstan - IP 50%hpbcd 10 87,5
3 a-hydroxy-3β-etheny117E-methoxy-5a-androstan IP 50%hpbcd 10 87,5
3a-hydroxy-3E-ethinyl- 17E-methoxy-5a-androstan IP 50%hpbcd 10 62,5
3a-hydroxy-3fi-trifluoromethyl IP 17fi-methoxy-5B-androstan 50%hpbcd 10 37,5
3a-hydroxy-3fi-ethinyl- 17E-methoxy-5E-androstan IP 50%hpbcd 10 50
3a-hydroxy-3β-(4'-hydroxybutί n IP voda 10 75
-1-yl)-17E-methoxy-5E-androstan
4'-hemisukcinát sodná sůl
3a-hydroxy-21-(pyrid-4- IP 50%hpbcd 10 62
ylthio) -5a-pregnan-20-on
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka % chráněných
3a-hydroxy-21-(pyrid-4ylthio)-5B-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 10 75
3a-hydroxy-21-(pyrid-2ylthio)-5B-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 20 12,5
3a-hydroxy-21-(imidazo-2ylthio)-5B-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 10 6,25
3a-hydroxy-21-(pyrid-4- IP 50%hpbcd 10 25
ylsulfinyl)-5B-pregnan-20 -on
3β-ethiny1-3a-hydroxy-21- IP 50%hpbcd 10 0
thioethansulfonát-5B-pregnan-20-on sodná sůl
3a-hydroxy-3B-(4hydroxybutinyl)-21-(pyrid-4ylthio)-5E-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 10 50
3a-hydroxy-21-(2'hydroxyethylthio)-5fi-pregnan -20-on IP 50%hpbcd 10 12,5
3a-hydroxy-3E-(3'-methylbut- 31-en-11 -tnyl)-17S-methoxy- IP 50%hpbcd 10 87,5
5B-androstan
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka % chráněných
20,20-[2',3'-bis(karboxy) ethylendioxy]-3a-hydroxy- 3 β-trifluoromethy1-5 β -19 norpregnan dvojdraselná sůl PO 10%hpbcd 10 25
Dále byla demonstrována schopnost syntetických neuroaktivních steroidů chránit zvířata před jinými chemickými konvulsivy pro několik sloučenin podle předkládaného vynálezu. Antikonvulsivní testy jsou stejné jako byl popsán výše. Byla využita následující chemická konvulsiva: metrazol (85 mg/kg), sucullin (2,7 mg/kg), pikrotoxin (3,15 mg/kg), strychnin (1,25 mg/kg) nebo vehikulum (0,9% salinický roztok). Ihned po injekci konvulsiva nebo vehikula byly myši pozorovány po dobu 30 - 45 minut. Byl zaznamenáván počet zvířat s tonickými a/nebo klonickými křečemi. V maximálním elektrošokovém testu byl aplikován 50 mA proud při 60 Hz přes corneální elektrody po dobu 200 ms pro indukci tonických záchvatů. Schopnost sloučeniny zrušit tonickou složku byla definována jako cíl. Obecná schopnost deprese CNS byla určena testem rotační tyčky 10 minut po injekci sloučeniny, kdy byl určován počet myší zůstávajících na rotující tyčce (6 min“1) po dobu jedné minuty v jednom ze tří pokusů. ED5Q (dávka, při které se vyskytuje polovina maximálního účinku) byla určena pro každé vyšetření a je presentována v tabulce 7. Výsledky ukazují, ženeuroaktivnísteroidy, ve srovnání s jinými klinicky použitelnými antikonvulsivy, jsou vysoce účinné s profilem podobným profilu BZ clonazepamu. Tato pozorování ukazují terapeutickou použitelnost těchto sloučenin jako modulátorů mozkové • · · · · ·· ··♦· excitability, což je v souladu s jejich vysoce afinitní interakcí s GRC in vitro.
Tabulka 7 - antikonvulsivní aktivita u myší
EDso (mg/kg)
Sloučenina RR MES PTZ I JIC TBPS STR
3a-hydroxy-3E-methyl- 5a-pregnan-20-on 33,4 29,7 4,3 4,6 11.7 >40
3a-hydroxy-17S-methoxy- 5E-androstan - 87,5to 87,5° - - -
3 S - me t hoxyme thyl-3ce-hydroxy- 17E-methoxy-5a-androstan - 18,7to 87,5° - - -
3a-hydroxy-3fi-ethinyl- 17E-methoxy-5fi-androstan - 31,213 50° - - -
3E-(4'-acetylfenyl)ethinyl- 3α-hydroxy-17β-methoxy-19-nor5E-androstan 2513 12,5° -'
Clonazepamů 0,184 111 0,025 0,0046 205 >300
Fenobarbital** 69 22 13 38 ND 95
Fenytoin'3 65 10 NP NP ND -
Valproat° 514 272 154 360 ND 293
Progabide® 75 30 30 ND 75
Zkratky jsou: RR (Rotorod); MES (maximální elektrošok); PTZ (metrazol); BIC (bicucullin); PICRO (picrotoxin); STR (strychnin); NP (žádná ochrana).
ředěno v 50% hydroxypropyl-p-cyklodextrinu ve vodě. Způsob podání pro steroidy a konvulsiva byl i.p., resp. s.c.
b % chráněných, 20 mg/kg, i.p., 10 min., v 50% hpbcd c % chráněných, 10 mg/kg, i.p., 10 min., v 50% hpbcd d Antikonvulsivní data jsou z Swinyard and Woodhead, Generál principles: experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants, v Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury, ed. J.K. Penry, and C.E. Pippenger, str. 111 (Raven Press, New York), 1982.
e Chemické konvulsivum bylo podáváno ve studiích s pragabidem
i.v., všechna data jsou z Worms et al., Gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor stimulation. I. Neuropharmacological profiles of progabide (SL 76002) a SL 75102, with emphasis on their anticonvulsant spectra, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 220: 660 - 671 (1982).
Anxiolytické účinky
Následující pokusy ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinná anxiolytika u dvou zvířecích modelů lidské úzkosti, které měří behaviorální účinky anxiolytických sloučenin. Data dalších sloučenin podle předkládaného vynálezu v těchto měřeních jsou presentována v tabulkách 8 a 9. Dva zvířecí modely použité pro měření behaviorálních účinků anxiolytických sloučenin jsou elevovaný plus-labyrintový test a Geller-Seifertův • ·
konfliktní test.
Elevovaný plus labyrintový test
Teoretický základ pro elevovaný plus labyrintový test je podobný jako pro test střídání světla a tmy. Jak je to dříve popsáno ve Pellow et al., J. Neurosci. Meth. 14: 149 - 167 (1985)), přístroj elevovaného plus-labyrintu je projektován tak, aby využil přirozenou aversi myší k otevřenému prostoru. Přístroj se skládá ze dvou otevřených ramének a ze dvou uzavřených ramének. Elevovaný plus-labyrintový test umožňuje dvě měření úzkosti, počtu vstupů do otevřených ramen a dobu strávenou v otevřených ramenech, obojí vyjádřeno jako procento celkového počtu vstupů a doby strávené v jednom nebo ve druhém otevřeném nebo uzavřeném rameni.
Samci N.I.H. Swiss-Webster myší (Harlan, Indianapolis, IN) o hmotnosti 15 až 20 g byli umístěni v počtu 4 na box v polyethylenových boxech s pilinovou vystýlkou. Prostředí v komůrce bylo kontrolováno (22 °C) s 12 hodinovým cyklem světlo/stín (0600 - 1800 hodin). Potrava a voda byly dostupné ad libitum, s výjimkou testování. Pokusy byly provedeny od 0700 - 1500 hodin a skupiny byly vyváženy z hlediska účinku denní doby. Myším bylo podáno léčivo nebo vehikulum pouze jedenkrát.
