JP2004537506A - 血液細胞欠乏症を治療するためのある種のステロイドの使用 - Google Patents

血液細胞欠乏症を治療するためのある種のステロイドの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、血小板減少、好中球減少又は放射線療法の遅延的影響などのいくつかの病状を治療するための化合物の使用に関する。本発明において使用することができる化合物は２，３，４−トリヒドロキシ−１−Ｏ−（７，１７−ジオキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチルを含む。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン （１６α−ブロモエピアンドロステロン、又は以下「ＢｒＥＡ」）、３，７，１６，１７−テトラヒドロキシアンドロスト−５−エン、３，７，１６，１７−テトラヒドロキシアンドロスタン、３，１７−ジヒドロキシ−１６−ハロアンドロスタン、２，３，４−トリヒドロキシ−１−Ｏ−（７，１７−ジオキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル及び関連化合物などの化合物の製造及び使用方法に関する。本発明は、血小板減少症及び好中球減少などの多数の病状を治療するための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の説明）
デヒドロエピアンドロステロン「ＤＨＥＡ」及び他のステロイドを製造する方法、及びそれらのステロイドの生物学的性質が記載されている。例えば、以下参照。
Figure 2004537506
【０００３】
ＤＨＥＡ及び他のステロイドの使用が多くの出願において記載されている。例えば、
Figure 2004537506
米国特許４９５６３５５及びＰＣＴ出願番号ＷＯ９７／４８３６７には、特定のステロイド化合物の、特定のウイルス又は細菌感染、例えばヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）感染を治療するための使用について記載されている。
【０００４】
ステロイド化合物の様々な生物学的効果及び／又は代謝変換もまた、記載されている。例えば
Figure 2004537506
【０００５】
感染又は他の病状に対する哺乳類の免疫応答は、しばしば、様々なエフェクター細胞集団によって仲介される応答により特徴づけられる。場合によっては、マウス系でＴｈ１と呼ばれるヘルパーＴ細胞が、典型的には細胞性免疫反応によって支配される免疫エフェクター機能を促進する。他の場合には、Ｔｈ２細胞と呼ばれるヘルパーＴ細胞が、典型的には液性応答によって支配される免疫エフェクター機能を促進する。感染の除去を助けるか又は感染の進行を遅くするためには通常活発なＴｈ１応答が望ましい。対象の免疫応答がＴｈ２タイプの応答に偏っているか支配されている場合、Ｔｈ２応答に関連するサイトカインは同時に、活発なＴｈ１応答を機能させる免疫系の能力を抑える傾向がある。一般にこの逆も正しい。哺乳類免疫応答が増加するＴｈ２反応をもたらし始めると、同じ病状に対するＴｈ１反応は弱まる傾向がある。不十分なＴｈ１応答は、いくつかの感染又は他の病状の進行に伴う場合もある（例えば、Ｍ．Ｃｌｅｒｉｃｉ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅａｒｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １４： １０７−１１１，１９９３； Ｍ．Ｃｌｅｒｉｃｉ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅａｒｅｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １５： ５７５−５８１，１９９４参照）。本発明はＴｈ１免疫応答を増強するのに有用な化合物及び組成物を提供する。
【０００６】
造血は様々なタイプの血液細胞及びそれらの前駆細胞の形成及び発達である。成熟細胞は、循環血液又はリンパ節や胸腺などの組織に見出される。しばらくの間血液中を循環するものもあるが、成熟形をもたらす幹細胞の多くは骨髄に存在する。血小板減少、好中球減少又は赤血球減少などの臨床上の血液細胞欠乏は、造血が害されるか成熟又は未成熟血液細胞の異常損失や破壊などの原因から発生し得る。
【０００７】
血小板減少症（「ＴＰ」）、異常に低い血小板数は、血小板生産が害されたり、脾臓中での血小板の補足又は循環血小板の異常損失から発生し得る。生産障害は、化学療法又は放射線療法などの原因に起因し得る。循環血小板の異常損失は、しばしば、血小板に結合してその寿命を縮減する自己反応性抗体に関係している。これらの潜在的原因により、自己免疫性新生児ＴＰ、免疫性血小板減少性紫斑、放射線誘導ＴＰ、化学療法誘導ＴＰ及び巨核球性ＴＰなど、臨床上様々な形式のＴＰが引き起こされる。
【０００８】
多数の治療の選択肢が利用可能であり、治療の選択は、典型的には疾患の原因及びその重症度に依存する。治療は、グルココルチコイドステロイド（例えばプレドニゾン、プレドニゾロン）、ヒトＩｇＧ抗体、Ｒｈ（Ｄ）+患者に対する抗Ｒｈ−（Ｄ）+抗体、ダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）などのアンドロゲン、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン）、トロンボポエチン及び免疫抑制剤（例えばアザチオプリン、シクロホスファミド）の１種又は複数の投与を含む。例えば、第一線治療が失敗したときは脾臓摘出も示される。治療の目標は典型的には２０，０００ｍｍ-3、より典型的には、少なくとも約５０，０００ｍｍ-3まで血小板を増加させ、これらのレベルを維持することである。
【０００９】
血小板レベルを増加させる治療の選択肢は一般に知られているが、それらは通常多くの欠点を有する。例えば、ＩｇＧ抗体の注入は必ずしも有効だとは限らないし、この治療は比較的高価である。プレドニゾンなどの他の治療法も必ずしも有効とは限らない上、これらは毒性又は望ましくない副作用により典型的には数週間後で使用を打ち切るか逓減的に終了する。脾臓摘出（これは比較的高価で侵襲的である）も必ずしも有効とは限らない。
【００１０】
血小板減少の原因と治療の選択肢は文献に記載されている。例えば、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第３版，Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００（例えば、１２６〜１２９章及び１３１章、２０９６〜２１５４頁及び２１７２〜２１８６頁参照）、ＰＣＴ公開ＷＯ２０００３５４６６号参照。
【００１１】
好中球減少（「ＮＰ」）は、正常と考えられるレベル以下に好中球が低下した場合、臨床的に存在すると考えられる。ＮＰは、好中球の前駆体又は成熟好中球の生産が害されたり、循環血液から組織に好中球が移動したり、循環好中球の異常損失又はこれらの原因の組合せから発生し得る。好中球の生産障害は、例えば、細胞毒素や細胞増殖抑制剤による治療、化学療法、放射線療法又は自己免疫応答から起こり得る。自己免疫における循環好中球の異常損失は、細胞に結合しその寿命を縮減する自己反応性抗体に関係している。これらの潜在的原因により、感染後ＮＰ、薬剤誘導性ＮＰ、自己免疫性ＮＰ、慢性ＮＰ又は特発性ＮＰなど、臨床上様々な形式のＮＰが引き起こされる。
【００１２】
ＮＰの原因と治療の選択肢は文献に記載されている。例えば、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第３版，Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００（例えば、１９、４１、５１、７９、１３４及び１３７章、２９７〜３３１，７２０〜７６２、９３９〜９７９、１４４３〜１５００、２２２０〜２２４８及び２２５７〜２２６３頁参照）参照。
【００１３】
３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エンその他のステロイドを使用して免疫機能を調節するか又は骨髄造血（ｍｙｅｌｏｐｏｉｅｓｉｓ）を刺激することは記載されており、例えば、Ｍ．Ｈ．Ｗｈｉｔｎａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００ ２２： １−１４、米国特許第５１６２１９８号、第５２０６００８号、第５２９２７３０号、第５４０７６８４号、第５４６１０４２号、第５４６１７６８号、第５４７８５６６号、第５５８５３７１号、第５６３５４９６号、第５６４１７６６号、第５７５３２３７号、第５８３７２６９号、第５８８５９７７号及び第５９１９４６５号、ＰＣＴ公開Ｗ０９３／２０６９６号及びＷ０９９／２５３３３号参照。Ｉ．Ｐｏｒｓｏｖａ−Ｄｕｔｏｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．２０００ ４９ （Ｓｕｐｐｌ．１）： Ｓ４３−Ｓ５６，Ｒ．Ｌ．Ｊｅｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９５ ７７４： ２８１−２９０及び米国特許第５５３２２３０号、第５８１１４１８号及び第５８４６９６３号は、３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、その３−硫酸塩誘導体及び他のステロイドの、血小板及び好中球の凝集又はそれらの内皮細胞への接着に影響する能力について論じている。
【００１４】
米国特許第４９０８３５８号及び第４９０２６８１号は、５α−プレグナン−３，２０−ジオン、コルテクソロン（ｃｏｒｔｅｘｏｌｏｎｅ）、１７−ヒドロキシプロゲステロン及び１６α−メチルプロゲステロンなどの化合物の、免疫性血小板減少性紫斑又は免疫性溶血性貧血などの疾患において循環血液からの抗体被覆細胞の除去を阻害する能力について記載する。
【００１５】
米国特許第５５３２２３０号、第５６８６４３８号、第５７５３６４０号及び第５８１１４１８号並びにＪ．Ｂｒａｔｔ及びＭ．Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９９ ２８： ３０８−３１３は、３β，７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、プレドニゾロン及び３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンなどの化合物の、内皮細胞への好中球の接着などの細胞付着を阻害することにより虚血組織における組織損害を抑え、又は肺高血圧症を治療する能力について記載する。
【００１６】
米国特許第５８５９０００号は、３β，７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン及び３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンなどの化合物の肥満細胞仲介アレルギー反応に対する低減能力について記載する。
【００１７】
米国特許第５７６３４３３号及びＰＣＴ公開ＷＯ９６／３５４２８号は、デヒドロエピアンドロステロン及び１６α−ハロデヒドロエピアンドロステロンと関係する化合物の、免疫応答を調節し、全身エリテマトーデスなどのある種の免疫関連病状を治療する能力について記載する。
【００１８】
米国特許第５９２５６３０号、第５９３９５４５号及び第５９６２４４３号は、１９−ヌル−プレグナンステロイド、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン及び関連するステロイドの、視床下部の機能やＧＡＢＡレセプター活性などのある種の神経活性を調節する能力について記載する。
【００１９】
インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、エリスロポエチン（「ＥＰＯ」）及びトロンボポエチン（「ＴＰＯ」）などのいくつかの蛋白質が様々な態様で造血を増強する能力について調べられている。例えば、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第３版，Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００ （例えば、第１４章、１５４〜２０２頁参照），Ｏ．Ｊ．Ｂｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９６ ８８： ２８５９−２８７０，Ｍ．Ｃｒｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９９ ７８： ４０１−４０７，Ｙ．Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９９ ９４ ： １９５２−１９６０、米国特許第５８７９６７３号。ヒトへの投与には著しい毒性が伴うが（例えば、Ａｎｄｕｓ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８７ ２２１： １８，Ｊ．Ｇａｕｌｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９８７ ８４： ７２５１−７２５５，Ｔ．Ｇｅｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８ １８ ： ７１７−７２１）、末梢循環血液中の血小板数に影響を与える組換えＩＬ−６がモデルシステムにおいて示された（例えば、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９９１ ７８： １４６７−１４７５）。ＩＬ−６分子は、例えば、公開公報ＷＯ８８／００２０６に詳細に記載されている。タンパク質の投与は典型的には高価であり、医薬品レベルの物質を製造する複雑さなど所与の要因がある。
【００２０】
重水、リチウム及び酪酸塩などの様々な化合物又は薬剤が、好中球などの細胞の生物機能に影響又は関与する能力を有することが文献に記載されてきた。例えば、Ｍ．Ｆ．Ｔｓａｎ ａｎｄ Ｒ．Ｍ．Ｔｕｒｋａｌｌ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １９８２ ６： ３８７−３９６，Ｍ．Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９７６ １０２ ： ４２９−４３１，Ｐ．Ｂｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８ １３ ： １３７−１４０，Ｎ．Ｔｕｒｋｏｚｋａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３ ２５： １５０１−１５０４，Ｌ．Ｖ．Ｄｅｒｉｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００ ２７５： ２４１−２４６，Ｍ．Ｔ．Ｅｌｇｈｅｔａｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ．１９９７ ２１ ： ８０１−８０６，Ｅ．Ｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．２０００ ６８： １２５−１３０，Ｍ．Ｂｏｕｓｓａｃ ａｎｄ Ｊ．Ｇａｒｉｎ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ２０００ ２１： ６６５−６７２，Ｍ．Ｎｉｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００ １８： １５２５−１５３４，ＤＡ．Ｍｏｕｌｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．１９９９ ６５： ８７５−８８２ ａｎｄ Ｄ．Ｍｏｕｌｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ １９９６ ２４： ３０１−３０６参照。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
血液細胞の欠乏を治療するか、それらの徴候を低減するためのより有効で、コスト効率の良い薬剤又は治療方法が現在必要とされている。本発明は、造血欠乏及びＴＰやＮＰなどの疾患を治療するための治療剤及び治療方法を提供する。したがって、本発明の薬剤及び方法の使用は、これらの病状のうちのいずれかに伴う１つ又は複数の徴候を低減するのに有用である。また、本発明の薬剤及び方法の使用は、これらの病気の１つ又は複数の慣用の治療法と組み合わせることができる。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、対象における血液細胞欠乏の治療のための薬剤を調製するために、式１の化合物の使用を提供する。ここで式１は下記構造を有する。
【００２３】
【化１】
Figure 2004537506
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は、独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル基、任意に置換されていてもよいアルケニル基、任意に置換されていてもよいアルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール部分、任意に置換されていてもよいヘテロアリール部、任意に置換されていてもよいヘテロ環、任意に置換されていてもよい単糖、任意に置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の両者は、１個又は複数が、一緒になって独立に選択されたスピロ環を含み、又は
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10の１個又は複数は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環であり、同じ炭素原子に結合する水素原子又は第２の可変な基は存在せず、又は、
２つの隣接したＲ1〜Ｒ6及びＲ10の１個又は複数は、独立して選択されたアセタール、チオアセタール、ケタール又はチオケタール部分を含み、又は
すべてのＲ3とＲ4は一緒になって式２の下記構造を含む：
【化２】
Figure 2004537506
Figure 2004537506
Ｒ8及びＲ9は、独立に−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｃ（Ｒ10）2−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ10）2−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−Ｃ（Ｒ10）2−であるか、Ｒ8又はＲ9の一方又は両方は、独立して存在せずに５員環を残し、
Ｒ13は、独立にＣ1 〜 6アルキルであり、
ＲPRは、独立に−Ｈ又は保護基であり、
Ｄは、ヘテロ環であるか飽和炭素原子を含む４−、５−、６−又は７−員環であり、ここで４−、５−、６−又は７−員環の１、２又は３個の環炭素原子は、任意に独立に−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲPR−で置換されていてもよく、又はヘテロ環の１、２又は３個の水素原子若しくは４−、５−、６−又は７−員環の１、２又は３個の水素原子は−ＯＨ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスフィニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル基、任意に置換されていてもよいアルケニル基、任意に置換されていてもよいアルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール部分、任意に置換されていてもよいヘテロアリール部、任意に置換されていてもよいヘテロ環、任意に置換されていてもよい単糖、任意に置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は、
Ｄ中の１個又は複数の環炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環で置換されているか、又は
２つの隣接するＤ環炭素は、独立して選択されたアセタール、チオアセタール、ケタール又はチオケタール部分を含み、又は
Ｄは、２個の５−又は６−員環（ここで環は縮合しているか、１個又は２個の結合によって連結されているか、又は代謝作用の前駆体若しくはその生物活性代謝物質である。これらの実施形態のうちのいくつかで、１つ、２つ、３つ又は４つ以上のＲ10の１、４、６、８、９、１２及び１４位は水素ではない。他の実施形態では、これらはすべて水素原子である）。
【００２４】
本発明はまた、自己免疫病状、免疫抑制病状、感染、癌、前癌、炎症性病状、神経病状、心血管病状、又は放射線照射若しくは化学療法を必要とする対象におけるこれらの副作用又は放射線照射の遅延的な副作用若しくは望ましくない作用のうち、１つ又は複数による、又はそれに関係する疾病、病状又は徴候の治療用医薬調製のための式１の化合物の使用を提供する。これらの実施形態のうちのいくつかの場合、薬剤は、放射線照射の遅延的な副作用若しくは望ましくない作用のうち１つ又は複数を引き起こす、又は引き起こし得る放射線量を対象に照射した後、少なくとも１日後に始まる対象に対する投与又は対象の組織に対する送達のためのものであり、或いは、薬剤は、放射線照射の遅延的な副作用若しくは望ましくない作用のうち１つ又は複数を引き起こす、又は引き起こし得る、計画された放射線照射の１クールの少なくとも１回の分割線量を対象に照射した後少なくとも１日後に始まる対象に対する投与又は対象の組織に対する送達のためのものである。これらの実施形態のうちのいくつかで、１つ、２つの、３つ又は４以上のＲ10の１、４、６、８、９、１２及び１４位は水素ではない。他の実施形態では、これらはすべて水素原子である）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の実施形態はまた、免疫又は細胞の応答を調節する必要のある対象においてその調節を行う方法であって、式１：
【化３】
Figure 2004537506
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は、それぞれ独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−ＯＳｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル基、任意に置換されていてもよいアルケニル基、任意に置換されていてもよいアルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール部分、任意に置換されていてもよいヘテロアリール部、任意に置換されていてもよいヘテロ環、任意に置換されていてもよい単糖、任意に置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の両方の１個又は複数は一緒になって独立に選択されたスピロ環を含み、又は
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10の１個又は複数は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環であり、水素原子又は同じ炭素原子に結合する第２の変数グループは存在せず、又は、
２つの隣接したＲ1〜Ｒ6及びＲ10の１個又は複数は、独立して選択されたアセタール、チオアセタール、ケタール又はチオケタール部分であり、又は
すべてのＲ3とＲ4は一緒になって式２の下記構造を含む：
【化４】
Figure 2004537506
Figure 2004537506
Ｒ8及びＲ9は、独立に−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｃ（Ｒ10）2−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ10）2−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−Ｃ（Ｒ10）2−であるか、Ｒ8又はＲ9の一方又は両方は、独立に５員環を残して存在せず、
Ｒ13は、独立に−Ｃ1 〜 6アルキルであり、
ＲPRは、独立に−Ｈ又は保護基であり、
Ｄは、ヘテロ環であるか飽和炭素原子を含む４−、５−、６−又は７−員環であり、ここで４−、５−、６−又は７−員環の１、２又は３個の環炭素原子は独立に−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲPR−で任意に置換されていてもよく、又はヘテロ環の１、２又は３個の水素原子又は４−、５−、６−又は７−員環の１、２又は３個の水素原子は独立に−ＯＨ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスフィニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル基、任意に置換されていてもよいアルケニル基、任意に置換されていてもよいアルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール部分、任意に置換されていてもよいヘテロアリール部、任意に置換されていてもよいヘテロ環、任意に置換されていてもよい単糖、任意に置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は、
Ｄ中の１個又は複数の環炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環で置換されているか、又は
２つの隣接するＤ環炭素は、独立して選択されたアセタール、チオアセタール、ケタール又はチオケタール部分を含み、又は
Ｄは、２個の５−又は６−員環（ここで環は縮合しているか、１個又は２個の結合によって連結されているか、又はその代謝前駆体若しくは生物活性代謝物質であるが、ただし対象が増強された造血を必要としている場合、化合物は５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β，７β，１７β−トリオール又は加水分解によってこれらの化合物に変換され得るこれら３種の化合物のいずれの誘導体ではないという条件をつけてもよい））の化合物の有効量を対象に投与するか対象の組織に送達することを含む方法を提供する。免疫及び細胞の応答調節は、Ｔｈ１免疫応答の増強、Ｔｈ２免疫応答の低減、炎症の低減、造血の増強を含む。これらの化合物は、ここに記載する疾病、病状及び徴候の治療に有用である。
【００２６】
他の実施形態は、対象においてＴｈ１又はＴｃ１免疫応答を促進する１つ又は複数のサイトカイン又はインターロイキンの発現を増強するか又は対象のＴｈ２又はＴｃ２免疫応答を促進する１つ又は複数のサイトカイン又はインターロイキンの発現を低減する方法であって、式１の化合物の有効量を対象に投与し、それによって対象のＴｈ１若しくはＴｃ１免疫応答を増強するか、又は対象の望ましくないＴｈ２若しくはＴｃ２免疫応答を低減することを含む方法を含む。
【００２７】
別の実施形態は、対象の固有の免疫、Ｔｈ１免疫応答、Ｔｃ１免疫応答、Ｔｈ２免疫応答、Ｔｃ２免疫応答又は炎症を調節する方法であって、式１の化合物の有効量を対象に投与するか、又は対象の組織に式１の化合物を送達することを含む方法である。
【００２８】
式１の化合物は、ここに記載する疾病、病状又は徴候の１つ又は複数の治療で使用する薬剤を調製するのに有用である。
【００２９】
他の実施形態は、番号を付与した実施形態及び特許請求の範囲を含む明細書の他の箇所に記載した通りである。
【００３０】
定義。本明細書において、特に断るか文脈上別義が示唆される場合を除き、ここに使用される用語は以下に定義する意味を有する。記載される実施形態及び実施例の記載は発明を説明するためのものであり、それらは、いかなる意味でも本明細書を限定するべく意図されるものではない。別段の制限があるか、（例えば、相互に排他的な要素又はオプションを含むことによって）別義が示唆される場合を除いては、これらの定義中で、及びこの明細書の全体にわたって、用語「１つの」は「１つ又は複数」を意味し、「又は」は「及び／又は」を意味する。
【００３１】
「本発明製剤」、「製剤」又は同種の語は、存在する成分又は成分の割合を変更するそれ以上の操作なしで対象（例えば人間、動物）に投与することができる組成物を意味する。製剤は人間への適用又は獣医学的適用にふさわしく、典型的には製剤に適すると期待される特性（例えば、ヒト使用のための腸管外製剤では通常無菌であろう）を有する。
【００３２】
「本発明の組成物」、「組成物」又は同種の語は、製剤である組成物又は製剤を作成するために使用できる中間体であり得る（つまり、製剤を作成するために成分又はその量の変更が必要となる）組成物を意味する。組成物はまた、他のタイプの材料（例えば、アッセイ用試薬又は式１の化合物やその混合物に任意に接触させる細胞）を含んでもよい。したがって、本発明の組成物は、それが製剤となる前、例えば所望量の成分の混合や添加前に、一層の処理が要求されることのある組成物を含む。
【００３３】
式１の化合物の「投与」、「式１の化合物による治療」又は同様の用語は、化合物が１つ又は複数の適切な方法（例えば、経口、局所的、非経口、口腔又は舌下のルートにより）対象又はその組織に投与されるか送達されることを意味する。
【００３４】
「式１の化合物」などの表現は、式１の化合物の１種又は複数が、例えば組成物中に存在するような、又は典型的には開示方法１、２、３又は４、通常１に使用される発明組成物又は製剤を意味する。「式１の化合物」、「式１の化合物の１種又は複数」又は同種の語への任意の言及は、式１の化合物が式２の構造又は式１の化合物の定義内にある本明細書で開示する他の任意の構造を有し得ることを意味する。
【００３５】
「ここに開示する治療処置又は薬剤」、「ここに開示する服薬プロトコル」又は「ここに開示する臨床的病状又は徴候」その他の「ここに開示する」対象への言及は、本明細書で又は本明細書において引用されるすべての言及で記載される治療、薬剤、プロトコル、病状、徴候又はその他同種のものを意味する。
【００３６】
「賦形剤」、「担体」、「薬剤として許容可能な担体」又は同様の用語は、本発明組成物又は製剤の他の成分と並存し得るものであって、製剤が投与されるべき患者、動物、組織又は細胞に過度に有害でないという意味において許容可能な１種又は複数の構成要素又は成分を意味する。
【００３７】
本明細書において、「賦形剤」は安息香酸ベンジル、綿実油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｃ2 〜 12アルコール（例えばエタノール）、グリセリン、落花生油、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ビタミンＥ、ケシの実油、プロピレングリコール、サフラワー油、胡麻油、大豆油及び植物油のような液体を含む。いずれの固体賦形剤も微粉末でもよいし顆粒化されていてもよい。本明細書で使用される賦形剤は、場合によっては１種又は複数の賦形剤、例えば、クロロホルム、ジオキサン、植物油、ＤＭＳＯ、他の賦形剤又はこれらの任意の組合せを除外してもよい。賦形剤は、製薬製剤技術で典型的に使用される１種又は複数の成分（例えば、１種又は２種以上の充填剤、バインダー、崩壊剤、分散剤、保存剤、流動促進剤及び滑沢剤）を含む。典型的な賦形剤は、ポビドン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、アラビアゴム、ポリソルベート ８０、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、ＢＨＡ、ＥＤＴＡ、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ヒマシ油、オリーブ油、植物油、水酸化ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウムなどの緩衝剤、マンニトール、グルコース、果糖、ショ糖、又はラクトースなどの糖であって、圧縮可能であるか又は噴霧乾燥され得るものを含む。
【００３８】
「対象」はヒト又は動物を意味する。通常、動物は霊長類、げっ歯目動物、ウサギ目動物、家畜又は狩猟動物などの哺乳動物又は脊椎動物である。霊長類はチンパンジー、カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ）、クモザル及びマカーク、例えばレーソス（Ｒｈｅｓｕｓ）又はパーン（Ｐａｎ）を含む。げっ歯目動物及びウサギ目動物はマウス、ネズミ、ヤマネズミ、シロイタチ、ウサギ及びハムスターを含む。家畜又は狩猟動物は、牛、馬、ブタ、羊、鹿、野牛、水牛、ミンク、ネコ科動物、例えば、イエネコ、イヌ科動物、例えば、犬、オオカミ及び狐、鳥類、例えば、鶏、七面鳥、エミュー及びダチョウ、また魚、例えば、マス、ナマズ及びサケを含む。対象は、前記のものの任意のサブセット、例えば上記のものであってヒト、霊長類又はげっ歯目動物などの１つ又は複数のグループ又は種以外のすべてを含む。対象の他のサブセットは、所与の種又は種のグループの年齢層の異なる対象、例えば若いヒト（例えば、生後１週間から約９歳まで）、思春期のヒト（例えば約１０〜１９歳）、成人のヒト（例えば約２０〜１００歳））、成熟した及び老齢のヒト（例えば少なくとも約５５歳、少なくとも約６０歳、少なくとも約６５歳又は約６０〜１００歳の年齢の範囲を含む。したがって、本明細書において、疾病、病状又は徴候の予防又は治療は年齢によってグループ化された対象の任意のサブセットを含んでもよいし除外してもよい。
【００３９】
「有効量」、「有効投与量」又は同種の用語は、式１の化合物について望ましい応答を誘導するのに十分な量、例えば、それが投与された際に免疫不全な対象において正常な免疫応答性を回復し、或いは免疫若しくは細胞のパラメーター又は臨床的病状若しくは徴候に検出可能な調節又は改良をもたらす量を意味する。有効量は、１日に投与される式１の化合物の一回の投与量又は２回以上のサブ投与用でもよいし、又は、一定期間（例えば、２日以上から約１年）にわたる多数回投与量として投与されてもよい。
【００４０】
「疾病」、「病気」、「病状」、「徴候」又は「合併症」などへの言及は、１つ又は複数の疾病、病気、病状、徴候又は合併症が治療され得ることを意味する。
【００４１】
本明細書に開示した治療法又は他の方法に式１の化合物を使用する際に、「使用する」「治療する」「治療」、「対象とする」などの用語は、例えば本明細書若しくは本明細書が引用する文献に記載されるように式１の化合物が対象に投与されるか、対象の組織に送達されるか、又は組織、細胞若しくは無細胞系と接触されることを意味する。典型的には、そのような使用又は投与は、治療すべき病状又は徴候における検出可能な改良又は軽減をもたらす。このような改良は一時的でもよく、例えば、少なくとも数時間（例えば、約１〜２４時間）、数日（例えば、約１〜７日）持続するものでもよいし、或いは、改良は持続的なもの、例えば、約８〜約６０日以上続くものでも、又は永久的でもよい。治療は、疾病や徴候の進行又は重篤さを緩和するものでもよい。使用又は投与は、標的エフェクター又はサプレッサー免疫細胞集団、インターロイキン、サイトカイン、ケモカイン、免疫グロブリンの量若しくは活性の調節、或いは関連する転写因子、酵素量若しくは活性又は細胞の生物活性の調節など、関連する免疫パラメーターの検出可能な調節をもたらし得る。化合物による治療は、疾病、徴候又は合併症の発現の防止又は既に存在する疾病、条件、徴候又は合併症の軽減、又は疾病、条件、徴候又は合併症の除去の促進に使用してもよい。
【００４２】
「軽減する」、「軽減」、「改善」又は同種の用語は、対象において、又は対象の少なくとも少数で検出可能な改善又は改善と矛盾しない検出可能な変化、例えば、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％又はこれらの値のうちの任意の２つの間の範囲での変化を意味する。このような改善又は変化は、式１の化合物で治療されていない対象と比較して治療された対象で観察され得るもので、ここで、治療されていない対象は進展、同じ又は同様の疾病、病状、徴候又はその他同種のものを有するかそうしたものに服する。疾病、病状、徴候又はアッセイパラメーターの軽減は、主観的に又は客観的に、例えば、対象による自己評価により、又は、臨床医による評価により、或いは、例えば生活の質評価、疾病又は病状の進行の鈍化、病状又は病状の重篤さの縮減、又は生体分子若しくは細胞のレベル又は活性の適当なアッセイを含む適当なアッセイ又は測定を行うことにより、又は対象内における細胞移動の検出によって決定され得る。軽減は一時的なものでもよいし、又は持続的でもよいし、永久的でもよく、また、式１の化合物が対象に投与される間又は後、或いは、ここに開示するか参考として引用する文献に記載されるアッセイ又は他の方法において使用される間又は後、例えば、式１の化合物の投与又は使用後約１時間以内から、対象が式１の化合物を受容した後約３、６、９カ月以上まで適当な時間で変化し得る。
【００４３】
例えば、徴候、レベル、分子の生物活性、病原体の増殖、細胞の応答、細胞活性又はその他同種のものの「調節」は、細胞、レベル又は活性等を検出可能に増加させるか又は減少させることを意味する。こうした増加又は減少は、式１の化合物で治療されていない対象と比較して治療された対象で観察され得るもので、ここで、治療されていない対象は進展、同じ又は同様の疾病、条件、徴候又はその他同種のものを有するかそうしたものに服する。こうした増加又は減少は、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％以上又はこれらの値のうちの任意の２つの間の範囲内程度である。調節は、主観的に又は客観的に、例えば、対象による自己評価により、又は、臨床医による評価により、或いは、例えば生活の質評価、又は対象内の分子、細胞又は細胞移動のレベル又は活性の適当なアッセイを含む適当なアッセイ又は測定を行うことにより、決定され得る。調節は、一時的なものでもよいし、又は持続的でもよいし、永久的でもよく、また、式１の化合物が対象に投与される間又は後、或いは、ここに開示するか参考として引用する文献に記載されるアッセイ又は他の方法において使用される間又は後、例えば、式１の化合物の投与又は使用後約１時間以内から、対象が式１の化合物を受容した後約３、６、９カ月以上まで適当な時間で変化し得る。
【００４４】
「抗原」、「免疫原」又は同種の用語は、対象の免疫系を刺激して、例えば、抗原又は免疫原に対する分泌、液性又は細胞性の抗原特異的応答を生じさせることができる１個又は複数のエピトープを含む分子を意味する。これらの用語は、所望のやり方で対象の免疫系を刺激する少なくとも検出可能な能力（例えば、本来の抗原の抗原能力の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％以上）を保持する分子の断片又は合成若しくは天然の誘導体も含む。
【００４５】
「ワクチン組成物」、「ワクチン」又は同様の用語は、対象の免疫系を刺激して現時点の病状を軽減するか又は現在又は将来の害又は感染から対象を保護する又はそれらを減少させること（例えば、対象において腫瘍細胞増殖や存続を低減させ、又は病原体の複製や広がりを縮小させ、或いは、病状に伴う望ましくない徴候を低減させること）に適した薬剤を意味する。ワクチンは液性、細胞性又は先天性免疫応答を調節し、典型的には検出可能に増強し得る。
【００４６】
「免疫化」は、対象がさらされた抗原に対する、検出可能で持続的な中又は高レベルの抗体又は細胞性免疫応答の誘導過程を意味する。このような応答は、典型的には、少なくとも約３〜４８カ月以上の間検出可能に維持される。
【００４７】
本開示における様々な位置（例えば、開示された任意の実施形態又はクレーム）で、１つ又は複数の特定の成分、要素又はステップを含む化合物、組成物、製剤又は方法が言及される。本発明実施形態も、これらの特定の成分、要素又はステップからなるか、これらから実質的になる化合物、組成物、製剤又は方法を特に含む。「を含む」、「〜からなる」及び「実質的に〜からなる」という用語は以下の意味を有する。成分又はステップを「含む」組成物又は方法は開かれており、これらは上記のように特定された組成物又は方法に加え追加的な成分（単数又は複数）又はステップ（単数又は複数）を任意に含む。同様に、成分又はステップ「からなる」組成物又は方法は、それらの組成物又は認識可能量の成分又はステップが追加されているような方法は含まない。成分又はステップから「実質的になる組成物又は方法」は、特定された組成物の顕著な所望の特性に著しく影響することがない限りにおいて、それらの組成物又は方法に小さな量の成分や方法が追加されているものも含む。
【００４８】
本明細書において「アルキル」は、結合した１級、２級、３級又は環状の炭素原子、つまり、線状、分岐鎖状、環状、又はそれらの任意の組合せを意味する。本明細書においてアルキル部分は、飽和でもよいし不飽和でもよい。つまり、当該部分は１つ又は複数の独立に選択された二重結合又は三重結合を含んでもよい。不飽和アルキル部分は下記のアルケニルとアルキニル部分について記載するような部分を含む。アルキル基又は部分中の炭素原子の数は、特に断らない限り、１〜約５０、例えば約１〜３０、約１〜２０個であり、例えば、Ｃ1 〜 8アルキルは、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル部分を意味する。アルキル基が指定される場合、種はメチル及びエチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＣＨ3）m−（ＣＨ2）o−ＣＨ3及び−（ＣＨ2）n−（ＣＨＣ2Ｈ5）m−（ＣＨ2）o−ＣＨ3（ここで、ｎ、ｍ及びｏは独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８である）を含み得る。
【００４９】
本明細書において「アルケニル」は、結合した１級、２級、３級又は環状の炭素原子、つまり、線状、分岐鎖状、環状、又はそれらの任意の組合せであって、１個又は複数（例えば１、２、３、４、５又は６以上、典型的には１又は２）の二重結合（例えば−ＣＨ＝ＣＨ−）を含むものを意味する。アルケニル基又は部分中の炭素原子の数は、特に断らない限り、２〜約５０、例えば約２〜３０、約２〜２０個であり、例えば、Ｃ2 〜 8アルケニル又はＣ２〜８アルケニルは、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルケニル部分を意味する。アルケニル基が指定される場合、種はビニル、アリル、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−ＣＨ3、−（ＣＨ2）n−（ＣＣＨ3＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−ＣＨ3、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＣＨ3）−（ＣＨ2）m−ＣＨ3及び−（ＣＨ2）n−（ＣＨ＝ＣＨ）0 〜 1−（ＣＨ2）m−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2（ここで、ｎ及びｍは独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８である）を含み得る。
【００５０】
本明細書において「アルキニル」は、結合した１級、２級、３級又は環状の炭素原子、つまり、線状、分岐鎖状、環状、又はそれらの任意の組合せであって、１個又は複数（例えば１、２、３、４、５又は６以上、典型的には１又は２）の三重結合（例えば−Ｃ≡Ｃ−）を含み、任意に１、２、３、４、５又は６個以上の二重結合を含んでもよく、残りが単結合であるものを意味する。アルケニル基又は部分中の炭素原子の数は、特に断らない限り、２〜約５０、例えば約２〜３０、約２〜２０個であり、例えば、Ｃ2 〜 8アルキニル又はＣ２〜８アルキニルは、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキニル部分を意味する。アルキニル基が指定される場合、基及び種は−ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ3、−ＣＣＣＨ2ＣＨ3、−ＣＣＣ3Ｈ7、−ＣＣＣＨ2Ｃ3Ｈ7、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−（ＣＨ2）m−ＣＨ3及び−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）0 〜 1−（ＣＨ2）m−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ（ここで、ｎ及びｍは独立して０、１、２、３、４、５、６、７又は８である）を含み得る。
【００５１】
「アリール」はフェニル又はナフチルを意味する。
【００５２】
「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたヘテロ環」、「置換されたアリール」、「置換された単糖」その他は、ここに定義するアルキル、アルケニル、ヘテロ環、アリール、単糖又は他の基又は部分であって、置換基を有するか、水素原子と置き換わり炭素原子と結合する置換基又は炭素鎖中に割り込む置換基を含むものを意味する。置換されたヘテロ環は、環炭素又は窒素などの環ヘテロ原子に置換基が結合していてもよい。置換基は１、２、３、４、５、６個以上の独立に選択された
Figure 2004537506
−アミノ酸−、−Ｏ−単糖、−Ｏ−二糖類、−Ｓ−単糖、−Ｓ−二糖類、ポリマー、例えば、ＰＥＧ、及びこれらの部分の組合せ及びこれらの部分のうちのいずれかにおいて塩を形成することができる塩類を含み、ここで、ＲPRは独立して水素であり、保護基又はＲPRの両方は水素であるか一緒になって保護基となっており、また、Ｒ15は、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−Ｃ3Ｈ6０Ｈ、−Ｃ4Ｈ8ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ3）2、−Ｃ3Ｈ5、−Ｃ4Ｈ7、任意に置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルフルオロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいＣ１〜１２アルキルアリール、任意に置換されていてもよいＣ１〜１２アリールアルキル、任意に置換されていてもよいアリル、任意に置換されていてもよいヘテロ環、任意に置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−任意に置換されていてもよいヘテロ環また任意に置換されていてもよいヘテロ環−任意に置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。複数が存在する場合、置換基は独立して選択される。置換基を含むアルケニル及びアルキニル基は、二重結合から取り除かれた１つ又は複数のメチレン部分である炭素（例えば、１、２、３個以上の独立して選択された−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｃ1 〜 6任意に置換されていてもよいアルキル）−、−ＣＨ（Ｃ1 〜 6任意に置換されていてもよいアルケニル）−、−ＣＨ（Ｃ1 〜 6任意に置換されていてもよいアルキニル）−、−ＣＨ（任意に置換されていてもよいヘテロ環）−、−ＣＨ（任意に置換されていてもよいアリール−任意に置換されていてもよいアルキル）−又はＣＨ（任意に置換されていてもよいアルキル−任意に置換されていてもよいアリール）−部分）で任意に置換される。
【００５３】
「ヘテロ環」は、例としてであってこれらに限定されるものではないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８），ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ Ｃｈａｐｔｅｒｓ １，３，４，６，７，ａｎｄ ９；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０ ｔｏ ｐｒｅｓｅｎｔ）特に第１３、１４、１６、１９及び２８巻；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２： ５５６６に記載されたヘテロ環を含む。ヘテロ環は、典型的には、環炭素原子、環窒素原子又は環硫黄原子によってそれらがその一部分となっている部分に結合される。
【００５４】
ヘテロ環の例には、例としてであってこれらに限定されるものではないが、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキシアチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキソアジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル及びイサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）が含まれる。
【００５５】
例としてであってこれらに限定されるものではないが、炭素結合ヘテロ環は、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。さらに典型的には、炭素結合ヘテロ環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６ ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、又は５−チアゾリルを含む。
【００５６】
例としてであってこれらに限定されるものではないが、窒素結合ヘテロ環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール（すなわちイソインドリン）の２位、モルホリンの４位及びカルバゾール、又はβ−カルボリンの９位で結合する。典型的には、窒素結合ヘテロ環は１−アジリジル、１−アゼテジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル及び１−ピペリジニルを含む。
【００５７】
本明細書において「ヘテロアリール」は、１個の芳香環、又は１個又は複数の芳香環を含む２つ以上の縮合した環であって、環又は縮合環は、１、２又は３個以上のヘテロ原子、通常、酸素（−Ｏ−）、窒素（−ＮＸ−）又は硫黄（−Ｓ−）（ここで、Ｘは−Ｈ、保護基又はＣ1 〜 6アルキル基であり、通常は−Ｈである）を含むものを意味する。例はヘテロ環として挙げたようなものである。
【００５８】
本明細書において「アルコール」は、水素原子を１つの水酸基で置換したＣｌ〜 12アルキル基部分を含むアルコールを意味する。アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノナノール及びｎ−デカノールを含む。アルコール中の炭素原子は直線状でもよいし、又は分枝鎖、環状でもよい。アルコールは、先のものの任意のサブセット、例えばＣ2 〜 4アルコール（２、３又は４個の炭素原子を含むアルコール）も含む。
【００５９】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００６０】
「保護基」は、それが連結される原子が望ましくない反応に参加することを防ぐ部分を意味する。例えば、−ＯＲPRに対しＲPRは水素又は水酸基中に見出される酸素原子のための保護基とすることができ、一方、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲPRに対しては、ＲPRは水素又はカルボキシル保護基、−ＳＲPRに対しＲPRは水素又は例えばチオール中に見出される硫黄原子のための保護基、また、−ＮＨＲPR又は−Ｎ−（ＲPR）2−に対しＲPRは水素又は１級か２級アミンのための窒素原子保護基とすることができる。水酸基、アミン及び他の反応的な基は式１の化合物では、例えばＲ1、Ｒ2に見出される。これらの基は、分子の他の場所で起こる反応から保護を必要とし得る。酸素、硫黄又は窒素原子のための保護基は、例えば、ステロイド化学において、アシル化など、親電子化合物を用いた望ましくない反応を防止するために通常使用される。
【００６１】
「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を含む部分を意味する。典型的には、本明細書においてエステルは、約１〜５０個の炭素原子（例えば約２〜２０個の炭素原子）と０〜約１０個の独立して選択されたヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、ここで、有機部分は式１のステロイド核に、例えばＲ1、Ｒ2で−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造（例えば有機部分−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド又は有機部分−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ステロイド）を介して結合される。有機部分は、通常上に記載した有機基のうちのいずれかの１個又は複数を含む。例えば、Ｃ1 〜 20アルキル部分、Ｃ2 〜 20アルケニル部分、Ｃ2 〜 20アルキニル部分、アリール部分、Ｃ2 〜 9ヘテロ環、又はこれらのうちのいずれかの置換された（例えば、１、２、３又は４個以上置換基を含む）誘導体（ここで、置換基は各々、独立して選択される）。これらの有機基中、水素又は炭素原子のための典型的な置換基は、置換されたアルキル部分について上述したようなものであり、１、２、３、４、５又は６個以上、通常１、２又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲPR−（−ＮＨ−を含む）、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−Ｃ＝ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｎ（ＲPR）2（−ＮＨ2を含む）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲPR（−Ｃ（Ｏ）ＯＨを含む）、−ＯＣ（Ｏ）ＲPR（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈを含む）、−ＯＲPR（−ＯＨを含む）、−ＳＲPR（−ＳＨを含む）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａ８、−Ｓ−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）−Ａ８、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ８、＝Ｎ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−ＯＨ、−ＯＰＯ3（ＲPR）2、−ＯＳＯ3Ｈ2部分又はハロゲン部分又は原子を含む（ここで、各ＲPRは−Ｈ、独立して選択された保護基であり、又はＲPRの両方はともに保護基を含み、Ａ８は、Ｃ1 〜 8アルキル、Ｃ2 〜 8アルケニル、Ｃ2 〜 8アルキニル、Ｃ1 〜 4アルキルアリール（例えばベンジル）、アリール（例えばフェニル）又はＣ0 〜 4アルキル−Ｃ2 〜 9ヘテロ環である）。置換基は独立して選択される。有機部分は、Ｒ4変数によって定義された化合物を含む。有機部分からは、明らかに不安定な部分（例えば−Ｏ−Ｏ−）を除く（但し、そうした不安定な部分が、ここに記載する１つ又は複数の用途において化学的に十分に安定な化合物を作るため、例えば式１やその他の化合物の合成のため、用いられる一時的な種である場合を除く）。上に挙げた置換基は典型的に１個又は複数の炭素原子を置き換えるために使用できる置換基、例えば、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）、又は１個又は複数の水素原子を置き換えるために使用できる置換基、例えば、ハロゲン、−ＮＨ2、又はＯＨである。典型的なエステルは、１個又は複数の独立して選択されたアセテート、エナンテート、プロピオネート、イソプロピオネート、シクロプロピオネート、イソブチレート、ブチレート、バレレート、カプロエート、イソカプロエート、ヘキサノエート、ヘプタノエート、オクタノエート、ノナノエート、デカノエート、ウンデカノエート、フェニルアセテート、ベンゾエートを含み、典型的には水酸基エステルである。
【００６２】
「チオエステル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−構造を含む部分を意味する。典型的には、本明細書においてチオエステルは、約１〜５０個の炭素原子（例えば約２〜２０個の炭素原子）と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、ここで、有機部分は、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−構造（例えば有機部分−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ステロイド又は有機部分−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ステロイド）を介して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10などの可変基において式１のステロイド核に結合される。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００６３】
「チオノエステル」は、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−構造を含む部分を意味する。典型的には、本明細書においてチオノエステルは、約１〜５０個の炭素原子（例えば約２〜２０個の炭素原子）と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、ここで、有機部分は、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−構造を介して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10などの可変基において式１のステロイド核に結合される（例えば有機部分−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ステロイド又は有機部分−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００６４】
「アセタール」は、（１）−Ｏ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−構造を含む部分であって、開いた原子価がステロイド核上の隣接した炭素に結合される場合（例えば１６及び１７位、又は２及び３位）又は（２）−Ｏ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−構造を含む部分であって、開いた原子価がステロイド核上の同じ炭素に結合される場合を意味し、ここで、各Ｒ36は独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又はＣ１〜６アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ２〜６アルケニル、アリール又はヘテロ環（これらのうちのいずれも任意に置換されていてもよい。例えば、−ＣＦ3、又は−ＣＨ2ＯＨ）などの有機部分である。典型的には、本明細書においてアセタールは、約１〜５０個の炭素原子（例えば約２〜２０個の炭素原子）と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、ここで、有機部分は、−Ｏ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−構造を介して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10などの可変基において式１のステロイド核に結合される（例えば１６−ステロイド−Ｏ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−１７−ステロイド又は１７−ステロイド−Ｏ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−１７−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００６５】
「ケタール」そして「チオケタール」は、式１の化合物中において２個の隣接するステロイド環原子、例えば、１−２、２−３、３−４、６−７、１４−１５、１５−１６又は１６−１７位で環原子に結合される有機部分を意味する。ステロイド環原子は炭素であり、ケタールは酸素原子によって各隣接炭素に結合される。チオケタールは１つの酸素及び１つの硫黄原子によって結合される。ここに開示する式１の化合物のいずれにおいても、Ｒ1〜Ｒ6及びＲ10のうち隣接する２個の１、２又は３個以上は独立して選択された、ケタール又はチオケタールを含み得る。ケタールとチオケタールの中の酸素又は硫黄の原子は任意に置換されていてもよいアルキル部分によって連結される。典型的には、アルキル部分は任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、例えば、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）2−、ＣＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−である。典型的なケタール及びチオケタールは、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）（ヘテロ環）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（ヘテロ環）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）（アリール）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（アリール）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｓ−などである。
【００６６】
「チオアセタール」は、（１）−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−構造若しくは−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｓ−構造を含む部分であって、開いた原子価がステロイド核上の隣接した炭素に結合される場合（例えば１６及び１７位、又は２及び３位）又は（２）−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−構造若しくは−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｓ−構造を含む部分であって、開いた原子価がステロイド核上の同じ炭素に結合される場合を意味し、ここで、各Ｒ36は独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又はＣ１〜６アルキル（例えばメチル又はエチル）、Ｃ２〜６アルケニル、アリール又はヘテロ環（これらのうちのいずれも任意に置換されていてもよい。例えば、−ＣＦ3、又は−ＣＨ2ＯＨ）などの有機部分である。典型的には、本明細書においてチオアセタールは、約１〜５０個の炭素原子（例えば約２〜２０個の炭素原子）と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、ここで、有機部分は、−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−構造若しくは−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｓ−構造を介して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10などの可変基において式１のステロイド核に結合される（例えば１６−ステロイド−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−１７−ステロイド、１６−ステロイド−Ｏ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｓ−１７−ステロイド、１６−ステロイド−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｓ−１７−ステロイド、１７−ステロイド−Ｓ−［Ｃ（ＣＲ36）2］1 〜 4−Ｏ−１７−ステロイド、有機部分−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ステロイド又はステロイド−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−有機部分）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００６７】
「ホスホエステル」又は「リン酸エステル」は、−Ｏ−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−構造を含む部分を意味し、ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルについて記載されるような有機部分である。典型的には、本明細書においてホスホエステルは、水素原子、保護基又は約１〜５０個の炭素原子と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００６８】
「ホスホチオエステル」は、−Ｏ−Ｐ（ＳＲPR）（Ｏ）−Ｏ−構造を含む部分を意味し、ここで、ＲPRは水素（−Ｈ）、保護基又はエステルについて記載されるような有機部分である。典型的には、本明細書においてホスホチオエステルは、水素原子、保護基又は約１〜５０個の炭素原子と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００６９】
「ホスホノエステル」は、−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−構造を含む部分を意味し、ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルについて記載されるような有機部分である。典型的には、本明細書においてホスホノエステルは、水素原子、保護基又は約１〜５０個の炭素原子と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（すなわち、有機部分−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−ステロイド又はステロイド−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−有機部分）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７０】
「ホスフィニエステル」は、−Ｐ（Ｏ）Ｈ−構造を含む部分を意味し、ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルについて記載されるような有機部分である。典型的には、本明細書においてホスフィニエステルは、水素原子、保護基又は約１〜５０個の炭素原子（例えば約２〜２０個の炭素原子）と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｐ（Ｏ）Ｈ−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｐ（Ｏ）Ｈ−ステロイド又はステロイド−Ｐ（Ｏ）Ｈ−有機部分）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７１】
「硫酸エステル」は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を含む部分を意味する。典型的には、本明細書において硫酸エステルは、約１〜５０個の炭素原子（例えば約２〜２０個の炭素原子）と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７２】
「亜硫酸エステル」は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−構造を含む部分を意味する。典型的には、本明細書において亜硫酸エステルは、約１〜５０個の炭素原子と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７３】
「アミド」は、エステルについて記載されるような有機部分であって、１、２、３又は４個以上、通常、１個又は２個の−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−部分を含むものを意味する。ＲPRは−Ｈ又は保護基であり、ＲPRは通常Ｈである。実施形態によっては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−基はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基においてステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−ステロイド又はステロイド−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−有機部分）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７４】
「エーテル」は、エステルについて記載されるような有機部分であって、１、２、３又は４個以上、通常、１個又は２個の−Ｏ−部分を含むものを意味する。実施形態によっては、−Ｏ−基はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基においてステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｏ−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７５】
「チオエーテル」は、エステルについて記載されるような有機部分であって、１、２、３又は４個以上、通常、１個又は２個の−Ｓ−部分を含むものを意味する。実施形態によっては、−Ｓ−基はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基においてステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｓ−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７６】
「アシル基」は、エステルについて記載されるような有機部分であって、１、２、３又は４個以上の−Ｃ（Ｏ）−基を含むものを意味する。実施形態によっては、−Ｃ（Ｏ）−基はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基においてステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｃ（Ｏ）−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７７】
「チオアシル」は、エステルについて記載されるような有機部分であって、１、２、３又は４個以上の−Ｃ（Ｓ）−基を含むものを意味する。実施形態によっては、−Ｃ（Ｓ）−基はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基においてステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｃ（Ｓ）−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７８】
「カーボネート」は、エステルについて記載されるような有機部分であって、１、２、３又は４個以上の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を含むものを意味する。典型的には、本明細書においてカーボネート基は、約１〜５０個の炭素原子と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００７９】
「カルバメート」は、エステルについて記載されるような有機部分であって、１、２、３又は４個以上の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−構造を含むものを意味し、ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルについて記載されるような有機部分である。典型的には、本明細書においてカルバメート基は、約１〜５０個の炭素原子と０〜約１０個のヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含む有機部分を含み、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−構造を介して、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18などの可変基において式１のステロイド核に連結される（例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−ステロイド又はステロイド−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−有機部分）。有機部分は、エステルについて上に記載したようなものである。
【００８０】
本明細書において、「単糖」は実験式（ＣＨ2Ｏ）n（ｎは３、４、５、６又は７である）を有するポリヒドロキシアルデヒド又はケトンを意味する。単糖は開環形と閉環形を含むが、通常閉環形になるであろう。単糖は、２’−デオキシリボース、リボース、アラビノース、キシロース、それらの２’−デオキシ及び３’−デオキシ誘導体及びそれらの２’，３’−ジデオキシ誘導体などのヘキソフラノースとペントフラノースの糖類を含む。単糖はさらにリボースの２’，３’ジデオキシジデヒドロ誘導体を含む。単糖は、グルコース、果糖、マンノース、イドース、ガラクトース、アロース、グロース、アルトロース、タロース、フコース、エリトロース、トレオース、リキソース、エリトルロース（ｅｒｙｔｈｒｕｌｏｓｅ）、リブロース、キシルロース（ｘｙｌｕｌｏｓｅ）、リボース、アラビノース、キシロース、サイコース（ｐｓｉｃｏｓｅ）、ソルボース、タガトース（ｔａｇａｔｏｓｅ）、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン及びそれらのモノデオキシ体、又はラムノースやグルクロン酸などの他の誘導体又はグルクロン酸の塩、以上のＤ−，Ｌ−及びＤＬ−異性体を含む。単糖は任意に保護されてもよく又は部分的に保護される。典型的単糖は
【化５】
Figure 2004537506
（ここで、Ｒ37は独立に、水素、保護基、アセトアミド（−ＮＨ−Ａｃ）、任意に置換されていてもよい、メチルやエチルなどのアルキル、又はアセテートやプロピオネートなどのエステルであり、Ｒ38は水素、水酸基、−ＮＨ2、−ＮＨＲPR、任意に置換されていてもよい、メチルやエチルなどのアルキル、ＮＨ4 +、Ｎａ+、Ｋ+などの陽イオンであり、Ｒ39は、水素、水酸基、アセテート、プロピオネート、任意に置換されていてもよい、メチル、エチル、メトキシ、エトキシなどのアルキルを含む）を含む。
【００８１】
任意に置換されていてもよいアルキル基、任意に置換されていてもよいアルケニル基、任意に置換されていてもよいアルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール部分及び任意に置換されていてもよいヘテロ環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロ環部分であって任意的な置換基を含むものを意味する。このような部分は、Ｃｌ〜 20アルキル部分、Ｃ2 〜 20アルケニル部分、Ｃ2 〜 20アルキニル部分、アリール部分、Ｃ2 〜 9ヘテロ環又はこれらのいずれかの置換された誘導体を含む。置換された有機部分のための典型的な置換基はアルキル基について上に記載したようなものを含み、例えば１、２、３、４、５又は６個以上の、独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲPR−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲPR、ＯＣ（Ｏ）ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａ８、−Ｓ−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）−Ａ８、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ８、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−ＯＰＯ2ＲPR、−ＯＳＯ3Ｈ又はハロゲン部分又は原子を含む（ここで、ＲPRは独立に−Ｈ、保護基であるか、又はＲPRの両方が一緒になって保護基であり、Ａ８は、Ｃ1 〜 8アルキル、Ｃ1 〜 8アルケニル、Ｃ1 〜 8アルキニル、Ｃ1 〜 4アルキルアリール（例えばベンジル）、アリール（例えばフェニル）又はＣ1 〜 4アルキル−Ｃ1 〜 5ヘテロ環である）。置換基は独立して選択される。本明細書において有機部分又は本明細書における他の部分からは、明らかに不安定な部分（例えば−Ｏ−Ｏ−）を除く（但し、そうした不安定な部分が、ここに記載する１つ又は複数の用途において化学的に十分に安定な化合物を作るため、用いられる一時的な種である場合を除く）。
【００８２】
任意に置換されていてもよい「単糖」はいずれのＣ３〜Ｃ７糖、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−配置をも含み、例えば、１つ又は複数の水酸基において任意に置換されていてもよいエリトロース、グリセリン、リボース、デオキシリボース、アラビノース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、マンノース、グルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミンを含む。適当な置換は、置換されたアルキル部分について上に記載したようなものであり、独立して選択された水素、水酸基、保護された水酸基、カルボキシル、アジド、シアノ、−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、−Ｓ−Ｃ1 〜 6アルキル、−Ｏ−Ｃ2 〜 6アルケニル、−Ｓ−Ｃ2 〜 6アルケニル、任意に保護されていてもよいアミン、任意に保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン、チオール、保護されたチオールを含む。単糖とステロイドの間の連結はα又はβである。
【００８３】
任意に置換されていてもよい「オリゴ糖」は、２、３、４以上の互いに共有結合で連結された任意のＣ３〜Ｃ７糖を含む。連結された糖はＤ−、Ｌ−又はＤＬ−配置を有し得る。適当な砂糖及び置換は単糖について記載したようなものである。オリゴ糖とステロイドの間の連結は、オリゴ糖を構成する単糖間の連結と同様にα又はβである。
【００８４】
ヌクレオシドは３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、Ｇ、Ａ、Ｕ、Ｃ、Ｔ、ｄＧ、ｄＡ、ｄＴ及びｄＣを含む。
【００８５】
ポリマーは生体適合性のある有機ポリマー、例えばＰＥＧ、ポリヒドロキシアルキルポリマーを含む。
【００８６】
ＰＥＧは、約２０〜約２００００００の連結したモノマー、典型的には約５０〜約１０００の連結したモノマー、通常約１００〜約３００の連結したモノマーを含むエチレングリコールポリマーを意味する。ポリエチレングリコールは、様々な数の連結したモノマーを含んでいるか、平均分子量の異なる（例えばＰＥＧ２０、ＰＥＧ３０、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ６０、ＰＥＧ８０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ１１５、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１１０００、ＰＥＧ１２０００、ＰＥＧ２００００００）及びそれらの任意の混合物を含むＰＥＧを含む。
【００８７】
本明細書において、式１の化合物のために与えられる位置番号はコレステロールのための番号付けする規則を使用する。
【００８８】
「スピロ環」又は「スピロ構造」及び同様の用語は、４、５、６、７又は８員環を含む構造であり、すなわち、それらは４−、５−、６−、７−又は８−側環である。実施形態によっては、スピロ構造は、ステロイド環システム中にある炭素原子を、例えば、式１の化合物の１、２、３、４、６、７、１１、１５、１６又は１７位で共有する。スピロ構造はラクトン環又は環状エステルを含む。このようなスピロラクトンは５及び６員環を含み、例えば、以下のような１７位にスピロ環を備えたスピロ化合物を含む。
【化６】
Figure 2004537506
（ここでＸは、−Ｃ（Ｒ10）2−又は−ＣＨＲ10−であり、独立して選択されたＲ10基は１−、４−、５−、６−、８−、９−、１２−及び１４−位に結合される。これらの実施形態のうちの場合によっては、Ｒ10可変基は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、又は任意に置換されていてもよいアルキル基である。
【００８９】
特に断るか文脈上別義が示唆されない限り、本発明の組成物又は製剤において、液体成分（例えば賦形剤）のパーセンテージの表現は成分の（ｖ／ｖ）パーセントを意味する。したがって、２０％プロピレングリコールは、２０％ｖ／ｖプロピレングリコールが本発明組成物又は製剤に存在することを意味する。本発明組成物において示される賦形剤の量は、使用される形式（例えば、ＮＦ又はＵＳＰ級溶媒又は賦形剤）によって影響されない。したがって、約３０％のポリエチレングリコール３００ＮＦを含む本発明組成物は、存在する水の量などの他の制限を超過しない限りにおいてＵＳＰ相当物を含むことができる。
【００９０】
本明細書において、「固有の免疫」は、典型的には対象における非特異的免疫防御機構に関連する１つ又は複数の成分を指す。これらの成分は代替物補足経路（例えば、因子Ｂ、因子Ｄ、プロパージン；ＮＫ細胞、食細胞（単球、マクロファージ）、好中球、好酸球、樹状細胞、繊維細胞；抗微生物性化学物質（例えば１種又は複数のデフェンシン）；物理的な障壁−皮膚、粘膜の皮膜組織；又はある種のインターロイキン、ケモカイン、サイトカイン、肺又は肺胞のマクロファージ呼吸突発活性、又は界面活性剤蛋白質Ａや界面活性剤蛋白質Ｄなどの肺界面活性剤蛋白質を含む。固有の免疫は、細胞内寄生感染、例えば、白血球感染、肝臓感染症、また他の感染、例えば、リンパ節感染に対する抵抗において役割を果たす。ここに記載された式１の化合物又は方法による固有の免疫メカニズムの検出可能な増強によれば、さらにファゴリソソーム（ｐｈａｇｏｌｙｓｏｓｏｍｅ）融合又は移動（ある種の病原体（例えばミコバクテリウムなどの細胞内の細菌又はリステリア菌はそれを阻害する）を増強することができる。
【００９１】
「免疫の脱調節（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）」、「免疫の脱調節状態」、「望ましくない免疫応答」及び同種の用語は、対象が対象の状態にとっては望ましくない免疫応答又は次善の免疫応答の展開を有するか、それに従っていることを意味する。このような免疫の脱調節すなわち望ましくない免疫応答は、様々な臨床症状又は疾病（例えば、炎症、自己免疫、器官又は組織移植拒絶（例えば同種移植、異種移植）、感染、癌、化学療法による治療、外傷、アレルギー症状であって、病原性、非効果的、不十分又は次善であると考えられるＴｈ１、Ｔｃ１、Ｔｈ２又はＴｃ２免疫応答を対象が発動するもの）の治療の結果発生し得る。免疫の脱調節状態は、本明細書又は引用した参考文献に記載されているようなものである。
【００９２】
「細胞の反応」、「細胞活性」、「生物学的応答」「生物活性」及び同種の用語は、式１の化合物の存在に応じて検出可能に調節される応答又は活性を意味する。このような応答又は活性は、１つ又は複数の細胞の活性に対する、又は発現若しくは１つ又は複数の分子（影響を受けた細胞が結合するか、隔離するか、合成するか、応答するもの）のレベルに対する直接的影響又は間接的影響であり得る。このような応答又は活性は、１つ又は複数のサイトカイン、成長因子、転写因子（レセプター及びそれらの共同因子を含む）、酵素、Ｔｈ１又はＴｈ２関連抗体サブタイプの応答又はその他同種のものの合成又はレベルの検出可能な変化を含む。典型的には、調節されるサイトカイン、成長因子、転写因子、酵素又は抗体は、病理学的症状の軽減、病理学症状の確立、維持又は進行に関係する。
【００９３】
本明細書において、ＣＤ分子、特異的免疫細胞サブセット、免疫応答及びその他同種のものへの言及は、ヒトにおいて見出される分子、細胞又はその他同種のものに適用される命名法を一般に使用する。他の種におけるそのような分子、細胞又はその他同種のものの類似物又は相当物は、異なる命名法を持っているかもしれないが、本発明に含まれる。様々なＣＤ分子及び免疫細胞サブセットの命名法及び機能の記載は、学術文献に見出される。Ｔｈ０、Ｔｈ１又はＴｈ２細胞への言及、及びヒト患者におけるＴｈ１又はＴｈ２の免疫応答への言及は、ネズミ科のＴｈ０、Ｔｈ１又はＴｈ２免疫細胞又は応答におけるヒト相当物に言及する。総説として、例えばＡ．Ｋ．Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９７，ＩＳＢＮ ０−７２１６−４０２４−９，４〜４６９頁，並びに Ｉ．Ｋｉｍｂｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｋ．Ｓｅｌｇｒａｄｅ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｔ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ．，１９９８，ＩＳＢＮ ０−４７１−９７１９４−４，１−５３頁参照。
【００９４】
「免疫抑制性分子」は、シクロスポリン、シクロヘキサミド、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、タキソール、アンホテリシンＢなどの分子を意味する。これらの分子は、免疫系への毒性を持つ傾向があり、直接又は間接的に免疫抑制性であり、例えば、これらは、細胞の分割に有毒であり、免疫細胞前駆体の増殖を阻害し、又は、そうでなければ望ましいか改善される免疫応答又は病状を下方に調節し得る。
【００９５】
「ステロイドレセプター」は遺伝子産物、典型的には、配位子（例えば天然のステロイド、ステロイド類似体）、式１の化合物又はその代謝前駆体、その代謝物質などの他の配位子、脂質（例えばプロスタグランジン）又は同種のもの）に結合することができる蛋白質モノマー又は二量体を意味する。ステロイドレセプターはオーファンステロイドレセプターを含む。オーファンステロイドレセプターは、その天然の配位子又は生物学的機能が少なくとも部分的に未知の蛋白質である。本明細書において、ステロイドレセプターはホモダイマー（例えばＳＸＲ及び（ＣＡＲβ）2）、ヘテロダイマー（例えばＰＸＲ−ＣＡＲβ又はＲＸＲ−ＣＡＲβ）を含む。ステロイドレセプターはまたアイソフォーム（例えば、ＰＸＲレセプターに対してはＰＸＲ．１及びＰＸＲ．２）、及びステロイドレセプターの同族体（例えばＭＢ６７として知られるＣＡＲβの同族体）を含む。アイソフォームは、典型的には、１つの遺伝子からの核のＲＮＡに対する異なるスプライシング経路によって生成され、一方、相同体は典型的にステロイドレセプター遺伝子の別個のコピーである（ここで、参照ステロイドレセプター遺伝子産物と比較して、遺伝子コピーは比較的小さな違いだけをコードする）。このような違いは、二量化領域、及びステロイドレセプター構造のステロイド結合領域以外のエリアで最もしばしば見出される。典型的には、アイソフォームと相同体は、参照遺伝子産物又はステロイドレセプターとして同じ又は同様の配位子に結合する。ステロイドレセプターはヒト起源でも動物起源でもよく、任意の霊長類、げっ歯目動物（ネズミ科を含む）、鳥、羊、牛、馬又はイヌ、ネコの種、種のいずれか、又は本明細書の別の箇所で又は本明細書で引用した任意の参考文献で言及された種の任意のグループ（例えば科又は属）内の任意の種の細胞又は組織に由来する、細胞、組織、又はｃＤＮＡ発現ライブラリーから得られる。式１の化合物によるステロイドレセプターの調節は、ステロイドレセプター又はその共同因子とそれらとの直接的相互作用又は（２）（Ａ）ステロイドレセプターの合成又はレベルの検出可能な増減などの間接的効果又は（Ｂ）レセプターの１つ又は複数の生物活性の検出可能な調節に結びつく信号又は刺激の生成（例えば、ステロイドレセプター仲介遺伝子転写の検出可能な阻害又はステロイドレセプター仲介遺伝子転写の検出可能な増強）から生じ得る。
【００９６】
ステロイドレセプター及び式１の化合物を含む分子の組合せという文脈では、「本発明複合体」又は「複合体」は、ステロイドレセプター及び式１の化合物を含み場合によっては他の分子を含む複合体を含む。これらの他の分子は、（ｉ）ＤＮＡ認識配列（以下「ＤＮＡＲＳ」）、すなわち、ステロイドレセプターが特異的に認識し、結合する配列、及び（ｉｉ）ステロイドレセプターと式１の化合物との複合体に結合し得る転写因子を含む。本明細書において、これらの複合体は、インビトロ又はインビボの細胞内、又は無細胞システムにおいて生じ得る。複合体は例えば、ステロイドレセプターヘテロダイマー−式１の化合物の組合せ、ステロイドレセプターホモダイマー−式１の化合物の組合せ、ステロイドレセプターモノマー−式１の化合物の組合せ、ステロイドレセプターヘテロダイマー−式１の化合物−ＤＮＡ（又はＤＮＡＲＳ）の組合せ、ステロイドレセプターホモダイマー−式１の化合物−ＤＮＡ（又はＤＮＡＲＳ）の組合せ、ステロイドレセプターヘテロダイマー−式１の化合物−転写因子の組合せ、ステロイドレセプターホモダイマー−式１の化合物−転写因子の組合せ、ステロイドレセプターヘテロダイマー−式１の化合物−ＤＮＡ（又はＤＮＡＲＳ）−転写因子の組合せ及びステロイドレセプターホモダイマー−式１の化合物−ＤＮＡ（又はＤＮＡＲＳ）−転写因子の組合せを含む。
【００９７】
「作動薬」又は「拮抗薬」は、レセプター、酵素又は他の生物学的分子の活性を検出可能に増減させることができる化合物又は組成物であり、調節される遺伝子の転写の増減又は他の測定可能な効果をもたらすことができる。レセプター又は酵素活性の増減は、測定可能な１つ又は複数の活性について、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又はこれらの値のうちの任意の２つの間の範囲での増加又は減少になるであろう。レセプター、それらの付属因子及び関連する転写因子は、転写を検出可能に増強するか減少させることによりそれらの標的遺伝子の転写を調節することができる。レセプターの生物活性はまた、細胞又は細胞器官の細胞膜を横断する細胞内への信号導入やイオン（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム）流などの生物学的応答を調節することを含んでもよい。
【００９８】
「生物活性代謝物質」及び同種の用語は、式１の化合物の誘導体であって、親化合物の少なくとも１つの望ましい活性（例えば抗炎症活性又は望ましい免疫応答の刺激）を、検出可能なレベル、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％又は少なくとも約５０％保持するものを意味する。ここに記載されるように、望ましい活性の決定は実質的に行われる。このような代謝物質は、消化管内で、血液中で、又は１つ又は複数の対象組織中で生成し得る。このような代謝物質は、任意に放射性同位体で標識された式１の化合物をここに開示するような１つ又は複数のルートによって対象に投与した後、血液、尿又は他の生物学的試料中に、標準の分析的手法（例えば化合物及びその代謝物質のＧＣ−ＭＳ分析）を使用することにより検出される。式１の化合物の「代謝前駆体」及び同種の用語は、式１の化合物を検出可能なレベルで生成するか、又は式１の化合物の少なくとも１つの望ましい活性を検出可能なレベル（例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％）を生成する化合物を含むことができる。ここに記載されるように、望ましい活性の決定は実質的に行われる。代謝前駆体の転換は、消化管内で、血液中で、又は１つ又は複数の対象組織中で生じ得る。
【００９９】
「アミノ酸」は、天然に存在するか合成の任意のアミノ酸残基を含むアミノ酸部分、すなわち、少なくとも１つのカルボキシルと少なくとも１つのアミノの残基を１、２、３以上の炭素原子、典型的には１つの（α）炭素原子に直接連結した状態で含む任意の部分を意味する。カルボキシル基とアミノ基の間に位置する介在的構造の性質及び同一性は、ここに記載されたものを含む様々な構造を持つことができる。典型的には、アミノ基によってステロイドに連結されたアミノ酸は、アミノ酸−ステロイド結合の自己触媒的加水分解及びステロイドの放出を可能とするのに十分な立体配座及び長さを有する。これは、遊離のカルボキシルが、アミノ酸のアミン基とステロイドの間の連結を含む前駆体の脱エステル化、脱アミド化又はペプチド分解的な開裂によってインビボで生成される場合に生じ得る。アミノ酸のカルボキシル基又はアミノ基とステロイドとの間の結合の加水分解は、化学的活性又は酵素活性によって生じてもよい（例えばエステラーゼ開裂又は非酵素の加水分解）。
【０１００】
一般に、式１の化合物の中で使用された残基に対応するアミノ酸は、天然に存在し、それ自体には重要な薬学的活性を有しない。しかし、最適の薬物動態学的活性（遠位のアミド又はエステル結合の加水分解に際しての実質的に完全な加水分解）は、天然には存在しないアミノ酸残基の使用により達成されるかもしれない。アミノ酸残基がグリシル、又は他のαアミノ酸のための置換メチレンである場合、介在構造はメチレンと同様に単純となり得る。構造は、通常、アミノ酸のカルボキシルを含む炭素とアミン窒素の間の直接的連結において約５個までの炭素又はヘテロ原子を含む。したがって、アミノ酸は介在するエチレン、プロピレン、ブチレン又はペンチレン基、又はそれらの置換された類似体、例えば、酸素が炭素に（また適当であれば水素に）取って代わったオキシエステルやエーテルを含むことができる。このような介在構造の例は−ＣＨ−Ｏ−Ｃ（Ｒ22）（Ｒ23）−となるであろう。ここで、Ｒ22とＲ23は独立に選択された水素、又はエステルについて上に記載したような有機部分である。実施形態によっては、Ｒ22とＲ23のうちの一方が水素であり、他方がＣ２〜２０の有機部分である。典型的に、有機部分は約１〜２０個の炭素原子及び０、１、２、３、４又は５個の独立に選択されたヘテロ原子（それらは典型的には酸素、窒素、硫黄及びリンから選択される）を含む。一般に、十分な柔軟性を有するか、又はカルボキシル基がアミノ酸−ステロイド結合の近傍に近づき得るためにはより大きな構造が適しているが、より迅速な加水分解が望まれる場合には、より少数の介在原子が使用される。
【０１０１】
通常、Ｒ22は−Ｈ、メチル又はヒドロキシメチルで、通常−Ｈであり、Ｒ23は、天然に存在するアミノ酸の側鎖又は基である。アミノ酸側鎖は、側鎖が対応する天然化合物のＣｌ〜 15同族体である類似体（例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、又はその置換された誘導体、例えば、アルキル、エーテル若しくはアルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ）置換された誘導体）を含む。一般に、側鎖カルボキシルのＣ原子が５個以下の原子によってＮに連結される場合、カルボキシルを含む側鎖については、カルボキシルが任意に、例えば、そこでエステル化又はアミド化（ここでエステル又はアミド結合はインビボで加水分解され得る）によって任意にブロックされるであろう。プロリン残基（−ＣＨ2−）3を形成するためにはＲ22はまた、Ｒ30と一緒になる。したがって、Ｒ23は一般に
Figure 2004537506
などの側鎖基である。Ｒ23はまた１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニル及びエトキシフェニルを含む。最適のＲ30基はルーチン的な分析を用いて容易に選択される。
【０１０２】
一般に、アミノ酸残基は、下記式に示す構造を有する。通常、ｎは１又は２であり、Ｒ22は−Ｈであり、Ｒ23は次の基の１つ又は複数を含む部分である：アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、水酸基、Ｃ6〜Ｃ7アリール、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、ｎ−、ｓ−又はｔ−アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、スルホキシド及びホスホリル。Ｒ22とＲ23の置換基は、ここに開示するものを含む種々様々の構造、例えばエステル、エーテル、カーボネートを有することができる。
【０１０３】
アミノ酸残基が１つ又は複数のキラル中心を含む場合、Ｄ−、Ｌ−、メソ、スレオ又はエリスロ（適当であれば）ラセミ化合物のいずれも又はそれらの混合物も本発明の範囲内に入る。一般に、非酵素的加水分解手段に依存することが望まれる場合、Ｄ−異性体を使用すべきである。他方、Ｌ−異性体は、非酵素的加水分解と、標的としての可能性がある酵素的加水分解の両方が可能であり、消化管内のアミノ酸又はジペプチジル輸送システムによってより効率的に輸送されるのでより用途が広いかもしれない。
【０１０４】
適当なアミノ酸残基の例は下記を含む：グリシル；アミノポリカルボン酸（例えばアスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸及び２−アミノセバシン酸残基）；グルタミニル及びアスパラギニルなどのアミノ酸アミド；アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、５−ヒドロキシ−２，６−ジアミノヘキサン酸（一般にアロヒドロキシリジンを含むヒドロキシリジン）及びジアミノ酪酸残基などのポリアミノ又は多塩基性モノカルボン酸；ヒスチジニルなどの他の塩基性アミノ酸残基；α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジアミノグルタール酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸、α，α’−ジアミノセバシン酸残基などのジアミノジカルボン酸；プロリン、４−又は３−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸（一般にアロヒドロキシプロリンを含むヒドロキシプロリン）、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、−Ｎ（［ＣＨ2］nＣＯＯＲPR）2（ここでｎは１、２、３、４、５又は６であり、ＲPRは−Ｈ又は保護基である）、アゼチジン−２−カルボン酸残基などのイミノ酸；アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミ酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸などのモノ又はジ−アルキル（典型的にはＣ1〜Ｃ8分枝鎖又は直鎖）アミノ酸；イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファン及びα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸残基；β−フェニルセリニル；セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリン、α−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸残基などの脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸；ホモセリン、γ−ヒドロキシノルバリン、δ−ヒドロキシノルバリン、ε−ヒドロキシノルロイシン残基などのα−アミノ−α，γ，δ又はε−ヒドロキシ酸；カナビニル（ｃａｎａｖｉｎｙｌ）及びカナリニル（ｃａｎａｌｉｎｙｌ）；γ−ヒドロキシオルニチニル；Ｄ−グルコサミン酸、Ｄ−ガラクトサミン酸残基などの２−ヘキソサミン酸；ペニシラミン、β−チオールノルバリン、β−チオールブチリン残基などのα−アミノ−β−チオール；システインを含む他の硫黄含有アミノ酸残基；ホモシスチン；β−フェニルメチオニン；メチオニン；Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド；２−チオールヒスチジン；シスタチオニン；システイン又はホモシステインのチオールエーテル；フェニルアラニン、トリプトファン、及びフェニル−又はシクロヘキシルアミノ酸α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸、及びα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸などの環置換α−アミノ酸；アリール、低級アルキル、水酸基、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、硫黄又はハロ置換されたフェニル基（例えばチロシン、メチルチロシン、ｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ，ｍ又はｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ及びｐ−ニトロ−フェニルアラニン）を含むフェニルアラニン類似体及び誘導体；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリン又はナフチルアラニン；並びにキヌレニン（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファン及び４−カルボキシトリプトファン残基を含むトリプトファン類似体及び誘導体；サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリン及びＮ−ベンジルバリンを含むα−アミノ置換アミノ酸残基；並びにセリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリン及びホスホスレオニン残基を含むα−ヒドロキシ及び置換されたα−ヒドロキシアミノ酸残基。
【０１０５】
先行するいずれかの又は他の知られたアミノ酸も、本発明で適切に使用される。典型的には、アミノ酸はアミノ酸ステロイド結合を自己触媒的に加水分解することができる。したがって、それらは典型的には遊離のカルボキシル基又はアミン基を含むか、又はインビボで加水分解されることで遊離のカルボキシル基又はアミン基を含む。
【０１０６】
モノ又はジ−アルキル又はアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸及び同種の疎水性アミノ酸も興味深い。これらの残基は、Ｒ29〜Ｒ34（下に定義されるＲ31〜Ｒ34）と一緒になって式１の化合物の親油性を調節することにより細胞浸透性に寄与することができる。典型的には、残基はメルカプト又はグアニジノ置換基を含まない。
【０１０７】