Použitá metoda byla dříve popsána (Lister, Psychopharmacol. 92: 180 - 185 (1987)). Aparát obsahoval dvě otevřená ramena kolmá ke dvěma uzavřeným ramenům vyvýšeným oproti podložce o 50. Každé rameno bylo 50 cm dlouhé a stěny uzavřených ramen byly 40 cm vysoké. Labyrint byl kompletně vyroben z černého plexiskla. Žhavé 200 W žárovky byly umístěny nad každým otevřeným ramenem pro vytvoření silného kontrastu mezi otevřeným ramenem a uzavřeným ramenem.
minut po injekci byly N.I.H. Swiss-Webster myši umístěny do centra plus labyrintu čelem k otevřenému rameni. Během 5 minutové testovací periody byl měřen počet vstupů do otevřených ramen a do uzavřených ramen a doba strávená v otevřených ramenech a v uzavřených ramenech. Pro změření závisle proměnné musely být v rameni všechny čtyři tlapky. Proto není započtena doba strávená v centru labyrintu, takže celkový čas strávený v otevřených ramenech a v uzavřených ramenech nemusí být roven 5 minutám.
Tabulka 8 ukazuje shrnutí anxiolytických aktivit sloučenin podle předkládaného vynálezu za použití elevovaného plus labyrintu za stejných podmínek, jako jsou popsány výše.
Tabulka 8
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka mg/kg Plus lab. % kontrol*
3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl3 α-hydroxy-17 β -methoxyδβ-αηάΓοεΐαη IP 50%hpbcd 10 129
3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl- IP a-hydroxy-17 β-methoxy5 β-19-norandrostan
50%hpbcd
156 ····
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka mg/kg Plus lab. % kontrol
3a-hydroxy-3E-(4'- IP hydroxybutrn-1'-yl)17S-methoxy-5a-androstan 50%hpbcd 10 158
3a-hydroxy-3E-ethinyl- IP 17β-methoxy-5β-19-norandrostan 50%hpbcd 10 158
3a-hydroxy- IP 17£-methoxy-5B-androstan 50%hpbcd 10 115
3E-ethinyl-3a-hydroxy- IP 17E-methoxy-5a-androstan 50%hpbcd 10 129
3E-methoxymethyl-3a-hydroxy- IP 17E-methoxy-5a-androstan 50%hpbcd 10 130
3a-hydroxy-3E-ethenyl- IP 17B-methoxy-5a-androstan 50%hpbcd 10 127
3a-hydroxy-3E-trifluoromethyl- IP 17E-methoxy-5E-androstan 50%hpbcd 10 115
3a-hydroxy-3E-trifluoromethyl- IP 17fi-methoxy-5fi-19-norandrostan 50%hpbcd 10 107
3a-hydroxy-3E-ethinyl- IP 50%hpbcd 10 123
17E-methoxy-5fi-androstan
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka mg/kg Plus lab. % kontrol*
3a-hydroxy-21-(pyrid-4ylthio)-5a-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 10 148
3a-hydroxy-21-(pyrid-4ylthio)-5E-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 10 151
3a-hydroxy-21-(pyrid-2ylthio)-5B-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 20 187
3a-hydroxy-21-(imidazo-2ylthio)-5B-pregnan-20-on IP 50%hpbcd 10 166
3a-hydroxy-21-(pyrid-4- IP 50%hpbcd 10 171
ylsulfinyl)-5S-pregnan-20 -on
3S-ethinyl-3a-hydroxy-21- IP 50%hpbcd 10 127
thioethansulfonát-5B-pregnan-20-on sodná sůl
3a-hydroxy-3S-(4'-hydroxybutIn- PO voda
309
1-yl)-17B-methoxy-5S-androstan
4'-hemisukcinát sodná sůl procento doby strávené v otevřených ramenech u kontrol
B. Geller-Seifterův konfliktní test
Tento zvířecí model lidské úzkosti využívá podmíněného stavu konfliktu u krys pro objasnění anxiolytických vlastností léčiv. Krysy provádějí stlačení tyčky pro pozitivní odměnu podle dvou protokolů chování (Geller and Seifter, Psychopharmacologia 1: 482 - 492 (1960)). První obsahuje stlačení tyčky různým stupněm bez trestu. Druhou složkou je protokol s fixním poměrem stlačení tyčky, což vede k pozitivní odměně a trestu. Složka trestu produkuje u zvířete stav konfliktu. Složka bez trestu umožňuje pozorování jakýchkoliv odpověď potlačujících účinků, které mohou léky mít. Anxiolytická odpověď bude zvyšovat odpovědi s trestem bez ovlivnění odpovědi bez trestu.
Pro konfliktní pokusy byli použiti samci albínů krys Sprague-Dawley (Charles River Labs, Wilmington, MA) o hmotnosti 250 - 300 g a byli udržováni na restriktivní dietě z krmných pelet Purina Lab Chow s vodou dostupnou po celou dobu pro udržení tělesné hmotnosti na 85% hmotnosti mladých dospělých jedinců krmených bez omezení. Krysy byly umístěny jednotlivě za 12 hodinového cyklu světlo stín se světlem od 0700 do 1900.
Anti-anxietní (bez trestu) a odpověď potlačující účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu byly měřeny u krys konfliktním testem podle Gellera a Seiftera. V tomto 63-minutovém testu prováděly hladové krysy odpověď stlačením páčky pro získání odměny ve formě sladkého mléka. Protokol odměny se skládá ze složky s trestem a bez trestu, což se střídá asi každých 15 minut. Krysy byly trénovány v testovacích komůrkách (Coulbourn instruments) s páčkou umístěnou na jedné stěně, malým kapátkem, které dávalo 0,1 ml mléka jako odměnu (1 část Eaglova
100
kondensovaného mléka:2 části vody), a kovovým mřížovaným patrem, kterým byl podáván trest šokem do tlapky. Pro programování a záznam byl použit minipočítač DEC PDP 11/73 se systémem SKED (Statě Systems).
Krysy byly nejprve naučeny odpovídat na kontinuální protokol odměňování a rychle postupovaly na 30 s, 1-min. a 2 min protokoly s variabilním intervalem (VI). V protokolu kontinuálního odměňování dostaly krysy mléčnou odměnu po každém zmáčknutí páčky; v VI protokolech byla odměna dostupná v méně častých a variabilních intervalech, nakonec průměrně jednou za každé 2 minuty. Do základního protokolu VI bez trestu pak byly zavedeny čtyři 3-minutové konfliktní periody; první začala 3 minuty po zahájení VI a další byly alternovány mezi 12-min periodami VI odpovídání. Během konfliktních period, které byly signalizovány presentací světla a zvuku, byl znovu proveden protokol kontinuální odměny a každé zmáčknutí páčky dodalo jak mléčnou odměnu, tak krátký (0,25 ms) trest šokem do tlapky. Intensita šoku byla nejprve 0,2 mA a byla denně zvyšována o 0,02 mA pro stupňované potlačení zmáčknutí páčky na 5 nebo méně odpovědí na konfliktní periodu. Tento tréning trval 4-6 týdnů, po kterých byl pozorován stabilně nízký stupeň odpovědí během konfliktní periody a stabilně vysoký stupeň odpovědí během period bez trestu. Lékem indukované zvýšení stupně odpovědí s trestem bylo vzato jako index antianxietní aktivity, zatímco snížení stupně odpovědí bez trestu bylo vzato jako Index deprese odpovědi nebo sedace.
Tabulka 9 ukazuje souhrn anxiolytických aktivit sloučenin podle předkládaného vynálezu v Geller-Seifterově testu za experimentálních podmínek popsaných výše. U zbývajících sloučenin podle předkládaného vynálezu se očekává, že produkují podobné
101
9 ··· ·
zvýšení stupně odpovědí s trestem v Geller-Seifterově testu a očekává se, ža mají anxiolytickou aktivitu.
Tabulka 9. Anxiolytická aktivita v Geller-Seifterově testu u krys
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka mg/kg Geller/ Seifter %kontrol
3 a-hydroxy-3 β-methoxymethy1- 5a-pregnan-2 0-on IP 50%hpbcd 10 958
lla-N,N-dimethylamino- 3a-hydroxy-3fi-trifluoromethyl- 5fi-pregnan-20-on IP citrát 20 145
S-(3a-hydroxy-3fi-methoxymethyl5a-pregnan-20-on-21-yl) thiosulfát sodný PO voda 32 4487,5
3 a-hydroxy-3 β-ethoxymethyl- IP 50%hpbcd 40 3743
5a-pregnan-2 0-on
Proléčiva
Antikonvulsivní aktivita proléčiva (3a-i$obutyryJ esteru) základní sloučeniny 3a-hydroxy-17S-methoxy-5a-androstanu je ukázána na obrázku 1.
102
Procento ochrany tímto proléčivem 3o!-hydroxy-17g-methoxy5a-androstanu před metrazolem indukovanými záchvaty bylo dáno do grafu proti době po podání sloučenin (obr. 1). Tímto je míněno, že tato sloučenina je použita jako experimentální příklad pro ilustraci použitelnosti proléčiv.
Oproti benzodiazepinům mohou neuroaktivní steroidy také produkovat anestesii. 0 jejich schopnosti indukovat anestesii se soudí, že je způsobena jejich schopností otvírat chloridový iontový kanál za absence GABA, což je vlastnost, kterou benzodiazepiny nemají. Proto, neurosteroidy mohou účinkovat přímo za absence GABA na receptoru a také nepřímo za přítomnosti GABA. Tento nepřímý účinek je nazýván modulováním receptoru. Lambert et al., Trends Pharmacology Science 8: 224 - 227 (1987).
Sloučeniny podle a použité v předkládaném vynálezu mohou být také použity pro anestetické indikace ve vysokých dávkách. Nicméně, preferovaný způsob podání pro indukci anestesie je intravenosní (iv) podání. U zvířat jsou anestetické vlastnosti léku měřeny schopností léku produkovat ztrátu vzpřimovacího reflexu. Ztráta vzpřimovacího reflexu je definována jako neschopnost zvířete samo se vzpřímit během 30 sekund po umístění na hřbet . Myším bylo podáno léčivo i.v. do laterální ocasní vény. Po podání byly myši umístěny na hrkt a byly pozorovány na ztrátu vzpřimovacího reflexu. Ilustrativní výsledky jsou presentovány v tabulce 10.
103 • «·· ·· ♦·· ·
Tabulka 10. Anestetická aktivita u myší
Sloučenina Způsob Vehikulum Dávka mg/kg Ztráta vzpřimovacího reflexu yo
3a-hydroxy-17£-methoxy-3E-(31 methyl-but-31-en-1'-inyl)-5Sandrostan iv 50%hpbcd 10 100
3S-ethinyl-3a-hydroxy- 17S-methoxy-5S-androstan iv 50%hpbcd 10 50
3S-ethinyl-3a-hydroxy- 17S-methoxy-5E-19-nor-androstan iv 50%hpbcd 10 100
3a-hydroxy-17B-methoxy- 3E-methoxymethyl-5a-androstan iv 10%hpbcd 10 50
3 ce - hydr oxy -17β - me t hoxy - 3 β - iv 50%hpbcd 10 62,5
trifluoromethyl-5S-19-nor-androstan
3ce-hydroxy-17fi-methoxy- 3βtrifluoromethyl-5B-androstan iv 10%hpbcd 20 37,5
3ce-hydroxy-5a-pregnan-ll, 20-dion (Alphaxalon) iv 50%hpbcd 10 37,5
104
Je předpokládáno, že proléčiva s podobnými modifikacemi(jako jsou popsány výše, sloučenin podle a použitých v předkládaném vynálezu, budou mít aktivitu jako proléčiva.
Po úplném popisu vynálezu je odborníkům v oboru jasné, že totéž může být provedeno v širokém rozsahu ekvivalentních podmínek, formulací a jiných parametrů bez ovlivnění rozsahu vynálezu nebo jakéhokoliv jeho provedení. Všechny patenty a publikace zde uvedené jsou zde uvedeny jako odkaz ve své úplnosti.

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina*vzorce I nebo její fyziologicky přijatelný 3-ester; kde
    R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, amino, thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen, nižší alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl nebo substituovaný alkinyl;
    Rj je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, popřípadě substituovaný aralkinyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, kyano, kyanoalkyl, thiokyanoalkyl, azidoalkyl, popřípadě substituovaný arylalkyl, arylalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aralkylalkinyl, alkanoyloxyalkinyl, popřípadě substituovaný heteroaryloxyalkinyl, oxoalkinyl nebo jeho ketal, kyanoalkinyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkinyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkinyl, aminoalkinyl, acylaminoalkinyl, merkaptoalkinyl, hemiester hydroxyalkinyl dikyseliny nebo jeho sůl nebo alkinyloxyalkinyl;
    R2 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, • ·· ·
    9 9 9 999
    106 alkoxy, alkanoyloxy, karbalkoxy, keto skupinu nebo amino skupinu;
    r3 ΐθ jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkoxy, substituovanou alkoxy, alkenyloxy, aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfinyl, sulfonyl, thio, sulfonamido, alkinyloxy, popřípadě substituovanou aryloxy, popřípadě substituovanou arylalkoxy, popřípadě substituovaný
    1.3- dioxolan-4-on acetylové skupiny, popřípadě substituovaný
    1.3- dioxan-4-on acetyl skupiny, popřípadě substituovaný
    1.3- oxathiolan-5-on acetyl skupiny, popřípadě substituovaný
    1.3- oxathioan-5-on acetyl skupiny, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2~Y-G, -c(o)-ch2-o-d, -c(o)-ch2-o-e, -c(o)-ch2-z-g, -C(O)-CH2-Y'-Z-G nebo -C(O)-CH2-Y'-Z-A, kde
    R' a R nezávisle representují vodík nebo popřípadě substituovaný alkyl, nebo spolu s dusíkem, na který jsou připojeny, tvoří 3- 6-členný heterocyklický kruh;
    Y je jeden substituent ze skupiny zahrnuj ící S, SO nebo SO2; Y' 'je jeden substituent ze skupiny zahrnující 0, S, SO nebo so2; z je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl nebo alkinyl; G je jeden substituent ze skupiny zahrnující C-vázaný
    heteroaryl, popřípadě substituovaný aryl, kvarterní amonnou sůl dusík obsahující heteroarylové skupiny nebo kvarterní sůl amino substituované arylové skupiny;
    • · · · · • · • · · ·
    D je C-vázaný heteroaryl nebo kvarterní amonná sůl dusík obsahující heteroarylová skupiny;
    E je popřípadě substituovaný aryl nebo kvarterní amonná sůl amino substituované arylové skupiny;
    A je jeden substituent ze skupiny zahrnující amino, amido, kyano, thiokyano, azido, nitro, hydroxy, halo, karboxyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, vodík, sulfát, thiosulfát, sulfonát, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo merkapto;
    r4 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík nebo nižší alkyl;
    R5 je vodík, nebo pokud je přítomna dvojná vazba mezi C4 a C5 steroidního kruhového systému, pak Rg není přítomen;
    R6 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkanoyl, aminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
    R7 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy nebo karbalkoxy;
    R8 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík nebo halogen;
    Rg je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkoxy, arylalkoxy nebo amino;
    R10 je íeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, karbalkoxyl,
    108 kyano, thiokyano nebo merkapto; a tečkované linie ukazují, že může být přítomna jednoduchá nebo dvojná vazba;
    s podmínkou, že:
    když R3 je C1-3 alkoxy nebo alkenyloxy a R je vodík nebo α-methyl, pak R-^ je jiný než vodík; nebo když R3 je C1-4 alkoxy(C-j__4)alkoxy, pak Rj je jiný než vodík nebo 1-propinyl; nebo když R3 je vodík a R2 je vodík, hydroxy, keto skupina nebo aminoskupina, pak Rj není vodík, akyl nebo kyanoalkyl; nebo když R3 je aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, pak Rx není vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2“Y-G, a G je C-vázaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný aryl, pak RT je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-O-E a E je popřípadě substituovaný aryl, pak Rx je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-G a Y’ je O a G je aryl, pak R·^ je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-G a Y'je S, SO, nebo SO2 a G je aryl, pak Rj je jiný než vodík nebo alkyl; nebo
    109 když R3 je -C(O)-CH2-Z-G, pak Rf je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a Y' je O a A je vodík, halo, karboxyl, alkoxykarbonyl, alkoxy, kyano nebo amino, pak Rf je jiný než vodík; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a Y' je S, SO nebo SO2 a A je vodík, halo, karboxyl, alkoxykarbonyl nebo amino, pak Rf je jiný než vodík nebo alkyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde vazba mezi C4 a C5 steroidového kruhového systému je jednoduchá;
    R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkinyl nebo substituovaný alkinyl;
    R3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkoxy, substituovanou alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, popřípadě substituovanou aryloxy, popřípadě substituovanou arylalkoxy, -O-C(O)-NR'R, -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(o)-CH2-Y'-Z-G nebo -C(O)-CH2-Y'-Z-A, kde
    R' a R nezávisle representují vodík nebo popřípadě substituovaný alkyl, nebo spolu s dusíkem, na který jsou připojeny, tvoří 3- 6-členný heterocyklický kruh;
    R5 je vodík.