ペプチドは、上に定義されるような２つ以上のアミノ酸の１、２、３以上が通常アミド結合によってともに結合されることを意味する。Ｒ1〜Ｒ10などの式１の化合物中の可変基は、ペプチドを含み得る。典型的には、アミノ酸は隣接したアミノ酸残基間で、正常なペプチド結合（例えば−ＣＯ−ＮＨ−）によって連結される。ペプチドは、ジペプチド（二量体）、トリペプチド（三量体）、４、５、６、８、１０又は１５残基の短ペプチド及び約１００以上の残基を有するより長いペプチド又はタンパク質を含む。ペプチドを含む式１の化合物は免疫原、プロドラッグとして、又は他のステロイド誘導体のための合成前駆体として使用できる。一実施形態では、ペプチドは、第１の残基とステロイド残基から見て遠位の次の残基を連結するペプチド結合においてペプチド分解的な（ｐｅｐｔｉｄｏｌｙｔｉｃ）酵素開裂部位を含む。このような開裂部位の側方には、酵素認識構造（例えば、加水分解酵素（例えば血清又は細胞中に存在するペプチダーゼ）によって認識される特定残基）があってもよい。
【０１０８】
ペプチド分解的酵素はよく知られており、特にカルボキシペプチダーゼを含む。カルボキシペプチダーゼはＣ末端残基の除去によりポリペプチドを消化するが、多数の例において特定のＣ末端配列に対して特異的である。このような酵素及び一般にそれらの基質の必要条件はよく知られている。例えば、所与の１対の残基及び遊離カルボキシル末端を有するジペプチドは、そのα−アミノ基のステロイド核への共有結合を介して結合される。ペプチドは、適当なジペプチターゼ、プロテアーゼにより、又は化学的加水分解によって開裂され、近位のアミノ酸残基のカルボキシルにより自己触媒的にアミデート（ａｍｉｄａｔｅ）結合を開裂されるであろうと予想される。
【０１０９】
適当なジペプチジル基（それらの一文字符号によって表わす）の例は、下表に示される。
【０１１０】
【表１】
Figure 2004537506
【０１１１】
Figure 2004537506
【０１１２】
このようなジペプチドは両方のアミノ酸が、Ｌ配置、Ｄ配置又はこれらの配置の混合である種を含む。
【０１１３】
トリペプチド（つまり３つの連結したアミノ酸残基）も有用な実施形態である。トリペプチド中の各アミノ酸は、Ｌ、Ｄ又は混合配置にあってもよい。トリペプチドは、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ又はＹが、標準のペプチド結合によって上に列記したジペプチドのうちのいずれかのアミノ又はカルボキシル末端に連結されたものを含む。配列Ｘ１−ｐｒｏ−Ｘ２−（ここでＸ１は任意のアミノ酸でありＸ２は水素、任意のアミノ酸残基又はプロリンのカルボキシエステルである）は、管腔内カルボキシペプチダーゼによって開裂され、Ｘ１を遊離カルボキシルとし、それは自己触媒的にアミデート結合を開裂する。Ｘ２は通常Ｘ２のカルボキシ基のベンジルエステルになるであろう。他の実施形態は、上に列記したジペプチドのうちのいずれか２つ（それは同一でも異なるジペプチドでもよい。例えば、ＡＡとＡＡがともに連結され、又は、例えばＡＡとＧＩがともに連結される）がアミノの末端又はカルボキシル末端を介してペプチド結合によって互いに連結されたテトラペプチドを含む。１、２又はそれ以上のテトラペプチドを、テトラペプチドのアミノ末端又はカルボキシル末端を介して式１又は式２の化合物に結合してもよい。
【０１１４】
実施形態によっては、式１又は式２の化合物は、構造（Ａ）、（Ｂ）、又は（Ｃ）を有する１つ又は複数のアミノ酸又はペプチドを含む：
（Ａ）Ｒ32−ＮＨ−｛［Ｃ（Ｒ29）（Ｒ30）］b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ31）｝f−［Ｃ（Ｒ29）（Ｒ30）］a−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド、
（Ｂ）Ｒ33−Ｏ−｛Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ29）（Ｒ30）］d−Ｎ（Ｒ31）｝g−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ29）（Ｒ30）］c−Ｎ（Ｒ31）−Ｏ−ステロイド、又は
（Ｃ）Ｒ33−Ｏ−｛Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ29）（Ｒ30）］d−Ｎ（Ｒ31）｝e−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ29）（Ｒ30）］c−Ｎ（Ｒ31）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド
（ここで（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）は独立に選択され、また、それらはＲ1〜Ｒ4の１、２又は３以上に結合され、ここで、各Ｒ29〜Ｒ31は独立して選択され；Ｒ29は独立に−Ｈ又はＣ１〜２０の有機部分（例えばＣ1 〜 6アルキル（例えば−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5））であり；Ｒ30は独立して上に記載されるような天然に存在するアミノ酸の側鎖を含むアミノ酸の側鎖であり、例えば−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり；Ｒ31は−Ｈ又は保護基であり；Ｒ32とＲ33は独立して−Ｈ、保護基、エステル又はアミドを含み（各原子又は基は独立に選択される）；ａ、ｂ、ｃ及びｄは独立に１、２、３、４又は５、通常１であり；ｅ、ｆ及びｇは独立に０から約１０００の整数であり、それらは典型的には独立に０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；ａ、ｂ、ｃ及びｄは独立に１又は２であり；ｅ、ｆ及びｇは独立に０、１、２、３、４又は５である。
【０１１５】
アミノ酸又は残基が２個以上のアミノ基を有する場合（例えば、リジリル又はアルギニル又はオルニチニル残基）、Ｒ29は通常−Ｈであり、Ｒ30は、−［Ｃ（Ｒ34）2］n2Ｎ（ＲPR）−を含み、ここでｎ２は０、１、２、３、４、５又は６であり、ＲPRは−Ｈ又は保護基であり、各Ｒ34は独立して−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20で任意に置換されていてもよいアルキル、Ｃ6〜Ｃ20の任意に置換されていてもよいアリール、Ｃ7〜Ｃ20の任意に置換されていてもよいアルキルアリール、Ｃ7〜Ｃ20の任意に置換されていてもよいアリールアルキル、Ｃ1〜Ｃ20の任意に置換されていてもよいアルコキシ、Ｃ6〜Ｃ20の任意に置換されていてもよいアリールオキシ又は水酸基である。このような化合物は複数のステロイド部分を含むであろう。例えば、リジン又はオルニチンのイプシロン（ε）又はデルタ（δ）及びアルファ（α）アミノ基の両方がステロイド部分で置換されている場合、アミデートは活性薬剤の２分子を放出可能であり、各々は、異なる薬物動態学の下で現れ、したがってさらに徐放性が保持されると考えられる。
【０１１６】
式１の化合物の塩類。本発明の実施形態は、式１の化合物の塩類及び複合体を含み、それらは薬剤として許容可能又は比較的無毒な塩類を含む。式１の化合物のうちのいくつかは、水溶液で、典型的にはｐＨ約４〜１０で、少なくとも部分的な正負の電荷を帯びた１つ又は複数の部分を有し、それは塩、複合体、部分的な塩及び部分的な複合体特性を備えた組成物又は他の共有結合でない相互作用（我々はそれらのすべてを「塩」と呼ぶ）の形成に参加することができる。塩類は通常、特に哺乳類細胞に対しては、生体適合性を有するか又は薬剤として許容可能又は非毒性である。生物学的に有毒の塩類は、式１の化合物の合成中間体と共に任意に使用される。水溶性組成物が望まれる場合は、通常１価の塩類が使用される。
【０１１７】
金属塩類は、本発明の化合物と金属水酸化物を反応させることにより典型的には調製される。場合によりこのように調節される金属塩類の例は、Ｌｉ+、Ｎａ+及びＫ+を含む塩類である。可溶性の低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることによってより可溶性の高い塩の溶液から沈殿させることができる。本発明の塩類は、式１の化合物の酸性又は塩基性の中心（本発明のピリミジン塩基類似体上の塩基性中心など）に、有機カルボン酸などのある種の有機酸、アルキルスルホン酸や水素ハロゲン化物酸などの無機酸を添加することにより形成できる。金属塩類は、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｃａ++又はＭｇ++を含むものを含む。他の金属塩類はアルミニウム、バリウム、ストロンチウム、カドミウム、ビスマス、ヒ素又は亜鉛イオンを含んでもよい。
【０１１８】
式１の化合物の塩は、アルカリやアルカリ土類金属のイオン又はアンモニウムや４級アンモニウムなどの適当な陽イオンとリン酸やホスホン酸基（これは本発明のポリマー又はモノマー中にあってもよい）の酸性の陰イオン部分との組合せを含み得る。
【０１１９】
塩類は標準的方法によって生成され、遊離の塩基を、選択された酸を含んでいる水、水性アルコール、又は水−有機溶液に溶解し、次いで、任意に溶液を蒸発させることを含む。遊離塩基は酸を含んでいる有機溶液中で反応させる。塩は通常直接分離するか又は、溶液を濃縮することができる。
【０１２０】
適当なアミン塩類は、安定した塩を形成するために十分な塩基度を有するアミン、通常、トリアルキルアミン（トリプロピルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−ベータフェネチルアミン、エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン及びジシクロヘキシルアミンを含む低毒性のアミンを含む。
【０１２１】
塩類は、有機的なスルホン酸か有機的なカルボン酸塩類を含むもので、例えば塩基性中心（典型的にはアミン）への酸の添加によって形成される。典型的なスルホン酸は、フェニルスルホン酸、ａ−ナフタレンスルホン酸、β−ナフタレンスルホン酸、（Ｓ）−カンファースルホン酸、メチル（ＣＨ3ＳＯ3Ｈ）、エチル（Ｃ2Ｈ5ＳＯ3Ｈ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルスルホン酸などのＣ6 〜 16アリールスルホン酸、Ｃ6 〜 16ヘテロアリールスルホン酸及びＣ1 〜 16アルキルスルホン酸を含む。典型的な有機的なカルボン酸は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタール酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、ニコチン酸、２−フェノキシ安息香酸などのＣ1 〜 16アルキルカルボン酸、Ｃ6 〜 16アリールカルボン酸及びＣ4 〜 16ヘテロアリールカルボン酸を含む。
【０１２２】
本発明の塩類は、無機酸（例えばＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＭｇＣＯ3及びＮａＣｌＯ3）により形成されるものを含む。適当な陰イオン（それらは任意にＣａ++、Ｍｇ++、Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+などの陽イオンとともに存在する）は、ヒ酸塩、亜ヒ酸蟻酸エステル、ソルビン酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、過ヨウ素酸塩、重クロム酸塩、グリコデオキシコール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩、デスオキシコール酸塩（ｄｅｓｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、タウロコール酸塩（ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅ）、タウロデオキシコール酸塩、タウロリソコール酸塩（ｔａｕｒｏｌｉｔｈｏｃｈｏｌａｔｅ）、テトラホウ酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、亜硫酸塩、スルファミン酸塩、次亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素塩、チオ硫酸塩、チオシアン酸塩、ケイ酸塩、メタケイ酸塩、ＣＮ-、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ピクリン酸塩、ハイドロ亜硫酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、次亜塩素酸塩、ハイポクロレート、ホウ酸塩、メタホウ酸塩、タングステン酸塩及び尿酸塩を含む。
【０１２３】
塩類はまた、式１の化合物の１つ又は複数のアミノ酸との塩類を含む。多数のアミノ酸が適するが、特に、タンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸が適当である。但し、アミノ酸は典型的には塩基性か酸性の基（例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン酸）、又はグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどの中性の基を側鎖に有するものである。
【０１２４】
本発明の組成物は式１の化合物、それらの水和物及びイオン化されていない化合物並びに両性イオン形を含む。
【０１２５】
立体異性体。式１の化合物には、描写から明らかなように任意の又はすべての不斉原子において濃縮又は分割された光学異性体が含まれる。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物の双方、並びに個々の光学異性体を、それらと鏡像異性の相手又はジアステレオ異性の相手を実質的に含まないように単離又は合成することができ、それらはすべて、本発明の範囲内にある。キラル中心は、式１の化合物の、例えば１つ又は複数のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ10に見いだすことができる。
【０１２６】
１つ又は複数の下記方法を用い、本明細書の鏡像異性的に濃縮された異性体又は純粋な異性体を調製する。方法は、ほぼ優先順位で列挙され、すなわち、一般に自然結晶化前のクロマトグラフ分割の前にキラルな前駆体からの立体特異的合成を用いるべきである。
【０１２７】
立体特異的合成は、実施例に記載されている。このタイプの方法は、適切なキラル出発材料が入手可能であり、選択される反応工程がキラルな部位における望ましくないラセミ化をもたらさない場合に好都合に用いられる。立体特異的合成の利点の１つは、最終製品から除去しなければならない望ましくない鏡像異性体を生成せず、それによって全体の合成収率を低下させないことである。一般的に、当業者は、立体特異的合成によって望みの鏡像異性的に濃縮された異性体又は純粋な異性体を得るためにどの出発材料及び反応条件を用いるべきかを理解しているであろう。
【０１２８】
好適な立体特異的合成を経験的に設計することも通常の実験で決定することもできない場合には、当業者は他の方法に目を向けるであろう。一般的に有用な方法の１つは、キラルなクロマトグラフィー樹脂上の鏡像異性体のクロマトグラフ分割である。これらの樹脂は、一般にＰｉｒｋｌｅカラムと呼ばれるカラム内に充填され、市販されている。このカラムはキラルな固定相を含んでいる。ラセミ化合物を溶液にし、カラム上にロードし、その後ＨＰＬＣにより分離する。例えば、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｓｅｐｔ．３−４、１９８７を参照。光学的分離技法をスクリーニングするのに用いられる可能性のあるキラルカラムの例には、Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｒｉａｃｅｌ ＯＤ、Ｒｅｇｉｓ Ｐｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｄ−フェニルグリシン、Ｒｅｇｉｓ Ｐｉｒｋｌｅ Ｔｙｐｅ １Ａ、Ａｓｔｅｃ Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ ＩＩ、Ａｓｔｅｃ Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ ＩＩＩ、Ｓｅｒｖａ Ｃｈｉｒａｌ Ｄ−ＤＬ＝Ｄａｌｔｏｓｉｌ １００、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ ＤＮＢＬｅｕ、Ｓｕｍｉｐａｘ ＯＡ−１０００、Ｍｅｒｃｋ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｔｒｉａｃｅｔａｔｅカラム、Ａｓｔｅｃ Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ Ｉ−Ｂｅｔａ、又はＲｅｇｉｓ Ｐｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｄ−Ｎａｐｈｔｈｙｌａｌａｎｉｎｅが含まれるであろう。これらのカラムがすべて、あらゆるラセミ混合物に有効である可能性はない。しかしながら、当業者は、最も有効な固定相を識別するためには一定の通常のスクリーニングが必要であることを理解している。このようなカラムを用いる場合には、電荷が中和されていない、例えばカルボキシルなどの酸性官能基がエステル化及びアミド化されていない本発明の化合物の実施形態を用いることが望ましい。
【０１２９】
別の方法には、混合物中の鏡像異性体をキラル補助剤とのジアステレオマーに変換し、次いで通常のカラムクロマトグラフィーによりコンジュゲートを分離することが必要である。これは、特に実施形態が、キラル補助剤との塩又は共有結合を生成する遊離のカルボキシル、アミノ又はヒドロキシルを含む場合に極めて適した方法である。キラル的に純粋なアミノ酸、有機酸又は有機スルホン酸はすべて、キラル補助剤として検討する価値があり、それらはすべて当技術分野でよく知られている。このような補助剤との塩を形成させる、又は補助剤を官能基に共有結合で（しかし可逆的に）結合させることができる。例えば、純粋なＤ又はＬアミノ酸を用い、カルボキシル基を含む本発明の実施形態のカルボキシル基をアミド化し、次いでクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１３０】
酵素的分割は、極めて価値のある別の方法である。このような方法では、一般に、ラセミ混合物中で鏡像異性体の共有結合誘導体、一般的に低級アルキルエステル（例えば、カルボキシルの）を調製し、次いで誘導体を酵素的切断、一般的には加水分解にかける。この方法を成功させるには、立体特異的切断の能力のある酵素を選択しなければならず、いくつかの酵素をルーチン的にスクリーニングすることが必要であることが多い。エステルを切断する場合には、一般にエステラーゼ、ホスファターゼ、及びリパーゼの群を選択し、誘導体に対するそれらの活性を決定する。典型的なエステラーゼは、肝臓、膵臓又は他の動物器官に由来し、ブタの肝エステラーゼが含まれる。
【０１３１】
鏡像異性混合物が集合体、すなわち鏡像異性的に純粋な結晶の混合物として溶液又は融液から分離する場合には、結晶を機械的に分離し、それによって鏡像異性的に濃縮された調製物を生成することができる。しかしながら、この方法は、大規模な調製には実用的ではなく、真のラセミ化合物に関してはあまり価値がない。
【０１３２】
不斉合成は、鏡像異性体濃縮を行うための別の方法である。例えば、キラル保護基を保護すべき基と反応させ、反応混合物を平衡化させる。反応が鏡像異性的に特異的である場合には、生成物はその鏡像異性体に濃縮される。
【０１３３】
鏡像異性体混合物の分離における他の指針は、例えば「鏡像異性体、ラセミ化合物、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｋｒｉｅｇｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍａｌａｂａｒ、ＦＬ、１９９１、ＩＳＢＮ ０−８９４６４−６１８−４）：Ｐａｒｔ２、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ Ｍｉｘｔｕｒｅ、２１７〜４３５ページ中；より具体的には、第４節、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｉｒｅｃｔ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ、２１７〜２５１ページ、第５節、Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ、２５１〜３６９ページ、第６節、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、３６９〜３７８ページ、及び第７節、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ａｎｄ Ａｒｔ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、３７８〜４３５ページ；さらにより具体的には、第５．１．４節、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ ｉｎｔｏ Ｓａｌｔ−Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、２６３〜２６６ページ、第５．２．３節、Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ、Ｔｈｉｏｌｓ、ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｌｓ、３３２〜３３５ページ、第５．１．１節、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｉｄｓ、２５７〜２５９ページ、第５．１．２節、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｅｓ、２５９〜２６０ページ、第５．１．３節、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、２６１〜２６３ページ、第５．２．１節、Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ａｃｉｄｓ、３２９ページ、第５．２．２節、Ｃｏｖａｌｅｎｔ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ａｍｉｎｅｓ、３３０〜３３１ページ、第５．２．４節、Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ、Ｋｅｔｏｎｅｓ、ａｎｄ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ、３３５〜３３９ページ、及び第５．２．７節、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ、３４８〜３５４ページに見いだされるが、それらに限定されるものではない。
【０１３４】
式１の化合物の具体的実施形態。他の実施形態には、式１の化合物と結合している１つ又は複数の可変基、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうち１つ又は複数がアミノ酸又はペプチドを含む、例えばＲ1、Ｒ2又はＲ4がアミノ酸又はペプチドを含み、Ｒ3がハロゲンであり、Ｒ5とＲ6が共に−ＣＨ3である化合物、組成物及び製剤が含まれる。Ｒ1〜Ｒ6のうち１つ又は複数におけるペプチドは、全タンパク質などの細胞表面結合タンパク質又はフィブロネクチン若しくはレトロネクチンからの配列を含むことができる。
【０１３５】
式１の化合物では、各Ｒ4は独立して選択される。一部の実施形態では、１つのＲ4は水素であり、その他は別の部分である。他の実施形態では、両Ｒ4は、水素以外の独立して選択される部分、例えばＣ１〜Ｃ２０の有機部分である。
【０１３６】
Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18には、部分、例えばエステル、チオエステル、チオノエステル、カーボネート、アミノ酸、ペプチド及び／又はカルバメートが含まれ、これらは、多くの場合に生理的条件下で化学的及び／又は酵素的に加水分解可能である。このような部分は独立して選択される。典型的には、これらの部分は、ステロイド核のＲ1〜Ｒ6位において−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ2を生じる。式１の化合物の実施形態には、（１）Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のうち１つは加水分解性部分（例えば、エステル、チオエステル、チオノエステル、カーボネート、アミノ酸、ペプチド又はカルバメート）であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のうち他の２つは−Ｈであり、Ｒ3は水素ではなく、Ｒ5とＲ6は共に−ＣＨ3である、（２）Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のうち２つは加水分解性部分（例えば、独立して選択されるエステル、チオエステル、チオノエステル、カーボネート、アミノ酸、ペプチド及び／又はカルバメート）であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4のうち他の１つは−Ｈであり、Ｒ3は水素ではなく、Ｒ5とＲ6は共に−ＣＨ3である、（３）Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は加水分解性部分であり、Ｒ3は水素ではなく、Ｒ5とＲ6は共に−ＣＨ3である実施形態が含まれる。これらの実施形態では、Ｒ3基は典型的にはβ配置であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4〜Ｒ6は典型的にはα配置である。
【０１３７】
他の実施形態では、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18の１つ又は複数、通常１つは、アミノ酸又はペプチドを含むが、残りの基は、本明細書に記載の部分から独立して選択される。これらの実施形態では、ペプチドは、典型的には二量体（ジペプチド）又は三量体（トリペプチド）である。例えば、Ｒ1、Ｒ2又はＲ4のうち１つはアミノ酸を含み、Ｒ1、Ｒ2又はＲ4の残りは、−ＯＨ、＝Ｏ、エステル、カーボネート又はカルバメートを独立して含み、Ｒ3はハロゲン、ヒドロキシル又はエステルであり、Ｒ5とＲ6は独立して、−Ｈ、−（ＣＨ2）n−ＣＨ3、−（ＣＨ2）n−ＣＨ2ＯＨ、又は−（ＣＨ2）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2 〜 4−Ｏ−（ＣＨ2）2 〜 4−ＣＨ3（式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、多くの場合０、１、又は２であり、通常０である）である。典型的には、エステル、カーボネート又はカルバメートは、生理的条件下で加水分解可能である。
【０１３８】
典型的には、加水分解可能部分は、アシル基、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、アミノ酸、ペプチド、カーボネート及び／又はカルバメートを含む。一般に、加水分解可能部分の構造は重要ではなく、変えることができる。一部の実施形態では、これらの部分は、合計約４から約１０個の炭素原子を含む。他の実施形態におけるこれらの加水分解可能部分は、エステルの場合には前述のように２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の炭素原子、及び１、２、３、４、５、６、７又は８個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素又はイオウを含む有機部分を含む。これらの加水分解可能部分は、血漿、血液、細胞内細胞質中、又は腸内で荷電している基を含むことができず、又はこれらの条件の１つ又は複数の下で１、２、３個又はそれ以上の正、負若しくは正及び負電荷を含むことができる。電荷は、基及びそれが置かれている条件によって分かれていてもよい。これらの加水分解可能部分は、水素原子及び／又は炭素原子において１、２、３、４個又はそれ以上の置換基、例えば−ＯＨ、保護されたヒドロキシル、−ＳＨ、保護されたチオール、カルボキシル、保護されたカルボキシル、アミン、保護されたアミン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アリール、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−及び／又はヘテロ環を含むことができる。このような置換基は、独立して選択される。式１の化合物の実施形態には、ステロイド環と結合している可変基、例えばＲ1〜Ｒ6又はＲ10のうち１、２、３、４個又はそれ以上が、例えば−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＳＨ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2原子又は基へ加水分解又は代謝することができる部分を含む実施形態が含まれる。
【０１３９】
加水分解可能部分を含む式１の化合物には、１つ又は複数の独立して選択された
Figure 2004537506
Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18のうち１つ又は複数を含む基が含まれていてもよい。これらの加水分解可能部分の場合、Ｒ24は独立して、−Ｈ、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、Ｃ1 〜 8アルキル、Ｃ2 〜 8アルケニル、アリール又はヘテロ環であり、ここで各アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロ環部分は、１、２、又は３個、通常は１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、アリール、−ＯＸ、−ＳＸ、−ＮＨＸ、ケトン（＝Ｏ）又は−ＣＮ部分で独立して場合により置換され、又はＣ1 〜 8アルキルは、３、４、５又は６個のハロゲンで場合により置換され、Ｘは、−Ｈ又は保護基である。例示的Ｒ24は、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ1 〜 5の場合により置換されたアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ1 〜 4の場合により置換されたアルキル及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1 〜 4の場合により置換されたアルキルである。Ｒ25は独立して、−Ｈ又は−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、Ｃ1 〜 12アルキル、Ｃ2 〜 12アルケニル、Ｃ2 〜 12アルキニル、アリール、ヘテロ環、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−ＣＨ2−アリールなどのＣ1 〜 30有機部分であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−ＣＨ2アリール部分は、１又は２個、通常は１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、アリール、−ＯＸ、−ＳＸ、−ＮＨＸ、ケトン（＝Ｏ）、−ＣＯ（Ｏ）ＯＸ又は−ＣＮ部分で独立して場合により置換され、又はＣ1 〜 12アルキル、Ｃ2 〜 12アルケニル若しくはアリールは、３、４、５又は６個のハロゲンで場合により独立して置換され、Ｘは、−Ｈ又は保護基であり、又はアリール、ヘテロ環、−ＣＨ2−ヘテロ環若しくは−ＣＨ2−アリール部分は、アリール部分又はヘテロ環、通常は環炭素において１、２又は３個のＣ1 〜 4アルキル部分又は１、２又は３個のＣ1 〜 4アルコキシ部分で場合により独立して置換される。例示的Ｒ25は、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3、−Ｃ6Ｈ4Ｆ、−ＣＨ2−Ｃ1 〜 5の場合により置換されたアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−（Ｓ）0 〜 1−Ｃ1 〜 4の場合により置換されたアルキル及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1 〜 4の場合により置換されたアルキルである。
【０１４０】
本発明の実施形態には、（１）式１又は２の化合物及び１つ又は複数の非水系液体賦形剤（組成物は約３％ｖ／ｖ未満の水を含む）及び（２）式１又は２の化合物及び１つ又は複数の固体賦形剤を含む組成物が含まれる。
【０１４１】
本発明の実施形態には、下記構造を有する式１の化合物を含む式１又は式２の１つ又は複数の化合物が含まれる。
【化７】
Figure 2004537506
上式で、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は独立して、−Ｈ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスホニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたアリール部分、場合により置換されたヘテロアリール部分、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであり、或いは、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10のうちの１つ、２つ又はそれ以上は、独立して＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環であり、かつ同じ炭素原子に結合した水素原子がなく、或いは、
Ｒ3及びＲ4はともに式２の構造を含み、
【化８】
Figure 2004537506
Ｒ7は、
Figure 2004537506
Ｒ8及びＲ9は独立して、
Figure 2004537506
であり、或いはＲ8又はＲ9の１つ又は両方は独立に存在せず、５員環を残し、
Ｒ8及びＲ9は独立して、−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲＲ10−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ10−であり、或いはＲ8又はＲ9は独立に存在せず、５員環を残し、
Ｒ13は独立してＣ1 〜 6アルキルであり、
ＲPRは独立して、−Ｈ又は例えばＯ、Ｎ又はＳ原子の保護基であり、
Ｄは、ヘテロ環、又は飽和炭素原子を含む４、５、６又は７員環であり、４、５、６又は７員環の１、２又は３個の環炭素原子は場合により独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲPR−で置換されており、或いは、ヘテロ環の１、２又は３個の水素原子、又は４、５、６又は７員環の１、２又は３個の水素原子は、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスホニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カルボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたアリール部分、場合により置換されたヘテロアリール部分、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーで置換されており、或いは、
１つ又は複数の環炭素は、独立して選択された＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環で置換されており、或いは
Ｄは、２つの５又は６員環を含み、これらの環が、１つ又は２つの結合によって縮合又は結合しており、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちの１つ、２つ又は３つは、−ＣＨＲ10又は−Ｃ（Ｒ10）2ではない。
【０１４２】
式１又は式２の化合物では、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9などの可変部分に−Ｏ−ＣＨＲ10−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ10−などの部分が含まれると定義されている場合にはいつでも、このような部分は、存在する可能性のある他の環原子に対してどちらか一方の配向性で存在することができる、すなわち−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲPR−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−Ｏ−及び−ＣＨＲ10−ＮＲPR−がすべて含まれることを意図している。
【０１４３】
式１の化合物の実施形態には、式１の定義範囲内の化合物のいかなるサブセットも含まれるか除外され、ただし少なくとも１個の化合物は残る。例えば、本発明の非水系製剤並びに本発明の間欠投与プロトコル及び免疫調節法に含むことができる式１の化合物のサブセットは、Ｒ2がどちらか一方の立体配置であるヒドロキシル、又はヒドロキシル若しくはチオールへ加水分解若しくは代謝することができる基であり、Ｒ5及びＲ6がα配置のメチルである式１の化合物である。式１の化合物から場合により除外される化合物のサブセットは、１つ又は複数の先行技術の参考文献又は刊行物中に開示されている１つ又はすべての化合物、例えば本明細書に引用された１つ又は複数の参考文献中に開示されている１つ又は複数の化合物、特に、新規性、自明性及び／又は進歩性の理由から任意の特許請求の範囲及び実施形態を特許性がないとすることができる化合物である。
【０１４４】
式１の化合物の種及び属の例示的実施形態は、以下に記載するように命名する。
【０１４５】
グループ１。例示的実施形態には、下表Ａ及びＢに示す化合物構造命名に従って命名された式１の化合物が含まれる。表Ｂにおいて命名された各化合物は、式Ｂを有する化合物として示す。
【化９】
Figure 2004537506
上式で、Ｒ5及びＲ6はともに−ＣＨ3であり、１−２、４−５又は５−６位に二重結合がなく、１つのＲ4は水素であり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は全て−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、表Ａに指定された置換基である。表Ａ及びＢに従って命名された化合物を「グループ１」化合物と呼ぶ。
【０１４６】
表Ｂにおいて命名された化合物は、表Ａに示す番号付き化学置換基に基づき、下記の化合物命名規則に従ってＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に割り当てられた番号Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4によって命名する。表Ａの各番号は、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に異なる構造を指定する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4が２価の部分、例えば＝Ｏである場合には、対応する位置の水素は存在しない。したがって、１．２．１．１と命名されたグループ１の化合物は、３及び７位において炭素に結合したβ−ヒドロキシル（それぞれ可変基Ｒ1及びＲ2）、炭素１６に結合したα−臭素（可変基Ｒ3）及び炭素１７の二重結合酸素（＝Ｏ）（可変基Ｒ4）を有する式Ｂ構造であり、すなわち１．２．１．１は以下に示す構造を有する。
【化１０】
Figure 2004537506
【０１４７】
【表２】
Figure 2004537506
【０１４８】
【表３−１】
Figure 2004537506
【表３−２】
Figure 2004537506
【表３−３】
Figure 2004537506
【表３−４】
Figure 2004537506
【表３−５】
Figure 2004537506
【表３−６】
Figure 2004537506
【表３−７】
Figure 2004537506
【表３−８】
Figure 2004537506
【表３−９】
Figure 2004537506
【表３−１０】
Figure 2004537506
【表３−１１】
Figure 2004537506
【表３−１２】
Figure 2004537506
【表３−１３】
Figure 2004537506
【表３−１４】
Figure 2004537506
【表３−１５】
Figure 2004537506
【０１４９】
追加の例示的式Ｂ化合物グループには、以下に開示される下記化合物グループが含まれる。特別の定めのない限り、下記化合物グループのすべての水素原子及びＲ基の立体配置は、上記の式Ｂのグループ１化合物について定義した通りである。
【０１５０】
グループ２。このグループは、表Ａにおいて定義されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有し、表Ｂにおいて命名された化合物を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基は、グループ１化合物について記載したようにステロイド核と結合しており、ただし５〜６位に二重結合が存在する。したがって、グループ２化合物１．３．１．１は、以下の構造を有する。
【化１１】
Figure 2004537506
【０１５１】
グループ３。このグループは、表Ａにおいて定義されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有し、表Ｂにおいて命名された化合物を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基は、グループ１化合物について記載したようにステロイド核と結合し、ただし１〜２及び５〜６位に二重結合が存在する。したがって、グループ３化合物２．２．５．１は、以下の構造を有する。
【化１２】
Figure 2004537506
【０１５２】
グループ４。このグループは、表Ａにおいて定義されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有し、表Ｂにおいて命名された化合物を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基は、グループ１化合物について記載したようにステロイド核と結合し、ただし１〜２位に二重結合が存在する。したがって、グループ４化合物５．２．７．８は、以下の構造を有する。
【化１３】
Figure 2004537506
【０１５３】
グループ５。このグループは、表Ａにおいて定義されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有し、表Ｂにおいて命名された化合物を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基は、グループ１化合物について記載したようにステロイド核と結合し、ただし４〜５位に二重結合が存在する。したがって、グループ５化合物３．５．２．９は、以下の構造を有する。
【化１４】
Figure 2004537506
【０１５４】
グループ６。このグループは、表Ａにおいて定義されたＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基を有し、表Ｂにおいて命名された化合物を含み、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基は、グループ１化合物について記載したようにステロイド核と結合し、ただし１〜２及び４〜５位に二重結合が存在する。したがって、グループ６化合物１０．２．７．８は、以下の構造を有する。
【化１５】
Figure 2004537506
【０１５５】
グループ７。グループ７は、前述の６つの化合物グループを含み、ただしＲ5は、メチルの代わりに水素であり、すなわちグループ７は、６個のサブグループ７−１、７−２、７−３、７−４、７−５及び７−６を含む。したがって、サブグループ７−１は、上記グループ１と同一のステロイド核を有し、すなわち、二重結合は存在しないが、Ｒ5は−Ｈである。サブグループ７−２は、上記グループ２と同一のステロイド核を有し、すなわち、５〜６位に二重結合が存在するが、Ｒ5は−Ｈである。化合物サブグループ７−３から７−６は、同じようにステロイド核が割り当てられる。したがって、１．２．１．９と命名されたサブグループ７−１から７−６化合物は、以下の構造を有する。
【化１６】
Figure 2004537506
【０１５６】
グループ８。グループ８は、６個のサブグループの化合物、すなわちグループ１−６において命名された各化合物を含み、ただし式ＢのＲ5は、メチルの代わりに−ＣＨ2ＯＨである。サブグループ８−１からサブグループ８−６化合物は、グループ１−６化合物と同じように命名された構造を有し、ただし、Ｒ5にはメチルの代わりに−ＣＨ2ＯＨが存在する。これらのグループは、基本的にサブグループ７−１から７−６と同じように命名される。したがって、１．２．１．９と命名されたサブグループ８−１及び８−２化合物は、以下の構造を有する。
【化１７】
Figure 2004537506
【０１５７】
グループ９。グループ９は、化合物グループ１−８において命名された各化合物を含み、ただし式ＢのＲ6は、メチルの代わりに水素である。したがって、グループ９は、サブグループ９−１から９−８−６、すなわち９−１、９−２、９−３、９−４、９−５、９−６、９−７−１、９−７−２、９−７−３、９−７−４、９−７−５、９−７−６、９−８−１、９−８−２、９−８−３、９−８−４、９−８−５及び９−８−６を含む。サブグループ９−１から９−８−６化合物は、基本的にサブグループ７−１から７−６化合物と同じように命名された構造を有し、ただし、Ｒ6にはメチルの代わりに−Ｈが存在する。したがって、１．２．１．９と命名されたサブグループ９−１及び９−２化合物は、以下の構造を有する。
【化１８】
Figure 2004537506
【０１５８】
サブグループ９−７−１化合物１．２．１．９は、グループ９−１化合物１．２．１．９と同一の構造を有し、ただしＲ5は、β配置のメチル基の代わりにβ配置の水素である。同様に、グループ９−８−１化合物１．２．１．９は、グループ９−１化合物１．２．１．９と同一の構造を有し、ただしＲ5は、β配置のメチル基の代わりにβ配置のヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）である。グループ９−７−２化合物１．２．１．９は、グループ９−７−１化合物と同一の構造を有し、ただし５〜６位に二重結合が存在する。
【０１５９】
したがって、サブグループ９−１から９−６は、Ｒ6に水素を有するが、各々は異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ９−１では二重結合が無く、サブグループ９−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。また、サブグループ９−７−１から９−７−６も６つのサブグループを含むが、Ｒ5及びＲ6に水素を有し、各々は６つのサブグループの各々に関して異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ９−７−１では二重結合が無く、サブグループ９−７−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。サブグループ９−８−１から９−８−６はすべて、Ｒ6に水素及びＲ5に−ＣＨ2ＯＨを有するが、各々は各々で異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ９−８−１では二重結合が無く、グループ９−８−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。
【０１６０】
グループ１０。グループ１０は、グループ１から８において命名された各化合物を含むが、式ＢのＲ6は、メチルの代わりに−ＣＨ2ＯＨである。サブグループ１０−１からグループ１０−６化合物は、基本的にグループ９における化合物と同じように命名された構造を有し、ただし、Ｒ6にはメチルの代わりに−ＣＨ2ＯＨが存在する。したがって、１．２．１．９と命名されたサブグループ１０−１及びサブグループ１０−２化合物は、以下の構造を有する。
【化１９】
Figure 2004537506
【０１６１】
サブグループ１０−７−１化合物１．２．１．９は、グループ１０−１化合物１．２．１．９と同一の構造を有し、ただしＲ5は、β配置のメチル基の代わりにβ配置の水素である。同様に、グループ１０−８−１化合物１．２．１．９は、グループ１０−１化合物１．２．１．９と同一の構造を有し、ただしＲ5は、β配置のメチル基の代わりにβ配置のヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）である。サブグループ１０−７−２化合物１．２．１．９は、グループ１０−７−１化合物と同一の構造を有し、ただし５〜６位に二重結合が存在する。
【０１６２】
したがって、サブグループ１０−１から１０−８−６は、１８個の別個のグループを含み、各グループはＲ6に−ＣＨ2ＯＨを有する。サブグループ１０−１から１０−６は異なる６個のサブグループを含み、各々は異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ１０−１では二重結合が無く、サブグループ１０−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。サブグループ１０−７−１から１０−７−６はすべて、Ｒ6に−ＣＨ2ＯＨ及びＲ5に水素を有するが、各々は６個の各グループに関して異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ１０−７−１では二重結合が無く、サブグループ１０−７−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。同様に、サブグループ１０−８−１から１０−８−６の６個はすべて、Ｒ6及びＲ5に−ＣＨ2ＯＨを有するが、各々は６個の各サブグループに関して異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ１０−８−１では二重結合が無く、サブグループ１０−８−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。１８個のグループは、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７−１、１０−７−２、１０−７−３、１０−７−４、１０−７−５、１０−７−６、１０−８−１、１０−８−２、１０−８−３、１０−８−４、１０−８−５及び１０−８−６である。
【０１６３】
グループ１１。グループ１１は、化合物グループ１〜１０において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ1部分（すなわち置換基）は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3は表ＡのＲ1部分１である−ＯＨを置き換える）
２ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
３ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3
４ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3
５ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3
６ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
７ −Ｏ−Ｃ6Ｈ4Ｃｌ
８ −Ｏ−Ｃ6Ｈ3Ｆ2
９ −Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3
１０ −Ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）0 〜 9ＣＨ3
【０１６４】
サブグループ１１−１からサブグループ１１−６化合物は、基本的に上記グループについて記載されたと同様に命名された構造を有し、ただし、表Ａの部分１〜１０は、Ｒ1において部分１〜１０によって置き換えられている。したがって、１．２．１．９と命名されたサブグループ１１−１及び１１−２化合物は、以下の構造を有する。
【化２０】
Figure 2004537506
【０１６５】
１．２．１．９と命名されたサブグループ１１−７−１及び１１−７−２化合物は、以下の構造を有する。
【化２１】
Figure 2004537506
【０１６６】
１．２．１．９と命名されたサブグループ１１−８−１及び１１−８−２化合物は、以下の構造を有する。
【化２２】
Figure 2004537506
【０１６７】
グループ１１は、５４個の別個のサブグループ、サブグループ１１−１から１１−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ1部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。サブグループ１１−１から１１−６は、各々異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ１１−１では二重結合が無く、サブグループ１１−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。サブグループ１１−７−１から１１−７−６はすべて、Ｒ6に−ＣＨ2ＯＨ及びＲ5に水素を有するが、各々は異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ１１−７−１では二重結合が無く、グループ１１−７−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。サブグループ１１−８−１から１１−８−６はすべて、Ｒ6及びＲ5に−ＣＨ2ＯＨを有するが、各々は６個の各グループについて異なる二重結合構造を有し、例えばサブグループ１１−８−１では二重結合が無く、サブグループ１１−８−６では１〜２及び４〜５位に二重結合がある。残りのグループにおける化合物は、基本的に同じように命名される。
【０１６８】
Figure 2004537506
【０１６９】
グループ１２。グループ１２は、グループ１〜１０において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ1部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3（−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3は、表ＡにおけるＲ1部分１である−ＯＨと置き換わる）
２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
３ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
４ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ3
５ −Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
６ −Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＨ）0 〜 2
７ −Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＨ）0 〜 2
８ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＨ）0 〜 2
９ −Ｏ−単糖
１０ −Ｏ−二糖
【０１７０】
グループ１２は、５４個の別個のサブグループ、サブグループ１２−１から１２−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ1部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。サブグループは、基本的に上記グループ１１について記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０１７１】
グループ１３。グループ１３は、グループ１から１０において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ1部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−（ＣＨ2）4ＣＨ3（−Ｏ−（ＣＨ2）4ＣＨ3は、表ＡにおけるＲ1部分１である−ＯＨと置き換わる）
２ −Ｏ−オリゴ糖
３ −Ｏ−ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００又はＰＥＧ４００）
４ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ0 〜 2（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）0 〜 2
５ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ0 〜 2（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）0 〜 2
６ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ2）2 〜 4−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨ）0 〜 2
７ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3
８ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ５アルキル（ＯＨ）0 〜 2
９ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
１０ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ42（Ｒ42は、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル又はアミノ酸側鎖である）
【０１７２】
グループ１３は、５４個の別個のサブグループ、サブグループ１３−１から１３−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ1部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。サブグループは、基本的に上記グループ１１について記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０１７３】
グループ１４。グループ１４は、グループ１から１０において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ1部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3
２ −Ｏ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
３ −Ｃ（Ｓ）−ＣＨ3
４ −Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロ環
５ −Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ヘテロ環
６ −Ｏ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｆ
７ −Ｏ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ3（ＯＣＨ3）2
８ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル
９ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）0 〜 1−Ｈ
１０ −Ｏ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ2ＣＨ3
【０１７４】
グループ１４は、５４個の別個のサブグループ、サブグループ１４−１から１４−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ1部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのサブグループは、基本的に上記グループ１１について記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０１７５】
グループ１５。グループ１５は、グループ１から１０において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ1部分１〜１０は、下記の基で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2は、表ＡにおけるＲ1部分１である−ＯＨと置き換わる）
２ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ2
３ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ2
４ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
５ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
６ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＳＨ）0 〜 2
７ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＳＨ）0 〜 2
８ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ
９ −Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
１０ −Ｃ（Ｓ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
【０１７６】
グループ１５は、５４個の別個のサブグループ、サブグループ１５−１から１５−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ1部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのサブグループは、基本的に上記グループ１１について記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０１７７】
グループ１６。グループ１６は、グループ１から１０において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ1部分１〜１０は、下記の基で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−ＮＨ2（Ａ４−ＮＨ2は、−ＮＨ2で置換されている４個の炭素のアルキル基である）（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−ＮＨ2は、表ＡにおけるＲ1部分１である−ＯＨと置き換わる）
２ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ６−ＮＨ2（Ａ６−ＮＨ2は、−ＮＨ2で置換されている６個の炭素のアルキル基である）
３ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ８−ＮＨ2（Ａ８−ＮＨ2は、−ＮＨ2で置換されている８個の炭素のアルキル基である）
４ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−ＯＨ（Ａ４−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−で置換されている４個の炭素のアルキル基である）
５ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ６−ＯＨ（Ａ６−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−で置換されている６個の炭素のアルキル基である）
６ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ８−ＯＨ（Ａ８−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−で置換されている８個の炭素のアルキル基である）
７ −Ｆ
８ −Ｃｌ
９ −Ｂｒ
１０ −Ｉ
【０１７８】
グループ１６は、５４個の別個のサブグループ、サブグループ１６−１から１６−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ1部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのグループは、基本的に上記グループ１１について記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０１７９】
グループ１７。グループ１７は、化合物グループ１から１０において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ1部分１〜１０は、下記の基で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８の場合により置換されたアルキル
２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８の場合により置換されたアルキル
３ −Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８の場合により置換されたアルキル
４ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８の場合により置換されたアルキル
５ −Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＲ44（Ｒ44は、Ｈ、ＮＨ4 +、Ｎａ+、Ｋ+、ＨＮ+（ＣＨ3）3、Ｎ+（ＣＨ3）4、ＨＮ+（Ｃ2Ｈ5）3、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5又は−Ｃ3Ｈ7）、又はピリジニウム+である）
６ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＯＲ44
７ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＳＲ44
８ −Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−２’，３’−ジパルミトイル−１’−グリセリル
９ −Ｏ−（３β−Ｏ−１β）−Ｄ−グルクロン酸−Ｒ44
１０ −Ｏ−（３β−Ｏ−１β）−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルクロン酸−Ｒ44
【０１８０】
グループ１７は、５４個の別個のサブグループ、サブグループ１７−１から１７−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ1部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのグループは、基本的に上記グループ１１について記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０１８１】
グループ１８。グループ１８は、グループ１から１７において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ4部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
Figure 2004537506
【０１８２】
グループ１８は、４３２個の別個のサブグループ、サブグループ１８−１から１８−１７−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ4部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのグループは、基本的に前述のグループについて記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０１８３】
グループ１９。グループ１９は、化合物グループ１から１７において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ4部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
Figure 2004537506
【０１８４】
グループ１９は、４３２個の別個のサブグループ、サブグループ１９−１から１９−１７−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ4部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのグループは、基本的に上記グループ１８について記載したように定義される。サブグループは、基本的にグループ１８化合物について記載したように１９−１から１９−６、１９−７−１から１９−７−６、１９−８−１から１９−８−６、１９−９−１から１９−９−６などである。
【０１８５】
グループ２０。グループ２０は、化合物グループ１から１７において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ4部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＲ44（Ｒ44は、Ｈ、ＮＨ4 +、Ｎａ+、Ｋ+、ＨＮ+（ＣＨ3）3、Ｎ+（ＣＨ3）4、ＨＮ+（Ｃ2Ｈ5）3、Ｃ１〜Ｃ８の場合により置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5又は−Ｃ3Ｈ7）、又はピリジニウム+である）
２ −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−ＳＲ44
３ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８の場合により置換されたアルキル
４ −ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１〜Ｃ８の場合により置換されたアルキル
５ −Ｃ≡ＣＨ
６ −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）1 〜 4−Ｈ
７ −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＯＨ
８ −Ｃ（Ｓ）−ＣＨ2−ＯＨ
９ −Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−２’，３’−ジパルミトイル−１’−グリセリル
１０ −Ｏ−（３−Ｏ−１β）−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルクロン酸−Ｒ44
【０１８６】
グループ２０は、４３２個の別個のサブグループ、サブグループ２０−１から２０−１７−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループで示されるＲ4部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのサブグループは、基本的に上記グループ１８について記載したように定義される。サブグループは、基本的にグループ１８化合物について記載したように２０−１から２０−６、２０−７−１から２０−７−６、２０−８−１から２０−８−６、２０−９−１から２０−９−６などである。
【０１８７】
グループ２１。グループ２１は、化合物グループ１から１７において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ4部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
２ −Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
３ −ＳＨ
４ ＝Ｓ
５ −Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６の場合により置換されたアルキル
６ −Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６の場合により置換されたアルキル−場合により置換されたアリール
７ −Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６の場合により置換されたアルキル
８ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ42（Ｒ42は、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル又はアミノ酸側鎖である）
９ −Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロ環
１０ −Ｏ−ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００又はＰＥＧ４００）
【０１８８】
グループ２１は、４３２個の別個のサブグループ、サブグループ２１−１から２１−１７−１０−８−６を含み、各サブグループは、このグループについて定義されるＲ4部分及び前述の他のグループで示された残りの部分を有する。これらのサブグループは、基本的に上記グループ１８について記載したように定義される。サブグループは、基本的にグループ１８化合物について記載したように２１−１から２１−６、２１−７−１から２１−７−６、２１−８−１から２１−８−６、２１−９−１から２１−９−６などである。
【０１８９】
グループ２２。グループ２２は、化合物グループ１から２１において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ2部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
２ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
３ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル
４ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｓ）0 〜 1−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（ＯＨ）0 〜 1
５ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ0 〜 2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）0 〜 2
６ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロ環
７ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（ＯＨ）0 〜 2
８ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（ＯＨ）0 〜 2
９ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）0 〜 2
１０ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（ハロゲン）0 〜 2
【０１９０】
グループ２２は、サブグループ２２−１から２２−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２２における１７２８個のサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２２−１から２２−６、２２−７−１から２２−７−６、２２−８−１から２２−８−６、２２−９−１から２２−９−６などである。
【０１９１】
グループ２３。グループ２３は、化合物グループ１から２１において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ2部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ0 〜 4アルキル−ヘテロ環
２ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4アルキル−ヘテロ環
３ −ＳＨ
４ ＝Ｓ
５ −Ｃ２〜Ｃ６アルキル−（ＯＨ）1 〜 2
６ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−Ｒ25
７ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ25）2
８ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ25
９ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2
１０ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ6Ｈ5
【０１９２】
グループ２３は、サブグループ２４−１から２４−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２４におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２４−１から２４−６、２４−７−１から２４−７−６、２４−８−１から２４−８−６、２４−９−１から２４−９−６などである。
【０１９３】
グループ２４。グループ２４は、化合物グループ１から２３において命名された各化合物を含み、表Ａに列挙されているＲ3部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
２ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−（ＯＨ）0 〜 2
３ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル
４ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｓ）0 〜 1−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（ＯＨ）0 〜 1
５ −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ0 〜 2（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）0 〜 2
６ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ４アルキル−ヘテロ環
７ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（ＯＨ）0 〜 2
８ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（ＯＨ）0 〜 2
９ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）0 〜 2
１０ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｃ6Ｈ3 〜 5−（ハロゲン）0 〜 2
【０１９４】
グループ２４は、サブグループ２３−１から２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２３における１７２８個のサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２３−１から２３−６、２３−７−１から２３−７−６、２３−８−１から２３−８−６、２３−９−１から２３−９−６などである。
【０１９５】
グループ２５。グループ２５は、化合物グループ１から２３において命名された各化合物を含むが、表Ａに列挙されているＲ3部分１〜１０は、下記の部分で置き換えられている。
１ −Ｏ−Ｃ0 〜 4アルキル−ヘテロ環
２ −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4アルキル−ヘテロ環
３ −ＳＨ
４ ＝Ｓ
５ −Ｃ２〜Ｃ６アルキル−（ＯＨ）1 〜 2
６ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−Ｒ25
７ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ25）2
８ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ25
９ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2
１０ −Ｏ−ＣＨＲ24−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ6Ｈ5
【０１９６】
グループ２５は、サブグループ２５−１から２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２５におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２５−１から２５−６、２５−７−１から２５−７−６、２５−８−１から２５−８−６、２５−９−１から２５−９−６などである。
【０１９７】
グループ２６。グループ２６は、化合物グループ１から２５において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ1は２価でなく、すなわち、Ｒ1は、二重結合によって３位の炭素原子と結合しておらず（例えば、Ｒ1は＝Ｏではない）、式Ｂに示すβ配置の代わりにα配置である。
【０１９８】
グループ２６は、サブグループ２６−１から２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２６におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２６−１から２６−６、２６−７−１から２６−７−６、２６−８−１から２６−８−６、２６−９−１から２６−９−６などである。
【０１９９】
グループ２７。グループ２７は、化合物グループ１から２６において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ2は２価でなく、すなわち、Ｒ2は、二重結合によって３位の炭素原子と結合しておらず（例えば、Ｒ2は＝Ｏではない）、式Ｂに示すβ配置の代わりにα配置である。
【０２００】
グループ２７は、サブグループ２７−１から２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２７におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２７−１から２７−６、２７−７−１から２７−７−６、２７−８−１から２７−８−６、２７−９−１から２７−９−６などである。
【０２０１】
グループ２８。グループ２８は、化合物グループ１から２７において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ3は２価でなく、すなわち、Ｒ3は、二重結合によって３位の炭素原子と結合しておらず（例えば、Ｒ3は＝Ｏではない）、式Ｂに示すα配置の代わりにβ配置である。
【０２０２】
グループ２８は、サブグループ２８−１から２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２８におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２８−１から２８−６、２８−７−１から２８−７−６、２８−８−１から２８−８−６、２８−９−１から２８−９−６などである。
【０２０３】
グループ２９。グループ２９は、化合物グループ１から２８において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ4は２価でなく、すなわち、Ｒ4は、二重結合によって３位の炭素原子と結合しておらず（例えば、Ｒ4は＝Ｏではない）、式Ｂに示すβ配置の代わりにα配置である。
【０２０４】
グループ２９は、サブグループ２９−１から２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ２９におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように２９−１から２９−６、２９−７−１から２９−７−６、２９−８−１から２９−８−６、２９−９−１から２９−９−６などである。
【０２０５】
グループ３０。グループ３０は、化合物グループ１から２９において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ5は、式Ｂに示すβ配置の代わりにα配置である。
【０２０６】
グループ３０は、サブグループ３０−１から３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３０におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３０−１から３０−６、３０−７−１から３０−７−６、３０−８−１から３０−８−６、３０−９−１から３０−９−６などである。
【０２０７】
グループ３１。グループ３１は、化合物グループ１から３０において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ5は、式Ｂに示すβ配置の代わりにα配置である。
【０２０８】
グループ３１は、サブグループ３１−１から３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３１におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３１−１から３１−６、３１−７−１から３１−７−６、３１−８−１から３１−８−６、３１−９−１から３１−９−６などである。
【０２０９】
グループ３２。グループ３２は、化合物グループ１から３１において命名された各化合物又は属を含むが、５位の水素原子は、式Ｂに示すα配置の代わりにβ配置である。
【０２１０】
グループ３２は、サブグループ３２−１から３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３２におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３２−１から３２−６、３２−７−１から３２−７−６、３２−８−１から３２−８−６、３２−９−１から３２−９−６などである。
【０２１１】
グループ３３。グループ３３は、化合物グループ１から３２において命名された各化合物又は属を含むが、８位の水素原子は、式Ｂに示すβ配置の代わりにα配置である。
【０２１２】
グループ３３は、サブグループ３３−１から３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３３におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３３−１から３３−６、３３−７−１から３３−７−６、３３−８−１から３３−８−６、３３−９−１から３３−９−６などである。
【０２１３】
グループ３４。グループ３４は、化合物グループ１から３３において命名された各化合物又は属を含むが、９位の水素原子は、式Ｂに示すα配置の代わりにβ配置である。
【０２１４】
グループ３４は、サブグループ３４−１から３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３４におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３４−１から３４−６、３４−７−１から３４−７−６、３４−８−１から３４−８−６、３４−９−１から３４−９−６などである。
【０２１５】
グループ３５。グループ３５は、化合物グループ１から３４において命名された各化合物又は属を含むが、１４位の水素原子は、式Ｂに示すα配置の代わりにβ配置である。
【０２１６】
グループ３５は、サブグループ３５−１から３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３５におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３５−１から３５−６、３５−７−１から３５−７−６、３５−８−１から３５−８−６、３５−９−１から３５−９−６などである。
【０２１７】
グループ３６。グループ３６は、化合物グループ１から３５において命名された各化合物又は属を含むが、式ＢにおけるＲ4は２価ではなく、１７位に第２の１価Ｒ4が存在し、第２のＲ4は水素以外の部分である。本明細書で使用する１価Ｒ4は、第２のＲ4部分が単結合によって１７位の炭素原子と結合していることを意味する。
【０２１８】
第２のＲ4は、−ＯＨ、−ＯＲPR、−ＳＨ、−ＳＲPR、−ＮＨ2、−ＮＨＲPR、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルキルアリール、場合により置換されたヘテロ環、エステル、エーテル、チオエステル、チオノエステル、チオエーテル、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、カーボネート、カルバメート、アミド又はアミノ酸を場合により含む。これらのいかなる部分も、本明細書に開示の任意のＲ4構造を含むことができる。
【０２１９】
例示的な第２のＲ4部分には、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2）nＨ、−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7）、−（ＣＨ2）nＣ6Ｈ5が含まれ、ここでｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、これらの例示的ないかなる第２のＲ4部分も、１つ又は複数の水素原子若しくは炭素原子と置き換わる（置換する）１、２、３、４個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ−、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、＝ＮＨＯ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｈ5又は−Ｃ6Ｈ5部分を場合により含み、このような部分は互いと隣接していてもよく、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含むことができる。典型的には、水素原子又は炭素原子と置き換わる部分は、２価又は３価炭素原子とは、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−においては置き換わらず、具体的実施形態には、１、２、３個又はそれ以上のＣＨ2−部分により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−部分から離れている炭素における１つ又は複数の置換が含まれる。一部の実施形態では、遠位の炭素原子と結合している１又は２個の水素原子は、１又は２個の−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2又は＝ＮＨＯ部分によって置換されている。
【０２２０】
グループ３６は、サブグループ３６−１から３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３６におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３６−１から３６−６、３６−７−１から３６−７−６、３６−８−１から３６−８−６、３６−９−１から３６−９−６などである。
【０２２１】
グループ３７。グループ３７は、化合物グループ１から３６において命名された各化合物又は属を含むが、式ＢにおけるＲ7は−ＣＨ2−でもヘテロ原子でもなく、すなわちＲ10は、式ＢにおけるＲ7と結合しており、水素原子ではない。
【０２２２】
Ｒ10は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲPR、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＳＲPR、−ＮＨ2、−ＮＨＲPR、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルキルアリール、場合により置換されたヘテロ環、エステル、エーテル、チオエステル、チオノエステル、チオエーテル、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、カーボネート、カルバメート、アミド又はアミノ酸を場合により含む。これらのいかなる部分も、本明細書に開示の任意のＲ10構造を含むことができる。
【０２２３】
例示的な第２のＲ4部分には、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2）nＨ、−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7）、−（ＣＨ2）nＣ6Ｈ5が含まれ、ここでｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、これらの例示的ないかなる第２のＲ4部分も、１つ又は複数の水素原子若しくは炭素原子と置き換わる（置換する）１、２、３、４個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ−、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、＝ＮＨＯ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｈ5又は−Ｃ6Ｈ5部分を場合により含み、このような部分は互いと隣接していてもよく、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含むことができる。一部の実施形態では、水素原子又は炭素原子と置き換わる部分は、２価若しくは３価炭素原子、又は例えば−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−において炭素原子と結合している水素とは置き換わらず、具体的実施形態には、１、２、３個又はそれ以上の−ＣＨ2−部分により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−部分から離れている炭素における１つ又は複数の置換が含まれる。一部の実施形態では、遠位の炭素原子と結合している１又は２個の水素原子は、１、２又は３個の−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2又は＝ＮＨＯ部分によって置換されている。
【０２２４】
グループ３７は、サブグループ３７−１から３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３７におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３７−１から３７−６、３７−７−１から３７−７−６、３７−８−１から３７−８−６、３７−９−１から３７−９−６などである。
【０２２５】
グループ３８。グループ３８は、化合物グループ１から３７において命名された各化合物又は属を含むが、式ＢにおけるＲ8は−ＣＨ2−でもヘテロ原子でもなく、すなわちＲ10は、式ＢにおけるＲ8と結合しており、水素原子ではない。
【０２２６】
このＲ10は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲPR、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＳＲPR、−ＮＨ2、−ＮＨＲPR、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルキルアリール、場合により置換されたヘテロ環、エステル、エーテル、チオエステル、チオノエステル、チオエーテル、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、カーボネート、カルバメート、アミド又はアミノ酸を場合により含む。これらのいかなる部分も、本明細書に開示の任意のＲ10構造を含むことができる。
【０２２７】
他の例示的Ｒ10部分には、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2）nＨ、−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7）、−（ＣＨ2）nＣ6Ｈ5が含まれ、ここでｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、これらの例示的ないかなる第２のＲ4部分も、１つ又は複数の水素原子若しくは炭素原子と置き換わる（置換する）１、２、３、４個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ−、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、＝ＮＨＯ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｈ5又は−Ｃ6Ｈ5部分を場合により含み、このような部分は互いと隣接していてもよく、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含むことができる。一部の実施形態では、水素原子又は炭素原子と置き換わる部分は、２価若しくは３価炭素原子、又は例えば−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−において炭素原子と結合している水素とは置き換わらず、具体的実施形態には、１、２、３個又はそれ以上の−ＣＨ2−部分により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−部分から離れている炭素における１つ又は複数の置換が含まれる。一部の実施形態では、遠位の炭素原子と結合している１又は２個の水素原子は、１、２又は３個の−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2又は＝ＮＨＯ部分によって置換されている。
【０２２８】
グループ３８は、サブグループ３８−１から３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３８におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３８−１から３８−６、３８−７−１から３８−７−６、３８−８−１から３８−８−６、３８−９−１から３８−９−６などである。
【０２２９】
グループ３９。グループ３９は、化合物グループ１から３８において命名された各化合物又は属を含むが、式ＢにおけるＲ9は−ＣＨ2−でもヘテロ原子でもなく、すなわちＲ10は、式ＢにおけるＲ9と結合し、水素原子ではなく、ここで、１〜２位に二重結合が存在する場合には、このＲ10は二重結合によってＲ9と結合していない。したがって、２位の炭素原子は５価でも荷電もしていない。
【０２３０】
このＲ10は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲPR、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＳＲPR、−ＮＨ2、−ＮＨＲPR、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルキルアリール、場合により置換されたヘテロ環、エステル、エーテル、チオエステル、チオノエステル、チオエーテル、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、カーボネート、カルバメート、アミド又はアミノ酸を場合により含む。これらのいかなる部分も、本明細書に開示の任意のＲ10構造を含むことができる。
【０２３１】
他の例示的Ｒ10部分には、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2）nＨ、−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7）、−（ＣＨ2）nＣ6Ｈ5が含まれ、ここでｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、これらの例示的ないかなる第２のＲ4部分も、１つ又は複数の水素原子若しくは炭素原子と置き換わる（置換する）１、２、３、４個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ−、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、＝ＮＨＯ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｈ5又は−Ｃ6Ｈ5部分を場合により含み、このような部分は互いと隣接していてもよく、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含むことができる。一部の実施形態では、水素原子又は炭素原子と置き換わる部分は、２価若しくは３価炭素原子、又は例えば−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−において炭素原子と結合している水素とは置き換わらず、具体的実施形態には、１、２、３個又はそれ以上の−ＣＨ2−部分により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−部分から離れている炭素における１つ又は複数の置換が含まれる。一部の実施形態では、遠位の炭素原子と結合している１又は２個の水素原子は、１、２又は３個の−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2又は＝ＮＨＯ部分によって置換されている。
【０２３２】
グループ３９は、サブグループ３９−１から３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に上記の他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ３９におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように３９−１から３９−６、３９−７−１から３９−７−６、３９−８−１から３９−８−６、３９−９−１から３９−９−６などである。
【０２３３】