    110
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 s podmínkami, že:
    když Rg je Cj_6 alkoxy nebo C1_g alkenyloxy, pak Rj je jiný než vodík nebo methyl, nebo když R3 je vodík a R2 je vodík, hydroxy, keto nebo amino skupina, pak Rj není vodík, alkyl nebo kyanoalkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y-G a G je C-vázaný heteroaryl nebo popřípadě substituovaný aryl, pak R3 je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-O-E a E je popřípadě substituovaný aryl, pak R-^ je jiný než vodík nebo methyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-G a G je popřípadě substituovaný aryl, pak Rj je jiný než vodík nebo alkyl; nebo když R3 je -C(O)-CH2~Y'-Z-A a A je vodík, halo, karboxyl, alkoxykarbonyl, alkoxy, kyano nebo amino, pak Rj je jiný než vodík nebo alkyl.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, amino, thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen, nižší alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkinyl nebo substituovaný alkinyl;
    Rj je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, popřípadě substituovaný aralkinyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, kyano, kyanoalkyl, thiokyanoalkyl, azidoalkyl, popřípadě substituovaný arylalkyl, arylalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě
    111 • ··· ·· ···· · · · · • ·· · · · 9· • · · · 9 99 9 • · · · 9 9 9999· • ···· · 99 ♦·♦· ·· ·· 9··· substituovaný aralkylalkinyl, alkanoyloxyalkinyl, popřípadě substituovaný heteroaryloxyalkinyl, oxoalkinyl nebo jeho ketal, kyanoalkinyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkinyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkinyl, aminoalkinyl, acylaminoalkinyl, merkaptoalkinyl, hemiester hydroxyalkinyl dikyseliny nebo jeho sůl, nebo alkinyloxyalkinyl;
    R2 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkoxy, keto skupinu nebo dimethylamino skupinu;
    r3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkoxy, substituovanou alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, popřípadě substituovanou aryloxy, popřípadě substituovanou arylalkoxy nebo -O-C(O)-NR’R, kde R' a R nezávisle representují vodík, popřípadě substituovaný alkyl, nebo dohromady tvoří 3- až 6členný heterocyklický kruh;
    R4 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík nebo methyl;
    R5, R6, R?, R8, R9 a R10 jsou každý vodík;
    tečkované linie všechny representují jednoduché vazby;
    za podmínek, že:
    když R3 je C1_3 alkoxy nebo Cx_g alkenyloxy a R je vodík nebo α-methyl, pak Rj je jiný než vodík; nebo když R3 je C1-4 alkoxy(σχ_4)alkoxy, pak Rj je jiný než vodík nebo 1-propinyl.
    • · · · · · · · · · · · 4 ·
    112 • · · · · · · · · • · · · · · Λ · · · · · • · · · · · ··· • · · · · · · » « « « ·
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde
    R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nižší alkoxy, alkyl, substituovaný alkyl, alkinyl nebo substituovaný alkinyl; a
    R3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkoxy, substituovanou alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, popřípadě substituovanou aryloxy nebo -O-C(O)-NR'R, kde R' a R nezávisle representují vodík, popřípadě substituovaný alkyl, nebo dohromady tvoří 3- až 6- členný heterocyklický kruh.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R3 je alkoxy.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde Rf je substituovaný arylethinyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kterou je
    3a-hydroxy-3β- (4 ' -nitrof enyl)βί1ιίηγ1-17β-ηιβΐ1ιοχγ-5β-3ηάΓθ3ί3η;
    3 α-hydroxy-3 β-(4'-methoxyfenyl)ethiny1-17 β-methoxy-5 β-androstan; 3α-1ιγάΓθχγ-3β-[2-(3',4'-dimethoxyfenyl)ethiny1]-17β-methoxy5β^ηάΓοεί3η; 3a-hydroxy-3p-(4'-methylfenyl)ethiny1-17β-methoxyδβ-androstan; 3β-(4'-trifluormethylfenyl)ethiny1-3a-hydroxy17β-methoxy-5β-androstan; 3α-ϊιγάΓθχγ-3β-( 2' -methoxyfeny 1)ethiny 117β-methoxy-5β-androstan; 3β—(4'-dimethylaminofenyl)ethinyl-3ahydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl-3ahydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3β-(4'-chlorfenyl)ethiny1-3αhydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3β-(4'-acetylfeny1)ethiny1-3 ahydroxy-17β-methoxy-5α-androstan,· 3β-(4 '-karboxyfenylethinyl)3a-hydroxy-l7β-methoxy-5β-androstan ethyl ester; 3α-1ιγάΓθχγ-3β4 · (4'-acetoxyacetylfenyl)ethinyl-l7β-methoxy-Sβ-androstan nebo
    3 β-(4'-kyanof eny1)ethiny1-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7, kterou je
    3 β-(4'-acetylfenylethiny1)-3a-hydroxy-19-nor-17 β-methoxyδβ-androstan; 3β-(4'-karboxyfenylethinyl)-3a-hydroxy-19-nor17β-methoxy-Sβ-androstan ethyl ester; 3β—(4 '-karboxyfenylethinyl) -3α-hydroxy-17β-methoxy-5α-androstan ethyl ester;
    3 β-[4'-N,N-diethylkarboxamido)fenyl]ethinyl-3α-hydroxy17β-methoxy-5β-androstan nebo 3β—(4'-acetoxyfenylethinyl)3 α-hydroxy-17 β -methoxy- 5 β -androstan.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 6, kde Rj je jeden substituent ze skupiny zahrnující popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný arylalkyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kterou je
    3 a-hydroxy-3 β-benzyl-17 β-methoxy-5 β-androstan;
    3 a-hydroxy- 3 β - (2' -f eny lethy 1) -17 β -methoxy- 5 β -androstan; 3α-ΙιγάΓθχγ-3β-( 3 ' -fenylpropyl )-17β-methoxy-5β-androstan;
    3 α-hydroxy-3β-[2-(3',4'-dimethoxyfenyl)ethyl]-17 β-methoxy5β-androstan nebo 3α-hydroxy-3β-fenyl-17β-methoxy-5β-androstan.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 6, kde Rj_ je jeden substituent ze skupiny zahrnující kyanoalkyl, oxoalkinyl, hydroxyalkinyl nebo fyziologicky přijatelný ester hydroxyalkinylu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je
    3α-Ι^Γθχγ-3β- (5' -kyano-1' -pentinyl) -17 β-methoxy-5 β-androstan; 3α-1ιγάΓθχγ-3β -(4 ’ -kyano-1 ’ -butinyl)-17β-methoxy-5β-androstan; 3α-hydroxy-3β-[6'-oxo-1'-heptinyl]-17β-methoxy-5β-androstan;
    4 9
    114
    3a-hydroxy-3p-(7'-oxo-1'-oktinyl)-17p-methoxy-58-androstan; 3a-hydroxy-3p-(5'-oxo-1'-hexinyl)-17p-methoxy-5p-androstan;
    3a-hydroxy-3p-(5'-oxo-1'-pentinyl)-17p-methoxy-5p-androstan;
    3 β-(4'(R/S)-hydroxypentiny1)-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan; 3β-[5'(R/S)-hydroxyhexinyl]-3a-hydroxy-17P-methoxy-5β-androstaň; 3β-(5'-hydroxy-1'-pentinyl)-3a-hydroxy-17p-methoxy-5p-androstan; 3β-(5'-hydroxy-1'-pentinyl)-3a-hydroxy-17p-methoxy-5p-androstan hemisukcinát sodná sůl; 3β-(6'-1^Γθχγ-1'-1ιβχΐηγ1)-3α-1ΊγάΓοχγ17p-methoxy-53-androstan; 3β-(6'-hydroxy-1'-hexinyl)3a-hydroxy-17p-methoxy-5p-androstan 6'-hemisukcinát sodná sůl;
    3 β-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan;