グループ４０。グループ４０は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含むが、式ＢにおけるＲ7は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−の代わりに−Ｏ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４０は、サブグループ４０−１から４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４０におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４０−１から４０−６、４０−７−１から４０−７−６、４０−８−１から４０−８−６、４０−９−１から４０−９−６などである。１．２．５．９と命名されたサブグループ４０−１、４０−２、４０−８−１、４０−８−２、４０−１１−１及び４０−１１−２化合物は以下の構造を有する。
【０２３４】
【化２３】
Figure 2004537506
【０２３５】
１．２．５．９と命名されたサブグループ４０−８−１及び４０−８−２化合物は以下の構造を有する。
【化２４】
Figure 2004537506
【０２３６】
１．２．５．９と命名されたサブグループ４０−１１−１及び４０−１１−２化合物は以下の構造を有する。
【化２５】
Figure 2004537506
【０２３７】
グループ４１。グループ４１は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ8は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−Ｏ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４１は、サブグループ４１−１から４１−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４１におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４１−１から４１−６、４１−７−１から４１−７−６、４１−８−１から４１−８−６、４１−９−１から４１−９−６などである。グループ４１化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ４１−１、４１−２、４１−８−１、４１−８−２、４１−１１−１及び４１−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし１１位に酸素原子が存在し、１５位に酸素は存在しない。
【０２３８】
グループ４２。グループ４２は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ8は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−Ｏ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４２は、サブグループ４２−１から４２−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４２におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４２−１から４２−６、４２−７−１から４２−７−６、４２−８−１から４２−８−６、４２−９−１から４２−９−６などである。グループ４２化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ４２−１、４２−２、４２−８−１、４２−８−２、４２−１１−１及び４２−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし２位に酸素原子が存在し、１５位に酸素は存在しない。
【０２３９】
このグループには、１〜２位に二重結合が存在する化合物の種又は属が含まれない。なぜなら、二重結合が存在すると酸素原子が荷電するからである。したがって、３、４及び６グループ並びにそれらの変形例はすべて１〜２位に二重結合を有するため、グループ４２−３、４２−４、４２−６、４２−７−３、４２−７−４又は４２−７−６は存在しない。
【０２４０】
グループ４３。グループ４３は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ7は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−ＮＨ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４３は、サブグループ４３−１から４３−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４３におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４３−１から４３−６、４３−７−１から４３−７−６、４３−８−１から４３−８−６、４３−９−１から４３−９−６などである。１．２．５．９と命名されたサブグループ４３−１、４３−２、４３−８−１、４３−８−２、４３−１１−１及び４３−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし１５位には酸素の代わりに−ＮＨ−が存在する。
【０２４１】
グループ４４。グループ４４は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ8は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−ＮＨ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４４は、サブグループ４４−１から４４−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４４におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４４−１から４４−６、４４−７−１から４４−７−６、４４−８−１から４４−８−６、４４−９−１から４４−９−６などである。グループ４４化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ４４−１、４４−２、４４−８−１、４４−８−２、４４−１１−１及び４４−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし１１位に−ＮＨ−が存在し、１５位に酸素は存在しない。
【０２４２】
グループ４５。グループ４５は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ9は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−ＮＨ−又は−Ｎ＝であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４５は、サブグループ４５−１から４５−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４５におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４５−１から４５−６、４５−７−１から４５−７−６、４５−８−１から４５−８−６、４５−９−１から４５−９−６などである。グループ４５化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ４５−１、４５−２、４５−８−１、４５−８−２、４５−１１−１及び４５−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし２位に−ＮＨ−が存在し、１５位に酸素は存在しない。
【０２４３】
グループ４６。グループ４６は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ7は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−Ｓ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４６は、サブグループ４６−１から４６−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４６におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４６−１から４６−６、４６−７−１から４６−７−６、４６−８−１から４６−８−６、４６−９−１から４６−９−６などである。１．２．５．９と命名されたサブグループ４６−１、４６−２、４６−８−１、４６−８−２、４６−１１−１及び４６−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし１５位には酸素の代わりに−Ｓ−が存在する。
【０２４４】
グループ４７。グループ４７は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ8は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−Ｓ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４７は、サブグループ４７−１から４７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４７におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４７−１から４７−６、４７−７−１から４７−７−６、４７−８−１から４７−８−６、４７−９−１から４７−９−６などである。グループ４７化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ４７−１、４７−２、４７−８−１、４７−８−２、４７−１１−１及び４７−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし１１位には−Ｓ−が存在し、１５位には酸素が存在しない。
【０２４５】
グループ４８。グループ４８は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ9は−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−部分の代わりに−Ｓ−であり、Ｒ10は水素ではない。グループ４８は、サブグループ４８−１から４８−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４８におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４８−１から４８−６、４８−７−１から４８−７−６、４８−８−１から４８−８−６、４８−９−１から４８−９−６などである。グループ４８化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ４８−１、４８−２、４８−８−１、４８−８−２、４８−１１−１及び４８−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし２位には−Ｓ−が存在し、１５位には酸素が存在しない。
【０２４６】
このグループには、１〜２位に二重結合が存在する化合物の種又は属は含まれない。したがって、３、４及び６グループ並びにそれらの変形例はすべて１〜２位に二重結合を有するため、例えばグループ４８−３、４８−４、４８−６、４８−７−３、４８−７−４又は４８−７−６は存在しない。
【０２４７】
グループ４９。グループ４９は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含み、式ＢにおけるＲ7、Ｒ8及びＲ9のうち２個は独立して、−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−の代わりに−Ｏ−、−ＮＨ−、＝ＮＨ−又は−Ｓ−であり、Ｒ10は水素ではない。このグループには、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうちいずれか２個における２個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）の２７個の組合せが含まれる。
Figure 2004537506
【０２４８】
グループ４９は、サブグループ４９ｃ１−１から４９ｃ２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ４９におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように４９ｃ１−１から４９ｃ１−６、４９ｃ１−７−１から４９ｃ１−７−６、４９ｃ１−８−１から４９ｃ１−８−６、４９ｃ１−９−１から４９ｃ１−９−６などである。グループ４９化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ４９ｃ１−１、４９ｃ１−２、４９ｃ１−８−１、４９ｃ１−８−２、４９ｃ１−１１−１及び４９ｃ１−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし２及び１１位には−Ｏ−が存在し、１５位には酸素が存在しない。同様に１．２．５．９と命名されたサブグループ４９ｃ１０−１、４９ｃ１０−２、４９ｃ１０−８−１、４９ｃ１０−８−２、４９ｃ１０−１１−１及び４９ｃ１０−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし２及び１１位には−ＮＨ−又は＝Ｎ−が存在し、１５位には酸素が存在しない。このグループには、２位に二重結合及び−Ｏ−又は−Ｓ−のどちらか一方が存在する化合物の種又は属は含まれない。
【０２４９】
グループ５０。グループ５０は、化合物グループ１から３９において命名された各化合物又は属を含むが、式ＢにおけるＲ7、Ｒ8及びＲ9の３個すべては独立して、−ＣＨ2−又は−ＣＨＲ10−の代わりに−Ｏ−、−ＮＨ−、＝ＮＨ−又は−Ｓ−であり、Ｒ10は水素ではない。このグループには、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9における３個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）のすべての組合せが含まれる。組合せは、基本的にグループ４９において組合せについて記載したように定義される。
Figure 2004537506
【０２５０】
グループ５０は、サブグループ５０ｃ１−１から５０ｃ２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ５０におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように５０ｃ１−１から５０ｃ１−６、５０ｃ１−７−１から５０ｃ１−７−６、５０ｃ１−８−１から５０ｃ１−８−６、５０ｃ１−９−１から５０ｃ１−９−６などである。グループ５０化合物は、基本的にグループ４０及び他の化合物グループについて記載されたと同様に命名される。したがって、例えば１．２．５．９と命名されたサブグループ５０ｃ１−１、５０ｃ１−２、５０ｃ１−８−１、５０ｃ１−８−２、５０ｃ１−１１−１及び５０ｃ１−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし２及び１１位に−Ｏ−が存在する。同様に、１．２．５．９と命名されたサブグループ５０ｃ１０−１、５０ｃ１０−２、５０ｃ１０−８−１、５０ｃ１０−８−２、５０ｃ１０−１１−１及び５０ｃ１０−１１−２化合物は、グループ４０においてこれらの化合物について示された構造を有し、ただし２及び１５位に−ＮＨ−又は＝Ｎ−が存在し、１１位には酸素が存在しない。このグループには、２位に二重結合及び−Ｏ−又は−Ｓ−のどちらか一方が存在する化合物の種又は属は含まれない。
【０２５１】
グループ５１。グループ５１は、化合物グループ１から５０において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ7は−Ｘ−ＣＨＲ10−部分を含み、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲPR−又は−Ｓ−である。このグループには、すべてのＲ7部分、すなわち（５１ａ１）−Ｏ−ＣＨＲ10−、（５１ａ２）−ＮＲPR−ＣＨＲ10−、（５１ａ３）−Ｓ−ＣＨＲ10−、（５１ａ４）−ＣＨＲ10−Ｏ−、（５１ａ５）−ＣＨＲ10−ＮＲPR−及び（５１ａ６）−ＣＨＲ10−Ｓ−が含まれる。グループ５１は、サブグループ５１ａ１−１から５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ５１におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように５１ａ１−１から５１ａ１−６、５１ａ１−７−１から５１ａ１−７−６、５１ａ１−８−１から５１ａ１−８−６、５１ａ１−９−１から５０１ａ１−９−６などである。
【０２５２】
一部の実施形態では、Ｒ7に含まれるＲ10は水素である。他の実施形態では、Ｒ7に含まれるＲ10は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＲPR、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＳＲPR、−ＮＨ2、−ＮＨＲPR、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアルキルアリール、場合により置換されたヘテロ環、エステル、エーテル、チオエステル、チオノエステル、チオエーテル、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、カーボネート、カルバメート、アミド又はアミノ酸を場合により含む。Ｒ10は、本明細書に開示の任意のＲ10構造を含むことができる。
【０２５３】
他の例示的Ｒ10部分には、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−Ｃ≡ＣＨ及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2）nＨ、−（ＣＨ2）nＨ（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7）、−（ＣＨ2）nＣ6Ｈ5が含まれ、ここでｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、これらの例示的ないかなるＲ10部分も、１つ又は複数の水素原子若しくは炭素原子と置き換わる（置換する）１、２、３、４個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ−、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、＝ＮＨＯ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｈ5又は−Ｃ6Ｈ5部分を場合により含み、このような部分は互いと隣接していてもよく、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含むことができる。一部の実施形態では、水素原子又は炭素原子と置き換わる部分は、２価若しくは３価炭素原子、又は例えば−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−において炭素原子と結合している水素とは置き換わらず、具体的実施形態には、１、２、３個又はそれ以上の−ＣＨ2−部分により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−部分から離れている炭素における１つ又は複数の置換が含まれる。一部の実施形態では、遠位の炭素原子と結合している１又は２個の水素原子は、１、２又は３個の−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲPR、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2又は＝ＮＨＯ部分によって置換されている。
【０２５４】
グループ５２。グループ５２は、化合物グループ１から４９において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ7は存在せず、Ｒ7を含む式Ｂにおける環は、シクロブチル部分を含み、これにＲ3及び１個又は２個のＲ4が結合している。グループ５２は、サブグループ５２−１から５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ５２におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように５２−１から５２−６、５２−７−１から５２−７−６、５２−８−１から５２−８−６、５２−９−１から５２−９−６などである。
【０２５５】
グループ５３。グループ５３は、化合物グループ１から５２において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ8は存在せず、Ｒ8を含む式Ｂにおける環は、５員環部分を含む。グループ５３は、サブグループ５３−１から５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ５３におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように５３−１から５３−６、５３−７−１から５３−７−６、５３−８−１から５３−８−６、５３−９−１から５３−９−６などである。
【０２５６】
この場合のサブグループには、グループ４９において記載したように２個の環ヘテロ原子が存在し、Ｒ7とＲ8が共に存在しない化合物又は属は含まれない（「グループ５３−５２−４９−．．．」）。なぜなら、このようなグループは互いに両立しないためである。このことは本明細書に記載の化合物グループすべてにあてはまり、第１のグループ又はサブグループが指定する構造が第２のグループ又はサブグループが指定する構造と両立しない場合はいつでも、第１のグループ又はサブグループが指定する構造は含まれない。しかしながら、可能性のあるその他の化合物及び属はすべて、このような化合物グループに含まれる。
【０２５７】
グループ５４。グループ５４は、化合物グループ１から５３において命名された各化合物又は属を含むが、Ｒ9は存在せず、Ｒ9を含む式Ｂにおける環は、５員環部分を含む。グループ５４は、サブグループ５４−１から５４−５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６を含み、化合物又は化合物の属は、基本的に他の化合物グループについて記載の通り命名する。グループ５４におけるサブグループは、基本的に上記グループについて記載したように５４−１から５４−６、５４−７−１から５４−７−６、５４−８−１から５４−８−６、５４−９−１から５４−９−６などである。この場合のサブグループには、グループ４９又は５０において記載したように２個又は３個の環ヘテロ原子が存在し、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうち２個又は３個が存在しない化合物又は属は含まれない（例えば、「グループ５４−５２−４９−．．．」）。
【０２５８】
また、上記のグループ１〜５４において命名された個々の化合物及び属は、適当な公式又は非公式化学命名法を用いて命名することができる。したがって、明らかなように、これらのグループにおける個々の化合物には、１６α−ブロモエピアンドロステロン、１６α−ヒドロキシエピアンドロステロン、３α，１６α−ジヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、３α，１６α，１７β−トリヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３α，１６α，１７α−トリヒドロキシ−５α−アンドロスタン、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン又は３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン、７−オキソデヒドロエピアンドロステロン、１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、７α−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、７β−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、１７α−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エン、１７β−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エンなどが含まれる。
【０２５９】
本明細書に開示されている、例えば化合物グループ１から５４−５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６において、又は本開示の他の場所で命名されたいかなる化合物の種又は化合物の属も、本明細書又は引用した参考文献に記載の方法で使用するのに適している。
【０２６０】
式１の化合物の追加の実施形態には、本明細書に開示されているいかなる化合物又は化合物の属、例えばグループ１から５４におけるいかなる化合物又は化合物の属も含まれ、ここでＲ5又はＲ6のうち一方又は双方は、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＮＲＰＲ、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＳＨ、−Ｃ2Ｈ4ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨＯ、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲPR、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5又は−Ｃ6Ｈ5を独立して含み、上記グループにおけるいずれのフェニル（Ｃ6Ｈ5）部分も、本明細書でエステルについて記載した部分から独立して選択され、Ｃ１〜６アルキル（１個又は２個の独立して選択された−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で場合により置換された）Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＲPR、−ＮＨＲPR及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルを含む１、２、３、４又は５個の部分でフェニル環において場合により置換されている。
【０２６１】
一部の実施形態では、式１の化合物と結合している可変基、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうち１つ又は複数は、１つ又は複数の構造を独立して有しかつ／又は命名化合物、或いは
Figure 2004537506
ホスホエノールピルビン酸、Ｄ−グルコサミン、グルコール酸、グルクロン酸、パントテン酸、ピルビン酸、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、ラクトース、フコース、ラムノース、ガラクトース、リボース、（Ｏ−１）−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１−Ｏ−４）−Ｄ−グルコピラノシド、（Ｏ−１）−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシル−（１−Ｏ−４）−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシド、２’−デオキシリボース、３’−デオキシリボース、グリセロール、３−ホスホグリセリン酸、ＰＥＧ（ＰＥＧ２０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ１００００）、ポリオキシアルキレンポリマー、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、スレオニン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン又はオリゴ糖若しくは約４個から約２１個の単量体を含む類似体を独立して含む。
【０２６２】
一部の実施形態では、式１の化合物のＲ3及びＲ4は環構造を含む。式２の例示的化合物には下記の構造が含まれる。
【化２６−１】
Figure 2004537506
【化２６−２】
Figure 2004537506
式中、Ｒ16は独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18は独立して、−Ｈ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたアリール部分、場合により置換されたヘテロアリール部分、場合により置換されたヘテロ環、場合により置換された単糖、場合により置換されたオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマーであり、又はＲ15、Ｒ17及びＲ18のうち１個又は２個は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＨ又は＝ＣＨ2であり、同一炭素原子と結合している水素原子は存在せず、Ｒ19は窒素又はＣＨである。
【０２６３】
そのような化合物には、これらのいずれの構造も含まれ、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9のうち１、２個又は３個は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−であり、又はＲ5及びＲ6の一方又は双方は独立して、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＲPR、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＳＲPR、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1 〜 10アルキル、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1 〜 10アルキル、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1 〜 10アルケニル、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1 〜 10アルケニル、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4アルキル−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4アルキル−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4アルキル−フェニル、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4アルキル−フェニルであり、いずれのＣ1 〜 10アルキル、ヘテロ環又はフェニル部分も１個又は複数の置換基で場合により置換され、１個又は複数の置換基は、１、２、３個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲPR、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＳＲPR、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲPR）2又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、各ＲPRは独立して、−Ｈ又は保護基である。
【０２６４】
例示的式１の化合物は、ステロイドが下記構造、
【化２７】
Figure 2004537506
及び（１）１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１５、１６又は１７位における直前に記載した１個の原子又は基（残りの可変基位置には独立して選択された基、例えば−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、アシル、エステル又は本明細書に記載のその他の部分がある）、（２）同一又は独立して選択され、例えば２，３、２，７、２，１１、２，１５、２，１６、２，１７、３，７、３，１１、３，１５、３，１６、３，１７、７，１１、７，１５、７，１６、７，１７、１１，１５、１１，１６、１１，１７又は１６，１７位にある２個のこれらの基（残りの可変基位置には独立して選択された基、例えば−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、アシル、エステル又は本明細書に記載のその他の部分がある）、（３）同一又は独立して選択され、例えば２，３，７、２，３，１１、２，３，１５、２，３，１６、２，３，１７、３，７，１１、３，７，１５、３，７，１６、３，７，１７、７，１１，１５、７，１１，１６、７，１１，１７、１１，１５，１６、１１，１５，１７又は１５，１６，１７位にある３個のこれらの基（残りの可変基位置には独立して選択された基、例えば−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、アシル、エステル又は本明細書に記載のその他の部分がある）、（４）同一又は独立して選択され、例えば２，３，７，１１、２，３，７，１５、２，３，７，１６、２，３，７，１７、３，７，１１，１５、３，７，１１，１６、３，７，１１，１７、７，１１，１５，１６、７，１１，１５，１７又は１１，１５，１６，１７位にある４個のこれらの基（残りの可変基位置には独立して選択された基、例えば−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、アシル、エステル又は本明細書に記載のその他の部分がある）、又は（５）（１）から（４）におけるいずれかの上記化合物（１、４、５、６、９、１２及び１４位における１、２又は３個のＲ10は、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、エステル、チオエステル、チオノエステル、場合により置換されたアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８）、場合により置換されたアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ８）、場合により置換されたアルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８）、若しくは場合により置換されたヘテロ環又は本明細書に記載されているその他の部分であり、残りのＲ10は−Ｈである）を有する化合物を含むものとする。
【０２６５】
置換基がオリゴヌクレオチド又はポリマーである場合には、通常それらのうち１個のみが式１の化合物と結合している。典型的には、Ｒ1〜Ｒ2及びＲ4〜Ｒ6が１個又は複数のこれらの置換基（又は、本明細書に記載の他の置換基）を含む場合には、置換基はβ配置で存在し、Ｒ3は典型的には、β配置の置換基を含む。一部の実施形態では、Ｒ2はα配置である。
【０２６６】
一部の実施形態では、式１の化合物と結合している可変基、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうち１つ又は複数は、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド又はこれらの部分のいずれかの類似体を独立して含む。典型的には、このような部分は、末端ヒドロキシル、チオール、アシル部分又はアミンが５’、３’又は２’位に存在する場合には、その位置のヒドロキシル、チオール、アシル部分又はアミンを介してステロイド核に連結している。オリゴヌクレオチド又はオリゴヌクレオチド類似体の場合には、ステロイドとの連結は、内部２’位における糖ヒドロキシルを介することがある。
【０２６７】
ホスホジエステル連結の類似物には、ホスホロチオエート連結及び引用参考文献中に記載の他の連結が含まれる。オリゴヌクレオチドカップリング基は、隣接ヌクレオチド又はそれらの類似体間にホスホジエステル連結又はホスホジエステル類似体連結を生成するのに適しているいかなる部分をも意味する。好適なオリゴヌクレオチドカップリング基には、−ＯＨ、Ｈ−ホスホネート、β−シアノエチル−ホスホルアミダイトなどのアルキルホスホンアミダイト又はホスホルアミダイト、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−β−シアノエトキシホスフィン及び引用参考文献に記載の他の基が含まれる。好適なプリン及びピリミジン塩基には、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル及び引用参考文献に記載の他の塩基が含まれる。好適なヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及びそれらの類似体は、参照により本明細書に組み込む米国特許、第４７２５６７７号、第４９７３６７９号、第４９９７９２７号、第４４１５７３２号、第４４５８０６６号、第５０４７５２４号、第４９５９４６３号、第５２１２２９５号、第５３８６０２３号、第５４８９６７７号、第５５９４１２１号、第５６１４６２２号、第５６２４６２１号；及びＰＣＴ公開ＷＯ９２／０７８６４号、ＷＯ９６／２９３３７号、ＷＯ９７／１４７０６号、ＷＯ９７／１４７０９号、ＷＯ９７／３１００９号、ＷＯ９８／０４５８５号及びＷＯ９８／０４５７５号に記載されている。式１の化合物、例えば化合物グループ１から５４−５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６のいずれかにおいて命名された種又は属は、オリゴヌクレオチドに連結し、オリゴヌクレオチドの親油性又はオリゴヌクレオチドの細胞内への輸送若しくは浸透を調節するのに適している。このような連結は、コンジュゲートが細胞内に入ったときにオリゴヌクレオチドからのステロイドの放出を容易にするために生物学的に不安定であってもよい。
【０２６８】
個々の式１の化合物、例えば化合物グループ１から５４にいずれかにおいて命名された化合物は、様々な分析法の標準品として用いる、例えばＨＰＬＣ、ＭＳ、ＮＭＲ、ＩＲ又はその他の分析法で用いるのに適している。したがって、例えば式１の化合物又は構造的に関係のある化合物の代謝物の構造を決定するのを助けるため、別の構造的に関係のある式１の化合物を使用できるであろう。式１の化合物の代謝には、２、３、７、１１、１５、１６又は１７位における１個又は複数の通常は−ＯＨ部分への水酸化又は硫酸、リン酸若しくはグルクロン酸による抱合が含まれる。これらの実施形態では、知られた構造の式１の化合物の標準品としての適切な使用法が、密接な関係にある構造を有すると予測される代謝物の同定を助けたり確認することができる。同定に関する情報は有用であり、例えば、式１の化合物などの治療剤を市販する規制当局の許可を得るため、又は式１の化合物又はその代謝物が本明細書又は引用参考文献中に記載の用途の１つにおいて果たすことができる可能性のある生物学的役割を理解するために必要なこともある。このような使用法を容易にするため、例えば式１の化合物を必要に応じてステロイドの１、２、３、４、６、７、１１、１２、１５、１６、１７、１８又は１９位のうち１、２個又はそれ以上で13Ｃ原子により標識化することができる。
【０２６９】
表２は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうち１個又は複数が独立して含むことができるこれらの及びその他の例示的部分を示している。Ｐｒは保護基を意味する。これらの部分は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4位のうち１個又は複数、通常はこれらの位置の１個又は２個と結合していることが多い。２個以上の所与の変数、例えば構造Ａ３又はＡ５におけるＸを有する構造の場合、各々は独立して選択される。
【化２８−１】
Figure 2004537506
【化２８−２】
Figure 2004537506
【化２８−３】
Figure 2004537506
【化２８−４】
Figure 2004537506
【０２７０】
式１の化合物を含む組成物及び製剤を保存するための典型的な容器は、その容器に入れられる材料に到達する水の量を制限するものとする。典型的には、製剤は密封又はインダクションシールされた（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｓｅａｌｅｄ）容器中で包装される。容器は通常インダクションシールされる。容器の透水性は、例えばＣｏｎｔａｉｎｅｒｓ−Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ、Ｃｈａｐｔｅｒ、ＵＳＰ２３＜６７１＞、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．、１２６０１ Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ２０８５２、１７８７ページ以下参照（１９９５）に記載されている。
【０２７１】
ある種の疾患、例えばマラリア、ＨＣＶ又はＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍなどの感染症を治療するための式Ａ化合物の使用法が報告されている。式Ａ化合物は以下の構造を有する。
【化２９】
Figure 2004537506
式中、Ｑ1は、−Ｃ（Ｒ1）2−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ2は、−Ｃ（Ｒ1）2−、−Ｃ（Ｒ1）（Ｙ）−、−Ｃ（Ｙ）−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｑ3は、−Ｈ又は−Ｃ（Ｒ1）3−であり、Ｑ4は、−Ｃ（Ｒ1）2−、−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシビニリデン（−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）−）又はメチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ3）−）であり、Ｑ5は、−Ｃ（Ｒ1）2−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ及びＹは独立して、−ＯＨ、−Ｈ、低級アルキル（例えば、Ｃ1 〜 6アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ5、ハロゲン（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ）、又は＝Ｏであり、各Ｒ1は独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1 〜 6アルコキシ、又はＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ1 〜 6アルコキシ、−ＯＲ3、エステル（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4）、チオノエステル（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ4又は−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−Ｒ4）、チオアセタール（例えば、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4又は−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ4）、硫酸エステル（例えば、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4）、亜硫酸エステル（例えば、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4）又はカルバメート（例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ4又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4）であり、又はＲ2は、同一炭素原子と結合しているＲ1と一緒に、＝Ｏであり、Ｒ3は、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、構造（Ｂ）のグルクロニド基であり、
【化３０】
Figure 2004537506
又は、Ｒ3は、Ｃ1 〜 18アルキル、Ｃ2 〜 18アルケニル、Ｃ2 〜 18アルキニル、Ｃ1 〜 18エステル又はＣ1 〜 18チオエステル、Ｃ1 〜 18チオノエステルであり、いずれの上記Ｃ1 〜 18又はＣ2 〜 18部分も、１個又は複数の水素原子において１個又は複数の独立して選択された−ＯＲPR、（−ＯＨを含む）、−ＮＨＲPR、（−ＮＨ2を含む）、又は−ＳＲPR、（−ＳＨを含む）基で場合により置換され、又はＲ3は、Ｃ1 〜 18脂肪酸、Ｃ2 〜 10アルキニル、（Ｊ）n−フェニル−Ｃ1 〜 5アルキル、（Ｊ）n−フェニル−Ｃ2 〜 5アルケニルであり、Ｒ4は、−Ｈ、保護基、場合により置換されたＣ1 〜 18アルキル、場合により置換されたＣ1 〜 18アルケニル、場合により置換されたＣ1 〜 18アルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリール−Ｃ1 〜 6アルキル、場合により置換されたアリール−Ｃ2 〜 6アルケニル、場合により置換されたアリール−Ｃ2 〜 6アルキニル、場合により置換されたヘテロ環−Ｃ1 〜 6アルキル、場合により置換されたＣ2 〜 6アルケニル−ヘテロ環、場合により置換されたＣ2 〜 6アルキニル−ヘテロ環又は場合により置換されたヘテロ環であり、いずれの上記部分も、１、２、３、４、５個又はそれ以上の炭素又は水素原子において１個又は複数の独立して選択された−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲPR−（−ＮＨ−を含む）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＲPR（−ＯＨを含む）、−ＮＨＲPR（−ＮＨ2を含む）、−ＳＲPR（−ＳＨを含む）、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ基又は原子で場合により置換され、各Ｒ5は独立して、直鎖又は分岐Ｃ1 〜 14アルキルであり、各Ｒ6は独立して、直鎖又は分岐Ｃ1 〜 14アルキルであり、各Ｒ7は独立して、直鎖又は分岐Ｃ1 〜 14アルキル又は構造（Ｂ）のグルクロニド基であり；各ＲPRは独立して、−Ｈ又は独立して選択された保護基であり；ｎは、０、１、２又は３であり、各Ｊは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ1 〜 4アルケニル、Ｃ1 〜 4アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、サルフェート、スルホニル、Ｃ1 〜 6カルボキシルエステル又はＣ1 〜 6硫酸エステルであり、Ｍは、水素、ナトリウム、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7又は構造（Ａ）のグルクロニド基であり；式１における破線は、場合により二重結合を表し、ただし４〜５と５〜６位が共に二重結合であることはなく、二重結合が存在する場合、ゼロ又は１個のＲ1基は１、２、４、５、６又は１７位において炭素原子と結合し、それらの炭素原子は４価であり、及び塩、立体異性体、位置異性体、代謝物、類似体又は前駆体。
【０２７２】
１１位の両Ｒ1がヒドロキシル、アルコキシ又はヒドロキシルに加水分解することができる部分ではない化合物を含む式Ａ化合物は、本明細書に開示の方法及び組成物における使用法、例えば被験者のＴｈ１免疫応答を亢進する、又は炎症を治療するための使用法として一般に適している。これらの化合物の投与方法及び投薬量は、基本的に本明細書に記載の通りである。
【０２７３】
本発明は、式Ｖを有する化合物、
【化３１】
Figure 2004537506
又は、薬剤として許容可能なその塩、エステル、アミド、又はプロドラッグを提供する。
式中、（ａ）Ｒ1及びＲ2は、水素原子及び下式を有するグルクロニド基からなる群から各々独立して選択され、
【化３２】
Figure 2004537506
式中、（ｉ）Ｒ7は、アルキルが場合により置換されたアルキルエステルであり、（ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は各々−ＯＲ14であり、Ｒ14は水素原子又は保護されたヒドロキシであり、（ｉｉｉ）Ｒ1又はＲ2のうち少なくとも１個は水素でなく、（ｂ）Ｒ5及びＲ6は、水素原子、場合により置換されたアルキル、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、又は、Ｒ5及びＲ6は、一緒になって酸素原子を形成し、酸素原子はＲ5及びＲ6と結合している炭素原子と一緒になってケトン基を形成し、（ｃ）Ｒ12及びＲ13は、水素原子、場合により置換されたアルキル（例えば、メチル、エチル又は−ＣＨＯ）、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択される。そのような化合物には、（１）保護されたヒドロキシが酢酸エステル又はプロピオン酸エステルなどのエステルであり、（２）Ｒ1及びＲ2の一方が水素原子であり、Ｒ1及びＲ2のもう一方が前記グルクロニドであり、（３）Ｒ5及びＲ6が、水素原子、ヒドロキシ、及び酢酸エステルからなる群から各々独立して選択され、例えば、Ｒ5及びＲ6の一方が水素原子であり、もう一方が酢酸エステルであり、（４）Ｒ12及びＲ13はメチルであり、かつ／又は（５）Ｒ7がメチルエステルである化合物が含まれる。これらの化合物には、Ｒ1がグルクロニド基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ5及びＲ6が一緒になって＝Ｏである化合物並びに２，３，４−トリヒドロキシ−１−Ｏ−（７，１７−ジオキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル及び２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（７，１７−ジオキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシド−ウロン酸メチル、又は薬剤として許容可能なそれらの塩、エステル、エーテル、アミド、又はプロドラッグが含まれる。
【０２７４】
その他の化合物は、式ＶＩを有し、
【化３３】
Figure 2004537506
又は、薬剤として許容可能なその塩、エステル、アミド、又はプロドラッグであり、
式中、（ａ）Ｒ5及びＲ6は、水素原子及び下式を有するグルクロニド基からなる群から各々独立して選択され、
【化３４】
Figure 2004537506
式中、（ｉ）Ｒ7は、アルキルが場合により置換されたアルキルエステルであり、（ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は各々−ＯＲ14であり、Ｒ14は水素原子、場合により置換されたアルキル又は保護されたヒドロキシであり、（ｉｉｉ）Ｒ5又はＲ6のうち少なくとも１個は水素でなく、（ｂ）Ｒ11は、水素原子又は保護されたヒドロキシであり、（ｃ）Ｒ12及びＲ13は、水素原子、場合により置換されたアルキル、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択される。そのような化合物には、（１）保護されたヒドロキシルがエステル、例えば酢酸エステル又はプロピオン酸エステルであってもよく、（２）Ｒ5及びＲ6の一方が水素原子であり、Ｒ5及びＲ6のもう一方がグルクロニドであり、（３）Ｒ5がグルクロニド基であり、Ｒ6が水素原子であり、（４）Ｒ12及びＲ13はメチルであり、かつ／又は（５）Ｒ7がメチルエステルである化合物が含まれる。これらの化合物には、２，３，４−トリヒドロキシ−１−Ｏ−（３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７−オキソ−１７β−イル）−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドウロン酸メチル、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７−オキソ−１７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル、又は薬剤として許容可能なその塩、エステル、エーテル、アミド、又はプロドラッグが含まれる。
【０２７５】
付加的な化合物には、下記ＶＩＩ
【化３５】
Figure 2004537506
又は、薬剤として許容可能なその塩、エステル、アミド、又はプロドラッグが含まれる。
式中、（ａ）Ｒ3及びＲ4は、水素原子及び下式を有するグルクロニド基からなる群から各々独立して選択され、
【化３６】
Figure 2004537506
式中、（ｉ）Ｒ7は、アルキルが場合により置換されたアルキルエステルであり、（ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は各々−ＯＲ14であり、Ｒ14は水素原子、場合により置換されたアルキル又は保護されたヒドロキシであり、（ｉｉｉ）Ｒ3及びＲ4のうち少なくとも１個は水素でなく、（ｂ）Ｒ5及びＲ6は、水素原子、場合により置換されたアルキル、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、又は、Ｒ5及びＲ6は、一緒になって酸素原子を形成し、酸素原子はＲ5及びＲ6と結合している炭素原子と一緒になってケトン基を形成し、（ｃ）Ｒ１１は、水素原子又は保護されたヒドロキシであり、（ｄ）Ｒ12及びＲ13は、水素原子、場合により置換されたアルキル、ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択される。そのような化合物には、（１）保護されたヒドロキシルがエステル、例えば酢酸エステル又はプロピオン酸エステルであってもよく、（２）Ｒ3及びＲ4が−Ｈ及びグルクロニドであり、（３）Ｒ5及びＲ6が、−Ｈ、ヒドロキシ、及びアセトキシからなる群から各々独立して選択され、例えば、Ｒ5及びＲ6が−Ｈ及びアセトキシであり、（４）Ｒ12及びＲ13がメチルであり、かつ／又は（５）Ｒ7がメチルエステルである化合物が含まれる。このような化合物には、Ｒ3がグルクロニド基であり、Ｒ4が−Ｈであり、Ｒ5が酢酸エステルであり、又はＲ6が−Ｈである化合物、Ｒ3が−Ｈであり、Ｒ4がグルクロニド基であり、Ｒ5とＲ6が一緒になって＝Ｏを形成する化合物並びに２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−イル）−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドウロン酸メチル、１−Ｏ−（３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−イル）−β−Ｄ−グルコ−ピラノシドウロン酸メチル、及び２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β−アセトキシ−１７−オキソアンドロスト−５−エン−７α−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル、又は薬剤として許容可能なそれらの塩、エステル、エーテル、アミド、又はプロドラッグが含まれる。
【０２７６】
化合物には、式ＶＩＩＩを有する化合物、
【化３７】
Figure 2004537506
又は、薬剤として許容可能なその塩、エステル、アミド、又はプロドラッグも含まれる。
式中、（ａ）Ｒ1及びＲ2は、水素原子及び−ＯＲ14からなる群から各々独立して選択され、（ｉ）Ｒ14は、水素原子、場合により置換されたアルキル、及び保護されたヒドロキシからなる群から選択され、（ｉｉ）Ｒ1又はＲ2のうち少なくとも１個は水素でなく、（ｂ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素原子、場合により置換されたアルキル、ヒドロキシ、及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、又は、Ｒ5及びＲ6は、一緒になって酸素原子を形成し、酸素原子はＲ5及びＲ6と結合している炭素原子と一緒になってケトン基を形成し、Ｒ7及びＲ8は、一緒になって酸素原子を形成し、酸素原子はＲ7及びＲ8と結合している炭素原子と一緒になってケトン基を形成し、（ｃ）Ｒ12及びＲ13は、水素原子、アルキル、ヒドロキシ、及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択される。そのような化合物には、（１）保護されたヒドロキシルがエステル、例えば酢酸エステル若しくはプロピオン酸エステル、又はトリアルキルシリル、例えばｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ1及びＲ2が−Ｈ及び−ＯＲ14であり、Ｒ１４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、１−エトキシエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラン−２−イル、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から場合により選択され、（２）Ｒ5及びＲ6が、−Ｈ、−ＯＨ、及びトリアルキルシリルからなる群から各々独立して選択され、例えば、Ｒ5及びＲ6が−Ｈ及びトリアルキルシリルであり、又はＲ5及びＲ6が−Ｈ及び−ＯＨであり、又はＲ5及びＲ6が一緒になって＝Ｏであり、（３）Ｒ12及びＲ13がメチルであり、かつ／又は（４）Ｒ7及びＲ8が独立して、−Ｈ、−ＯＨ又はトリアルキルシリルであり、例えば、Ｒ7及びＲ8が−Ｈ及びトリアルキルシリルであり、又はＲ7及びＲ8が−Ｈ及び−ＯＨであり、又はＲ7及びＲ8が一緒になって＝Ｏである化合物が含まれる。これらの化合物には、３β−トシルオキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β−メトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β−メトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−メトキシ−１７，１７−エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−７−オン、３β−メトキシ−１７，１７−エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−７β−オール、３β−メトキシ−１７，１７−エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−７α−オール、３β−メトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール、３β−アセトキシ−７α−ブロモアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β−アセトキシ−７−メトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β−メトキシアンドロスト−５−エン−１７β−オール、３β−メトキシ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オン、３β−メトキシ−１７β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７−オン、３β−ｔ−ブトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β−ｔ−ブトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β，１７β−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アンドロスト−５−エン−７−オン、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル、３β−アセトキシ−１７β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアンドロスト−５−エン−７−オン、３β−（２−テトラヒドロピランオキシ）アンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−ドデカンオキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β−ドデカンオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−（１’−エトキシ）エトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、及び３β−（１’−エトキシ）エトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、又は薬剤として許容可能なそれらの塩、エステル、エーテル、アミド、又はプロドラッグが含まれる。
【０２７７】
その他の化合物は、式ＩＸを有する。
【化３８】
Figure 2004537506
又は薬剤として許容可能なそれらの塩、エステル、アミド、又はプロドラッグ
式中、（ａ）Ｒ1及びＲ2は、水素原子及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ14からなる群から各々独立して選択され、（ｉ）Ｒ14は、水素原子、場合により置換されたアルキル、及び炭素環式環（シクロアルキル）からなる群から選択され、（ｉｉ）Ｒ1又はＲ2のうち少なくとも１個は水素でなく、（ｂ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素原子、場合により置換されたアルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ14及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択され、又は、Ｒ5及びＲ6は、一緒になって酸素原子を形成し、酸素原子はＲ5及びＲ6と結合している炭素原子と一緒になって＝Ｏ（ケトン）となり、又はＲ7及びＲ8は、一緒になって酸素原子を形成し、酸素原子はＲ7及びＲ8と結合している炭素原子と一緒になって＝Ｏとなり、（ｃ）Ｒ12及びＲ13は、水素原子、アルキル、ヒドロキシ、及び保護されたヒドロキシからなる群から各々独立して選択される。そのような化合物には、（１）保護されたヒドロキシがエステル、例えば酢酸エステル若しくはプロピオン酸エステルであり、（２）Ｒ1及びＲ2が−Ｈ及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ14であり、Ｒ14が、場合によりメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、１−エトキシエチル、９−フルオレニルメチル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3であり、（３）Ｒ5及びＲ6が独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ2Ｈ5、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ3Ｈ7、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ4Ｈ9、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ2Ｃ2Ｈ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ2Ｃ3Ｈ6又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であり、（３）Ｒ5及びＲ6が−Ｈ及び−ＯＨであり、例えば、Ｒ5及びＲ6が−Ｈ及び−ＯＨであり、又は一緒になって＝Ｏとなり、（４）Ｒ12及びＲ13がメチルであり、（４）Ｒ7及びＲ8が、水素原子、ヒドロキシ、及びトリアルキルシリルからなる群から各々独立して選択され、例えば、Ｒ7及びＲ8が−Ｈ及び−ＯＨであり、又は一緒になって＝Ｏとなる化合物が含まれる。これらの化合物には、３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボアリルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボエトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボイソブトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β，１７β−ジカルボメトキシアンドロスト−５−エン−７−オン、３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボ（９−フルオレニル）メトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７β−ジオール、３β−カルボエトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール及び３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７β−ジオール、又は薬剤として許容可能なそれらの塩、エステル、エーテル、アミド、又はプロドラッグが含まれる。
【０２７８】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物は、化合物及び賦形剤、例えば本明細書に開示の賦形剤を含む組成物中に組み入れることができる。このような組成物は、本明細書に開示の疾患、病状又は症状、例えば、肥満症、糖尿病、高脂血症、感染症、癌、免疫抑制病状、炎症又は自己免疫病状を有する対象又はそれらを発症しやすい対象を治療するのに有用である。したがって、有効な量のこれらの化合物うち１つを対象（例えば、哺乳類又はヒト）に投与することを含む治療法においてこれらの化合物を用い、疾患、病状又は症状を治療する、又は対象の免疫系を調節する、例えばＴｈ１免疫応答を亢進する、若しくは対象の体重を調節する、若しくは疾患若しくは病状の進行を遅らせることができる。
【０２７９】
投与プロトコル又は投与方法。本明細書に開示の病状又は症状のいずれかを治療する際には、一般的に、病状又は症状に苦しんでいる又はかかりやすい対象に対して式１の化合物を連続的（毎日）又は間欠的に投与することができる。式１の化合物により感染症、異常増殖病状、炎症病状又は本明細書に開示の別の病状などの病状を治療する際に、間欠投与は、不連続な（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ）投与に通常伴う望ましくない態様の一部を回避又は改善することができる。そのような望ましくない態様には、本明細書に開示の病原体、例えばＨＩＶ若しくはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓなどのウイルス若しくは細菌又はＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫などの寄生虫などの治療剤に対する耐性の発現、患者又は対象が毎日の投与計画又は他の治療剤の減量に従わないこと、及び／又は関連する望ましくない副作用若しくは毒性が含まれる。
【０２８０】
本明細書に記載の連続的（毎日）又は間欠的投与プロトコルのいずれにおいても、又は本明細書に記載の疾患、病状又は症状のいずれを治療する際にも、式１の化合物は、１つ又は複数の好適な経路、例えば経口、口腔内、舌下、筋肉内（ｉ．ｍ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮内、別の非経口経路により、又はエアロゾルによって投与することができる。このような方法における１日量は典型的には、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日を含み、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約４０ｍｇ／ｋｇ／日又は約１００ｍｇ／ｋｇ／日が含まれる。より高い投薬量、例えば約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約３００ｍｇ／ｋｇ／日又は約３５０ｍｇ／ｋｇ／日も、例えば、一部の獣医学的、又はヒトの短期投与で、例えば約１〜７日に場合により低投薬量を続ける際に利用することができる。一般的に、約４から約６０ｍｇ／ｋｇ／日、通常約６〜３０ｍｇ／ｋｇ／日を用い、式１の化合物を経口投与することができる。一部の実施形態では、間欠投与法には、避妊用ステロイドを例えばヒトの女性に送達するのに一般的に用いられる、２１日間毎日投与し、続いて７日間投与しないなどの投与プロトコルは含まれない。一部の実施形態では、１個又は複数の式１の化合物を含む本明細書に記載の非水系製剤はｉ．ｍ．又はｓ．ｃ．で投与され、一方１個又は複数の式１の化合物を含む水性製剤はｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．又は他の非経口経路によって投与される。
【０２８１】
間欠投与の実施形態には、以下のような式１の化合物の、例えば経口、局所又は非経口の投与が含まれる。（１）約３から約１９０日間（例えば、約３から約２０日）は毎日投与し、（２）連続して約４から約１９０日間（例えば、約４から約２０日）は式１の化合物を投与せず、（３）約３から約１９０日間（例えば、約３から約２０日）は毎日投与し、（４）場合により、この投与プロトコルを１、２、３、４、５、６、１０、１５、２０、３０回又はそれ以上繰り返す。多くの場合、ステップ（１）及び（３）の投与は、連続して約３〜１５日間、通常は連続して３、４、５又は６日間維持するものとする。一般に、上述の投与プロトコルのステップ（１）〜（３）は、少なくとも１回、通常は少なくとも２、３、４、５又は６回繰り返すものとする。慢性のままである傾向のある感染症、例えばＨＩＶ、ＨＣＶ又は他の慢性的ウイルス若しくは寄生虫感染の場合には、間欠投与プロトコルは、通常、比較的長期間、例えば少なくとも約６カ月又は５年若しくはそれ以上維持される。
【０２８２】
一部の実施形態では、ステップ（１）及び（３）における連続投与の日数は各回の治療で同一であり、すなわち、ステップ（１）及び（３）における各期間は、初回の方法及び続く回の方法において同一である。他の実施形態では、それらは異なる。したがって、一部の実施形態では、ステップ（１）は、式１の化合物約２０ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日（例えば、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０又は４００ｍｇ／日）を連続して２、３、４、５、６、７日間又はそれ以上毎日投与することを含むことができる。次いで、ステップ（２）は、連続して少なくとも約４、５、６、７、１４、２１、２８、４２、５６、８４、９８、１１２日間又はそれ以上はいかなる式１の化合物も投与しないことを含むことができる。ステップ（３）は、式１の化合物約２０ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日（例えば、約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０又は４００ｍｇ／日）の連続して２、３、４、５、６、７日間又はそれ以上の毎日投与を含むであろう。ステップ（１）から（３）は、約１〜３０回又はそれ以上場合により繰り返される。式１の化合物が対象に投与される日には、単回投与量又は例えば約１２時間若しくは約８時間の時間間隔による２、３回又はそれ以上の小分け量（ｓｕｂｄｏｓｅ）で送達することができる。式１の化合物の投与は、本明細書に記載の１種類又は複数の経路によることができる。
【０２８３】
例示的実施形態は、（ａ）約３、５、７、９、１１、１３、２０、３０、４０日間又はそれ以上１日おきに１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること、続いて（ｂ）約１、２、３、４、５、６，１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、７０、８４、９８、１１２日間又はそれ以上投与しないこと、次いで（ｃ）１日に少なくとも１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること、例えば約３、５、７、１１、１３、２０日間又はそれ以上１日おきに１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること及び（ｄ）場合により（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を１、２、３、４、５又は６回以上繰り返すことを含む。これらの実施形態のサブセットは、（ａ）約３、５、７、９、１１、１３、２０日間又はそれ以上１日おきに１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること、続いて（ｂ）連続して少なくとも約７〜１９０日間、例えば約１０〜４０日間投与しないこと、次いで（ｃ）１日に少なくとも１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること、例えば約３、５、７、９、１１、１３、２０日間又はそれ以上１日おきに１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること及び（ｄ）場合により（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を１、２、３、４、５又は６回以上繰り返すことを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、一般に式１の化合物を１日につき２又は３個の小分け量で投与することができる。
【０２８４】
他の実施形態は、（ａ）３〜１５又は約８〜１２日間、毎日１回（又は毎日２又は３の小分け量で）１個又は複数の式１の化合物を投与することと、続いて（ｂ）１、２、３、４、５、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５６、７０、８４、９８、１１２日又はそれ以上投与しないこと、次いで（ｃ）１日に少なくとも１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること、例えば基本的にステップ（ａ）に記載したように連続する約３〜１５又は約８〜１２日間、１日１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること及び（ｄ）場合により（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を１、２、３、４、５又は６回以上繰り返すことを含む。これらの実施形態のサブセットは、（ａ）約１０日間１日１回、１個又は複数の式１の化合物を投与することと、続いて（ｂ）約１０〜４０日間投与しないこと、次いで（ｃ）１日に少なくとも１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること、例えば約１０日間１日１回、１個又は複数の式１の化合物を投与すること及び（ｄ）場合により（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を１、２、３、４、５又は６回以上繰り返すことを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、一般に式１の化合物を１日につき２又は３個の小分け量で投与することができる。
【０２８５】
本発明の間欠投与の１態様は、特定の投与計画又はスケジュール、例えば本明細書に開示の間欠投与方法に対する対象の応答をモニターすることである。例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ）を有する対象への投与中に、一般に対象又は病原体の応答、例えば１つ又は複数の症状の改善又は血清中の感染性粒子若しくはウイルスＤＮＡ若しくはＲＮＡの変化又は当該免疫パラメーターの変化を測定することができる。応答が観察されたら、さらに１、２又は３日間投与を継続し、続いて少なくとも１日間（少なくとも２４時間）、通常少なくとも約２、３、４、５、６、７、１４、２１、２８、４２、５６、７０、８４、９８、１１２日間又はそれ以上投与を中止する。対象の応答が緩解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）の徴候を示したら（例えば、症状が激しくなり始める、血清のウイルスＤＮＡ又はＲＮＡが増加し始める又は本明細書に記載する免疫パラメーターが悪化し始める）、別の方向で投与を再開してもよい。式１の化合物に対する対象の応答の１態様は、対象が短期間、通常約５〜１０日以内に測定可能な応答を示し、例えば、末梢性白血球（「ＰＢＭＣ」）中のウイルス力価をモニターすることにより、血中のウイルス核酸レベルを測定することにより、又は白血球集団若しくは、例えば白血球若しくはその部分集合によるサイトカイン若しくはインターロイキンの発現を測定することにより対象の応答を直接的に追跡できることである。一般に、間欠投与中及び間欠投与後に１種類又は複数の免疫細胞部分集合、例えばＮＫ、ＬＡＫ、樹状細胞又はＡＤＣＣ免疫応答を仲介する細胞をモニターし、対象の応答をモニターし、式１の化合物をさらに投与するのは何時が望ましいかを決定することができる。これらの細胞部分集合は、例えばフローサイトメトリーにより本明細書に記載のようにモニターされる。
【０２８６】
本明細書に記載の治療又は方法のいずれの場合にも、式１の化合物の単回投与又は数日の投与又は式１の化合物による間欠的治療から、対象による持続的で有益な効果又は持続性の免疫応答を得ることができる。単回投与は、２４時間以内に１、２、３回又はそれ以上の投与で式１の化合物が対象に投与され、少なくとも約７〜９０日、例えば少なくとも約３０日間から約２カ月間、若しくは約１．５、２、３、４、５、６カ月又はそれ以上の間、式１の化合物をそれ以上対象に投与しないことを意味する。また、持続的で有益な効果又は免疫応答は、短期の治療が終了した後も（例えば、２、３、４、５又は６日間の毎日投与）持続することがあり、対象はいかなる式１の化合物も、又は場合によっては、対象の病的状態の根本原因を治療するためにその他の治療処置をそれ以上受けることはない。このような有益な効果は約５〜３０日間以上、例えば少なくとも約２１、２８、４２、５６、７０、８４、９８、１１２日間又はそれ以上持続することがある。
【０２８７】
他の間欠投与の実施形態は、初期誘導又は高用量投与計画を用い本明細書に記載の病状を有する又はかかりやすい対象に有効量の式１の化合物を投与することを含む。この高用量投与計画は、例えば、毎日、１日おき、２日おき、３日おき又は４日おきに投与される約４から約４０ｍｇ／ｋｇの１、２、３、４、５、６、７回又はそれ以上の１日量を含むことがある。次いで、ある期間、例えば連続する約７、１４、２１、２８、４２、５６、７０、８４、９８、１１２日間又はそれ以上、対象に式１の化合物を投与しない。次いで、より低い日量投与計画で、例えば約０．２ｍｇ／ｋｇから約４又は約６ｍｇ／ｋｇを、基本的に高用量投与計画について記載したようにして対象に投与する。或いは、この低用量投与計画は、１、２、３、６回又はそれ以上の低めから中程度の初期レベル、例えば約２から約１０ｍｇ／ｋｇ／日を含むことがあり、場合により、続く各回の治療で、初期の低めから中程度のレベルを約１０％、２０％、３０％、４０％又はそれ以上減少させて毎日投与し、投与が中止されるまでこれを続ける。
【０２８８】
場合によっては、治療からの有益な効果は、式１の化合物による対象の短期間の治療後３カ月以上（４若しくは５カ月又はそれ以上）観察された。したがって、式１の化合物の投与は、初期の投与プロトコル後少なくとも３カ月間に化合物を何ら投与することなく、対象を感染の進行、望ましくない免疫反応の有害な結果（例えば、炎症）又は免疫抑制（感染症、化学療法から、又は本明細書に開示のような）から守るのを助ける方法であって、例えば、１日から約４カ月（１〜１５日、約１カ月、約２カ月など）にわたる間欠投与プロトコル又は連続投与プロトコルとなりうる方法を提供する。
【０２８９】
式１の化合物の投薬量、投与経路及び他の標準的治療剤又は治療との併用療法の使用法は、基本的には前述のように、本明細書に開示のいかなる疾患又は病状にも適用できるであろう。したがって、式１の化合物は、慢性的病状において予防的又は治療的に投与してもよく、又は手術の開始、片頭痛又は外傷の発生、例えば偶発的な中枢神経系の損傷若しくは脳卒中若しくは脳梗塞などの急性イベント時、又は急性イベントから比較的間をおかずに投与してもよい。急性イベントの場合、式１の化合物を同時、例えば急性イベントの開始若しくは発生の約１５分若しくは約３０分以内に、又はその後になって、例えば急性イベントの開始若しくは発生の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３６、４２、４８、５４、６０、７２、８４、９６、１０８又は１２０時間後に投与してもよい。したがって、式１の化合物は、急性イベントが開始又は発生してから約６〜１２０時間後、又は約８〜４８時間後、約１０〜２４時間後又は約１２〜１６時間後に投与してもよい。
【０２９０】
或いは、式１の化合物をあらかじめ、例えば計画的又は予想される急性イベントの開始若しくは発生前の約１５分若しくは約３０分以内に、又はもっと早い時間に、例えば急性イベントの開始若しくは発生の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３６、４２、４８、５４、６０、７２、８４、９６、１０８又は１２０時間前に投与してもよい。したがって、式１の化合物は、計画的又は予想される急性イベントが開始又は発生する約６〜１２０時間前、又は約８〜４８時間前、約１０〜２４時間前又は約１２〜１６時間前に投与してもよい。
【０２９１】
本発明の実施形態には、有効量の式１の化合物を対象に投与すること、又は対象の組織に送達することを含み、免疫応答又は細胞性応答をそれを必要とする対象において調節するための方法が含まれる。免疫応答及び細胞性応答の調節には、Ｔｈ１免疫応答の増強、Ｔｈ２免疫応答の低下、Ｔｈ１免疫応答の低下、Ｔｈ２免疫応答の増強、望ましくない又は病的炎症の軽減、造血の増強又は（１）ステロイドレセプターなどの転写因子若しくは他の関連ステロイドレセプター因子、（２）アデノシンなどのプリン、（３）ＮＡＤＰＨなどのヌクレオチド補因子、（４）サイトカイン若しくはインターロイキン又はサイトカイン若しくはインターロイキンのレセプター、又は（５）本明細書に開示の別の生体分子などの生体分子の合成、レベル若しくは生物活性の調節が含まれる。通常、このような増強、減少、レベル又は活性は、容易に検出可能な範囲にあり、例えば、適当な対照と比較して少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％の変化又はこれらの値の任意の２つの間の範囲である。典型的には、対象はこのような治療を必要としており、例えば、本明細書に開示の臨床的病状を有し、又は、例えば病原体に曝露し、若しくは曝露した可能性がある、又は前癌などの素因的病状を有していてそのような病状を発現しやすい。
【０２９２】
一部の実施形態では、１個又は複数の式１の化合物又は式１の化合物のグループが本明細書に開示の１つ又は複数の使用法から除外されることがある。例えば、対象が造血の強化を必要とする場合には、式１の化合物は、５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β，７β，１７β−トリオール、又は加水分解によってこれらの化合物に変換することができるこれら３化合物のいずれかの誘導体を場合により除外し、又は対象が記憶障害性神経疾患又は記憶障害性病状のある、又はかかりやすい場合には、化合物は、５−アンドロステン−３β−オール−７，１７−ジオン若しくは５−アンドロステン−３β，７−ジオール−１７−オン、又は加水分解によって−ＯＨ又は＝Ｏに変換することができる基を７位に有することができるこれら化合物の誘導体ではない。他の実施形態では、式１の化合物は、４−プレグネン−１１β，１７α，２１−トリオール−３，２０−ジオン、１７α，２１−ジヒドロキシプレグノ−４−エン−３，１１，２０−トリオン、１１β，２１−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグノ−４−エン−１８−アル、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン、３β−ヒドロキシプレグノ−５−エン−２０−オン、３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、プレグノ−４−エン−３，２０−ジオン、２１−ヒドロキシプレグノ−４−エン−３，２０−ジオン、９−フルオロ−１１β，１６α，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４，−ジエン−３，２０−ジオン、９−フルオロ−１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４，−ジエン−３，２０−ジオン、９−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４，−ジエン−３，２０−ジオン、デヒドロエピアンドロステロン−３−サルフェート、１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，１１，２０−トリオン、アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−アセテート、アンドロステンジオール−１７−アセテート、アンドロステンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオール−３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン、４−ジヒドロテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエストレノール、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート、フリルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキサンプロピオン酸ナンドロロン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、オキサンドロロン、スタノゾロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロン、フルオキシメステロン、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、エチノジオールジアセテート、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン（ｇｅｓｔａｄｅｎｅ）、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）、ノルメチステロン（ｎｏｒｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、及びプロゲステロン、プロゲステロン、酢酸シプロテロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、レボノルゲストレル、上記化合物のうちいずれかのエステル（例えば、酢酸、エナント酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、シクロプロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、イソカプロン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、フェニル酢酸又は安息香酸エステル、例えばヒドロキシルエステル）、天然に存在するグルココルチコイド、加水分解又は代謝によってこれらの分子に変換することができる本明細書に開示の分子種若しくはそれらの誘導体、例えば環状ケタール、アセテート、ジアセテート、プロピオネート、ジプロピオネート、若しくはＯ−アルキル、アシル、例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくは例えば、本明細書に開示のＲ1〜Ｒ6などの可変基で結合している別の部分などの代謝可能若しくは加水分解可能なエステル若しくはエーテルではない。
【０２９３】
合成方法。式１の化合物を製造するのに一般に使用することができる試薬及び反応条件が報告されており、例えば、上記引用、米国特許第５８７４５９８号、第５８７４５９７号、第５８７４５９４号、第５８４０９００号、ＰＣＴ公開ＷＯ９９０１５７９号を参照されたい。様々な反応性の基に様々な有機部分を連結するための一般的な化学的合成法が報告されている。例えば、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９６には、アミノ酸、ペプチド及び炭水化物などの機能性標的が３〜１３６ページに記載されており、機能性標的における反応性の基、例えばアミン、チオール、カルボキシル、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン及び反応性の水素原子（例えば、ヘテロアリール部などの電子供与部分と連結する−Ｈ）の化学反応は１３７〜１６６ページに記載されている。また、この参考文献は、誘導体を製造するのに有用な試薬について記載しており、例えばゼロ長架橋剤、ヘテロ二官能性架橋剤、ホモ二官能性架橋剤、タグ、プローブ及びポリマーが１６９〜４１６及び６０５〜６３８ページに記載されている。また、この参考文献は、オリゴヌクレオチドを修飾するための合成方法についても６３９〜６７１ページに記載している。
【０２９４】
一態様では、アミノ酸又はペプチドは、ホスゲン（Ｃｌ−ＣＯ−Ｃｌ）又はＣｌ−ＣＳ−Ｃｌなどのカップリング試薬及び適当に保護したアミノ酸若しくはペプチド及び必要に応じて保護したステロイドを用い、アミノ基を介してステロイドと連結させる。このような連結は、アミノ酸又はペプチドとステロイド核の間に介在する−ＣＯ−Ｏ−又は−ＣＳ−Ｏ−部分を生成する。
【０２９５】
例えば、下記の方法を用いて１個又は複数の本明細書に開示の化合物を調製するが、これらの方法に限定されるものではない。出発材料及びスキームの直接的変形例は、参照により本明細書に組み込む下記参考文献中に見いだされる。
Figure 2004537506
【０２９６】
例示的合成法を以下に示す。
【０２９７】
スキーム１。スキーム１に示す構造については、Ｒ5〜Ｒ9は、式１の化合物について定義した通りである。したがって、Ｒ5とＲ6は共にβ配置の−ＣＨ3であり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9はすべて−ＣＨ2−であり、９及び１４位のＨはα配置であり、３位のアセテートはβ配置であり、８位のＨはβ配置であり、スキーム１における最初の化合物はＤＨＥＡアセテートである。本明細書に開示のこのスキーム及び他のスキームにおける３、７、１６、１７位又はその他の位置のアセテート基は独立して、本明細書に記載の他のエステル部分、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3を含む−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0 〜 4−（ＣＦ2）0 〜 4−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2 〜 29の場合により置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ2 〜 28の場合により置換されたアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ2 〜 28の場合により置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0 〜 6−の場合により置換されたフェニル、若しくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0 〜 6−の場合により置換されたヘテロ環又は本明細書に開示の若しくは引用参考文献中の他の有機部分を含むＣ2 〜 50エステルであってもよい。
【０２９８】
これらの有機部分の典型的な置換基は本明細書に記載した通りであり、１、２、３個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、＝Ｏ、場合により保護されたヒドロキシル、−Ｓ−、場合により保護されたチオール、−ＮＨ−、場合により保護された−ＮＨ2、場合により保護された−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4Ｈ1 〜 9、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0 〜 4Ｈ1 〜 9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3又はハロゲンが含まれる。反応性の基は必要に応じて保護し、例えば、以下のスキーム１において化合物１を生成するのに用いられるＬｉＣＲ反応では、通常＝Ｏが保護される。
【化３９】
Figure 2004537506
略語：
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；ＴＭＳＣＩ＝トリメチルクロロシラン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ジブロマンチン＝１，３−ジブロモ−４，４−ジメチルヒダントイン。
Ｒ＝ＣＲA；ＲA＝−Ｈ又は上記Ｃ１−Ｃ５０有機部分、例えば、−Ｈ、−Ｃ1-20置換されていてもよいアルキル、−Ｃ1-20置換されていてもよいアルケニル、−Ｃ1-20置換されていてもよいアルキニル、−（ＣＨ2）0-6置換されていてもよいフェニル又は−（ＣＨ2）0-6置換されていてもよいヘテロ環。
【０２９９】
スキーム２。式２の化合物は、スキーム１の最後の２ステップ、（１ａ）ジブロマンチン（ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）、（１ｂ）ＬｉＢｒ、（２）Ｌｉ−Ｃ≡Ｒを用いスキーム１における構造Ａの化合物から調製し、ＲはＣＲAであり、ＲAは上記で定義した通りであり、例えば−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｏ−有機部分、−ＣＨ2−Ｓ−有機部分、−Ｃ1 〜 12の場合により置換されたアルキルである。Ｒ7、Ｒ8及びＲ9がすべて−ＣＨ2−であり、９及び１４位のＨがα配置であり、８位のＨがβ配置である場合には、スキーム１における最初の化合物はＤＨＥＡアセテートである。ＲAアルキル部分の典型的な置換基には、１、２個又はそれ以上の独立して選択された−Ｏ−、場合により保護された＝Ｏ、場合により保護されたヒドロキシル、−Ｓ−、場合により保護されたチオール、−ＮＨ−、場合により保護された−ＮＨ2、場合により保護された−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 〜 4Ｈ1 〜 9、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0 〜 4Ｈ1 〜 9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3又はハロゲンが含まれる。
【化４０】
Figure 2004537506
【０３００】
スキーム３。スキーム１におけるようにＣ−７でアリル位の臭素化を行う。Ｒ及びＲAは、スキーム１及び２で定義した通りである。
【化４１】
Figure 2004537506
【０３０１】
スキーム４。Ｃ−１６のブロミド存在下に１７位の＞Ｃ＝Ｏにリチウム試薬（Ｒが−ＣＨの場合にはリチウムアセチリド）を加えると、エポキシド形成又はピナコール転位（図示せず）が起きる。或いは、構造３のＣ−７アセテートのない化合物を緩和な酸触媒によって脱水し、Ｂｒ2、Ｈ2Ｏによるアルケンの処理によって式４の化合物を生成することができる。Ｒ及びＲAは、スキーム１及び２で定義した通りである。
【化４２】
Figure 2004537506
【０３０２】
スキーム５。水素化ホウ素ナトリウムはＣ−７におけるエピマーの混合物を与え、これらを標準的方法、例えばＨＰＬＣ、ＴＬＣ又はカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。純粋な７α−ＯＨ化合物を得るため、スキーム１及び３に記載のようにアリル位臭素化と、続いて加水分解を行う。
【化４３】
Figure 2004537506
【０３０３】
スキーム６。式６化合物は、スキーム１、２、３又は４におけるようにリチウムアセチリドでアセテートＡを処理することにより調製し、Ｒ及びＲAは、スキーム１及び２において定義した通りである。
【０３０４】
スキーム７。式７化合物は、スキーム１及び４に記載した試薬により３−アセテートＡを処理することによって調製し、Ｒ及びＲAは、スキーム１及び２において定義した通りである。
【化４４】
Figure 2004537506
【０３０５】
スキーム８。式８化合物は、Ｃ−１７における水素化ホウ素ナトリウム還元と、続くアセチル化により式Ａ化合物から調製する。
【化４５】
Figure 2004537506
【０３０６】
スキーム９。出発材料は、スキーム１及び３に記載の反応を用いて製造する。Ｃ−１７カルボニルのＣ−１６位への転位と、続くＮａＢＨ4による還元により、Ｃ−１６βヒドロキシ官能基が選択的に得られる。
【化４６】
Figure 2004537506
【０３０７】
スキーム１０。Ｃ−３における還元及びアセチル化並びにＣ−１７における加水分解及び酸化により、スキーム１〜９に示すようなＣ−３、Ｃ−１６及びＣ−１７における官能基化を式１０ａ及び１０ｂ化合物に受けさせる。７−オキソアセテートは、式Ａ化合物３−アセテートに置き換わることができ、Ｃ−３、Ｃ−１６及びＣ−１７における官能基化は、スキーム１〜９に示す反応を用いて７−オキソ化合物と同様に行う。
【０３０８】
ＬＤＡによる１０ａの処理と、続くエノレートのアルキル化により、例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（メチル、エチル）、Ｃ１〜Ｃ２０アルケニル（ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）0 〜 6−）、ベンジル、−（ＣＨ2）1 〜 4−Ｏ−（ＣＨ2）0 〜 4−ＣＨ3であってもよいＲ10などの側鎖を導入できる。
【化４７】
Figure 2004537506
【０３０９】
スキーム１〜９は、示した位置におけるヒドロキシル官能基の導入を示す。ヒドロキシルを他の官能基に変換する方法は、基本的に本明細書に引用した参考文献に記載のように行う。例えば、式１〜１０ｃ化合物の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＲB（ここで、ＲBはＣ1 〜 50の有機部分）などのエステルは、適切な酸無水物又は酸塩化物（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）で処理して望ましいエステルを生成することにより、ステロイドアルコールから調製する。−Ｏ−ＲBなどのエーテルは、アルカリ金属アルコキシド（Ｎａ+又はＫ+）の生成と、続く１級又は２級ヨウ化物（ＲB−Ｉ）による処理によってアルコールから調製する。チオノエステル、ＲB−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−は、ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エステルをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することによって調製する。
【０３１０】
サルフェート、ＮａＯ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−、ＲB−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−、例えばＣＨ3（ＣＨ2）0 〜 18−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−は、アルコールのクロロスルホン酸と、続くＮａＯＨによる処理、或いはＫＭｎＯ4を用いる亜硫酸エステルの酸化によって調製する。アルキル（例えば、メチル）エステルが望ましい場合には、アルキルクロロ−スルホネート（メチルクロロ−スルホネート）を使用することができる。亜硫酸ＨＯ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−及びアンモニウム塩ＮＨ4Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ、又はＲBＯ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−エステル（例えば、ＣＨ3Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−）は、標準的方法によって調製する。アンモニウム塩は、アルコールをアンモニア及び二酸化イオウで処理することによって調製する。アルキル、アルケニル及びアルキニルエステル（例えば、メチルエステル）などのエステルは、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下にアルキルクロロサルファイト（例えば、メチルクロロサルファイト）、アルケニルクロロサルファイト又はアルキニルクロロサルファイトでアルコールを処理した場合に得られる。ホスホエステル、ＲBＯ−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−は、Ｎａ2ＣＯ3の存在下にアルコールをジエチルクロロホスフェートで処理することによって調製する。或いは、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下にアルコールをリン酸ジエステルで処理する場合には、反転を伴って対応するトリエステルが生成する（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応）。
【０３１１】
ホスホチオエステル、ＲBＯ−Ｐ（ＳＲPR）（Ｏ）−Ｏ−は、ホスホエステルについて記載したようにジエチルクロロホスフェートのモノチオ類似体でアルコールを処理することによって生成し、ホスホチオエステルが得られる。カーボネート、ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は、クロロホルメート（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）、例えばＣ1 〜 20アルキル、アルケニル又はアルキニルクロロホルメート（例えば、ＣＨ3（ＣＨ2）0 〜 5−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いて対応するステロイドアルコールから生成する。カルバメート、ＲB−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は、トリフルオロ酢酸の存在下にイソシアネート（ＲBＮ＝Ｃ＝Ｏ）又はＮａＯＣＮで処理することによってステロイドアルコールから製造する。アミノ酸エステル、ＺＮＸ−ＣＨＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は、ステロイドアルコールをＮ保護アミノ酸の酸塩化物とカップリングすることによって生成する。
【０３１２】
ステロイド核に連結しているヒドロキシル基の酸化を用い、ケトン及び関連官能基を得る。例えば、アルコールのケトンへの変換は、酢酸中のＣｒＯ3、又はクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム又はトリエチルアミンとシュウ酸クロリド（Ｓｗｅｒｎ酸化）などの様々な酸化剤を用いて行うことができる。チオケトン（＝Ｓ）は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチオジホスフェタン−２，４−ジスルフィド；Ａｌｄｒｉｃｈから市販）でケトンを処理することによって調製する。チオアセタール、−Ｃ（ＳＲB）（ＳＲB）−は、酸触媒（例えば、ＨＣｌ）条件下にＲB−ＳＨのチオールで処理することによりケトン（−Ｃ（Ｏ）−）から調製する。ホスホノエステル、ＲＯ−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−は、ＫＦの存在下でケトンにリン酸ジエステルを加えることによって生成し、ヒドロキシホスホノエステルが得られる。一般に、脱水及び水素化の順番を用いてヒドロキシ基を場合により除去してもよい。
【０３１３】
ヒドロキシル基の置換を用い、多くの官能基を生成する。例えば、チオール、−ＳＨは、ＰＢｒ3を用いて反転を伴ってアルコールを臭化物へ変換することによってアルコールから調製する。臭化物のチオ尿素と、続くＮａＯＨによる処理によりチオールが得られる。チオエーテル、ＲB−Ｓ−は、ＮａＯＨ及び必要なハロゲン化物、例えばハロゲン化アルキルで処理することによってチオールから調製する。或いは、トシレート又はメシレートのようなアルコール誘導体を、チオレートアニオン、ＲB−Ｓ-によって置換し、チオエーテルを得ることができる。チオエステル、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−は、アルコールのトシレート（メシレート）をチオ酸のナトリウム塩で処理することによって調製する。
【０３１４】
ヒドロキシル基の置換を用い、炭素原子においてステロイドに連結するエステル、ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−とアミド、ＮＨＲB−Ｃ（Ｏ）−を共に生成することができる。アミド及びアミンの場合、ＲBは、−Ｈ、保護基又はＣ1 〜 50の有機部分である。これらは、ＮａＣＮによる置換によって反転を伴いながらステロイド臭化物から合成する。シアン化物基は、アミド又は酸に加水分解することができる。この酸を、エステル化するか、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボキシル活性化剤の存在下で標準的ペプチドカップリング反応により酸保護アミノ酸で処理し、ステロイド−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＹ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（Ｙは、アミノ酸の側鎖又はＣ１〜Ｃ１０の有機部分であり、Ｒは保護基（又は、脱保護した場合には水素）である）を生成する。
【０３１５】
アミン及びアミンの誘導体、例えばステロイド炭素原子に連結したＲBＮＨ−、ＲB−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＲBＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−又はＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲB−ＮＨ−は、典型的には標準的方法によって調製する。例えば、アミン（ＮＨ2−ステロイド）は、アミド（ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−ステロイド）からのＨｏｆｆｍａｎｎ転位（Ｂｒ2、ＮａＯＨ）又はステロイドの酸塩化物からのＣｕｒｔｉｕｓ転位（ＮａＮ3）を用いて一般に調製する。続いて、アルキル化によってＲB置換基を導入することができる。標準的Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（ＰＰｈ3、ＤＥＡＤ）下でステロイドアルコールを出発材料として用い、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミドを用いてＮ−Ｂｏｃスルホンアミドを得ることができる。一般に、どちらか一方の保護基を選択的に除去することができる。トリフルオロ酢酸で処理すると、スルホンアミド（ＲB−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＮＨ−ステロイド）が得られる。或いは、ナトリウムナフタレニドは脱保護し、Ｎ−Ｂｏｃ化合物を与える。塩化アシル（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用い、アミン（ＮＨ2−ステロイド）をアミド（ＲB−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ステロイド）に変換することができる。クロロギ酸エチルで処理するとＮ−カルバメート（ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ステロイド）が得られる。アミン（ＮＨ2−ステロイド）をα−ブロモエステルでアルキル化し、アミノ酸置換ステロイド（ＲB−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ−ＮＨ−ステロイド）を得ることができる。
【０３１６】
置換などの反応が生成物混合物を与える場合には、次の反応を行う前に望ましい中間体を他の生成物から場合により分離し、又は他の生成物から少なくとも部分的に濃縮する（例えば、少なくとも約１０倍、通常は少なくとも約５０〜１００倍に濃縮する）。ステロイド炭素原子における置換は、一般に比較的立体的に妨害されていない３位において最も効率よく進行し、Ｃ−１７は、Ｃ−３位よりも一般にやや接近しにくい。Ｃ−３、Ｃ−７、Ｃ−１７及びＣ−１６位の相対的反応性は、同一のステロイド分子中への異なる官能基の逐次導入を制御するのにそれらの反応性を用いることを可能にしている。また、より反応性のある位置、Ｃ−３又はＣ−１７におけるヒドロキシルなどの基を順次に保護又は脱保護し、Ｃ−７又はＣ−１６などの他の位置に官能基を導入することが可能である。
【０３１７】
基本的には前述のように、ＰＥＧなどのポリマーを化合物に連結する。例えば、ステロイド臭化物と置換するＰＥＧアルコキシド（ＰＥＧ−ＯＮａ）を用い、エーテル結合（ＰＥＧ−Ｏ−ステロイド）によって３、７、１６、１７又は他の位置でＰＥＧ２００又はＰＥＧ３００をステロイドに連結する。或いは、ＰＥＧ−Ｂｒをステロイドアルコキシドで処理することができる。また、米国特許第５６８１９６４号に記載のエステルなどのポリエチレングリコールエステルは、適当な式１の化合物及びその特許に記載の方法を用いて調製することができる。知られた方法を用い、単糖又は多糖及びオリゴヌクレオチドをステロイドヒドロキシル基に連結する。米国特許第５６２７２７０号を参照。
【０３１８】
１個又は複数のヘテロ原子を含む式１ステロイド類似体は、基本的にＷＯ００／５６７５７に記載の方法に従って合成する。
【０３１９】
７位に官能基を導入するためのいくつかの方法が適している。例えば、５〜６位に二重結合を有し、７位が無置換である式１の化合物を場合により保護し、例えばヒドロキシル基をアセテートで保護し、基本的に記載したようにクロム酸による酸化によってケトンを７位に導入する（米国特許第２１７０１２４号）。緩和な条件、例えば、Ａｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）3を用いて７のカルボニル（＝Ｏ）をヒドロキシルに還元し、５〜６二重結合の還元を避ける。
【０３２０】
５〜６の二重結合を還元せずに１６〜１７位の二重結合を選択的に水素化することは、Ｈ2及びＰｄを用いて行う。一般に、続く酸化又は還元反応を行う前に、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼン中のグリコール、例えばエチレングリコールとの反応を用いケトン（＝Ｏ）を保護することができる。
【０３２１】
本明細書に記載の式１の化合物を含むことができる様々な基、例えば、ステロイド核と結合するヒドロキシル基若しくはケトン、又は置換されたアルキル基、置換されたヘテロ環、アミノ酸及びペプチドは、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ又はチオールなどの１個又は複数の反応性部分を含むことができる。式１の化合物を製造するために用いられる中間体は、当技術分野で明らかなように保護することができる。非環式及び環式保護基並びに対応する切断反応は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（以後「Ｇｒｅｅｎｅ」）中に記載されており、本明細書では詳述しないこととする。本発明との関連において、これらの保護基は、分子の残部の共有結合構造又は酸化／還元状態を不可逆的に変化させることなく式１の化合物から除去することができる基である。例えば、−Ｏ−又は−ＮＨ−基と結合している保護基、−ＲPRを除去し、分子中の他の共有結合に影響を及ぼすことなくそれぞれ−ＯＨ、−ＮＨ2を生成することができる。時には、望ましい場合、２個以上の保護基を同時に除去し、又は順次に除去することができる。２個以上の保護基を含む式１の化合物では、保護基は同一又は異なっている。
【０３２２】
保護基は、知られた手順によって除去されるが、保護された中間体が本発明の範囲内にあることは理解されるであろう。保護基の除去は、当該変換の経済的側面及び性質に応じて困難であったり簡単であったりする。一般に、式１の化合物の合成中に環外アミン又はカルボキシル基を有する保護基を用いる。大部分の治療用途ではアミン基は脱保護されねばならない。一般に、保護基を用い、アルキル化又はアシル化などの反応中に敏感な基の共有結合修飾を防ぐ。通常、例えば、加水分解、脱離又はアミノ分解によって保護基を除去する。したがって、式１の化合物上の所与の位置における可逆的又は不可逆的保護基の選択を行うには簡単な官能基を考慮すれば十分であろう。好適な保護基及びそれらの選択基準は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第２版、Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ中の１０〜１４２、１４３〜１７４、１７５〜２２３、２２４〜２７６、２７７〜３０８、３０９〜４０５及び４０６〜４５４ページに記載されている。
【０３２３】
ある基が保護基か否かの判断は、例えばＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｈｉｌｌｉｐ Ｊ；「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）（以後「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ」）、１．１節、２ページ、及びＧｒｅｅｎｅ第１章、１〜９ページにより記載されているように慣用の方法で行われる。特に、モル比に基づき、その保護基の９０％が脱保護反応によって除去され、脱保護された生成物分子の５０％程度、典型的には２５％、より典型的には１０％が保護基の除去によって引き起こされる以外にそれらの共有結合構造又は酸化／還元状態への変化を受けた場合、ある基は保護基である。同じタイプの複数の保護基が分子中に存在する場合には、そのタイプの基すべてが除去された場合にモル比が決定される。異なるタイプの複数の保護基が分子中に存在する場合には、１つのタイプに対して適切である脱保護反応条件が、存在する他のタイプに対しても適切であるか否かに応じ、各タイプの保護基を独立して（及び、モル比を決定する）、又は他と一緒に処理する。一実施形態では、慣用の技法によって決定されたモル比に基づき、その保護基の９０％が慣用の脱保護反応によって除去され、脱保護された生成物分子の５０％程度、典型的には２５％、より典型的には１０％が保護基の除去によって引き起こされる以外にそれらの共有結合構造又は酸化／還元状態への変化を受けた場合、ある基は保護基である。不可逆的変化には、脱保護された式１の化合物の共有結合構造又は酸化／還元状態を回復するための化学反応（水性加水分解、酸／塩基中和、又は慣用の分離、単離若しくは精製に伴う反応より勝る）が必要である。
【０３２４】
また、保護基については、一般的概念及びそれらの使用法に関する具体的戦略と共に、参照によりその全体を本明細書に組み込むＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｈｉｌｌｉｐ Ｊ；「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）中に詳細に記載されている。特に、第１章、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ、１〜２０ページ、第２章、Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、２１〜９４ページ、第３章、Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、９５〜１１７ページ、第４章、Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１１８〜１５４ページ、第５章、Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１５５〜１８４ページ、第６章、Ａｍｉｎｏ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、１８５〜２４３ページ、第７章、Ｅｐｉｌｏｇ、２４４〜２５２ページ、及び索引、２５３〜２６０ページは、それらの内容との関連で具体的に組み込まれている。より具体的には、節２．３Ｓｉｌｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ、２．４Ａｌｋｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ、２．５Ａｌｋｏｘｙａｌｋｙｌ Ｅｔｈｅｒｓ（Ａｃｅｔａｌｓ）、２．６Ｒｅｖｉｅｗｓ（ヒドロキシ及びチオール保護基）、３．２Ａｃｅｔａｌｓ、３．３Ｓｉｌｙｌｅｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、３．４ １，１，３，３−Ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｙｌｄｉｓｉｌｏｘａｎｙｌｉｄｅｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、３．５Ｒｅｖｉｅｗｓ（ジオール保護基）、４．２Ｅｓｔｅｒｓ、４．３ ２，６，７−Ｔｒｉｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅｓ［ＯＢＯ］ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｏｒｔｈｏ Ｅｓｔｅｒｓ、４．４Ｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ、４．５Ｒｅｖｉｅｗｓ（カルボキシル保護基）、５．２Ｏ，Ｏ−Ａｃｅｔａｌｓ、５．３Ｓ，Ｓ−Ａｃｅｔａｌｓ、５．４Ｏ，Ｓ−Ａｃｅｔａｌｓ、５．５Ｒｅｖｉｅｗｓ（カルボニル保護基）、６．２Ｎ−Ａｃｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、６．３Ｎ−Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、６．４Ｎ−Ｓｕｌｆｅｎｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、６．５Ｎ−Ａｌｋｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、６．６Ｎ−Ｓｉｌｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、６．７Ｉｍｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、及び６．８Ｒｅｖｉｅｗｓ（アミノ保護基）が各々具体的に組み込まれ、必要な官能基の保護／脱保護が論じられている。表紙の裏及び見開きのページ上に見られる諸表「主要な保護基の索引（Ｉｎｄｅｘ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）」、ｘｉｖページの「略語（Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）」、及びｘｖページの「試薬及び溶媒（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｓｏｖｅｎｔｓ）」は各々、本明細書のこの位置にその全体が組み込まれる。
【０３２５】
典型的なヒドロキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ中の１４〜１１８ページに記載されており、エーテル（メチル）；置換されたメチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル）、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル）；置換されたエチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換されたベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、アルファ−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル（ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニル−メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシチル酸エステル）；カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；補助的切断部を有する基（２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル）；その他のエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸（チグリン酸）エステル、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−ポリ−安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオニル、２，４−ジニトロ−フェニルスルフェン酸エステル）；及びスルホン酸エステル（硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシレート）、ベンゼンスルホン酸エステル、トシレート（Ｔｏｓ）が含まれる。
【０３２６】
より典型的には、ヒドロキシ保護基には、置換されたメチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シリルエーテル、及びスルホン酸エステルを含むエステル、さらにより典型的にはトリアルキルシリルエーテル、トシレート及びアセテートが含まれる。
【０３２７】
典型的な１，２−及び１，３−ジオール保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ中の１１８〜１４２ページに記載されており、環式アセタール及びケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環式オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、アルファ−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、アルファ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；及びシリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソ−プロピルジシロキサニリデン）誘導体、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体、環式カーボネート、環式ボロン酸エステル、ボロン酸エチル、ボロン酸フェニル）が含まれる。
【０３２８】
より典型的には、１，２−及び１，３−ジオール保護基には、エポキシド及びアセトニドが含まれる。
【０３２９】
典型的なアミノ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ中の３１５〜３８５ページに記載されており、カルバメート（メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］−メチル、４−メトキシ−フェナシル）；置換されたエチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２、２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；補助的切断部を有する基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンゾオキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；光分解性切断をすることができる基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；その他のカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）−ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；補助的切断部を有するアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環式イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−又は−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅又はＮ−亜鉛キレート）；Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；及びＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）が含まれる。
【０３３０】
より典型的には、アミノ保護基には、カルバメート及びアミド、さらにより典型的には、Ｎ−アセチル基が含まれる。
【０３３１】
生物学的切断が可能な基には、典型的なものとしてプロドラッグが含まれる。多数のそのような基が、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈａｎｓ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８５、ＩＳＢＮ ０−４４４−８０６７５−Ｘ）（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）に記載されているが、本明細書では詳述しない。特に、Ｂｕｎｄｇａａｒｄの１〜９２ページは、プロドラッグ及び多くの官能基タイプに関するそれらの生物学的切断反応について記載している。カルボキシル及びヒドロキシル基に関するプロドラッグはＢｕｎｄｇａａｒｄの３〜１０ページに、アミド、イミド及び他のＮＨ−酸性化合物については１０〜２７ページに、アミンについては２７〜４３ページに、環式プロドラッグについては６２〜７０ページに詳述されている。これらの部分は、式１の化合物中の環と結合している１、２個又はそれ以上の可変基、例えば１個又は複数のＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18においてステロイドと場合により結合している。
【０３３２】
代謝物。本発明の範囲には、本明細書に記載の化合物のインビボ代謝物及び本明細書又は引用参考文献に記載の治療処置又は他の方法で用いるための代謝物の使用法が含まれる。これには、新しい化合物それ自体及びそれらの使用法として従来技術よりも新規でかつ自明ではない代謝物又は生成物が含まれる。代謝物は、投与された式１の化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、グリコシド化などにより酵素的又は化学的プロセスによってもたらされる。代謝物は、対象においてインビボで生成し、又は細胞若しくは組織、例えばヒトなどの哺乳類、齧歯類若しくは霊長類からエキソビボに生じる。したがって、本発明には、本発明の化合物を検出可能な量のそれらの代謝産物を得るのに十分な時間、対象又は対象の細胞若しくは組織に接触させることを含む方法によって生成する新規かつ自明でない化合物が含まれる。典型的には、このような生成物は、例えば、化合物に結合した１、２、３個又はそれ以上の13Ｃ、14Ｃ、3Ｈ、2Ｈ、131Ｉ、32Ｐ、35Ｓ又は99Ｔｃ原子を含む放射標識又は質量標識した式１の化合物を調製すること、及びそれを非標識化合物と一緒にトレース用の標識化合物として投与することによって同定される。標識及び非標識化合物は、検出可能な投与量（例えば、標識化合物約０．１μｇ／ｋｇ以上、又は少なくとも約１０μｇ／ｋｇ若しくは少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ）で対象、例えば、ラット、マウス、モルモット、霊長類などの動物若しくは哺乳類、又はヒトに適当な経路（例えば、口腔内、舌下、非経口、局所又は経口経路により）によって投与する。投与後には、十分な時間をかけて代謝を起こさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液、血漿、糞便又は他の適当な生物原料のうち１つ又は複数から変換生成物を単離する。対象に投与される標識した式１の化合物の量は、標識化合物の比活性によって異なるであろう。式１の化合物の例示的代謝変換には、例えば、１、２、３、４、６、７、１１、１５、１６又は１７位のうち１つ又は複数と結合している水素原子又は他の部分の修飾が含まれる。これらの１つ又は複数の位置における変換には、環原子、例えば環炭素原子の水酸化、これらの位置のうち１つ又は複数と結合しているヒドロキシル基のサルフェート、ホスフェート又はグルクロン酸などの単糖若しくは二糖による抱合、及びエステル又はアルコキシ基などの部分の加水分解が含まれる。
【０３３３】
例示的な放射標識及び重原子標識した式１の化合物には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、１８又は１９位のうち１、２、３つ又はそれ以上における（又は結合している）１、２、３個又はそれ以上の13Ｃ、14Ｃ、2Ｈ、3Ｈ、131Ｉ、32Ｐ又は35Ｓ原子を含む化合物が含まれる。一部の実施形態では、その分子は、標識原子の１種又は２種、例えば13Ｃ又は3Ｈのみを含む。適切に標識した化合物には、本明細書に開示のいずれの化合物も、例えば化合物１から５４におけるいずれの式１の化合物も含まれる。このような標識化合物は、例えば１８又は１９位に13Ｃを含み、１、２又は３個の3Ｈが13Ｃ原子又は環炭素に結合していてもよい。他の式１の化合物は、１、２、４、５、６、１１又は１２位のうち１つ又は複数に結合した１個又は２個の2Ｈ又は3Ｈ原子、及び場合により１８又は１９位の13Ｃを含むことができる。
【０３３４】
これらの生成物又は代謝物は、標識されているために容易に単離される（他のものも、例えば、代謝物中に残存するエピトープと結合することができる抗体を用いることによって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ、逆相ＨＰＬＣを含むＨＰＬＣ、又はＮＭＲ分析によって慣用の方法で決定される。例えば、Ｈ．Ｌ．Ｊ．Ｍａｋｉｎ他、編、Ｓｔｅｒｏｉｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ、１９９５、Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ、ＩＳＢＮ ０７５１４０１２８５を参照。一般に、代謝物の分析は、当業者に知られた慣用の薬剤代謝試験と同様に行う。変換生成物は、それらが他の場合にはインビボで見いだされない場合は特に、それら自体が限られた治療活性を有するに過ぎないとしても、式１の化合物の治療的投与に関する診断アッセイには有用である。
【０３３５】
製剤及び製剤を調製するための組成物。本発明の実施形態には、このセクションに記載の製剤及び本開示の他の場所に記載の製剤が含まれる。式１の化合物を単独で投与することもできるが、製剤として投与することが普通である。本発明の製剤は、獣医学用、ヒト用の両製剤ともに、少なくとも１種の式１の化合物、１種又は数種の賦形剤、及び任意選択で１種又は数種の追加の治療成分を含む。
【０３３６】
本発明のこの態様は、薬剤として許容可能な１種又は数種の賦形剤又は担体を含む組成物を含む。この組成物は、ヒト又は動物に対して使用するのに適した製剤を調製するのに使用される。製剤の適当な投与経路には、経口、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣、直腸及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内、眼内及び硬膜外を含む）が含まれる。一般に、水性及び非水性の液体又はクリーム製剤が非経口、経口又は局所経路によって送達される。間欠投薬法などの本発明の他の実施形態では、式１の化合物が、本明細書に開示の経路による投与、例えば、経口、局所、口腔、舌下、非経口、吸入エアロゾル、デポー（ｄｅｐｏｔ）（皮下、腹腔内又は筋肉内デポーなど）投与に適した、水性又は非水性液体製剤又は固体製剤として投与される。好ましい経路は、例えば、対象の病状又は体重、式１の化合物を用いた治療に対する対象の応答、或いはその状況に対して使用される、又はその状況に対して適当な他の治療によって異なることを理解されたい。
【０３３７】
本発明の製剤には、上記の投与経路に適した製剤が含まれる。本発明の製剤は、単位剤形として都合よく投与することができ、薬学分野で知られた任意の方法によって調製することができる。一般的な技法、賦形剤及び製剤は、例えば、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、米ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、１９８５年、第１７版、Ｎｅｍａ他、ＰＤＡ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．、１９９７年、５１：１６６〜１７１、Ｇ．Ｃｏｌｅ他編、「薬剤コーティング技術（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９５年、Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ、ＩＳＢＮ０１３６６２８９１５、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編、「薬剤の剤形（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）」、１９９２年、改訂第２版、第１巻及び第２巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＩＳＢＮ０８２４７９３８７０、Ｊ．Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、「薬剤の予備処方（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」、１９９８年、１〜３０６ページ、Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ＩＳＢＮ１５６６７６６９０７に出ている。製剤に使用する例示的な賦形剤には、乳化ろう、没食子酸プロピル、クエン酸、乳酸、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、パルミチン酸イソプロピル、グリセリン、白色ワセリン及び本明細書に開示された他の賦形剤が含まれる。
【０３３８】
本発明の製剤を調製する方法は、式１の化合物を、本明細書又は引用した参照文献に記載されている賦形剤などの１種又は数種の賦形剤と関連させ、又は接触させることを含む。本発明の製剤は一般に、式１の化合物を、液体賦形剤又は細かく分割された固体賦形剤、或いはその両方と均一且つ緊密に関連させ、次いで適当ならば得られた生産物を成形することによって調製される。
【０３３９】
経口投与に適した製剤は、所定量の式１の化合物をそれぞれが含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの分離された単位として、或いは粉剤又は顆粒剤として、或いは水性液体又は非水性液体に溶解又は懸濁させた液剤又は懸濁剤として、或いは水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤として調製される。式１の化合物は、ボーラス、舐剤又はパスタ剤として投与することもできる。
【０３４０】
錠剤は、圧縮又は成形によって調製する。任意選択で１種又は数種の補助成分とともに圧縮又は成形される。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性又は分散剤と混合された、粉末、顆粒など自由に流動する形態の式１の化合物を、適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、粉末状又は顆粒状の式１の化合物と１種又は数種の賦形剤との混合物を適当な機械で成形することによって調製することができる。賦形剤は、任意選択で、不活性液体希釈剤又は賦形剤で湿らせることができる。錠剤は、任意選択で、コーティングし又は刻み目を入れることができ、任意選択で、錠剤から式１の化合物が緩慢に、又は徐々に放出がされるように製剤される。式１の化合物を対象の組織に口腔又は舌下送達するのに適した例示的な錠剤又はカプレット（ｃａｐｌｅｔ）（カプセル形錠剤）製剤は、１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン（１６α−ブロモエピアンドロステロンないし「ＢｒＥＡ」）、ＢｒＥＡ半水和物などの式１の化合物を約２０、２５、４０、５０又は６０ｍｇ含み、式１の化合物２５ｍｇあたりポビドンを約６．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウムを約０．６２ｍｇ、マンニトールを約４５ｍｇ、圧縮可能なショ糖約４８ｍｇを含む。ＢｒＥＡ半水和物は、式（１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン）2・Ｈ2Ｏを有し、ＷＯ００／５６７５７に記載されている。
【０３４１】
眼或いは他の外部組織、例えば口又は皮膚の感染に対しては、典型的には製剤を、式１の化合物を例えば約０．０７５から約２０％（ｗ／ｗ）（０．１％（ｗ／ｗ）刻みで約０．１％から２０％、例えば約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約２．５（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）などを含む）含む局所軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤として塗布する。この範囲には、約０．２から１５％（ｗ／ｗ）及び約０．５から１０％（ｗ／ｗ）が含まれる。軟膏剤として製剤するときには、式１の化合物を、パラフィン又は水混和性軟膏基剤とともに使用することができる。或いは、式１の化合物を、水中油型クリーム基剤とともにクリーム剤として製剤することもできる。
【０３４２】
望ましい場合には、クリーム基剤の水性相が、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、ブタン１，４−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００を含む）、これらの混合物などの多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを少なくとも３０％（ｗ／ｗ）含む。局所製剤は、皮膚又は他の病変部への式１の化合物の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。このような皮膚浸透増強剤の例にはジメチルスルホキシド及び関連類似体が含まれる。
【０３４３】
本発明の乳剤の油性相は、知られた賦形剤から知られた方法で構成することができる。油性相は、乳化剤（或いは、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られている）を含むことができるが、脂肪又は油、或いはその両方と少なくとも１種の乳化剤との混合物を含むことが望ましい。安定剤の働きをする親水性乳化剤を親油性乳化剤とともに含めることができる。いくつかの実施形態は油と脂肪の両方を含む。乳化剤は、安定剤の有無にかかわらず、いわゆる乳化ろうを形成し、乳化ろうは、油及び脂肪とともに、クリーム剤製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０３４４】
製剤中で使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０（商標）、Ｓｐａｎ８０（商標）、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びドデシル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０３４５】
製剤に適した油又は脂肪は、望ましい美的特性が得られることに基づいて選択される。クリーム剤は一般に、チューブ又は他の容器から漏れないよう適当な粘稠度を有する、非脂性、非染色性の水洗可能な製品である。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られた分岐鎖エステルの混合物などの、一又は二塩基性直鎖又は分岐鎖アルキルエステルを使用することができる。必要な特性に応じて、これらは単独で、又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン、或いは他の鉱油などの高融点脂質が使用される。
【０３４６】
眼に局所投与するのに適した製剤には、中性に近いｐＨ値、例えばｐＨ値約６〜８で少なくとも約０．５、１、２又はそれ以上の電荷を含む、式１の化合物に対する水性溶媒を含む適当な賦形剤に、式１の化合物を溶解又は懸濁させた点眼剤が含まれる。式１の化合物は典型的には、このような製剤中に、約０．５〜２０％（ｗ／ｗ）、１〜１０％（ｗ／ｗ）又は２〜５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【０３４７】
口腔粘膜への局所投与に適した製剤には、風味のついた基剤中、或いはショ糖、乳糖、ブドウ糖などの単糖又は二糖とアカシア又はトラガカント中に、式１の化合物を含むロゼンジ又は錠剤；ゼラチン、グリセリンなどの不活性基剤、又はショ糖及びアカシア中に式１の化合物を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに適当な液体賦形剤中に式１の化合物を含むうがい薬が含まれる。いくつかの実施形態では、ロゼンジ又は錠剤が任意選択で、迅速に溶解又は崩壊する特性、例えば約１５秒から約２分で崩壊する特性を含み、他の実施形態では、ロゼンジ又は錠剤が、ゆっくりと溶解又は崩壊する特性、例えば約２分から約１０分、又はそれ以上かかって崩壊する特性を含む。
【０３４８】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチラートを含んだ適当な基剤を含む坐剤として調製することができる。
【０３４９】
膣投与に適した製剤は、式１の化合物に加えて当技術分野で適当であることが知られている賦形剤を含む膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、泡又はスプレー製剤として調製することができる。
【０３５０】
非経口的投与に適した製剤には、水性及び非水性滅菌注入溶液、並びに水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。注入溶液は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、塩類（例えばＮａＣｌ、炭酸又は重炭酸塩カリウム又はナトリウム、或いはリン酸カリウム又はナトリウム）、及び製剤を意図する対象の血液と等張にする溶質を含むことができ、懸濁液は、懸濁剤又は増粘剤を含むことができる。液体組成物又は製剤中に存在する式１の化合物は一般に、水性又は非水性賦形剤に完全に溶解される。しかし、いくつかの実施形態、例えば過渡組成物又はいくつかの製剤では、式１の化合物が部分的に溶解され、残りの部分が固体として存在する。固体は、懸濁液又はコロイドとして存在することができる。
【０３５１】
ヒト、動物などの対象に式１の化合物を非経口送達するのに適した例示的な製剤は、典型的には、１種、２種、３種又はそれ以上の賦形剤を含む。例示的な実施形態は、（１）プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、エタノール及び安息香酸ベンジルのうちの任意の２つ、３つ又は４つを含み、（２）プロピレングリコール、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００及び安息香酸ベンジルのうちの任意の２つ、３つ又は４つを含む。
【０３５２】
非経口使用に適した他の例示的な製剤は、平均粒度２０μｍ以下のＢｒＥＡ半水和物約５０〜１２０ｍｇ／ｍＬと、カルボキシメチルセルロースナトリウム約０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）と、ポリソルベート８０約１〜３％（ｗ／ｖ）と、ＮａＣｌ約０．７５〜０．８５％（ｗ／ｖ）と、二塩基性リン酸ナトリウム約０．０２３％（ｗ／ｖ）と、一塩基性リン酸ナトリウム約０．１０１％（ｗ／ｖ）と、エタノール約０〜０．５％（ｖ／ｖ）、ｐＨ６．５＋／−０．４と、及び任意選択で、メチルパラベンなどの保存剤約０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）とを含む、水性ＢｒＥＡ半水和物懸濁液を含む。
【０３５３】
例示的な組成物及び製剤は一般に、式１の化合物を約０．０１〜１０％、通常は約１〜５％、水を約０．０１〜３％、典型的には約０．０５〜３％、通常は約０．１〜１％含む。製剤は、１日に１回又は２回、或いは２〜３日に１回の非経口的投与に適した単位投与量又は多単位投与量を含む。単位投与量は、式１の化合物を単位投与量あたり約３〜１０００ｍｇ、典型的には約５〜５００ｍｇ、通常は約１０〜２００ｍｇ含む。ＨＩＶなどのヒトのレトロウイルスを治療する目的には、単位投与量がＢｒＥＡ半水和物を約１０〜２５０ｍｇ、通常は約１００〜２００ｍｇ、体積で約１〜６ｍＬ、通常は２〜４ｍＬ含む。
【０３５４】
本明細書に開示した経路による投与に適した製剤、又はこのような製剤の調製に使用する組成物は、任意選択で、約０．０１から約５００ミクロン、約０．１から約１００ミクロン、又は約０．５から約７５ミクロンの範囲の平均粒度を含む。平均粒度には、０．０５ミクロン又は０．１ミクロン刻み、或いはこの他の刻みで０．０１ミクロンから５００ミクロンまでの間の１つの範囲、例えば、約０．０５、０．１、０．５、１、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５、８５、１００、１２０ミクロンなどの平均粒度）が含まれる。式１の化合物又は式１の化合物を含む組成物を中間体として使用して製剤を調製するとき、化合物又は組成物は、上記平均粒度又は粒度範囲のうちの１つ、２つ、３つ又はそれ以上の平均粒度又は粒度範囲を含むことができる。式１の化合物（及び任意選択で１種又は数種の賦形剤）を含む本明細書に開示した組成物又は製剤の調製では、例えば先に記載したような望ましい粒度を得るために、任意選択で、化合物又は組成物を粉砕し、ふるいにかけ、又は他の方法で顆粒状にすることができる。
【０３５５】
粉砕は、式１の化合物を１種又は数種の賦形剤と接触させる前又は後に実施することができる。例えば、１６α−ブロモエピアンドロステロン半水和物などの式１の化合物を粉砕して、約０．０５〜５０μＭ又は約０．５〜１０μＭ（例えば約０．０４、０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、５、１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００又は１２０μＭ）の平均粒度（又は粒径）を得てから、粉砕された式１の化合物を液体又は固体賦形剤と接触させることができる。いくつかのケースでは、式１の化合物を粉砕し、又はふるいにかけて、約５μｍ又は約１０μｍの平均粒度を得てから、固体又は液体賦形剤と接触させて、錠剤、カプセル剤、或いは本明細書又は引用した参照文献に記載された他の剤形を調製するのに適した溶液、懸濁液又は粉末を得る。
【０３５６】
本明細書で使用するとき、平均粒度又は平均粒径に対する言及は、材料、例えば式１の化合物、賦形剤、又はこれらを含む組成物が、指定された平均粒度を含むように、摩砕され、粉砕され、ふるいにかけられ、又は他の方法で処理されていることを意味する。一部の粒子がそれよりも大きく、又はそれよりも小さくてもよいが、組成物又は式１の化合物は、そのかなりの部分が、指定された粒径を有し、又は指定された粒径の許容可能な範囲の中に含まれることを理解されたい。微粉化方法には、ボールミル、ピンミル、ジェットミル（例えば流体エネルギージェットミル）による粉砕、摩砕、ふるい分け、溶液からの化合物の沈降が含まれる。例えば米国特許第４９１９３４１号、第５２０２１２９号、第５２７１９４４号、第５４２４０７７号及び第５４５５０４９号を参照されたい。平均粒度は、例えば透過型電子顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、光学顕微鏡法、Ｘ線回折及び光散乱法、又はコールターカウンター分析によって求める。
【０３５７】
したがって、式１の化合物は、これらの平均粒度のうちの１つ、２つ又はそれ以上の平均粒度からなる粉末を含むことができ、この粉末を、固体賦形剤と接触させ、適当に混合し、任意選択で圧縮し、又は望ましい形状に成形することができる。或いは、このような式１の化合物を液体賦形剤と接触させて液体製剤を調整し、又は固体製剤と混合する液体組成物を調製する。したがって微粉化された適当な製剤には、式１の化合物の水性又は油性溶液又は懸濁液が含まれる。
【０３５８】
エアロゾル投与に適した製剤は、典型的には微粉末、例えば、約０．１から約２０ミクロンの平均粒度を有する微粉末、或いは先に記載した平均粒度範囲のうちの１つ、２つ又はそれ以上の平均粒度を有する微粉末を含む。典型的にはこの粉末は、鼻通路を通した急速吸入又は口からの吸入によって、細気管支又は肺胞嚢に達するように送達される。
【０３５９】
エアロゾル、乾燥粉末又は錠剤投与に適した製剤は慣用の方法に従って調製することができ、これらの製剤は、ウイルス性感染又は本明細書に記載した他の感染の治療又は予防にこれまで使用されてきた化合物などの他の治療薬と一緒に送達することができる。このような製剤は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、クモ膜下腔内）、局所投与、舌下投与、或いは口腔又は舌下経路によって投与することができる。
【０３６０】
微粉化された式１の化合物は、例えば、１種又は数種の液体又は固体賦形剤、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００などのＰＥＧ、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、又はシクロデキストリン（例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのα−、β−又はγ−シクロデキストリン）などの錯化剤への式１の化合物の混合、溶解又は均一な懸濁を容易にするのに役立つ。微粉化された式１の化合物はさらに、微粉化された化合物を１種又は数種の固体賦形剤（例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、錯化剤（例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、保存剤、緩衝液又は潤滑剤）と接触させるときに薬剤の均一分布を容易にするのに役立つ。
【０３６１】
関連実施形態では、適当な組成物又は製剤が、２種類以上の物理形態で存在する式１の化合物を含む。例えば、液体組成物又は製剤は、溶液として存在する式１の化合物と、未溶解の粒子として存在する式１の化合物とを含むことができる。この粒子は本明細書で説明したとおりに粉砕することができる。或いは、固体組成物又は製剤が、非晶質の形態として存在する式１の化合物と、結晶又はカプセル化された顆粒として存在する式１の化合物とを含むことができる。カプセル化されたこのような顆粒は制御放出型の製剤を含むことができ、中に存在する式１の化合物は、１種又は数種の物理形態、例えば本明細書に記載した液体又は固体の形態をとることができる。ただし通常は、錠剤又は他の固体製剤中の固体の形態をとる。
【０３６２】
製剤は、単位投与量容器又は倍数投与量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアル中に入れられ、注入のための滅菌液体賦形剤、例えば水を、使用の直前に追加するだけでよい凍結乾燥された状態で保管することができる。即時注入溶液及び懸濁液は、先に記載した滅菌粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。単位投与量製剤は、本明細書に記載した式１の化合物の１日量又は単位部分１日量、或いはその適当な部分を含む製剤である。
【０３６３】
上で特に述べた成分の他に、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関して当技術分野で慣用されている他の薬剤又は賦形剤を含むことができることを理解されたい。例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含むことができる。
【０３６４】
式１の化合物から作られた製剤、又は式１の化合物を含む製剤は、任意選択で、製剤に届く光又は水の量を制限する状態下、例えば、製剤又は単位剤形を保持し、任意選択でシリカゲル又は活性炭を含む密封容器又は閉じた容器の中で保管される。容器の水透過性については、例えば「容器−透過（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ−Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）」、Ｃｈａｐｔｅｒ、ＵＳＰ ２３、１９９５年、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、米メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｉｌｅ、１７８７ページに記載されている。典型的には式１の化合物を含む製剤は約４〜３０℃、又は周囲温度（例えば約１５〜２７℃）で保管する。
【０３６５】
本発明はさらに、少なくとも１種の式１の化合物を、その化合物の獣医学賦形剤ととともに含む獣医学組成物を提供する。獣医学賦形剤は獣医学組成物を投与する目的に有用な材料であって、不活性又は獣医学分野で許容可能であり、且つ式１の化合物に適合する固体、液体又は気体材料とすることができる。これらの獣医学組成物は、経口又は非経口投与によって、或いは他の望ましい経路によって投与することができる。
【０３６６】
本発明の製剤には、式１の化合物を含んだ制御放出性薬剤製剤（「制御放出性製剤」、「徐放性製剤」など）が含まれる。制御放出性薬剤製剤とは、投与頻度を減らすことができ、或いは所与の式１の化合物の薬物動態学的又は毒性プロファイルが改善されるように、式１の化合物の放出が制御又は調節された製剤である。式１の化合物を含む制御放出性製剤の調製に適したポリマー及び他の材料は、例えば米国特許第４６５２４４３号、第４８０００８５号、第４８０８４１６号、第５０１３７２７号、第５１８８８４０号に記載されている。
【０３６７】
したがって、マイクロカプセル剤、顆粒剤又は他の形状の剤形は、式１の化合物と、徐放性ポリマー又はポリマーマトリックスとを含むことができる。徐放性ポリマー又はポリマーマトリックスは、エチレンジメタクリラート、ジエチレングリコールジメタクリラート、ジエチレングリコールジアクリラート、トリエチレングリコールジメタクリラート、トリエチレングリコールジアクリラート、テトラエチレングリコールジメタクリラート、テトラエチレングリコールジアクリラート、ポリエチレングリコールジメタクリラート、ポリエチレングリコールジアクリラート、ジエチルアミノエチルジメタクリラート、グリシジルメタクリラート、エポキシアクリラート、グリシジルアクリラート、ヒドロキシエチルメタクリラート、ヒドロキシエチルアクリラート、ヒドロキシプロピルメタクリラート、ヒドロキシプロピルアクリラート、ヒドロキシブチルメタクリラート、ヒドロキシブチルアクリラート、ヒドロキシヘキシルメタクリラート、ヒドロキシヘキシルアクリラート、ブタンジオールジメタクリラート、ブタンジオールジアクリラート、プロパンジオールジメタクリラート、プロパンジオールジアクリラート、ペンタンジオールジメタクリラート、ペンタンジオールジアクリラート、ヘキサンジオールジメタクリラート、ヘキサンジオールジアクリラート、ネオペンチルグリコールジメタクリラート、ネオペンチルグリコールジアクリラート、トリメチルプロパントリアクリラート、トリメチロールプロパントリメタクリラート、トリメチロエタントリアクリラート、トリメチロールエタントリメタクリラート、ポリプロピレングリコールジアクリラート、及びポリプロピレングリコールジメタクリラートのうちの１つ又は複数の化合物を含み、又はこれらのうちの１つ又は複数の化合物からなる。
【０３６８】
式１の化合物の有効投与量は、部分的には、治療中の病状、毒性、式１の化合物を予防的に使用しているのか（一般に投与量は少ない）、それとも活性の感染又は病状に対して使用しているのか、送達方法、及び製剤のうちの１つ又は複数の項目に依存する。ヒトに対して使用するとき、有効投与量は典型的には、臨床医が、慣用の投与量増大調査を使用して決定する。他の対象では、投与量が、同様の投与量増大分析によって得られる。ヒトについては、有効投与量が、体重１ｋｇあたり１日に約０．０５から約５０ｍｇ、例えば約２ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、又は約８ｍｇ／ｋｇ／日であると予想することができる。例えば、局所送達では、体重約７０ｋｇの成人の候補１日量が、約１ｍｇから約５００ｍｇ、一般に約５ｍｇから約４０ｍｇであって、それは、単一又は複数の投与量又は投与部位の形態をとることができる。ヒト以外の対象、例えばげっ歯類、霊長類などの哺乳動物では、有効１日量が、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日を含む、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日を含むことができる。本明細書で使用するとき、式１の化合物の「有効投与量」又は「有効量」とは、例えば本明細書に記載したものなどの症状又は免疫パラメーターが検出可能に変化するのに十分な量である。有効投与量（又は１日投与量）をある期間、例えば少なくとも１〜１４日、対象に投与すると、症状が変化し、又は免疫パラメーターが検出可能に変化する可能性がある。有効投与量は、本明細書に記載の任意の投与量を含むことができる。
【０３６９】
本発明の実施形態には、式１の化合物を含むリポソーム又は脂質複合体を含む製剤が含まれる。このような製剤は、知られた方法、例えば米国特許第４４２７６４９号、第５０４３１６５号、第５７１４１６３号、第５７４４１５８号、第５７８３２１１号、第５７９５５８９号、第５７９５９８７号、第５７９８３４８号、第５８１１１１８号、第５８２０８４８、第５８３４０１６号及び第５８８２６７８号に従って調製される。リポソームは任意選択で、本明細書に記載されたものなどの追加の治療薬、例えばアンホテリシンＢ、シスプラチン、アドリアマイシン、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を含む。リポソームを含む製剤は、任意の標準経路、例えば経口、エアロゾル又は非経口（例えば皮下、静脈内又は筋肉内）経路によって対象に送達することができる。
【０３７０】
リポソーム製剤を使用して、腫瘍細胞などのある種の細胞タイプ（例えば米国特許第５７１４１６３号参照）、又は細網内皮系（「ＲＥＳ」）の細胞への式１の化合物の送達を増強することができる。ＲＥＳは、マクロファージ、単核食細胞、クップファー細胞、脾臓、リンパ節及び骨髄の洞様毛細血管の管壁細胞、並びに造血組織の線維芽細網細胞を含む。一般に、ＲＥＳ細胞は食細胞であり、リポソーム、或いは他の組成物又は製剤を使用した式１の化合物のインビトロ又はインビボ標的送達の標的である。したがって、細網内皮組織に由来する新生物（細網内皮腫）に式１の化合物を送達することができる。リポソームは、任意選択で、マラリア寄生虫、ウイルス又は腫瘍関連抗原などの感染因子からのペプチドを含むことができる。これらのペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ及びＢ細胞応答の生成を容易にすることができる。
【０３７１】
本発明の実施形態には、式１の化合物と１種、２種、３種又はそれ以上の賦形剤とを一緒にし、混合し、又は他の方法で接触させるプロセスによって作られた製品が含まれる。このような製品は成分を接触させる慣用の方法によって生産される。このような製品は、任意選択で、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、或いは本明細書又は引用した参照文献に記載された他の賦形剤を含む。
【０３７２】
他の実施形態には、方法段階又は操作を実行したときに過渡的に生じる組成物が含まれる。例えば、約３％未満の水を含む式１の化合物を、賦形剤、例えばＰＥＧ、アルコール、プロピレングリコール又は安息香酸ベンジルと接触させるとき、一方の成分を他方の成分に添加する前の組成物は非均一な混合物である。成分を接触させると、混合物の均一性が増大し、互いに対する成分の割合が望ましい値に近づく。したがって、約３％未満の水を含む本発明の組成物は、約０．０００１〜９９％の式１の化合物と１種又は数種の賦形剤を含むことができる。これらの過渡組成物は、本発明の組成物又は製剤を作るときに必然的に生じる中間体であり、これらの組成物は、開示の方法において有用であるか、又は特許を受けることができる限りにおいて、本発明の実施形態に含まれる。
【０３７３】
式１の化合物と賦形剤を接触させ、又は混合すると、その最終組成物は均一な混合物を含み、或いは組成物中に存在する１種又は数種の化合物に関して均一でない混合物を含む。本発明の範囲には、均一な組成物及び製剤、並びに不均一な組成物及び製剤が含まれる。不均一な組成物を使用して制御放出性製剤を調製することができる。
【０３７４】
本発明の実施形態には、約３％未満の水と、式１の化合物と、一般にヒトに対して使用するのには適さないが、獣医学で使用する本発明の製剤を調製するのには有用な化合物とを含む組成物及び製剤が含まれる。獣医学製剤は、本発明の組成物を霊長類、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ウサギ及び他の対象に投与する目的に有用な組成物であって、獣医学分野で許容可能な賦形剤を含むことができ、式１の化合物に適合する。これらの獣医学組成物は、ヒトに対して使用するのには適さない賦形剤、例えばメタノール、プロパノール又はブタノールなどのエタノール以外のアルコールを含むので、ヒトに対する使用に常に適しているとは限らない。このような賦形剤は、典型的には、比較的に低い濃度、例えば約１〜３０％、通常は１〜５％の濃度で存在する。
【０３７５】
本発明の実施形態には、組成物及び製剤、例えば単位剤形及び無菌溶液が含まれる。これらは、（１）式１の化合物約１〜１００ｍｇ／ｍＬ、プロピレングリコール約５７．５％、ＰＥＧ３００約２５％、エタノール約１２．５％及び安息香酸ベンジル約５％；（２）式１の化合物約１〜６０ｍｇ／ｍＬ、プロピレングリコール約７０％、ＰＥＧ３００約２５％及び安息香酸ベンジル約５％；（３）式１の化合物約１〜６０ｍｇ／ｍＬ、ＰＥＧ３００約２５％、プロピレングリコール約３５％、マンニトール約３５％及び安息香酸ベンジル約５％；（４）式１の化合物約１〜６０ｍｇ／ｍＬ、プロピレングリコール約５７．５％、ＰＥＧ３００とＰＥＧ２００を含む混合物約２５％（ＰＥＧ３００：ＰＥＧ２００の比が例えば約１：１０から約１０：１）、エタノール約１２．５％及び安息香酸ベンジル約５％；（５）式１の化合物約１〜６０ｍｇ／ｍＬ、プロピレングリコール約７５％、ＰＥＧ３００とＰＥＧ２００を含む混合物約２５％（ＰＥＧ３００：ＰＥＧ２００の比が例えば約１：１０から約１０：１）及び安息香酸ベンジル約５％；（６）式１の化合物約１〜６０ｍｇ／ｍＬ、ＰＥＧ３００とＰＥＧ２００約２５％（ＰＥＧ３００：ＰＥＧ２００の比が例えば約１：１０から約１０：１）、プロピレングリコール約３５％、マンニトール約３５％及び安息香酸ベンジル約５％；（７）式１の化合物が約４０〜５５ｍｇ／ｍＬである製剤（１）から（６）の任意の製剤；（８）式１の化合物が約３０〜１００ｍｇ／ｍＬである製剤（１）から（６）の任意の製剤；（９）１種、２種、３種又は４種の式１の化合物が存在する製剤（１）から（８）の任意の製剤；（１０）１種又は２種の式１の化合物が存在する製剤（１）から（８）の任意の製剤；（１１）１種の式１の化合物が存在する製剤（１）から（８）の任意の製剤；（１２）式１の化合物が、式１の化合物に結合した可変基のうちの独立に選択された１つ、２つ又は３つの基、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18に、独立に選択された１種又は２種の式１の化合物の独立に選択されたエステル、チオエステル、カルボナート、カルバマート、アミノ酸又はペプチドを含む製剤（１）から（１１）の任意の製剤；（１３）式１の化合物がＢｒＥＡ又はＢｒＥＡ半水和物を含み、或いはＢｒＥＡ又はＢｒＥＡ半水和物である製剤（１）から（１２）の任意の製剤；（１４）式１の化合物が、エステル、硫酸エステル、単糖複合体又はリン酸エステルを含み、或いはエステル、硫酸エステル、単糖複合体又はリン酸エステルである製剤（１）から（１３）の任意の製剤、を含む。
【０３７６】
例示的な実施形態には、式１の化合物と、１種、２種、３種、４種又はそれ以上の賦形剤と、約３％（ｖ／ｖ）未満の水とを含み、任意選択で、水を排除する容器の中に入れられた液体製剤が含まれる。これらの賦形剤は、任意選択で、本明細書に開示された賦形剤の中から選択される。このような製剤は、任意選択で、約２％（ｖ／ｖ）未満、約１％（ｖ／ｖ）未満、約０．５％（ｖ／ｖ）未満、約０．２％（ｖ／ｖ）未満、又は約０．１％（ｖ／ｖ）未満の水を含む。このような製剤は、免疫応答又は細胞応答の調整を必要としている対象の免疫応答又は細胞応答を調整する方法であって、有効量の式１の化合物を対象に投与し、又は有効量の式１の化合物を対象の組織に送達することを含む方法で使用するのに適している。免疫応答又は細胞応答の調整を必要としている対象は、式１の化合物を使用した治療、予防、改善になじむ本明細書に開示したものなどの病状を有し、又はこのような病状になりやすいと考えられる。式１の化合物の使用には任意選択で、本明細書又は引用した参照文献に開示されている他の治療又は治療薬の使用と組み合わせることができる。これらの製剤は、本明細書に開示された間欠投与プロトコルを含む、本明細書に開示された投与方法又はプロトコルで使用するのに適している。
【０３７７】
口腔製剤。式１の化合物は、口腔又は舌下投薬によって対象に投与することができる。口腔領域とは一般に対象の口及び咽頭を指し、口腔粘膜は口及び咽頭の粘膜を含む。舌下領域とは一般に、舌よりも下の粘膜及び舌に隣接した粘膜を指す。口腔又は舌下投与に適した製剤は、典型的には、式１の化合物を単位投与量あたり１〜１００ｍｇ、しばしば２〜６０ｍｇ含む。口腔又は舌下製剤は、式１の化合物を約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０又は６０ｍｇ含んだ錠剤を含むことができる。固体及び液体の口腔又は舌下製剤は、任意選択で、充填剤、結合剤、潤滑剤、酸化防止剤、保存剤、香味剤、崩壊剤などの１種、２種、３種又はそれ以上の賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、Ｔｗｅｅｎ−８０、ステアリン酸マグネシウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、シクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボマー、加水分解されたポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びこれらの組合せを含む。このような製剤は、錠剤などの単位固体、粉末又は流体であることができる。口腔錠は、口腔粘膜と接触し接着するための凹形の表面を含むことができる。口腔又は舌下投与量は、口腔粘膜と接触し続けると、約１０分から約２４時間の間の所定の時間内に実質的に又は完全に侵食される生体侵食性ポリマー担体の実質的に均一な混合物からなる圧縮錠剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、対象の左第１小臼歯と右第１小臼歯の間の上側歯肉領域の口腔粘膜又は上側歯肉の近くの領域の口腔粘膜に単位投与量又は錠剤を張り付けること（投薬単位の代替位置はこの上側歯肉領域とは反対側の内側唇領域である）、及び任意選択で、錠剤の侵食が完了するまで、又はほぼ完了するまで、錠剤をそのままの位置に保持することを含む、化合物を対象、例えば哺乳動物又はヒトに投与する方法によって、式１の化合物を投与する。例示的な賦形剤は、例えば重量比約１：５から５：１のポリエチレンオキシドとカルボマーの組合せを含む。
【０３７８】
口腔又は舌下送達用の錠剤又は単位投与量は、直径約５ｍｍ、高さ約２ｍｍとすることができる。その結果、体積は約４０ｍｍ3となる。このような投与量の重量は典型的には約１００ｍｇ未満（例えば約５から６０ｍｇ）であり、接触表面積は約１０〜３０ｍｍ2、例えば約１５〜２０ｍｍ2である。このような投与量の直径は一般に約４〜１０ｍｍ、高さは一般に約１〜３ｍｍである。ポリマー賦形剤を使用するとき、ポリマー賦形剤は任意選択で、十分な時間、例えば薬剤が口腔粘膜に送達されている間、投与量単位が口腔粘膜に接着していることを保証する十分な粘着性を有するポリマーを含む。ポリマー賦形剤は徐々に「生体侵食」され、水又は唾液と接触すると所定の速度で加水分解し、溶解し、侵食され又は崩壊する（一括して「侵食される」）。ポリマー担体は一般に、湿っているときには粘着性だが、乾いているときにはそうではなく、取扱いに便利である。ポリマーの平均分子量は約４００から１，０００，０００、又は約１，０００から１００，０００とすることができる。一般に、分子量の大きいポリマーほどゆっくりと侵食される。
【０３７９】
これらの口腔及び舌下投与量に対して、薬剤として許容可能なポリマーを使用することができる。このようなポリマーは、適当な接着度及び望ましい薬剤放出プロファイルを提供し、一般に、投与される薬剤及び口腔投与量単位中に存在する他の成分に適合する。ポリマー担体は任意選択で、口腔粘膜の濡れた表面に接着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。この態様で有用なポリマー担体の例には、アクリル酸ポリマー及びｃｏ、例えば「カルボマー」として知られたアクリル酸ポリマー（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から入手できるＣａｒｂｏｐｏｌ（商標）はこのようなポリマーの１つである）が含まれる。他の適当なポリマーには、加水分解されたポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（例えばＵｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ社から入手可能なＳｅｎｔｒｙ Ｐｏｌｙｏｘ（商標）水溶性樹脂）；ポリアクリラート（例えばＧＡＦ社から入手できるＧａｎｔｒｅｚ（商標））；ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーゴム；ペクチン；デンプン；並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＤｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社から入手することができるＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＤｏｗ社から入手することができるＫｌｕｃｅｌ（商標））、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えばＡｌｄｅｒｍａｎの米国特許第４７０４２８５号を参照されたい）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースなどのセルロースポリマーが含まれる。担体はさらに、適当な２種類以上のポリマーの組合せ、例えば重量比約１：５から５：１でポリエチレンオキシドと組み合わせたカルボマーを含むことができる。
【０３８０】
口腔投与量は式１の化合物及びポリマーだけを含むことができる。しかし、同じケースで、１種又は数種の追加の賦形剤を含むことが望ましい場合がある。例えば、投与量単位を製造するプロセスを容易にするために潤滑剤を含めることができる。潤滑剤はさらに侵食速度及び薬剤フラックスを最適化することができる。潤滑剤が存在する場合、潤滑剤は任意選択で、投与量単位の約０．０１重量％から約２重量％、又は約０．０１重量％から０．５重量％を占めることができる。適当な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、水素化された植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。だだしこれらに限定されるわけではない。しかし、投与量単位中の諸成分の粒度及び／又は投与量単位の密度を調節することによって、潤滑剤を添加しなくても、同様の効果、例えば、製造可能性（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒａｂｉｌｉｔｙ）の向上、並びに侵食速度及び薬剤フラックスの最適化を達成することができる。
【０３８１】
任意選択でさらに、口腔単位投与量に他の賦形剤を組み込む。このような任意選択の追加の賦形剤には、１種又は数種の崩壊剤、希釈剤、結合剤、増強剤などが含まれる。使用することができる崩壊剤の例には、クロスポビドン（商標）（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）（例えばＧＡＦ社から入手することができるＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標） ＸＬ）などの架橋されたポリビニルピロリドン、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）（例えばＦＭＣ社から入手することができるＡＣ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標））などの架橋されたカルボン酸メチルセルロース、アルギン酸、カルボキシメチルデンプンナトリウム（例えばＥｄｗａｒｄ Ｍｅｄｅｌｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社から入手することができるＥｘｐｌｏｔａｂ（商標））、メチルセルロース、寒天ベントナイト及びアルギン酸が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。適当な希釈剤は、一般に圧縮技術を使用して調製された薬剤製剤中で有用な希釈剤、例えば、リン酸二カルシウム二水和物（例えばＳｔａｕｆｆｅｒ社から入手することができるＤｉ−Ｔａｂ（商標））、デキストリンとの共結晶化によって処理された糖類（例えばＡｍｓｔａｒ社から入手することができるＤｉ−Ｐａｋ（商標））などの共結晶化ショ糖／デキストリン）、ラクトン、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉砂糖などである。結合剤を使用する場合、結合剤は接着を強化する結合材である。このような結合剤の例には、ショ糖、デキストロース、糖蜜、乳糖などの糖類、デンプン、ゼラチンが含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。活性薬剤が口腔粘膜を通過する速度を増大させるため、新規の投与量単位にさらに、透過増強剤を含めることができる。透過増強剤の例には、ポリエチレングリコールモノラウラート（「ＰＥＧＭＬ」）、グリセリンモノラウラート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクロアザ−シクロヘプタン−２−オン（米カリフォルニア州ＩｒｖｉｎｅのＮｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．社からＡｚｏｎｅ（商標）の商標で販売されている）、低級アルカノール（例えばエタノール）、ＳＥＰＡ（商標）（マサチューセッツ州ＬｅｘｉｎｇｔｏｎのＭａｃｒｏｃｈｅｍ Ｃｏ．社から入手可能である）、コール酸、タウロコール酸、胆汁酸塩型の増強剤、及びＴｅｒｇｉｔｏｌ（商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（商標）、ＴＷＥＥＮ−８０（商標）などの界面活性剤が含まれる。ただしこれらに限定されるわけではない。
【０３８２】
口腔又は舌下製剤は任意選択で香味剤を含む。適当な香味剤、例えばマンニトール、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール、及びアスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリシルリジン酸二カリウム、ステビア、タウマチンなどの人工甘味料のうちの１種又は数種の香味剤を使用することができる。ショ糖などのいくつかの甘味料はさらに、固体製剤の溶解又は侵食を助けることができる。さらに、着色剤、例えば水溶性ＦＤ＆Ｃ染料又はその混合物、例えばＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、フードレーキ、或いは赤色酸化鉄の１種又は数種を加えることができる。さらに、このような製剤投与量は、１種又は数種の保存剤又は静菌剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどとともに製剤することができる。
【０３８３】
他の実施形態には、（ｉ）式１の化合物と、（ｉｉ）エリトリトールと、（ｉｉｉ）結晶セルロースと、（ｉｖ）崩壊剤、例えばクロスポビドンとを含む固体口腔又は舌下製剤が含まれる。これらの製剤は、口腔で崩壊又は溶解することができ、さらにマンニトールを含むことができる。これらの製剤は、対象に投与してから１〜１０分以内に唾液だけで完全に溶解することができる。エリトリトールは、任意選択で、固体口腔製剤１００重量部に対して５〜９０重量部の割合で含まれる。結晶セルロースは、任意選択で、固体口腔製剤１００重量部に対して３〜５０重量部の割合で含まれる。崩壊剤は、任意選択で１〜１０重量部の割合で含まれる。固体の口腔又は舌下製剤では一般に、成分は均一に混合される。ただし不均一混合物を使用することもできる。例示的な製剤は、（ｉ）式１の化合物約０．３〜５０重量部と、（ｉｉ）エリトリトール約５０〜８０重量部と、（ｉｉｉ）結晶セルロース約５〜２０重量部と、（ｉｖ）崩壊剤約３〜７重量部とを含み、口腔で崩壊又は溶解することができる固体を含む。崩壊剤は任意選択で、クロスポビドン、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース及びコーンスターチのうちの１種又は数種の崩壊剤である。結晶セルロースの例には、ＣＥＯＬＵＳ ＫＧ８０１、アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロースカルメロースナトリウム）など、さまざまなグレードの製品が含まれる。１種類の結晶セルロースを使用すること、又は２種類以上の結晶セルロースを組み合わせて使用することができる。崩壊剤、例えばクロスポビドンは単独で、又は他の崩壊剤と組み合わせて使用することができる。クロスポビドンは、架橋された任意の１−エテニル−２−ピロリドンホモポリマーを含み、分子量１，０００，０００以上のポリマーを含むことができる。市販のクロスポビドンの例には、架橋されたポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０（ＩＳＰ，Ｉｎｃ．社製）、ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ及び１−ビニル−２−ピロリドンホモポリマーが含まれる。崩壊剤は、任意選択で、固体製剤１００重量部に対して約１〜１５重量部、約１〜１０体重部、又は約３〜７重量部の割合で組み込まれる。
【０３８４】
固体又は液体の口腔又は舌下製剤は、式１の化合物を対象（例えば哺乳動物又はヒト）に投与して、化合物の血漿中濃度を持続させるのに有用である。これは、（１）水性担体溶液に溶解した化合物溶液を調製する段階と、（２）対象の舌下又は口腔領域にこの溶液を、体重１ｋｇあたり約０．０１から約２．０又は４．０ｍｇ、或いは約０．１〜１ｍｇ／ｋｇの投与量が送達される量、例えば約０．１から約１００ｍｇ、又は１〜５０ｍｇの投与量で投与する段階と、（３）製剤を口腔又は舌下粘膜と接触させ、これによって式１の化合物又はその代謝産物の検出可能な血漿中濃度を生み出し、これを長時間、例えば少なくとも約２、４、８、２４、４８又は７２時間、或いはそれ以上維持する段階とを含む方法によって達成される。
【０３８５】
他の実施形態では、式１の化合物の口腔又は舌下送達が、キャンディ担体又はハードキャンディマトリックスと、十分な化合物、例えば約１〜１００ｍｇの化合物とを含む錠剤又はロゼンジとして調製された製剤を使用して達成される。キャンディは、サッカー（ｓｕｃｋｅｒ）又はロリポップ（ｌｏｌｌｉｐｏｐ）とすることができる。
【０３８６】
いくつかの実施形態は、単位投与量の製剤が３７℃の水中で、又は単位投与量を口腔領域に挿入してから、又は舌下に配置してから２０〜１２０秒以内に実質的に又は完全に崩壊し又は侵食される、式１の化合物を含んだ固体口腔又は舌下製剤を含む。このような製剤は、膨潤可能な親水性賦形剤、水溶性賦形剤、又は水分散性賦形剤、例えば、部分的に加水分解されたゼラチン、加水分解されたデキストラン、デキストリン、マンニトール、アルギナート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、水溶性セルロース誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、アルギナート、ゼラチン、グアーゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリケイ酸、ポリ乳酸、ポリマレイン酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、非イオン性ブロックポリマー、カルボマー、ポリカルボフィル、水溶性デンプン、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、シリカ、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ２０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００００、及びポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ）、例えばＰＥＯ１０００００、ＰＥＯ５００００００のうちの１つ又は複数の賦形剤を含むことができる。
【０３８７】
式１の化合物を含む口腔及び舌下製剤は、連続又は間欠投薬プロトコル、例えば本明細書に記載した任意のプロトコルを使用した対象への化合物の送達に適している。口腔又は舌下製剤用として開示した賦形剤は、本明細書に開示した他の経路による投与、例えば経口又は非経口投与に適した製剤でも使用することができる。式１の化合物を含むように修正することができる他の適当な賦形剤又は製剤、或いはそれらを製造し、使用し、又は特性を評価する方法が記述されている。例えば、米国特許第４７２７０６４号、第４８７７７７４号、第４７６４３７８号、第５１３５７５２号、第５６２４６７７号、第５７６３４７６号、第５９５８４５３号、第６２８４２６２号、第６２８４２６３号、第６２６４９７４号、第６２４８３５７号、第６２００５９３号及び第６１０３２５７号を参照されたい。
【０３８８】
他の実施形態には、本発明の組成物又は製剤、例えば単位剤形、前記実施形態（１）〜（１４）、又は製剤の調製に使用する組成物を、４〜４０℃で少なくとも約３日、例えば周囲温度で約１〜２４カ月保管することによって得られる製品が含まれる。本発明の製剤は、典型的には、これらの時間、気密又はインダクションシール容器に入れて保管される。本発明の組成物は、典型的には、閉じた容器に入れて保持される。本明細書及び請求項は、これらの実施形態に適した例示的な製剤及び単位剤形を開示する。
【０３８９】
免疫調節。他の場所でも述べたとおり、式１の化合物、或いはインビボでの加水分解又は代謝によってこれらの化合物から生み出される生物活性物質は、いくつかの臨床及び非臨床応用を有する。これらの化合物は一般に、免疫調節不全、例えば病状、病原体などに対する不均衡な免疫応答、先天性又は獲得免疫応答の抑制、及び例えば本明細書に開示されている脊椎動物又は哺乳動物対象の炎症、の是正に有用である。したがって、これらの化合物は一般に、所与の臨床病状において不十分な免疫応答を増強するが、別の臨床病状において化合物が活性であり過ぎるときには一般に、同じ免疫応答を抑制する。例えば、化合物は、不十分な又は最適ではないＴｈ１免疫応答を増強し、過度の又は望ましくないＴｈ２の免疫応答を低減させ、過度の又は望ましくないＴｈ１免疫応答を低減させ、不十分な又は最適ではないＴｈ２免疫応答を増強し、或いは、過度の又は望ましくない炎症、或いはその１つ又は複数の症状を軽減させることができる。さらに化合物は一般に、調節不全の（ＣＤ８+Ｔ細胞に関連した）Ｔｃ１及びＴｃ２免疫応答を、同様の方法で調節する。例えば、過度のＴｃ１又はＴｃ２応答を検出可能に低下させ、一般に、不十分な又は最適ではないＴｃ１又はＴｃ２応答を検出可能に増強する。
【０３９０】
Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｃ１又はＴｃ２細胞の１つ又は複数の活性又は機能の調節において、式１の化合物は、典型的には、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の因子、例えば、免疫細胞サブセット又は集団、サイトカイン、インターロイキン、ＣＤ分子などの表面抗原、及び／或いはこのような細胞の発生、移動、数又は生物学的機能に影響を及ぼすレセプター、を検出可能に調節する。Ｔｈ１又はＴｃ１細胞又は集団に影響が及ぶと、式１の化合物は、典型的には、１つ、２つ又はそれ以上の関連エフェクター因子、例えばＩＦＮγ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、Ｔ−ｂｅｔ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、例えば通常の、最適な、又は増強されたＴｈ１又はＴｃ１細胞又は細胞機能に関連し、或いはこれらに必要な、例えば本明細書又は引用した参照文献に開示された細胞表面分子、の合成又はレベルを増大又は低減させる。このような分子は一般に、Ｔｈ１又はＴｃ１細胞の発生又は増強、或いはその生物学的機能に関連する。Ｔｈ２又はＴｃ２細胞又は集団に影響が及ぶと、式１の化合物は、典型的には、１つ、２つ又はそれ以上の関連エフェクター因子、例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＧＡＴＡ−３、ＣＯＸ−２、例えば通常の、最適な、又は増強されたＴｈ２又はＴｃ２細胞又は細胞機能に関連し、或いはこれらに必要な、例えば本明細書又は引用した参照文献に開示された細胞表面分子、の合成又はレベルを増大又は低減させる。このような分子は一般に、Ｔｈ２又はＴｃ２細胞の発生又は増強、或いはその生物学的機能に関連する。
【０３９１】
同様に、対象が、望ましくない又は過度の炎症を有し、又は発現しているとき、式１の化合物は一般に、炎症に対する１つ又は複数の関連エフェクター因子を検出可能に調節する。例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＩＰ−１α、γＩＦＮ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０及びＣＯＸ−２のうちの１つ、２つ、３つ又はそれ以上の因子を減少させ、或いは炎症の１つ又は複数のサプレッサー因子又は拮抗薬を増加させる。このような調節は、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、２００％、３００％、５００％、１０００％、５０００、或いはこれらの任意の２つの値の間の範囲、例えば、約５〜９５％、約１０〜９０％、約５〜６０％又は約４０〜９５％の増加又は減少を含むことができる。このような変化は一般に、炎症関連疾患、病状、症状の検出可能な改善、その進行の検出可能な緩徐化、望ましくない炎症性応答の発生率又は重度の検出可能な低減、或いは望ましくない炎症性応答の発現に対する感受性の検出可能な低減につながる。
【０３９２】
望ましくない又は過度のＴｈ１、Ｔｃ１、Ｔｈ２又はＴｃ２応答が、疾患、疾患の進行、疾患状態の維持、病状又は症状に関連し、又はこれらを引き起こす条件では、式１の化合物が一般に、１つ、２つ又はそれ以上の関連エフェクター分子のレベル、或いはこれらの分子の１つ又は複数の生物活性を低下させる。不十分な又は最適ではないＴｈ１、Ｔｃ１、Ｔｈ２又はＴｃ２応答が、疾患、疾患の進行、疾患状態の維持、病状又は症状に関連し、又はこれらを引き起こす条件では、式１の化合物が一般に、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の関連エフェクター分子のレベル、或いはこれらの分子の１つ又は複数の生物活性を増大させる。関連エフェクター分子のレベル又は生物活性のこのような変化は一般に標準法を使用して検出可能であり、その変化は、典型的には、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、或いはこれらの任意の２つの値の間の範囲、例えば、約５〜９５％、約１０〜９０％、約５〜６０％又は約４０〜９５％の増大（応答が不十分なとき）或いは低減（応答が過度のとき）である。このような変化は一般に、式１の化合物で治療した対象の少なくとも一部分、例えば治療した対象の少なくとも約５％、１０％、２０％、４０％、６０％又は８０％に対する疾患、病状、症状の検出可能な改善、その進行の検出可能な緩徐化、疾患又は症状の出現の発生率又は重症度の検出可能な低減、或いは疾患の発現又は症状の発生に対する感受性の検出可能な低減につながる。式１の化合物は、疾患の臨床上の治癒を容易にし、疾患の寛解を持続させ、或いは臨床的に検出可能な症状を排除又は改善することができる。
【０３９３】
式１の化合物は一般に、他の免疫細胞サブセットの機能にも同様の方法で影響を及ぼす。したがって、不十分なマクロファージ、樹状細胞又は好中球応答が、疾患、症状又は病状の確立、維持又は進行に関連するとき、式１の化合物は一般に、マクロファージ、樹状細胞又は好中球が仲介する最適な又はより正常な応答又は免疫機能に関連し、或いはこれらに必要な１つ又は複数のエフェクター分子のレベル又は生物活性を増強する。同様に、マクロファージ、樹状細胞又は好中球に関連し、且つ疾患、症状又は病状の確立、維持又は進行に関連した過度の又は病的な活性に対象が苦しんでいるとき、式１の化合物は一般に、マクロファージ、樹状細胞又は好中球が仲介する最適な又はより正常な応答又は免疫機能に関連し、又はこれらに必要な１つ又は複数のエフェクター分子のレベル又は生物活性を検出可能に低下させる。このようなエフェクター分子は本明細書又は引用した参照文献に記載されている。
【０３９４】
本明細書で使用するとき、Ｔｈ１又はＴｈ２免疫応答に対する言及は、そこからＴｈ１及びＴｈ２の用語が生じた、哺乳動物では一般に観察されるが、マウス系では観察されない応答を意味する。したがって、ヒトでは、Ｔｈ１細胞がＣＤ４+Ｔリンパ球であり、これらは普通、ケモカインレセプターＣＸＣＲ３及びＣＣＲ５を優先して表示し、Ｔｈ２細胞はＣＤ４+Ｔリンパ球であり、これらは普通、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８及び／又はＣＸＣＲ４ケモカインレセプター分子を優先して発現し、一般により少量のＣＣＲ３を発現する。例えば、Ｕ．Ｓｙｒｂｅ他、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１９９９ ２１：２６３−２８５、Ｓ．Ｓｅｂａｓｔｉａｎｉ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１ １６６：９９６−１００２を参照されたい。Ｔｃ１及びＴｃ２免疫応答はＣＤ８+リンパ球によって仲介される。この細胞及びその関連リンホカインを識別する手段、細胞特異抗原及び生物活性は記述されている。例えば、Ｍ．Ｂ．Ｆａｒｉｅｓ他、Ｂｌｏｏｄ ２００１ ９８：２４８９−２４９７、Ｗ．Ｌ．Ｃｈａｎ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１ １６７：１２３８−１２４４、Ｃ．Ｐｒｅｚｚｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１ ３１：８９４−９０６、Ｈ．Ｏｃｈｉ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００１ １１９：２９７−３０５、Ｄ．Ｈ．Ｆｏｗｌｅｒ及びＲ．Ｅ．Ｇｒｅｓｓ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ２０００ ３８：２２１−２３４を参照されたい。
【０３９５】
式１の化合物は、さまざまな免疫不全又は免疫抑制状態において、正常な免疫機能を再確立するのに有用である。式１の化合物は例えば、自己免疫病状、炎症病状、感染、癌、前癌、化学療法、放射線治療、熱傷、外傷、手術、肺性病状、心臓血管疾患、及び神経又は神経変性疾患のうちの１つ又は複数に関連した１つ又は複数の症状の緩慢な進行を治療し、或いはこれらに関連した１つ又は複数の症状を改善するのに有用である。どの理論にも限定されるものではないが、式１の化合物は、本明細書に開示した疾患、病状又は症状のうちの少なくとも一部の疾患、病状又は症状において、ステロイドレセプター活性を直接又は間接に調節すること、転写因子、ステロイド結合タンパク質、酵素などの他の生物学的標的に影響を及ぼし又はそれを調節することを含む、いくつかの機構によって作用すると考えられる。
【０３９６】
式１の化合物は、異常な遅延型過敏症（「ＤＴＨ」）の応答又はアネルギーを有し、又はこれらを発現している対象のＤＴＨ応答及びアネルギー状態を調節するのに有用である。このような応答及び状態を測定する手段は知られており、これらを使用して、これらの応答及び状態に対する式１の化合物の効果を評価することができる。例えば、Ａ．Ｅ．Ｂｒｏｗｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．Ｔｈａｉｌａｎｄ ８３：６３３−６３９ ２０００、Ｒ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ａｄｏｌｅｓｃ。Ｈｅａｌｔｈ ２７：３８４−３９０ ２０００、Ｎ．Ｍ．Ａｍｐｅｌ、Ｍｅｄ．Ｍｙｃｏｌｏｇｙ ３７：２４５−２５０ １９９９を参照されたい。式１の化合物は一般に、免疫抑制状態のＤＴＨを検出可能に増強し又は回復させる。さらに式１の化合物は一般に、例えば特異抗原又は病原体に対する免疫応答がかなり小さい対象、又は応答が全くない対象で、アネルギーを検出可能に低減し又は排除する。
【０３９７】
本発明は、減損した又はごくわずかな抗原特異的免疫応答、細胞仲介免疫応答又は遅延型過敏症免疫応答しか持たない対象の抗原特異的免疫応答、細胞仲介免疫応答又は遅延型過敏症免疫応答を検出可能に増強する方法であって、有効量の式１の化合物を対象又は対象の組織に送達することを含む方法を提供する。抗原特異的免疫応答、細胞仲介免疫応答又は遅延型過敏症免疫応答は、少なくとも約２５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７５％又は少なくとも約９０％増強することができる。一部の対象は例えば、減損した又はごくわずかな抗原特異的免疫応答、細胞仲介免疫応答又は遅延型過敏症免疫応答を、例えば正常な対象が有すると予想される応答の約５０％以下、又は約３０％以下、又は約１０％以下しか持たない。このような対象は、正常な対象なら応答するであろう２、３、４又は５つの抗原のうちの少なくとも１つの抗原に検出可能に応答することができない。いくつかの実施形態では、対象が、約０〜１５０細胞／ｍｍ3又は約２〜１００細胞／ｍｍ3のＣＤ４+Ｔ細胞数を有するヒト、及び／或いは抗原特異的免疫応答、細胞仲介免疫応答又は遅延型過敏症免疫応答が、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ抗原、ウイルス性又はＨＩＶコア抗原、ＨＩＶ ｐ２４抗原、ウイルス性又はＨＩＶエンベロープ抗原、カンジダ抗原、本明細書に特に記載されたウイルス、細菌、寄生虫又は真菌抗原などのウイルス、細菌、寄生虫又は真菌抗原、或いはフィトヘマグルチニンに対する増強された応答であるＨＩＶに感染したヒトである。式１の化合物を用いた治療に対する応答は、例えばＣＤ４+、ＣＤ８+Ｔ細胞などの循環血球、又はこのような細胞中のサイトカイン（例えばＩＬ−２、ＴＮＦα又はＩＦＮγ）のレベルの例えば混合リンパ球反応、ＥＬＩｓｐｏｔ分析、又はフローサイトメトリー分析によって数量化することができる。このような分析は、例えば、Ｖ．Ｐ．Ｂａｄｏｖｉｎａｃ及びＪ．Ｔ．Ｈａｒｄｙ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０００、２３８：１０７−１１７、Ｎ．Ｆａｖｒｅ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １９９７、２０４：５７−６６、Ｅ．Ｈａｇｉｗａｒａ他、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １９９５、７：８１５−８２２、Ｎ．Ｗ．Ｌｕｋａｃｓ他、Ｂｌｏｏｄ １９９３、８２：３６６８−３６７４、Ｍ．Ｕｍｅｍｏｔｏ他、Ｃｌｉｎ．Ｅｓｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１１２：４５９−４６３、Ａ．Ｆｉｅｔｔａ他、Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ １９９４，４０：２３７−２４５、Ｃ．Ｈ．Ｏｒｔｅｕ他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１６１：１６１９−１６２９に記載されている。
【０３９８】
過度の又は望ましくないＴｈ２免疫応答に関連した臨床的適応症、或いはこのようなＴｈ２免疫応答と整合し又はこのようなＴｈ２免疫応答に関連した症状を有する臨床的適応症には、例えば、疲労、痛み、発熱又は感染発生の増大、精神分裂症、急性脊髄炎、腫瘍進展、進行性全身性硬化症、オーメン症候群、アトピー性疾患、アトピー、アレルゲン過敏症、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、熱傷、外傷（例えば骨折、出血、手術）、異物移植に対する免疫応答、慢性歯周炎、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、円板状エリテマトーデス、骨粗鬆症、重症筋無力症、グレーブス病、ダニ関連潰瘍性皮膚炎、慢性関節リウマチ及び変形性関節症が含まれる。過度のＴｈ２免疫応答は、嚢胞性線維症患者でのアレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性呼吸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、気道過敏症における上皮下線維症、慢性副鼻腔炎、通年性アレルギー性鼻炎、線維化肺胞炎（肺線維症）など、加齢、アレルギー及び炎症病状に関連した、疲労、痛み、発熱又は感染発生の増大などの望ましくない症状又は病理にも関連する。根底にあるこの共通の免疫成分は、これらの全ての病状の病理又は症状の少なくとも一部分を構成する。そのため、式１の化合物を効果的に使用して、病状を予防又は治療し、或いはこれらの病状に関連した１つ又は複数の症状を治療し又は改善することができる。したがって、いくつかの実施形態では、望ましくない又は過度のＴｈ２応答が存在し、有効量の式１の化合物を本明細書に記載の方法に従って投与することによって、この病状に関連した１つ又は複数の症状が改善される。例えば、本明細書に本質的に記載された製剤及び投与経路を使用して、式１の化合物を間欠的に又は毎日、投与する。
【０３９９】
望ましくないＴｈ２免疫応答は、典型的には、例えば１つ、２つ、３つ又はそれ以上のコルチソル、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１３などの、１種又は数種のサイトカイン又はインターロイキンの発現増大に関連し、又はこれらの発現増大によって生じる。式１の化合物の投与は一般に、１種又は数種のＴｈ２関連サイトカイン又はインターロイキンの発現を低減させる。同時に、式１の化合物は一般に、Ｔｈ１免疫応答に関連した１種又は数種のサイトカイン又はインターロイキンの発現を増強する。Ｔｈ１及びＴｈ２免疫応答を調節し又はこれらのバランスをとるその能力のため、式１の化合物は、Ｔｈ１免疫応答が増強されることが望ましいさまざまな臨床的病状、例えば感染、免疫抑制又は癌に対して有用である。本明細書に記載した臨床的病状を治療し、予防し、又はその進行を遅らせる上での式１の化合物の効果には、（１）対象の免疫応答又は免疫状態のＴｈ１特性を増強すること、（２）Ｔｈ１免疫応答又はＴｈ２免疫応答、或いはその両方の強度を増大させること、及び（３）炎症又はその症状を低減すること、のうちの１つ又は複数の効果を含めることができる。
【０４００】
免疫不均衡又は過度のＴｈ１免疫応答が関与する例示的な病状には、多発性硬化症、クローン病（限局性腸炎）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、急性同種移植拒絶、サルコイドーシス、Ｉ型糖尿病、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ関連消化性潰瘍、対宿主性移植片病、橋本甲状腺炎などの自己免疫疾患が含まれる。これらの病状は、似たタイプの免疫機能不全に関連しているので、これらの病状の防止又は治療、或いはこれらの病状に関連した１つ又は複数の症状の治療又は改善に、式１の化合物を効果的に使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、望ましくない又は過度のＴｈ１応答が存在し、有効量の式１の化合物を本明細書に記載の方法に従って投与することによって、この病状に関連した１つ又は複数の症状が改善される。例えば、本明細書に本質的に記載された製剤及び投与経路を使用して、式１の化合物を間欠的に又は毎日、投与する。他の実施形態では、不十分なＴｈ１応答が増強される。これは、任意選択で、Ｔｈ１細胞又は樹状細胞、マクロファージなどのアクセサリー細胞中のＩＦＮγ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８のうちの１つ又は複数の検出可能な増大として観察される。不十分な又は過度のＴｈ１、Ｔｈ２、Ｔｃ１又はＴｃ２応答が存在する全ての病状では、その病状に関連した１つ又は複数の症状の改善が、有効量の式１の化合物を本明細書に記載の方法に従って投与することによって達成される。
【０４０１】
本発明の態様には、免疫パラメーターを検出可能に調節するのに有効な量の少なくとも１種の式１の化合物と担体とを含む組成物又は製剤の使用又は投与が含まれる。例えば、望ましい免疫細胞サブセット、例えばＣＤ４+Ｔ細胞、ＣＤ８+Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、好中球、顆粒球、好塩基球、好酸球又は樹状細胞の相対的な割合を高めるため、或いは、免疫細胞サブセットの１つ又は複数の機能を調節する（検出可能に増大又は低下させる）ため、式１の化合物は、ＣＤ分子の発現を調節し、或いは、対象の血液若しくは組織中の細胞サブセット、例えばＣＤ４+Ｔ細胞、ＣＤ８+Ｔ細胞の割合、又はそれらの相対数を変化させるためである。ＣＤ分子及び関連分子は、さまざまな免疫細胞サブセットの機能に関与し、インビボでの免疫機能のマーカーとして有用である。いくつかの態様では、式１の化合物が、一般にＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３６、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４３、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６９、ＣＤ７１、ＣＤ９０及びＨＬＡ−ＤＲ分子のうちの１つ又は複数の分子の発現を変化（増大又は低減）させ、或いはこのような分子を発現する細胞の数を変化させる免疫細胞を活性化させる。多くの場合、これらの分子、例えばＣＤ２５、ＣＤ１６又はＣＤ６９を発現する細胞の数は増加する。典型的には、このような増加は、これらの１つ又は複数の分子を発現する循環白血球、或いは白血球ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８及び／又はＣＸＣＲ４の割合の増加として観察される。いくつかのケースでは、このような分子の１細胞あたりの数が検出可能に変化する。
【０４０２】
式１の化合物を対象に投与すると、１種又は数種の接着分子ＣＤ２、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ３６、ＣＤ４４、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５４、ＣＤ５８、ＣＤ１０３又はＣＤ１０４の発現も検出可能に調節される。多くの場合、これらの分子、例えばＣＤ５又はＣＤ５６を発現する細胞の数は増大する。接着分子は、クラスＩ ＭＨＣ分子への結合、細胞間シグナルの変換、内皮細胞又は他の細胞タイプに関連した細胞外マトリックス中の分子への結合など、免疫応答のさまざまな態様で機能する。式１の化合物の対象への投与は、ある種の免疫細胞サブセット、例えばＮＫ細胞（例えばＣＤ８-、ＣＤ５６+又はＣＤ８+、ＣＤ５６+）又はリンホカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ）の数にも影響を及ぼす。典型的には、循環ＮＫ又はＬＡＫ細胞の増加が観察され、この増加は、ＣＤ１６、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ５７又はＣＤ９４のうちの１つ又は複数の分子を発現する細胞の数の増加に反映される。さらに、循環樹状細胞前駆体の数の増加も観察される。これは、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ１０６又はＣＤ１２３のうちの１つ又は複数の分子を発現する細胞の増加によって示される。これらのうちの１つ又は複数の分子を発現する循環白血球の割合の増大が観察されるが、いくつかの事例では、１細胞あたりのこのような分子の数が検出可能に変化する。細胞数及び１細胞あたりのＣＤ分子の密度も検出可能に調節することができる。免疫細胞サブセットの調節は、典型的には、式１の化合物の間欠投与後に起こるが、この調節は、適当な任意の投与レジメン、例えば本明細書に記載の適当な投与レジメンによって生じる。