    3 β—(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan
    4'-hemisukcinát sodná sůl; 38-(4'-hydroxy-l'-butinyl)-3ahydroxy-17p-methoxy-5a-androstan; 3β-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3ahydroxy-17p-methoxy-5a-androstan 4'-hemisukcinát sodná sůl;
    3β-(4 ' -hydroxy-1' -butinyl )-3α-1ιγάΓοχγ-17β-ιηβ^οχγ-5β-19norandrostan; 3β-(4'-hydroxy-1'-butinyl)-3a-hydroxy-17p-methoxy5β-19-ηοΓ3ηάΓθ3Τ3η 4'-hemisukcinát sodná sůl; 3p-[3'(R/S)hydroxy-1'-butinyl]-3a-hydroxy-17p-methoxy-5a-androstan nebo
    3 β—(3'-hydroxy-1'-propinyl)-3a-hydroxy-173-methoxy-5p-androstan.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 6, kde Rx je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkanoyloxyalkinyl, alkinyloxyalkinyl nebo alkoxyalkinyl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, kterou je 3β-(3'-acetoxy-1'propinyl)-3a-hydroxy-173-methoxy-5p-androstan; 3β—(4'-acetoxy-1'butinyl)-3a-hydroxy-178-methoxy-5p-androstan; 3β-(4'-acetoxy-1'butinyl)-3a-hydroxy-17p-methoxy-5a-androstan; 3β-(5'-acetoxy-1'pentinyl)-3a-hydroxy-l7 β-methoxy-5β-androstan; 3 β-(6'-acetoxy-1'hexinyl)-3a-hydroxy-17p-methoxy-5p-androstan; 3a-hydroxy-3p-[3···· • · · · • ·
    115 (2'-propinyloxy)-l-propinyl]-173-methoxy-53-androstan; 3αhydroxy-3 β-(3-methoxy-1-propiny1)-17β-methoxy-5β-androstan nebo 3α-ΙιγάΓθχγ-3β-(3-methoxy-l-propinyl)-17β-methoxy-Sa-androstan.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 6, kde Rj je jeden substituent ze skupiny zahrnující heteroaryloxyalkinyl, nebo heteroarylalkinyl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kterou je
    3α-ΙιγάΓθχγ-3β-( 2' -thienyl )β^ίηγ1-17β-ιηβίΙιοχγ-5β-3ηάΓθ5ΐ3η;
    3 α-hydroxy-3 β-(2-pyridyl)ethinyl-17 β-methoxy-5 β-androstaň; 3a-hydroxy^- [ 3 - (1' H-l, 2,3-triazol-l' -yl) -1-propinyl ]-17βmethoxy-5β-androstan; 3α-ΙιγάΓθχγ-3β-[3-(2 Ή-l,2,3-triazol-2'yl)-1-propinyl]-17β-methoxy-δβ-androstan; 3α-ΙιγάΓθχγ-3β-[3-(1Ήpyrazol-l'-yl)-1-propinyl]-17β-methoxy-5β-androstan; 3α-hydroxy-3β(51-acetyl-2'-thienyl)ethinyl-17β-methoxy-5β-androstan;
    3 a-hydroxy-3 β-(4-pyridyl)ethinyl-17 β-methoxy-5 β-androstan.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 6, kde Rj je alkinyl.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kterou je
    3p-ethinyl-3a-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan; 3β-butinyl3α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan; 3 β-ethinyl-3a-hydroxy-17 βmethoxy-5a-androstan; 3 β-pentiny1-3α-hydroxy-17 β-methoxy5β-androstan; 3β-σγ^ορΓοργ1β^ίηγ1-3α-Ι^Γθχγ-17β-πιβ^οχγ5β-androstan; 33-(but-3 ' -en-1' -ίηγ1)-3α-1ιγάΓθχγ-17β-ιηβ^οχγ5β-androstan; 3β-(3’-methylbut-3'-en-l'-inyl)-3a-hydroxy17β-methoxy-5β-androstan nebo 3β-1ιβχίηγ1-3α-]ιγάΓθχγ-17βmethoxy-5β-androstan.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 6, kde Rj je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, trihalomethyl, halomethyl,
    116 alkoxyalkyl nebo kyanoalkyl.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, kterou je
    3 β-etheny1-3α-hydroxy-17 β-methoxy-5β-androstan; 3 β-etheny13α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan; 3 β-methy1-3α-hydroxy-17 βmethoxy-5β-androstan; 3 β-butyl-3α-hydroxy-17 β-methoxy5β-androstan; 3β-methyl-3α-hydroxy-17β-methoxy-5α-androstan;
    3 β-penty1-3 α-hydroxy-17 β-methoxy-5 β-androstan;
    3β-hexyl-3α-hydroxy-17β-methoxy-5β-androstan,· 3p-trifluormethyl3α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan; 3 β-trifluormethy13α-hydroxy-17 β-methoxy-5β-androstan; 3 β-fluormethy13α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan; 3 β-brommethyl3a-hydroxy-l7β-methoxy-5a-androstan; 3β^οάιηβ^γ13α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan; 3 β-chlořmethy13α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan; 3 β-methoxymethy13α-hydroxy-17β-methoxy-5α-androstan; 3p-ethoxymethyl3α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan; 3 β-propoxymethy13α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan; 3 β-isopropoxymethy13α-hydroxy-17β-methoxy-5α-androstan nebo 3β^γ3ηοιηβΐϊ^13α-hydroxy-17β-methoxy-5α-androstan.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 4, kde R je alkoxy a R3 je alkoxy.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, kterou je 2β, 17p-dimethoxy-
    3α-hydroxy-5a-androstan; 2 β-ethoxy-3α-hydroxy-17 β-methoxy5a-androstan; 2 β-propoxy-3α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan nebo 2 β-isopropoxy-3α-hydroxy-17 β-methoxy-5a-androstan.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, amino,
    117 • · · ·
    Λ Λ Λ Λ thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen, nižší alkoxy, alkinyl nebo substituovaný alkinyl;
    R1 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, popřípadě substituovaný aralkinyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, kyano, kyanoalkyl, thiokyanoalkyl, azidoalkyl, popřípadě substituovaný arylalkyl, arylalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aralkylalkinyl, alkanoyloxyalkinyl, popřípadě substituovaný heteroaryloxyalkinyl, oxoalkinyl nebo jeho ketal, kyanoalkinyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkinyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkinyl, aminoalkinyl, acylaminoalkinyl, merkaptoalkinyl, hemiester hydroxyalkinyl dikyseliny nebo jeho sůl, nebo alkinyloxyalkinyl;
    r2 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, alkoxy, keto skupinu nebo dimethylamino skupinu;
    r3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -c(o)-ch2-o-e, -c(o)-ch2-z-g, -c(o)-ch2-y'-z-g nebo -C(o)-CH2-Y'-Z-A, kde
    Y je jeden substituent ze skupiny zahrnující s, SO nebo S02; Y'je jeden substituent ze skupiny zahrnující 0, s, SO nebo so2; z je jeden substituent ze skupiny zahrnuj ící alkyl , alkenyl nebo alkinyl;
    G je jeden substituent ze skupiny zahrnující C-vázaný
    118 • · • · · · heteroaryl, popřípadě substituovaný aryl, kvarterní amonnou sůl dusík obsahující heteroarylová skupiny nebo kvarterní amonná sůl amino substituované arylově skupiny;
    D je C-vázaný heteroaryl nebo kvarterní amonná sůl dusík obsahující heteroarylové skupiny;
    E je popřípadě substituovaný aryl nebo kvarterní amonná sůl amino substituované arylové skupiny;
    A je jeden substituent ze skupiny zahrnující amino, amido, kyano, thiokyano, azido, nitro, hydroxy, halo, karboxyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, vodík, sulfát, thiosulfát, sulfonát, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl nebo merkapto;
    r4 3® jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík nebo methyl;
    R5, R6, R7, Rg, R9 a Rlo jsou každý vodík; a tečkované linie všechny representují jednoduché vazby.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 22, kde:
    R je vodík, halogen, nižší alkoxy, alkinyl nebo substituovaný alkinyl; a
    R3 je jeden substituent ze skupiny zahrnující -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Y'-Z-G nebo -C(O)-CH2-Y'-Z-A.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25, kde R3 je jeden substituent ze ····
    119 skupiny zahrnující -C(O)-CH2-Y-G, -C(O)-CH2-O-D nebo -C(O)-CH2-O-E.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 26, kterou je 3a-hydroxy-3p-(4hydroxybutinyl)-21-(pyrid-4-ylthio)-5β-pregnan-20-on;
    3 a-hydroxy-21-(pyr id-4-yloxy)-5 β-pregnan-20-on;
    3 a-hydroxy-2 β-propoxy-21-(pyrid-4-y1thio)-5a-pregnan-20-on N-methyl jodid; 3a-hydroxy-21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on N-methyl j odid; 3a-hydroxy-21-(pyrid-4-y1)thio-5β-pregnan-20-on N-methyl jodid; 3a-hydroxy-3p-methoxymethyl-21-(pyrid-4-ylthio)5a-pregnan-20-on; 3β-(4'-dimethylaminofenylthio)-3a-hydroxy3p-methoxymethyl-5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-3β-methoxymethyl21-(4'-nitrofenylthio)-5a-pregnan-20-on;
    3 ct-hydroxy-33-me thoxymethy 1-21- (4' -nitrof enylsulf inyl) 5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-3p-methoxymethyl-21-(4 ' nitrofenylsulfonyl)-5a-pregnan-20-on; 21-(4'-dimethylaminofenoxy) -3 a-hydroxy-3 β-methy1-5a-pregnan-2 0-on;
    3 a-hydroxy-3 β-methyl-21-(4'-nitrofenoxy)-5a-pregnan-20-on;
    3a-hydroxy-3p-methyl-21-(4'-trimethylamoniumfenoxy)5a-pregnan-20-on jodidová sůl; 21-(4'-fluorfenylthio)-3a-hydroxy3 β-methoxymethy1-5a-pregnan-20-on; 3 β-ethinyl-3a-hydroxy21-(pyrid-4-ylthio)-5a-pregnan-20-on; 3β-(4'-acetylfenyl)ethinyl3a-hydroxy-21-(pyrid-4-y1thio)-5β-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-2βpropoxy-21-(4'-N,N,N-trimethylamoniumfenoxy)-5a-pregnan-20-on jodidová sůl; 3a-hydroxy-3p-inethyl-21-(chinolin-6-yloxy)5a-pregnan-20-on N-methyl jodid; 3a-hydroxy-3β-methyl-21(chinolin-6-yloxy)-5a-pregnan-20-on; 21-(4'-fluorfenyl)sulfonyl -3 a-hydroxy-3 β-methoxymethy1-5a-pregnan-20-on;
    3a-hydroxy-3p-methoxymethyl-21-(4' -pyrrolidinofenyl)sulfonyl5a-pregnan-20-on nebo 21-(4'-aminofenylthio)-3a-hydroxy-3βmethoxymethyl-5a-pregnan-20-on.
    ·· ····
  28. 28. Sloučenina podle nároku 25, kde R3 je -C(O)-CH2-Y'-Z-A a R3 je jiný než vodík nebo alkyl.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, kterou je 3a-hydroxy-2p-propoxy -21-thiopropansulfonát-5a-pregnan-20-on sodná sůl; 3p-ethinyl3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylthio)-5p-pregnan-20-on; 3β- ethiny1-3 β-hydroxy-21-(thiopropansulfát)-5β-pregnan-20-on sodná sůl; 3β-ehiny1-3a-hydroxy-21-(2'-hydroxyethy1thio)-5β-pregnan-20-on; 3p-ethinyl-3a-hydroxy-2l-thioethansulfát-5P-pregnan-20-on trimethylamonná sůl; 3p-ethinyl-3a-hydroxy-21thiopropansulfonát-5P~pregnan-20-on sodná sůl; 3p-ethinyl-3ahydroxy-21-(3'-hydroxypropylsulfonyl)-5p-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylthio))-2p-propoxy-5a-pregnan20-on; 3a-hydroxy-21-(3'-hydroxypropylsulfonyl)-2p-propoxy5a-pregnan-20-on; 3a-hydroxy-2β-propoxy-21-sulfonylpropansulfonát5a-pregnan-20-on sodná sů nebo 3a-hydroxy-21-(2'hydroxyethylthio)-5p-pregnan-20-on.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík, amino, thio, sulfinyl, sulfonyl, halogen, nižší alkoxy, alkenyl, alkinyl nebo substituovaný alkinyl;
    R-L je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkenyl, alkinyl, trihaloalkyl, popřípadě substituovaný aralkinyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, kyano, thiokyanoalkyl, azidoalkyl, popřípadě substituovaný arylalkyl, arylalkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aralkylalkinyl, alkanoyloxyalkinyl, popřípadě substituovaný heteroaryloxyalkinyl, oxoalkinyl nebo jeho ketal, kyanoalkinyl, popřípadě substituovaný heteroarylalkinyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkinyl, aminoalkinyl, • ·· · • · · · · · • ·
    121 acylaminoalkinyl, merkaptoalkinyl, hemiester hydroxyalkinyl dikyseliny nebo jeho sůl, nebo alkinyloxyalkinyl;
    R2 je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkoxy, keto skupinu nebo dimethylamino skupinu;
    R3 je vodík,
    R4 je jeden substituent ze skupiny zahrnující vodík nebo methyl;
    R5, R6, R?, Rg, Rg a R10 jsou každý vodík; a tečkované linie představují všechny jednoduchou vazbu.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 30, kde:
    R je vodík, halogen, nižší alkoxy, alkinyl nebo substituovaný alkinyl.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 30, kde Rj je jeden substituent ze skupiny zahrnující substituovaný arylethinyl, kyanoalkinyl, oxoalkinyl, hydroxyalkinyl, alkanoyloxyalkinyl, alkinyloxyalkinyl, alkoxyalkinyl, heteroaryloxyalkinyl nebo heteroarylalkinyl.
  33. 33. Sloučenina podle nároku 30, kde R^ je jeden substituent ze skupiny zahrnující alkenyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylalkyl, trihalomethyl, halomethyl nebo alkoxyalkyl.
    ··«· ·· ····
    122
  34. 34. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  35. 35. Způsob modulace komplexu GABAA receptor-chloridový ionofor u živočišného subjektu prostřednictvím vazby na neurosteroidové místo uvedeného komplexu, vyznačující se tím, že se uvedenému živočišnému subjektu podává množství sloučeniny podle nároku 1, účinné pro modulování uvedeného komplexu.
  36. 36. Způsob léčby nebo prevence stresu nebo úzkosti u živočišného subjektu, vyznačující se tím, že se živočišnému subjektu, vyžadujícímu takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  37. 37. Způsob zmírňování nebo prevence záchvatové aktivity u živočišného subjektu, vyznačující se tím, že se živočišnému subjektu, vyžadujícímu takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  38. 38. Způsob zmírňování nebo prevence nespavosti u živočišného subjektu, vyznačující se tím, že se živočišnému subjektu, vyžadujícímu takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  39. 39. Způsob indukce spánku a uchováni hladiny REM spánku, která se nachází v normálním spánku, kde není indukována významná zpětná nespavost, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  40. 40. Způsob zmírňování nebo prevence PMS nebo PND u živočišného
    123 ···· • · * Λ a · subjektu, vyznačující se tím, že se živočišnému subjektu, vyžadujícímu takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  41. 41. Způsob zmírňování nebo prevence poruch nálady u živočišného subjektu, vyznačující se tím, že se živočišnému subjektu, vyžadujícímu takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  42. 42. Způsob podle nároku 41,vyznačuj ící se tím, že uvedenou poruchou nálady je deprese.
  43. 43. Způsob indukce anestesie u živočišného subjektu, vyznačující se tím, že se živočišnému subjektu, vyžadujícímu takovou léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  44. 44. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 35 až 43, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je farmaceuticky přijatelný 3-ester nebo 3-diester kyseliny vybrané ze skupiny zahrnující kyselinu octovou, propionovou, maleinovou, fumarovou, askorbovou, pimelovou, jantarovou, glutarovou, bismethylen salicylovou, methansulfonovou, ethan-disulfonovou, šťavelovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, aspartovou, glutamovou, gamma-aminomáselnou, a-(2- hydroxyethylamino)propionovou, glycin a jiné α-aminokyseliny, kyselinu fosforečnou, sírovou, glukuronovou a 1-methyl-l,4dihydronikotinovou.
    124
  45. 45. Způsob podle kteréholiv z nároků 35 až 43, vyznačující se tím, že uvedené účinné množství je od asi 1 mg do asi 100 mg na dávkovou jednotku při intravenosním podání a od asi 100 mg do asi 500 mg na dávkovou jednotku při podání jiném než intravenosním.
CZ973941A 1995-06-06 1996-06-06 Neuroaktivní steroidy androstanové a pregnanové řady CZ394197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46740495A 1995-06-06 1995-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ394197A3 true CZ394197A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=23855552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973941A CZ394197A3 (cs) 1995-06-06 1996-06-06 Neuroaktivní steroidy androstanové a pregnanové řady

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5925630A (cs)
EP (2) EP0837874B1 (cs)
JP (1) JP4145350B2 (cs)
KR (1) KR19990022323A (cs)
CN (1) CN1190404A (cs)
AT (1) ATE284895T1 (cs)
AU (1) AU725214B2 (cs)
BR (1) BR9608592A (cs)
CA (1) CA2223996A1 (cs)
CZ (1) CZ394197A3 (cs)
DE (1) DE69634039T2 (cs)
ES (1) ES2235187T3 (cs)
FI (1) FI974448A (cs)
GE (1) GEP20012530B (cs)
HU (1) HUP9901138A3 (cs)
IL (1) IL122348A0 (cs)
NO (1) NO311805B1 (cs)
NZ (1) NZ310850A (cs)
PL (1) PL185523B1 (cs)
PT (1) PT837874E (cs)
RU (1) RU2194712C2 (cs)
UA (1) UA57706C2 (cs)
WO (1) WO1996040043A2 (cs)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070129282A1 (en) * 1998-11-24 2007-06-07 Ahlem Clarence N Pharmaceutical treatments and compositions
AU3503300A (en) * 1999-02-24 2000-09-14 Regents Of The University Of California, The Gaba receptors mediate inhibition of t cell responses
EP1449846A1 (en) * 1999-04-29 2004-08-25 Euro-Celtique S.A. 3-alpha Hydroxy-3-beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steriods with anaesthetic activity
WO2000066614A1 (en) * 1999-04-29 2000-11-09 Purdue Pharma Ltd. 3α-HYDROXY-3β METHOXYMETHYL-21-HETEROCYCLE SUBSTITUTED STEROIDS WITH ANESTHETIC ACTIVITY
AU7736300A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
GB2363983A (en) * 2000-06-29 2002-01-16 Hunter Fleming Ltd Protection against neuronal damage using 7-hydroxyepiandrosterone
GB2363984A (en) * 2000-06-29 2002-01-16 Hunter Fleming Ltd Protection against neuronal damage using 3-hydroxy-7 -hydroxy steroids and 3-oxo-7 -hydroxy steroids
US20020072509A1 (en) * 2000-10-11 2002-06-13 Stein Donald Gerald Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
AR031473A1 (es) * 2000-11-20 2003-09-24 Lundbeck & Co As H Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide
GR1003861B (el) * 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
EP2135611A1 (en) 2001-03-01 2009-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Pregn-5-en-20-yne-3,7,17-triol derivatives for use in therapy
US8569275B2 (en) 2002-08-28 2013-10-29 Harbor Therapeutics, Inc. Steroids having 7-oxgen and 17-heteroaryl substitution
CA2522784C (en) * 2003-04-01 2012-06-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Antiandrogens with marginal agonist activity and methods of use
WO2005030148A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Cenomed, Inc. Tetrahydroindolone derivatives for treatment of neurological conditions
US20050107439A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-19 Helton David R. Composition and method for treating emesis
WO2006012563A2 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 The Regents Of The University Of California Method for the treatment and diagnosis of certain psychiatric disorders related to the menstrual cycle
WO2006110172A2 (en) 2004-09-29 2006-10-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals.Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
US20060211667A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Eric Marchewitz Use of pregnane steroid derivatives for enhancing physical performance
DK2030622T3 (da) * 2005-03-24 2011-05-02 Univ Emory Doseringsangivelse af progesteron i behandlingen af en traumatisk hjerneskade
US7473687B2 (en) * 2005-03-24 2009-01-06 Emory University Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
DK2097437T3 (en) 2006-11-21 2015-06-29 Umecrine Cognition Ab THE USE OF PREGNANCY AND ANDROSTANOSTEROIDS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES
US20100204192A1 (en) * 2007-06-11 2010-08-12 University Of Sourthern California Agents, compositions and methods for enhancing neurological function
JP2010530371A (ja) * 2007-06-11 2010-09-09 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 神経学的機能を増強するための作用物質、組成物および方法
EP2219648A4 (en) * 2007-11-09 2010-11-03 Cenomed Biosciences Llc TREATMENT OF POSTRAUMATIC STRESS WITH TETRAHYDROINDOLONE ARYLPIPERAZINE COMPOUNDS
US20090264443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101585862B (zh) * 2008-05-20 2014-12-17 梅克芳股份公司 甾族化合物
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
DK2621282T3 (da) 2010-09-28 2020-05-04 Univ California Gaba-agonister i behandlingen af forstyrrelser forbundet med metabolisk syndrom og gaba-kombinationer i behandling eller profylakse af type i diabetes
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
CA2843436A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 The Regents Of The University Of California Novel 17.beta.-heteroaryl-substituted steroids as modulators of gaba a receptors
CN113956315B (zh) * 2011-09-08 2024-08-09 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
CN108976272B (zh) 2011-10-14 2021-05-25 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
NZ627781A (en) 2012-01-23 2016-10-28 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders
US20130281418A1 (en) * 2012-04-23 2013-10-24 Eric D. Marchewitz Use of hydroxypregnenolone derivatives for enhancing health and physical performance
IL275725B (en) 2012-08-21 2022-08-01 Sage Therapeutics Inc Treatment methods for epilepsy and status epilepticus
CN102816198A (zh) * 2012-09-08 2012-12-12 广西师范学院 具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN102924554B (zh) * 2012-10-29 2015-07-22 中国科学院昆明植物研究所 C-3,11,12,20-四取代c-21甾体类衍生物及其药物组合物和其在医药中的应用
WO2014085668A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 The Regents Of The University Of California Anticonvulsant activity of steroids
TR201808616T4 (tr) 2012-12-18 2018-07-23 Sage Therapeutics Inc Nöroaktif 19-alkoksi-17-ikameli steroidler, bunların ön ilaçları ve bunları kullanan tedavi yöntemleri.
US10202413B2 (en) 2013-02-15 2019-02-12 Washington University Neuroactive enantiomeric 15-, 16- and 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9365502B2 (en) 2013-03-11 2016-06-14 Washington University Neuroactive substituted cyclopenta[b]phenanthrenes as modulators for GABA type-A receptors
EP3932932A1 (en) * 2013-03-13 2022-01-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steriods and methods of use thereof
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
HUE041369T2 (hu) * 2013-04-17 2019-05-28 Sage Therapeutics Inc 19-nor C3,3-diszubsztituált C21-N-pirazolil-szteroidok és eljárás ezek alkalmazására
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
ES2807264T3 (es) 2013-04-17 2021-02-22 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos 19-nor para métodos de tratamiento
CA3199003A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
CA3235088A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
MX2017005002A (es) 2014-10-16 2018-01-23 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos del snc.