【０４０３】
式１の化合物を対象に投与すると、ＣＤ６２Ｌ、ＣＬＡ−１、ＬＦＡ１、ＣＤ４４、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＥＣＡＭなどの１種又は数種のホーミングレセプター又は他のレセプター、或いはレセプターサブユニットの発現も検出可能な影響を受けることがある。望ましい免疫応答が望ましい場合、例えば、粘膜組織へのＴ細胞の移動、又はリンパ節でのナイーブなＴ細胞の抗原への暴露が望ましい場合には、これらの分子を発現する細胞の数、或いは１細胞あたりの例えばＣＤ４４又はＣＤ６２Ｌの相対量を増加させることができる。或いは、炎症性応答などの望ましくない免疫応答の抑制が望ましい場合には、これらの分子を発現する細胞の数、又は１細胞あたりの例えばＣＬＡ−１の相対量を減らすことができる。このような発現増強に対する対象の応答には、ＣＤ６２Ｌ又は他のホーミングレセプター発現の調節に応答した、末梢リンパ節へのナイーブなＴ細胞の移動などの細胞の移動が含まれる。したがって、式１の化合物はさらに、対象の体内の１つの位置から別の位置へのさまざまな免疫細胞タイプの移動、例えば樹状細胞、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞、マクロファージ又はリンパ球の移動を容易にすることができる。例えば式１の化合物は、皮膚組織などの領域から、消化管関連リンパ系組織（「ＧＡＬＴ」）、リンパ節又は脾臓への、樹状細胞又はリンパ球の移動を増強することができる。このような移動は、そのエフェクター機能、例えば樹状細胞による抗原提示が通常実施される組織への通過を増大させることによって、これらの細胞タイプの機能を促進する。移動期間は、たいていは比較的に一時的（例えば約１〜７日にわたって観測可能）であるが、投与レジメン及び他の因子によってはこれよりも長くなる（例えば約８〜４０日にわたって起こる）こともある。この移動は、標準法、例えば、細胞染色又はＰＣＲ分析によって、或いは循環血液中の所与の細胞タイプの存在の有無、又は循環細胞数の減少を判定することによって観察することができる。減少は一般に、免疫細胞が通常そのエフェクター機能を行使する組織内での免疫細胞集団の隔絶を反映したものであろう。
【０４０４】
したがって、いくつかの実施形態では、ＣＤ１１Ｃ+細胞などの１種又は数種の免疫細胞サブセットの、血液を介した皮膚、肺などの組織からリンパ節、ＧＡＬＴなどの免疫組織への移動を、対象組織を適量の式１の化合物に暴露したことに応答した循環ＣＤ１１Ｃ+細胞レベルの一時的な増大と見る。したがって、血液中のＣＤ１１Ｃ+細胞レベルは一般に、検出可能に、例えば統計学的に有意に増大し、そのレベルを維持し、次いで免疫組織への細胞の移動がおさまると低下する。これらの実施形態では、大部分の生理的免疫状態、例えば正常又は異常な免疫状態において、影響を受ける免疫細胞サブセットの細胞の割合が、典型的には、循環血液中の全白血球集団に比べて比較的に低い。他の実施形態では、循環血液中のＣＤ１２３+細胞などの１種又は数種の免疫細胞サブセットの、リンパ節、ＧＡＬＴなどの免疫組織への移動が低下する。これらの実施形態では、循環免疫細胞数の減少が、免疫細胞の血液からリンパ節、ＧＡＬＴなどの免疫組織への移動を反映する。このような減少は一時的なものであり、影響を受けた免疫細胞サブセットはその後、約２週から２４週かけて回復する。これらの実施形態の実施においては、式１の化合物の対象への投与が、本明細書に記載した製剤又は方法を使用して実施される。
【０４０５】
したがって、本発明の一態様は、対象の体内の１つの位置（例えば骨髄、循環血液、又は皮膚、肝臓、中枢神経系、肺などの組織）から、別の位置（例えば血液、或いはリンパ節、脾臓又はＧＡＬＴなどの粘膜組織などのリンパ組織）への１種又は数種の免疫細胞タイプの移動を、本質的に記載された有効量の式１の化合物を本明細書に記載された対象に本明細書に開示した任意の方法によって投与することによって増強する方法である。関連する１つの態様は、例えば適当な血球算定又は組織生検によって対象の応答を監視して、このような免疫細胞の移動のタイミング及び程度を決定することである。
【０４０６】
式１の化合物が対象に存在することによって調節される他のＣＤ分子には、ＣＤ１１５、ＣＤＷ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤＷ１１９、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤＷ１２７、ＣＤＷ１２８、ＣＤＷ１３０などのサイトカインレセプター分子が含まれる。多くの場合、１細胞あたりのレセプター分子の数が調節される。例えば、Ｔｈ１免疫応答又は先天性免疫応答を仲介し、又は容易にするサイトカイン（例えばＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、γＩＦＮ及びαインターフェロンのうちの１つ又は複数）のレセプターは、典型的には、Ｔｈ１又は先天性免疫応答を仲介する細胞の内部又は表面で増加する。これらの分子の調節は、サイトカインレセプターを発現した細胞でのレセプターとの相互作用によって直接に、或いは影響を受けた細胞又はその他の細胞、典型的には、レセプター合成を調節している対象細胞と相互作用することができる免疫細胞で、サイトカイン合成を調節することによって間接的に実施される。したがって、免疫細胞中のサイトカインプロファイルの変化、免疫細胞集団の変化などの式１の化合物の投与に関連した効果の一部の根底に、オートクリン又はパラクリン機構があることがある。内分泌サイトカイン機構も望ましい免疫応答に寄与することができる。
【０４０７】
式１の化合物を用いて対象を治療すると、影響を受けた免疫細胞サブセットの対照又は基底レベルよりも、少なくとも約２０〜８０％、又は約２５〜５０％（例えば少なくとも３０％又は少なくとも４０％）高く、又は低くすることができる。例えば、活性化されたＣＤ８+Ｔ細胞、例えばＣＤ８+、ＣＤ６９+、ＣＤ２５+Ｔ細胞、ＣＤ８+、ＣＤ６９+、ＣＤ２５-Ｔ細胞、又はＣＤ８+、ＣＤ６９-、ＣＤ２５+Ｔ細胞の総数の約３０％以上の増加が、式１の化合物を対象に１回投与してから７日で起こる。このような増加が、個々の対象で、活性化されたＣＤ８+Ｔ細胞又は活性化されたＣＤ８+Ｔ細胞のサブセットの総数で５０％、６０％又は１００％を超えることがある。典型的には、このような増加は、活性化されたＣＤ８+Ｔ細胞又は活性化されたＣＤ８+Ｔ細胞のサブセットの総数で平均約３０〜４０％であり、個々の対象は、単位血液量あたりの活性化されたＣＤ８+Ｔ細胞の数について、基底レベルの１００％超の増大を経験する。
【０４０８】
式１の化合物の投与によって他の免疫細胞サブセットに影響を及ぼすことができる。例えば、典型的には、式１の化合物を対象に投与している最中、又は投与後に、循環ＣＤ４+、ＣＤ６９+、ＣＤ２５-（Ｔｈ１ヘルパー細胞）及びＣＤ８+、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+ＬＡＫ細胞、又はＣＤ８-、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+ＬＡＫ細胞の濃度が増大する。さらに、ＣＤ８-、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+及びＣＤ８+、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+（ＡＤＣＣエフェクター細胞）、並びに低側方散乱Ｌｉｎ-、ＤＲ+、ＣＤ１２３+（樹状前駆体）又は低側方散乱Ｌｉｎ-、ＤＲ+、ＣＤ１１ｃ+（樹状細胞又は前駆体）も、中程度からかなりの程度の増加を示すことがある。
【０４０９】
例えばある種の感染（例えばウイルス（ＨＩＶ、ＨＣＶ）、細菌又は寄生体感染）、又は化学療法（例えば抗ウイルス療法、癌化学療法又は放射線治療）が原因で免疫抑制された対象では、式１の化合物を対象に投与すると、免疫抑制に直面して対象が備えることができるＴｈ１又はＴｈ２応答のバランスが好都合に移動する。Ｔｈ１応答が最適ではなく、又は不十分であるとき、式１の化合物を用いて治療すると、Ｔｈ１応答が増強され、又はＴｈ２応答が低減される。反対に、Ｔｈ２応答が最適ではなく、又は不十分であるときには、式１の化合物で治療すると、Ｔｈ２応答が増強され、これに伴い、Ｔｈ１応答が調節（増大又は低減）される可能性がある。したがって式１の化合物を使用して、対象の免疫応答の性質を、免疫抑制から、よりバランスのとれたものにシフトさせることができる。或いは、式１の化合物は、適当でない又は望ましくない免疫応答を選択的に抑制することができる。Ｔｈ１応答の増強は、少なくとも部分的に、以下の１つ又は複数の効果によるものと思われる：（ｉ）予め存在する感作Ｔｈ１エフェクター細胞による、Ｔｈ１機能に対する生物学的抑制の低減、例えば高レベルのＩＬ−４又はＩＬ−１０の低減、（ｉｉ）Ｔｈ０細胞からＴｈ１細胞への分化の増強、又はＴｈ１細胞によって仲介される応答の増強、（ｉｉｉ）アクセサリー細胞の機能、例えば樹状細胞、樹状前駆体又は始原細胞、或いはマクロファージ、その前駆体又は始原細胞による抗原提示の増強、（ｉｖ）Ｔｈ１前駆体又は始原細胞の増殖及び分化の増強、（ｖ）樹状細胞又はその前駆体におけるＩＬ−１２発現の増強、及びその帰結としてのＴｈ０前駆体からＴｈ１細胞への分化の増強、（ｖｉ）Ｔｈ１機能に関連した因子、例えばＩＬ−２、ガンマインターフェロン（γＩＦＮ又はＩＦＮγ）、ＩＬ−１８又はリンホトキシンの発現又は活性の増強。
【０４１０】
本発明の方法の一態様は、式１の化合物を対象に投与した後に起こるＩＬ−４又はＩＬ−１０の発現の変化である。矛盾しない観察として、細胞外ＩＬ−４又はＩＬ−１０レベルが、ＥＬＩＳＡによって検出できないレベルまで急速に低下することが観察されている。細胞内ＩＬ−１０レベルは、フローサイトメトリーの検出限界に近いレベル、又はそれよりも低いレベルまで低下する。したがって、式１の化合物の対象への投与は、これらのインターロイキンの一方又は両方を抑制する手段を提供する。このような抑制は、例えば（例えばウイルス、細菌又は寄生体感染（ＨＩＶ、ＨＣＶなど）或いは化学療法のため）Ｔｈ１応答が抑制されているか、又は他の理由で最適ではない対象での、Ｔｈ２又はＴｈ０応答に対するＴｈ１免疫応答の増強に関連する可能性がある。多くの対象では、式１の化合物を投与する前のＩＬ−４又はＩＬ−１０のレベル、通常はＩＬ−１０のレベルが低く、又は検出できない。これらの対象では、式１の化合物を投与すると、検出可能なインターロイキン、通常はＩＬ−４が急速に減少する。
【０４１１】
その病状に関連した１つ又は複数の症状を治療し、予防し、進行を遅らせ、又は改善する目的に式１の化合物が有効な臨床的病状については後により詳細に説明する。これらのどの病状でも、本明細書に開示した式１の化合物を、本明細書に開示した１つ又は複数の投与方法に従って使用することができる。これらの病状に対する式１の化合物の投与量、製剤及び投与経路は、本明細書に記載されたとおりである。これらの臨床的病状及び症状、並びに式１の化合物を用いて治療し、予防し、又は改善することができる他の臨床的病状及び症状に関する追加情報が、例えば、「メルクマニュアル（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ）」、第１７版、Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ及びＲ．Ｂｅｒｋｏｗ編、１９９９年、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＩＳＢＮ０９１１９１０−１０−７、又は本明細書に引用した他の参照文献に出ている。
【０４１２】
任意選択で、本明細書に開示した病状を有する対象の式１の化合物を用いた治療に対する応答を、例えば本明細書、又はＤ．Ｓ．Ｊａｃｏｂｓ他編、「実験室試験ハンドブック（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」、第４版、１１〜６８６ページ、Ｌｅｘｉ−Ｃｏｍｐ Ｉｎｃ．、米オハイオ州Ｈｕｄｓｏｎ、ＩＳＢＮ ０−９１６５８９−３６−６、或いは本明細書に引用した参照文献に記載されている１つ又は複数の免疫パラメーター又は他の適当な臨床パラメーターの変化を観察することによって、或いは根底にある病状の進行又は重症度を、知られた方法、例えばＪ．Ｂ．Ｐｅｔｅｒ編、「感染症での実験室試験の使用及び解釈（Ｕｓｅ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔｓ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）」、第５版、１〜３０９ページ、１９９８年、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米カリフォルニア州Ｓａｎｔａ Ｍｏｎｉｃａ、ＩＳＢＮ １−８８９３４２−１３−０に従って監視することによって監視する。
【０４１３】
感染治療。いくつかの実施形態では、ウイルス、細菌、真菌、酵母、細胞内寄生体又は細胞外寄生体感染などの病原体感染を有する対象に式１の化合物を投与する。式１の化合物は一般に、Ｔｈ１免疫応答を増強し、且つ／或いはＴｈ２免疫応答を低減し、且つ／或いは炎症又はその症状を低減するので、式１の化合物は、広範囲の感染（例えばＪ．Ｂ．Ｐｅｔｅｒ編、「感染症の実験室試験の使用及び解釈（Ｕｓｅ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔｓ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）」、第５版、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｍｏｎｉｃａ，ＣＡ ９０４０４、１９９８年、１〜２７１ページを参照されたい）で使用されると考えられる。多くの感染の治療、例えば進行性トキソプラスマ脳炎、マラリア、結核症、リーシュマニア症及び住血吸虫症の治療の障害は、多くの場合、望ましくないＴｈ２免疫応答、最適ではないＴｈ１応答、及び抗微生物薬に対する感染因子の耐性の発現、のうちの１つ又は複数に関連しているようである。例えば播種性又は散在性結核症では、疾患の進行を遅らせ、又は感染細胞をより効率的に排除できるように、Ｔｈ２応答が低いことが望ましい。クロロキン耐性又は感受性マラリアの治療では、式１の化合物が本質的に同じ活性を有する。
【０４１４】
式１の化合物を使用して治療し、予防し、又は改善することができる例示的なウイルス感染には、インフルエンザウイルス（例えばヒトインフルエンザＡウイルス、ヒトインフルエンザＢウイルス、鳥類（例えばニワトリ、アヒル、ガチョウ）インフルエンザウイルス、ブタインフルエンザウイルス、組換え鳥類−ブタインフルエンザウイルス）、ＲＳウイルス、ロタウイルス、ハンタウイルス、動物又はヒトのパピローマウイルス（例えばＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８）、ポックスウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ヒト及び動物のレトロウイルス（例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＬＡＶ、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ（「ＨＴＬＶ Ｉ」）、ＨＴＬＶ ＩＩ、ＨＴＬＶ ＩＩＩ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＦＩＶ、ＦｅＬＶ）、トガウイルス及びフラビウイルス（例えば西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス）、ヘルペスウイルス（例えばＣＭＶ、ＥＢＶ、水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス１（「ＨＳＶ−１」）、単純ヘルペスウイルス２（「ＨＳＶ−２」）、ヒトヘルペスウイルス６（「ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス８（「ＨＨＶ−８」））、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、風疹ウイルス、ヘパドナウイルス又は肝炎ウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、トガウイルス、アルファウイルス、アルボウイルス、コロナウイルス、フラビウイルス、フィロウイルス、ライノウイルス、ピコルナウイルス、パポバウイルス、ブンヤウイルス、ピコルナウイルス、ポックスウイルス並びに／或いはペスチウイルスの遺伝子群（ｇｅｎｏｇｒｏｕｐ）、分岐群（ｃｌａｄｅ）、血清型、血清型サブタイプ、分離菌、菌株、サブタイプなどの１種又は数種のＤＮＡ又はＲＮＡウイルスによる感染、或いは、このような感染に関連した症状が含まれる。
【０４１５】
本明細書に開示した治療方法に対して感受性のウイルス感染を確立することができる特定のウイルスには、ヒトＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）、ヒトＢ型肝炎ウイルス（「ＨＢＶ」）、ヒトＡ型肝炎ウイルス（「ＨＡＶ」）、ヒトデルタ型肝炎ウイルス、ヒトＥ型肝炎ウイルス、アヒル肝炎ウイルス及びウッドチャック肝炎ウイルスのうちの１種又は数種のウイルス、ヒトヘルペスウイルス１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７及び８のうちの１種又は数種のウイルス、ヒトパピローマウイルス１〜６０、例えばＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ４５及び動物パピローマウイルスのうちの１種又は数種のウイルス、ポリオウイルス１、ポリオウイルス２、ポリオウイルス３、デング熱ウイルス１、２、３及び４型のうちの１種又は数種のウイルス、血清型Ｏ、Ａ、Ｃ、ＳＡＴ１、ＳＡＴ２、ＳＡＴ３及びＡＳＩＡ１を含む口蹄疫ウイルス１〜７のうちの１種又は数種のウイルス、コクサッキーウイルスＡ１〜Ａ２２、Ａ２４及びＢ１〜Ｂ６のうちの１種又は数種のウイルス、ヒトエコーウイルス１〜９、１１〜２７及び２９〜３４のうちの１種又は数種のウイルス、ヒトエンテロウイルス６８〜７１のうちの１種又は数種のウイルス、アデノウイルス１〜４９のうちの１種又は数種のウイルス、パラインフルエンザウイルス１、２、３及び４のうちの１種又は数種のウイルス、ヒト呼吸コロナウイルス２２９Ｅ及びＯＣ４３、１種又は数種のヒトロタウイルス、ＢＫウイルス、ブニヤンベラウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、中欧脳炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、牛痘ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ラクロッセウイルス、ハンターンウイルス、ＪＣウイルス、ラッサ熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、マルブルクウイルス、麻疹ウイルス、モコラウイルス、サル痘ウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、ノーウォークウイルス、オニョンニョンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、オルフウイルス、狂犬病ウイルス、ＲＡ−１ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、痘瘡ウイルス、牛痘ウイルス、ワクシニアウイルス、エボラウイルス、ＲＳウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ライノウイルス１〜１１３、リフトバレー熱ウイルス、ロス川ウイルス、風疹ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、サシチョウバエ熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ＳＶ４０ウイルス、ワクシニアウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルスが含まれる。これにはその遺伝子群、クレード、分離菌、血清型、血清型サブタイプ、菌株その他が含まれる。例示的なウイルスは記述されている。例えば、Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ他編、「基礎ウイルス学（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）」、第３版、１９９６年、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、の表４（２６〜２７ページ）及び表５（２８〜２９ページ）を含む第２章（２３〜５７ページ）、１７章（５２３〜５３９ページ）、２６〜２７章（７６３〜９１６ページ）、３２章（１０４３〜１１０８ページ）、並びに３５章（１１９９〜１２３３ページ）を参照されたい。
【０４１６】
例示的な一実施形態では、ＨＣＶに感染したヒトに、ＢｒＥＡ（１６α−ブロモエピアブドロステロン）約２０ｍｇ／ｍＬを含んだ水性等張α−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン製剤、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製剤を投与する。この製剤は、１日量を一度に、又は２回に分けて静脈内に送達する。患者には、シクロデキストリン製剤１から１０ｍｇ／ｋｇ／日を４から１０日投与し、続いて５から３０日間投与を中断し、続いてシクロデキストリン製剤を４から１０日間再び投与する。この投薬レジメンを１回、２回又はそれ以上の回数繰り返す。続いて、治療中に、ＨＣＶ感染に対する臨床マーカー、例えば血液又は血漿中のウイルス性核酸、血液又は血漿中の肝酵素レベル（例えばＡＳＴ／ＳＧＯＴ、ＡＬＴ／ＳＧＰＴ、アルカリホスファターゼ）を追跡する。これらの患者に対して任意選択で、抗ＨＣＶ治療、例えばγＩＦＮ、αＩＦＮ、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体及び／又はリバビリン投与を、主治医の忠告に従い、且つ患者のインフォームドコンセントの下に、開始又は継続する。これらのうちのいくつかの実施形態では、式１の化合物を、例えばそれ自体が新規の化合物である式１の化合物の経口又は非経口組成物又は製剤の成分として、毎日、連続的に投与する。式１の化合物はさらに、任意選択で、例えば非経口製剤を使用して０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日を毎日又は１日おきに約１から４カ月送達することによって、或いは経口製剤を使用して約０．５〜４０ｍｇ／ｋｇ／日を毎日又は１日おきに約１から４カ月送達することによって、全身に投与される。
【０４１７】
関連実施形態では、式１の化合物を使用して、ヒトなどの対象のアルボウイルス感染、アレナウイルス感染、ハンタウイルス感染及び出血熱ウイルス感染、或いはその症状又は合併症を治療し、予防し又は改善する。このような感染の治療では、本明細書に開示した投与量、例えば約０．５〜４ｍｇ／ｋｇ／日の式１の化合物を、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内注射などの非経口経路によって、連続約５〜１４日間投与する。経口投与では、式１の化合物約１０〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を連続約５〜１４日間投与する。式１の化合物の投与は、典型的には、感染が疑われ、又は感染したと診断されたとき（又はその後少しして、例えばその約１〜１２時間以内）に開始される。任意選択で患者を監視し、１つ又は複数の症状の改善、或いは病気の進行の緩徐化を観察する。例えば、深刻な脳感染であるアルボウイルス脳炎を治療し、予防し、又は改善することができる。いくつかのタイプのウイルス性脳炎、例えば西部ウマ脳炎、東部ウマ脳炎、セントルイス脳炎及びカリフォルニア脳炎は、昆虫に刺されることによって伝染する。これらの感染では、式１の化合物を使用することによって、発熱、頭痛、嗜眠状態、嘔吐、項部硬直、錯乱、筋肉の震え、痙攣及び昏睡を含む１つ又は複数の症状を治療し、予防し又は改善することができる。ヒトの出血熱は、朝鮮、ボリビア及びアルゼンチン出血熱、コンゴ熱、ラッサ熱を含む感染を引き起こすエボラウイルス、マルブルクウイルスなどのハンタウイルス及びフィロウイルスの感染に関連している。式１の化合物を使用して、ヒトなどの対象のこれらの感染、例えば出血熱ウイルスの感染の１つ又は複数の症状を治療し、予防し又は改善することができる。エボラウイルス感染及びマルブルクウイルス感染は、粘膜出血、発熱、下痢、出血、筋肉痛、リンパ節腫脹、痛み、例えば胸部痛、咳、嘔吐、昏迷、昏睡、意識喪失、多器官不全などを伴う。これらの実施形態では、式１の化合物が１つ又は複数の機構によって機能し、これには、先天性免疫応答を増強すること、並びにＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ｇｒｏ−α、ＩＦＮ−γ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＩＰ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳ、これらのアイソタイプ又は同族体、或いはコルチソルの１つ又は複数のレベル又は活性を調節する、例えば検出可能に増大又は低下させることが含まれる。これらの病状において式１の化合物はさらに、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩｇＧ１及び／又はＩｇＧ３の合成又はレベルを検出可能に増大させることができる。
【０４１８】
アルボウイルス、アレナウイルス、ハンタウイルス又は出血熱ウイルスと接触する可能性があると予想されるヒトなどの対象の治療は、予想される可能な暴露の約１〜１４日前から、式１の化合物を対象に、例えば毎日又は間欠的に投与することによって実施する。１日量及び投与経路は本質的に本明細書に記載されたとおりであり、例えば、成人では、可能な暴露の前に連続１、２、３、４、５、６、７又は８日間、或いは１日おきに４、６、８、１０、１２又は１４日間、約０．５〜４ｍｇ／ｋｇ／日を、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内注射などの非経口経路によって投与する。
【０４１９】
ハンタウイルス感染は、齧歯類からヒトに伝染するウイルス性疾患であり、その感染は、重症の肺又は腎臓感染に関連する。ハンタウイルスの肺感染の症状は、発熱、筋肉痛、頭痛、腹痛、結膜出血、下痢、嘔吐、咳、息切れ及び低血圧（ショック）のうちの１つ又は複数を含む。ハンタウイルスの腎臓感染には軽いものと重症のものとがあり、その感染は、発熱、頭痛、背痛、腹痛、白眼のあざ様小斑、腹部発疹、腎機能障害、悪心、食欲不振、疲労及び頭蓋内出血に関連する。
【０４２０】
式１の化合物を使用してさらに、ポックスウイルス科のウイルス、例えばオルソポックスウイルス属のウイルスによって引き起こされる哺乳類やヒトなどの対象の感染を治療し、予防し又は改善することができる。式１の化合物を使用して、オルソポックスウイルス感染に関連した１つ又は複数の症状を治療し、改善し又は予防することができる。例えば、痘瘡ウイルスは、発熱、悪寒、背痛、頭痛、皮膚病変及び死を含む症状を有する深刻な感染を引き起こす。オルソポックスウイルス感染の治療では、本明細書に開示した投与量、例えば約０．５〜４ｍｇ／ｋｇ／日の式１の化合物を、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内注射などの非経口経路によって、連続約５〜１４日間投与する。式１の化合物の投与は、典型的には、感染が疑われ、又は感染したと診断されたとき（又はその後少しして、例えばその約１〜１２時間以内）に開始される。痘瘡ウイルス感染などのオルソポックスウイルス感染の治療では、式１の化合物によって、ＣＣサイトカインなどの宿主因子、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γなどのインターフェロンの効力を増強することができる。任意選択で、例えば本明細書又は引用した参照文献に記載されているＩＦＮ−γ、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体などの他の薬剤を用いて、対象を治療することもできる。
【０４２１】
痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルスなどのオルソポックスウイルスと接触する可能性があると予想されるヒトなどの対象の治療は、予想される可能な暴露の約１〜１４日前から、式１の化合物を対象に、例えば毎日又は間欠的に投与することによって実施する。１日量及び投与経路は本質的に本明細書に記載されたとおりであり、例えば、成人では、可能な暴露の前に連続１、２、３、４、５、６、７又は８日間、或いは１日おきに４、６、８、１０、１２又は１４日間、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内注射などの非経口経路によって投与する。
【０４２２】
他の実施形態では、寄生体、バクテリア、真菌又は酵母によって引き起こされる、或いは寄生体、バクテリア、真菌又は酵母に関連する病原体感染などの病原体感染を有する（又はこのような感染を受けやすい）対象に式１の化合物を投与し、又はこのような対象の組織に式１の化合物を送達して、感染の進行を遅らせ、感染因子の複製又は発現を妨げ、或いは１つ又は複数の関連症状、例えば、体重減、貧血、発熱、痛み、疲労、炎症、免疫機能不全、二次感染、皮膚病変、潰瘍又は気分の変化、例えば抑うつを改善する。寄生体には、マラリア寄生体、睡眠病寄生体、及び胃腸感染に関連した寄生体が含まれる。
【０４２３】
治療し、予防し又は改善することができる哺乳類やヒトなどの対象の例示的な寄生体、真菌、酵母及び細菌感染には、胃腸内蠕虫類、微胞子虫類、イソスポラ、クリプトコックス、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐ．（例えばＴ．ｂｒｕｃｅｉ、Ｔ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔ．ｃｒｕｚｉ、Ｔ．ｅｖａｎｓｉ）、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐ．（例えばＬ．ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌ．ｍａｊｏｒ、Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐ．（例えばＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｋｎｏｗｌｅｓｉ、Ｐ．ｖｉｖａｘ、Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ、Ｐ．ｙｏｅｌｌｉ）、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｓｐ．（例えばＥ．ｃａｎｉｓ、Ｅ．ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅ．ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌａ、Ｅ．ｅｑｕｉ、Ｅ．ｓｅｎｎｅｔｓｕ）、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐ．（例えばＢ．ｍｉｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂ．ａｂｏｒｔｕｓ）、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｓｐ．（Ｂ．ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐ．（例えばＢ．ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．（例えばＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐ．（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐ．（例えばＨ．ｓｏｍｎｕｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈ．ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ（例えばＬ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｌ．ｉｖａｎｏｖｉｉ）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｓｐ．（例えばＭ．ｍｏｒｇａｎｉｉ）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．（例えばＭ．ａｖｉｕｍ、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍ．ｐｅｎｅｔｒａｎｓ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐ．（例えばＭ．ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｍ．ｐｅｎｅｔｒａｎｓ、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ（例えばＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐ．（例えばＰ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐ．ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐ．（例えばＰ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐ．ｓｔｕａｒｔｉｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍａｎａｓ ｓｐ．（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ．（例えば、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓ．ｔｙｈｐｉ、Ｓ．ｐａｒａｔｙｈｐｉ、Ｓ．ｄｕｂｌｉｎ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓ．ｓｃｈｏｔｔｍｕｅｌｌｅｒｉ、Ｓ．ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄｉｉ）、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐ．、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐ．（例えばＳ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ、Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．（例えばＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．（例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐ．（例えばＲ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐ．（例えばＴ．ｐａｌｌｉｄｕｍ）、Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐ．（例えばＶ．ｃｈｏｌｅｒａｅ）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐ．（例えばＹ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐ．（例えばＰ．ｃａｒｉｎｉｉ）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉｓ ｓｐ．（例えばＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．（例えばＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃｈｌａｍｉｄｙａ ｓｐ．、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｓｐ．（例えばＳ．ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓ．ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｓｐ．（例えばＴ．ｖａｇｉｎａｌｉｓ）及びＴｉｎｅａ ｓｐ．（例えばＴ．ｐｅｄｉｓ）の種、グループ、遺伝子型、血清型、菌株又は分離菌によって引き起こされる、或いはこれらに関連した感染が含まれる。これらの感染ついては、感染を有する対象、又は感染の発現、例えば感染因子への疑わしい暴露による感染の発現を受けやすい対象を、有効量の式１の化合物を対象に投与することによって治療する。これらの実施形態では、式１の化合物が１つ又は複数の機構によって機能し、これには先天性免疫応答を増強すること、並びに本明細書に記載された転写因子、酵素又は他の生体分子、例えばＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ｇｒｏ−α、ＩＦＮ−γ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＩＰ−１０、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳ、これらのアイソタイプ又は同族体、或いはコルチソルの１つ又は複数のレベル又は活性を調節する、例えば検出可能に増大又は低下させることが含まれる。例えば、ＩＬ１α、ＴＮＦα、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１のうちの１つ又は複数の分子の過剰発現が起こる感染では、これらの分子が一般に減少する。一般に、これらの１つ又は複数の分子の減少が起こる。
【０４２４】
治療、予防又は改善できる真菌感染には、侵襲性アスペルギルス症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫及び慢性壊死性アスペルギルス症が含まれる。治療、予防又は改善できる細菌感染には、細胞内又は細胞外グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、抗酸性細菌、或いはマイコプラズマによる感染が含まれる。本発明に基づく治療になじむ他の病原体が記述されている。例えば、Ｊ．Ｂ．Ｐｅｔｅｒ編、「感染症の実験室試験の使用及び解釈（Ｕｓｅ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔｓ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）」、第５版、１〜３０９ページ、１９９８年、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米カリフォルニア州Ｓａｎｔａ Ｍｏｎｉｃａ、ＩＳＢＮ １−８８９３４２−１３−０を参照されたい。
【０４２５】
例示的な一実施形態では、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓの胞子又は細胞に暴露されたことが分かっている、又は暴露された疑いのあるヒトなどの対象を、式１の化合物を用いて治療する。この対象は、皮膚又は肺性感染の顕性症状を有する可能性がある。式１の化合物は、本明細書に開示した投与量、例えば約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内、静脈内注射などの非経口経路によって、連続約５〜１４日間投与する。経口投与では、式１の化合物約１０〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を連続約５〜１４日間投与する。式１の化合物の投与は、典型的には、感染が疑われ、又は感染したと診断されたとき、或いはその後少しして、例えばその約１〜１２時間以内に開始される。
【０４２６】
任意選択で、治療中又は治療後に患者を監視し、１つ又は複数の症状の改善、或いは病気の進行の緩徐化を観察する。このような症状には、縁が隆起した赤褐色のこぶ、水疱、皮膚感染部位の黒い痂皮又は焼痂の形成、水腫、呼吸障害、及び領域又は局所リンパ節の腫脹のうちの１つ又は複数の症状が含まれる。改善することができる皮膚炭疽の他の症状には、発熱、頭痛、筋肉痛、悪心及び嘔吐が含まれる。Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ感染の治療において、式１の化合物は、典型的には、感染した対象、或いは対象の免疫細胞、例えば単球、好中球又はマクロファージの先天性免疫応答を増強し、体液性免疫応答を増強し、ＴＮＦα、ＩＬ−１α又はＩＬ−１βのレベル又は活性を低下させ、且つ／或いは病原体の殺滅又は食作用を増強する。
【０４２７】
本明細書に記載の病原体、例えば胞子ないし休止期のＢ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ細胞と接触する可能性があると予想されるヒトなどの対象の治療は、予想される可能な暴露の約１〜１４日前から、式１の化合物を対象に、例えば毎日又は間欠的に投与することによって実施する。１日量及び投与経路は本質的に本明細書に記載されたとおりであり、例えば、成人では、可能な暴露の前に連続１、２、３、４、５、６、７又は８日間、或いは１日おきに４、６、８、１０、１２又は１４日間、約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日を、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内、静脈内注射などの非経口経路によって投与する。
【０４２８】
肺炭疽感染では、発熱、肺の近くのリンパ節の出血及び壊死、局所的な胸部感染、ショック、昏睡及び死のうちの１つ又は複数を改善することができる。脳感染及び髄膜脳炎が起こることもあり、これらも同様の方法で治療される。ただし、より多くの投与量を利用することができ、例えば、式１の化合物約２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日を、非経口経路、例えば静脈内、舌下又は口腔経路によって投与する。これらの皮膚、肺又は胃腸感染ではさらに、任意選択で対象を、１種又は数種の標準抗生物質及び投与経路を使用して治療する。これには例えば以下のものが含まれる。（１）プロカインペニシリンＧ６００，０００単位を１日２回、約７〜１０日間、筋肉内投与する。任意選択で、合わせてストレプトマイシン約５００ｍｇ／日を、任意選択で８時間ごとに筋肉内投与する。（２）成人に対してテトラサイクリン２ｇ／日を５〜１０日間投与する。（３）エリスロマイシン約２５０から１０００ｍｇ／日を１２又は８時間おきに経口投与する。（４）シプロフロキサシンを約５日から３０日間、静脈内又は経口投与する。任意選択で１日量を分割して１日２回又は３回投与する。例えば、成人に対してはシプロフロキサシン約２５０〜５００ｍｇを１日２回経口投与する。（５）ドキシサイクリンを、例えば成人に対しては初日に導入量１００ｍｇを２回、その後、維持量５０ｍｇを１日２回、約７〜２０日間投与する。（６）レボフロキサシン、ノルフロキサシン、オキソフロキサシンなどのフルオロキノリン抗生物質を標準投薬及び投与プロトコルに従って投与する。（７）コルチコステロイドを、局所又は全身性炎症、例えば肺の炎症、肺炭疽感染に対して投与する。これによってコルチコステロイドは抗炎症活性を発揮し、一方で、一般にコルチコステロイドに関連した免疫抑制の少なくとも一部が回避される。
【０４２９】
式１の化合物の使用は一般に、全身性又は肺性Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ感染を有する対象に抗生物質を投与したときに起こる炎症、敗血症又はショックを改善する。全身性又は肺性Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ感染の治療に抗生物質を使用する際の可能性のある有害作用は、細菌の溶解による致死性の炭疽毒素又は因子、或いは他の炎症性分子の放出に起因する、重症の又は死に至る可能性のある炎症、敗血症及び／又はショックである。溶解した細菌細胞からの細菌性致死因子の放出は、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＯＸ−２などの１つ又は複数の炎症性因子によって少なくとも部分的に仲介された激しい炎症に関連する。式１の化合物は、このような炎症性因子のレベル及び／又は生物学的効果を検出可能に低減し、さらに、マクロファージの生存率、或いは１つ又は複数の望ましいマクロファージ機能、例えば、食作用、食菌された細菌細胞又は破片の死滅、マクロファージによる活性酸素種生成の制限を同時に、検出可能に維持し又は容易にすることができる。同様の考慮は、抗生物質が細菌細胞を殺し又は溶解したときにリポ多糖などの炎症性分子を放出することができる他のタイプの細菌、例えば本明細書に開示された細菌を抗生物質を使用して殺すときにも当てはまる。
【０４３０】
同様に、式１の化合物を使用して、１種又は数種のグラム陰性腸内細菌による感染を治療、予防又は改善することができる。このような細菌は一般的に、バルトネラ、ブルセラ、カンピロバクター、エンテロバクター、エシェリキア、フランシセラ、クレブシエラ、モルガネラ、プロテウス、プロビデンシア、シュードモナス、サルモネラ、セラチア、ビブリオ又はエルジニア属の細菌である。これらの感染では、ヒトなどの対象に式１の化合物を、本明細書に開示した投与量、例えば約０．５〜４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内、静脈内注射などの非経口経路によって、連続約５〜１４日間投与する。経口投与では、式１の化合物約１０〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を連続約５〜１４日間投与する。式１の化合物の投与は、典型的には、感染が疑われ、又は感染したと診断されたとき（又はその後少しして、例えばその約１〜１２時間以内）に開始される。任意選択で患者を監視し、１つ又は複数の症状の改善、或いは病気の進行の緩徐化を観察する。式１の化合物は、これらの生物に関連した細菌性リポ多糖又は内毒素の有害作用を低減することができる。例えば、式１の化合物は、ペストを引き起こすＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓによる感染の治療に有効である。いくつかの形態ペスト、すなわち腺ペスト、肺ペスト、敗血性ペスト、軽症ペストが存在する。式１の化合物は、これらの感染に関連した１つ又は複数の症状を改善する。例えば腺ペスト感染では、症状は典型的には、Ｙ．ｐｅｓｔｉｓに暴露してから数日後に発生し、これには、４１℃（１０６°Ｆ）に達する発熱、悪寒、速く弱い心拍動、低血圧、圧痛を伴うリンパ節の腫脹、不隠、錯乱、ぎくしゃくした動き、肝臓及び脾臓の腫脹が含まれる。肺ペストに関連した症状には、高熱、悪寒、速い心拍動、重い頭痛、咳、血液で染まった痰、及び速い努力性呼吸が含まれる。
【０４３１】
グラム陰性腸内細菌の細胞と接触する可能性があると予想されるヒトなどの対象の治療は、予想される可能な暴露の約１〜１４日前から式１の化合物を対象に、例えば毎日又は間欠的に投与することによって実施する。１日量及び投与経路は本質的に本明細書に記載されたとおりであり、例えば、成人では、可能な暴露の前に連続１、２、３、４、５、６、７又は８日間、或いは１日おきに４、６、８、１０、１２又は１４日間、約０．５〜４ｍｇ／ｋｇ／日を、口腔送達によって、又は皮下、筋肉内注射などの非経口経路によって投与する。
【０４３２】
Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ感染では、任意選択で対象を、１種又は数種の標準抗生物質及び投与経路を使用して治療する。これには例えば以下のものが含まれる。（１）敗血性又は肺性感染に対して、成人では、ストレプトマイシン３０ｍｇ／ｋｇ／日を４回に分けて、約７〜１０日間、筋肉内投与する。（２）成人に対しては、テトラサイクリン３０ｍｇ／ｋｇ／日を４回に分けて、約７〜１０日間、静脈内投与する。（３）ゲンタマイシン又はクロラムフェニコールを標準投与量及び投薬経路に従って投与する。
【０４３３】
Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ感染を有する対象では、症状は典型的には、この病原体に暴露してから数日後に発生し、これには、発熱、悪寒、下痢、乏尿、筋痙攣及び血液量減少が含まれる。下痢は処置しなければ重症になり、又は死に至る可能性がある。Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ感染では、式１の化合物、及び任意選択で１種又は数種の標準治療法を用いて対象を治療する。これには例えば以下のものが含まれる。（１）水、ブドウ糖及び電解質の静脈内及び／又は経口置換。（２）成人に対しては、テトラサイクリン５００〜１０００ｍｇ／日を任意選択で２回、３回又は４回にわけて約３〜４日間、投与する。（３）ドキシサイクリン３００ｍｇ／日を数日間、投与する。（４）エリスロマイシン、フラゾリドン、ノルフロキサシン、トリメトプリム及び／又はスルファメトキサゾールを、標準投与量及び投与経路に従って、例えば経口又は非経口経路によって投与する。
【０４３４】
これらの細菌感染では、任意選択で、適切な又は適当な抗微生物薬を用いて対象を治療する。このような薬剤は、アミノ配糖体、アンフェニコール、アンサマイシン、β−ラクタム、リンコサミド、マクロライド、ペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン、スルホンアミド、スルホン、シクロセリン、ムピロシン及びツベリンから選択された１種、２種又はそれ以上の抗微生物薬を含む。アミノ配糖体は任意選択で、ジードロ（ｄｉｈｄｒｏ）ストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド又はトブラマイシンである。アンフェニコールは任意選択で、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、パントテン酸クロラムフェニコール、フロフェニコール又はチアンフェニコールである。アンサマイシンは任意選択で、リファミド、リファンピン又はリファマイシンである。β−ラクタムは任意選択で、イミペネム、セファクトール（ｃｅｆａｃｔｏｒ）、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフチブチン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジエ（ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｅ）、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、アミジノシリン、アミジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アパルシリン、カルベニシリン、カルフェシリンナトリウム、カリンダシリン、フロキシシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧカリウム、プロカインペニシリンＧ、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ又はピバピシリンである。リンコサミドは任意選択でクリンダマイシン又はリンコマイシンである。マクロライドは任意選択で、アジスロマイシン、クラリスロマイシン又はエリスロマイシンである。ポリペプチドは任意選択で、アンホマイシン、バシトラシン、グラミシジン、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、メタンスルホン酸ポリミキシンＢ又は亜鉛バシトラシンである。テトラサイクリンは任意選択で、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン又はテトラサイクリンである。２，４−ジアミノピリミジンは任意選択で、ブロジモプリム、テトロキソプリム又はトリメトプリムである。ニトロフランは任意選択で、フラルタドン、ニフラデン、ニフラテル又はニフラピリノールである。キノロンは任意選択で、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ノメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシン又はトスフロキサシンである。スルホンアミドは任意選択で、アセチルスルファメトキシピラジン、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｔ、ｐ−ニトロスルファチアゾール、サクシニルスルファチアゾール又はスルファチアゾールから選択される。スルホンは任意選択で、アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、スルホキソンナトリウム又はチアゾールスルホンである。
【０４３５】
式１の化合物は、ウイルス、細菌、真菌、酵母又は寄生体感染に関連した１つ又は複数の症状又は病状の発生、重症度又は進行を検出可能に低減させるのに有用である。これまでに記載した１つ又は複数の感染などの感染に関連した例示的な症状及び病状には、セプシス、敗血症、発熱、例えば中程度から重度の発熱、炎症、痛み、例えば胸部痛、筋肉痛、関節痛、背痛又は頭痛、悪寒、痒み、発疹、皮膚病変、紅斑、例えば末梢性紅斑、リンパ節腫脹、例えば局所、領域又は全身性リンパ節腫脹、悪心、嘔吐、チアノーゼ、ショック、昏睡、壊死、出血、脳炎、髄膜脳炎、痙攣、中度から重度の下痢、咳、衰弱、巨脾腫、食欲不振及び体重の減少のうちの１つ又は複数が含まれる。感染に関連した具体的な症状は知られている。例えば、「メルクマニュアル（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ）」、第１７版、Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ及びＲ．Ｂｅｒｋｏｗ編、１９９９年、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＩＳＢＮ０９１１９１０−１０−７、Ｊ．Ｂ．Ｐｅｔｅｒ編、「感染症の実験室試験の使用及び解釈（Ｕｓｅ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔｓ ｉｎ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）」、第５版、１〜３０９ページ、１９９８年、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米カリフォルニア州Ｓａｎｔａ Ｍｏｎｉｃａ、ＩＳＢＮ １−８８９３４２−１３−０を参照されたい。これらの感染の治療では、式１の化合物が１つ又は複数の機構によって作用し、これには例えば、例えば炎症が症状の１つである場合にＴＮＦ−α、ＩＬ−１α又はＩＬ−１βを減少させること、或いは感染細胞又は細胞外感染因子を除去する際の細胞仲介免疫応答の活性を増強することが含まれる。
【０４３６】
本明細書に開示した実施形態又は治療方法では、任意選択で追加の治療薬を、式１の化合物を対象に投与するのに合わせて、すなわち式１の化合物を対象に投与する前、投与している最中、又は投与後に投与することができる。例えば、ウイルス又は寄生体感染を有し、式１の化合物を投与している最中の対象では、他の治療薬、例えばウイルス感染に対してはヌクレオシド類似体を、或いはマラリア感染を有し、又はマラリア感染の発現を受けやすい対象に対しては抗マラリア薬、例えばアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテミシニン類似体（例えば、Ｊ．Ｈａｎ他、Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ６４：２１０１−１２０５ ２００１又はＧ．Ａ．Ｂａｌｉｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．９０：２６１−２６５ ２００１に開示されているもの）、ダプソン、スルファドキシン、ピリメタミン、クロロキン、メフロキン、ハロファントリン、プログアニル、塩酸プログアニル、シクログアニル、クロロシクルグアニル、アトバクオン、キニーネ、ベルベリン及び／又はプリマキンを投与することができる。任意選択で、真菌感染を有する対象、又は真菌感染の発現を受けやすい対象を、式１の化合物と、抗真菌薬、例えば、ケトコナゾール、フルコナゾール、アニダルフンジン、アンホテリシンＢなどのアゾール又はポリエン、或いはアンホテリシンＢなどのアゾール又はポリエンを含むリポソーム製剤を用いて治療することができる。任意選択で、炎症状態、自己免疫状態、癌など、他の病状で苦しんでいる対象を、１種又は数種の追加の治療薬を使用して治療する。このような追加の治療薬は、典型的には、対象の病状に対する標準治療薬を含むが、経験的治療薬又は他の治療薬を含むこともできる。例えば、ビタミン（例えば総合ビタミン剤、個々のビタミン）、抗酸化剤又は他の薬剤（例えばビタミンＥ、アロプリノール、フォリン酸、カルニチン、アセチルやプロピオニルＬ−カルニチンなどのＣ２〜８アルカノイルカルニチン）、栄養補給剤（例えば液状タンパク質又は炭水化物製剤）、或いは患者の医学的状態が保証し、又は主治医が推奨する他の治療法を同時に使用することができる。本明細書に記載の適当な任意の実施形態で、これらの追加の治療を、式１の任意の化合物の投与と組み合わせることができる。
【０４３７】
このような追加の治療薬又は治療は当業者には明白である。このような治療は、治療する病状、成分の交差反応性、及びその組合せの薬剤としての特性に基づいて選択される。例えば、ヒト又は他の対象のウイルス感染、例えばレトロウイルス感染を治療するときには、式１の化合物に、１種又は数種の逆トランスクリプターゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、抗生物質又は鎮痛薬を組み合わせる。このような治療薬と組み合わせるのに適した式１の化合物には、例えば、本明細書に開示した化合物群、実施形態又は請求項に記載の化合物が含まれる。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、追加の治療薬又は治療の投与量及び投与が、その薬剤又は治療の通常の方法と本質的に同じ方法で、式１の化合物治療とともに使用される。他の実施形態では、投与量又は投薬プロトコルを変更して、式１の化合物の使用と組み合わせる。投与量又は投薬プロトコルは評価可能に増大し又は低減することができる。例えば、マラリア寄生体に感染した成人などの対象では、任意選択で、式１の化合物を使用する前に、抗マラリア薬アルテミシニン約２５〜５００ｍｇ／日、例えば約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日又は約２００ｍｇ／日を、連続１、２、３、４、５、６、７日又はそれ以上の期間投与し、続いてアルテミシニン又はジヒドロアルテミシニンの投与後１日して、式１の化合物約２５〜２００ｍｇ／日を連続１、２、３、４、５、６、７日又はそれ以上の期間投与する。関連実施形態では、式１の化合物とアルテミシニンを、部分的に又は完全に重なった時期に投与し、或いは、式１の化合物を投与した後に、アルテミシニン又はジヒドロアルテミシニンを感染した対象に投与する。癌化学療法薬、抗微生物薬（例えば本明細書又は引用した参照文献に記載された抗ウイルス、抗寄生体、抗細菌又は抗真菌薬）などの他の治療薬を用いた治療方針の１日量又は全投与量は、このような追加薬剤の標準投与量に比べて、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上増大又は低減させることができる。式１の化合物を他の治療薬とともに使用すると、他の治療薬の毒性を低下させ、且つ／或いはその効力又は治療指数（或いは選択性）を増強することができ、これによってこの他の治療薬の有効投与量を増大又は低減することができる。
【０４３９】
この方法で使用するのに適した例示的な抗ウイルス薬には、ＡＺＴ（ジドブジン又は３’−アジド−３’−デオキシチミジン）、３ＴＣ、Ｄ４Ｔ、ｄｄｌ、ｄｄＣ、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデヒドロチミジン、カルボビル及び非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、ガンシクロビルなどの逆トランスクリプターゼ又はポリメラーゼ阻害剤が含まれる。式１の化合物との複合治療に使用することができる例示的なプロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤或いは他の抗ウイルス又は抗レトロウイルス薬には、ラミブジン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、クリキシバン、セクアナビル、ネビラピン、スタブジン、ＨＩＶ融合阻害剤、エファビレンツ、コトリモキサゾール、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル−デキドロ（ｄｅｃｈｙｄｒｏ）−２）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−｛Ｎ−２−キノリル−カルボニル）−Ｌ−アスパルギニル）ブチル｝−（４ａ，Ｓ，８ａ，Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（Ｒｏ３１−８９５９）、シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シトシン、シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−３−イル）−５−フルオロ−シトシンなどのオキサチオランヌクレオシド類似体、３’−デオキシ−３’−フルオロ−チミジン、２’３’−ジデオキシ−５−エチニル−３’−フルオロウリジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、リバビリン、９−）４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト（ｂｕｔ）−１−イル−グアニン（Ｈ２Ｇ）、アデフォビルジピボキシル、９−［２−（Ｒ）−［［ビス［［（イソプロポキシ−カルボニル）オキシ］−メトキシ］ホスフィノイル］メトキシ］プロピル］アデニン、（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）−プロピル］アデニン、テノフィビルジソプロキシル及びその塩（フマル酸塩を含む）、アデフォビル、７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２（Ｈ）−オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）などのＴＡＴ阻害剤、プロベネシドなどの腎排泄阻害剤、ジピリダモールなどのヌクレオシド輸送阻害剤、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、並びにインターロイキンＩＩ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ４、ツカレソール、４−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−フェノキシメチル）安息香酸、例えば米国特許第６１９４３８８号に本質的に開示されている１つ又は複数の非メチル化ＣｐＧ配列を含むオリゴヌクレオチド又は核酸などのイムノジュレーター（ｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒ）又は関連薬剤が含まれる。
【０４４０】
呼吸系、肝臓、血液、皮膚又はその他の系の他のウイルス感染、例えばヒトＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）、ヒトＢ型肝炎ウイルス（「ＨＢＶ」）、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、オルソポックスウイルス感染、フィロウイルス感染、ピコルナウイルス感染又はインフルエンザウイルス感染（例えばヒトインフルエンザＡ又はＢ型）を治療するときには、任意選択で、式１の化合物を、このようなウイルスに対する抗ウイルス薬又は治療とともに使用する。これらの方法で有用なこのような治療薬又は治療の例には、カルボビル、シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シトシン、シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル−５−フルオロ−シトシンなどのオキサチオランヌクレオシド類似体、２’，３’−ジデオキシ−５−エチニル−３’−フルオロウリジン、５−クロロ−２’、３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙ））−５−プロピニルウラシル、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、フマル酸テノフォビルジソプロキシル、ビス（ＰＯＣ）−ＰＭＥＡ、ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ、ビス（ＰＯＣ）−ＰＭＰＡ、ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＰＡ、アシクロビル、ＨＰＭＰＣ、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、オセルタミビル又は米国特許第５７６３４８３号（特に請求項１及び２に記載の化合物）、第５８６６６０１号及び第６０４３２３０号に開示の化合物、粘液溶解薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗生物質、解熱薬、鎮痛薬、或いは望ましい免疫応答の１つ又は複数の態様を増大させることができるサイトカイン又はインターロイキン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ又はトロンボポエチンが含まれる。このようなサイトカイン又はインターロイキンは、任意のウイルス感染に対して、知られた投薬方法及び投与量、例えば本明細書又は引用した参照文献に記載の投薬方法及び投与量に本質的に従って使用することができる。
【０４４１】
これらの治療方法では、感染した対象（又は感染を受けやすい対象）中の感染因子が、１種又は数種の抗微生物薬に感受性又は耐性であることがある。例えば、感染を引き起こす細菌が、ペニシリン（（例えばアンピシリン、アモキシシリン、アンピシラン、カルベニシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、フロキシシシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧカルシウム又はペニシリンＮ）、セファロスポリン（例えばセファドロキシル、セファマンドール又はセファトリジン）、サルファ剤、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、クロラムフェニコール、トリメトプリム、エリスロマイシン、リファンピン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、フルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン））、キノリンなどの抗生物質に感受性又は耐性であることがある。感染寄生体も同様に、抗微生物薬に感受性又は耐性であることがあり、例えばクロロキン耐性又は感受性マラリア原虫寄生体などがそうである。したがって、いくつかの実施形態では、対象の治療レジメンが、任意選択で、１種又は数種の知られた抗微生物薬を用いた耐性又は感受性感染因子の治療を含む。抗微生物薬は、経口的に、静脈内注射又は点滴によって、或いは対象の病状が指示する他の方法で投与することができる。例示的な抗微生物薬は、例えば本明細書、Ｇ．Ｊ．Ｇａｌａｓｓｏ他編、「抗ウイルス薬及びヒトウイルス病（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｖｉｒａｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、第４版、１〜８３３ページ、１９９７年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ、米ペンシルベニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＩＳＢＮ ０−３９７−５１７０９−２、米国特許第４７５３９２５号、又は本明細書に引用した参照文献に記載されている。本発明の実施形態には、本明細書に記載した式１の化合物と本明細書又は引用した参照文献に記載された抗微生物薬又は抗寄生体薬とを用いて、記載された細菌又は寄生体感染を有する対象を治療することが含まれる。
【０４４２】
式１の化合物との複合治療では、抗ウイルス又は抗微生物薬又は治療が、これらの薬剤又は治療に対する新規の、又は知られた投薬及び投与方法に本質的に従って使用される。これらは、式１の化合物を用いた治療プロトコルよりも前に、又は時期的に部分的に重なって、又はそのプロトコルと同時に、又はそのプロトコルの後に使用することができる。いくつかの実施形態では、これらの他の治療薬又は治療が、ウイルス感染を有する、又はウイルス感染を受けやすい対象への式１の化合物の投与と部分的に重なり、したがってこれらの他の治療薬又は治療が、１日又は数日にわたって、式１の化合物が投与される日と同じ日に投与される。他の実施形態では、これらの他の治療薬又は治療が、式１の化合物を用いた治療プロトコル又は投薬期間が始まる前約１日から約１８０日以内、或いはこのような治療プロトコル又は投薬期間が終了した後約１日から約１８０日以内に対象に投与される。例示的な実施形態では、この他の適当な治療又は薬剤が、式１の化合物を用いた治療プロトコル又は投薬期間が始まる前１日、２日、３日、４日、約７日、約１４日、約２８日又は約６０日以内、或いはこのような治療プロトコル又は投薬期間が終了した後１日、２日、３日、４日、約７日、約１４日、約２８日又は約６０日以内に投与される。
【０４４３】
上記の複合治療は、ウイルス感染又は他の感染の文脈で説明したが、式１の化合物を使用したプロトコル及び方法は、本明細書に記載した他の任意の臨床病状に対する新規の、又は知られた適当な治療薬又は治療プロトコルとともに使用することができる。例示的な病状には、非ウイルス性病原体感染、癌、前癌、炎症状態、自己免疫状態、免疫抑制状態、神経障害、心臓血管障害、神経障害、糖尿病、肥満、るいそう、食欲不振、神経性食欲不振、癌化学療法の副作用、本明細書又は引用した参照文献に開示された他の臨床病状の化学療法又は放射線治療の副作用などのうちの１つ又は複数の病状が含まれる。したがって、本発明の実施形態には、本明細書に開示した任意の疾患又は病状に対する適当な他の治療薬又は治療を使用する前、使用している最中、又は使用後に、式１の化合物を使用することが含まれる。この疾患又は病状は、急性、慢性、重症、軽症、中度、安定又は進行性疾患又は病状とすることができる。
【０４４４】
このような薬剤又は治療の例には、１種又は数種のアドレナリン作用薬、副腎皮質抑制薬、アルドステロン拮抗薬、アナボリック薬、中枢神経興奮薬、鎮痛薬、麻酔、駆虫薬、抗ざ瘡薬、抗アドレナリン作用薬、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗男性ホルモン、抗アンギナ薬、抗不安薬、関節炎治療薬、ぜん息治療薬、アテローム性動脈硬化症治療薬、抗細菌薬、抗コリン作用薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗エストロゲン、抗線維素溶解薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、抗高リポ蛋白血症薬、抗高血圧症薬、抗低血圧症薬、抗感染薬、エンタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（ＣH２及びＣH３ドメインを含むＩｇＧ１のＦｃ部分とＩｇＧ１のヒンジ領域とに連結したヒトＴＮＦレセプターの一部分を含む融合二量体）などの抗炎症薬、セレキシコブ（４−５［−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、ロフェコキシブ（４−［４−メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）などのＣＯＸ−２阻害剤、抗マラリア薬、抗微生物薬、抗片頭痛薬、抗真菌薬、制吐薬、抗腫瘍薬、駆虫薬、抗パーキンソン症候群薬、抗増殖薬、抗前立腺肥大症薬、抗原虫薬、止痒薬、抗精神病薬、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬（例えばプラジカンテル、アルテミシニン）、血中グルコース調節因子、骨吸収阻害剤、気管支拡張薬、心抑制薬、心臓保護薬、胆汁分泌促進薬、抑制薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、酵素阻害剤、酸素フリーラジカルスカベンジャー、糖質コルチコイド、ペプチドホルモン、ステロイドホルモン、低コレステロール血症薬、低血糖症薬、低脂肪血症薬、降圧薬、免疫調節薬、肝障害治療、粘膜保護薬、鼻粘膜充血除去薬、神経筋遮断薬、プラスミノーゲン活性化因子、血小板活性化因子拮抗薬、血小板凝集阻害剤、脳卒中後及び頭部外傷後治療、プロゲスチン、向精神薬、放射性薬剤、弛緩薬、硬化薬、鎮静薬、催眠鎮静薬、選択的アデノシンＡ１拮抗薬、セロトニン拮抗薬、セロトニン阻害剤、セロトニンレセプター拮抗薬、抗甲状腺薬、サイロミメティック（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、精神安定薬、血管収縮薬、血管拡張薬、創傷治癒薬、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、或いは筋萎縮性側索硬化症、虚血、例えば脳虚血、心虚血、心血管虚血、又は不安定狭心症の治療又は治療薬の使用が含まれる。特定の対象に対するこれらの薬剤の選択及び使用では、典型的には、知られた方法、投与量及び投与経路に本質的に従った投薬方法、投与量及び投与経路が使用される。このような方法、投与量及び投与経路は、例えば、「自己免疫疾患テキストブック（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」、Ｒ．Ｇ．Ｌａｈｉｔａ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｋｉｎｓ、米ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０００年、ＩＳＢＮ ０−７８１７−１５０５−９、８１〜８５１ページ、「ホランドフレイの癌医学５（Ｈｏｌｌａｎｄ Ｆｒｅｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５）」、第５版、Ｒ．Ｃ．Ｂａｓｔ他編、２０００年、ＩＳＢＮ １−５５００９−１１３−１、１６８〜２４５３ページ、Ｂ．Ｃ．Ｂｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．、カナダ、オンタリオ州Ｈａｍｉｌｔｏｎ、「血液学、基本原理及び実践（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」、第３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ他編、２０００年、ＩＳＢＮ ０−４４３−７７９５４−４、１１５〜２５１９ページ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、米ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、「リウマチ病学（Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）」、第２版、Ｊ．Ｈ．Ｋｌｉｐｐｅｌ他編、１９９８年、ＩＳＢＮ ０−７２３４−２４０５−５、第１巻１〜５章及び第２巻６〜８章、Ｍｏｓｂｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、イギリス、Ｌｏｎｄｏｎ、「アルツハイマー病及び関連障害：病因、病原及び治療（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｅｔｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、Ｋ．Ｉｑｂａｌ他編、１９９９年、ＩＳＢＮ ０−４７１９８６３８６、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｌｔｄ．、及び「心臓血管医学（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、Ｅ．Ｊ．Ｔｏｐｏｌ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｋｉｎｓ、米ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９８年、ＩＳＢＮ ０７８１７１６８１０に詳細に記載されている。
【０４４５】
いくつかの感染では、式１の化合物が、その感染に関連した１つ又は複数の症状を改善する。例えば、例えばレトロウイルス感染、癌化学療法又は他の理由から免疫抑制された対象の治療は一般に、体重の減少、発熱、貧血、痛み、疲労などの１つ又は複数の関連症状の改善、或いは二次感染、例えばＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、乳頭腫、ヒトサイトメガロウイルス（「ＣＭＶ」）、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ（例えばＰ．ｃａｒｉｎｉｉ）、又はＣａｎｄｉｄａ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）感染に関連した感染症状の低減を示す。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、式１の化合物を、本明細書に記載された非水性液体製剤として投与し、或いは固体又は液状製剤を使用する本明細書に記載された任意の間欠投薬プロトコルに従って投与する。レトロウイルスに感染した対象、例えばＨＩＶに感染し、比較的に低いＣＤ４計数（例えば約１０〜２００、約２０〜１００又は約２０〜５０）、１つ又は複数の追加の病原体感染（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−８、ＣＭＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、Ｐ．ｃａｒｉｎｉｉ又はＣａｎｄｉｄａ感染）、及び貧血、疲労、カポージ肉腫、発熱又は不随意の体重減少（少なくとも体重の約５％）のうちの１つ又は複数の症状を含む症状を有するヒトの場合、式１の化合物を約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（通常約０．４〜約５ｍｇ／ｋｇ／日）、対象に投与すると、典型的には、約１〜４週以内に１つ又は複数の症状が顕著に改善する。他の実施形態では、ウイルス感染に関連していると思われる病状、例えば、ＣＭＶに関連した肺炎又は網膜炎、エプスタイン−バーウイルスに関連した鼻咽頭癌又は口腔毛髪状白斑、風疹ウイルスに関連した進行性脳炎（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐａｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）又は糖尿病、或いはパルボウイルス１９に関連した溶血性貧血における骨髄無形成性発症を有する対象に、式１の化合物を投与する。
【０４４７】
本明細書に開示した１つ又は複数の間欠投薬プロトコル、或いは本明細書に記載した１つ又は複数の非水性液体製剤を、ルーチンの実験によって、本明細書に記載した任意の使用又は応用に適用することができる。それ自体が新規の化合物である式１の化合物では、式１の化合物を、本発明の間欠投薬プロトコルに従って対象に投与することができ、又は他のプロトコル、例えば、１日量を１回又は２回以上に分けて毎日連続投薬するプロトコルによって投与することができる。さらに、式１の化合物、例えばそれ自体が新規の化合物である１種又は数種の式１の化合物が、本明細書に記載した任意の固体又は液体製剤中に存在することができる。これらの製剤及び投薬プロトコルは、ルーチンの方法によって、本明細書に記載した任意の使用又は応用に適用することができる。
【０４４８】
抗体、ワクチン及びワクチンアジュバント。本明細書に開示した式１の化合物を、免疫原又は免疫原性組成物の成分を含むワクチンアジュバントとして使用して、式１の化合物、免疫学的に認識されたエピトープ（抗体結合部位）を保持するその代謝産物に特異的に結合する能力を有する抗体を調製し、或いは例えば感染因子又は悪性細胞に対するワクチン接種に使用することができる抗原に結合する抗体を調製することができる。したがってこの免疫原性組成物は、例えば診断、品質管理などの方法、或いは式１の化合物又はその新規の代謝産物のアッセイで使用する、式１の化合物に結合する抗体を調製する際の中間体として有用である。さらに、式１の化合物は、非免疫原性ポリペプチドに対する免疫応答を刺激するハプテン部位の働きをすることができるので、非免疫原性ポリペプチドに対する抗体を増やす目的に有用である。
【０４４９】
式１の化合物の加水分解産物又は代謝産物には、可変基、例えばＲ1〜Ｒ9が任意選択で含む保護された酸性、塩基性又はその他の反応基の加水分解産物が含まれる。いくつかの実施形態では、アルブミン（例えばヒト又は哺乳類のアルブミン）、キーホールリンペットヘモシアニン、本明細書に記載の他のペプチドなどの免疫原性ポリペプチドを含む酸性又は塩基性アミドを、免疫原として使用する。式１の化合物の代謝産物は、代謝前の親化合物との免疫学的交差反応性をかなりの程度に保持することができる。したがって、いくつかの実施形態では、抗体が、親である式１の化合物自体に結合するのではなしに、式１の化合物の代謝産物に結合する能力を有する。その他の実施形態では、抗体が、親化合物だけに結合する能力を有し、他のケースでは、抗体がこれらの両方に結合する能力を有する。一部の抗体は、対象に存在する天然の材料又はエピトープと実質的に交差反応しない。実質的な交差反応性とは、特定のアッセイ条件下で、アッセイ結果を妨害するのに十分な特定の分析物の反応性である。
【０４５０】
本発明の免疫原は、他の免疫原性物質に関連した１つ又は複数のエピトープを有する式１の化合物を含むことができる。本発明の文脈では、このような関連が、免疫原性複合体（適用可能なとき）、又は非共有結合した材料の混合物、或いはこれらの組合せを形成する共有結合の形成を意味する。免疫原性物質は、フロイントアジュバントなどのアジュバントと、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン又は大豆トリプシンインヒビターを含む、ウイルス、細菌、酵母、植物及び動物ポリペプチドなどの免疫原性タンパク質と、免疫原性多糖とを含む。１つ、２つ又はそれ以上のエピトープを有している式１の化合物は、典型的には、多官能性（通常は二官能性）架橋剤の使用によって、免疫原性ポリペプチド又は多糖と共有結合する。１つ又は複数のハプテンを含む免疫原の製造方法は、それ自体が慣用の方法である。ここでは、架橋に使用可能な前駆体又は加水分解産物上の官能基、及び免疫原性物質ではなく問題のエピトープに特異的な抗体を生み出す可能性を考慮して、免疫原性ポリペプチドなどにハプテンを接合するのに適した知られた方法を使用する。
【０４５１】
典型的には、ポリペプチド、多糖又は他の適当な免疫原性部分を、式１の化合物上の認識すべきエピトープから離れた式１の化合物上の部位に接合させる。
【０４５２】
複合体は慣用の方法で調製する。例えば、架橋剤Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、無水コハク酸又はＣ2 〜 8アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ2 〜 8アルキルは、複合体の調製に有用である。複合体は、結合によって、又は１〜１００個、典型的には１〜２５個、より典型的には約１〜１０個の炭素原子からなる結合基によって、免疫原性物質に結合した式１の化合物を含む。複合体は、クロマトグラフィーなどを使用して出発材料及び副産物から分離し、次いで任意選択で、滅菌ろ過し、又は他の方法で滅菌し、或いは任意選択でバイアルに入れて保管する。ハプテン−担体免疫原を調製する合成方法は記述されている。例えばＧ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオ複合体技法（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９６年、４１９〜４９３ページを参照されたい。
【０４５３】
式１の化合物を、例えばヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、炭素原子及びアミン基のうちの１つ又は複数の基を介して架橋させる。このような化合物にはポリペプチドのアミドが含まれる。このポリペプチドは先に述べた保護基の働きをする。
【０４５４】
典型的には、動物又は哺乳類を、式１の化合物又はその誘導体と慣用の方法で調製されたポリクローナル抗血清又はモノクローナル抗体とを含む免疫原性複合体に対して、１回、２回又はそれ以上の回数、免疫する。いくつかの実施形態では、免疫原性複合体又は誘導体約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．００１又は約０．０１又は約０．１ｍｇ／ｋｇを、１回、２回、３回又はそれ以上の回数、使用して、本明細書に記載された対象を免疫する。免疫原性複合体は、本明細書に記載された経口、局所又は非経口投与、例えば筋肉内又は皮下注射によって投与する。ステロイドに結合する抗体を得る方法を含む、抗体を調製する方法が記述されている。例えばＲ．Ｏ．Ｎｅｒｉ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７４：５９３−５９８ １９６４、Ｍ．Ｆｅｒｉｎ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ８５：１０７０−１０７８ １９６９、Ｊ．Ｖａｉｔｕｋａｉｔｉｓ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．３３：９８８−９９１ １９７１、及びＭ．Ｆｅｒｉｎ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９４：７６５−７７５ １９７４を参照されたい。このような方法を本質的にその記載のとおりに使用して、式１の化合物に結合する抗体又はモノクローナル抗体を調製することができる。本発明の実施形態には、式１の化合物に結合する任意のポリクローナル又はモノクローナル抗体を含む血清又は他の製剤、これらの製剤を製造する方法、及びこれらの方法を実施する際に使用する化合物又は組成物が含まれる。
【０４５５】
他の実施形態では、式１の化合物をアジュバントとして使用して、タンパク質、ペプチド、多糖、糖タンパク質、死滅させた又は弱毒化したウイルス又は細胞製剤などの抗原に対する対象の免疫応答を増強する。これらの方法では、有効量の式１の化合物を、抗原を対象に送達するのとほぼ同時に、例えば抗原の対象への投与の約１、２、３、４、５、６又は７日以内に投与する。いくつかの実施形態では、抗原を対象に投与する１、２、３又は４日前、或いは抗原を対象に投与して１、２、３又は４日後に、式１の化合物を、１日に１、２、３、４回、又はそれ以上の回数（通常は１回又は２回）投与する。他の実施形態では、抗原を対象に投与した同じ日に、例えば抗原の投与の約１〜４時間以内に式１の化合物を投与する。このような免疫方法は、必要に応じて１回、２回又はそれ以上の回数、繰り返すことができる。式１の化合物は、本明細書又は本明細書に引用した参照文献に記載の任意の製剤又は送達方法を使用して、対象に投与することができる。これらのワクチン接種に適した対象には、ヒト、例えば約３〜３６カ月又はそれ以上のヒト及び約６０、６５、７０、７５才又はそれ以上のヒトを含む、若齢及び高齢の哺乳類が含まれる。使用する抗原の量は、約０．０１μｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、典型的には約１〜１００μｇ／ｋｇとすることができる。このワクチン接種で使用する式１の化合物の投与量は、本質的に本明細書の記載のとおりであり、例えば、ワクチン接種法の一部としてそれを投与するときに、１日に約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの式１の化合物を使用する。
【０４５６】
関連実施形態には、式１の化合物と、抗原又は抗原製剤と、任意選択で１種又は数種の賦形剤とを含む組成物又は製剤が含まれる。抗原は、本質的に、本明細書又は引用した参照文献に開示されているものである。抗原製剤は、（１）致死量又は致死量未満の放射線を放射した細胞又は病原体、（２）破壊された細胞又はウイルス、或いは弱毒化したウイルス、（３）核酸又はＤＮＡワクチン、（４）抗原性タンパク質、糖タンパク質、多糖、或いはこれらの分子の断片又は誘導体、（５）化学処理された細胞又は病原体、例えばホルマリン又は洗浄剤処理された細胞、ウイルス、細胞抽出又はウイルス抽出物、（６）１種又は数種の抗原又は抗原断片を発現する遺伝子操作されたウイルス又は細菌ベクター、例えばＨＩＶ又は他の病原体配列を含むカナリア痘ウイルス、或いはＨＩＶ又は他の病原体配列を担持した他の動物ウイルス、のうちの１つ又は複数を含むことができる。病原体には、プリオン、又は例えばクロイツフェルト−ヤコブ病、ウシ海綿状脳症の病因因子、或いはヒツジ、ヤギ又はマウスのスクラピーの病因因子が含まれる。抗原製剤中に細胞又は破壊された細胞が存在する場合には、それらを遺伝子操作して、例えばそれに対する免疫応答が望ましい１種又は数種の抗原又はエピトープを発現するようにすることができる。さらに、望ましい免疫応答を増強するために、このような細胞を遺伝子操作して、任意選択で１種又は数種の因子、例えば本明細書に記載されているものなどのインターロイキン又はサイトカインを発現するようにすることもできる。本明細書で使用するとき、抗原は、対象に投与したときに、免疫応答を引き出すのに使用することができる部分を意味する。いくつかの実施形態では抗原が対象にとって異物である。このような異種抗原では、ワクチンを接種される対象が、その抗原をコードしたり、又はその抗原を発現したりすることができない。異種抗原は普通、病原体の一部であり、又は病原体によって発現され、或いは別の種の対象又は哺乳類によって発現される。他の実施形態では、抗原が内因性であり、又は対象にとって異物でない。例えば、これらの抗原は通常、その対象によって、又は同じ種の他の対象によってコード又は発現される。内因性抗原は、例えば腫瘍ワクチン接種法で使用するのに適している。
【０４５７】
適当な抗原を得ることができる例示的な腫瘍は、本明細書又は引用した参照文献に記載されているものである。本明細書で使用するときＤＮＡワクチンは、典型的には、病原体、例えば寄生体、真菌、ウイルス、細菌、又は腫瘍がコードし、或いは発現することができる１種又は数種の抗原又はエピトープをコードした核酸、通常はＤＮＡを含む。式１の化合物を使用したワクチン接種法で使用するのに適した腫瘍抗原には、腫瘍関連抗原及び腫瘍特異抗原が含まれる。これらの分子は、典型的には、１種又は数種のタンパク質、糖タンパク質、炭水化物又は糖脂質を含む。腫瘍抗原を使用したワクチン接種は、自己由来の腫瘍細胞又は同種異系の腫瘍細胞を含むことができる。これらの腫瘍細胞は任意選択で破壊された細胞であり、且つ、任意選択で、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、精製タンパク質誘導体、フロインド完全アジュバント、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｃｃａｅ、オリゴヌクレオチド、ミョウバン沈降物などの式１以外のアジュバントとともに使用される。オリゴヌクレオチドは、非メチル化ＣｐＧ二量体からなり、又は非メチル化ＣｐＧ二量体を含む。いくつかの実施形態では、ノイラミニダーゼ処理された腫瘍細胞が、腫瘍抗原の給源の全部又は一部を構成する。上記の式１以外のアジュバントはさらに、任意選択で、本明細書に開示した任意のワクチン接種法で使用される。本明細書で使用するとき、腫瘍関連抗原、例えば癌胎児抗原、α−フェトプロテイン又は前立腺特異抗原は、しばしば前悪性又は悪性の細胞又は細胞集団に関連し、或いは前悪性又は悪性の細胞又は細胞集団によって検出可能に発現される分子であって、さらに、対象のライフサイクルの少なくともある期間、ある正常組織に関連する分子である。
【０４５８】
腫瘍特異抗原、例えば、サイクリン依存キナーゼ４タンパク質のＲ２４Ｃ突然変異、或いはヒトのいくつかの腫瘍（例えば大腸癌、肝癌、リンパ腫）に見られるＮ−グリコリルノイラミン酸を含んだタンパク質などのシアリル化されたある種の複合糖質は、その発現が前腫瘍又は腫瘍に限定された分子であり、対象又は種の正常な成体又は胎児の組織ではあまり発現しない。１種又は数種の腫瘍抗原及び式１の化合物を用いたワクチン接種は、癌又は前癌を有する対象、或いはこのような病状の発現を潜在的に受けやすいと考えられる対象に投与することができる。腫瘍抗原は、任意選択で、タンパク質又は他の式１以外のアジュバント、例えば、異なる種からのキーホールリンペットヘモシアニン又は免疫グロブリンと組み合わせる。これらは腫瘍抗原に共有結合させることができる。
【０４５９】
適当な天然及び合成核酸配列、細胞、弱毒化病原体、又は弱毒化ウイルスなどの感染因子、及びさまざまな感染因子及び腫瘍に由来するタンパク質、糖タンパク質、多糖、オリゴ糖又はペプチド抗原は例えば、
Figure 2004537506
に記述されている。式１の化合物とともに使用するのに適した抗原には、これらの参照文献に開示されている分子、又はその抗原性断片が含まれる。このような抗原性断片は、典型的には、変更されていない抗原の少なくとも約２０％の抗原性を保持している。したがって、これらの断片は、天然抗原が、自体又はその他に対する抗体応答又はＴ細胞応答を生み出す能力の少なくとも約２０％を保持している。
【０４６０】
他の適当な抗原には、ＳＴｎ、シアリルＴｎ−ＫＬＨ、炭水化物複合体、発癌性胚抗原、ＭＡＧＥ−１、ＭＵＣ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、前立腺特異抗原、ｐ５３、Ｔ／Ｔｎ、細菌鞭毛抗原又は莢膜多糖抗原（例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ莢膜多糖抗原）、及びこれらの分子の抗原性断片又は抗原性合成誘導体が含まれる。例えば、Ｌ．Ａ．Ｈｏｌｍｂｅｒｇ他、Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０００ ２５：１２３３−１２４１、Ｊ．Ｗ．Ｈａｄｄｅｎ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９ ２１：７９−１０１、Ｇ．Ｒａｇｕｐａｔｈｉ他、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９９８ １５：２１７−２２１、Ａ．Ｉ．Ｆａｔｔｏｍ他、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．１９９８ ６６：４５８８−４５９２、米国特許第５７７０２０８号、第５８６６１４０号及び第６１９４１６１号、並びに以前の段落を含む本明細書の引用を参照されたい。
【０４６１】
抗原性タンパク質、ペプチド又は糖タンパク質は、標準法、例えば本明細書又は引用した参照文献に記載された感染因子又は腫瘍に対するタンパク質又は核酸配列決定によって同定することができる。したがって、いくつかの実施形態では、有効量の式１の化合物と抗原を対象に投与し、又は対象の組織に送達して、抗原に対する免疫応答を刺激する。抗原は、１つ、２つ又はそれ以上の遺伝子に由来する１つ、２つ又はそれ以上の抗原エピトープを含むことができる。いくつかの実施形態では、任意選択で対象を監視して、本明細書に開示したものなどの免疫、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、抗体又はサイトカイン応答、例えば、γＩＦＮ、ＩＬ−２又はＩＬ−１２レベルの調節又は増大、或いは１つ又は複数の免疫グロブリンタイプ又はサブタイプの産生を追跡し、又はこれらを決定する。さらに、インビトロ細胞アッセイ、例えばＴ細胞又はＴ細胞のサブセット、或いは他の関連白血球タイプの活性化のインビトロアッセイによって対象を監視することができる。このようなアッセイには、クロム放出アッセイ又は混合リンパ球アッセイを使用して、Ｔ細胞活性化を測定することが含まれる。状況に応じて、任意選択で、１回又は数回の追加のブースターワクチン接種を対象に実施する。
【０４６２】
ここで使用する核酸又はＤＮＡワクチンは、典型的には、１つ、２つ又はそれ以上の適当な抗原又はエピトープ、例えばウイルス、細菌、真菌又は寄生体のタンパク質又は糖タンパク質の全体又はその抗原性部分をコードした発現可能な領域を含む核酸を含む。発現可能領域は通常、転写プロモーターを含み、任意選択でさらに、この抗原コード領域に有効に連結した他の制御配列を含む。意図する対象又は組織内でこれらのプロモーター及び制御配列は転写に関して活性である。適当な制御配列には、エンハンサー、転写因子の認識配列及び終止配列が含まれる。このような発現ベクターは、任意選択で、１つ、２つ又はそれ以上の発現可能遺伝子又は遺伝子断片を含むことができ、遺伝子又は遺伝子断片はそれぞれ、有効に連結された付随する発現配列を含むことができる。ワクチン目的の核酸を送達する適当な方法及び発現ベクターは、例えば米国特許第５２２３２６３号、第５５８０８５９号、第５７０３０５５号、第５８４６９４６号及び第５９１０４８８号に記載されている。
【０４６３】
したがっていくつかの実施形態では、有効量の式１の化合物と抗原を対象に投与して、その抗原に対する免疫応答を刺激する。この抗原は適当な発現構造によってコードされている。これらの方法に適した例示的な抗原は例えば、本明細書に引用した参照文献に本質的に記載されているものであり、或いは当業者には明白なものである。いくつかの実施形態では、抗原が、本明細書に記載したものなどのプラスモディウム属又はトリパノソーマ属の種などの寄生体によってコードされている。式１の化合物は、先に述べたとおり、抗原を投与する前に、又は抗原投与と本質的に同時に、或いは抗原を投与した後に投与することができる。式１の化合物の投与量は、本明細書に記載した他の病状に対して記載したものと本質的に同じである。
【０４６４】
式１の化合物と抗原とを利用したワクチン接種は一般に、式１の化合物を利用しないワクチン接種に比べて、抗原への対象の暴露に関連した望ましい免疫応答を引き出し又は増強するのに適している。抗原特異的体液性抗体応答又は抗原特異的Ｔ細胞応答を増強し、又は引き出すことができる。式１の化合物と適当な抗原とを使用したワクチン接種は、典型的には、可能性のある感染を予防し、又は将来の感染の重症度を下げるために実施される。しかし、いくつかのケースでは、ワクチン接種が、感染を有する対象、例えば潜在性又は再発性の寄生体、レトロウイルス又はヘルペスウイルス感染などの慢性又は潜在性感染を有する対象に実施される。他のケースでは、対象が癌又は前癌を有する。したがって、これらのワクチン接種法の１つで使用される１種又は数種の抗原に対象を暴露し、又はこのような抗原を対象が含むことができる。このようなワクチン接種は本発明の範囲に含まれる。
【０４６５】
関連実施形態では、式１の化合物が、モノクローナル抗体を発現するハイブリドーマクローンの調製を容易にするのに役立つ。これらの方法では、適量の式１の化合物、例えば小型哺乳類に対しては約１００μｇ〜約２ｍｇの式１の化合物を、対象、例えばマウスに投与して、やはり対象に投与された望ましい抗原に対する免疫応答を増強する。抗原投与の後、適当な細胞を対象から回収する。例えば、抗抗原免疫グロブリンを発現したＨＰＲＴ+脾細胞をマウスから回収する。次いで、これらの細胞を、例えばＰＥＧ又はセンダイウイルスを使用して適当な不朽細胞（例えばマウス黒色腫細胞）と融合させ、適当な選択増殖培地、例えばヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジンを含む組織培養培地中で選択して、抗抗原モノクローナル抗体を発現するハイブリドーマのグループ又はパネルを得る。このハイブリドーマパネルを使用して個々のクローンを生じさせる。任意選択で、これらのクローンをスクリーニングして、抗体特異性及び抗原結合性を決定する。約１、１００、１０００、１０，０００、１００，０００又はそれ以上の個々のクローンが標準法によってスクリーニングされる。モノクローナル抗体は、適当な給源、例えばマウス、ヒト、ヒト−マウス雑種などからの抗体とすることができる。ヒト、ヒト−マウス雑種又は関連モノクローナル抗体を得る方法は例えば、米国特許第５５６２９０３号、第５４６１７６０号、第５７０５１５４号、第５８５４４００号、第５８５８７２８号、第５８７４０８２号、第５８７４５４０号、第５８７７２９３号、第５８８２６４４号、第５８８６１５２号、第５８８９１５７号、第５８９１９９６号、第５９１６７７１号、第５９３９５９８号、第５９８５６１５号、第５９９８２０９号、第６０１３２５６号、第６０７５１８１号、第６９０１００１号、第６１１４１４３号、第６１１４５９８号、第６１１７９８０号に記載されている。これらの参照文献に開示された方法で式１の化合物を使用して、ハイブリドーマパネル及びモノクローナル抗体を発現するクローンの生成又は回収を容易にすることができる。
【０４６６】
これらの方法の一態様は、（１）適量の式１の化合物及び（２）適量の抗原と対象（マウスなど）とを、抗原に対する免疫応答が対象に生じるだけの十分な時間、接触させ、次いで、例えば対象の脾細胞の適当な抗抗原免疫グロブリン産生細胞を、適当な不朽細胞系（例えばＨＰＲＴ+マウス骨髄腫）と融合させるプロセスによって得られる生成物、すなわちハイブリドーマパネル又はハイブリドーマクローンを含む。抗原又は免疫原は、先に記載したものであり、例えば、感染因子由来のインターロイキン、サイトカイン、抗原などの適当なタンパク質、タンパク質断片又は糖タンパク質である。これらの方法では、典型的にはマウスが対象となるが、他の哺乳類、例えばヒト又は他の齧歯類も、知られた方法に従って対象として適当である。
【０４６７】
小型哺乳類でのモノクローナル抗体の調製に使用される、免疫のための抗原の量は、典型的には、約１μｇ〜約１００μｇ、例えば約２μｇ、５μｇ、１０μｇ又は５０μｇである。抗原は本質的に、先に記載したワクチン接種法で説明した抗原、例えば破壊された細胞、タンパク質又は糖タンパク質であり、抗原は任意選択で、例えばフロインド完全アジュバント、ミョウバン沈降物、細菌性リポ多糖、ＢＣＧなどの適量のアジュバントと組み合わせることができる。式１の化合物は、典型的には、対象を抗原で攻撃する時点から約２〜４日（例えば抗原投与の前後約１、２、３、４、５又は６日）以内に、非経口投与、例えば皮下又は腹腔内投与される。いくつかのケースでは、抗原と式１の化合物を、同時に、又はほぼ同時に、例えば約５分〜約１時間以内に投与する。式１の化合物は、プロセス中に１回、２回、３回又はそれ以上の回数、投与することができる。例えば、抗原投与前４日間のうちの１日又は数日間、日に１度、式１の化合物を投与し、次いで任意選択で、抗原投与と同じ日に再び投与し、次いで任意選択で、抗原投与後、１日、２日、３日又はそれ以上の日数、毎日、式１の化合物を投与する。
【０４６８】
関連実施形態には、適量の式１の化合物と特定の抗原を対象（例えばヒト、霊長類などの哺乳類）に投与し、又は対象の組織に送達することを含む方法が含まれる。増強される免疫応答には、タンパク質、ペプチド、多糖、微生物、腫瘍細胞抽出物、致死量の放射線を放射した腫瘍又は病原体細胞（例えば黒色腫、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、良性前立腺肥大、ウイルス、細菌、或いは本明細書に開示した他の腫瘍又は病原体からの抗原又は細胞）などの抗原に対する粘膜免疫応答が含まれる。これらの実施形態の態様には、抗原又は免疫原を鼻腔内又は経口的に投与したときの対象の免疫応答の増強が含まれる。これらの態様では、式１の化合物を、抗原とほぼ同時に、又は抗原投与の約３時間から約６日以内に投与する。ワクチンに対する免疫応答を増強する免疫調節薬の使用については、例えば米国特許第５５１８７２５号に記載されている。
【０４６９】
式１の化合物の他の使用には、病状を有する対象に式１の化合物を投与することが含まれる。この治療によって、病原体（ウイルス、細菌、真菌）感染、悪性疾患、望ましくない免疫応答などの病状の原因及び／又は病状に関連した症状を治療又は改善することができる。望ましくない免疫応答とはすなわち、病理及び／又は症状、例えば自己免疫状態又はアレルギー、或いは低増殖状態、例えば正常な又は損なわれた組織増殖、創傷治癒又は熱傷治癒などの病状、或いは免疫抑制状態、例えば望ましい応答が存在しないこと、及び／又は望ましい応答の程度が不十分であることよって特徴づけられる状態を引き起こす免疫応答である。
【０４７０】
式１の化合物と抗原を対象に投与して対象の免疫応答を増強する上記の応用で述べたとおり、抗原は適当な任意の給源から得ることができる。抗原は一般に、その起源である病原体又は細胞に対する免疫応答を引き出す能力を有する。抗原と式１の化合物とを用いた対象のワクチン接種から得られる望ましい免疫応答には、病原体が感染した細胞、細胞外病原体又は腫瘍細胞に対する抗体応答の増強、抗原特異的ＣＤ４+Ｔ細胞応答の増強、又は細胞傷害性Ｔ細胞応答の増強のうちの１つ又は複数が含まれる。
【０４７１】
抗体応答の増強には、抗体価の検出可能な増強、又はＴｈ２バイアス応答から、Ｔｈ１バイアス成分の増大した応答への抗体応答のシフトが含まれる。このような抗体シフトでは、その応答のＴｈ１及びＴｈ２特性が、知られた方法によって決定される。例えば、対象（ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａサブクラスに対してはマウス）を抗原に暴露した後に生じるＩｇＧ１（又はヒト及び他の対象の類似の抗体サブクラス）とＩｇＧ２ａ（又はヒト及び他の対象の類似の抗体サブクラス）との比較的に低い比、例えば約６：１〜約１２：１の比は、Ｔｈ１バイアス抗体応答を指示する。反対に、これよりも高い比、例えば約２０：１〜約３０：１の比は、Ｔｈ１バイアス抗体応答を指示する。抗原特異的ＩｇＧ１の生成には、Ｔ−ヘルパータイプ２（Ｔｈ２）細胞が関与し、ＩｇＧ２ａの生成には、Ｔ−ヘルパータイプ１（Ｔｈ１）細胞が関与する。式１の化合物は、抗原に対する抗体応答のＴｈ１特性を検出可能に増大させ、又はＴｈ１及びＴｈ２応答の大きさをともに増大させることができる。
【０４７２】
例示的な抗原の給源には、病原体、細胞、又はこれらの個々のタンパク質、ペプチド、糖タンパク質、多糖、或いはこれらの分子の抗原性断片が含まれる。これらの抗原性材料は、適当に処理された病原体又は細胞から回収され、対象に投与される。或いは、精製又は部分的に精製された抗原給源を得るために組換え手段を使用して回収することもできる。
【０４７３】
抗原又は適当な抗原をコードした遺伝子の適当な供給源となる例示的な病原体又は細胞には、インフルエンザウイルス（例えばインフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型）、ＲＳウイルス、ロタウイルス、ハンタウイルス、ヒトパピローマウイルス（例えばＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８）、ポックスウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、レトロウイルス（例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、肝炎ウイルス（例えばヒトＨＡＶ、ＨＢＶ又はＨＣＶ）、トガウイルス及びフラビウイルス（例えば西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス）、ヘルペスウイルス（例えばＣＭＶ、ＥＢＶ、水痘帯状疱疹ウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−８）、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、風疹ウイルス、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ細胞また莢膜材料などのｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ、腸の細菌細胞（例えばＥ．ｃｏｌｉ、或いはＳｈｉｇｅｌｌａ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）、グラム陽性細菌性病原体（例えばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、グラム陰性細菌性病原体、ジフテリア病原体、或いは、黒色腫ないし皮膚癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、肝臓癌、骨癌、神経組織癌（例えば神経芽細胞腫、神経膠腫）、リンパ腫、白血病細胞、腎臓ないし腎細胞癌、卵巣癌、肺癌（例えば小細胞癌、非小細胞癌）から得られたヒト又は動物細胞、が含まれる。例示的な寄生体又は抗原の給源には、プラスモディウム、リーシュマニア及びクリプトスポリジウム属が含まれる。使用される抗原は、病原体コートタンパク質、病原体細胞壁又は他の構造タンパク質を含むことができる。腫瘍細胞又は寄生体由来の抗原は、腫瘍又は寄生体に特徴的な、或いは腫瘍又は寄生体に固有の細胞膜関連構造又は細胞内分子を含むことができる。他の適当な抗原又は病原体の給源は、本明細書又は引用した参照文献に記載されている。
【０４７４】
癌及び異常増殖病状。多くの癌、前癌、悪性疾患又は異常増殖病状が、望ましくないＴｈ２免疫応答、不十分なＴｈ１応答又は望ましくない炎症に関連している。不十分なＴｈ１免疫応答は、悪性又は前悪性細胞が免疫監視機構を逃れる能力に一定の役割を果たす。したがって、本明細書に開示した化合物群及び実施形態を含む式１の化合物を使用して、１種又は数種の癌、前癌又は細胞異常増殖病状を治療し、予防し、又はその進行を遅らせることができ、或いは、その１つ又は複数の症状を改善することができる。これらの病状において、式１の化合物は、対象のＴｈ１応答を増強し、又は対象の免疫応答におけるより正常なＴｈ１−Ｔｈ２バランスを再確立するのに有用である。式１の化合物は、これらの多くの病状において、少なくとも部分的には、炎症又はＩＬ−６などの炎症関連マーカーを低減させることによって、及び／或いは造血を増強することによって機能する。
【０４７５】
これらの病状には、癌腫、肉腫、腺腫、芽腫、播種性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌又は前癌が含まれ、これには例えば、前立腺、肺、乳房、卵巣、皮膚、胃、腸、膵臓、首、喉頭、食道、咽喉、舌、唇、口腔、口腔粘膜、唾液腺、精巣、肝臓、耳下腺、胆管、結腸、直腸、子宮頸、子宮、膣、骨盤、子宮内膜、腎臓、膀胱、中枢神経系、グリア細胞、星状細胞、扁平上皮細胞、血液、骨髄、筋肉又は甲状腺細胞又は組織に関連した、或いはこれらの細胞又は組織から生じたものが含まれる。したがって式１の化合物は、前癌、癌、又はその関連異常増殖病状、例えば骨髄異形成症候群、光線性角化症、子宮内膜症、バレット食道、平滑筋腫、線維筋腫、良性又は前癌性腸管又は腸ポリープ、良性前立腺肥大を治療し、予防し、その進行を遅らせ、或いはその１つ又は複数の症状を改善するのに有用である。式１の化合物を使用してさらに、原発腫瘍、転移、進行した悪性疾患、血液で生じた悪性疾患、白血病又はリンパ腫を治療し、予防し、その進行を遅らせ、その複製又は増殖を遅らせ、或いはその１つ又は複数の症状を改善することができる。
【０４７６】
式１の化合物を使用して、カルシトニンを分泌し、又は破骨細胞活性を増強する肺癌又は乳癌に関連したものなどの新生物随伴症候群又は病状を治療することができる。このような病状には、高カルシウム血症、クッシング症候群、先端巨大症及び非ランゲルハンス島細胞腫瘍性低血糖が含まれる。式１の化合物は、破骨細胞活性を低下させ、又はこのような病状に関連した他の症状を低減させる目的に使用される。
【０４７７】
治療することができる異常増殖病状には、黒色腫、カポージ肉腫、平滑筋肉腫、肺非小細胞癌、肺小細胞癌、気管支原性癌、腎細胞癌又は癌腫、神経膠腫、グリア芽腫、膵臓又は胃の腺癌、胃腸の腺癌、ヒトパピローマウイルスに関連した頸部上皮内癌、子宮頸癌、肝癌、肝細胞癌、肝細胞腺腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫、セザリー症候群）、結腸直腸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ＡＬＬ又は濾胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、ｐ５３突然変異を伴う癌腫、大腸癌、心臓腫瘍、副腎腫瘍、膵臓癌、網膜芽腫、肺小細胞癌、肺非小細胞癌、腸癌、精巣癌、胃癌、神経芽腫、神経腫、粘液腫、筋腫、内皮腫、骨芽細胞腫、骨巨細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、腺腫、乳癌、前立腺癌、カポージ肉腫、卵巣癌、胃腸管の扁平上皮癌が含まれる。式１の化合物を用いて対象を治療すると、脱毛、痛み、発熱、倦怠感、慢性疲労及び悪液質、体重減少など、１つ又は複数の化学療法の副作用又は癌の症状を改善することができる。治療し、予防し、又は改善することができるこの他の癌、前癌又はその症状は、例えば、「ホランドフレイの癌医学５（Ｈｏｌｌａｎｄ Ｆｒｅｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５）」、第５版、Ｒ．Ｃ．Ｂａｓｔ他編、２０００年、ＩＳＢＮ １−５５００９−１１３−１、１６８〜２４５３ページ、Ｂ．Ｃ．Ｂｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．、カナダ、オンタリオ州Ｈａｍｉｌｔｏｎ、又は「メルクマニュアル（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ）」、第１７版、Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ及びＲ．Ｂｅｒｋｏｗ編、１９９９年、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＩＳＢＮ ０９１１９１０−１０−７に記載されている。
【０４７８】
これらのうちのいくつかの実施形態では、対象の異常増殖又は悪性病状が、１種又は数種の病原体に関連し、或いは１種又は数種の病原体によって生じる。このような病状には、ＨＣＶ又はＨＢＶに関連した肝細胞癌、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２に関連したカポージ肉腫、ＨＴＬＶ Ｉに関連したＴ細胞性白血病、エプスタイン−バーウイルスに関連したバーキットリンパ腫、パピローマウイルス（例えばヒトＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ４５）に関連した乳頭腫又は癌腫、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ又はｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａ感染に関連した胃腺癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫又は胃炎症が含まれる。
【０４７９】
これらのうちのいくつかの実施形態では、脈管形成がその病理に寄与する異常増殖病状を有する対象、又はこのような異常増殖病状の発現を受ける対象の１つ又は複数の病状を、式１の化合物を使用して治療し、予防し、その進行を遅らせ、又は病状を改善することができる。異常な、又は望ましくない脈管形成又は新生血管形成は、固形腫瘍の増殖及び転移の進行又は発現、並びに関節炎、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、ルベオーシス、網膜芽腫、ブドウ膜炎及び翼状片、眼の異常血管増殖などのいくつかのタイプの眼病、乾癬に寄与する。例えば、Ｍｏｓｅ他、Ｂｉｏｔｅｃｈ．９：６３０−６３４ １９９１，Ｆｏｌｋｍａｎ他、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３３：１７５７−１７６３ １９９５、及びＡｕｅｒｂａｃｈ他、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２９：４０１−４１１ １９８５を参照されたい。
【０４８０】
癌又は異常増殖病状、或いは本明細書に開示した他の病状に対して、式１の化合物の投与量、投与経路、及び他の標準治療薬又は治療を用いた複合治療の使用を、以前に本質的に記載したとおりに適用することができる。したがっていくつかの実施形態では、式１の化合物の使用を任意選択で、癌又は前癌のための１種又は数種の追加の治療法、例えば、本明細書又は引用した参照文献に記載された抗男性ホルモン又は抗エストロゲン；アルキル化薬、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、細胞傷害薬などの抗腫瘍薬；又はプロポキシフェンナプシラート、アセトアミノフェン、コデインなどの鎮痛薬などを用いた１種又は数種の手術及び治療と組み合わせる。例示的な抗癌剤及び補助薬剤には、メトトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、アドリアマイシン、クロランブシル、シクロホスファミド、シスプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、アロプリノール、エリトロポイエチン、Ｇ−ＣＳＦ、ビカルタミド、アナストロゾール、リン酸フルダラビン及びドキソルビシンが含まれる。このような治療法は、標準プロトコルに本質的に従って使用され、式１の化合物を用いた治療の前、式１の化合物を用いた治療と本質的に同時に、且つ／又は式１の化合物を用いた治療の後に実施される。いくつかの実施形態では、このような追加の治療法が、式１の化合物の使用と同時に、或いは式１の化合物を用いた治療が少なくとも一巡する前又は後約１日から約１６週以内に実施される。他の例示的な治療薬及びその使用が詳細に記述されている。例えば、「医師デスクリファレンス第５４版（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ５４th ｅｄｉｔｉｏｎ）」、２０００年、３０３〜３２５０ページ、ＩＳＢＮ １−５６３６３−３３０−２、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、米ニュージャージー州Ｍｏｎｔｖａｌｅを参照されたい。１種又は数種のこれらの例示的な薬剤を、式１の化合物と組み合わせて使用して、適当な癌、前癌、又は本明細書に記載された関連病状、或いはその症状を改善し、その確立又は進行を遅らせ、予防し、或いは治療することができる。
【０４８１】
癌又は異常増殖病状の治療において、式１の化合物は、癌又は異常増殖病状の予防、確立維持又は進行に関連した１種又は数種の生体分子の発現、レベル又は活性を検出可能に調節する、例えば低減又は増大させることができる。このような生体分子には、癌胎児抗原、前立腺特異抗原、ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｂｃｌ−ＸＬ、ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＧＡＴＡ−３、ＣＯＸ−２、ＮＦｋＢ、ＩｋＢ、ＩｋＢキナーゼ、例えばＩｋＢキナーゼ−α、ＩｋＢキナーゼ−β又はＩｋＢキナーゼ−γ、ＮＦＡＴ、カルシニューリン、カルモジュリン、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓなどのｒａｓタンパク質、サイクリンＤ、サイクリンＥ、キサンチンオキシダーゼ、及びこれらのアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）、同族体又は変異体が含まれる。アイソフォーム、同族体又は変異体は、低減又は増強された生物活性を有することができ、検出可能に低減させることができる。検出可能に増大させることができる生体分子又はその活性には、ＩＬ−２、ＩＦＮγ、ＩＬ−１２、Ｔ−ｂｅｔ、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ、カルシニューリン、カルモジュリン、スーパーオキシドジスムターゼ（例えばＭｎ、Ｚｎ又はＣｕ）、網膜芽腫タンパク質（Ｒｂ）、ＣＤＫＮ２Ａ（ｐ１６）などの腫瘍サプレッサータンパク質、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭｅＣＰ２、ＭＢＤ２、ＰＴＥＮ、ＮＢＲ１、ＮＢＲ２、及びこれらの分子のアイソフォーム、同族体又は変異体が含まれる。アイソフォーム、同族体又は変異体は減衰又は増強された生物活性を有することができる。本明細書に記載の任意の癌又は病状において、これらの１種又は数種の生体分子を調節することができる。
【０４８２】
式１の化合物は、転写因子、酵素、ステロイドなどの１種又は数種の他の遺伝子産物、或いは癌又は前癌の確立、進行又は維持、或いは関連症状に関連した他のレセプターの合成又は生物活性を調節することができる。式１の化合物は、乳癌細胞又は乳癌病状において、ＡＩＢ−１コアクチベーター又はＨＥＲ２／ｎｅｕの合成又は活性を阻害することができる。式１の化合物は、乳癌又は大腸癌細胞又は病状において、ＥＲα、ＥＲβ１、ＥＲβ２などのエストロゲンレセプター又はプロゲステロンレセプターの合成又は活性を増強することができる。式１の化合物の効果には、疾患の確立又は進行に寄与するタンパク質又は酵素の発現の調節、或いはこのようなタンパク質又は酵素の１つ又は複数の生物活性の調節が含まれる。したがって、式１の化合物は、ヒト、ヒト以外の哺乳類などの対象の固形又はびまん性腫瘍細胞に近接又は隣接した間質細胞又は免疫細胞によるＩＬ−４、ＩＬ−６又はＩＬ−１３の発現を低減させることができる。したがって、本明細書に記載した癌又は前癌において、式１の化合物は、ＳＴＡＴ−６、中性エンドペプチダーゼ、ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、例えば１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、３β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼなどの関連酵素の活性又は発現を直接に、又は間接的に調節する（例えば低減させる）ことができる。
【０４８３】
例示的な一実施形態では、黒色腫又は黒色腫前駆病変を有するヒトを、ＢｒＥＡを２〜２０％（ｗ／ｗ）含む局所クリーム製剤で治療する。このクリームは、原発性母斑（異形成性母斑又は一般的な後天性母斑）、原発性皮膚黒色腫、続発性皮膚黒色腫、及びこれらの母斑又は黒色腫の周囲の皮膚に塗布する。治療する領域を石けんで洗い、又はアルコール（例えばエタノール又はイソプロパノール）で拭いた後で、クリームを投与する。治療する領域の大きさに応じて約０．１〜０．４ｇのクリームを、治療する領域又は病変ごとに１日に１回又は２回、約１０〜２０日間塗布する。投与部位のクリームは約１５〜３０分、そのままの状態に置き、その後、患者は通常の活動を再開するようにする。大部分の患者で母斑及び黒色腫の進行は遅れ、いくつかの病変についてはかなりの退縮が観察される。初期の治療に続いて、この製剤を、初期の治療に関して説明したのと同じ投薬法を使用して、１日おきに、少なくとも１〜４カ月間投与する。これらの患者に対し、任意選択で、前駆病変又は黒色腫を治療する標準治療法、例えばジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド又はニトロソ尿素（例えばＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ）の使用を、主治医の忠告に従い、且つ患者のインフォームドコンセントの下に、開始又は継続する。腫瘍又は前駆病変を外科的に除去し、その部位が十分に治癒したケースでは、任意選択で、その部位及び隣接する周囲の領域に局所製剤を、１日おきに少なくとも１〜４カ月、使用する。これらのうちのいくつかの実施形態では、式１の化合物を、例えばそれ自体が新規の化合物である式１の化合物の経口組成物又は製剤として毎日、連続的に投与する。任意選択で式１の化合物をさらに、例えば後の実施例又は本明細書の他の場所に本質的に記載された製剤を使用して全身に投与する。例えば悪性黒色腫の場合には、約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を１日おきに約１週間から約４カ月間、送達する。
【０４８４】
心臓血管応用。本明細書に開示した化合物群及び実施形態中の化合物を含む式１の化合物を使用して、先天性心臓欠陥、心臓血管疾患、障害、異常及び／又は病状のうちの１つ又は複数を治療し、予防し、又はその進行を遅らせ、或いは、その１つ又は複数の症状を改善することができる。これには、末梢動脈疾患、動動脈瘻、動静脈瘻、脳動静脈奇形、大動脈絞窄、三房心、冠血管異常、動脈管開存、エブスタイン奇形、左心室発育不全症候群、左胸心、大血管の転位、両大血管右室起始、三尖弁閉鎖、動脈管遺残、心中隔欠損、例えば大動脈肺動脈中隔欠損、心内膜床欠損、リュタンバッシェ症候群、心室中隔欠損、心臓タンポナーデ、心内膜炎（細菌性心内膜炎を含む）、心臓動脈瘤、心停止、うっ血性心不全、うっ血性心筋症、発作性呼吸困難、心臓性水腫、梗塞後心臓破裂、心室中隔破裂、心臓弁膜症、心筋疾患、心内膜液浸出、心外膜炎（梗塞性及び結核性心外膜炎を含む）、気心膜症、心膜切開後症候群、肺性心疾患、リウマチ性心疾患、心室機能不全、充血、心血管妊娠合併症、心血管梅毒、心血管結核症、不整脈、例えば洞性不整脈、心房細動、心房粗動、徐脈、期外収縮、アダムズ−ストークス症候群、脚ブロック、洞房ブロック、ＱＴ延長症候群、副収縮、洞不全症候群、心室細動、頻拍、例えば発作性頻拍、上室性頻拍症、促進固有心室調律、房室接合部頻拍症、異所性心房性頻拍、異所性接合部頻拍、洞房接合部頻拍症、洞性頻拍、トルサード ド ポワント、心室性頻拍、心臓弁疾患、例えば大動脈弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、心雑音、大動脈弁逸脱、僧帽弁逸脱、三尖弁逸脱、僧帽弁閉鎖不全、僧帽弁狭窄、肺動脈弁閉鎖、肺動脈弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、三尖弁閉鎖、三尖弁閉鎖不全、三尖弁狭窄が含まれる。
【０４８５】
式１の化合物を使用して、心筋疾患或いは心筋又は血管の病状、例えばアルコール性心筋症、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、弁下部大動脈狭窄、弁膜下部肺動脈狭窄、拘束型心筋症、シャーガス心筋症、心内膜線維弾性症、心筋線維症、心内膜心筋線維症、キーンズ症候群、心筋再潅流障害、心筋炎、心臓血管又は血管疾患、例えば解離性動脈瘤、偽性動脈瘤、感染性動脈瘤、破裂性動脈瘤、大動脈瘤、脳動脈瘤、冠動脈瘤、心臓動脈瘤及び腸骨動脈瘤、血管形成異常、血管腫症、杆菌性血管腫症、スタージ−ウェーバー症候群、血管神経性水腫、大動脈疾患、高安動脈炎、大動脈炎、ルリーシュ症候群、動脈閉塞性疾患、動脈炎、動脈内膜炎、結節性多発動脈炎、脳血管疾患、障害及び／又は病状、糖尿病性血管障害、糖尿病性網膜症、血栓症、先端紅痛症、痔核、肝静脈閉塞性疾患、高血圧、低血圧、特発性肺線維症、末梢血管疾患、静脈炎、肺静脈閉塞性疾患、レイノー病、ＣＲＥＳＴ症候群、網膜静脈閉塞、シミター症候群、上大静脈症候群、毛細管拡張症、毛細血管拡張性運動失調、遺伝性出血性毛細管拡張症、精索静脈瘤、拡張蛇行静脈、静脈瘤性潰瘍、脈管炎、静脈不全、及び動脈閉塞性疾患、例えば動脈硬化、間欠性跛行、頸動脈狭窄、線維筋性形成異常、腸間膜血管閉塞、モヤモヤ病網膜動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎又はアテローム性動脈硬化の１つ又は複数の症状を治療し、予防し、又は改善することができる。これらはいずれも、その初期、さらに進んだ時期、又はその後期とすることができる。
【０４８６】
さらに、式１の化合物を使用して、脳血管疾患、血栓症及び／又は病状、例えば頸動脈疾患、脳アミロイド血管症、脳動脈瘤、脳無酸素症、脳動脈硬化症、脳動静脈奇形、大脳動脈疾患、脳塞栓症及び血栓症、頸動脈血栓症、洞血栓症、ブァレンベルク症候群、脳出血、硬膜上血腫、硬膜下血腫、クモ膜下出血、脳梗塞、脳虚血（一過性脳虚血を含む）、鎖骨下動脈盗血症候群、脳質周囲白質軟化症、血管性頭痛、群発性頭痛、片頭痛、椎骨脳底動脈循環不全、空気塞栓症、塞栓症、例えばコレステロール塞栓症、脂肪塞栓症、肺塞栓症又は羊水塞栓症、血栓塞栓症、血栓症、例えば冠動脈血栓症、肝静脈血栓症、網膜静脈閉塞、頸動脈血栓症、洞血栓症、ブァレンベルク症候群、及び血栓性静脈炎の１つ又は複数の症状を治療し、予防し、改善することができる。
【０４８７】
式１の化合物を使用してさらに、血管虚血又は心筋虚血症、血管炎、並びに狭心症、冠状動脈動脈瘤、冠状動脈硬化症、冠状動脈血栓症、冠状動脈血管痙攣、心筋梗塞及び気絶心筋を含む冠状動脈疾患、脳虚血、虚血性大腸炎、仕切り症候群、前区画症候群、心筋虚血症、再灌流障害、末梢性四肢虚血、大動脈炎、動脈炎、ベーチェット症候群、粘膜皮膚リンパ節症候群、閉塞性血栓血管炎、過敏性血管炎、シェーンライン−ヘノッホ紫斑病、アレルギー性皮膚血管炎、ブェーゲナー肉芽腫症の１つ又は複数の症状を治療し、予防し、又は改善することができる。
【０４８８】
式１の化合物の使用によって改善することができる例示的な症状には、１種又は数種の痛み、例えば腕、あご又は胸部痛、水腫又は腫脹、高血圧、息切れ又は呼吸困難、例えば、労作性又は傾向性呼吸困難、疲労又は倦怠感、及び低心臓駆出率が含まれる。対象の心臓血管病状の治療、或いはその１つ又は複数の症状の改善において、式１の化合物は、心臓駆出量又は駆出率の増大、ＩＬ−６レベルの低減、Ｃ反応性タンパク質、繊維素原、心臓クレアチニンキナーゼレベルの低減、心臓組織による脂肪酸代謝又は利用の増大、カルニチルパルミトイル脂肪酸トランスフェラーゼ又は他の心臓代謝性酵素の増加、カリウム依存性カルシウムチャネルの活性化、血管拡張又は虚血組織への酸素送達の増強、及び例えば血管障害後に生じる瘢痕化又は斑形成レベルの低減のうちの１つ又は複数を達成することができる。改善することができる、虚血などの心臓血管病状に関連した症状には、アシドーシス、例えばグリア細胞、血管平滑筋細胞又は内皮細胞中の１つ又は複数の即時型初期遺伝子の発現、神経単位膜脱分極、並びに神経単位細胞外カルシウム及びグルタミン酸塩濃度の上昇が含まれる。さらに、式１の化合物を使用した治療に関連する他の生物学的効果、例えば、本明細書に開示した細胞表面抗原、サイトカイン又はインターロイキンの増大又は低減を監視することができる。
【０４８９】
心筋虚血症などの心臓血管適応症における式１の化合物の有用な生物学的効果にはさらに、心臓又は血管細胞の細胞死及び続いて起こる線維症の予防又は低減が含まれる。これらの効果は、心臓細胞又は筋細胞の酸化能力の低下に関連し、これは、脂肪酸を効率的に代謝する細胞の能力の低下に関連する。式１の化合物は脂肪酸代謝を増強し、限定された酸化能力の有害効果を改善する。
【０４９０】
式１の化合物はさらに、虚血又は虚血後の酸素再灌流に関連した炎症又は細胞損傷を限定することができる。虚血は、影響を受けた細胞又は組織への酸素を含んだ血液の送達の有害な低減であり、梗塞などの心臓血管病状又は事象、或いは熱損傷又は熱傷などによって生じる。虚血は、事故又は手術による外傷によっても生じる。細胞が十分な期間、低酸素状態となった後の再灌流は、軽度ないし致命的な組織又は細胞損傷につながる可能性がある。式１の化合物は、例えば炎症又は炎症に関連した分子のレベルを低減することによって、虚血及び再灌流に関連した細胞又は組織の損傷又は死を減らすことができる。したがって、炎症性サイトカイン、又はロイコトリエンＢ４、血小板活性化因子などの分子のレベル、或いは細胞外Ｐ−セレクチンのレベルが、再灌流損傷を経験する可能性がある対象への式１の化合物の投与から生じる可能性がある。したがって、式１の化合物は、神経単位、心臓、血管内皮、心筋、肺、肝臓又は腎臓の細胞又は組織の損傷又は死を低減することができる。理論付けしようとは思わないが、式１の化合物はこれらの病状において、１つには、好中球活性化、血小板活性化、血小板凝集、内皮細胞活性化、及び内皮細胞への好中球の付着又は接着のうちの１つ又は複数を低減することによって作用する。
【０４９１】
これらの心臓血管病状又は症状を治療、予防又は改善する本明細書に開示した式１の化合物又は式１の化合物に含まれる種の使用は一般に、本明細書に開示した１つ又は複数の投与経路、投与量及び投薬プロトコルを使用する。したがって、例示的な実施形態では、式１の化合物を１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、経口、口腔、舌下又は非経口経路によって投与する。このような投与は、急性病状では例えば約５から約６０日間の毎日投与とし、又は慢性病状に対しては約３カ月から約２年以上の間欠投与とすることができる。或いは、急性の心臓血管病状に対しても、本明細書の記載に本質的に従って間欠投薬を使用することができる。虚血などの病状では、式１の化合物の投与は一般に、虚血性事象の前に、又は虚血性事象が起きてからできるだけ早く、例えば虚血性事象から約６時間以内に、或いは予想される虚血性事象の約１２〜２４時間前に実施しなければならない。
【０４９２】
関連実施形態では、任意選択で、式１の化合物の使用を、心臓血管障害の１種又は数種の追加の治療法と組み合わせる。これには例えば、血管手術、心臓手術、血管形成術、或いはアドレナリン作用性遮断薬、冠状血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、抗高血圧薬、抗炎症薬、利尿薬、抗不整脈薬、血栓溶解薬、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤などの酵素阻害剤を用いた治療が含まれる。例示的なヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン、或いは米国特許第４３４６２２７号、第４４４８９７９号、第４７３９０７３号、第５１６９８５７号、第５００６５３０号又は第５４０１７４６号に記載の化合物が含まれる。他の追加の治療法には、ジゴキシン、ニトログリセリン、ドキサゾシンメシラート、ニフェジピン、マレイン酸エナラプリル、インドメチシン、組織プラスミノーゲン賦活剤、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、アロプリノールなどのうちの１つ又は複数を用いた治療が含まれる。このような追加の治療法は、標準プロトコルに本質的に従って使用され、式１の化合物を用いた治療の前、式１の化合物を用いた治療と同時に、又は式１の化合物を用いた治療の後に実施される。いくつかの実施形態では、このような追加の治療法が、式１の化合物の使用と同時に、或いは式１の化合物を用いた治療が少なくとも一巡する前又は後約１日から約１６週以内に実施される。他の例示的な治療薬及びその使用は詳細に記述されている。例えば、「医師デスクリファレンス第５４版（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ５４th ｅｄｉｔｉｏｎ）」、２０００年、３０３〜３２５１ページ、ＩＳＢＮ １−５６３６３−３３０−２、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、米ニュージャージー州Ｍｏｎｔｖａｌｅを参照されたい。１種又は数種のこれらの例示的な薬剤を、式１の化合物と組み合わせて使用して、本明細書に記載した適当な心臓血管障害を治療することができる。
【０４９３】
自己免疫、アレルギー、炎症及び関連する状態における適用。上記のように、化合物群及び本明細書に開示した実施形態における化合物を含む式１の化合物は、１つ又は複数の自己免疫性、アレルギー性又は炎症性疾患、障害又は状態を治療、予防又は進行を遅くするために、若しくは対象におけるその１つ又は複数の症状を改善するために用いることができる。これらの疾患及び状態としては、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、抗リン脂質症候群、急性又は慢性関節リウマチ及び他の滑膜障害、外傷後骨関節症及び肥大性肺性骨関節症を含む骨関節症、乾癬性関節炎、多発性関節炎、上顆炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、リウマチ性心臓炎、滑液包炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎又は脂漏性皮膚炎などの皮膚炎、キノコ状真菌症、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、神経炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、多発内分泌障害、紫斑病、レルター病、自己免疫性甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、線維筋痛、慢性疲労症候群、自己免疫性肺炎症、ギヤン−バレー症候群、１型又はインスリン依存性糖尿病、自己免疫性炎症性疾患、Ｃ型肝炎ウイルス関連自己免疫、例えば、ヒトパルボウイルスＢ１９などのヒトパルボウイルスのようなウイルス又は細菌感染若しくは風疹ウイルスに関連する感染後自己免疫、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、全身性皮膚筋炎又は多発筋炎又は他の炎症性筋障害のような自己免疫性皮膚及び筋肉の状態、アレルギー性喘息のような喘息、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性鼻炎、結節性多発動脈炎、巨細胞動脈炎又は全身性壊死性血管炎のような血管炎状態、慢性前立腺炎、肉芽腫性前立腺炎及びマラコプラキアのような慢性及び急性又は慢性炎症状態、虚血−再潅流傷害、エンドトキシン照射、補体媒介性超急性拒絶反応、腎炎、サイトカイン又はケモカイン誘発性肺損傷、悪液質、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患若しくは感染に伴う炎症、例えば、敗血症性ショック、敗血症又は全身性炎症反応症候群などがある。これらの疾患又は状態若しくはそれらの症状のいずれかが、ヒトのような対象への式１の化合物の投与を開始する時点の前、開始時又は開始後に、急性、慢性、軽度、中度、重度、安定又は進行性であってよい。一般的に、投与プロトコルの開始後約３日から約１２カ月の期間内に対象に検出可能な改善が認められる。例えば、疾患又は状態の重度が検出できるほどに低減し、進行速度が検出できるほどに遅くなり、或いは症状の重度が検出できるほどに低下する。
【０４９４】
本明細書で用いられているように、急性炎症状態は、一般的にかなり速やかな発症を示し、急速に中度又は重度となり、通常、２、３日間又は２、３週間持続する炎症として特徴づけられる。本明細書で用いる慢性炎症は、比較的に速やかな発症で、又は緩やかに、又は気づかないように始まり、少なくとも数週間、例えば、約３〜６週間、何カ月間又は何年間も持続する傾向があり、終結が漠然とした、又ははっきりしない炎症として特徴づけられる。慢性炎症は、傷害因子（ｉｎｊｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（又はその存在に起因する生成物）が病変に存続する場合に生じることがあり、対象の組織は傷害因子の持続的作用に完全に打ち勝つに十分でない仕方で（又は程度に）反応する。他の典型的な状態は、例えば、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、アール ジー ラヒタ（Ｒ．Ｇ．Ｌａｈｉｔａ）編、リッピンコットウイリアムズアンドウィキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｋｉｎｓ）［ペンシルベニア州フィラデルフィア所在］、２０００年、ＩＳＢＮ ０−７８１７−１５０５−９、１７５〜８５１ページ、及びＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ、第２版、ジェー エイチ クリッペルら（Ｊ．Ｈ．Ｋｌｉｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．）編、１９９８年、ＩＳＢＮ ０−７２３４−２４０５−５、第１巻、１〜５節及び第２巻、６〜８節、モスビーインターナショナル（Ｍｏｓｂｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）［英国ロンドン所在］に記載されている。
【０４９５】
式１の化合物は、１つ又は複数の不適切な免疫反応若しくは自己免疫、炎症、アレルギー又は関連する状態におけるそれらの症状を抑制又は改善するために使用することが可能である。式１の化合物の作用としては、（１）Ｔ細胞の増殖、分化又は化学走性の１つ又は複数を検出できるほどに改善すること、（２）望ましくない細胞傷害性Ｔ細胞応答を低減すること、（３）アレルギー、喘息又は他の自己免疫又は炎症状態における望ましくない自己抗体又は他の抗体、例えば、望ましくないＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭの合成を低減すること、（４）自己反応性Ｔ又はＢ細胞の発生、増殖又は望ましくない活性を阻害すること、（５）１つ又は複数のサイトカイン、インターロイキン又は細胞表面抗原、例えば、本明細書に記述するサイトカイン、インターロイキン又は細胞表面抗原の発現を変化させること（自己免疫状態におけるＩＬ−８を減少させ、炎症状態におけるＣ反応性蛋白のような急性期蛋白又はフィブリノーゲンのレベルを減少させること）、（６）アレルギー状態における好酸球増加を低下させること、（７）例えば、骨関節症、慢性関節リウマチ、中毒性心筋炎、硬結性心筋炎又は特発性心筋炎のような関節炎又は心筋炎状態のような炎症状態又は自己免疫状態におけるＩＣＡＭ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＴＦＮα又はＩＬ−６の１つ又は複数のレベル又は活性を検出できるほどに低下させること、（８）例えば、インスリン依存性糖尿病若しくは紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ又はクローン病のような自己免疫又は炎症状態における抗膵島細胞抗体、ＴＮＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１の１つ又は複数のレベル又は生物活性、関節炎症候群、腎炎、皮疹、光線過敏性、頭痛の頻度又は疼痛、片頭痛の頻度又は疼痛、腹痛、悪心又は抗ＤＮＡ抗体を低減させること、（９）例えば、炎症、喘息又はアレルギーにおけるアラキドン酸代謝の誘導を低減若しくはトロンボキサン又はプロスタグランジンのようなエイコサノイド代謝物を低減させること、（１０）例えば、特発性肺線維症又はアレルギー性喘息のようなアレルギー又は炎症におけるＩＬ−４、ＩＬ−８又はＩＬ−１０合成、レベル又は活性を低減させること、若しくは（１１）例えば、癌、感染、炎症又は自己免疫のような状態における罹患した細胞からのチオレドキシ放出を低減させることにより、好中球化学走性を低減又は妨害することなどが挙げられる。
【０４９６】
これらの自己免疫、炎症及びアレルギー状態における式１の化合物の使用により改善することが可能である典型的な症状としては、肩、股、関節、腹部又は脊椎疼痛のような疼痛、関節のこわばり又はゲル化、滑液包炎、腱炎、浮腫又は腫脹、疲労又は倦怠、頭痛、呼吸困難、皮疹、発熱、寝汗、食欲不振、体重減少、皮膚又は腸潰瘍形成、筋力低下、心膜炎、冠動脈閉塞、神経障害及び下痢のうちの１つ又は複数が挙げられる。対象におけるこれらの状態の１つを治療又はその１つ又は複数の症状を改善する際に、式１の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６又はＴＮＦαの１つ又は複数の濃度の１つ又は複数の低下、Ｃ反応性タンパク質、フィブリノーゲン又はクレアチニンキナーゼの濃度の低下を引き起こすことがある。式１の化合物を用いる治療に伴う他の生物学的影響、例えば、本明細書に開示されている細胞表面抗原、サイトカイン又はインターロイキンの増加又は減少を監視又は観察することもできる。
【０４９７】
炎症及び炎症が状態の一因となっている本明細書に記述するいずれかの状態の治療において、式１の化合物は、炎症状態の予防、確立、維持又は進行に関連する１つ又は複数の生体分子の発現又は濃度又は活性を検出できるほどに調節、例えば、低下又は増加させることができる。そのような生体分子としては、癌胎児性抗原、前立腺特異抗原、ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＢｃＩ−ＸＬ、ｂｃＩ−２、ｐ５３、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６又は ＴＮＦα、ＧＡＴＡ−３、ＣＯＸ−２、ＮＦκＢ、ＩｋＢ、ＩｋＢキナーゼ、例えばＩｋＢキナーゼ−α、ＩｋＢキナーゼ−β又はＩｋＢキナーゼ−γ、ＮＦＡＴ、Ｈ−ｒａｓ又はＫ−ｒａｓのようなｒａｓタンパク質、サイクリンＤ、サイクリンＥキサンチンオキシダーゼ又はそれらのイソ型、相同体又は変異型（低い又は高い生物活性を有する可能性があり、検出できるほどに減少させることができる）のうちの１つ又は複数のものが挙げられる。検出できるほどに増加させることができる生体分子としては、ＩＬ−２、ＩＦＮγ、ＩＬ−１２、Ｔ−ｂｅｔ、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ、カルシニューリン、カルモジュリン、スーパーオキシドジスムターゼ（例えば、Ｍｎ、Ｚｎ又はＣｕ）、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）又はＣＤＫＮ２Ａ（ｐ１６）のような腫瘍サプレッサータンパク質、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＭｅＣＰ２、ＭＢＤ２、ＰＴＥＮ、ＮＢＲ１、ＮＢＲ２又はこれらの分子のいずれかのイソ型、相同体又は変異型（低い又は高い生物活性を有する可能性がある）が挙げられる。これらの生体分子のうちの１つ又は複数のものは、本明細書で記述するいずれかの炎症状態において調節させることができる。
【０４９８】
これらの自己免疫、炎症又はアレルギー状態又は症状のいずれかを治療、予防又は改善するための式１の化合物のいずれか又は本明細書に開示する式１の化合物のいずれかの属における種の使用は、一般的に本明細書に開示するような投与経路、用量及び投与プロトコルの１つ又は複数を使用する。したがって、典型的な実施形態において、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの式１の化合物を例えば、経口、口腔、舌下、局所又は非経口経路により、１日当たり投与する。そのような投与は、例えば、急性状態では約５〜約６０日間にわたり毎日であり、或いは、慢性状態では約３カ月〜２年間にわたり間欠的であり得る。或いは、間欠的投与は、本明細書に本質的に開示する急性自己免疫、炎症又はアレルギー状態に対して使用することができる。
【０４９９】
関連する実施形態において、式１の化合物の使用を、場合によっては、自己免疫、炎症又はアレルギー障害の１つ又は複数の別の療法、例えば、手術並びにヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン又は酢酸トリアムシノロン、レフルノミドのようなコルチコステロイド又はグルココルチコイド、抗体、例えば、Ｃ５補体、ＴＮＦα又はＴＮＦαレセプターの活性又はレベルを低下させるヒト又はヒューマナイズドモノクローナル抗体、メトレキサート、Ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、スルファサラジン又はヒドロキシクロロキンのような抗リウマチ薬、６−チオグアニル酸、クロラムブシル、シクロホスファミド又はシクロスポリンのような免疫抑制薬、セレコシブ、イブプロフィン、ピロキシカム又はナプロキシンのような非ステロイド抗炎症薬、ロラチジン又は塩酸プロメタジンのような抗ヒスタミン薬、若しくはプロポキシフェンナフシレート、アセトアミノフェン又はコデインのような鎮痛薬と組み合わせる。そのような療法は本質的に標準的プロトコルに従って用いられ、また、式１の化合物の投与の前、同時又は後に行われるであろう。いくつかの実施形態において、そのうような追加の療法は、式１の化合物を使用するのと同時に、或いは、式１の化合物の少なくとも１ラウンドの投与が完了する前又は後の約１日〜約１６週間以内に行われる。他の典型的な治療薬とそれらの使用が詳細に記述された。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５４版、２０００年、３０３〜３２６７ページ、ＩＳＢＮ １−５６３６３−３３０−２、メディカルエコノミックスシーオーインク（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｍｏｍｉｃｓ Ｃｏ．Ｉｎｃ．）［ニュージャージー州モントベール（Ｍｏｎｔｖａｌｅ）所在］を参照のこと。本明細書に記述する適切な自己免疫、炎症又はアレルギー障害のいずれか若しくはそれらの症状のいずれかを改善、予防又は治療するために、１つ又は複数のこれらの典型的な薬剤を式１の化合物と併用することが可能である。
【０５００】
再生及び創傷治癒。式１の化合物は、組織の再生が望まれる場合、細胞の分化又は増殖を促進するのに使用することができる。組織の再生は、先天的欠損、外傷（創傷、熱傷、切開又は潰瘍）、年齢、疾患（例えば、骨粗鬆症、骨関節症、歯周疾患、肝不全）、美容形成手術を含む手術、線維症、再潅流傷害又は全身性サイトカイン障害により損傷された組織を修復、置換、保護又は影響を制限するのに用いることができる可能性がある。再生を促進させることができる組織としては、器官（例えば、膵臓、肝臓、腸、腎臓、皮膚、内皮、口腔粘膜、腸粘膜）、筋肉（例えば、平滑筋、骨格筋又は心筋）、脈管系（血管及びリンパ管を含む）、神経組織、造血組織及び骨格組織（例えば、骨、軟骨、腱及び靱帯）などがある。これらの効果は、瘢痕化を低減又は治癒の速度を増大させることにより達成することができる。
【０５０１】
式１の化合物は、したがって、骨折、例えば、単純又は開放頭蓋、脊椎、股、腕又は脚骨折を有する対象における治癒又は組織修復を促進するのに有用である。同様に、式１の化合物を用いた神経又は脳組織の治療は、中枢及び末梢神経系疾患、神経障害のような疾患若しくは機械的及び外傷性疾患、障害及び／又は状態（例えば、脊髄障害、頭部外傷、脳血管疾患及び脳卒中）を治療し、その進行を遅くし、改善又は予防することを可能にする。化合物は、末梢神経損傷に関連する疾患、末梢神経障害（例えば、化学療法又は他の内科療法に起因する）、限局性神経障害並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症のような中枢神経系疾患を治療するのに有用である。これらの状態において治療を受ける対象は、高齢者、例えば、少なくとも５５、６０、６５又は７０歳のヒトであってよい。状態が急性、例えば、骨折又は熱傷の場合、治療は、約３日から約１２カ月間にわたり毎日又は間欠的に対象に式１の化合物を投与すること、例えば、対象が傷害を受けた後から開始して約２〜１２週間にわたり投与することからなる。
【０５０２】
式１の化合物の用量、投与経路及び他の標準的治療薬又は療法との併用療法の使用は、例えば、本明細書に開示する心血管系の状態又は他の状態に対して、本明細書に本質的に述べるとおりに適用することができるであろう。
【０５０３】
神経学的状態。本明細書に開示する式１の化合物のいずれかにより改善、治療又は予防することが可能である神経系の疾患、傷害又は状態は、軸索の離断、ニューロン機能の減退又はニューロンの変性、脱髄又は疼痛をもたらす神経系の外傷又は損傷及び疾患又は状態を含むが、これらに限定されない。
【０５０４】
対象における治療、予防又は改善することができる神経系の病変は、中枢（脊髄、脳を含む）又は末梢神経系の以下の病変を含むが、これらに限定されない。すなわち、（１）神経系の一部における酸素の欠乏がニューロン損傷又は死亡をもたらす、脳梗塞又は虚血若しくは脊髄梗塞又は虚血を含む虚血性病変、（２）物理的傷害により引き起こされる、又は手術に伴う病変を含む外傷性病変、例えば、神経系の一部を断絶する、病変又は圧迫損傷、（３）神経系の一部が、神経系関連悪性病変又は非神経系組織に由来する悪性病変である悪性組織により破壊又は損傷される、悪性病変、（４）神経系の一部が、感染の結果として、例えば、膿瘍により、或いは、ヒト免疫欠損ウイルス、帯状疱疹又は単純疱疹ウイルスによる感染若しくはライム病、結核、梅毒に伴い破壊又は損傷される、感染性病変、（５）神経系の一部が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病又は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する変性を含むが、これらに限定されない変性過程の結果として破壊又は損傷される、変性性病変、（６）神経系の一部が、ビタミンＢ１２欠乏、葉酸欠乏、ブェルニッケ病、タバコ−アルコール性弱視、マルキアファーブァ−ビニャーミ病（脳梁の一次変性）及びアルコール性小脳変性を含むが、これらに限定されない栄養障害又は代謝障害により破壊又は損傷される、栄養性疾患、障害及び／又は状態に関連する病変、（７）糖尿病（糖尿病性神経障害、ベル麻痺）、全身性紅斑性狼瘡、癌又はサルコイドーシスを含むが、これらに限定されない全身性疾患に関連する神経学的病変、（８）アルコール、鉛又は特定の神経毒などの毒物により引き起こされる病変、（９）神経系の一部が、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス関連脊髄障害、進行性白質脳症及び橋中心髄鞘崩壊又は脊髄障害、例えば、糖尿病性脊髄障害又は横断脊髄障害を含むが、こらに限定されない脱髄性疾患により破壊又は損傷される、脱髄性病変、（１０）不眠、てんかん、分裂病、抑うつ症、薬物、タバコ、ニコチン、カフェイン、アルコールのような物質、バルビツレート、トランキライザー、塩酸ヒドロモルホン、プロポキシフェンナフシレート、塩酸メペリジン、コデイン、コカイン、モルヒネ、ヘロイン又はメタドンのような麻薬に対する嗜癖のような神経学的状態、（１１）長期又は短期記憶障害、集中障害、注意障害又は学習障害うちの１つ又は複数の、場合によって、化学療法、放射線療法又は照射、加齢、外傷、例えば、ＣＮＳ外傷又は神経変性に関連する、認識障害状態又は疾患。
【０５０５】
頭痛、又は古典的片頭痛、群発片頭痛、腹性片頭痛、普通型片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼性片頭痛、劇症片頭痛、併発片頭痛のような片頭痛状態又は症状若しくは頭痛、めまい、悪心、吐き気又は羞明のようなこれらのうちのいずれかの症状のような他の神経疾患又は状態の発現、重度又は長さを改善、治療又は予防するのに有用である。
【０５０６】
いくつかの実施形態において、式１の化合物を、脳梗塞、心臓発作、卒中又はコルチゾールのようなグルココルチコイドの濃度の上昇に関連する脳低酸素症、脳虚血の傷害作用又は神経細胞損傷から神経細胞を保護するのに使用する。化合物はまた、ニューロンの生存又は分化を促進するそれらの生物活性を測定して選択することができる神経系障害を治療又は予防するのに有用である。例えば、また限定する目的ではないが、次の効果のいずれかをもたらす本発明の組成物は有用である。すなわち、（１）培養ニューロンの生存時間の延長、（２）培養又はｉｎ ｖｉｖｏでのニューロンの発芽の増大、（３）培養又はｉｎ ｖｉｖｏでのニューロン関連分子、例えば、運動ニューロンに関して、ドパミン又はコリンアセチルトランスフェラーゼ又はアセチルコリンエステラーゼの産生の増加、若しくは（４）ｖｉｖｏでのニューロン機能不全の症状の低減。そのような効果は、当技術分野で知られているいずれかの方法により測定することができる。ニューロンの生存時間の延長は、例えば、アラカワら（Ａｒａｋａｗａ ｅｔ ａｌ．）（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１０巻、３５０７〜３５１５ページ、１９９０年）に示されている方法のような既知の方法を用いて測定することができ、ニューロンの発芽の増大は、ペストロンクら（Ｐｅｓｔｒｏｎｋ ｅｔ ａｌ．）（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．第７０巻、６５〜８２ページ、１９８９年）又はブラウンら（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．）（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第４巻、１７〜４２ページ、１９８１年）に示されている方法のような当技術分野で知られている方法により検出することができる。ニューロン関連分子の産生の増加は、当技術分野で知られていて、測定する分子に応じた技術を用いて、例えば、バイオアッセイ、酵素アッセイ、抗体結合又はノーザンブロットアッセイにより測定することができる。運動ニューロン機能不全は、運動ニューロン障害の身体的発現、例えば、脱力、運動ニューロン伝導速度又は機能不能を評価することにより測定することができる。他の実施形態において、治療、予防及び／又は改善することができる運動ニューロン疾患、障害及び／又は状態としては、運動ニューロン並びに神経系の他の構成要素に影響を及ぼす可能性のある梗塞、感染、トキシンへの照射、外傷、外科的損傷、消耗性疾患又は悪性病変のような疾患、障害及び／又は状態、並びに、筋萎縮性側索硬化症のようなニューロンに選択的に影響を及ぼす疾患、障害及び／又は状態であり、また進行性脊髄性筋萎縮、進行性球麻痺、原発性側索硬化症、小児及び若年性筋萎縮、灰白髄炎及び灰白髄炎後症候群並びに遺伝性運動感覚神経障害を含むが、これらに限定されない。
【０５０７】
気分変化、抑うつ、不安、記憶喪失又は運動機能障害のようないくつかの状態において、式１の化合物は、転写因子並びに視床下部又は扁桃のような組織におけるＥＲα若しくは海馬、視床又は内側嗅皮質のような組織におけるＥＲβのようなステロイドレセプターの１つ又は複数の生物活性を調節することができる。
【０５０８】
これらの疾患、状態又はそれらの関連症状について、疾患、状態又は症状の存在を、適切な客観的又は主観的手段、例えば、組織損傷、診断マーカーのレベル又は病因を検出するためのアッセイ、患者質問票又は行動動作試験、診断マーカー、例えば、血中又は組織中の酵素、ホルモン、サイトカイン又は薬剤物質の測定、脳波、Ｘ線、ＭＲＩスキャン又はＣＡＴスキャンのような画像法、臨床像又は症状の観察又は診断若しくは罹患した組織又は細胞の生検、例えば、組織又は細胞の吸引生検、針生検、切開生検又はパンチ生検により確定することができる。治療又は改善するために式１の化合物を使用することが可能である神経学的状態、疾患及び症状並びにそのような状態又は疾患を診断し、特徴づける方法が記載された。例えば、ピー エイチ デマエレル、エー エル バートら（Ｐｈ．Ｄｅｍａｅｒｅｌ，Ａ．Ｌ．Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．）編、診断神経放射線学の最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ）（医療放射線学：診断画像法（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ））、２００１年、スプリンガーブェルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ）、ＩＳＢＮ：３５０４６５７２３１、ダブリュ ジー ブラドレイら（Ｗ．Ｇ．Ｂｒａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．）、診療における神経学：診断及び管理の原理（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）、１９９５年、例えば第１巻、１〜５５章及び第２巻、１〜６６章を参照、ブッターウォースハイネマンメディカル（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＩＳＢＮ０７５０６９４７７７を参照、エイチ ジェー エム バーネットら（Ｈ．Ｊ．Ｍ．Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．）編、卒中：病態生理、診断及び管理（Ｓｔｒｏｋｅ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）第３版、１９９８年、例えば１０〜１４５０ページを参照、チャーチルリビングストン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、ＩＳＢＮ０４４３０７５５１４、ピー ジェー ブィンケンら（Ｐ．Ｊ．Ｖｉｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ．）編、神経ジストロフィー及び神経リピドーシス（Ｎｅｕｒｏｄｙｓｔｒｏｐｈｉｅｓ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｉｐｉｄｏｓｅｓ）第２版、１９９６年、８〜７８０ページ、エルセビアーサイエンス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＳＢＮ０４４４８１２８５７、ピー エル ペターソン及びジェー ダブリュ フィリス（Ｐ．Ｌ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｐｈｉｌｌｉｓ）編、ＣＮＳ損傷の新規療法：理論的根拠及び結果（Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ＣＮＳ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ：Ｒａｔｉｏｎａｌｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ）、１９９５年、例えば８〜３８０ページを参照、シーアールシープレス（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）、ＩＳＢＮ０８４９３７６５２１、ディー シファー（Ｄ．Ｓｃｈｉｆｆｅｒ）、脳腫瘍：病理及びその生物学的相関現象（Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒ：Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｔｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ）、第２版、１９９７年、例えば５〜４５０ページを参照、スプリンガーブェルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ）、ＩＳＢＮ：３５４０６１６２２５並びにイー ニーダーメーヤー及びエフ ロープスダシルバ（Ｅ．Ｎｉｅｄｅｒｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｆ．Ｌｏｐｅｓ Ｄａ Ｓｉｌｖａ）編、脳波：基本的原理、臨床適用及び関連分野（Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆｉｅｌｄｓ）、第４版、１９９９年、例えば１３〜１２３８ページを参照、リッピンコット、ウィリアムス及びウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、ＩＳＢＮ０６８３３０２８４１を参照のこと。これらの状態における式１の化合物の使用を、場合によって、これらの参考文献に記載されている１つ又は複数の療法と組み合わせる。式１の化合物は、所与の神経学的疾患、状態又は症状を治療又は改善するために他の療法を用いる前、用いているとき又は用いた後に投与することができる。
【０５０９】
式１の化合物の用量、投与経路及び他の標準的な治療薬又は療法との併用療法の使用は基本的には、心血管系の状態について上述したように、若しくは本明細書の他所で開示したように、適用することができるであろう。したがって、式１の化合物は、慢性の状態において予防的又は治療的に投与することができ、或いは、てんかん発作のような急性事象、片頭痛の発症若しくは外傷、偶発性頭部又は中枢神経系傷害又は脳卒中又は梗塞の発生の時又は直後に投与することができる。急性事象については、式１の化合物は、同時に、例えば、急性事象の発症又は発生の約１５分又は３０分以内に、若しくはより遅い時点に、例えば、急性事象の開始又は発生の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３６、４２、４８、５４、６０、７２、８４、９６、１０８又は１２０時間後に投与することができる。したがって、式１の化合物は、急性事象が開始又は発生してから、約６〜１２０時間後、又は約８〜４８時間後、約１０〜２４時間後又は約１２〜１６時間後に投与することができる。
【０５１０】
皮膚治療。免疫機能に対する式１の化合物の効果は、１つ又は複数の免疫応答の最適の機能化に依拠している器官又は器官系の機能を改善するのに式１の化合物を使用することを可能にするものである。したがって、式１の化合物は、皮膚炎症、病変、萎縮又は発疹のような特定の皮膚の状態の予防、治療、改善、その進行の鈍化、その治癒の促進のために対象に投与することができる。本明細書で使用するように、皮膚は、外部皮膚及び口腔、腸及び直腸粘膜のような内部皮膚又は表面を含む。これらの状態としては、例えば、コラーゲン又はエラスチンの減少並びに線維芽細胞の数、大きさ及び倍加能の低下をしばしば特徴とする、真皮の熱傷、感染及び菲薄化又は一般的劣化に伴う病変、皮疹又は炎症などがある。そのような皮膚の状態としては、光線性角化症のような角化症、乾癬、湿疹、パピローマウイルス誘発性いぼのようないぼ、ヘルペスウイルス誘発性潰瘍又は病変若しくは糖尿病随伴性潰瘍又は病変のような潰瘍又は病変、円板状紅斑性狼瘡、結節性紅斑、多形紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、アトピー性皮膚炎、炎症性血管炎、再発性多発軟骨炎、剥脱性皮膚炎、サルコイドーシス、熱傷、黒色腫、ウルシ（ｐｏｉｓｏｎ ｏａｋ、ｐｏｉｓｏｎ ｉｖｙ又はｐｏｉｓｏｎ Ｓｕｍａｃ）による皮疹又は刺激、汚損又は過剰色素沈着皮膚、過角化皮膚、乾燥皮膚、ふけ、にきび、炎症性皮膚症、化学熱傷又は熱傷などによる瘢痕化並びに加齢関連皮膚変化などがある。これらの実施形態において、式１の化合物による治療を場合によって、本明細書に本質的に記載のように他の適切な治療又は療法と併用する。例えば、萎縮のような皮膚の状態又は病変を治療、予防又は改善するために、ヒドロコルチゾン又はコルチゾール、プレドニソン又はプレドニゾロンのような１つ又は複数のコルチコステロイド、α−ヒドロキシ安息香酸又はα−ヒドロキシカルボン酸を式１の化合物と併用投与する。これらの実施形態における使用に適したα−ヒドロキシ安息香酸及びα−ヒドロキシカルボン酸は、例えば、米国特許第５２６２４０７号、第５２５４３４３号、第４２４６２６１号、第４２３４５９９号及び第３９８４５６６号に記述されている。式１の化合物は、コルチコステロイドにより引き起こされる、皮膚への塗布の副作用である皮膚萎縮を最小限にするために使用することができる。
【０５１１】
皮膚の状態を扱うこれらの実施形態においては、式１の化合物の用量、投与経路及び投与プロトコルは、本質的に本明細書に記述するとおりである。いくつかの実施形態において、式１の化合物を局所クリーム剤、軟膏剤、噴霧剤、発泡体又はゲル剤の形態で対象に投与する。これらの局所製剤は場合によって、そのような局所製剤に適した、例えば、皮膚への式１の化合物の浸透又は送達を促進する１つ又は複数の薬剤などの、１つ又は複数の賦形剤を含む組成物中約０．１重量％〜約２０重量％又は約０．２重量％〜約１０重量％の式１の化合物を含む。そのような局所製剤は、例えば、各場合に約０．１ｇ〜約８ｇ又は約０．２ｇ〜約５ｇの局所製剤を用いて１日につき１回、２回又は３回投与することができる。投与は、約１日〜２８日間にわたり毎日であってよく、或いは間欠的に必要に応じて使用してもよい。投与することができる局所製剤の量は、治療する範囲の大きさが比較的大きい場合、例えば、少なくとも約３０ｃｍ2〜約１００ｃｍ2又はそれ以上の場合、より高くてよく、例えば、約１５ｇ〜約２０ｇであってよい。或いは、特に治療する皮膚の範囲が比較的大きい場合、経口、非経口、舌下又は口腔送達のような式１の化合物の全身投与を用いてもよい。場合によっては、式１の化合物の局所及び全身投与の両方を用いることができる。局所又は他の製剤に含有させることができる賦形剤は、本明細書に記載するもの、或いは、式１の化合物の浸透又は可溶化を促進する物質、例えば、ＤＭＳＯ若しくは、２−エチルオクタノール、２−プロピルオクタノール、２−オクチルドデカノール、２−ブチルオクタノール、２−ヘキシルデカノール、２−ペンチルノナノール、３−エチルオクタノール、３−プロピルオクタノール、３−オクチルドデカノール、３−ブチルオクタノール、３−ヘキシルデカノール、３−ペンチルノナノール、イソステアリルアルコール、イソセチルアルコール又はその混合物のような約８〜３６個の炭素原子（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子）を含む２−アルキルアルカノール又は３−アルキルオクタノールのようなアルキルアルカノールなどである。そのようなアルキルアルカノール部分としては、構造ＨＯ−ＣＨ2−（ＣＨ2）0 〜 4−ＣＨ（Ｃ１〜１０アルキル）−（ＣＨ2）0 〜 6−ＣＨ3を有し、そのいずれかが場合によってアルカノール又はアルキル部分において、本明細書に記載のような１つ、２つ、３つ又はそれ以上の独立して選択される置換基で、例えば、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の独立して選択される−Ｏ−、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ又は−ＣＨ＝ＣＨ−部分で置換されているものなどがある。そのような製剤は、本明細書に記載する治療適用例又は美容適用例に用いることができる。
【０５１２】
造血の向上。本発明は、ＴＰ又はＮＰのような様々な血球欠乏症を治療又は予防する方法を含む。あらゆる理論に束縛されることなく、治療方法は少なくとも一部は造血の向上をもたらすか、又は、治療方法は血小板又は好中球のような細胞の喪失を低減させる可能性がある。血小板又は好中球産生の増大若しくは喪失の低減は、循環血球数が増加するときに一般的に認められる。したがって、発明の態様は、有効な量の式１の化合物を必要とする対象に投与すること、又は対象の組織に送達することを含む、それを必要とする対象における好中球減少症を治療又は予防する方法を含む。
【０５１３】
成人（約１８〜４９歳）における種々の白血球又は血液成分の正常範囲は以下のとおりである。成人総白血球数の平均は約７５００／ｍｍ3で、概略の正常範囲は約４．５〜１１．０×１０3／ｍｍ3である。好塩基球の正常値は約３５／ｍｍ-3で、正常範囲は約１０〜１００／ｍｍ3である。成人好中球の正常値は約４４００／ｍｍ3で、正常範囲は約２０００〜７７００／ｍｍ-3である。好酸球正常値は約２７５／ｍｍ3で、正常範囲は約１５０〜３００／ｍｍ3である。単球正常値は約５４０／ｍｍ-3で、正常範囲は約３００〜６００／ｍｍ3である。成人血小板正常値は約２．５×１０5／ｍｍ3で、正常範囲は約２．１×１０5〜２．９×１０5／ｍｍ3である。成人赤血球量正常値は、女性で約４．６×１０12赤血球／Ｌ、男性で約５．２×１０12赤血球／Ｌに相当する。
【０５１４】
したがって、治療を必要とする患者は一般的に、これらの値以下の細胞数を有するか、そうなりやすい。本明細書で用いているように、好中球減少症は、一般的に循環好中球数が約１８００／ｍｍ3未満、一般的に数が約１５００／ｍｍ3又はそれ以下であることを意味する。血小板減少症は、一般的に循環血小板数が約１．６×１０5／ｍｍ3未満、約１．５×１０5／ｍｍ3未満、約１．３×１０5／ｍｍ3未満又は約１．０×１０5／ｍｍ3未満であることを意味する。貧血は、一般的に赤血球量が成人女性で約４．０×１０12赤血球／Ｌ未満、成人男性で約４．５×１０12赤血球／Ｌ未満（ヘモグロビン値が成人女性で約１２．０ｇ／ｄＬ未満、成人男性で約１３．５ｇ／ｄＬ未満）に相当することを意味する。
【０５１５】
場合によっては、欠乏の診断は、例えば、対象の年齢、性、人種、動物系統又は個体の正常血液細胞状態の個別の変動に起因して、これらの範囲外の細胞数を有効範囲として含むことがある。そのような変動は、対象の正常な状態からの変化の確認又は欠乏を明らかにする、ある期間にわたる複数の細胞測定などの既知の手段により確認される。例えば、血液学−基本的原理及び実践（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、第２版、アール ホフマン、イー ジェー ベンツジュニアら（Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．）編、チャーチルリビングストン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）［ニューヨーク所在］、１９９５年を参照のこと。これらの標準範囲外の確認済み又は確認可能な欠乏を有する対象は、本明細書で用いているとおりに、血球欠乏又は治療を必要とする対象の定義に含める。
【０５１６】
本発明の方法による予防又は治療の対象となる特定の状態としては、後天性血球欠乏症などがある。典型的な欠乏症又は欠乏症の群は、新生児同種免疫性ＴＰ、免疫性ＴＰ、免疫性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸液後紫斑病、放射線関連ＴＰ、化学療法関連ＴＰ（例えば、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム又はゾムピラクなどによるＮＳＡＩＤ療法若しくはアンピシリン、カルベニシリン、ペニシリンＧ、チカルシリンなどによる抗生物質療法若しくはセファゾリン、セフォキシチン又はセファロチンなどによるセファロスポリン療法、ヘパリン、ヒルジン、レピルジン又はアスピリンなどによる抗凝固薬療法、血漿増量剤又は向精神薬による療法）、巨核球性ＴＰ、化学療法関連ＴＰ、放射線関連ＴＰ、充実性臓器同種移植片又は異種移植片拒絶反応若しくは充実性臓器又は他の組織の移植における免疫抑制療法（例えば、肝臓、肺、腎臓、心臓、骨髄、造血幹細胞又は内皮細胞移植、移植又は輸液）に関連するＴＰ、心肺バイパス術又は化学療法関連ＴＰ（例えば、抗癌、抗ウイルス、抗菌、抗真菌又は駆虫療法）、心血管疾患又は療法関連ＴＰ（例えば、先天性チアノーゼ心疾患、心臓弁膜症、肺塞栓症、肺高血圧障害若しくはジルチアゼム、ニフェジピン、ニトログリセリン又はニトロプルシド療法）、慢性又は急性腎不全若しくはこれらの状態の治療（例えば、透析）に関連するＴＰ、ウイルス又は細菌感染などの感染に関連するＴＰ、感染後ＮＰ、薬物誘発性ＮＰ、自己免疫性ＮＰ、慢性特発性ＮＰ、好塩基球減少症、好酸球減少症、単球減少症、好中球減少症、循環ＮＰ、周期的ＮＰ、化学療法関連ＮＰ、放射線関連ＮＰ、化学療法関連ＮＰ、放射線関連ＮＰ、充実性臓器同種移植片又は異種移植片拒絶反応若しくは充実性臓器又は他の組織移植における免疫抑制療法（例えば、肝臓、肺、腎臓、心臓、骨髄、造血幹細胞又は内皮細胞の移植、組織移植又は輸液）に関連するＮＰ、化学療法関連白血球減少症、放射線関連白血球減少症、充実性臓器同種移植片又は異種移植片拒絶反応若しくは充実性臓器又は他の組織移植における免疫抑制療法（例えば、肝臓、肺、腎臓、心臓、骨髄、造血幹細胞又は内皮細胞の移植、組織移植又は輸液）に関連する白血球減少症、免疫性溶血性貧血、慢性又は急性腎不全若しくはこれらの状態の治療（例えば、透析）に関連する貧血、化学療法（例えば、イソニアジド、プレドニゾン）に関連する貧血又は化学療法に関連する貧血である。
【０５１７】
血球欠乏症の一部は、他の治療処置、例えば、癌化学療法、抗病原体化学療法、放射線療法及び自己免疫の抑制のための化学療法又は臓器又は組織の移植又は組織移植における免疫抑制療法に関連する、又はそれらにより引き起こされる。したがって、式１の化合物は、自己骨髄移植又は幹細胞移植の状況における免疫系の回復の促進又は加速に有用である。多くの場合に、血球欠乏症の誘発又は増悪を伴う治療を継続することは医学的に適切であろう。したがって、一般的に他の療法を受けている対象について本発明の方法を同時又はほぼ同時に、例えば、数日以内から約１〜６カ月以内に行うであろう。そのような対象は一般的に、例えば本明細書に開示するようなＮＰ又はＴＰなどの確認済みの血球欠乏症を有するであろう。しかし、式１の化合物は、一般的にそのような欠乏症の発症の予防に適しており、したがって、これらの適応症において予防的に使用することができる。本発明は、これらの実施形態のすべてを含む。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、意図する用途における式１の化合物の作用をさらに増大させるため、又はそれらの作用を調節するための手段としての有効な量の１つ又は複数の成長因子又はサイトカインを用いて達成される。適切な成長因子及びサイトカインは、本明細書又は引用文献に記載のとおりである。例えば、ヒト又は他の対象における血小板又はＣＦＵ−ＧＥＭＭ、ＢＦＵ−Ｍｋ、ＣＦＵ−Ｍｋ、未熟巨核球又は成熟分裂終了巨核球のようなそれらの前駆細胞の発生を促進するために式１の化合物を投与するとき、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、スチール因子（「ＳＦ」）、白血病抑制因子（「ＬＩＦ」）、インターロイキン−１α（「ＩＬ−１α」）、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＴＰＯ、ＥＰＯ、それらのイソ型、それらの誘導体（例えば、ＰＥＧ又はＰＩＸＹ３２１のような融合体に関連する）又は他の種におけるそれらの相同体のうちの１つ又は複数のものも投与することができる。同様に、ヒト又は他の対象における好中球、好塩基球又は単球のような骨髄単球性細胞の発生及び機能を増大するために式１の化合物を投与するとき、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、ＴＰＯ、ＳＦ、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、インターロイキン−５（「ＩＬ−５」）、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、インターロイキン−１２（「ＩＬ−１２」）、インターロイキン−１３（「ＩＬ−１３」）、ＦＬＴ３リガンド、それらのイソ型、相同体又は誘導体（例えば、ＰＥＧ又はＰＩＸＹ３２１のような融合体に結合する）又は他の種におけるそれらの相同体のうちの１つ又は複数のものも投与することができる。式１の化合物の投与を受けているヒトにおける赤血球若しくはＣＦＵ−ＧＥＭＮ、ＢＦＵ−Ｅ又はＧＦＵ−Ｅのようなそれらの前駆細胞の発生を促進するために、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＥＰＯ、トランスフォーミング成長因子−β１、それらのイソ型、それらの誘導体（例えば、ＰＥＧ又はＰＩＸＹ３２１のような融合体に結合する）又は他の種におけるそれらの相同体のうちの１つ又は複数のものも併用投与することができる。例えば、血液学−基本的原理及び実践（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、第３版、アール ホフマン、イー ジェー ベンツジュニアら（Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．）編、チャーチルリビングストン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）［ニューヨーク所在］、２０００年（例えば、１５４〜２６０ページの１４〜１７章を参照）を参照のこと。これらの方法におけるそのような因子の併用投与は、場合によって、適切な血液又は組織、例えば骨髄試料を化合物の投与の前後に１回又は複数回採取することにより測定される、式１の化合物による治療の有効性を増大させることを目的としている。そのような併用投与は一般的に、対象の状態及び治療処置と適合するものである。そのような因子の併用投与は、対象への式１の化合物の投与時の前、同時又は後に行うことができる。そのような成長因子の用量は、一般的に以前に記載された用量と同様であろう。例えば、一般的に治療の初期のコースが約１．０〜約２０μｇ／ｋｇ／日を約１〜１０日間投与することからなるか、或いは、例えば、血液学−基本的原理及び実践（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、第３版、アール ホフマン、イー ジェー ベンツジュニアら（Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．）編、チャーチルリビングストン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）［ニューヨーク所在］、２０００年（例えば、９３９〜９７９ページの５１章及びそこに引用されている参照を参照）に記載されているとおりである。
【０５１９】
対象の血球欠乏症が他の療法により引き起こされるか、関連する場合、これが諸状況のもとで妥当であるならば、本発明は他の療法が継続することを予期するものである。他の療法の時期は、対象への式１の化合物の投与時の前、同時又は後とすることができる。例えば、いくつかの悪性病変の化学療法は、骨髄抑制や１つ又は複数の血球型の欠乏、例えばＴＰ又はＮＰを伴う。場合によっては治療の継続を必要とすることがあろう、そして、その後に本発明の方法を用いて有効な量の式１の化合物を対象に送達することができよう。したがって、メクロレタミン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、タモキシフェン、シクロホスファミド、エトポシド、メトトレキサート、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、ビノレルビン、パクリタキセル（タキソル）、ドセタキセル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、フルダラビン、２’−クロロデオキシアデノシン、２’−デオキシコフォルマイシン、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラビノフラノシルグアニン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、ピルカマイシン、プロカルバジン、アスパリギナーゼ、アミノグルテチミド、アクチノマイシンＤ、アザチオプリン及び硝酸ガリウムのうちの１つ又は複数のもののようなアルキル化剤、抗微細管薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ又はＩＩ阻害薬若しくは白金化合物を、本明細書に開示する式１の化合物のいずれかの投与と共に投与することができる。ヘパリン、若しくは３−チアシトシン、アジドチミジン又はジデオキシシトシンのようなヌクレオシド類似物、若しくはセファロスポリン、キニン、キニジン、金塩（例えば、金チオグルコース）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン）、クラリトロマイシン、フルコナゾール、フシジン酸、ゲンタマイシン、ナリジクス酸、ペニシリン、ペンタミジン、リファンピシン、サルファ抗生物質、スラミン又はバンコマイシンのような他の治療薬の投与は、血球欠乏をもたらすことがあるので、欠乏症を治療又はその症状を改善するために、それらを式１の化合物の投与と併用することができる。同様に、抗炎症薬（例えば、サリチル酸塩、エタナーセプト（ＩｇＧ１のＣH２及びＣH３ドメイン並びにヒンジ領域を含むヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に結合したヒトＴＮＦレセプターの一部からなる二量体融合）、若しくはセレキシコブ（４−５［−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）又はロフェコキシブ（４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）のようなＣＯＸ−２阻害薬、若しくはアナキンラのようなＩＬ−１レセプター拮抗薬、心臓薬（例えば、ジギトキシン）、β遮断薬又は抗高血圧薬（例えば、オクスプレノロール又はカプトプリル）、利尿薬（例えば、スピロノラクトン）、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）又は抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン）。これらの方法のいずれかも場合によって、上述の成長因子、例えばＩＬ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ又はＴＰＯのうちの１つ又は複数の併用投与を含む。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、造血を促進するため、若しくは、本明細書に開示するようなＴＰ又はＮＰ疾患又は状態のような関連状態を治療するために用いられる式１の化合物は、感知できる男性化作用を欠くことを特徴としている。これらの実施形態において、式１の化合物は、適切な陽性及び／又は陰性対照を用いた適切なアッセイで測定されるテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ジヒドロテストステロン又はプロピオン酸ジヒドロテストステロンのようなアンドロゲンの約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下又は約５％以下の男性化作用を有することを特徴としている。種々の化合物の男性化作用に関する適切なアッセイは、例えば、ジェー アール ブルックスら（Ｊ．Ｒ．Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．）、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、１９９１年、第１８巻、２１５〜２２７ページ、エム ゲリッティら（Ｍ．Ｇｅｒｒｉｔｙ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．１９８１年、第４巻、４９４〜５０４ページ、エス エス ラオら（Ｓ．Ｓ．Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．１９６９年、第７巻、２０〜２２ページ、オー スナミら（Ｏ．Ｓｕｎａｍｉ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０００年、第２５巻、４０３〜４１５ページ、ジー エイチ デッカーズら（Ｇ．Ｈ．Ｄｅｃｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０００年、第７４巻、８３〜９２ページに記載された。式１の化合物の男性化作用は、これらのアッセイの１つ又は複数若しくは他のアッセイのいずれかで述べられているように、又は述べられているのと本質的に同様に場合によって測定される。したがって、そのような一実施形態は、式１の化合物が例えば、上の引用箇所に記載の適切なアッセイで測定されるテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ジヒドロテストステロン又はプロピオン酸ジヒドロテストステロンのようなアンドロゲンの約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下又は約５％以下の男性化作用を有し、有効な量の式１の化合物を必要とする対象に投与すること、又は有効な量の式１の化合物を対象の組織に送達することを含む造血を促進若しくはＴＰ又はＮＰを治療する方法を含む。そのような方法の実施に際して、対象、例えば、げっ歯類、ヒト又は霊長類を場合によって、例えば、疾患、状態又は症状の改善、予防又は重度の低減についてモニターする。そのようなモニタリングには、場合によって、循環中のサイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１β）、ＷＢＣｓ、血小板、顆粒球、好中球、ＲＢＣｓ、ＮＫ細胞、マクロファージ又は例えば、本明細書又は引用文献に記載のような他の免疫細胞型を適切な時点、例えば、投与を開始する前のベースライン時並びに式１の化合物の投与が終了してから約２〜４５日後などの式１の化合物の投与後の様々な時点に測定することを含めることができる。
【０５２１】
関連する実施形態において、好中球又は単球の活性又は数が、式１の化合物と、対象における好中球又は単球の活性又は数を刺激することができる非タンパク質性作用物質又は分子である好中球又は単球刺激薬との併用投与により増大する。本発明のこの態様は、好中球又は単球数又は活性を増大させるための手法を含む。これを達成する手段としては、有効な量の式１の化合物と、有効な量の次の１つ又は複数の物質、すなわち、リチウム、例えば、炭酸又は塩化リチウムのような塩の形態のもの、重水、レバミソール（駆虫薬）、ラクトフェリン、チロキシン、トリヨードチロキシン、炭疸トキシン、アスコルビン酸、ｌ−パルミトイル−リソホスファチジン酸、カルシウムイオノフォア、例えばＡ２３１８７、サイトカラシンＢ、酪酸ナトリウム、ピラセタミン、微粉化Ｌ−アルギニン、ヒドロキシ尿素及び細菌リポ多糖とを投与することなどがある。
【０５２２】
好中球又は単球刺激薬は、式１の化合物の投与の約２〜４時間前から約１又は２週前、及び式１の化合物の投与と本質的に同時の投与など、式１の化合物の投与時に対して様々な時点に投与することができる。一般的に好中球又は単球刺激薬は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の毎日の投与を含む既知の方法に従って投与するものとする。例えば、約１ｇ／日のアスコルビン酸（例えば、約０．５〜１．５ｇ／日）をヒトに投与することができる。重水を好中球又は単球刺激薬として用いる場合、液体水性製剤は、式１の化合物と、一部又は全部の水の代わりの重水とを含んでいてよい。天然に存在する水は、水６５００部当たり重水約１部を含む。したがって、製剤に存在する水は、例えば、６０００部のＨ2Ｏ中少なくとも１部のＤ2Ｏ、又は１００部の水中少なくとも１部、又は１００部の水当たり約５０部以上を含む可能性がある。これらの水性製剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンなどの１つ又は複数の別の賦形剤を含んでいてよい。シクロデキストリン及び重水を含む、若しくはシクロデキストリン、重水及び水を含む製剤は、水１〜１００部当たり重水１部、例えば、水１００部当たり重水５０部などの水６５００部当たり１部を超える量の重水を含む可能性がある。シクロデキストリンの量は、１リットルの水及び／又は重水当たり約５〜約７０ｇの範囲など、１リットルの水及び／又は重水当たり約２〜約８５ｇの範囲にあり、適切な量の１例は１リットルの水及び／又は重水当たり約４５ｇの範囲にある。
【０５２３】
これらの方法の実施に際して、場合によって、サイトカイン、インターロイキン又は好中球又は単球の活性又は数を刺激することができる作用物質又は分子のような、本明細書に開示する他の作用物質又は療法のいずれかと併用される、式１の化合物の投与の前、投与中又は投与後の適切な時点に対象の臨床状態をモニターすることができる。例えば、白血球又は赤血球細胞のベースライン又は初期レベルを得るため、推定に基づく血球欠乏症の診断を立証するため、若しくは循環骨髄単球数、循環好中球数、循環血小板数又はミエロペルオキシダーゼ指数のような血液パラメーターを測定するために、投与に先立ち対象の血液を１回、２回又はそれ以上の回数採取することができる。次いで、対象の反応を追跡するために、投与期間中又はその後に対象の血液を１回、２回又はそれ以上の回数採取することができる。
【０５２４】
本発明の１態様は、有効な量の式１の化合物を対象に投与すること、又は対象の組織に送達することを含む、それを必要とする対象における造血を促進するための方法である。いくつかの実施形態において、式１の化合物は、５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β，７β，１７β−トリオール又は加水分解によりこれらの化合物に変換することができるこれらの３つの化合物のいずれかの誘導体ではない。この方法における典型的な式１の化合物としては、（１）１、４、６、８、９、１２及び１４位の１つ又は２つのＲ10が−Ｈでなく、１、４、６、８、９、１２及び１４位の１つ又は２つのＲ10が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＯＣＨ3及び−ＯＣ2Ｈ5から場合によって選択されるエーテル並びに−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5から場合によって選択されるエステルから独立して選択され、かつ／又は（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、エステル及びエーテルから独立して選択される、化合物が挙げられる。これらの実施形態において、対象が血小板減少症又は好中球減少症を有するか、若しくは、対象の循環血小板、赤血球、成熟骨髄単球性細胞若しくは循環又は組織中のそれらの前駆細胞が検出できるほどに増加していることがある。場合によっては、対象が腎不全を有している。これらの方法はさらに、式１の化合物の投与前に対象から血液を得て、対象の白血球又は赤血球数を測定し、式１の化合物の投与後、例えば、式１の化合物の初回投与後の約１２週間以内、若しくは投与のコース中又は後の約１２週間以内に場合によって、１回、２回又はそれ以上の回数対象の循環白血球又は赤血球数を測定する段階を含んでいてよい。そのような投与コースは、本明細書に記述したとおりでよい。
【０５２５】
本明細書に開示する方法のいずれかにおいて、投与は短期又は長期中断されることがある。そのような中断の理由は、様々なものであり得る。例えば、患者の不遵守、対象の状態の明らかな改善、又はデザインによるものなどである。そのような中断は、本発明の範囲外の療法に由来しない可能性がある。例えば、患者が１日又は数日の投与を受けない可能性がある。同様に、療法が１日又は数日間の１つ又は複数の化合物の投与と、次に、１日又は数日間の１つ又は複数の化合物の無投与と、次に、１つ又は複数の化合物の投与の再開を必要とする可能性がある。さらに、本発明による療法は、患者の最新の状態を考慮して変更することが可能で、患者の全生存期間を含むあらゆる期間継続し得る。
【０５２６】
γ−ＩＦＮの投与については、約１００μｇのγ−ＩＦＮを含む約１ｍＬの容積の固体又は液体舌下製剤を用いることができる。典型的な液状製剤は、４５重量％のβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含有する生理食塩液を含む。そのような用量は患者の血液に３０〜４０μｇのγ−ＩＦＮを供給するものと予想される。そのような舌下製剤は、患者の舌下に保持されている間に患者にγ−ＩＦＮの一部又は全部が患者に送達されるに十分な時間にわたり患者の舌下に保持される。そのような投与は、当技術分野では以前に知られていなかった。当技術分野では従来、γ−ＩＦＮの投与は注射、例えば皮下注射によらなければならないと考えられていた。γ−ＩＦＮの皮下注射は、疲労、頭痛、寝汗、発熱、注射部位の局所的疼痛、悪心、嘔吐、下痢などの望ましくない副作用を伴う。上述の本発明のγ−ＩＦＮの舌下製剤は、本明細書に記載する本発明の他の態様に従って使用することができる本発明の態様である。しかし、一般的に本発明によるγ−ＩＦＮについて、米国特許第５１４５６７７号に開示されているものを含む様々な投与経路を用いることができよう。
【０５２７】
転写因子、レセプター及び遺伝子発現の調節。本明細書に開示する疾患、状態又は症状のいずれかの治療において、式１の化合物は、１つ又は複数の転写因子又はレセプターの発現又は生物活性を調節、すなわち、検出できるほどに促進又は増加若しくは検出できるほどに阻害又は低下させることができる。これは、疾患、状態又は症状の治療又は改善の一部としての標的遺伝子の活性又は発現の検出できる調節につながり得る。そのような調節は、標的ＤＮＡ配列、他の転写因子、転写補因子、ステロイドレセプター又は細胞膜レセプターのようなレセプター（例えば、インターロイキンレセプター又は成長因子レセプターのような脂質、ペプチド、タンパク質又は糖タンパク質レセプター）、レセプター補因子若しくはポリメラーゼ、キナーゼ、ホスファターゼ又はトランスフェラーゼのような酵素のような他の天然リガンドと結合する、又はそれらとの複合体を形成する転写因子又はレセプターの能力の変化から生じ得る。これらの生体分子に対する式１の化合物の作用は、免疫細胞内、若しくは、例えば、感染又は悪性細胞のような罹患組織に隣接した細胞又は組織のような非免疫組織内で発揮させることができる。式１の化合物は、通常のシグナル変換過程の一部である、これらの分子のいずれかがシグナルを変換する能力を直接又は間接的に調節する。
【０５２８】
本明細書に記載する多くの臨床状態において、例えば、癌、感染、急性炎症、慢性炎症又は自己免疫において、式１の化合物は、疾患、状態又は症状の確立、維持又は進行に関与する１、２、３、４、５、６又はそれ以上の生体分子の生物活性、タンパク質又は分子レベル若しくはＲＮＡレベルを調節、例えば、検出できるほどに低下又は増大させることができる。そのような生体分子としては、例えば、対象の細胞又は組織中、若しくは酵素、組織又は細胞を用いるアッセイにおける１、２、３、４、５、６又はそれ以上のＡＰ−１、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）又はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のようなシクロオキシゲナーゼ、ＴＮＦα、ＴＮＦαレセプター１、ＴＮＦαレセプター２、ＴＮＦレセプター関連因子、ＴＮＦβ、ＴＮＦβレセプター、ＭＩＰ−１α、単球化学誘引物質−１（ＭＣＰ−１）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ又はγＩＦＮ）、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１αレセプター、ＩＬ−１βレセプター、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４レセプター（ＩＬ−４Ｒ）、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６レセプター（ＩＬ−６Ｒ）、ＩＬ−８、ＩＬ−８レセプター（ＩＬ−８Ｒ）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１０レセプター（ＩＬ−１０Ｒ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２レセプター（例えば、ＩＬ−１２Ｒβ２）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、核因子カッパＢ（ＮＦκＢ）、ＡＰ−１、ｃ−ｍａｆ、ｖ−ｍａｆ、ｍａｆＢ、ＮｒＩ、ｍａｆＫ、ｍａｆＧ、ｍａｆファミリータンパク質ｐ１８、反応性酸素種、例えば、過酸化水素又はスーパーオキシドイオン（総称してＲＯＳ）、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）又は１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）、例えば、１型１１β−ＨＳＤ、２型１１β−ＨＳＤ、１型１７β−ＨＳＤ、２型１７β−ＨＳＤ又は５型１７β−ＨＳＤ、ステロイドアロマターゼ、例えば、シトクロムＰ４５０アロマターゼ、ステロイド５α−レダクターゼ、血清又は血中コルチゾール、細胞質ゾルホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）、カルシウム非依存性ホスホリパーゼＡ２（ＩＰＬＡ２）、プロスタグランジン、例えば、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）又はプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、ロイコトリエン、例えば、ロイコトリエンＢ４、誘導酸化窒素シンテターゼ（ＩＮＯＳ）、酸化窒素（ＮＯ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳ（活性化時に制御され、正常なＴ細胞により発現され、分泌される；Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ Ｔ ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、エオタキシン、ＧＡＴＡ−３、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４のうちの１、２、３、４、５、６又はそれ以上のものなどが挙げられる。これらの対象では、ＩＦＮα、ＩＮＦαレセプター、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ又はＴ−ｂｅｔのような転写因子などの他の生体分子、それらのＲＮＡｓ又はそれらの活性のレベルを検出できるほどに調節させることができる。式１の化合物が直接又は間接的に調節する他の生体分子又はそれらの多形又は相同体は、例えば、ヤヌス（Ｊａｎｕｓ）キナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、転写のシグナルトランスデューサ及びアクチベーター１（ＳＴＡＴ１）、転写のシグナルトランスデューサ及びアクチベーター２（ＳＴＡＴ２）及び転写のシグナルトランスデューサ及びアクチベーター３（ＳＴＡＴ３）のうちの１つ又は複数のものなどがある。式１の化合物は、これらの酵素、ケモカイン、サイトカイン、それらのレセプター又はリガンドのいずれかの、多形又は相同体を含む他の生物学的に活性な類似体を調節することができる。ある細胞又は組織においては、これらの生体分子の１つ又は複数のものが増加することがあるのに対して、他の細胞又は組織においては、同じ生体分子が検出できるほどに減少することがある。したがって、式１の化合物は、酵素、サイトカイン、サイトカインレセプター、ケモカイン及び／又はケモカインレセプターの１つ又は複数のものの細胞内又は細胞外レベル又は生物活性などを調節、例えば、検出できるほどに増大又は低下させることができる。
【０５２９】
式１の化合物が直接又は間接的に複合体を形成する、若しくは合成、レベル又は、１つ又は複数の生物活性を調節する（検出できるほどに増加又は低下させる）ことができる別の典型的な哺乳類又はヒト及び他の生体分子、例えば、オーファンヌデア（ｏｒｐｈａｎ ｎｕｄｅａｒ）レセプター、それらの相同体、イソ型及び補因子（例えば、コリプレッサー、コアクチベーター、転写因子、遺伝子プロモーター領域又は配列）などの転写因子又はレセプター及び関連分子としては、ステロイド産生因子−１（ＳＦ−１）、ステロイド産生急性調節タンパク質（ＳｔＡＲ）、トリオボアルブミン上流プロモーター転写因子（ＣＯＵＰ−ＴＦＩ）及びその哺乳類相同体、レチノイド及び甲状腺ホルモンレセプターのサイレンシングメディエーター（ＳＭＲＴ）及びその哺乳類相同体、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）１ａ（ＳＲＥＢＰ−１ａ）、ＳＲＥＢＰ−１ｃ、ＳＲＥＰＢ−２、ＮＦ−Ｅ３、ＦＫＨＲ−Ｌ１、ＣＯＵＰ−ＴＦＩＩ及びその哺乳類相同体、ＩκＢ、ＩκＢα、ＡＭＬ−３、ＰＥＢＰ２αＡ１、Ｏｓｆ２、Ｃｂｆａ１、ＲＵＮＸ２、活性化転写因子２（ＡＴＦ２）、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｆｏｓ、ｐ３８又はＪＮＫのようなマイトジェン活性化キナーゼ（ＭＡＰ）又はそのイソ型、マイトジェン活性化キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ）又はそのイソ型、ステロイドレセプターコアクチベーター−１ファミリー（ＳＲＣ−１、ＳＲＣ−１／血清応答因子）、ＳＲＣ−２、ＳＲＣ−３、ＳＥＴ、神経成長因子誘導タンパク質Ｂ、ＳｔＦ−ＩＴ、ＮＦＡＴ、ＮＦＡＴ相互作用タンパク質４５（ＮＩＰ４５）、ＩｋＢ、ＩｋＢキナーゼ、ＮＦＡＴｐ、ＮＦＡＴ４、ＡＰ−１ファミリータンパク質、ｐ３００、ＣＲＥＢ、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＰＢ）、ｐ３００／ＣＢＰ、ｐ３００／ＣＢＰ関連因子、ＳＷＩ／ＳＮＦ及びそれらのヒト及び他の相同体、ＢＲＧ−１、ＯＣＴ−１／ＯＡＦ、ＡＰ−１、ＡＦ−２、Ｅｔｓ、アンドロゲンレセプター関連タンパク質５４（ＡＲＡ５４）、アンドロゲンレセプター関連タンパク質５５（ＡＲＡ５５）、アンドロゲンレセプター関連タンパク質７０（ＡＲＡ７０）、アンドロゲンレセプター相互作用タンパク質３（ＡＲＩＰ３）、ＡＲＩＰ３／ＰＩＡＳｘα複合体、ＰＩＡＳｘα、ＭＩａ１、ＭＩｚ１／ＰＩＡＳｘβ複合体、ＰＩＡＳｘβ、ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＧＢＰ、ＧＢＰ／ＰＩＡＳ１複合体、ＲＡＣ３／ＡＣＴＲ複合体、ＳＲＣ−１α、レセプター相互作用タンパク質−１４０（ＲＩＰ−１４０）、転写因子アクチベータータンパク質−１、活性化機能−２、グルココルチコイドレセプター相互作用タンパク質−１（ＧＲＩＰ−１）、レセプター相互作用タンパク質−１６０（ＲＩＰ−１６０）、ｇａＩ４Ｄ病変のサプレッサー（ＳＵＧ−１）、転写中間因子−１（ＴＩＦ−１）、転写中間因子−２（ＴＩＦ−２）、ＳＭＲＴ、Ｎ−ＣｏＲ、Ｎ−ＣｏＡ−１、ｐ／ＣＩＰ、ｐ６５（ＲｅＩＡ）、１２０ＫＤ ｒｅｌ関連転写因子、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ７２のような熱衝撃タンパク質（ＨＳＰ）、熱ショック因子−１、ヒト免疫欠損ウイルスによりコードされるＶｐｒ及びそのイソ型及びその相同体、精巣オーファンレセプターＴＲ２、甲状腺ホルモンα１（ＴＲα１）、レチノイドＸレセプターα、ＴＲα１／ＲＸＲαヘテロ二量体、直接反復−４甲状腺ホルモン応答エレメント（ＤＲ４−ＴＲＥ）、ＥＲα又はＥＲβのようなエストロゲンレセプター（ＥＲ）、エストロゲンレセプター関連レセプターα（ＥＲＲα）、エストロゲンレセプター関連レセプターβ（ＥＲＲβ）、エストロゲンレセプター関連レセプターγ（ＥＲＲγ）、ステロイド生体異物レセプター（ＳＸＲ）、肝細胞核因子４（ＨＮＦ−４）、肝細胞核因子３（ＨＮＦ−３）、肝Ｘレセプター（ＬＸＲｓ）、ＬＸＲα、ＬＸＲβ、エストロゲンレセプターα（ＥＲα）、構成アンドロスタンレセプター−β（ＣＡＲ−β）、ＲＸＲ／ＣＡＲ−βヘテロ二量体、短ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ；ＮＲ０Ｂ２）、ＳＨＰ／ＥＲαヘテロ二量体、エストロゲンレセプターβ、ＳＨＰ／ＥＲβヘテロ二量体、精巣オーファンレセプターＴＲ４、ＴＲ２／ＴＲ４ヘテロ二量体、プレグナンＸレセプター（ＰＸＲ）及びイソ型、シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４（その遺伝子プロモーター領域及びそのイソ型を含む）、ＨＮＦ−４／シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼ３Ａ４遺伝子プロモーター領域及びイソ型複合体、ＨＩＶ−１長末端反復（ＬＴＲ）、ＨＩＶ−２ＬＴＲ、ＴＲ２／ＨＩＶ−１ＬＴＲ複合体、ＴＲ４／ＨＩＶ−１ＬＴＲ複合体、ＴＲ４／ＨＩＶ−１ＬＴＲ複合体、ＴＲα１／ＴＲ４／ＨＩＶ−１ＬＴＲ複合体、ＴＲ２イソ型（ＴＲ２−５、ＴＲ７、ＴＲ９、ＴＲ１１）、ＤＡＸ−１、ＤＡＸ−１／ステロイド産生調節タンパク質遺伝子プロモーター領域、ＲｅｖＥｒｂ、Ｒｅｖ−ｅｒｂＡα、Ｒｅｖ−ｅｒｂβ、乳癌において増幅するステロイドレセプターコアクチベーター（ＡＩＢ１）、ｐ３００／ＣＲＥＢ結合タンパク質相互作用タンパク質（ｐ／ＣＩＰ）、甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ、Ｔ３Ｒ）、甲状腺ホルモン応答エレメント（Ｔ３ＲＥｓ）、網膜芽腫タンパク質（Ｒｂ）、腫瘍サプレッサー因子ｐ５３、転写因子Ｅ２Ｆ、哺乳類急性期応答因子（ＡＰＲＦ）、構成アンドロスタンレセプター（ＣＡＲ）、アフリカツメガエルｘＳＲＣ−３及び哺乳類（ヒト）相同体、ＴＡＫ１、ＴＡＫ１／ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターα（ＰＰＡＲα）複合体、ＰＰＡＲα／ＲＸＲα複合体、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターβ（ＰＰＡＲβ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδ（ＰＰＡＲδ）、飢餓様（ｆａｍｅｓｏｉｄ） Ｘレセプター、網膜Ｘレセプター、ＴＡＫ−１／ＲＩＰ−１４０複合体、レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）、ＲＡＲβ、ＴＲ４／ＲＸＲＥ複合体、ＳＦ−１／ステロイドヒドロオキシラーゼ遺伝子プロモーター領域、ＳＦ−１／オキシトシン（その遺伝子プロモーター領域を含む）、胆汁酸レセプター（ＦＸＲ）、核レセプターコリプレッサー（ＮｃｏＲ）、肝レセプター相同タンパク質−１（ＬＲＨ−１；ＮＲ５Ａ２）、ＳＦ−１／ＡＣＴＨレセプター遺伝子プロモーター領域、ラットＥａｒ−２及び哺乳類相同体、ヒトＴＲ３オーファンレセプター（ＴＲ３）、ＲＬＤ−１、ＯＲ−１、アンドロゲンレセプター、グルココルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター、プロゲステロンレセプター、鉱質コルチコイドレセプター、アルドステロンレセプター、Ｅ６関連タンパク質（Ｅ６−ＡＰ）、ＯＲ１、ＯＲ１／ＲＸＲα複合体、ＴＩＦ−１、ＣＢＰ／Ｐ３００複合体、ＴＲＩＰ１／ＳＵＧ−１複合体、ＲＩＰ−１４０、ステロイドレセプターコアクチベーター１（ＳＲＣ１）、ＳＲＣ１α／Ｐ１６０複合体及びＴＩＦ−２／ＧＲＩＰ−１複合体、ＲＡＲ／Ｎ−ＣｏＲ／ＲＩＰ１３複合体、ＲＡＲ／ＳＭＲＴ／ＴＲＡＣ−２複合体及びＢ型肝炎ウイルスのタンパク質Ｘなどがある。これらの転写因子、レセプター及び他の分子の相同体、オーソログ及びイソ型は、式１の化合物が合成若しくは１つ又は複数の生物活性を調節することができる分子の範疇に含まれる。そのような因子は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、樹状細胞、血小板、単球、好中球、ニューロン、上皮細胞、内皮細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、脾細胞、胸腺細胞及びＧＡＬＴ関連細胞のような多くの細胞型の１つ又は複数において生物学的に活性又は機能する。これらの分子及びそれらの生物活性を特定する方法は、例えば、米国特許第６２４８７８１号、第６２４２２５３号、第６１８０６８１号、第６１７４６７６号、第６０９０５６１号、第６０９０５４２号、第６０７４８５０号、第６０６３５８３号、第６０５１３７３号、第６０２４９４０号、第５９８９８１０号、第５９５８６７１号、第５９２５６５７号、第５９５８６７１号、５８４４０８２号、第５８３７８４０号、第５７７０５８１号、第５７５６６７３号並びにＰＣＴ公開ＷＯ００／２４２４５号、ＷＯ００７３４５３号及びＷＯ９７／３９７２１号に記載されている。
【０５３０】
１態様において、例えば、急性炎症、慢性炎症又はそれらの症状、急性アレルギー、慢性アレルギー又はそれらの症状、例えば、アレルギー性鼻炎又は急性又は慢性喘息、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、骨関節症、慢性関節リウマチ、神経機能障害又はそれらの症状、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病又は記憶喪失状態のような痴呆などの状態、骨粗鬆症若しくは乳癌のような癌におけるこれらの分子の１つ又は複数の望ましくない発現又は活性に関連する状態又は症状を治療、予防又は改善するために化合物を用いる。化合物は、ＮＦκＢの細胞質から核への転移を防ぐことができ、したがって、細胞質ＮＦκＢと核ＮＦκＢとの比を増加することができる。式１の化合物はＮＦκＢ媒介転写の活性化を阻害し、一方、ＮＦκＢは核内の標的ＤＮＡ配列に結合する。或いは、式１の化合物は、例えば、対象の細胞又は組織若しくは酵素又は細胞を用いるアッセイにおいて、Ｔ−ｂｅｔのような転写因子を活性化、若しくは、その１つ又は複数の活性の発現を促進することができる。この態様において、化合物は、本明細書又は引用文献に記載されているような免疫抑制状態、加齢、感染、癌又は前癌における免疫不全のような状態におけるＴ−ｂｅｔの不完全な発現又は活性に伴う状態又は症状を治療、予防又は改善するために用いる。
【０５３１】
したがって、いくつかの実施形態において、ＣＯＸ−２、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＴＮＦαレセプター１、ＴＮＦαレセプター２、ＴＮＦレセプター関連因子、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１、ＩＦＮγ、ＩＬ−４、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−８、ＩＬ−８Ｒ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１０Ｒ、ＮＦκＢ、ＩＫＢα、ＡＰ−１、ＧＡＴＡ−３、１１β−ＨＳＤ１、ｃＰＬＡ２、ｉＰＬＡ２、コルチゾール、ＲＯＳ、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ロイコトリエンＡ４、ロイコトリエンＢ４、ロイコトリエンＣ４、ｉＮＯＳ又はＧＭ−ＣＳＦの４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれ以上のレベル又は生物活性を場合によって測定する。それらは一般的に検出できるほどに低下する。例えば、ＲＮＡ又はタンパク質レベルが適切な無処置対照と比較して約１０〜９５％又は約２０〜９５％又はそれ以上低下する。これらの実施形態において、ＩＦＮα、ＩＦＮαレセプター、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２レセプター（例えば、ＩＬ−１２Ｒβ２）、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＴ−ｂｅｔの４、５、６又はそれ以上のレベル又は生物活性を場合によって測定する。それらは一般的に検出できるほどに増加する。慢性感染状態、例えば、ヒトにおけるＨＩＶ、自己免疫、慢性真菌又は寄生生物感染、若しくは前癌又は癌状態、例えば、良性前立腺過形成において、状態の進行を１、２、３、４、５又はそれ以上の年にわたり緩徐とすることができる。これらの実施形態において、副作用の発生率又は重度の低下、例えば、やせ、痴呆、ＨＩＶ感染者で時間の経過に伴い発生する傾向があるＣＤ４細胞数の低下又はウイルス負荷の増加の検出可能な停止、緩徐化、逆転又は発生率の低下、若しくは病原体又は前癌又は癌細胞複製の停止、緩徐化又は逆転により、対象の状態がより扱いやすくなる。状態の検出可能な停止、緩徐化、逆転又は副作用の発生率の低下は、約１０％又はそれ以上の低下、例えば、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又はそれ以上の低下として観察される。
【０５３２】
これらの効果は、一般的に、例えば本明細書に本質的に開示されているとおりの方法又は用量を用いて有効な量の式１化合物の投与後に認められる。複数の生体分子の同時の減少は、炎症のような一般的状態につながる複数の経路を調節することによる免疫応答を調節する方法を提供する。これは、例えば、急性又は慢性炎症、癌、感染又はそれに伴う症状を治療又は改善する、若しくは、これらの状態又はそれらの症状の進行を緩徐にする、又は重度を低下する方法を提供する。
【０５３３】
以前に記載された方法を用いて、サイトカイン又は転写因子のような様々な生体分子の量、活性又は細胞位置を測定することができる。例えば、米国特許第６１０７０３４号、第５９２５６５７号、第５６５８７４４号、第４０１６０４３号及び第３８５０７５２号、エス スザボら（Ｓ．Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．）、Ｃｅｌｌ、２０００年、第１００巻、６５５〜６６９ページ、ワイ ナカムラら（Ｙ．Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年、第１０３巻（２ｐｔ１）、２１５〜２２２ページ、アール ブイ ホッホら（Ｒ．Ｖ．Ｈｏｃｈ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９９年、第８４巻、１２２〜１２８ページを参照のこと。これらの方法を用いて、化合物に照射させた細胞又は組織における転写因子又はレセプターに対する式１の化合物の効果を測定することができる。
【０５３４】
あらゆる理論に拘束されることを望まないが、式１の化合物は、微小環境における複数の生体分子を感度の高い方法又は状況で調節することができる。化合物の効果は、分子の有用な作用を消失させずに、ＩＦＮγのような特定の分子の減少と、ＩＦＮγのレベル又は活性の上昇に伴う炎症の低減をもたらす。この効果は、正常免疫細胞に正常な免疫機能を果たすに十分な量の生体分子を産生させながら、調節不全である細胞内のＩＦＮγのような生体分子のレベル又は活性を低下させることにより生ずる。生体分子が活動に必要である場所、例えば、リンパ節や脾臓細胞では、所望の反応を誘発するに十分な量の調節された分子が存在するが、循環における細胞内の分子のレベルは低い。化合物は、対象が不十分なＴｈ１免疫応答を有する状態、例えば、感染又は癌におけるＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７又はＩＬ−１８を増加させることができる。逆に、化合物は、アレルギー又は自己免疫状態のような状態、例えば、過度のＴｈ１免疫状態が優勢である多発性硬化症におけるＩＬ−１３、ＩＬ−１５又はＩＬ−１８を減少させることができる。
【０５３５】
一般的に、式１の化合物は、そのような合成又は活性が本明細書に開示する臨床状態又は症状の確立、維持、進行又は重度の増大に関連している場合、これらの分子（又は本明細書に開示する転写因子又はレセプター）の１つ又は複数の合成又は１つ又は複数の生物活性を検出できるほどに低下させる。逆に、式１の化合物は、そのような合成又は活性が本明細書に開示する臨床状態又は症状の治療、予防、治癒又は改善に関連している場合、これらの分子（又は本明細書に開示する転写因子又はレセプター）の１つ又は複数の合成又は１つ又は複数の生物活性を一般的に検出できるほどに増大させる。
【０５３６】
適切な対照と比較したこれらの低下又は増大は、既知又は新規アッセイを用いたそのような分子の検出下限に近い変化など、比較的に小さい、例えば、合成又は生物活性の低下又は増大が少なくとも約２％、約５％、約１０％又は２０％であることがあり得る。そのような変化は、適切な対照と比較して、当該分子の合成又は生物活性の適度又は比較的大きい、例えば、少なくとも約５０％の変化、少なくとも約９０％の変化又は少なくとも約２００％の変化、最大約５倍、約１０倍、約１００倍又はより大きい低下又は増大であり得る。これらの変化は、一般的に、式１の化合物を欠く、若しくは１つ又は複数の関連分子の既知の作動薬又は拮抗薬を用いる対照と比較して測定する。アッセイは、例えば、１つ又は複数のタンパク質レベル、ＲＮＡ又はｍＲＮＡレベル、リガンド結合活性、標的遺伝子の転写等の低下又は増大の測定に基づくものであり得る。適切なアッセイプロトコルは、ＲＮＡ又はｍＲＮＡを測定するための適切なポリメラーゼ連鎖反応アッセイ、ノーザン又はウエスタンブロット法のような核酸又はタンパク質の適切なブロッティングプロトコル、若しくは、ＤＮＡフットプリント法又は遺伝子発現又は遺伝子機能アッセイなどの転写アッセイなどである。一般的に式１の化合物は、約０．５×１０-9Ｍ〜約３×１０-5Ｍの濃度範囲で合成又は１つ又は複数の生物活性の検出できる変化をもたらす。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ動物アッセイ、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞又は組織培養アッセイ又は無細胞アッセイに用いる式１の化合物を含む典型的な組成物は、ＤＭＳＯ、エタノール、水及び場合によってウシ、ウマ又はヤギ血清又は他の血清を含有する組織培養培地などの１つ又は複数の溶媒又は賦形剤を含む。
【０５３７】
１つ又は複数のこれらの転写因子、レセプター又は複合体は、例えば、無細胞アッセイ又は組織培養アッセイにおいて式１の化合物とともに用いるときに、方法における構成要素とすることができる。細胞内のこれらの複合体の生成又は１つ又は複数のそれらの生物活性に対する式１の化合物の効果の解析は、１つ又は複数のこれらのタンパク質を発現するＤＮＡ構成体を細胞、例えば、安定なＤＮＡ構成体又は過渡的トランスフェクションアッセイに用いる構成体を含む哺乳類又は酵母細胞に挿入することにより促進される。式１の化合物を作動物質、拮抗物質又は対照標準として用いてアッセイを実施する、若しくは生物学的反応をｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで誘導する方法は、本質的に記載されているとおりである。例えば、米国特許第５０８０１３９号、第５６９６１３３号、第５９３２４３１号、第５９３２５５５号、第５９３５９６８号、第５９４５２７９号、第５９４５４０４号、第５９４５４１０号、第５９４５４１２号、第５９４５４４８号、第５９５２３１９号、第５９５２３７１号、第５９５５６３２号、第５９５８７１０号、第５９５８８９２号及び第５９６２４４３号、国際公開ＷＯ９６／１９４５８号、ＷＯ９９／４１２５７号及びＷＯ９９／４５９３０号を参照のこと。式１の化合物及び１つ又は複数のこれらのタンパク質を含む複合体又はアッセイシステムは、本明細書又は引用文献に開示されているアッセイ方法のいずれかの実施又は臨床的治療方法のいずれかに用いる場合のこれらの組成物の使用と同様に、本発明の実施形態である。
【０５３８】
典型的な適用例において、発明の実施形態は、式１の化合物を細胞と接触させ、それにより、式１の化合物がステロイドホルモンレセプターと複合体を形成するか、若しくは、ステロイドホルモンレセプターの生物活性又はそれが制御する遺伝子の調節をもたらすことからなる方法を含む。ステロイドホルモンレセプターは、オーファンヌデアホルモンレセプター、若しくは、式１の化合物に対して中程度又は高い結合親和性を示すグルココルチコイドレセプター、エストロゲンレセプター又はアンドロゲンレセプターのような特徴づけがなされているレセプターであってよい。いくつかの実施形態では、ステロイドレセプターは既知のステロイドレセプターである。式１の化合物とレセプターとの相互作用による生物学的効果は、病原体又は細胞自体の複製又は発生の妨害をもたらし得る。例えば、ＨＩＶ感染細胞におけるＨＩＶ転写物の発現が変化する可能性がある。レセプター−式１化合物複合体は、ＨＩＶ遺伝子のＬＴＲ依存性転写を直接妨害して、ウイルスの複製の低減をもたらす可能性がある。或いは、そのような効果は、本明細書又は引用文献に記載されている疾患状態の確立、維持又は進行に関連するタンパク質又は遺伝子産物の合成又は生物活性の低減を含み得る。
【０５３９】
発明の実施形態は、式１の化合物とステロイドレセプターとを含む部分的に精製された、又は精製された複合体を含む組成物を含む。そのようなステロイドレセプターはオーファンステロイドレセプター又は特徴づけがなされているステロイドレセプターであってよい。この場合、いずれのタイプも式１の化合物と中程度又は高い結合親和力で、例えば、約０．５〜１０×１０-6Ｍ未満、通常約１×１０-7Ｍ未満又はより高い親和力での相互作用の場合は約０．０１〜１０×１０-9Ｍで結合する。式１の化合物はまた、本明細書に記述する病的状態の１つ又は複数を改善するために免疫応答と細胞内状態の変化が同時に存在するように免疫応答を増大させることができる。
【０５４０】
式１の化合物は、生物学的反応を調節するレセプター、例えば、Ｔｈ１サイトカインの合成の増大に影響を与えることに関与するレセプターを同定するのに用いることができる。発明の実施形態は、様々な生物学的システムにおけるステロイドレセプターに対する試験化合物の１つ又は複数の効果の測定を可能にする「方法１」の方法を含む。一般的に、試験化合物は式１の化合物である。そのようなシステムは、問題のステロイドレセプター、例えば、ＳＸＲ、ＣＡＲβ、ＲＸＲ、ＰＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ又はその混合物若しくは二量体、例えば、ＳＸＲ／ＲＸＲを構成的又は誘導的に発現するＤＮＡ構成体を含む細胞などである。他の生物学的システムにおいては、ステロイドレセプターが調節可能なプロモーターの転写制御のもとにあり得る。或いは、ステロイド誘導遺伝子のような他の遺伝子の発現、例えば、ステロイド誘導シトクロムＰ−４５０。この方法のために、ステロイドレセプターの源を一般的に、例えば、レセプターにより調節される遺伝子の転写を測定することによりそれらをモニタリングする手段と組み合わせる。ステロイドレセプターと自由選択のモニタリング手段を含む細胞は、時に本明細書で「生物学的システム」と称する。ステロイドレセプターの源は、問題のステロイドレセプターを通常発現する細胞系及び細胞集団並びにそのような細胞から得られる抽出物などである。この方法の目的のための有用な生物学的システムの他の源は、レセプターを発現する実験動物からの組織である。
【０５４１】
１態様において、方法１は、（ａ）ステロイドレセプター、例えば、ＳＸＲ、ＣＡＲβ、ＲＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ、ＰＸＲ又はこれらの１つ又は複数を含む二量体を含む、単量体、ホモ二量体又はヘテロ二量体を含む複数のステロイドレセプターを有する細胞を含む生物学的システム、例えば、細胞抽出物、細胞又は組織を得る段階と、（ｂ）細胞をステロイドレセプター（例えば、ＳＸＲ、ＣＡＲβ、ＲＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ、ＰＸＲ）作動薬又は拮抗薬と接触させることにより、ステロイドレセプターを含む複数の単量体、ホモ二量体又はヘテロ二量体を活性化又は阻害する段階と、（ｃ）細胞から実質的にすべてのステロイドレセプター作動薬又は拮抗薬を除去する段階と、（ｄ）作動薬又は拮抗薬の非存在下で活性化状態にある間にステロイドレセプターを含む複数の単量体、ホモ二量体又はヘテロ二量体の活性を測定する段階と、（ｅ）細胞を試験化合物に照射させる段階と、（ｆ）作動薬又は拮抗薬を実質的に含んでいない間に１つ又は複数のステロイドレセプターを含む複数の単量体、ホモ二量体又はヘテロ二量体の活性に対する試験化合物の少なくとも１つの効果を特定する段階と、（ｇ）場合によって試験化合物をステロイドレセプターの作動薬又は拮抗薬、若しくはほとんど又は全く検出できる効果を有さない中性化合物と分類する段階と、を含む方法を用いてステロイドレセプターに対する式１の化合物の１つ又は複数の効果を特定することを可能にする。
【０５４２】
方法１により測定することができる効果は、発現がステロイドレセプターによる影響を受ける遺伝子に対する効果を特定又は測定することを含む。遺伝子は、本明細書又は引用文献に開示されている感染因子、炎症状態のような免疫障害又は増殖亢進状態のような病的状態に関連する遺伝子であり得る。
【０５４３】
したがって、方法１の他の態様である「方法１Ａ」は、タンパク質生合成のモジュレータであることが以前に知られていなかった化合物が、病的状態の１つ又は複数の症状の維持又は治療に関連するタンパク質をコードする遺伝子の発現を転写時に調節することができるかどうかを判定する（「標的遺伝子」又は「標的タンパク質」）。この方法は、（ａ）真核生物細胞又は適切な溶解産物を含むアッセイシステムを式１の化合物と接触させる段階を含み、その真核生物細胞又は適切な溶解産物が、１つ、２つ又は複数のステロイドレセプタータンパク質を含み、場合によって１つ又は複数のコアクチベータータンパク質と、（ｉ）標的遺伝子の調節可能な転写調節配列、（ｉｉ）遺伝子のプロモーター及び（ｉｉｉ）標的遺伝子の核酸コーディングタンパク質領域又は適切なリポーター遺伝子のコーディング領域（そのいずれかが、式１の化合物が問題のタンパク質をコードする遺伝子の転写モジュレータとして作用することができるならば、測定可能又は検出可能なシグナルを生じさせるような条件下［例えば、適切な対照と比較して、核又はタンパク質発現レベルの増大又は低下］で、調節可能な転写調節配列及びプロモーターと結合し、その調節のもとにＤＮＡ構成体のコーディング領域を発現することができる）を含む実働可能なように連結された配列を含むＤＮＡを含む段階と、（ｂ）そのように発生したシグナルの量を定性的又は定量的に測定する段階と、（ｃ）場合によって、そのように測定されたシグナルの量を適切な対照（例えば、化学物質を、ポリペプチドにより発生される検出可能なシグナルの変化を引き起こすものであると特定するために、試験される化合物の非存在下で、若しくは、標的遺伝子の発現の既知のアクチベーター又はインヒビターと試料を接触させることによる）を用いて式１の化合物の存在下で検出されたシグナルの量と比較する段階を含む。したがって、この方法は、式１の化合物が標的遺伝子又はタンパク質の発現を特に転写時に調節するかどうかを判定することを可能にする。適切なステロイドレセプター及びそれらのコアクチベーターは、本明細書に記載のとおりであり、例えば、アンドロゲンレセプター、エストロゲンレセプター、グルココルチコイドレセプター、鉱質コルチコイドレセプター、アルドステロンレセプター、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＲＸＲ又はＣＡＲβなどである。これらのレセプターに関する情報は、記載されている。例えば、本明細書に引用した関連米国特許並びにＰＣＴ公開ＷＯ００２５８００号及びＷＯ００３１２８６号を参照のこと。
【０５４４】
方法１Ａにおいて、アッセイシステムは、形質転換した細胞系、初代細胞又は未形質転換細胞若しくはこれらの適切な溶解産物又は抽出物を含む。典型的な細胞系としては、ヒト又は他の哺乳類腫瘍又は前癌由来のものが挙げられる。そのような細胞の源は、ヒト若しくは動物、例えば、霊長類又はげっ歯類のような哺乳類であってよい。いくつかの実施形態において、アッセイシステムは、マウス、トランスジェニックマウス又は他のトランスジェニック動物などのげっ歯類を含む（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０００６０２号を参照）。アッセイシステムに対する式１の化合物の効果の測定は、式１の化合物の存在に応じての標的遺伝子による核酸又はポリペプチドの発現の増加又は低下を検出することなどである。典型的な条件は、組織培養中で細胞を維持するのに適した条件下、若しくは細胞抽出物又は溶解産物を用いる酵素アッセイに適した条件下、例えば、組織培養培地又は緩衝水溶液、すなわち、例えば、約３２〜３８℃で、ｐＨが約６〜約８のほぼ等張性溶液で、式１の化合物の濃度が約１×１０-11Ｍ〜約１×１０-3Ｍの濃度（例えば１×１０-11Ｍ、例えば１×１０-10Ｍ、１×１０-9Ｍ、１×１０-8Ｍ、１×１０-7Ｍ、１×１０-6Ｍ、１×１０-5Ｍ又は１×１０-4Ｍの単一単位増分の濃度を含む）の条件下で方法を実施し、式１の化合物をアッセイシステムと約２０分から約７２時間接触させることを含む。標的遺伝子又はリポーター遺伝子の発現の変化の検出は、例えば、（１）定性的又は定量的ＰＣＲ法による遺伝子核酸レベルの変化、及び（２）例えば、ＥＬＩＳＡ又はウエスタンブロット法により、適切な基質を用いた酵素活性の測定又はタンパク質レベルの測定のような酵素又は抗体を用いるアッセイによる遺伝子タンパク質レベルの変化の検出を含む。
【０５４５】
方法１Ａを実施するに際して、一般的にあらかじめ定めた数の同じ又は本質的に同じ真核生物細胞、例えば、約５×１０3〜約５×１０6個の細胞をあらかじめ決定した濃度の式１の化合物と接触させる。真核生物細胞は、従来の分子生物学の方法及びプロトコルを用いて構築されるＤＮＡ構成体を含む。アッセイシステムは、式１の化合物が、問題のタンパク質をコードする遺伝子の転写モジュレータとして作用することができるならば、リポーター遺伝子により発現されるポリペプチドにより測定可能又は検出可能なシグナルを生じさせるような条件下に維持する。検出可能な反応又はシグナルの発生に十分の時間が経過したならば、発生したシグナルの量を測定することができる。一般的に反応又はシグナルは定量的に測定するが、定性的測定は迅速スクリーニングの目的に有用であり得る。
【０５４６】
方法１Ａの場合には、場合によって検出可能なシグナルを、（ｉ）式１の化合物の非存在下で検出する、又は（ｉｉ）試料を他の化学物質と接触させたとき（ポリペプチドが発生する検出可能なシグナルの変化を引き起こす化学物質として式１の化合物を特定する）、発生するシグナルの量と比較することもできる。次に、一般的に、式１の化合物が病的状態の１つ又は複数の症状の維持又は治療に関連する遺伝子の発現を特に転写時に調節するかどうかを検討する。
【０５４７】
方法１及び１Ａの他の態様は、複数の同じ、本質的に同じ又は異なる試料（各試料があらかじめ定めた数のそのような細胞を含む）の各々をあらかじめ決定した濃度の異なる、試験する式１の化合物の各々と別個に接触させることを含むスクリーニング方法を含む。この場合、例えば、複数の試料は約１×１０3以上又は約１×１０4以上の試料又は０．５〜５×１０5の試料を含む。他の態様において、ＲＮＡの量を定量的ポリメラーゼ連鎖反応により測定する。方法１又はＡのいずれかにおいて、本明細書で記述又は命名したもののいずれか１つのような式１の化合物を用いることができる。
【０５４８】
本発明の態様は、感染症治療薬の候補結合パートナーにより発現が調節される遺伝子を特定することを対象とする他の方法である「方法２」を含む。一般的に結合パートナーは、ステロイドレセプター、例えば、ＳＸＲ、ＣＡＲβ、ＰＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ又はＲＸＲ又はその相同体又はイソ型を含む単量体、ホモ二量体又はヘテロ二量体である。ステロイドレセプターは一般的に、例えば、式１の化合物と、ステロイドレセプターである、調節された遺伝子のＤＮＡＲＳとを含む複合体、若しくは、認識し、特異的に結合するステロイドレセプターを含む複合体として存在する。そのような複合体は、ステロイドレセプター若しくはＤＮＡＲＳに隣接又は近傍の核酸配列に結合する転写因子も含むことがあり得る。存在する可能性がある典型的な転写因子は、１つ又は複数のＡＲＡ５４、ＡＲＡ５５、ＡＲＡ７０、ＳＲＣ−１、ＮＦ−κＢ、ＮＦＡＴ、ＡＰ１、Ｅｔｓ、ｐ３００、ＣＢＰ、ｐ３００／ＣＢＰ、ｐ３００／ＣＢＰ関連因子、ＳＷＩ／ＳＮＦ及びＳＷＩ／ＳＮＦのヒト相同体、ＣＢＰ、ＳＦ−１、ＲＩＰ１４０、ＧＲＩＰ１及びＶｐｒなどである。一般的に、第１及び第２の群の細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで提供し、第１の群の細胞を感染症治療薬と接触させるが、第２の群の細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで感染症治療薬と接触させない。細胞からＲＮＡを回収すること、又はＲＮＡから得られるｃＤＮＡを発生させることは、従来のプロトコルにより達成される。第１及び第２の群の細胞からのＲＮＡ又はＲＮＡから得られるｃＤＮＡの分析により、それらの間の差異が確認され、これは、調節が感染症治療薬又は当該遺伝子に関連するＤＮＡＲＳの候補結合パートナーにより調節される遺伝子を同定するのに用いることができる。
【０５４９】
方法２の態様は、病的状態の１つ又は複数の症状の維持又は治療に関連する遺伝子の転写を調節する、又はその調節に関与する式１の化合物の能力を測定することである。一般的に、式１の化合物はそのような遺伝子の転写の増大をもたらすと期待される。病的状態は、一般的に感染因子、例えば、ウイルス、寄生生物又は細菌に関連するものであるが、免疫状態、例えば、自己免疫状態又は免疫不全も含み得る。病的状態は、感染に対する不十分な免疫応答又は過増殖状態又は悪性病変に対する不十分な反応でもあり得る。方法を適用することができる他の病的状態は、炎症状態である。
【０５５０】
いくつかの態様において、方法２に使用する式１の化合物は、標識されている。そのような化合物は、放射性標識、蛍光標識又は本明細書及び引用文献に記載されている他の標識のような標準的標識を用いて従来の方法により調製する。
【０５５１】
方法２の実施形態は、ＲＮＡ又はそれから得られるｃＤＮＡを減法ハイブリッド形成により分析することを含む。この実施形態において、第１及び第２の群の細胞から得られるＲＮＡ又はｃＤＮＡをハイブリッド形成させ、得られる二重らせんを除去する。これにより、転写が、通常ステロイドレセプターである候補結合パートナーにより調節される遺伝子をコードする核酸が回収される。従来の方法を用いて、増幅し、この方法により回収された核酸からの核酸及びタンパク質配列情報を得ることができる。式１の化合物により転写時に誘導又は抑制される核酸配列が候補結合パートナーである。
【０５５２】
転写時に誘導される遺伝子は、式１の化合物で処理した群１の細胞内に濃縮され、一方、抑制された遺伝子は欠乏するか又は存在しない。これらの実施形態において、二重らせんが除去された後に回収されたＲＮＡは一般的に標準的なＲＴ−ＰＣＲ又はＰＣＲプロトコルにより増幅される。これらのプロトコルでは、一般的にランダムプライマー対の特定のセットを使用した後に、増幅された核酸をゲル電気泳動により分析する。式１の化合物により誘導される核酸は、通常二重らせんＤＮＡのバンドとして出現する。これは、対照及び第２のセットの細胞に存在しない。式１の化合物の結合パートナーにより転写時に抑制される核酸は、群１の細胞に欠乏するか又は存在しない。そのような遺伝子が特定されたなら、それらをクローンし、発現させ、遺伝子に関連するＤＮＡＲＳが、候補結合パートナー及び場合によって標識された式１の化合物を含む複合体を形成する能力を従来の方法、例えば、平衡透析、例えばカラムに固定化したＤＮＡＲＳを用いたアフィニティクロマトグラフィー又は場合によって標識されたＤＮＡＲＳ及び候補結合パートナーを含む複合体の抗結合パートナー抗体を用いる共沈殿により分析することができる。調節されている遺伝子のコーディング領域に隣接する領域を同定して、遺伝子に関連するＤＮＡＲＳを同定するために、核酸配列分析を通常用いる。ＤＮＡＲＳの同定は、候補結合パートナー、例えばステロイドレセプターを含み、場合によって式１の化合物も含む複合体のＤＮＡＲＳへの結合により確証することができる。ＤＮＡＲＳの位置及び同一性は、ＤＮＡフットプリント法又は結合相互作用を検出する他の方法により確認することが可能である。ＤＮＡＲＳ、レセプター又は式１の化合物は、方法２のこれらの変形形態において標識することができる。
【０５５３】
一般的に、第２の群の細胞は、第１の群の細胞と同じ又は本質的に同じであろう。細胞が「本質的に同じ」である実施形態（方法１及び２の）において、第１又は第２群の細胞は互いに、（ｉ）ステロイドレセプター及び／又は（ｉｉ）容易に検出されるタンパク質、例えば、転写領域が通常ステロイドレセプターにより調節される、β−ガラクトシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ホスファターゼ、ルシフェラーゼ又はクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼの存否の点で異なっている。これらの実施形態において、第１及び第２の群の細胞間の差異を、式１の化合物及びステロイドレセプター結合パートナーの生物学的作用の分析を促進するのに用いられる。細胞の群は、既知又は明らかな形態的又は遺伝的差異を示さなければ、「同じ」であるとみなされる。
【０５５４】
通常、第２群の細胞は、対照とし、したがって、ＲＮＡ又はｃＤＮＡを得る前に式１の化合物に照射させない。しかし、いくつかの実施形態では、第２の群の細胞をステロイドレセプター結合パートナーの既知の作動薬又は拮抗薬に照射させることができる。これにより、式１の化合物の効力を作動薬又は拮抗薬の効力と比較することができる。
【０５５５】
他の実施形態において、第２の群の細胞をステロイドレセプター作動薬又は拮抗薬で処理する場合の無処置対照として場合によって用いる第３の群の細胞を設けることにより、方法２を修正することができる。これらの実施形態において、一般的に式１の化合物と遺伝子又はＤＮＡ構成体の発現の作動薬又は拮抗薬の効果を比較する。ＤＮＡ構成体は、式１の化合物によるその結合パートナーと共同しての転写調節（通常転写を増大させる）を受けやすいプロモーター又は他の調節配列を含むであろう。
【０５５６】
式１の化合物は、１つ又は複数の生体リガンドの活性又は合成を直接又は間接的に調節して、検出可能な生体応答又は活性の変化をもたらすことができる。式１の化合物の候補結合パートナーの同定を促進するために、候補結合パートナーの回収の手段としての担体、通常、固体担体に結合させた、放射性標識した式１の化合物を用いることができる。式１の化合物は、例えば、ステロイド核の２、３、７、１１、１５、１６又は１７位において式１の化合物に結合する様々な基を介して担体に結合させることができる。そのような用途の結合剤は知られており、多くが市販されているホモ２価性剤及びヘテロ２価性剤などが挙げられる。用いるリンカーは、一般的に約２〜２０個の結合原子を含む。結合原子は通常主として炭素からなり、場合によって１つ又は複数の炭素又は水素原子を置換した１つ、２つ又は３つの酸素、硫黄又は窒素原子を含む。候補結合パートナーの源としての適切な細胞又は組織から構築したｃＤＮＡ発現ライブラリを用いることができる。細胞又は組織は、哺乳類又は脊椎動物、例えば、ヒト、マウス、トリ、霊長類又は他の源、例えば、昆虫（例えば、ショウジョウバエ）、他の無脊椎生物（例えば、酵母、細菌、マイコプラズマ種、マラリア原虫種、テトラヒメナ種、Ｃ．エレガンス）若しくは本明細書又は引用文献に列挙されている他の生物群又は種から得ることができる。適切な組織としては、皮膚、肝細胞及びクップファー細胞を含む肝臓組織又は細胞、線維細胞、単球、樹状細胞、腎臓細胞及び組織、ニューロン、星状細胞及びグリア細胞を含む脳又は他の中枢神経系細胞又は組織、末梢神経系組織、肺、腸、胎盤、乳房、卵巣、精巣、筋肉、心臓又は心筋組織又は細胞を含む、Ｔ細胞、Ｂ細胞を含む白血球、骨髄細胞及び組織、リンパ組織又は液及び軟骨細胞などがある。
【０５５７】
一般的に、ヒト以外の源から分離される候補結合パートナーは、式１の化合物に対する類似の結合特性を有するヒト相同体を有すると思われる。したがって、非ヒト候補結合パートナーは、例えば、ヒト相同体を含む溶液からヒト相同体を沈降させるための抗血清を調製することにより、又は非ヒト候補結合パートナーの配列を既知のヒト遺伝子配列と比較することにより、ヒト相同体の回収を促進するために用いることができる。候補結合パートナーの源が得られたならば、それを、標識した式１の化合物（通常、例えば14Ｃ又は3Ｈで放射性標識した）と接触させ、標識した式１の化合物及び候補結合パートナーを含む複合体を例えば、アフィニティクロマトグラフィー又は抗体沈降法を用いて回収する。複合体の回収により、少なくとも部分的に精製された候補結合パートナーの源が得られる。すなわち、候補結合パートナーが、最初の候補結合パートナー源におけるその存在量と比較して、濃縮され、例えば、少なくとも１０倍濃縮され、又は少なくとも１００倍濃縮され、又は少なくとも５００倍濃縮される。
【０５５８】
本発明の実施形態は、式１の化合物及びステロイドレセプター、血清ステロイド結合タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、α１酸性糖タンパク質、性ホルモン結合グロブリン、テストステロン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、アンドロゲン結合タンパク質（ラット））若しくは他の結合パートナー、例えば、転写因子又はＤＮＡＲＳを含む、部分的に精製された（天然源、例えば、細胞又は細胞溶解産物と比べて少なくとも約２倍〜約１０倍精製された）複合体又は精製された（天然源、例えば、細胞又は細胞溶解産物と比べて少なくとも約２０倍〜約５０００倍精製された）複合体（部分的に精製された又は精製された複合体が場合によって分離されている）を含む組成物を含む。これらの組成物の態様は、部分的に精製された又は精製された組成物を１つ又は複数の細胞、１つ又は複数の組織、血漿又は血液と接触させる方法により生産された生産物を含む。
【０５５９】
他の実施形態は、（ａ）式１の化合物を細胞又は細胞集団と接触させる段階と、（ｂ）１つ又は複数の（ｉ）結合パートナーと式１の化合物との複合体、（ｉｉ）細胞又は細胞集団の増殖、（ｉｉｉ）細胞又は細胞集団の分化、（ｉｖ）タンパク質キナーゼＣの活性、（ｖ）タンパク質キナーゼＣ基質のリン酸化のレベル、（ｖｉ）１つ又は複数の標的遺伝子の転写、（Ｖｉｉ）特定のステロイドの望ましくない細胞応答の抑制、例えば、グルココルチコイド誘発性免疫抑制の抑制又はグルココルチコイド誘発性骨損失の阻害、（ｖｉｉｉ）ステロイド誘発性転写の阻害又は調節、例えば、グルココルチコイド又は性ステロイドにより誘発された発現の増大又は低下、又は（ｉｘ）ＨＩＶ ＬＴＲ駆動転写の阻害を測定する段階と、（ｃ）場合によって、段階（ｂ）で得られた結果を適切な対照と比較する段階と、からなる細胞応答を調節又は式１の化合物の生物活性を決定する方法を含む。この実施形態の態様は、（ｉ）結合パートナーがステロイドレセプター、転写因子又はＤＮＡＲＳである方法、（ｉｉ）決定された生物活性がレトロウイルス、肝炎ウイルス又は原虫寄生体に関連する複製又は細胞変性効果に対する式１の化合物の調節活性である方法、（ｉｉｉ）決定された生物活性がレトロウイルス、肝炎ウイルス又は原虫寄生体に関連する複製又は細胞変性効果に対する式１の化合物の調節活性、若しくは、決定された生物活性がＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、樹状細胞、滑膜細胞、ミクログリア細胞、線維細胞、形質転換した（腫瘍）細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞又は寄生生物感染細胞を含む細胞又は細胞集団の代謝（3Ｈ−チミジン取込みによるアッセイ若しくは本明細書で参照又は記載した他のアッセイ）である方法、並びに（ｉｖ）標的遺伝子がウイルス遺伝子、細菌遺伝子、寄生生物遺伝子、癌に関連する遺伝子で、例えば、ウイルス遺伝子がＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ遺伝子、逆転写遺伝子、包膜遺伝子、プロテアーゼ遺伝子又はウイルス核酸複製に関連する遺伝子又はウイルス構造遺伝子である方法を含む。
【０５６０】
他の実施形態は、トランスアクチベータータンパク質と共にステロイドレセプター及び式１の化合物を含む複合体を接触させることを含む方法であって、それによりステロイドレセプタータンパク質、式１の化合物及びトランスアクチベータータンパク質を含む複合体が生成し、トランスアクチベータータンパク質が（１）細胞又は組織抽出物（例えば、核、核を含む溶解産物若しくは細胞又は組織からの核を含まない溶解産物）中、（２）部分的に精製又は精製された細胞又は組織抽出物中、（３）組織培養における細胞中、若しくは（４）対象における細胞中に存在し、（１）から（４）のいずれも場合により標的遺伝子（天然遺伝子又は標準遺伝子操作法により導入された）を含み、その発現レベルは複合体が生成した後に場合によって測定される方法を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、トランスアクチベータータンパク質が部分的に精製又は精製されており、細胞又は組織抽出物若しくは部分的に精製又は精製された細胞又は組織抽出物中に存在する。トランスアクチベータータンパク質は、ＴＩＦ−１、ＣＢＰ／Ｐ３００、ＴＲＩＰ１／ＳＵＧ−１、ＲＩＰ−１４０、ＳＲＣ１α／Ｐ１６０又はＴＩＦ−２／ＧＲＩＰであってよい。これらの実施形態のいずれかにおいて、ステロイドレセプタータンパク質、式１の化合物及びトランスアクチベータータンパク質を含む複合体が、適切な対照（例えば、同じ条件下にあるが、式１の化合物に対応する添加化合物を欠く対照、若しくは他の化合物（例えば、ステロイドレセプターに結合することが知られたステロイド）を標的遺伝子発現の変化を測定する際のベンチマーク又は対照標準として用いる場合）と比較して、標的遺伝子の転写を増大又は低下させる可能性がある。これらの方法では、標的遺伝子は、病原体遺伝子（例えば、ウイルス、細菌、寄生生物、真菌、酵母）又は病的状態（自己免疫、炎症、過増殖）に関連する遺伝子であってよい。
【０５６１】
式１の化合物は、細胞又は組織における生物活性を調節するためにステロイドを使用する特定の記載された方法における使用に適している。例えば、式１の化合物は、米国特許第５６６８１７５号に本質的に記載のように、対象における病的状態に関連する特異的ステロイドレセプター又はステロイドオーファンレセプター又はそれらのサブタイプとの選択的相互作用に用いることができる。これらの適用例において、式１の化合物は、病的状態（ステロイドホルモン応答性疾患状態）と相関する遺伝子産物の異常発現を調節するレセプターのリガンドとして作用することができる。そのような遺伝子は、通常ステロイドホルモンにより調節される。他の適用例において、式１の化合物は、米国特許第５６４３７２０号に本質的に記載のように、ステロイドレセプター又はステロイドオーファンレセプター及びＡＰ−１のような、かつ／又はＤＮＡ配列を含む１つ又は複数の転写因子（共同因子）に結合する、若しくは、それらの生物活性に検出できるほどに影響を及ぼすリガンドをスクリーニングするのに用いることができる。同様に、式１の化合物は、米国特許第５５９７６９３号、第５６３９５９８号、第５７８０２２０号、第５８６３７３３号及び第５８６９３３７号に本質的に記載のように、これらの分子のうちの１つの生物活性を検出できるほどに調節するために用いることができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、式１の化合物を、その使用を容易にするために標識する。適切な標識が当技術分野において知られており、放射性標識（例えば、3Ｈ、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓ、131Ｉ、98Ｔｃ及び他のハロゲン同位体）、蛍光性成分（フルオレセイン、レゾルフィン、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、ローダミン、ＢＯＤＩＰＹ、アリールスルホン酸シアニン）、化学発光性成分（例えば、アクリジニウムエステル）、金属キレート化剤、ビオチン、アバジン、ペプチド標識（例えば、ヒスチジン六量体、モノクローナル又はポリクローナル抗体により認識されるペプチド）、共有結合性架橋成分などがある。既知の方法を従って標識化合物を調製する。
【０５６２】
免疫系細胞（例えば、ＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑膜細胞、ミクログレア細胞、線維細胞）上の様々な化合物により引き起こされる細胞応答又は生物学的効果、例えば、活性化を測定するのに適した方法が記載された。例えば、ヤコブら（Ｊａｋｏｂ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８年、第１６１巻、３０４２〜３０４９ページ、ピエルソンら（Ｐｉｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｂｌｏｏｄ、１９９６年、第８７巻、１８０〜１８９ページ、キャッシュら（Ｃａｓｈ ｅｔ ａｌ．）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４年、第９８巻、３１３〜３１８ページ、モニクら（Ｍｏｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年、第１６２巻、３００５〜３０１２ページ、ロゼンら（Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．１９９９年、第６７巻、１１８０〜１１８６ページ、グランフェルドら（Ｇｒｕｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９９９年、第４０巻、２４５〜２５２ページ、シングら（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９８年、第７６巻、５１３〜５１９ページ、チェスニーら（Ｃｈｅｓｎｅｙ ｅｔ ａｌ．）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、第９４巻、６３０７〜６３１２ページ、ベルハッセルトら（Ｖｅｒｈａｓｓｅｌｔ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年、第１６２巻、２５６９〜２５７４ページ、アビスら（Ａｖｉｃｅ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年、第１６２巻、２７４８〜２７５３ページ、セラら（Ｃｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９９年、第１８９巻、８２１〜８２９ページ、ルタルトら（Ｒｕｔａｌｔ ｅｔ ａｌ．）、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９年、第２６巻、２３２〜２３８ページ、アクバリら（Ａｋｂａｒｉ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９９年、１８９巻、１６９〜１７８ページ、フリホレンコら（Ｈｒｙｈｏｒｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第４０巻、２３１〜２４０ページ、フェルンビクら（Ｆｅｒｎｖｉｋ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．１９９９年、第４８巻、２８〜３５ページ、クーパーら（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９９年、第１７９巻、７３８〜７４２ページ、ベツヤクら（Ｂｅｔｓｕｙａｋｕ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９年、第１０３巻、８２５〜８３２ページ、ブラウンら（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９８年、第４６巻、３０８〜３１６ページ、シベリウスら（Ｓｉｂｅｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．）、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年、第６７巻、１１２５〜１１３０ページ。そのような方法における式１の化合物の使用は本発明の態様であり、それらは、例えば、（１）細胞の生物活性、（２）発現が式１の化合物により調節される遺伝子又は（３）ステロイドレセプターのうちの１つ又は複数に対する式１の化合物の例えば、生物学的効果の測定を可能にする。式１の化合物がもたらす典型的な生物学的効果としては、（１）本明細書に記載する１つ又は複数のそれらのような１つ又は複数の免疫細胞サブセットにおけるイオン流束又はイオンチャンネル活性の刺激、（２）ステロイドレセプターのような１つ又は複数のリガンドへの結合及びレセプターの生物活性の調節、（３）ステロイドレセプター又は活性が式１の化合物の存在により直接又は間接的にもたらされる他の生体分子により、発現がもたらされる１つ又は複数の遺伝子の検出できるほどに増大された転写、及び（４）ステロイドレセプター又は活性が式１の化合物の存在により直接又は間接的にもたらされる他の生体分子により、発現がもたらされる１つ又は複数の遺伝子の検出できるほどに低下した転写のうちの１つ又は複数のことなどが挙げられる。
【０５６３】
実施形態は、上記の方法のいずれか、例えば方法１を含み、細胞又は生物学的システムが、場合によって１つ又は２つのクローン化ステロイドレセプターを含むＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑膜細胞、ミクログリア細胞、グリア細胞、線維細胞及び肝細胞を含む。方法は、場合によって細胞に対する式１の化合物の効果を対照と比較して分析する。対照は、ステロイドレセプターに対する既知の作動薬又は拮抗薬の使用、若しくは式１の化合物に照射した細胞と式１の化合物に照射しない対照細胞（通常、処理細胞と同じ細胞型）との比較を含む。応答、例えば、ステロイドレセプターの活性化は、既知のアッセイにより対照と比較して測定することができる。
【０５６４】
式１の化合物は、ある場合には、細胞内の１つ又は複数の遺伝子の転写を調節する（増大又は低下させる）。他の場合には、式１の化合物は、対象のＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞、滑膜細胞、ミクログリア細胞又は線維細胞の１つ又は複数におけるリソソームの移動を促進する。そのような効果は、一般的に遺伝子転写を調節する機能を果たす１つ又は複数の転写因子又はステロイドレセプターにより直接又は間接的に媒介され、例えば、アッセイに用いる細胞内のプロテインキナーゼ（ ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ、ＰＫＣζなどのＰＫＣ）の増大をもたらす効果、又は本明細書に開示する他の効果である。
【０５６５】
他の関連実施形態は、式１の化合物及びステロイドレセプターを含む部分的に精製又は精製された複合体、血清ステロイド結合タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、α１酸性糖タンパク質、性ホルモン結合グロブリン、テストステロン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、アンドロゲン結合タンパク質（ラット）又はこれらのうちのいずれかの相同体又はイソ型）又は他の結合パートナー、例えば、転写因子又はＤＮＡＲＳを含む組成物である。これらの組成物の態様は、部分的に精製又は精製された組成物を１つ又は複数の細胞、１つ又は複数の組織、血漿又は血液と接触させる方法により生産された生産物を含む。
【０５６６】
関連実施形態において、対象の細胞、例えば、哺乳類細胞に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで細胞静止作用を及ぼすために式１の化合物を用いる。一般的にそのような細胞は、リンパ系細胞、例えば、血液又はリンパ系細胞に富む器官（例えば、脾臓、リンパ組織又は節）からのＴ細胞集団、又は形質転換したＴ細胞系である。そのような活性から、Ｔｈ１免疫応答の増大若しくは１つ又は複数のＴｈ２関連サイトカインの発現の抑制のような、免疫学的効果を媒介する式１の化合物の効力の推定が可能となる。したがって、本発明の方法は、（ａ）式１の化合物をリンパ系細胞とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させる段階と、（ｂ）細胞増殖抑制性化合物を特定するために、化合物がもたらす細胞分裂の停止の程度を測定する段階と、（ｃ）本明細書に記載のような、例えば、Ｔｈ１サイトカイン又は細胞応答の増大若しくはＴｈ２関連サイトカインの発現の低下のような、１つ又は複数の対象の免疫応答に対する化合物の効果を測定するために、場合によって細胞増殖抑制性化合物を免疫抑制対象に投与する段階とを含む。一般的に、そのような方法は、式１の化合物の一連の濃度と、既知の細胞増殖抑制剤又は式１の化合物を含まない溶媒を含むブランクのような適切な対照を用いて実施する。化合物の細胞静止作用を測定する方法としては、処理及び無処理培養における生存細胞の測定、或いは、処理及び無処理培養におけるＤＮＡに取り込まれる例えば、3Ｈ−チミジンを用いたＤＮＡ合成の測定などがある。細胞増殖培地中の式１の化合物の濃度の典型的な範囲は、約０．１μＭ〜約１００μＭで、細胞数を固定して（例えば、約０．４×１０5〜約５×１０5個）、約４〜６種の化合物濃度を用いる。細胞分裂の停止を認めるのに十分な時間、例えば、約１６時間〜約６日間、一般的に約２４〜７２時間にわたり式１の化合物を組織培養中の細胞と接触させたままとする。これらの実施形態において、場合によって、ステロイドレセプターの生物活性の調節、例えば、化合物が誘発した細胞分裂の停止に関連すると思われるＰＲＡＲαの活性化についてスクリーニングすることができる。
【０５６７】
他の治療及び生物学的適用例並びに活性。式１の化合物は、哺乳類又はヒトのような対象における、インスリン合成又は使用の障害に関連する、或いは、異常又は病的な脂質又はコレステロール代謝又はレベルに関連する自己免疫又は代謝状態又は障害又はそれらの症状を治療するのに有用である。そのような状態及び症状としては、１型糖尿病（免疫媒介性糖尿病及び特発性糖尿病を含む）、２型糖尿病（（１）優勢又は顕著なインスリン抵抗性、（２）優勢なインスリン欠乏及びある程度のインスリン抵抗性、（３）これらの中間の型を有する型を含む）、肥満、高血糖症、高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような高脂血症状態などがある。糖尿病においては、化合物は（１）ランゲルハンス島におけるβ細胞機能の増大（例えば、インスリン分泌の増大）、（２）島細胞損傷の発生率の低下、（３）インスリンに対する細胞の感受性を増大させるインスリンレセプターレベル又は活性の増大及び／又は（４）インスリン抵抗性である細胞のインスリン抵抗性を低下させるグルココルチコイドレセプター活性の調節に有用である。したがって、化合物は、ヒト又は哺乳類のような対象における糖尿病又は高脂血症又は関連症状又は状態の治療、予防、改善、進行の緩徐化に有用である。
【０５６８】
式１の化合物がそのような関連症状又は状態に対してもたらし得る有用な効果は、糖耐性の改善、糖利用の改善、血管疾患の低減（例えば、腎症、神経障害、網膜症、高血圧、脳血管疾患及び冠動脈性心疾患を含む微小血管又は大血管疾患の重度又は進行の低減）、アテローム動脈硬化症の重度又は進行の低減、アテローム動脈硬化状態（例えば、冠動脈アテローム硬化、増殖性アテローム動脈硬化、末梢性アテローム動脈硬化又は高血圧性アテローム動脈硬化）の重度又は進行の低減、アテローム斑における炎症性マクロファージ（泡沫細胞）のレベル又は活性の低下、糖尿病性骨関節症の重度又は進行の低減、皮膚病変の重度又は進行の低減、ケトーシスの重度又は進行の低減、島細胞に対する自己抗体の発生の低下若しくはＩＬ−１（例えば、ＩＬ−１β）、ＩＬ−６、ＴＮＦ（例えば、ＴＮＦα）及びＩＮＦγの１つ又は複数の発現又はレベルの低下などである。これらの疾患又は状態のいずれかにおいて、式１の化合物はＣＡＲβ、ＲＸＲ、ＰＰＡＲα又はＰＰＡＲβレベルを調節、例えば、増大させることもできる。本明細書で用いるように、肥満は約２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又はそれ以上の肥満指数を有するヒトを含む。
【０５６９】
式１の化合物は、インスリン抵抗性並びに関連症状及び状態の治療に有用である。インスリン抵抗性は、一般的にインスリンが広範囲の濃度にわたってその生物学的作用を及ぼす能力の減退として観察される。これは、インスリンの所与のレベルで予期される生物学的効果より小さい効果につながる。インスリン抵抗性の対象又はヒトは、グルコース又は脂肪酸を適切に代謝する能力が減退しており、インスリン療法に対して不十分な応答（もしあったとしてもわずか）を示す。インスリン抵抗性の症状発現は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる不十分な活性化並びに脂肪組織における脂肪分解及び肝におけるグルコースの産生と分泌のインスリンによる不十分な抑制などである。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、糖耐性障害、妊娠糖尿病、高血圧、肥満、アテローム動脈硬化症及び他の様々な障害を引き起こすか、一因となり得る。化合物は、血漿トリグリセリドの増加、高密度リポタンパク質コレステロールの低下、高血圧、高尿酸血症、より小さく、より高密度の低密度リポタンパク質粒子、及びプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１などのインスリン抵抗性又は糖不耐症に伴う１つ又は複数の状態の治療又は改善にも用いることができる。そのような疾患及び症状が記載された。例えば、ジー エム リーブン（Ｇ．Ｍ．Ｒｅａｖｅｎ）、Ｊ．Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．Ｐｈａｒｍ．１９９８年、第９巻、３８７〜４０６ページ、ジー エム リーブン（Ｇ．Ｍ．Ｒｅａｖｅｎ）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９５年、第７５巻、４７３〜４８６ページ及びジェー フライヤー（Ｊ．Ｆｌｉｅｒ）、Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．１９８３年、第３４巻、１４５〜６０ページを参照のこと。
【０５７０】
したがって、化合物は、体脂肪量の低下、筋肉量の増加、若しくは血清中又は血中低密度リポタンパク質、トリグリセリド、コレステロール、アポリポタンパク質Ｂ、遊離脂肪酸又は超低密度リポタンパク質の１つ又は複数の低下を、これらの特性の１つ又は複数について正常とみなされる対象と比較して達成するために、糖尿病、肥満、高脂血症又は高コレステロール血状態に用いることができる。これらの有益な効果は、一般的に血清中又は血中高密度リポタンパク質に対してほとんど又は全く影響を与えずに得られる。式１の化合物は、心筋組織又は筋細胞障害、例えば線維症を低減又はその速度を遅くし、或いは脂肪酸代謝が抑制又は低下している炎症のような状態における心臓脂肪酸代謝を促進するのに有用である。コレステロールレベルの上昇が、式１の化合物が進行又は重度を改善又は遅くする、冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、卒中、脳動脈硬化症及び黄色腫などの他の多くの疾患状態に伴うことが多い。治療することができる異常な脂質及びコレステロール状態は、外因性高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、多遺伝子性高コレステロール血症、胆汁性肝硬変、家族性混合性高脂血症、異常βリポタンパク質血症、内因性高トリグリセリド血症、アルコール摂取、糖尿病性脂血症、ネフローゼ又は薬物療法、例えば、コルチコステロイド、エストロゲン、コレスチポール、コレスチラミン又はレチノイド療法に二次的な混合性高トリグリセリド血症及び高脂血症又は高トリグリセリド血症などである。式１の化合物の用量、投与経路及び投与プロトコルは、本質的に本明細書に記述するとおりである。状態が慢性の場合、式１の化合物は、一般的にヒトのような対象に比較的長い期間、例えば、約３カ月間から約１０年間又はそれ以上の期間投与する。式１の化合物の用量、投与経路及び投与プロトコルは、本質的に本明細書に記述するとおりである。化合物の投与は、本明細書に記述する用量を用いる投与プロトコルを用いて毎日又は間欠的とし得る。例えば、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの式１の化合物を対象に１日１回又は２回毎日又は間欠的に投与する。式１の化合物の使用を他の適切な療法、例えば、食事管理又はＳｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（商標）、Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ（商標）、Ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ（商標）又はＬｏｖａｓｔａｔｉｎ（商標）と組み合わせることができる。
【０５７１】
式１の化合物はまた、哺乳類又はヒトのような対象における特定の慢性状態の予防、その進行の緩徐化又は治療に有用である。慢性状態は、比較的長い期間、例えば、約３カ月間から約１０年間又はそれ以上の期間にわたって生ずる、又は発生する疾患又は状態などである。そのような状態としては、多嚢胞性腎疾患、例えば、急性又は慢性糸球体腎炎のような自己免疫状態、又は糖尿病、間質性腎炎、高血圧及び本明細書の他所で論じた他の状態に起因する可能性がある慢性腎不全が挙げられる。慢性状態としては、式１の化合物で治療することができる、慢性気管支炎、肺線維症、右室肥大、肺高血圧、気腫、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような慢性の肺の状態が挙げられる。これらの状態又はそれらの症状は、軽度、中度又は重度である。対象は、疾患又は状態に罹る可能性があり、或いは状態を発現しやすい可能性がある。例えば、対象は慢性状態を発現する早期の徴候又は素因を示す可能性がある。そのような治療は、一般的に疾患の予防を促進し、疾患又は状態の開始又は重度を遅延させ、１つ又は複数の症状を改善する、例えば、息切れ、咳又は呼吸困難を減らし、或いは疾患又は状態の進行を遅くする。本明細書に記述するこれら及び他の慢性状態において、式１の化合物を一般的にヒトのような対象に比較的長い期間、例えば、少なくとも約３カ月間から約１０年間又はそれ以上の期間投与する。式１の化合物の用量、投与経路及び投与プロトコルは、本質的に本明細書に記述するとおりである。化合物の投与は、本明細書に記述する用量を用いる投与プロトコルを用いて毎日又は間欠的とし得る。例えば、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの式１の化合物を対象に１日１回又は２回毎日又は間欠的に投与する。式１の化合物の使用を他の適切な療法、喘息又は慢性閉塞性肺疾患の場合は、例えば、メタプロテレノール又はアルブテロールのようなβ作動薬若しくはコルチコステロイド例えば、プレドニゾンと組み合わせることができる。
【０５７２】
式１の化合物は、一過性又は慢性である可能性がある、様々な免疫不全又は調節不全状態に関連するサイトカイン又はインターロイキンの生物活性を調節することができる。したがって、それらは、対象における自然に発生する年齢関連の免疫機能の低下、若しくは、本明細書に記述するように、外傷、ストレス、熱傷、手術、自己免疫又は感染に起因する免疫不全又は調節不全を改善し、治療し、又は予防するのに用いることができる。そのような免疫不全又は調節不全は、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−６の１つ又は複数の産生の年齢関連の増加若しくはＩＬ−２、ＩＬ−３、γ−ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ又は抗体の１つ又は複数の産生の年齢関連の減少に関係している可能性がある。これらの実施形態において、ＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−６の１つ又は複数の産生又はレベルを検出できるほどに低下させ、若しくはＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ及びγ−ＩＦＮの１つ又は複数の産生又はレベルを検出できるほどに増加させるために、式１の化合物を対象に投与する。これらのサイトカインの変化は、対象の免疫応答の正常化を促進する。そのような正常化は、様々な手段により観察することができる。これらの手段は、対象における適切なサイトカインＲＮＡ又はタンパク質レベルのモニタリング、又は、接触過敏性反応の抑制又はそれが最適以下である対象における接触過敏性の回復又は検出可能な改善のような生物学的応答を測定することなどである。したがって、式１の化合物は、免疫不全又は調節不全の慢性又は一過性状態を有する対象における接触過敏性反応のような不十分又は最適以下の免疫応答を増大又は回復するのに用いることができる。これらの実施形態において、式１の化合物を本質的に本明細書に記述する式１の化合物の用量、投与経路及び投与プロトコルを用いて投与する。式１の化合物による治療を場合によって、本質的に本明細書に記述するような他の適切な治療又は療法と併用する。例えば、感染した対象又は例えば熱傷に罹った対象における感染を治療、予防又は改善するために、抗菌又は抗ウイルス薬を式１の化合物と併用投与する。サイトカインレベル又は接触過敏性の変化を測定する方法は知られており、場合によってこれらの実施形態に適用することができる。例えば、米国特許第５９１９４６５号、第５８３７２６９号、第５８２７８４１号、第５４７８５６６号を参照のこと。
【０５７３】
式１の化合物は、免疫機能を調節する能力があるため、心理的障害、代謝障害、慢性ストレス、睡眠障害、性的老化、老化又は早発老化に関連する状態を有する対象の症状を治療、予防、その進行の緩徐化又は軽減するために用いることができる。代謝障害は、上皮小体症、偽性上皮小体症、上皮小体機能低下症、高カルシウム血症、低カルシウム血症及び疲労、便秘、腎臓結石及び腎機能不全のようなその検出可能な症状などである。慢性ストレス及び関連障害は、線維筋痛、慢性疲労症候群及び視床下部−下垂体軸調節不全などである。これらの実施形態において、式１の化合物の対象への投与を場合によってインスリン様成長因子又はインスリン様成長因子結合タンパク質−３であるトリヨードチロニン、テトラトリヨードチロニンのような他の薬剤と併用する。
【０５７４】
本発明の他の態様は、式１の化合物の生物学的利用能を増大するために式１の化合物とフラボノイド、例えば、ナラジンフラボノイドの使用を提供する。これらの実施形態において、有効な量のフラボノイドを式１の化合物の投与を受けている対象に投与する。ババチニンＡ、ジジミン（イソサクラネチン−７−ルチノシド又はネオポンシリン）、フラボノマレイン（イソオカニン−７−グルコシド）、フラバノンアジン、フラバノンジアセチルヒドラゾン、フラバノンヒドラゾン、シリビン、シルシリオール、シルクリスチン、イソシリビン又はシランドリンなどのフラボノイドを一般的に約１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重で対象に投与する。フラボノイド化合物を一般的に式１の化合物と共に、若しくは式１の化合物を対象に投与する数時間、例えば１、２又は３時間前に投与する。
【０５７５】
上記のように、いくつかの実施態様において、式１の化合物をコルチコステロイド又はグルココルチコイドと併用投与する。コルチコステロイドは、いくつか臨床状況、例えば、急性又は慢性関節リウマチ、急性又は慢性骨関節症、潰瘍性大腸炎、急性又は慢性喘息、気管支喘息、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、肝炎、肺線維症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病又は悪液質のような状態におけるフレア又は炎症のエピソード又は自己免疫反応の強度又は頻度の低下に用いられる。しかし、多くのコルチコステロイドは、使用又は有効性を制限し得る著しい副作用又は毒性を有する。式１の化合物は、コルチコステロイドのすべての望ましい治療能力を無効にせずに、そのような副作用又は毒性をうち消すのに有用である。これにより、継続的使用が可能になり、或いは、コルチコステロイドの用量の変更、例えば、副作用又は毒性の増強を伴うことなく用量の増加、若しくは用量の低下が可能になる。治療、予防、改善又は低減することができる副作用又は毒性としては、骨欠失、骨成長の低下、骨吸収の増大、骨粗鬆症、免疫抑制、感染に対する感受性の増大、気分及び人格変化、抑うつ症、頭痛、めまい、高血圧又は高血圧症、筋脱力、疲労、悪心、倦怠、消化性潰瘍、膵炎、菲薄又は脆弱皮膚、小児又は前成人期対象における成長抑制、血栓塞栓症、白内障及び浮腫のうちの１つ又は複数のものが挙げられる。式１の化合物の用量、投与経路及び投与プロトコルは、本質的に本明細書に記述するとおりであろう。約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の典型的な用量の式１の化合物を、コルチコステロイドを投与している期間中、及び場合によってコルチコステロイドの投与が終了した後の約１週間〜約６カ月間の期間にわたり、投与する。コルチコステロイドは、知られている用量、投与経路及び投与プロトコルを本質的に用いて投与する。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ第５４版、２０００年、３２３〜２７８１ページ、ＩＳＢＮ １−５６３６３−３３０−２、メディカルエコノミックスシーオーインク（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．Ｉｎｃ．［ニュージャージー州モントベール（Ｍｏｎｔｖａｌｅ）所在］を参照のこと。しかし、コルチコステロイドの用量は、場合によって調節することができる。例えば、コルチコステロイドに関連するすべての副作用又は毒性の対応する増加を伴うことなく、通常の用量より約１０％〜約３００％増加させることができる。そのような増量は十分な期間にわたり、かつ対象の臨床状態に応じて適宜、徐々に行う。例えば、コルチコステロイドの１日投与量の約１０％〜約２０％の最大約３００％への増加を約２週間〜約１年間にわたって行う。
【０５７６】
そのようなコルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、アルドステロン、ＡＣＴＨ、トリアムシノロン並びに酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンヘキサアセトニド及びトリアムシノロンアセトニドのような誘導体、ベタメタゾン並びにプロピオン酸ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン及び吉草酸ベタメタゾンのような誘導体、フルニソリド、プレドニゾン、フルシノロン及びフルシノロンアセトニドのような誘導体、ジフロラゾン及び酢酸ジフロラゾンのような誘導体、ハルシノニド、デキサメタゾン並びにプロピオン酸デキサメタゾン及び吉草酸デキサメタゾンのような誘導体、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン及び吉草酸ジフルコルトロンのような誘導体、フルクロロロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトレン、フルプレドニデン、フルランドレノリド、クロベタソール、クロベタゾン及び酪酸クロベタゾンのような誘導体、アクロメタゾン、フルメタゾン及びフルオコルトレンなどである。
【０５７７】
いくつかの適用例において、式１の化合物は、ウイルス又は寄生生物（マラリア）のような病原体の複製、発育又は細胞間伝播を直接的かつ／又は間接的に妨害することがある。対象の臨床状態の改善は、感染因子又は悪性病変細胞に対する直接的作用により生ずることがある。細胞複製の妨害は、寄生生物又は感染細胞が正常な複製又は代謝のために使用する１つ又は複数の酵素、例えば、ＮＡＤＰＨの細胞における発生に影響を及ぼすグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼの阻害により生じ得る（例えば、ライネリら（Ｒａｉｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ．）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７０年、第９巻、２２３３〜２２４３ページ）。この作用は、一部の式１の化合物が有する可能性がある細胞静止作用に寄与すると思われる。細胞酵素の発現又は活性の調節も病原体、例えば、ＨＩＶ又はマラリア原虫の複製又は成長若しくは腫瘍細胞の複製又は成長を妨害する（例えば、血管新生の阻害）。臨床的改善も一般的に、Ｔｈ１応答の改善のような免疫応答の増大に起因する。
【０５７８】
式１の化合物の投与は、対象の組織、例えば、肺又は中枢神経系におけるアデノシンレベルの低下をもたらし得る。この効果は、比較的高いレベルのアデノシンが疾患又は状態、例えば、喘息の因子であるか、又は一因であり得る疾患又は臨床状態の１つ又は複数の症状の治療、予防、改善又は進行の緩徐化に用いることができる。
【０５７９】
アデノシンは、気管支喘息の症状に関連し、喘息対象における気管支収縮又は気道平滑筋の収縮を誘発し得る。例えば、ジェー ソーン及びケー ブロードリー（Ｊ．Ｔｈｏｒｎｅ ａｎｄ Ｋ．Ｂｒｏａｄｌｅｙ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ＆ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１４９巻（２ｐｔ．１）、３９２〜３９９ページ、１９９４年、エス アリら（Ｓ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．）、Ａｇｅｎｔ ＆ Ａｃｔｉｏｎｓ、第３７巻、１６５〜１６７ページ、１９９２年、ブジョクら（Ｂｊｏｒｃｋ ｅｔ ａｌ．）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ、第１４５巻、１０８７〜１０９１ページ、１９９２年を参照のこと。この効果は、非喘息対象では認められない。中枢神経系では、アデノシンは、アセチルコリン、ノルアドレナリン、ドパミン、セロトニン、グルタミン酸、ＧＡＢＡのような神経伝達物質の放出を阻害し得る。アデノシンはまた、神経伝達を抑制し、ニューロンｆｉｒｉｎｇを低下させて脊髄痛覚消失を誘発し、抗不安特性を有する。例えば、エー ペレグ及びアール ポーター（Ａ．Ｐｅｌｌｅｇ ａｎｄ Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、第１０巻、１５７ページ、１９９０年を参照のこと。心臓では、アデノシンは、ペースメーカ活性を抑制し、房室伝導を遅くし、抗不整脈及び不整脈原性作用を有し、自律神経制御を調節し、プロスタグランジンの合成及び放出を誘発する。更に、アデノシンは、血管拡張作用を有し、血管緊張を調節し得る。
【０５８０】
過剰のアデノシンの望ましくない効果は、１つ又は複数の組織又は器官における望ましくないレベルのアデノシンを発現しやすい、又は有する対象への十分な量の式１の化合物の投与により改善又は低減することができる。典型的な実施形態において、対象の１つ又は複数の組織におけるアデノシンレベルの検出可能な変化又は高アデノシンに伴う１つ又は複数の症状の改善をもたらすために、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の式１の化合物を対象に約１週間〜約４カ月間の期間にわたって投与する。そのような変化は、式１の化合物の投与を開始する前の対象のアデノシンレベルと比較することにより判定することができる。或いは、高アデノシンレベルに見合った症状を有する対象については、同じ種及び同様な年齢又は同じ性別の標的組織におけるアデノシンの正常レベルを投与後に観察されるレベルと比較することにより低下を推測することができる。哺乳類組織におけるアデノシンレベルを測定する方法は、知られており、場合によってこれらの実施形態、例えば、米国特許第６０８７３５１号において使用することができる。
【０５８１】
いくつかの臨床状態において、式１の化合物は、活性化Ｔリンパ球をｉｎ ｖｉｖｏで阻害することができ、また、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はインスリン様成長因子−１レセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）又はＩＬ−６レセプターの１つ又は複数の発現又は生物活性を阻害する。したがって、当化合物は、これが病的状態の構成要素である場合、状態を治療、予防又は改善するのに有用である。そのような状態は、乾癬、乾癬性関節炎、骨関節症及び慢性関節リウマチのような炎症状態などである。したがって、当化合物は、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＩＧＦ−１Ｒの１つ又は複数の発現を阻害することにより、炎症を改善することができる。また、当化合物は望ましくないＴ細胞活性を阻害することができる。したがって、当化合物は、皮膚落屑、皮膚肥厚、ケラチノサイト過増殖、不十分なフィラグリン発現ビー ベイカーら（Ｂ．Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．）、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８４年、第１１１巻、７０２ページ）、不十分な角質層脂質沈着のような１つ又は複数の乾癬の症状を改善することができ、或いは、乾癬の活動度及び重度指数のような臨床的評価を改善することができる。式１の化合物を、本明細書に記載のような局所又は全身製剤を用いて乾癬を有する対象に送達することができる。局所製剤としては、例えば本明細書に記載のようなゲル剤、ローション剤及び乳剤などがある。当化合物の毎日又は間欠的投与は、本質的に本明細書に記述するように用いることができる。式１の化合物は、場合によって１つ又は複数の現行の乾癬治療法、例えば、局所皮膚軟化薬又は保湿剤、タール、アントラリン、全身又は局所コルチコステロイド、カルシトリオールのようなビタミンＤ類似物、メトトレキサート、エトレチナート、アシトレチン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、スルファサラジン、場合によって１つ又は複数の局所コルチコステロイド、タール、アントラリン、皮膚軟化薬又は保湿剤と併用した紫外線Ｂ波照射又はソラレンと併用した紫外線Ａ波照射と併用する。そのような追加治療は、本質的に知られている用量と投与経路を用い、式１の化合物の投与クールの前１カ月以内、施行中、又は後１カ月以内に行われるであろう。
【０５８２】
細胞又は組織に対する式１の化合物の他の望ましい調節作用としては、（１）例えば、骨塩欠失又は骨粗鬆症状態における又は砕骨細胞における、若しくは前立腺癌、転移性乳癌又は転移性肺癌（例えば、骨転移を伴う）のような癌におけり骨吸収又はカルシウム放出又はｇｐ８０、ｇｐ１３０、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、砕骨細胞分化因子（ＲＡＮＫＬ／ＯＤＦ）、ＲＡＮＫＬ／ＯＤＦレセプター、ＩＬ−６又はＩＬ−６レセプター発現又は生物活性の１つ又は複数の阻害、（２）砕骨細胞発生又は前駆細胞からの砕骨細胞発生の阻害、（３）ステロイドレセプターにより媒介されるＮＦκＢ阻害の促進、例えば、炎症、慢性関節リウマチ又は骨粗鬆症におけるエストロゲンレセプターα又はエストロゲンレセプターβにより媒介されるＮＦκＢ阻害の促進、（４）例えば、骨芽細胞複製又は発生の調節又は促進、若しくはＣｂｆａ１、ＲＵＮＸ２又はＡＭＬ−３のような転写因子の合成又は生物活性の調節又は増大による、例えば、骨折、骨治癒抑制状況（例えば、熱傷患者又はコルチコステロイドの投与を受けている患者における）、骨成長又は骨粗鬆症又は他の骨塩欠失状態における前駆細胞からの骨芽細胞発生、骨芽細胞、仮骨又は骨発生の促進、（５）慢性炎症性疾患、慢性喘息又は慢性関節リウマチにおけるように調節不全が存在する状態における視床下部−下垂体−副腎皮質軸機能の正常化（コルチゾール対ＡＣＴＨ比の増加）、（６）例えば、抑うつ症、睡眠又は記憶障害におけるニューロンにおけるリガンド依存性イオンチャンネルの調節、（８）例えば、抑うつ症、睡眠又は記憶障害におけるニューロンにおけるＧタンパク質共役レセプターの調節、（９）肝臓細胞、ニューロン、ニューロン前駆細胞、脳、乳房、精巣又は結腸のような細胞又は組織におけるシトクロム（例えば、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２ｂ１０、ＣＹＰ４Ａ、ＣＹＰ７Ａ、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ、ＣＹＰ７Ｂ１、Ｐ４５０ ３Ａ４、Ｐ４５０ｃ１７、Ｐ４５０ｓｃｃ、Ｐ４５０ｃ２１若しくはこれらのいずれかのイソ酵素、相同体又は変異体）のような代謝酵素の調節、例えば、合成又は生物活性の誘導、（１０）例えば、外傷、熱損傷又は太陽光線による例えば、老化皮膚又は皮膚損傷におけるコラーゲン合成又はレベルの増大、（１１）細胞又は組織、例えば、アルツハイマー病のような痴呆における神経系組織又はミクログリア細胞における酸化窒素の産生の阻害、（１２）高血糖症又は糖尿病状態におけるグルコース刺激性インスリン合成の促進、（１３）例えば、痴呆（アルツハイマー病）、抑うつ症、不安、精神分裂病又は例えば加齢に起因する記憶喪失又は本明細書に記載の他の状態のような状態における例えば、脳組織又はニューロンにおけるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ドパミン又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター活性又はレベルの調節（例えば、海馬におけるＧＡＢＡ媒介塩素イオン電流の減少又はＮＭＤＡに対するニューロン応答の増強）、（１４）神経細胞、ニューロン前駆細胞又は肝臓細胞のような細胞又は組織におけるＳＥＴのような転写因子若しくは相同体又はイソ型、神経成長因子誘導タンパク質Ｂ、ＳｔＦ−ＩＴ、ＳＦ−１の発現又は活性の調節（例えば、増大）、（１５）アレルギー反応又は肺又は他の組織における好酸球浸潤の抑制又はＩｇＥレベルの低下、（１６）例えば、約２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又はそれ以上の肥満指数を有するヒトのような肥満対象における血清又は血中レプチンレベルの調節、例えば低下、（１７）例えば、少なくとも約６０歳又は少なくとも約７０歳のヒトのような高齢対象におけるコルチコトロピン放出ホルモン合成又は活性の増大、（１８）老化又はアルツハイマー病のような痴呆における記憶の強化若しくは記憶喪失又は見当識障害の低減、（２０）肥満又は糖尿病のヒトのような対象における熱発生を担っている１つ又は複数の酵素、例えば、肝グリセロール−３−リン酸デヒドロゲナーゼ又はリンゴ酸酵素の合成又は活性の増大、（２１）乳癌又は前癌のような過増殖状態におけるＣＸＣＲ４レセプター又はＣＸＣＬ１２ケモカインの合成又は生物活性の調節、例えば低減、（２２）ホロシトクロムｃ、シトクロムｃ、カスパーゼの二次ミトコンドリア由来アクチベーター、Ａｐａｆ−１、Ｂａｘ、プロカスパーゼ−９、カスパーゼ−９、プロカスパーゼ−３、カスパーゼ−３、カスパーゼ−６及びカスパーゼ−７の１つ又は複数の合成又は生物活性の調節、例えば、癌前駆細胞、癌細胞又は自己免疫を媒介する細胞におけるこれらの分子のミトコンドリアから細胞質ゾルへの転移若しくは細胞質ゾル中のこれらの分子の活性化の増大、（２３）腫瘍壊死因子α、インターロイキン１β変換酵素、ＩＬ−６、ＩＬ−８、カスパーゼ−４及びカスパーゼ−５の１つ又は複数の合成又は生物活性の調節、例えば、虚血又は梗塞（例えば、血管、心臓又は脳）、低酸素細胞又は組織の再潅流、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎又は本明細書に開示する他の炎症状態のような炎症状態による損傷細胞又は損傷を受けやすい細胞におけるこれらの分子の活性化の低下、（２４）神経変性障害、アルツハイマー病のような痴呆、ハンチントン病又は本明細書に開示する他の神経学的状態におけるホスホリパーゼＡ２、カスパーゼ−１、カスパーゼ−３及びプロカスパーゼ−３の１つ又は複数の合成、生物活性又は活性化の低下などである。したがって、式１の化合物は、これらの状態又はそれらの症状の１つ又は複数が存在する場合に用いることができる。これらの分子の合成又は生物活性を測定する方法は記載された。例えば、米国特許第６２００９６９号、第６１８７７６７号、第６１７４９０１号、第６１１０６９１号、第６０８３７３５号、第６０２４９４０号、第５９１９４６５号及び第５８９１９２４号を参照のこと。
【０５８３】
式１の化合物は、顆粒化好中球からのミエロペルオキシダーゼの放出を促進することができる。この酵素は、遊離の過酸化水素を発生する。一部の式１の化合物、例えば、１６位に臭素又はヨウ素のようなハロゲンを含む化合物は、代謝されて、ハロゲンの源となり得る。ハロゲンが放出される場合、放出されたハロゲンは過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と反応して、次亜臭素酸（ＨＯＢｒ）のような次亜ハロゲン酸を生成する。典型的な化合物は、１６−ブロモエピアンドロステロンのようなハロゲン化された式１の化合物などである。或いは、ハロゲン塩、例えば、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、ＫＩ又はＮａＩを対象に投与して、ハロゲン源とすることができる。ハロゲン源は、式１の化合物を含む製剤中の成分として対象に投与することができ、或いは別個に投与することができる。次亜ハロゲン酸は、病原体感染も有する血球欠乏症を有する対象の循環系における病原体の低減に有効である、強力な抗菌剤である。ｉｎ ｖｉｖｏで生成する次亜ハロゲン酸は、例えば、対象へのその直接投与に通常随伴する毒性なしに、定量的な循環ウイルス又は細菌培養測定値が低いことにより証明されるように、そのような対象に利益を提供するであろう。白血球ペルオキシダーゼ酵素の生物活性は記載された。例えば、エム サランら（Ｍ．Ｓａｒａｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９年、第２６巻、４８２〜４９０ページ、ダブリュ ウーら（Ｗ．Ｗｕ ｅｔ ａｌ．）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０００年、第１０５巻、１４５５〜１４６３ページ及びゼット シェンら（Ｚ．Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、第３９巻、５４７４〜５４８２ページを参照のこと。
【０５８４】
遅発性放射線効果。本発明の実施形態は、有効な量の式１の化合物を対象に投与、又は対象の組織に送達することを含む、それを必要とする対象における放射線照射による１つ又は複数の遅発性有害効果、症状又は状態に関連する症状又は状態を予防、治療又は改善する方法を含む。放射線照射は、照射が意図的である放射線療法により生ずる可能性があり、或いは偶発的な照射により生ずる可能性がある。
【０５８５】
放射線療法（「ＲＴ」）は、多くの早期又は後期遅発性状態又は症状を生じ得る。遅発性放射線効果は、放射線への照射の少なくとも約１カ月後に対象又は医療提供者に一般的に生ずる、又は検出可能になる状態又は症状である。したがって、状態又は症状は、放射線照射の約２カ月、約３カ月、約４カ月、約１年、約２０年又はそれ以上の期間の後に検出可能となる。例えば、一過性神経系症状は、ＲＴ後早期に発生するが、進行性、永続性、しばしば作業不能をもたらす神経系損傷が何カ月か後又は何年か後に出現することがある。総放射線量、分割の大きさ、ＲＴの期間及び照射した組織の量が損傷の確率とその重度に影響する。遅発性損傷に対する個々の患者及び組織の感受性は異なっており、これをＲＴ用の安全かつ有効な放射線量の選択に際して考慮に入れる。対象が受ける総放射線量は、約１〜約４００Ｇｙ、例えば、約１、１．４、１．６、１．８、２、２．５、３、５、１０、２０、４０、５０、８０、１００、１３０、１５０、１８０、２００、２５０、３００、４００又はそれ以上のＧｙの範囲内での１、２、３、４又はそれ以上の分割数の放射線量からなる。所与の治療クールにおけるそのような線量は、同じ又は異なっていてよい。
【０５８６】
いくつかの実施形態において、総放射線量は、比較的短時間、例えば、約１〜２０分間から約１２時間に行われる１回照射で発生する。他の実施形態において、総線量を、多数回で又はより長期にわたり、例えば、多数回、例えば、２、３、４、６、８、１０又はそれ以上の個別の分割数で約２日間〜約１２カ月間にわたり対象に送達する。副作用の改善は、症状又は状態の進行を検出できるほどに遅くすること、又は予想される最終的な症状又は状態の重度を検出できるほどに低下させることを含む。症状又は状態は、対象又は医療提供者により確認されるように検出できるほどに低減する可能性がある。したがって、式１の化合物の投与後に、標的症状又は状態は、適度に低減、わずかに低減、本質的に存在しない、又は不顕性、例えば、対象又は医療提供者により重要でないとみなされる低いレベルで存在する可能性がある。適切に定量化することができる１つ又は複数の状態又は症状の改善は、状態又は症状の相対的な予期される又は潜在的重度又は程度の約５％以上、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％の低下として観察される可能性がある。
【０５８７】
例えば肺炎において、式１の化合物の投与は、対象の血液における酸素飽和度の約５％又は約１０％以上の検出できるほどの増加をもたらし得る。例えば、酸素飽和度は約８３％〜約８８％上昇し得る。これは一般的に対象又は医療提供者により検出可能であろう。そのような状態又は症状の重度の低下は、一部の例において、例えば循環血小板又は好中球の数又は活性を測定することにより、若しくは、発熱、下痢の重度又は頻度又は酸素飽和度の評価により、客観的に測定することができる。他の症状又は状態について、予防が、関連する評点の有意又は検出可能な改善、例えば、発熱又は疼痛の低下若しくは発熱、疼痛又は炎症の治療の必要性の減少により主観的に観察することができる。
【０５８８】
治療することができる放射線照射の症状又は状態は、脳症、骨髄症、悪心、下痢、急性炎症、慢性炎症、浮腫、疼痛、発熱、頭痛、抑うつ症、倦怠、脱力、脱毛、皮膚萎縮、皮膚潰瘍形成、皮膚病変、角化症、毛細血管拡張、感染、例えば、細菌、ウイルス、真菌又は酵母感染、発育不全、骨髄形成不全、出血、線維症、例えば、肺線維症、肺炎、骨髄形成不全、出血又は細胞減少症、例えば、貧血、白血球減少症又は血小板減少症、浮腫、線維症又は出血若しくは浮腫、線維症又は出血の治療の必要性などである。そのような症状又は状態は、リンパ系細胞、腸又は腸管上皮又は組織、骨髄、精巣、卵巣、脳組織、脊髄組織又は皮膚上皮などの１つ又は複数の放射線損傷組織又は細胞から生ずる可能性がある。
【０５８９】
放射線照射の遅発効果に関連する典型的な症状又は状態は、（１）例えば、骨盤放射線療法を受けている患者における急性又は慢性放射線誘発性腸炎又は下痢、（２）偽膜炎症、（３）血管周囲線維症、（４）例えば、血管放射線療法に伴う内皮細胞損傷又は死亡、（５）例えば、白血病、胸部腫瘍又は他の悪性腫瘍のため放射線療法を受けている小児又は成人患者における心臓組織炎症又は損傷又は心膜疾患、（６）肺組織炎症又は損傷、（７）例えば、広範囲放射線療法における造血又は骨髄細胞炎症又は損傷、（８）例えば、小児又は他の患者における視床又は視床下部腫瘍における内分泌又は甲状腺機能不全、（９）例えば、小児白血病又は他の悪性腫瘍のため放射線療法を受けている小児患者における成長の低下又は骨発達又は密度の低下、（１０）例えば、白血病（例えば、ＣＮＳ急性リンパ球性白血病）又は他の悪性腫瘍のため放射線療法を受けている小児又は成人患者における中枢神経系炎症又は損傷、（１１）放射線療法後の結合組織損傷、（１２）急性骨髄性白血病又は骨髄異形成のような二次性白血病の発生率又は重度、及び（１３）例えば、胃腸管への放射線療法を受けている患者における胃潰瘍、出血、小腸閉塞又はフィステル形成などである。これらの症状又は状態は、本質的に本明細書に記述するように式１の化合物を用いて治療又は改善する。
【０５９０】
そのような症状又は状態を治療する際に、症状、状態又は副作用の進行を遅くすることにより、症状、状態又は副作用が悪化又は激化する速度が検出できるほどに低下する。いくつかの実施形態において、進行の速度の顕著な緩徐化は、例えば、予期される又は測定可能な程度に進行するに必要な時間を約１、２、３、４、５、１０、２０、３０日又はそれ以上から約１、２、３、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２カ月又はそれ以上延長することである。
【０５９１】
放射線関連脳損傷は、頭痛、悪心、嘔吐、傾眠、抑うつ症、見当識障害及び神経症状の悪化のような症状を伴う急性脳症を引き起こし得る。脳症は、例えば、高い頭蓋内圧力が例えば、コルチコステロイドにより治療されなかった場合に、第１、第２又は後続の放射線分割照射により引き起こされる可能性がある。脳又は神経系の後期遅発性放射線損傷は、小児では白血病の予防後、成人では脳腫瘍の予防又は治療の、約５、６、７、８、９又は１０カ月〜１、２、３年又はそれ以上の年数の後に発生し得る。症状はしばしば、疼痛又は頭痛、及び限局性徴候を伴わない進行性痴呆などであり、成人は一般的に不規則な歩行も発現する。一部の例でＣＴスキャンで脳萎縮が見られる。後期遅発性損傷は、症状は一般的により限局性であるが、頭蓋外腫瘍の照射又は頭蓋内腫瘍の高線量照射、例えば、近接照射療法又は放射線手術の約１週間、約２週間、約２カ月又は約１〜２年後に発生することがある。本発明の方法は、そのような症状が生じると予想される期間、例えば、放射線照射の約１〜５日又は約７〜６０日後に始まり、約０．５、１、２、３、４、５年又はそれ以上の年数の後に終わる期間中に使用されるであろう。典型的な近接照射療法及び非密封線源療法は、前立腺癌のような前立腺状態における前立腺125Ｉシード埋込み、モノクローナル抗体への結合、又は血管内近接照射療法における90Ｙｔなどである。
【０５９２】
早期遅発性放射線脊髄骨髄症は、脊髄、頸部、上胸又は腰部への放射線療法の後に発生し、しばしばレールミット徴候、すなわち、頸部を屈曲させると電気ショック様感覚が背部へ、さらに脚へと広がることを特徴とする。後期遅発性放射線脊髄骨髄症も、脊髄外腫瘍、例えば、ホジキン病の治療の何カ月又は何年か後に発生し得る。他の症状は、ブラウン−セカールタイプ、すなわち、身体の片側の固有受容感覚消失及び脱力と他側の温度感覚及び痛覚の消失のような進行性の脱力及び感覚消失を含むことがある。進行時間は多様であるが、後期遅発性放射線脊髄骨髄症に罹患している多くの患者が麻痺になる。例えば乳癌又は肺癌の治療後の後期遅発性神経障害が、上腕神経障害をもたらすことがある。放射線はまた、療法の約１、２、３、４、５年又はそれ以上の年数の後に神経膠腫、髄膜腫又は末梢神経鞘腫瘍を引き起こすことがある。式１の化合物は一般的に、症状が生じると予想されるおおよその期間、例えば、放射線照射の約１〜５日又は約７〜６０日又は６又は１２カ月後に始まり、約３、４、６カ月後若しくは１、２、３、４、５年又はそれ以上の年数の後に終わる期間中に投与されるであろう。いくつかの実施形態において、式１の化合物を、計画された又は偶発的な放射線照射が発生した同じ日に対象に投与し、投与を約１、２、３、４、８、１２週間又はそれ以上の月数〜約２、３、４、５、６年又はそれ以上の年数、若しくは本明細書の他所に開示する期間にわたり継続する。
【０５９３】
早期遅発性脳症は、放射線療法の約２、３又は４カ月後に発生することが多い。この脳症は、悪化しつつある、又は再発性脳腫瘍と、例えばコンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により区別される。小児における状態は、例えば、白血病のため全脳照射後に傾眠症状として発生することがある。小児における状態は、一般的に数日〜数週間にわたって自発的に改善する。そのような脳症は、式１の化合物を、脳症が発生し得る期間、例えば、症状又は状態が発生すると予想される約１週間、２週間又は１カ月前に始まり、それが発生又は消失すると予想される約１週間又は１カ月又は２カ月後に終わる期間中に対象に投与するとき、予防し、発生を遅延させ、より速やかに減退させ、かつ／又は重度をより低くすることができる。
【０５９４】
放射線遅発効果が放射線照射の何カ月か又は何年か後に発生するいくつかの実施形態において、式１の化合物の投与を放射線照射又は放射線療法の直後、例えば、０．５、１、２、３、４、５、１０、１４、２１又は２８日後に開始することができる。他の実施形態において、本発明の治療方法を放射線照射を終了した後、例えば、放射線照射の約１〜３０日若しくは１〜７２カ月後又はそれ以後に開始することができる。これらの実施形態において、治療方法を何カ月か又は何年かの期間、例えば、約０．５、１、２、３、４、５、６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、９６カ月又はそれ以上の月数の期間にわたって行うことができる。いくつかの実施形態において、対象への投与が約２〜１２カ月間若しくは約４〜６カ月間にわたって行われる。場合によっては、放射線遅発効果に対する治療を、計画された放射線療法の当日又は開始前、例えば、被験者における１つ又は複数の放射線の遅発効果、症状又は状態、例えば、本明細書に開示する放射線関連症状又は状態を潜在的に発生させる、又は発生させる可能性のある、対象への十分な線量の放射線への計画された照射の約１、２、３、４、５、７、１４、２１、２８日又はそれ以上前に開始する。これらの実施形態のいずれかにおいて、式１の化合物の対象への投与を、例えば、本質的に本明細書又は引用文献に記述されている治療プロトコルを用いて、毎日投与で又は間欠的に行うことができる。
【０５９５】
式１の化合物は、骨髄形成不全、出血、例えば、脳幹出血、大脳出血又は胃出血若しくは血球減少症、例えば、対象の正常範囲の下限より約４〜２５％以上低い血球数、例えば、１つ又は複数の貧血（例えば、成人女性では約４．０×１０12／Ｌ未満の赤血球数、成人男性では約４．５×１０12／Ｌ未満の赤血球数若しくは成人女性では約１２．０ｇ／ｄＬ未満、成人男性では約１３．５ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン値）、遅発効果白血球減少症（例えば、約３，８００、４，０００又は４，３００ｍｍ-3未満の成人白血球数、１０又は１５ｍｍ-3未満の成人好塩基球数、約１，６００、１，８００又は２，０００ｍｍ-3未満の成人好中球数、約１００、１２０又は１５０ｍｍ-3未満の成人好酸球数、約２６０又は３００１５０ｍｍ-3未満の単球レベル）又は遅発効果血小板減少症（例えば、約１５，０００、１８，０００又は２０，０００ｍｍ-3未満のヒト血小板数）の予防、改善、進行の緩徐化かつ／又は最終的重度の低下に用いることができる。
【０５９６】
いくつかの実施形態において、対象が少なくとも約０．５Ｇｙ〜約１００Ｇｙ又はそれ以上の総放射線量の照射を受け、又は照射され、有効な量の式１の化合物を対象に投与、又は対象の組織に送達する。放射線量は、１回線量又は２、３、４、５、６、１０又はそれ以上の部分線量すなわち部分線量（ｓｕｂｄｏｓｅ）からなっていてよい。したがって、典型的な実施形態において、対象は、約０．２〜３００Ｇｙ、約０．２〜１００Ｇｙ、約０．２〜８０Ｇｙ、約０．２〜６０Ｇｙ、約０．２〜４０Ｇｙ、約０．２〜２０Ｇｙ、約０．２〜１２Ｇｙ、約０．２〜１０Ｇｙ、約０．２〜８Ｇｙ、約０．２〜６Ｇｙ、約０．２〜４Ｇｙの範囲の総放射線量の照射を受けていた可能性があった。部分線量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の回数照射することができ、そのような線量は、例えば、部分線量当たり約０．０５、０．１、０．３、０．５、０．８、１、２、３、４、５、６又はそれ以上のＧｙ数であってよい。対象は、約１日間若しくは数日間、例えば、約２、３、４、５、６、８、１０、２０又は２５日間にわたり、若しくは何カ月間か、例えば、約１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１８、２４、３６、４８又はそれ以上の月数にわたり細分割放射線量に照射される可能性がある。対象が全放射線量又は部分線量に照射されるとき、照射は、約１分間〜約４８時間、一般的に約２〜１２０分間又は約４〜６０分間にわたって起こる。放射線線量又は部分線量は、照射又は部分線量照射当たり約０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、０．８、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６又は８Ｇｙであってよい。
【０５９７】
式１の化合物の投与は一般的に、対象が全放射線照射、例えば、本明細書に開示する線量又は線量範囲の照射を受けてから約１日〜約６カ月後に開始する。一般的に、式１の化合物は、放射線照射の約２〜３０日後、若しくは放射線遅発効果が対象又は対象の医療提供者に明らかになった時点又はその前後、例えば、状態又は症状が検出された後約１〜３０日以内に開始される本発明の方法に用いることができる。式１の化合物の投与は、比較的短期間にわたって消失する傾向がある状態又は症状については、約５日間〜約６０日間の期間にわたり継続する。他の実施形態において、式１の化合物を、慢性である（例えば、神経損傷又は炎症）、長期にわたって発生する（例えば、二次性癌又は神経損傷）又は比較的長期、例えば、約１〜５年間以上にわたり進行する（例えば、癌又は神経損傷）傾向がある状態又は症状に対しては、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１８、２４、３６、４８、６０カ月又はそれ以上の月数の期間にわたって投与する。
【０５９８】
本明細書に開示する放射線照射実施形態又は投与プロトコルのいずれかにおいて、式１の化合物を対象に毎日又は間欠的に、例えば、約１〜５日／週又は約２〜１０日／月に投与することができる。毎日投与実施形態では、式１の化合物を対象に約３日間〜約５年間又はより長期間にわたり毎日投与する。典型的な毎日投与実施形態は、約１４、３０、６０、９０、１２０、１８０、３６０日又はそれ以上の日数にわたる式１の化合物の毎日の投与である。１日投与量は、１回量若しくは例えば、１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の回数投与する分割量として投与することができる。間欠的投与実施形態において、式１の化合物を対象に１週間以内に１、２、３、４又は５日投与し、続いて、式１の化合物を投与しない、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、２４、２８又は３２週間の期間を置き、続いて、式１の化合物を対象に１週間以内に１、２、３、４又は５日投与する。他の間欠的投与実施形態において、１日おきに、２日ごとに、３日ごとに、４日ごと又は７日ごとに投与する。
【０５９９】
遅発性放射線効果が生ずる可能性がある放射線照射状況、例えば、本明細書に開示する放射線照射において、毎日の投与は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの式１の化合物を対象に投与することからなる。典型的な用量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日及び約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。典型的な単位投与量は、適切な製剤中式１の化合物約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、２００、３００又は５００ｍｇを含む。ヒト又は本明細書に開示する他の対象に対する典型的な単位投与量は、約１〜１０００ｍｇの式１の化合物又は約５〜４００ｍｇ又は約１０〜３００ｍｇ、例えば、約５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００又は５００ｍｇを含む製剤を含む。より高い単位投与量、例えば、約１０〜４００ｍｇは、ヒトのようなより大型の対象について用い、一方、げっ歯類又はイヌのようなより小型の対象はより低い単位投与量、例えば、約０．５〜２５ｍｇを用いる。
【０６００】
いくつかの実施形態において、式１の化合物は、微粉化した化合物、例えば、磨砕、ふるい分け、粉砕又は同様な処理をした化合物を含む製剤中に存在する。微粉化した化合物は、多くが当技術分野で知られている微粉化する適切な方法を用いて調製することができる。微粉化粒子は、直径が約０．１〜２０μｍ以下のある割合の粒子を含んでいてよい。微粉化製剤は、約０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．４、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、３０又は５０μｍの平均粒子径を有する式１の化合物を含んでいてよい。平均粒子径の範囲は、約０．１〜０．５μｍ、約０．１〜０．４μｍ、約０．５〜１μｍ、約１〜２０μｍ又は約２〜５０μｍの式１の化合物などである。化合物の微粉化の代替手段は、化合物を可溶化し、それを適切な大きさのリポソームに組み込むことである。リポソームの製造及びそのようなリポソームへの有効成分の挿入は、知られている。
【０６０１】
番号が付けられた実施形態。本発明及び関連する対象のいくつかの態様は、以下の番号が付けられた実施形態を含む。
【０６０２】
いくつかの態様では、本発明は式１の化合物を含む非水性液体製剤に関する。典型的な実施形態は以下のとおりである。
【０６０３】
１．式１また式２の１つ又は複数の化合物及び１つ又は複数の非水性液体賦形剤を含む組成物であって、組成物は約３ｖ／ｖ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満又は約０．１％ｗ／ｗ未満の水を含有するもの。
【０６０４】
他の態様では、本発明はここに記載された病状を治療するのに適した投薬方法を提供する。以下の実施形態は、これらの方法のうちのいくつかについて記載する。
【０６０５】
１Ｂ．対象に式１の化合物（又は式１の化合物を含む組成物）の１つ又は複数を間欠的に投与するか、対象の組織に式１の化合物（又は式１の化合物を含む組成物）、例えばここに指定されたか記載された任意の式１の化合物又はその代謝前駆体若しくは生物活性代謝物質を送達することを含む方法。
【０６０６】
２Ｂ．対象が感染、異常増殖疾患、低増殖病状、免疫抑制的病状、望ましくない免疫応答を有するか、又は、対象が外傷、外科又は治療処置（実施形態１Ｂの方法以外の治療処置）を最近経験したか、又はまもなく経験するであろう場合における実施形態１Ｂの方法。
【０６０７】
３Ｂ．免疫抑制的病状又は望ましくない免疫応答が、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、真菌感染、酵母感染、細胞外の寄生動物感染、細胞内の寄生動物感染、原生動物寄生動物、多細胞の寄生動物、自己免疫疾患、癌、前癌、化学療法、放射線療法、免疫抑制性の治療、抗感染剤治療、傷、火傷、神経学上の病状、心血管の病状、免疫抑制性分子の存在、過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状、又は先のものの任意の組合せに関連するものである実施形態２Ｂの方法。
【０６０８】
４Ｂ．対象の免疫抑制的病状が軽減されるか、望ましくない免疫応答（例えばＴｈ２反応）が低減されるか、対象のＴｈ１免疫応答が増強される実施形態３Ｂの方法。
【０６０９】
５Ｂ．対象の固有の免疫、特異的免疫又はその両方が増強される実施形態３Ｂの方法。
【０６１０】
６Ｂ．対象の固有の免疫が増強される実施形態５Ｂの方法。
【０６１１】
７Ｂ．対象の特異的免疫が増強される（例えば、対象のＴｈ２免疫応答が低減されるか、又は、対象のＴｈ１免疫応答が増強される）実施形態６Ｂの方法。
【０６１２】
８Ｂ．（ａ）式１の１つ又は複数の化合物を対象に少なくとも２日間少なくとも１日当たり１回投与すること；（ｂ）式１の１つ又は複数の化合物を対象に少なくとも１日投与しないこと；（ｃ）式１の１つ又は複数の化合物を対象に少なくとも２日間少なくとも１日当たり１回投与すること；及び（ｄ）ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を任意に少なくとも１回、又はステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の変法を、少なくとも１回繰り返すステップを含む投薬計画により式１の１つ又は複数の化合物を投与する実施形態２Ｂの方法。
【０６１３】
９Ｂ．ステップ（ｃ）がステップ（ａ）と同じ投薬計画を含む実施形態８Ｂの方法。
【０６１４】
１０Ｂ．投薬計画のステップ（ａ）が、１つ又は複数の式１の化合物を１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回又は１日当たり４回投与することを含む実施形態９Ｂの方法。
【０６１５】
１１Ｂ．投薬計画のステップ（ａ）が、１つ又は複数の式１の化合物を１日当たり１回又は１日当たり２回投与することを含む実施形態１０Ｂの方法。
【０６１６】
１２Ｂ．ステップ（ａ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約３〜約２４日間投与することを含む実施形態１０Ｂの方法。
【０６１７】
１３Ｂ．ステップ（ａ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約４〜約１２日間投与することを含む実施形態１２Ｂの方法。
【０６１８】
１４Ｂ．ステップ（ａ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約４〜約８日間投与することを含む実施形態１３Ｂの方法。
【０６１９】
１５Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約３〜約１２０日間投与しないことを含む実施形態１４Ｂの方法。
【０６２０】
１６Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約４〜約６０日間投与しないことを含む実施形態１５Ｂの方法。
【０６２１】
１７Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約５〜約３０日間投与しないことを含む実施形態１６Ｂの方法。
【０６２２】
１８Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約８〜約６０日間投与しないことを含む実施形態１６Ｂの方法。
【０６２３】
１９Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を少なくとも約４回繰り返す実施形態１５Ｂの方法。
【０６２４】
２０Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を約５回〜約２５回繰り返す実施形態１５Ｂの方法。
【０６２５】
２１Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約２カ月の期間行う実施形態１５Ｂの方法。
【０６２６】
２２Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約１２カ月の期間行う実施形態１５Ｂの方法。
【０６２７】
２３Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約３〜約１２０日間投与しないことを含む実施形態８Ｂの方法。
【０６２８】
２４Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約４〜約６０日間投与しないことを含む実施形態２３Ｂの方法。
【０６２９】
２５Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約５〜約３０日間投与しないことを含む実施形態２４Ｂの方法。
【０６３０】
２６Ｂ．ステップ（ｂ）が、１つ又は複数の式１の化合物を約８〜約６０日間投与しないことを含む実施形態２３Ｂの方法。
【０６３１】
２７Ｂ．ステップ（ｄ）が、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を少なくとも１回繰り返すことを含む実施形態８Ｂの方法。
【０６３２】
２８Ｂ．ステップ（ｄ）が、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を約３回〜約２５回繰り返すことを含む実施形態２７Ｂの方法。
【０６３３】
２９Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約２カ月の期間行う実施形態１Ｂの方法。
【０６３４】
３０Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約１２カ月の期間行う実施形態２９Ｂの方法。
【０６３５】
３１Ｂ．免疫抑制的病状又は望ましくない免疫応答が、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、真菌感染、酵母感染、細胞外の寄生動物感染、細胞内の寄生動物感染、原生動物寄生動物、多細胞の寄生動物、自己免疫疾患、癌、前癌、化学療法、放射線療法、免疫抑制性の治療、抗感染剤治療、傷、火傷、免疫抑制性分子の存在、過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状、又は先のものの任意の組合せに関連するものである実施形態８Ｂ〜３０Ｂのいずれかの方法。
【０６３６】
３２Ｂ．対象の免疫抑制的病状が軽減されるか、望ましくない免疫応答が低減される実施形態３１Ｂの方法。
【０６３７】
３３Ｂ．対象の固有の免疫、特異的免疫又はその両方が増強される実施形態３２Ｂの方法。
【０６３８】
３４Ｂ．そこで対象の固有の免疫が増強される実施形態３３Ｂの方法。
【０６３９】
３５Ｂ．そこで対象の特異的免疫が増強される実施形態３４Ｂの方法。
【０６４０】
３６Ｂ．ステップ（ｃ）がステップ（ａ）より短い投薬計画を含む実施形態８Ｂの方法。
【０６４１】
３７Ｂ．ステップ（ａ）が、式１の化合物を約７〜約２４日間投与することを含む実施形態３６Ｂの方法。
【０６４２】
３８Ｂ．ステップ（ｃ）が、式１の化合物を４〜約１２日間投与することを含む実施形態３７Ｂの方法。
【０６４３】
３９Ｂ．ステップ（ｂ）が、式１の化合物を約３〜約１２０日間投与しないことを含む実施形態３８Ｂの方法。
【０６４４】
４０Ｂ．ステップ（ｂ）が、式１の化合物を約４〜約６０日間投与しないことを含む実施形態３９Ｂの方法。
【０６４５】
４１Ｂ．ステップ（ｂ）が、式１の化合物を約５〜約３０日間投与しないことを含む実施形態４０Ｂの方法。
【０６４６】
４２Ｂ．ステップ（ｄ）が、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を少なくとも１回繰り返すことを含む実施形態３６Ｂの方法。
【０６４７】
４３Ｂ．ステップ（ｄ）が、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を約３回〜約２５回繰り返すことを含む実施形態４２Ｂの方法。
【０６４８】
４４Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約２カ月の期間行う実施形態３６Ｂの方法。
【０６４９】
４５Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約１２カ月の期間行う実施形態４４Ｂの方法。
【０６５０】
４６Ｂ．免疫抑制的病状又は望ましくない免疫応答が、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、真菌感染、酵母感染、細胞外の寄生動物感染、細胞内の寄生動物感染、原生動物寄生動物、多細胞の寄生動物、自己免疫疾患、癌、前癌、化学療法、放射線療法、免疫抑制性の治療、抗感染剤治療、傷、火傷、免疫抑制性分子の存在、過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状、又は先のものの任意の組合せに関連するものである実施形態３６Ｂ〜４５Ｂのいずれかの方法。
【０６５１】
４７Ｂ．対象の免疫抑制的病状が軽減されるか、望ましくない免疫応答が低減される実施形態４６Ｂの方法。
【０６５２】
４８Ｂ．対象の固有の免疫、特異的免疫又はその両方が増強される実施形態４７Ｂの方法。
【０６５３】
４９Ｂ．対象の固有の免疫が増強される実施形態４８Ｂの方法。
【０６５４】
５０Ｂ．対象の特異的免疫が増強される実施形態４８Ｂの方法。
【０６５５】
５１Ｂ．ステップ（ｃ）がステップ（ａ）より長い投薬期間を含む実施形態８Ｂの方法。
【０６５６】
５２Ｂ．ステップ（ａ）が、式１の化合物を７〜約２４日間投与することを含む実施形態５１Ｂの方法。
【０６５７】
５３Ｂ．ステップ（ｃ）が、式１の化合物を４〜約１２日間投与することを含む実施形態５２Ｂの方法。
【０６５８】
５４Ｂ．ステップ（ｂ）が、式１の化合物を約３〜約１２０日間投与しないことを含む実施形態５３Ｂの方法。
【０６５９】
５５Ｂ．ステップ（ｂ）が、式１の化合物を約４〜約６０日間投与しないことを含む実施形態５４Ｂの方法。
【０６６０】
５６Ｂ．ステップ（ｂ）が、式１の化合物を約５〜約３０日間投与しないことを含む実施形態５５Ｂの方法。
【０６６１】
５７Ｂ．ステップ（ｄ）が、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を少なくとも１回繰り返すことを含む実施形態５１Ｂの方法。
【０６６２】
５８Ｂ．ステップ（ｄ）が、ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を約３回〜約２５回繰り返すことを含む実施形態５７Ｂの方法。
【０６６３】
５９Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約２カ月の期間行う実施形態５１Ｂの方法。
【０６６４】
６０Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）並びにステップ（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の繰返しを少なくとも約１２カ月の期間行う実施形態５９Ｂの方法。
【０６６５】
６１Ｂ．免疫抑制的病状又は望ましくない免疫応答が、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、真菌感染、酵母感染、細胞外の寄生動物感染、細胞内の寄生動物感染、原生動物寄生動物、多細胞の寄生動物、自己免疫疾患、癌、前癌、化学療法、放射線療法、免疫抑制性の治療、抗感染剤治療、傷、火傷、免疫抑制性分子の存在、過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状、又は先のものの任意の組合せに関連するものである実施形態５１Ｂ〜６０Ｂのいずれかの方法。
【０６６６】
６２Ｂ．対象の免疫抑制的病状が軽減されるか、望ましくない免疫応答が低減される実施形態６１Ｂの方法。
【０６６７】
６３Ｂ．対象の固有の免疫、特異的免疫又は両方が増強されるか、或いは、対象のＴｈ１免疫応答が増強されるか又は対象のＴｈ２免疫応答が低減される実施形態６２Ｂの方法。
【０６６８】
６４Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の変法が、ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の第１の投与計画を１回、２回又は３回行い、次いで、ステップ（ａ’）、（ｂ’）及び（ｃ’）の第２の投与計画を１回又は複数回行うことを含み、ここで、第２の投与計画におけるステップ（ａ’）、（ｂ’）及び（ｃ’）の１つ又は複数を第１の投与計画における対応するステップより長期間行う実施形態８Ｂの方法。
【０６６９】
６５Ｂ．ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の変法が、ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の第１の投与計画を１回、２回又は３回行い、次いで、ステップ（ａ’）、（ｂ’）及び（ｃ’）の第２の投与計画を１回又は複数回行うことを含み、ここで、第２の投与計画におけるステップ（ａ’）、（ｂ’）及び（ｃ’）の１つ又は複数を第１の投与計画における対応するステップより短期間行う実施形態８Ｂの方法。
【０６７０】
６６Ｂ．１つ又は複数の式１の化合物を、経口、筋肉内、静脈内、皮下、局所、経膣、経直腸、頭蓋内、クモ膜下、皮内、エアゾールで、又は口腔ルートで投与する実施形態１Ｂ〜６７Ｂのいずれかの方法。
【０６７１】
６７Ｂ．１つ又は複数の式１の化合物が、主として固体として固体製剤中に存在するか、１つ又は複数の式１の化合物が、主として溶媒和物、コロイド又は懸濁物として液体製剤中に存在するか、又は１つ又は複数の式１の化合物がゲル、クリーム又はペースト状である実施形態６６Ｂの方法。
【０６７２】
６８Ｂ．対象のウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、真菌感染、酵母感染、細胞外の寄生動物感染、細胞内の寄生動物感染、原生動物寄生動物、多細胞の寄生動物、自己免疫疾患、癌、前癌、化学療法、放射線療法、免疫抑制性の治療、抗感染剤治療、傷、火傷、免疫抑制性分子の存在、過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状、又は先のものの任意の組合せが、（ａ）ＤＮＡウイルス感染又はＲＮＡウイルス感染（ＨＳＶ、ＣＭＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＳＨＩＶ、ＳＩＶ）；（ｂ）マイコ血漿感染、リステリア菌感染又はミコバクテリウム感染；（ｃ）細胞外の細菌感染；（ｄ）真菌類感染；（ｅ）酵母感染（カンディダ、クリプトコックス）；（ｄ）原虫類（マラリア、リーシュマニア属、クリプトスポリジウム、トキソ血漿症、ニューモシスティス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ））；（ｅ）多細胞の寄生動物；（ｆ）自己免疫疾患（ＳＬＥ、ＲＡ、糖尿病）；（ｇ）癌（例えば、卵巣、胸、前立腺、神経膠腫から選択される固形癌；リンパ腫、白血病、結腸癌、肉腫から選択される播種性癌）；（ｈ）前癌；（ｉ）化学療法（アドリアマイシン、シスプラチン、マイトマイシンＣ）；（ｊ）放射線療法；（ｋ）免疫抑制薬治療；（ｌ）抗感染剤療法；（ｍ）傷（外科的その他）；（ｎ）１度、２度又は３度の火傷；（ｏ）免疫抑制薬分子；（ｐ）過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状；又は（ｑ）（ａ）〜（ｐ）の任意の組合せである実施形態２Ｂ〜６７Ｂのうちのいずれかの方法。
【０６７３】
６９Ｂ．ＲＮＡウイルス感染がレトロウイルス感染又は肝炎ウイルス感染である実施形態６８Ｂの方法。
【０６７４】
７０Ｂ．１つ又は複数の式１の化合物が１つの式１の化合物である実施形態６８Ｂ又は６９Ｂの方法。
【０６７５】
７１Ｂ．１つ又は複数の式１の化合物が、（ａ）１つ又は複数の非水性の液体賦形剤（ここで組成物は約３％ｖ／ｖ未満の水を含む）；（ｂ）薬剤として許容可能な賦形剤を含む固体；又は（ｃ）１つ又は複数の液体の賦形剤（ここで組成物は約３％ｖ／ｖを超える水を含む）。を含む組成物である実施形態７０Ｂの方法。
【０６７６】
７２Ｂ．式１の化合物が、１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、１６α−ブロモ−３β，７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、１６α−ブロモ−３β，７β，１７β−トリヒドロキシ−５α−アンドロステン、１６α−ブロモ−３β，７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロスタン、１６α−ブロモ−３β，７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロステン、１６α−ブロモ−３β，７β，１７β−トリヒドロキシ−５α−アンドロスタン、１６β−ブロモ−３β，１７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロスタン、１６β−ブロモ−３β，１７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロステン、１６β−ブロモ−３β，７β，１７β−トリヒドロキシ−５α−アンドロスタン、１６β−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン、１６β−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロステン−１７−オン、１６β−ブロモ−３β，７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン又は１６β−ブロモ−３β，７β−ジヒドロキシ−５α−アンドロステン−１７−オンである実施形態６８Ｂ又は７１Ｂの方法。
【０６７７】
７３Ｂ．式１の化合物が１６α−ブロモ−３β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンである実施形態７２Ｂの方法。
【０６７８】
７４Ｂ．式１の化合物が任意の式１の化合物の１つ又は複数を除外する実施形態１Ｂ〜７３Ｂの方法。
【０６７９】
７５Ｂ．対象における非自発的体重減少、経口損傷、皮膚損傷、日和見感染、下痢又は倦怠感（例えば、ウイルス感染、胃腸の感染、化学療法、拒食症、過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状に起因する非自発的体重減少）を１つ又は複数の式１の化合物を対象に間欠的に投与することを含み、治療する方法。
【０６８０】
７６Ｂ．対象が免疫抑制病状を有している実施形態７５Ｂの方法。
【０６８１】
７７Ｂ．対象がヒトである実施形態７６Ｂの方法。
【０６８２】
７８Ｂ．対象が生後１日から１８歳（例えば１カ月〜６歳）のヒトである実施形態７７Ｂの方法。
【０６８３】
７９Ｂ．対象の病理学的病状を有しない典型的な比較可能な対照対象と比較して、対象の特異的免疫が害されている実施形態７５Ｂ〜７８Ｂのうちのいずれかの方法。
【０６８４】
８０Ｂ．対象のＣＤ４細胞数が１つ又は複数の服薬中に（例えば、１週間〜約２週以上服薬して）著しく増加しない実施形態７９Ｂの方法。
【０６８５】
８１Ｂ．対象のＣＤ４細胞数が、約２０〜約１００個のＣＤ４+細胞／ｍｍ3又は約２０〜約７５個のＣＤ４+細胞／ｍｍ3である実施形態８０Ｂの方法。
【０６８６】
８２Ｂ．対象が病原体感染又は悪性腫瘍を有しており、その病原体感染又は悪性腫瘍が、式１の化合物以外の治療処置で治療される対象のうち、少なくとも約５０％に測定可能な抵抗性の進展を通常伴う時間にわたって式１の化合物に抵抗性を示さない実施形態１Ｂ〜８１Ｂのうちのいずれかの方法。
【０６８７】
８３Ｂ．病原体感染がＨＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ又はＨＣＶ感染である実施形態８２Ｂの方法。
【０６８８】
８４Ｂ．式１の化合物が、化合物群１から５４−５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６のいずれかで指定された化合物であるか、又は式１の化合物が化合物群１から５４−５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６のいずれかに記載された属内の種である実施形態１Ｂ〜８３Ｂ又は８５Ｂ〜８８Ｂのうちのいずれかの方法。
【０６８９】
８５Ｂ．対象において天然又は合成のグルココルチコステロイド（「ＧＣＳ」）の存在に関係する望ましくない病状又は徴候の進行を治療するか、軽減するか、防止するか、遅らせる方法であって、式１の化合物の有効量を、対象に投与し、又は対象の組織に送達することを含み、それによって、病状又は徴候を検出可能に治療するか、改善するか、防止するか、又はその進行を検出可能に遅らせる方法。
【０６９０】
８６Ｂ．天然又は合成のＧＣＳの存在と関連する望ましくない病状又は徴候が、免疫抑制的疾患、病状又は徴候である実施形態８７Ｂの方法。
【０６９１】
８７Ｂ．免疫抑制的疾患、病状又は徴候が、病原体感染、癌、前癌、老化、外傷（ストレス、火傷、外科、偶然の組織傷）又は炎症に関係している実施形態８８Ｂの方法。
【０６９２】
８８Ｂ．化学療法がＧＣＳによる対象の治療を含む実施形態８９Ｂの方法。
【０６９３】
別の実施形態では、本発明は、対象の免疫細胞又は免疫応答を調節する方法を提供する。以下の番号が付けられた実施形態は、これらの方法のうちのいくつかについて記載する。
【０６９４】
１Ｃ．対象の固有の免疫を調節するか、又は対象のＴｈ１免疫応答を増強するか、又は対象のＴｈ２免疫応答を低減する方法であって、対象に式１の化合物、又はその代謝前駆体若しくは生物活性代謝物質を投与することを含み、ここに記載されるか開示される式１の化合物のいずれかを含む方法。
【０６９５】
２Ｃ．対象の固有の免疫が増強される実施形態１Ｃの方法。
【０６９６】
３Ｃ．固有の免疫抑制病状、抑制されたＴｈ１免疫応答又は望ましくないＴｈ２免疫応答を対象が罹患している実施形態１Ｃ又は２Ｃの方法。
【０６９７】
４Ｃ．固有の免疫抑制病状、抑制されたＴｈ１免疫応答又は望ましくないＴｈ２応答が、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、真菌感染、酵母感染、細胞外の寄生動物感染、細胞内の寄生動物感染、原生動物寄生動物、多細胞の寄生動物、自己免疫疾患、癌、前癌、化学療法、放射線療法、免疫抑制性の治療、抗感染剤治療、傷、火傷、免疫抑制性分子の存在、又は先のものの任意の組合せに関連するものである実施形態３Ｃの方法。
【０６９８】
５Ｃ．対象のＴｈ１免疫応答が増強される実施形態１Ｃ〜３Ｃのうちのいずれかの方法。
【０６９９】
６Ｃ．対象のＴｈ２免疫応答が低減される実施形態１Ｃの方法。
【０７００】
７Ｃ．対象が望ましくない免疫応答（例えば自己免疫疾患、ＳＬＥ、糖尿病）を含む病状を有している実施形態６Ｃの方法。
【０７０１】
９Ｃ．対象が脊椎動物、哺乳動物、霊長類又はヒトである実施形態６Ｃ又は７Ｃの方法。
【０７０２】
１０Ｃ．脊椎動物の、哺乳動物の、霊長類の又はヒトの特異的免疫調節が（ｉ）ウイルス感染への、又はインビトロ若しくはインビボでの悪性腫瘍細胞への増強されたＣＴＬ又はＴｈ１応答、（ｉｉ）樹状細胞又は樹状細胞前駆体による増強された抗原提示又は生物活性、又は（ｉｉｉ）ウイルス感染した又は悪性腫瘍細胞の増強された殺傷である実施形態９の方法。
【０７０３】
１１Ｃ．脊椎動物がヒトであり、ウイルス感染がＨＩＶ感染症であり、ＣＴＬ又はＴｈ１応答が、ＨＩＶのｇａｇタンパク質の１つ若しくは複数に対する又はＨＩＶのｇｐ１２０に対する増強された応答を含む１０Ｃの方法。
【０７０４】
１２Ｃ．対象のＴｈ１細胞、腫瘍浸潤リンパ細胞（ＴＩＬ細胞）、ＮＫ細胞、末梢血液リンパ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞又は繊維細胞が、例えば、治療していない対照と比較して3Ｈ−チミジン取込みの増大により、又は循環血液中の細胞タイプ数の増加若しくは１つの組織又は部分（例えば皮膚）から別の組織又は部分（例えば血液、リンパ節、脾臓又は胸腺）までの細胞タイプの立証可能な移動により測定できるように活性化される実施形態１Ｃ、４Ｃ、１０Ｃ又は１１Ｃの方法。
【０７０５】
１３Ｃ．式１の化合物が、対象のＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞又は繊維細胞の１つ又は複数の遺伝子の転写を調節するが、（例えば、増加したタンパク質キナーゼＣ活性によって、又はステロイドレセプター又はオーファン核ホルモンレセプターの生物活性の調節による測定で）検出可能に活性化される実施形態１Ｃ、４Ｃ、１０Ｃ、１１Ｃ又は１２Ｃの方法。
【０７０６】
１４Ｃ．式１の化合物が対象のＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞又は繊維細胞の１つ又は複数のリゾソーム移動を増強する実施形態１Ｃの方法。
【０７０７】
１５Ｃ．式１の化合物が対象のＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、樹状細胞又は繊維細胞（例えばＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ及びＰＫＣζ）の１つ又は複数のタンパク質キナーゼＣ活性を増強する実施形態１Ｃの方法。
【０７０８】
１６Ｃ．１つの式１の化合物及びステロイドレセプター、血清ステロイド結合タンパク質（例えばヒト血清アルブミン、α１−酸糖タンパク質、性ホルモン結合グロブリン、テストステロン結合グロブリン、コルチコステロイド結合グロブリン、アンドロゲン結合タンパク質（ラット））又は結合パートナー（例えば錯化剤、リポソーム、抗体）を含む部分的に精製され又は精製された複合体を含む組成物。
【０７０９】
１７Ｃ．実施形態１６Ｃの部分的に精製され又は精製された組成物を、１つ又は複数の滅菌容器、１本又は複数の注射器、１つ又は複数の薬剤として許容可能な賦形剤（例えば上記の原案細目で定義され、糖、ラクトース、ショ糖、充填剤、滑沢剤、バインダーを含む賦形剤又はここに引用された任意の参照文献で指定される任意の賦形剤）、１個又は複数の細胞、１つ又は複数の組織、血漿又は血液に接触させる方法によって生産される製品。
【０７１０】
１８Ｃ．対象が感染、異常増殖疾患、低増殖病状、免疫抑制的病状、望ましくない免疫応答を有するか、又は、対象が外傷、外科又は治療処置（実施形態１Ｃの方法以外の治療処置）を最近経験したか、又はまもなく経験するであろう場合における実施形態１Ｃ〜１７Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７１１】
１９Ｃ．免疫抑制病状又は望ましくない免疫応答が、ウイルス感染、細胞内細菌感染、細胞外細菌感染、真菌感染、酵母感染、細胞外の寄生動物感染、細胞内の寄生動物感染、原生動物寄生動物、多細胞の寄生動物、自己免疫疾患、癌、前癌、化学療法、放射線療法、免疫抑制性の治療、抗感染剤治療、傷、火傷、免疫抑制性分子の存在、過敏性腸疾病、クローン病又は慢性下痢から選択され又はこれに関連する胃腸の刺激又は炎症症状、又は先のものの任意の組合せに関連するものである実施形態１８Ｃの方法。
【０７１２】
２０Ｃ．対象の免疫抑制病状が改善されるか、望ましくない免疫応答が低減される実施形態１９Ｃの方法。
【０７１３】
２１Ｃ．対象の免疫抑制病状がウイルス感染に関係している実施形態１９Ｃの方法。
【０７１４】
２２Ｃ．ウイルス感染がＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルス感染症を含む実施形態２１Ｃの方法。
【０７１５】
２３Ｃ．ＲＮＡウイルス感染がレトロウイルス感染又は肝炎ウイルス感染を含む実施形態２２Ｃの方法。
【０７１６】
２４Ｃ．慢性下痢、非自発的体重減少（通常少なくとも約５％以上）、悪液質（通常少なくとも約５％以上）、筋肉消耗、１つ又は複数の経口損傷（通常少なくとも約１ｃｍ2）、１つ又は複数の生殖器損傷（通常少なくとも約１ｃｍ2）、皮膚損傷（通常少なくとも約１ｃｍ2）又はＡＩＤＳに関連した日和見感染の１つ又は複数に対象が罹患している実施形態１８Ｃ〜２３Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７１７】
２５Ｃ．（ａ）式１の化合物をインビトロ又はインビボで細胞又は細胞の集団に接触させること；（ｂ）（ｉ）結合パートナーと式１の化合物との間の複合体、（ｉｉ）細胞又は細胞集団の増殖、（ｉｉｉ）細胞又は細胞集団の分化（ｉｖ）タンパク質キナーゼＣの活性、（ｖ）タンパク質キナーゼＣ基質のリン酸化レベル、（ｖｉ）１つ又は複数の標的遺伝子の転写、（ｖｉｉ）ステロイド（例えば、グルココルチコイド）に対する細胞応答の増強又は阻害、（ｖｉｉｉ）ステロイドにより誘導される転写（例えばグルココルチコイド、性ステロイド）の阻害、（ｉｘ）レトロウイルス（例えばＨＩＶ、ＳＩＶ、ＦＩＶ又はＳＨＩＶ）ＬＴＲ駆動転写の阻害、又は（ｘ）インビボでの循環血液中の免疫細胞集団（例えば霊長類やヒトなどの哺乳動物中の循環末梢血液リンパ細胞）の数の調節；及び（ｃ）ステップ（ｂ）の中で得られた結果を適当な対照と任意に比較することを含む（例えば、式１の生物活性を決定するか、細胞又は無細胞転写システムの遺伝子の転写を調節する）方法。
【０７１８】
２６Ｃ．結合パートナーが、ステロイドレセプター、転写因子又はステロイドホルモンスーパファミリーのオーファンレセプターである実施形態２５Ｃの方法。
【０７１９】
２７Ｃ．決定される生物活性が、レトロウイルス、肝炎ウイルス又は原生動物寄生動物に関連する増殖又は細胞変性効果についての式１の化合物の調節活性である実施形態２５Ｃの方法。
【０７２０】
２８Ｃ．決定される生物活性が、レトロウイルス、肝炎ウイルス又は原生動物寄生動物に関連する増殖又は細胞変性効果についての式１の化合物の調節活性であるか、決定される生物活性が、ＮＫ細胞、食細胞、単球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、繊維細胞、変形された細胞、ウイルスに感染した細胞、細菌に感染した細胞又は寄生動物に感染した細胞を含む細胞又は細胞の集団の代謝（3Ｈ−チミジン取込みによってアッセイを行う）である実施形態２５Ｃの方法。
【０７２１】
２９Ｃ．標的遺伝子がウイルス遺伝子、細菌の遺伝子、寄生動物遺伝子、癌関連遺伝子である実施形態２５Ｃの方法。
【０７２２】
３０Ｃ．ウイルス遺伝子がポリメラーゼ遺伝子、逆転写酵素遺伝子、エンベロープ遺伝子、プロテアーゼ遺伝子、ウイルスの核酸応答に関連した遺伝子又はウイルスの構造遺伝子である実施形態２９Ｃの方法。
【０７２３】
３１Ｃ．ポリメラーゼ遺伝子がＤＮＡポリメラーゼをコードするか、ＲＮＡポリメラーゼをコードする実施形態３０Ｃの方法。
【０７２４】
３２Ｃ．逆転写酵素遺伝子がヒト、霊長類、鳥又はネコのレトロウイルス逆転写酵素をコードする実施形態３０Ｃの方法。
【０７２５】
３３Ｃ．式１の化合物をレトロウイルス感染及び５５０以下のＣＤ４数を有するヒト又は霊長類に投与することを含む方法。
【０７２６】
３４Ｃ．ヒトが約２０〜約１００又は約２０〜約８０のＣＤ４数を有する実施形態３３Ｃの方法。
【０７２７】
３５Ｃ．ヒトが約３０〜約１５０のＣＤ４数を有する実施形態３３Ｃの方法。
【０７２８】
３６Ｃ．ヒトが約５００以下、約４５０以下、約４００以下、約３５０以下、約３００以下、約２５０以下、約２００以下、約１５０以下、約１００以下、約５０以下又は約２５以下、又は２０以下のＣＤ４数を有する実施形態３３Ｃの方法。
【０７２９】
３７Ｃ．式１の化合物が１種又は複数の非水性の液体賦形剤及び約３％ｖ／ｖ未満の水、又は明細書に開示されるような製剤のうちのいずれか又は番号が付けられた上記の実施形態のいずれかを含む組成物の中に存在する実施形態３３Ｃ〜３６Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７３０】
３８Ｃ．式１の化合物が、本明細書で開示する間欠的な投薬プロトコル又は番号が付けられた実施形態のいずれかによって投与される実施形態３３Ｃ〜３７Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７３１】
３９Ｃ．ヒトが、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、マラリア寄生動物、ニューモシスティス寄生動物又はクリプトスポリジウム寄生動物に同時に感染している実施形態３０Ｃ〜４５Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７３２】
４０Ｃ．ＨＣＶのレベルがヒト中で低減される実施形態４６Ｃの方法。
【０７３３】
４１Ｃ．式１の化合物を対象に、又は組織培養中の神経系細胞に投与し、それによって式１の化合物が神経系中の細胞に関連するレセプターに結合し、（１）神経系中の細胞又は組織培養中の細胞において生物学的応答を誘導し、及び／又は（２）遠位の部位又は細胞に伝達される神経応答を誘導することを含む方法であって、式１の化合物をその生物活性についてスクリーニングするため、又は対象における病理学的病状（例えばウイルス（ＨＩＶ）などの病原体感染、悪性腫瘍又は神経学的疾患、例えば、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）を治療するために、又は対象又は神経系中の細胞又は組織培養中の細胞に対する式１の化合物の生物活性又は代謝を決定する（ここで、代謝は、対照化合物（それは別の式１の化合物でもよい）と式１の化合物の生物学的効果を比較することにより任意に決定される）ために任意に用いられる方法。
【０７３４】
４２Ｃ．神経系中の細胞と関係するレセプターが、神経伝達物質レセプター（例えばタイプＡ、ＮＭＤＡレセプターなどのγ−アミノ酪酸レセプター）及び／又はステロイドレセプター（例えばアンドロゲンレセプター、エストロゲンレセプター）である実施形態４１の方法。
【０７３５】
４３Ｃ．神経系中の細胞がニューロン、及び星状細胞及び／又は膠細胞である実施形態４１Ｃか４２Ｃの方法。
【０７３６】
４４Ｃ．神経系中の細胞又は組織培養中の細胞の生物学的応答が、遺伝子転写の増加又は減少（例えば神経伝達物質、バソプレッシン、熱衝撃タンパク質）、分泌タンパク質（例えばバソプレッシン）の増加又は減少、酸化ストレスからの損害の低減、増強された一酸化窒素放出及び／又は増強された神経突起成長である実施形態４１Ｃ、４２Ｃ又は４３Ｃの方法。
【０７３７】
４５Ｃ．式１の化合物が、化合物群２１−１０−６中で指定された属内の化合物種の１つ又は複数から選択される１つ又は複数の任意の式１の化合物である実施形態１Ｃ〜４４Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７３８】
４６Ｃ．（ａ）対象において免疫細胞による少なくとも１つの免疫細胞抗原の発現を調節（検出可能に増加又は減少）し、免疫細胞抗原が、ＣＤ３、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２５、ＣＤ３６、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６９、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ１２３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＧＦ1及びγＩＦＮであるか、又は（ｂ）対象においてＣＤ８+Ｔ細胞又はＣＤ８-Ｔ細胞を活性化し、活性化がＴ細胞によるＣＤ２５又はＣＤ６９の少なくとも一時的に増強された発現を含むか、又は（ｃ）対象のＣＤ１６＋細胞（例えばＣＤ８+、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+又は細胞ＣＤ８-、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+）においてＣＤ８+又はＣＤ８-リンホカイン活性化キラー細胞の割合を増加させるか、又は（ｄ）（ｉ）ＣＤ８-、ＣＤ１６+ナチュラルキラー細胞、（ｉｉ）ＣＤ８+、ＣＤ１６+ナチュラルキラー細胞又は（ｉｉｉ）抗体依存の細胞媒介性細胞毒性を仲介するＣＤ８-、ＣＤ１６+細胞、（ｉｖ）抗体依存の細胞媒介性細胞毒性を仲介するＣＤ８+、ＣＤ１６+細胞の割合を増加させるか、又は（ｅ）対象の循環する白血球中の樹状細胞前駆体（例えば、Ｌｉｎ-、ＨＬＡ−ＤＲ+、ＣＤ１２３+又はＬｉｎ-ＨＬＡ−ＤＲ+、ＣＤ１１ｃ+細胞）の割合を増加させるか、又は（ｆ）対象の循環する白血球中のＣＤ４５ＲＡ+Ｔ細胞又はＣＤ４５+、Ｒ０+Ｔ細胞の割合を増加させるか、又は（ｇ）対象の循環する白血球中のＣＤ６２Ｌ+Ｔ細胞の割合又は相対的な数を変更（増加又は減少）するか、又は（ｈ）対象の循環するＣＤ８+又はＣＤ４+Ｔ細胞の中でＣＤ６２Ｌを発現するＣＤ８+又はＣＤ４+Ｔ細胞の割合を増加させるか、又は（ｉ）対象の循環するＣＤ８+又はＣＤ４+Ｔ細胞の中でＣＤ６２Ｌを発現するＣＤ８+又はＣＤ４+Ｔ細胞の割合を減少させるか、又は（ｊ）対象の循環する白血球中のＨＬＡ−ＤＲ+、ＣＤ８+、ＣＤ３８+細胞の割合を増加させるか、又は（ｋ）対象の白血球中又は対象の血漿中で発現されるか存在する（又は、対象の白血球がインビトロで刺激された後発現される）ＩＬ−４又はＩＬ−１０のレベルを減少させるか、又は（ｌ）対象の白血球中又は対象の血漿中に存在する樹状細胞前駆体又は樹状細胞の数を少なくとも一時的に増加させるか、又は（ｍ）免疫細胞、例えばマクロファージ、ＣＤ４+Ｔ細胞、ＣＤ８+Ｔ細胞がＩＬ−２、ＩＬ−１２又はγＩＦＮを発現する能力を増強するか又はそうした細胞を活性化する、対象に式１の化合物の有効量（それは薬剤として許容可能な賦形剤を含む組成物の中に含まれるものでもよい）を投与することを含む方法。
【０７３９】
４７Ｃ．１日から約１５日までの期間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５日以上の間毎日、式１の化合物を対象に投与する実施形態４６Ｃの方法。
【０７４０】
４８Ｃ．免疫細胞抗原の発現が式１の化合物の最後の投与の後に少なくとも約８〜９０日後、例えば、少なくとも約８、１０、１２、１５、２０、２５、２８、３０、３５、４０、４２、４５、４９、５０、５５、５６、６０、６３、６５、７０、７５、７７、８０、８４、８５、９０、９１ ９５、９８又は１００日以上において検出可能である実施形態４６Ｃ又は４７Ｃの方法。
【０７４１】
４９Ｃ．対象が免疫抑制病状、病原体感染、又は不十分なＴｈ１免疫応答又は過度のＴｈ２免疫応答に関連する病状を有している実施形態４６Ｃ〜４８Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７４２】
５０Ｃ．病原体感染が、ウイルス感染、細菌感染、酵母感染、真菌感染又はウイロイド感染（例えば、病原体感染はＤＮＡウイルス感染やＲＮＡウイルス感染（例えばヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）、パーボウイルス、パポバウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、トガウイルス（Ｔｏｇａｖｉｒｕｓ）、ラブドウイルス、ピコルナウイルス、ブンヤウイルス（Ｂｕｎｙａｖｉｒｕｓ）、レオウイルス、オルトミクソウイルス又はパラミクソウイルス、ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ又はここに記載されるか引用する参照文献に記載される他のウイルスによって引き起こされる感染）などのウイルス感染）である実施形態４９Ｃの方法。
【０７４３】
５１Ｃ．対象が、病原体感染に関連するか、それによって引き起こされる免疫抑制病状を有している実施形態５０Ｃの方法。
【０７４４】
５２Ｃ．対象が哺乳動物、ヒト、霊長類又はげっ歯目動物である実施形態４６Ｃ〜５１Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７４５】
５３Ｃ．約０．０５ ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日又は約６ｍｇ／ｋｇ／日、つまり約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には約０．２〜７ｍｇ／ｋｇ／日を、非経口的に（例えば静脈内、皮下、筋肉内、髄内注入により）、局所、経口、舌下、口腔で、対象に投与する実施形態４６Ｃ〜５２Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７４６】
５４Ｃ．対象への式１の化合物の投与に関連する生物学的応答を検出する方法であって、（１）対象から試料を得ること、（２）治療された対象を得るため式１の化合物を対象に投与すること、（３）治療された対象から第２の試料を得ること、（４）生物学的応答を検出するための対照情報を得るべく、試料を得てから２４時間以内に試料を分析すること、（５）生物学的応答の存在又は不存在を調べて実験情報を得るために第２の試料の分析を第２の試料を得てから２４時間以内に行うこと、及び（６）場合によっては対照情報を実験情報と比較して、生物学的応答の有無、相対的強度又は絶対的強度を検出することを含む方法。
【０７４７】
５５Ｃ．式１の化合物がさらに薬剤として許容可能な担体を含む実施形態５４Ｃの方法。
【０７４８】
５６Ｃ．対象への式１の化合物の投与に関連する生物学的応答が、細胞表面抗原の発現、免疫細胞サブセットにおける細胞数の絶対的又は相対的な増加、免疫細胞サブセットにおける細胞数の絶対的又は相対的な減少、又は免疫細胞サブセット中の細胞数の絶対的又は相対的な不変性の調節である実施形態５４Ｃ又は５５Ｃの方法。
【０７４９】
５７Ｃ．免疫細胞サブセットがＣＤ８+Ｔ細胞、ＣＤ４+Ｔ細胞、ＣＤ８+リンホカイン活性化キラー細胞、ＣＤ８-、ＣＤ１６+ナチュラルキラー細胞、循環樹状細胞前駆体、循環樹状細胞、組織樹状細胞前駆体、組織樹状細胞、ＣＤ８+リンホカイン活性化キラー細胞、ＣＤ８-リンホカイン活性化キラー細胞、ＣＤ８-、ＣＤ１６+ナチュラルキラー細胞、ＣＤ８+、ＣＤ１６+ナチュラルキラー細胞、抗体依存の細胞媒介性細胞毒性を仲介するＣＤ８-、ＣＤ１６+細胞、抗体依存の細胞媒介性細胞毒性を仲介するＣＤ８+、ＣＤ１６+細胞、ＣＤ４５ＲＡ+Ｔ細胞、ＣＤ４５ＲＡ+、ＣＤ４５ＲＯ+Ｔ細胞、ＣＤ４５ＲＯ+Ｔ細胞、ＣＤ８+、ＣＤ６２ＬＴ細胞、ＣＤ４+、ＣＤ６２Ｌ+Ｔ細胞、又はＨＬＡ−ＤＲ+、ＣＤ８+、ＣＤ３８+Ｔ細胞、単球又はマクロファージである実施形態５６Ｃの方法。
【０７５０】
５８Ｃ．生物学的応答が、免疫細胞抗原又は免疫補助細胞抗原（例えば内皮細胞表面での付着分子又はＴ細胞若しくはＢ細胞表面でのサイトカインレセプター）の少なくとも一時的な調節である実施形態５７Ｃの方法。
【０７５１】
５９Ｃ．免疫細胞抗原が、タンパク質、糖タンパク質、又は通常若しくはリンパ細胞（リンパ球若しくは白血球又はそれらの前駆体（例えばＴ細胞、Ｂ細胞、単球、マクロファージ、ＬＡＫ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞））によってのみ発現された細胞表面抗原である実施形態５８Ｃの方法。
【０７５２】
６０Ｃ．免疫細胞抗原がＣＤ分子、インターロイキン又はサイトカインであり、ＣＤ１６、ＣＤ２５、ＣＤ３８、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６９、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＮＦα、ＩＧＦ1及びγＩＦＮから任意に選択される実施形態５９Ｃの方法。
【０７５３】
６１Ｃ．対象がヒト、霊長類、１つの、イヌ、ネコ科の動物又はげっ歯目動物である実施形態４６Ｃ〜６０Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７５４】
６２Ｃ．対象のＴｈ１−Ｔｈ２バランスを変更する方法であって、対象への式１の化合物の有効量投与を含み、それによって対象のＩＬ−４又はＩＬ−１０の発現か分泌が検出可能に調節される方法。
【０７５５】
６３Ｃ．対象のＩＬ−４若しくはＩＬ−１０の発現又は分泌が減少し、感染又は免疫抑制性病状への対象のＴｈ１免疫応答におけるＴｈ１−Ｔｈ２バランスが検出可能に増強される実施形態６２Ｃの方法。
【０７５６】
７１Ｃ．式１の化合物が、化合物群１から５４−５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６のいずれかで指定された化合物であるか、式１の化合物が、化合物群１から５４−５３−５２−５１ａ６−５０ｃ２７−４９ｃ２７−４８−４７−４６−４５−４４−４３−４２−４１−４０−３９−３８−３７−３６−３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−３９−３８−３７−３６− ３５−３４−３３−３２−３１−３０−２９−２８−２７−２６−２５−２３−２１−１７−１０−８−６のいずれかに記載された属内の種である実施形態１Ｃ〜６３Ｃのうちのいずれかの方法。
【０７５７】
本発明の実施形態は、対象における造血性刺激を含む。これらの実施形態の場合、以下の実施形態は様々な態様を示す。
【０７５８】
１Ｄ．その必要がある対象における造血増強方法であって、式１の化合物の有効量を対象に投与するか対象の組織に送達することを含む方法：
【化４８】
Figure 2004537506
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は、それぞれ独立に−Ｈ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル基、任意に置換されていてもよいアルケニル基、任意に置換されていてもよいアルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール部分、任意に置換されていてもよいヘテロアリール部分、任意に置換されていてもよいヘテロ環、任意に置換されていてもよい単糖、任意に置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18の１個又は複数は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、又は＝ＣＨ2であり、水素原子又は同じ炭素原子に結合する第２の可変な基は存在せず、又は、
すべてのＲ3とＲ4は一緒になって式２の下記構造を含む：
【化４９】
Figure 2004537506
Figure 2004537506
Ｒ8及びＲ9は、独立に−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｃ（Ｒ10）2−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ10）2−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−Ｃ（Ｒ10）2−であり、−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−−ＣＨＲ10−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ10−を含み、或いはＲ8又はＲ9の一方又は両方は、独立に５員環を残して存在せず、
Ｒ13は、独立にＣ1 〜 8アルキルであり、
Ｒ16は、独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｄは、ヘテロ環であるか飽和炭素原子を含む４−、５−、６−又は７−員環であり、ここで４−、５−、６−又は７−員環の１、２又は３個の環炭素原子は独立に−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲPR−で任意に置換されていてもよく、又はヘテロ環の１、２又は３個の水素原子又は４−、５−、６−又は７−員環の１又は２個の水素原子は−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、任意に置換されていてもよいアルキル基、任意に置換されていてもよいアルケニル基、任意に置換されていてもよいアルキニル基、任意に置換されていてもよいアリール部分、任意に置換されていてもよいヘテロアリール部分、任意に置換されていてもよい単糖、任意に置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は、
１個又は複数の環炭素は、＝Ｏ又は＝Ｓで置換されているか、
又はＤは、２個の５−又は６−員環（ここで環は縮合しているか、１個又は２個の結合によって連結されているか、又は代謝作用の前駆体若しくはその生物活性代謝物質であり、場合によっては、化合物は５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β，７β，１７β−トリオール又は加水分解によってこれらの化合物に変換され得るこれら３種の化合物のいずれの誘導体ではない））。
【０７５９】
２Ｄ．対象の循環血小板、赤血球、成熟した骨髄単球細胞又は循環血液中若しくは組織中のそれらの前駆体細胞が、検出可能に増加させられる実施形態１Ｄの方法。
【０７６０】
３Ｄ．対象の循環する血小板が検出可能に増加させられる実施形態２Ｄの方法。
【０７６１】
４Ｄ．場合によっては有効量のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、エリスロポエチン又はスロンボポエチンを投与することをさらに含む実施形態３Ｄの方法。
【０７６２】
５Ｄ．対象の循環する骨髄単球細胞が検出可能に増加させられる実施形態２Ｄの方法。
【０７６３】
６Ｄ．循環する骨髄単球細胞が好中球である実施形態２Ｄの方法。
【０７６４】
７Ｄ．有効量のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−５又はＩＬ−６の投与をさらに含む実施形態２Ｄの方法。
【０７６５】
８Ｄ．骨髄単球細胞が好塩基球、好中球又は好酸球である実施形態２Ｄの方法。
【０７６６】
９Ｄ．対象の循環する赤血球が検出可能に増加させられる実施形態２Ｄの方法。
【０７６７】
１０Ｄ．対象が腎不全を有する実施形態９Ｄの方法。
【０７６８】
１１Ｄ．有効量のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６又はエリスロポエチンの投与をさらに含む実施形態９Ｄの方法。
【０７６９】
１２Ｄ．式１の化合物が許容可能な担体を含む組成物中に存在するか、場合によってはさらに好中球又は単球の刺激剤の投与を含む実施形態２Ｄの方法。
【０７７０】
１３Ｄ．好中球又は単球の刺激剤が、ＴＮＦ、リチウム塩、重水、レバミソール、ラクトフェリン、チロキシン、トリヨードチロミン（ｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｍｉｎｅ）、炭疽熱毒素、アスコルビン酸、１−パルミトイル−リソホスファチジン酸、カルシウムイオノフォア、サイトカラシンＢ、酪酸ナトリウム、ピラセタミン（ｐｉｒａｃｅｔａｍｉｎｅ）、微粉化Ｌ−アルギニン、オキシ尿素又は細菌のリポ多糖である実施形態１２Ｄの方法。
【０７７１】
１４Ｄ．式１の化合物の投与前に対象から血液を得て、対象の白血球又は赤血球数を測定し、場合によっては式１の化合物の投与後に対象の循環する白血球数を測定する１、２、３回以上測定するステップをさらに含む実施形態２Ｄの方法。
【０７７２】
１５Ｄ．式１の化合物が、ここに開示する化合物群のうちのいずれかで指定された化合物である実施形態２Ｄの方法。
【０７７３】
１６Ｄ．対象が血小板減少症又は好中球減少症を有しているかこれらの発現を受けている実施形態１Ｄの方法。
【０７７４】
１７Ｄ．対象が血小板減少症又は好中球減少症を有している実施形態１６Ｄの方法。
【０７７５】
１８Ｄ．式１の化合物が１日当たり対象の重量１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ投与される実施形態１Ｄの方法。
【０７７６】
１９Ｄ．式１の化合物が式３を有する実施形態１Ｄ〜１８Ｄのうちのいずれかの方法。
【化５０】
Figure 2004537506
【０７７７】
２０Ｄ．Ｒ1が−ＯＨ、アルコキシ又はエステルであり、Ｒ2が−ＯＨ、＝Ｏ、アルコキシ、又はエステルであり、Ｒ3が−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、エステル又はハロゲンであり、１つのＲ4が−Ｈ又は存在せず、他方のＲ4が−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、アルコキシ又はエステルであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれらが＝Ｏでない場合、独立にα又はβ配置である実施形態１９Ｄの方法。
【０７７８】
２１Ｄ．分子中に二重結合が存在しない実施形態２０Ｄの方法。
【０７７９】
２２Ｄ．実施形態１の化合物の有効量を対象に投与するか、対象の組織に送達することを含む対象における血小板造血、骨髄造血又は赤血球生成を増強する方法。
【０７８０】
２３Ｄ．対象が血小板減少症又は好中球減少症を有しているかこれらに服している実施形態２２Ｄの方法。
【０７８１】
２４Ｄ．対象が血小板減少症又は好中球減少症を有している実施形態２３Ｄの方法。
【０７８２】
２５Ｄ．対象がヒトである実施形態２２Ｄの方法。
【０７８３】
２６Ｄ．式１の化合物が、ここに開示する化合物群のうちのいずれかで指定された化合物である実施形態２２Ｄの方法。
【０７８４】
２７Ｄ．式１の化合物が１日当たり対象の重量１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ投与される実施形態２２Ｄの方法。
【０７８５】
２８Ｄ．式１の化合物が薬剤として許容可能な担体を含む組成物中に存在する実施形態２７Ｄの方法。
【０７８６】
２９Ｄ．薬剤として許容可能な担体が、重水（それは組成物中の水の少なくとも約２０％ｖ／ｖを占める）である実施形態２８Ｄの方法。
【０７８７】
３０Ｄ．対象のミエロペルオキシダーゼインデックスが増強される実施形態１９Ｄの方法。
【０７８８】
３１Ｄ．式１の化合物が、１つ又は複数の薬剤として許容可能な担体（それらは任意にハロゲン塩を含んでもよい）を含む組成物中に存在する実施形態３０Ｄの方法。
【０７８９】
３２Ｄ．有効量の式１の化合物を対象に投与するか、又は対象の組織に送達することを含む対象において血液細胞欠乏を治療する方法。
【０７９０】
３３Ｄ．式１の化合物が構造：
【化５１】
Figure 2004537506
（ここで、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の１、２又は３個は、−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝であり、５位（存在する場合）、８位、９及び１４位での水素原子の配置は、それぞれα．α．α．α、α．α．α．β、α．α．β．α、α．β．α．α、β．α．α．α、α．α．β．β、α．β．α．β、β．α．α．β、β．α．β．α、β．β．α．α、α．β．β．α、α．β．β．β、β．α．β．β、β．β．α．β、β．β．β．α又はβ．β．β．βであり、典型的にはα．α．β．α又はβ．α．β．αである）を有する実施形態３２Ｄの方法。
【０７９１】
３４Ｄ．式１の方法が構造：
【化５２】
Figure 2004537506
（ここで、独立に選択されたＲ10は１、４、６及び１２位に存在し、５位（存在する場合）、８位、９及び１４位での水素原子は、それぞれα．α．α．α、α．α．α．β、α．α．β．α、α．β．α．α、β．α．α．α、α．α．β．β、α．β．α．β、β．α．α．β、β．α．β．α、β．β．α．α、α．β．β．α、α．β．β．β、β．α．β．β、β．β．α．β、β．β．β．α又はβ．β．β．βの配置であり、典型的にはα．α．β．α又はβ．α．β．αであり、Ｒ10は、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、任意に置換されていてもよいアルキル基（例えば−ＣＨ3又は−Ｃ2Ｈ5）、任意に置換されていてもよいアルコキシ基及びエステルから任意に選択される）実施形態３２Ｄの方法。
【０７９２】
３５Ｄ．Ｒ4が−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1 〜 30エステル又はＣ1 〜 30アルコキシであり、エステル又はアルコキシ部分は、１、２又はそれ以上の独立に選択される置換基（それらは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又はＮＨＲPRから任意に選ばれる）で任意に置換されていてもよい実施形態３４Ｄの方法。
【０７９３】
３６Ｄ．Ｒ1が−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1 〜 30エステル又はＣ1 〜 30アルコキシであり、エステル又はアルコキシ部分は、１、２又はそれ以上の独立に選択される置換基（それらは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又はＮＨＲPRから任意に選ばれる）で任意に置換されていてもよい実施形態３４Ｄ又は３５Ｄの方法。
【０７９４】
３７Ｄ．式１の化合物、例えばここに開示する任意の化合物群又は実施形態中の化合物を、血液細胞欠乏、例えば、対象（例えば哺乳動物、ヒト）のＴＰのＮＰの治療用医薬を製造するための使用。
【０７９５】
３８Ｄ．式１の化合物（例えばここに開示する任意の化合物群又は実施形態中の化合物）と賦形剤を接触させる方法によって生産された製品。
【０７９６】
３９Ｄ．式１の化合物、例えば、ここに開示する任意の化合物群又は実施形態中の化合物と１つ又は複数の賦形剤を含む単位投与量又は複数回投与量を含み、適当な容器（例えば閉じた容器）に小分けされている製剤を含むキットであって、場合によっては（１）式１の化合物の化学構造、（２）推奨される投薬計画、（３）対象への式１の化合物を投与する際の任意の副作用であって開示が要求されているもの、及び（４）各単位投与量中又は全容器中にある式１の化合物の量の１つ又は複数についての情報を提供するラベルをさらに含むキット。
【０７９７】
式１の化合物を含む口腔及び舌下の製剤と関係する実施形態には下記のものが含まれる。
【０７９８】
１Ｆ．例えば、ここに開示されるように、対象の口腔又は舌下に嵌まり込む寸法を有する固形口腔、舌下、経粘膜的経口粘膜製剤（又は組成物）であって、（１）適当な量のいずれかの式１の化合物、例えば、約０．１〜約１００ ｍｇ、約０．５〜５０ｍｇ又は約２０〜３０ｍｇ、（２）約１００〜４０００の分子量を有するＰＥＧ約２０〜７５重量パーセント（３）約６０００〜２０，０００の分子量を有するＰＥＧ約２〜約５４重量パーセント、及び（４）約１００，０００〜約５，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシド約１から約４０重量パーセントを含む製剤。この製剤は、式１の化合物を約１０、２０、２５、３０又は４０ｍｇ含んでもよい。
【０７９９】
２Ｆ．約３７℃の水又は対象の口腔中にある間、約１０〜３０分の間に実質的に又は完全に腐食するか崩壊することを含む実施形態１の製剤。
【０８００】
３Ｆ．十分な水又は唾液と接触して活性化後に口内粘膜に付着する、重合体の非結晶性固化マトリックス中に式１の化合物が均一又は不均一に分散している実施形態１Ｆ又は２Ｆの製剤。
【０８０１】
４Ｆ．成分（２）のＰＥＧが低分子量ポリエチレングリコール（これらは任意にＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０及びＰＥＧ３３５０の１、２又はそれ以上を含んでもよい）の混合物である実施形態１Ｆ〜３Ｆの製剤。
【０８０２】
５Ｆ．成分（２）のＰＥＧが、全組成物の約３５％〜約６５重量％の割合で含まれる実施形態１Ｆ〜４Ｆの製剤。
【０８０３】
６Ｆ．成分（３）のＰＥＧがＰＥＧ８０００を含む実施形態１Ｆ〜５Ｆの製剤。
【０８０４】
７Ｆ．成分（３）のＰＥＧが（ｉ）ＰＥＧ２００００又は（ｉｉ）ＰＥＧ混合物（例えばＰＥＧ８０００とＰＥＧ２０，０００の混合物）を含む実施形態１Ｆ〜６Ｆの製剤。
【０８０５】
８Ｆ．成分（４）のＰＥＧが約１００，０００（それらは約２％〜約１０重量％までの量で任意に存在してもよい）の分子量又は約５，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドを含む実施形態１Ｆ〜７Ｆの製剤。
【０８０６】
９Ｆ．製剤が可塑剤（例えばプロピレングリコール）（これは約３重量パーセントの割合で任意に含まれてもよい）をさらに含む実施形態１Ｆ〜８Ｆの製剤。
【０８０７】
１０Ｆ．ここに開示する対象における病状又は徴候の進行又は進展を防止するか治療するか、改善するか、遅くする方法であって、対象に実施形態１Ｆ〜９Ｆの有効量の製剤を例えば、ここに記載されるような投薬プロトコルを実質的に使用し、例えば、連続的な毎日の投薬によって、又は間欠的な投与によって投与することを含む方法。関連する実施形態は、例えば、連続的な毎日の投薬によって、又は間欠的な投与によって投与することにより、ここに開示する病状又は徴候の進行を防止するか治療するか、改善するか、遅くする薬剤を調製するための実施形態１Ｆ〜９Ｆの製剤の使用を提供する。適当な対象は哺乳動物、ヒト又はここに開示する対象を含む。
【０８０８】
１１Ｆ．式１の化合物が、ここに含まれる化合物群のうちのいずれかに開示される化合物、例えば化合物群１〜５４、又はここに開示する式１の任意の構造である実施形態１０Ｆの方法。
【０８０９】
１２Ｆ．治療を必要とする対象への式１の化合物を投与する方法であって、対象の粘膜に式１の化合物及びシクロデキストリンを含む有効な量の組成物を接触させることを含む方法。組成物は、単位投与量当たり、式１の化合物の約０．１〜約１００ｍｇ、例えば約１０、２０、２５、３０又は４０ｍｇを含む製剤を含み得る。適当な対象は哺乳動物、ヒト又はここに開示する対象を含む。対象はここに開示する病状か徴候を有していてもよいし、その発現を受けていてもよい。また、方法は病状又は徴候の進行又は進展を防止するか、治療するか、改善するか、遅くするために使用される。その製剤は任意にシクロデキストリン−式１の化合物の複合体を含んでもよい。
【０８１０】
１３Ｆ．シクロデキストリンがγ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（それらのうちのいずれも結晶、無定形、又はその混合物）である実施形態１２Ｆの方法。
【０８１１】
１４Ｆ．製剤がさらにプロピレンオキシド又はエピクロロヒドリン（これはシクロデキストリンとの縮合生成物として任意に調製され得る）を含む実施形態１２Ｆ及び１３Ｆの方法。
【０８１２】
１５Ｆ．式１の化合物が、ここに含まれる化合物群のうちのいずれかに開示される化合物、例えば化合物群１〜５４、又はここに開示する式１の任意の構造である実施形態１２Ｆ〜１４Ｆの方法。
【０８１３】
１６Ｆ．治療を必要とする対象への式１の化合物を投与する方法であって、式１の化合物及び約７０〜９０％ｗ／ｗ（例えば約８０〜８５％）の低分子量ＰＥＧ（モル分子量約２０００〜約２０００、例えばＰＥＧ１０００）、約０〜４％ｗ／ｗ（例えば約０．５％）の高分子量ＰＥＧ（モル分子量約３０００〜約２００００、例えばＰＥＧ３３５０又はＰＥＧ８０００）、約０〜４％ｗ／ｗ（例えば約０．５％）の長鎖の飽和又は不飽和のカルボン酸（例えば、ミリスチン酸などのＣ１０〜２４カルボン酸又はＣ１２〜１８カルボン酸）、約０．１〜４％ｗ／ｗ（例えば約０．５％）のポリエチレンオキシド（モル分子量１００，０００〜５，０００，０００）及び約１０〜２０％ｗ／ｗ（例えば約１２〜１８％又は約１６％）のコロイダルシリカを含む組成物の有効量を対象の粘膜に接触させることを含む方法。組成物は、約０．１〜約１００ｍｇ（例えば単位投与量について式１の化合物の約１０、２０、２５、３０又は４０ｍｇ）までを含む製剤を含み得る。適当な対象は哺乳動物、ヒト又はここに開示する対象を含む。対象はここに開示する病状か徴候を有していてもよいし、その発現を受けていてもよい。また、方法は病状又は徴候の進行又は進展を防止するか、治療するか、改善するか、遅くするために使用される。
【０８１４】
１７Ｆ．治療を必要とする対象への式１の化合物を投与する方法であって、式１の化合物、エリトリトール、結晶性セルロース、クロスポビドン、及び任意にマンニトールを含む組成物の有効量を対象の粘膜に接触させることを含む方法。組成物は、約０．１〜約１００ｍｇ（例えば単位投与量について式１の化合物の約１０、２０、２５、３０又は４０ｍｇ）までを含む製剤を含み得る。適当な対象は哺乳動物、ヒト又はここに開示する対象を含む。対象はここに開示する病状か徴候を有していてもよいし、その発現を受けていてもよい。また、方法は病状又は徴候の進行又は進展を防止するか、治療するか、改善するか、遅くするために使用される。
【０８１５】
１８Ｆ．組成物が固形製剤を含み、エリトリトールが組成物の重量１００部に基づいて５〜９０重量部の割合で含まれる実施形態１７Ｆの方法。
【０８１６】
１９Ｆ．結晶性セルロースが組成物の重量１００部に基づいて３〜５０重量部の割合で含まれる実施形態１７Ｆ又は１８Ｆの方法。
【０８１７】
２０Ｆ．クロスポビドンが組成物の１〜１０重量部の割合で含まれる実施形態１７Ｆ〜１９Ｆの方法。
【０８１８】
２１Ｆ．式１の化合物、エリトリトール、結晶性セルロース、クロスポビドン及び任意成分のマンニトールが均一に混合される実施形態１７Ｆ〜２０Ｆの方法。
【０８１９】
２２Ｆ．組成物が錠剤又はトローチ剤を含む実施形態１７Ｆ〜２０Ｆの方法。
【０８２０】
２３Ｆ．組成物が約０．３〜５０重量部の式１の化合物、約５０〜８０重量部のエリトリトール、結晶性セルロース約５〜２０重量部、及びクロスポビドン約３〜７重量部を含む実施形態１７Ｆ〜２０Ｆの方法。
【０８２１】
放射線の治療及び遅延的影響と関係する実施形態は下記のものを含む。
【０８２２】
１Ｇ．それを必要とする対象における放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用又は望ましくない作用に関連する徴候又は病状を治療する方法であって、式１の化合物の有効量を対象に投与するか、対象の組織に送達することを含み、放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用又は望ましくない作用を引き起こすか、又は、引き起こし得る放射線照射線量を対象が照射された後少なくとも１日（例えば、２、４、６、７、１４又は３０日以上）から始めて式１の化合物を対象に投与するか対象の組織に送達し、或いは、放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用又は望ましくない作用を引き起こすか、又は、引き起こし得る放射線照射の計画された１クールの少なくとも一部分線量を対象が照射された後、少なくとも１日（例えば、２、４、６、７、１４又は３０日以上）から始めて式１の化合物を対象に投与するか対象の組織に送達することを含む方法。
【０８２３】
２Ｇ．対象が合計で少なくとも約０．５Ｇｙから約３００Ｇｙまでの放射線照射量を受け取る（ここで、対象は１回の照射又は２回分以上に分割された照射を受け取る）実施形態１Ｇの方法。
【０８２４】
３Ｇ．対象が合計で少なくとも約１Ｇｙから約２００Ｇｙまでの放射線照射量を受ける実施形態１Ｇ又は２Ｇの方法。
【０８２５】
４Ｇ．対象が合計で少なくとも約２Ｇｙから約１５０Ｇｙまでの放射線照射量を受ける実施形態１Ｇ、２Ｇ又は３Ｇの方法。
【０８２６】
５Ｇ．放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用と関係する徴候又は病状が、脳症、脊髄障害、吐き気、嘔吐、下痢、急性炎症、慢性炎症、浮腫、痛み、頭痛、憂鬱感、熱、不快、虚弱、脱毛、皮膚萎縮、皮膚潰瘍形成、皮膚損傷、角化症、毛細管拡張症、感染、形成不全、萎縮、繊維症、肺臓炎、骨髄発育不全、出血又は血球減少の１つ又は複数である実施形態１Ｇ、２Ｇ、３Ｇ又は４Ｇの方法。
【０８２７】
６Ｇ．感染が、細菌、ウイルス、真菌類、寄生動物又は酵母感染であり、繊維症が肺繊維症であり、血球減少が貧血、白血球減少症又は血小板減少症である実施形態５Ｇの方法。
【０８２８】
７Ｇ．放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用又は望ましくない作用と関係する徴候又は病状が、骨髄細胞、内臓上皮、骨髄、睾丸、卵巣、脳神経又は組織、末梢神経、脊髄神経又は組織又は皮膚上皮の１つ又は複数への放射線障害によって引き起こされるか関係している実施形態１Ｇ、２Ｇ、３Ｇ又は４Ｇの方法。
【０８２９】
８Ｇ．対象が合計で少なくとも約０．５Ｇｙ、少なくとも約２Ｇｙ、少なくとも約４Ｇｙ、少なくとも約６Ｇｙ又は少なくとも約１０Ｇｙの放射線線量を受け取ったか、又は受け取るであろう実施形態１Ｇ〜７Ｇの方法。
【０８３０】
９Ｇ．対象が合計で少なくとも約１０Ｇｙ（例えば約１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００又は３００Ｇｙ）の放射線線量を受け取ったか、又は受け取ると予想される実施形態１Ｇ〜７Ｇの方法。
【０８３１】
１０Ｇ．式１の化合物が、式１の化合物の毎日の投与によって対象に投与されるか又は対象の組織に送達されるか、又は式１の化合物が間欠的な投薬プロトコル又は方法を使用して対象に投与されるか、対象の組織に送達され、対象への投与又は対象組織への送達が、少なくとも約２日〜少なくとも約２年の間行われる実施形態１Ｇ〜９Ｇの方法。
【０８３２】
１１Ｇ．式１の化合物が、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日で、対象に投与されるか、対象の組織に送達される実施形態１Ｇ〜１０Ｇの方法。
【０８３３】
１２Ｇ．式１の化合物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日で、対象に投与されるか、対象の組織に送達される実施形態１１Ｇの方法。
【０８３４】
１３Ｇ．式１の化合物が、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日から約２５ｍｇ／ｋｇ／日で、対象に投与されるか、対象の組織に送達される実施形態１２Ｇの方法。
【０８３５】
１４Ｇ．すべて又はいくつかの式１の化合物を、経口、非経口、局所、エアゾール、経鼻、経直腸、経膣、口腔又は舌下ルートの１つ又は複数で対象に投与するか対象の組織に送達する実施形態１Ｇ〜１３Ｇのうちのいずれかの方法。
【０８３６】
１５Ｇ．式１の化合物が、式２０：
【化５３】
Figure 2004537506
（ここで、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ-Ｎａ+、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、任意に置換されていてもよい単糖、２、３又はそれ以上の共有結合で連結された任意に置換されていてもよい単糖を含む任意に置換されていてもよいオリゴ糖、又はアミノ酸であり；
Figure 2004537506
Ｒ4は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ2、−ＣＣＨ、−ＳＨ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＯＨ−ＣＨ3、−ＣＨＯＨ−、ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＯＨ−Ｃ6Ｈ13、任意に置換されていてもよい単糖、任意に置換されていてもよい、２、３又はそれ以上の共有結合により連結された任意に置換されていてもよい単糖を含む任意に置換されていてもよいオリゴ糖又はアミノ酸を含み；
Ｒ5とＲ6は独立して−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉであり；
Figure 2004537506
５−位の水素原子は、存在する場合、α−又はβ−配置である）を有する実施形態１Ｇ〜１４Ｇのうちのいずれかの方法。
【０８３７】
１６Ｇ．Ｒ1が、１価の場合、β−配置である実施形態１５Ｇの方法。
【０８３８】
１７Ｇ．Ｒ1が、１価の場合、α−配置である実施形態１５Ｇの方法。
【０８３９】
１８Ｇ．Ｒ2が、１価の場合、β−配置である実施形態１５Ｇ、１６Ｇ又は１７Ｇの方法。
【０８４０】
１９Ｇ．Ｒ2が、１価の場合、α−配置である実施形態１５Ｇ、１６Ｇ又は１７Ｇの方法。
【０８４１】
２０Ｇ．Ｒ3が、１価の場合、α−配置である実施形態１５Ｇ、１６Ｇ、１７Ｇ １８Ｇ又は１９Ｇの方法。
【０８４２】
２１Ｇ．Ｒ3が、１価の場合、β−配置である実施形態１５Ｇ、１６Ｇ、１７Ｇ １８Ｇ又は１９Ｇの方法。
【０８４３】
２２Ｇ．Ｒ4が、１価の場合、β−配置である実施形態１５Ｇ、１６Ｇ、１７Ｇ １８Ｇ、１９Ｇ、２０Ｇ又は２１Ｇの方法。
【０８４４】
２３Ｇ．Ｒ4が、１価の場合、α−配置である実施形態１５Ｇ、１６Ｇ、１７Ｇ １８Ｇ、１９Ｇ、２０Ｇ又は２１Ｇの方法。
【０８４５】
２４Ｇ．Ｒ5とＲ6が両方ともβ−配置である実施形態１５Ｇ、１６Ｇ、１７Ｇ １８Ｇ、１９Ｇ、２０Ｇ、２１Ｇ、２２Ｇ又は２３Ｇのうちのいずれかの方法。
【０８４６】
２５Ｇ．Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が独立して−ＣＨ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＣｌ−、−ＣＨＢｒ−、−ＣＨＩ、−ＣＨ（Ｃ１〜８アルキル）−又は−ＣＨＯＨ−である実施形態１Ｇ〜２４Ｇのうちのいずれかの方法。
【０８４７】
２６Ｇ．Ｒ5とＲ6が独立して−ＣＨ3−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ又はＣＨ2ＯＨであるか、又は、Ｒ5とＲ6が．両方とも−ＣＨ3である実施形態１Ｇ〜２５Ｇのうちのいずれかの方法。
【０８４８】
２７Ｇ．式１の化合物が、０、１又は２個の二重結合を含み、ここで二重結合は、１−２、４−５又は５−６位に任意にあるか、二重結合は４−５、５−６又は１６−１７位に任意にあるか、又は、二重結合は１−２、４−５又は１６−１７位に任意にあるか、又は、二重結合は、１−２、５−６又は１６−１７位に任意にある実施形態１５Ｇ〜２６Ｇのうちのいずれかの方法。
【０８４９】
２８Ｇ．式１の化合物が１６α−ブロモエピアンドロステロン、１６α−ブロモエピアンドロステロン半水和物、３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン、３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン又は１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オンである実施形態２７Ｇの方法。
【０８５０】
他の実施形態では、式１の化合物は、５位（存在する場合）、８位、９位及び１４位での水素原子の配置は、それぞれα．α．α．α、α．α．α．β、α．α．β．α、α．β．α．α、β．α．α．α、α．α．β．β、α．β．α．β、β．α．α．β、β．α．β．α、β．β．α．α、α．β．β．α、α．β．β．β、β．α．β．β、β．β．α．β、β．β．β．α又はβ．β．β．βであり、典型的にはα．α．β．α又はβ．α．β．αであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立に−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、エステル、エーテル、脂質部分、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｎ（Ｒ35）2などのここに定義されるような部分であり、各Ｒ35は独立に−Ｈ、任意に置換されていてもよいアルキル（例えば、１つ又は複数の−ＯＨ、＝Ｏ又は−Ｏ−で任意に置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はヘキシル）、任意に置換されていてもよいアルケニル、ヘテロ環、フェニル又はベンジルであり、Ｒ4は−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、エステル、エーテル、
Figure 2004537506
などのようにここに定義されるような部分であり、Ｒ7及びＲ9は、独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−（−ＯＨ部分はα又はβ配置）又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏなどのここに定義されるような部分であり、Ｒ8は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ−（−ＯＨ部分はα又はβ配置）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、−ＣＨ（水酸基エステル（例えばＣ１〜８エステル）−、−ＣＨ（アルキル、例えばＣ１〜８アルキル）−、−ＣＨ（アルケニル（例えばＣ１〜８）−、−ＣＨ（エーテル、例えばＣ１〜８）又は−Ｃ（ＯＨ）2−などのようにここに定義されるような部分である。関連する式１の化合物は、３、７又は１７位で水素でない別のＲ1、Ｒ2又はＲ4（例えば、−ＣＣＨ、ハロゲン、−ＯＨ、メチル、エチル、ブチルなどのアルキル、又はエチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどのアルキニル）により任意に置換される。これらの化合物については、二重結合が存在しなくてもよいし、又は、存在してもよい（例えば、１−２と４−５位、又は４−５、５−６位などの１つの位置）。これらの化合物のうちのいくつかについては、Ｒ5とＲ6は独立に−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（Ｏ）又は−Ｃ2Ｈ6である。また、１、４又は６位のＲ10のうちの１、２又は３個は、独立して水素以外の部分（例えばメチルなどのアルキル、ハロゲン、＝ＣＨ2、−ＣＮ、−ＯＨ又はエステル）でもよい。これらの式１の化合物はすべてここに開示する用途及び組成物に適している。
【０８５１】
実施形態によっては、例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10の中の１、２又はそれ以上は、脂肪酸などの脂質部分、モノアシルグリセリド、ジアシルグリセリド、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質、又はエステル化されるか、エーテル（−Ｏ−）若しくはアシル部分によって連結されるか、そうでなければ式１の化合物に結合されるグリセロホスホ脂質などの脂質を含むことができる。典型的な脂肪酸エステルは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ（ここで、ｍは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１５、１７、１９又は２１である）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n−Ｈ（各ｎは独立して１、２、３、４、５、６、７又は８である）を含む。ステロイドと結合することができる他の脂質部分は、ホスファチジル酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルグリセロールを含む。脂質部分は水酸基、酸素、リン酸エステル、硫酸エステル又はアミンを介してＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10でステロイドに結合されてもよい。このような脂質部分は、式１の化合物のうちのいずれか又はここに開示する式１の化合物の種類の属に結合されてよい。
【０８５２】
これらの実施形態、特許請求の範囲及びこの開示の残りの部分の変更及び修正は、これを読んだ後であれば当業者には自明であろう。このような変更及び修正は本発明の範囲及び精神の範囲内である。引用した参考文献はすべて、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。ここに上げる引用参考文献はすべて、具体性をもった参照によってここに組み入れられる。
【実施例】
【０８５３】
次の実施例で、本発明をさらに詳述するが、これらは、本発明をなんら制限するものではない。
【０８５４】
実施例１．１６α−ブロモエピアンドロステロン（ＢｒＥＡ）製剤
ＢｒＥＡ濃度５０ｍｇ／ｍＬで、ポリエチレングリコール３００ ２５％、無水エチルアルコール１２．５％、安息香酸ベンジル５％及びプロピレングリコール５７．５％中で、非水性ＢｒＥＡ製剤の２つのロットを次のように製造した。ＢｒＥＡは、Ｐｒｏｃｙｔｅ Ｉｎｃ．から得た。残りの賦形剤を下記に示す。
【０８５５】
【表４】
Figure 2004537506
【０８５６】
ＢｒＥＡを、ポリエチレングルコール３００に懸濁させ、引き続き、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル及び無水エチルアルコールを加えて、溶液を生じさせ、これを、付加的なプロピレングリコールで最終的な所望の容量まで希釈することにより、製剤を調製した。手順を下記に記載する。
【０８５７】
算出量のポリエチレングルコール３００を、配合容器に加えた。次いで、混合しながら、算出量のＢｒＥＡを、容器に加え、少なくとも５分間混合して、滑らかでクリーミーな液体を生じさせ、プロピレングリコールを溶液に加え、少なくとも５分間混合して、均一な懸濁液を生じさせた。算出量の安息香酸ベンジルを容器に加え、約５分間混合して、半透明の液体懸濁液を生じさせた。無水アルコールを容器に加え、約５分間混合して、透明無色の溶液を生じさせた。次いで、プロピレングリコールを加えて、所望の最終製剤を得て、約５分間混合した。薬剤溶液を、１バイアル当たり１．２ｍＬを送達するための容量分配装置セットに移した。窒素圧力下に、溶液を、連続する２枚の０．２μｍポリフッ化ビニリデンフィルターを介して濾過し、２ｃｃアンバーガラスバイアルに入れた。バイアルをテフロン（登録商標）コーティングされたブチルゴム栓で封をし、クリンプシーリングした。製品バイアルに使用されている材料を、下記に挙げる。
【０８５８】
【表５】
Figure 2004537506
【０８５９】
製品の詳細を、１つ又は複数の次のアッセイで調べた。
【０８６０】
【表６】
Figure 2004537506
【０８６１】
【表７】
Figure 2004537506
【０８６２】
実施例２．ＢｒＥＡ薬剤物質及びＢｒＥＡ製剤安定性
６カ月の加速安定性試験を、ＢｒＥＡ及び実施例１からの製剤を使用して行う。サンプルを、１、２、３、４、５及び６カ月の時点で取り出し、実施例１に挙げられている規格と比較する。実際の時間安定性（２５℃、相対湿度６０％）を、３、６、９、１２、１８、２４及び３６カ月のサンプリング時点で、ＢｒＥＡ製剤ロット１及び２を使用して行う。４０℃及び相対湿度７５％で３カ月貯蔵した後に、ＢｒＥＡのアッセイ効力は、表示値の少なくとも９５％である。安定性試験からの結果は、ロット１及び２製剤において、高温及び高湿度で少なくとも３カ月は、ＢｒＥＡは安定であることを示している。
【０８６３】
実施例３．霊長類間欠投与プロトコル
ＳＨＩＶ229レトロウイルスに感染しているピグテールマカークザル（Ｐｉｇ−ｔａｉｌ Ｍａｃａｑｕｅ ｍｏｎｋｅｙｓ）を、実施例１に記載のＢｒＥＡ製剤で処置した。ＳＨＩＶ229は、ＨＩＶ及びＳＩＶ配列を含む組換えレトロウイルスである。Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ａｂｓｔｒａｃｔ ＃７５ １６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ＡＩＤＳ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ７−１０，１９９８，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，Ｍ．Ａｇｙ ｅｔ ａｌ．，ａｂｓｔｒａｃｔ ＃６７ １６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ＡＩＤＳ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ７−１０，１９９８，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ。サルでは、これは、攻撃的な感染をもたらし、感染後約１８０〜２１０日目に、感染していて未処置の動物に後期疾患の重度の症状を導く。４匹のピグテールマカーク（２匹／群）に、製剤の皮下注入を、１又は２ｍｇ／体重ｋｇで、連続して１０日間与えた（プロトコル１）。第８週に、４匹のサルのうちの３匹を再処置し、未処置のサル２匹を、製剤５ｍｇ／ｋｇで、１日おきに２０日間処置した（プロトコル２）。第１９週に、処置を受けている全ての霊長類で、連続する１０日間にわたって、１日１回、ＢｒＥＡ製剤３ｍｇ／ｋｇを伴う３クール処置投与計画を開始し、４週間毎に、処置クールを全部で３回繰り返した（プロトコル３）。
【０８６４】
動物を、静脈内又は直腸内投与されるＴＣＩＤ50１〜１００ユニットで感染させた。投与開始前には、第１群の動物でのウイルス力価は、１０6から１０8の範囲であった。全ての動物が、血漿ウイルスＳＨＩＶ ＲＮＡの当初上昇を示した。２から３週間後に、力価が低下し始め、４匹の動物のうち３匹が、処置開始後の４から５週目に、ベースラインを下回る０．７６ｌｏｇの平均ウイルス力価を伴い、治療に対して応答を示した。第８週までに、全ての動物での力価が、ベースライン値に戻った。血糖値が著しく低下し、アルカリホスファターゼ濃度が上昇し、ＳＧＯＴ／ＧＧＴ値は、正常の上端に向かった。その他の著しい変化は、観察されたパラメーターのいずれでも見られなかった。全てのサルのＣＤ４レベルは、第１プロトコルの終了時に１００細胞／ｍｍ3未満のままだった。
【０８６５】
第２投与計画（プロトコル２）での５匹のサルのうちの３匹は、ＢｒＥＡ治療に対して、より少ない投与レベルで観察されたよりもかなり深く、長い応答を伴って、応答した。応答動物では、ベースライン未満の平均低下は、１．４７ｌｏｇであった。プロトコル１からの非応答動物は、プロトコル２でＢｒＥＡ製剤を投与されると、応答した。２匹の動物は応答せず、それぞれ、処置経験済み群のものと、処置未経験群のものであった。
【０８６６】
この試験でのサルを、感染力試験から引き上げ、試験（プロトコル１）での４匹のサルの第１のコホートは、これらの試験の開始後、数週間しか生きないと予測され、これらは、疾患関連の原因により衰弱し始めた。分析のために血液サンプルを集める間に使用される麻酔試薬に対する毒性反応により、３５６日目に１匹の動物が死んだ。生存は、感染の時点から３８０日以上であった。ＢｒＥＡ製剤の間欠投与による治療を使用した。３匹の対照サルを、ＳＨＩＶ229ＴＣＩＤ50１〜１００００ユニットに感染させ、処置をしなかった。これらの動物は、生存試験の処置群とは見なさない。ＳＨＩＶ229に感染したピグテールマカークが死亡するまでの平均時間は、１９３日であった。処置を受けたサルは、３５０日間以上に亙って良好な臨床的健康状態のままであり、その際、ＣＤ４レベルは、２０細胞／ｍｍ3未満であり、１匹の動物での中度の貧血を除き、日和見感染又は疾患関連症状は伴わなかった。
【０８６７】
これらの結果は、完全に毒性であるＳＨＩＶレトロウイルスに感染した霊長類による全く予期しない治療応答を示している。ＣＤ４数は低いまま、即ち当初はＣＤ４細胞約１００個／ｍｍ3未満、処置プロトコル後ではＣＤ４細胞約２０個／ｍｍ3であるという事実にも関わらず、これらの処置プロトコルでの対象の大部分は、未処置対照に比較して著しく延長した生存を有するだけではなく、レトロウイルス感染に伴う臨床症状が劇的に改善したことを、結果は示している。現在までに、このような結果、即ち、（１）低いＣＤ４レベル（細胞約１５０個／ｍｍ3未満、特に細胞約７５個／ｍｍ3未満）を有する大部分の対象での良好な臨床的健康状態及び（２）長期間にわたる間欠投与にも関わらず、処置に対するウイルス耐性の臨床的徴候がないことは、霊長類、ヒト又は他の動物では先例がない。ＳＨＩＶ229モデルは、ピグテールマカークでは極めて病原性である。数週間に亙ってこのモデルで生じる事象は、ＨＩＶに感染したヒトでは、通常、数年を要するであろう。このウイルスに感染し、通常使用される抗レトロウイルス薬、例えばＡＺＴ、３ＴＣ又はプロテアーゼ阻害剤で治療されているサルの治療は、疾患の進行経過に著しい影響を及ぼすとは期待されない。動物の臨床症状は、改善し続け、例えば、体重増加は、動物当たり約８〜１５％である。これらの結果は、間欠投与プロトコルを使用する処置は、低いＣＤ４数により示されるような対象の特異的な免疫の明らかな欠陥にも関わらず、かなり効果的であることを示している。高いＣＤ４数が、ＩＬ２などの免疫刺激物質を使用することにより達成されうるか、これらは、処置プロトコル、投与期間又は対象の当初医学的条件に応じて、ヒトなどの対象では自発的に増加しうる。ここで示されている抗ウイルス効果は、少なくとも部分的に、対象の免疫応答を高めることにより、例えば食細胞（ＮＫ細胞、単球及び／又はマクロファージ）による高い免疫応答により、かつ／又は、対象が召集し得る残りの特異的免疫応答があれば、それを高めることによる機能と見なされる。
【０８６８】
実施例４．ヒト治療プロトコル
投与量増大臨床実験を、ＢｒＥＡ又は実施例１の記載と同様に調製されている他の式１の化合物を含有する非水性製剤を使用して行う。患者は、治療を受けたことが無いか、治療を経験したことがあり、約３〜１０人の患者を、各投与量レベルで試験する。当初投与量は、ＢｒＥＡ又は他の式１の化合物２５ｍｇであり、これを、非経口的に、例えば、皮下又は筋肉内で投与する。投与量を、一度に、或いは１日１回又は２回、１〜１２日間投与し、続いて、少なくとも７日間（例えば、７から９０日）投与しない。続く投与量を、一度に、或いは１日１回、１〜１２日間投与し、続いて、少なくとも７日間（例えば、７から９０日）投与しない。試験される他の投与量レベルは、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇであり、各投与量を１日１回、単一投与量又は２、３又は更に分けられた投与量として投与する。有効投与量試験を、投与量増大試験と同じ投与量プロトコルを使用して行うか、若しくは、１日おきに１回又は２回、３〜１７日間の投与量を含み、続いて７〜９０日間投与せず、次いで、１日おきに１回又は２回、３〜１７日間の投与量を繰り返してもよい。このプロトコルを、投与量増大実験から得られる最適な投与量、例えば、式１の化合物約１０〜２００ｍｇ／日を使用して、無期限に繰り返す（例えば、少なくとも３〜１８カ月）。
【０８６９】
実施例５．動物薬物試験
非臨床試験を、ＢｒＥＡの経口及び皮下製剤を使用して行った。ラットに経口で、様々な賦形剤中で可溶化された14Ｃ ＢｒＥＡを投与して、血液及び様々な組織中の薬剤レベルを測定した。これらの予備薬物動態試験の結果は、経口投与によるＢｒＥＡの吸収は、約０．１から１５％であり、少なくとも約８０％が、排泄物中に排泄されることを示していた。
【０８７０】
実施例１の非水性ＢｒＥＡ製剤を、１回皮下投与量としてウサギに投与した。薬物の９０％よりも多くが、投与の２４時間以内は注入部位に残り、投与の８から１２時間後に、注入投与量の約１．２％の血漿中の最大濃度を達成した。血漿中の薬物の循環半減期は、約１２時間だった。薬物は、主要な臓器中に有意に蓄積せず、主に尿中に排泄された。
【０８７１】
実施例１の製剤を使用して、ＢｒＥＡを皮下で、ラットに投与した。薬物の約９０％が、投与の２４時間以内は注入部位に残り、投与の１時間後に、注入投与量の約０．２％の血漿中の最大濃度を達成した。血漿からの排泄は２段階で、それぞれ、約１２及び７２時間の半減期であった。ＢｒＥＡは、主要な臓器中に有意に蓄積せず、主に尿中に排泄された。試験をアカゲザルで、実施例１の製剤を用いて行い、血漿薬物動態を決めた。
【０８７２】
血漿中の14Ｃ ＢｒＥＡの薬物動態分析を、２匹の雌のアカゲザルで行った。追跡標識された化合物（１６α−ブロモ−３−ベータ−ヒドロキシ−５α−［４−14Ｃ］−アンドロスタン−１７−オン［５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ］）を、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、肩甲部での皮下注入として使用し、その際、１ｍＬ／ｋｇの注入投与量を使用した。ＢｒＥＡを、ポリエチレングリコール３００ ２５％、無水エタノール１２．５％、安息香酸ベンジル５％及び適量のプロピレングリコール中に配合した。動物１匹当たり４０μＣｉを注入した。血液サンプルを、14Ｃ活性を決定するために、０、０．５、１、２、４、８及び２４時間目に採取した。血漿中での放射能が、８時間で最高濃度付近まで上昇し、２４時間目の試験の終了までほぼ同じレベルのままであった。
【０８７３】
14Ｃ ＢｒＥＡの薬物動態分析を、ニュージーランド白ウサギで行った。14Ｃ １６α−ブロモ−３−ベータ−ヒドロキシ−５α−［４−14Ｃ］−アンドロスタン−１７−オン（５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）２０μＣｉと未標識ＢｒＥＡ１ｍｇ／ｋｇを、それぞれ３匹のニュージーランド白ウサギに、肩甲部での皮下注入として使用し、その際、１ｍＬ／ｋｇの注入容量を使用した。薬物を、ポリエチレングリコール３００ ２５％、無水エタノール１２．５％、安息香酸ベンジル５％及び適量のプロピレングリコール中に配合した。血液サンプルを、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間目に３匹の動物全てから、４８時間目に、動物の内の２匹から採取した。投与の２４時間及び４８時間後に、それぞれ１匹及び２匹の動物を犠牲にし、次の臓器／組織を集めた：脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨格筋、脾臓及び注入部筋肉及び皮膚。臓器及び組織に加えて、尿及び排泄物を、ケージ洗浄液とともに集めた。ＢｒＥＡは、前記の臓器のいずれでも、有意には蓄積しなかった。臓器のうち、薬物の最も多い量が、肝臓で観察され、それぞれ２４及び４８時間目に、注入投与量の０．８％及び０．１２％を含有した（平均０．１３％）。
【０８７４】
【表８】
Figure 2004537506
【０８７５】
全血中での投与された投与量の平均パーセンテージを、全血中の薬物濃度と動物中の血液の推定投与量２００ｍＬとを掛けることにより算出した。血液中での薬物の量は、８時間当たりで最大に達し、４８時間目でも、少量が存在した。全血中でのＢｒＥＡの量は、血漿中よりもかなり低く、このことは、薬物が、赤血球により認め得る程度に取り込まれることを示している。
【０８７６】
インビボ実験を行い、様々な製剤を使用する経口投与を介してのＢｒＥＡの生物学的利用率を決定した。ＢｒＥＡを、（１）大豆油、ビタミンＥ油、ビタミンＥ及びクレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）の混合物中で可溶化するか、（２）ＢｒＥＡを、超微粉砕し、界面活性剤と組み合わせるか、組合せなかった。これらの製剤を、下記に示す。製剤を、経口でラットに投与し、ＢｒＥＡレベルを、血液、肝臓、脾臓、腎臓及びリンパ節で決定した。超微粉砕されたＢｒＥＡを使用する試験では、脳を、薬剤摂取に関して評価した。ＢｒＥＡをビタミンＥ及び大豆油及びクレモフォアと混合されたビタミンＥ中で可溶化した場合には、２４時間尿及び排泄物を集めた。これらの試験からのデータは、ＢｒＥＡはリンパには侵入するが、他の組織からは迅速に排出されることを示している。投与の２４時間後に排泄物中で回収された14Ｃ放射能の量は、７８から８３％であった。各実験の簡単な概要を、下記に示し、結果を表６に記す。
【０８７７】
14Ｃ標識されたＢｒＥＡを補足されたＢｒＥＡ（大豆油又はビタミンＥ油１．０ｍＬ中の５ｍｇ）を、ラットに胃内投与した。ビタミンＥ又は大豆油中でのＢｒＥＡの可溶化を、エタノール５０μＬで促進した。動物（３／時点）を、投与の１．５、３、５．５及び２４時間後にアッセイし、14Ｃ放射能を、血液、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節及び２４時間排泄物及び尿中で測定した。結果は、14Ｃ放射能を元に、多少のＢｒＥＡが、リンパ系に摂取されることを示している。この摂取は、血液、肝臓及びリンパ節では、ビタミンＥ油よりも大豆油で、より高い。
【０８７８】
14Ｃ−標識されたＢｒＥＡを補足されたＢｒＥＡ（ビタミンＥ及びクレモフォア１．０ｍＬ中の５ｍｇ）を、ラットに胃内投与した。ビタミンＥ−クレモフォア中でのＢｒＥＡの可溶化を、エタノール６０μＬを加えることにより促進した。動物（４匹／時点）を、２、３、５．５及び２４時間目に犠牲にし、14Ｃ放射能を、血液、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節及び２４時間排泄物及び尿中で測定した。結果は、少量の薬物が、リンパ系に摂取されることを示している。血漿、肝臓及びリンパ節での値から判断すると、薬剤摂取は、大豆油又はビタミンＥと比較すると、ゆっくりで、組織中でのその存在は、より持続的であるようである。
【０８７９】
３匹の雄の群中のラットに、界面活性剤のＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ１２７（２．５％ｗｔ／ｗｔ）で超微粉砕されたＢｒＥＡ１０又は３２ｍｇを含有する０．９％ＮａＣｌ１．０ｍＬを経口投与した。投与の１．５、５及び２４時間後に、ラットを試験した。血液、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節及び脳を、14Ｃ放射能に関してアッセイした。血液中のＢｒＥＡレベルは、ビタミンＥ油及び大豆中のＢｒＥＡでの実験に比較して、より高く、１．５時間目に０．３％、５時間後にはそれぞれ、１０及び３２ｍｇ投与量の０．８％及び０．９％まで増加した。加えて、リンパ節中の値は、１．５時間目に測定された値と同様で、このレベルは、１０及び３２ｍｇ投与量ではそれぞれ、５時間目（５．３及び５．０％）及び２４時間目（３．７及び３．１％）まで持続した（表６参照）。
【０８８０】
繰り返し投与実験では、ラットに６から１６時間毎に、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｆ１２７（２．５％ｗｔ／ｗｔ）で超微粉砕されたＢｒＥＡ２ｍｇを含有する０．９％ＮａＣｌ１．０ｍＬを胃内投与した。ラット（３匹／時点）を、第１の投与の後に４０、７２、８４、９０及び９６時間目に犠牲にした。血液、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節及び脳を、14Ｃ放射能に関してアッセイした。血液、肝臓、腎臓及びリンパ節中でより高い値が、予備試験でのこの実験では記された。
【０８８１】
３匹の雄の群中のラットに、界面活性剤を用いずに超微粉砕されたＢｒＥＡ２、４又は１０ｍｇを含有する０．９％ＮａＣｌ１．０ｍＬを経口投与した。ラットを、投与の１．５、５及び２４時間後に犠牲にし、血液、肝臓、脾臓、腎臓、リンパ節及び脳を、14Ｃ放射能に関してアッセイした。組織中で観察された、界面活性剤を用いずに超微粉砕されたＢｒＥＡの濃度は、界面活性剤を含むＢｒＥＡよりも低かった。
【０８８２】
実施例６．インビトロでの寄生の阻害
インビトロ抗マラリア試験では、微量定量プレートを使用した。薬物の濃度は、ＷＨＯ標準手順（ＷＨＯ、１９９０年）に従いｐＭｏｌ／ウェルとして調製した。試験化合物を、滅菌ＲＰＭＩ−１６４０中のＤＭＳＯ１５％に溶かした。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ種のクロロキン感受性（例えば、ＷＳ／９７）及び耐性（例えば、ＭＮ／９７）分離株を使用する。
【０８８３】
分裂前体（ｓｃｈｉｚｏｎｔ）阻害アッセイを、次のように行った。微量定量プレートに、様々な濃度の試験化合物を予め投与した。ＲＰＭＩ−１６４０中の寄生された赤