US20170233433A1 (en) 2014-10-16 2017-08-17 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
EP3719029A1 (en) 2014-11-27 2020-10-07 Sage Therapeutics, Inc. Compositions for inducing sedation
AR103384A1 (es) 2015-01-12 2017-05-03 Umecrine Cognition Ab 3a-ETINILO, 3b-HIDROXI, 5a-PREGNAN-20-OXIMA COMO MODULADOR DE GABA
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
DK3258939T3 (da) 2015-02-20 2022-12-12 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser heraf
CA2991313C (en) 2015-07-06 2023-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MX2020011449A (es) 2015-07-06 2022-02-28 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
US10696712B2 (en) 2015-07-06 2020-06-30 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
KR102408399B1 (ko) 2016-03-08 2022-06-13 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도
AU2017240157B2 (en) 2016-04-01 2022-10-20 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
IL309259A (en) 2016-07-11 2024-02-01 Sage Therapeutics Inc C17, C20 and C21 converted neuroactive steroids and methods of using them
JP7065825B2 (ja) 2016-07-11 2022-05-12 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃ７、ｃ１２、およびｃ１６置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法
CN106265685A (zh) * 2016-09-18 2017-01-04 南通大学 没药甾酮z在制备抗抑郁症药物中的应用
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
NZ752732A (en) 2016-10-18 2024-08-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
AU2017345399B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2019075362A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Sage Therapeutics, Inc. METHOD OF TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS WITH NEUROSTEROIDS AND GABAERGIC COMPOUNDS
TW201930269A (zh) 2018-01-12 2019-08-01 美商賽吉醫療公司 用於治療cns病症之組合物及方法
CA3088919A1 (en) * 2018-02-11 2019-08-15 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative regulators, method for preparing the same, and uses thereof
AU2019218177B2 (en) * 2018-02-11 2024-02-01 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Steroid derivative regulators, method for preparing the same, and uses thereof
US10562930B1 (en) 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
SG11202107530WA (en) * 2019-01-08 2021-08-30 Chengdu kanghong pharmaceutical co ltd Steroid compound, and use thereof and preparation method therefor
MA56046A (fr) 2019-05-31 2022-04-06 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs et compositions associées
WO2021188778A2 (en) * 2020-03-18 2021-09-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
JP2023527288A (ja) * 2020-05-18 2023-06-28 ヴィスタゲン セラピューティクス、インコーポレイテッド 適応障害の治療
RU2739247C1 (ru) * 2020-09-14 2020-12-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" Способ получения лекарственного препарата для парентерального применения
WO2023060067A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Amorphous solid dispersion ganaxolone formulation
EP4430056A1 (en) 2021-11-10 2024-09-18 Umecrine AB 3.beta.-hydroxy, 3.alpha.-ethyl steroids for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor
EP4430057A1 (en) 2021-11-10 2024-09-18 Umecrine AB 3.alpha.-substituted 3.beta.-hydroxy 17-oximated androstane compound for modulation of the alpha-3 subtype of the gaba-a receptor
WO2023083980A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Umecrine Ab Steroid as a modulator of gabaa receptor

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1050765B (de) * 1959-02-19 Les Laboratoires Fran?ais de Chimiotherapie, Paris Verfahren zur Herstellung von Testan-3a-ol-ll-on und seinen Estern
GB839911A (en) * 1957-01-29 1960-06-29 Chimiotherapie Lab Franc Derivatives of etiocholane and the preparation thereof
US3135744A (en) * 1961-04-12 1964-06-02 Vismara Francesco Spa Cycloalkenyl ethers of 17 beta-hydroxy androstanes
FR1437361A (fr) * 1962-06-28 1966-05-06 Vismara Francesco Spa Procédé de préparation de nouveaux éthers alcényliques de 17beta-hydroxy-androstanes
US3316146A (en) * 1964-03-30 1967-04-25 Upjohn Co Method of inducing sedation and muscle relaxation
GB1376892A (en) * 1970-11-12 1974-12-11 Glaxo Lab Ltd 2beta-substituted-3alpha-hydroxysteroids and their esters
US3953429A (en) * 1970-12-17 1976-04-27 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series
GB1377608A (en) * 1970-12-17 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy or acyloxy pregnene-21-ethers
US3943124A (en) * 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
US3969345A (en) * 1970-12-17 1976-07-13 Glaxo Laboratories Limited 20β,21-Epoxy-3α-hydroxy-5α-pregnanes and derivatives thereof
GB1380248A (en) * 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy steroids and esters thereof
GB1409239A (en) * 1971-11-11 1975-10-08 Glaxo Lab Ltd Process for the preparation of 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids
US3959260A (en) * 1972-05-05 1976-05-25 Glaxo Laboratories Limited Anaesthetic steroids of the pregnane and 19-norpregnane series having a sulfur-containing group at the 21-position
GB1432135A (en) * 1972-05-05 1976-04-14 Glaxo Lab Ltd 21-substituted pregnanes
GB1436324A (en) * 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
US4192871A (en) * 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
US4197296A (en) * 1977-03-23 1980-04-08 Glaxo Group Limited Androstanes
GB1581235A (en) * 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4297350A (en) * 1978-10-10 1981-10-27 The Upjohn Company Male contraceptive steroids and methods of use
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5319115A (en) * 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5208227A (en) * 1987-08-25 1993-05-04 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5120723A (en) * 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
AU698834B2 (en) * 1993-05-24 1998-11-12 Purdue Pharma Ltd. Methods and compositions for inducing sleep
IL112638A (en) * 1994-02-14 2003-10-31 Cocensys Inc 3alpha-HYDROXYLATED PREGNANE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
CN1171114A (zh) * 1994-11-23 1998-01-21 科斯赛斯公司 用于γ-氨基丁酸受体的变构调节的雄甾烷和孕甾烷组系

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11507643A (ja) 1999-07-06
AU725214B2 (en) 2000-10-05
GEP20012530B (en) 2001-09-25
BR9608592A (pt) 1999-06-29
ATE284895T1 (de) 2005-01-15
IL122348A0 (en) 1998-04-05
EP1288220A2 (en) 2003-03-05
HUP9901138A2 (hu) 1999-07-28
WO1996040043A3 (en) 1997-03-27
HUP9901138A3 (en) 1999-11-29
PL323718A1 (en) 1998-04-14
EP0837874B1 (en) 2004-12-15
NZ310850A (en) 1999-07-29
UA57706C2 (uk) 2003-07-15
MX9709384A (es) 1998-10-31
PL185523B1 (pl) 2003-05-30
US5925630A (en) 1999-07-20
KR19990022323A (ko) 1999-03-25
FI974448A0 (fi) 1997-12-05
PT837874E (pt) 2005-03-31
DE69634039T2 (de) 2005-12-08
WO1996040043A2 (en) 1996-12-19
JP4145350B2 (ja) 2008-09-03
EP1288220A3 (en) 2004-07-21
EP0837874A2 (en) 1998-04-29
RU2194712C2 (ru) 2002-12-20
DE69634039D1 (de) 2005-01-20
AU6172596A (en) 1996-12-30
CN1190404A (zh) 1998-08-12
NO311805B1 (no) 2002-01-28
NO975608D0 (no) 1997-12-04
ES2235187T3 (es) 2005-07-01
FI974448A (fi) 1997-12-05
CA2223996A1 (en) 1996-12-19
NO975608L (no) 1998-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ394197A3 (cs) Neuroaktivní steroidy androstanové a pregnanové řady
JP4066272B2 (ja) Ｇａｂａ受容体のアロステリックな調節のためのアンドロスタン及びプレグナン類
US5939545A (en) Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
EP0808325B1 (en) Androstane and pregnane series for allosteric modulation of gaba receptor
US6780853B1 (en) Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
MXPA97009384A (en) Neuroactive steroids of the androstano ypregn series

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic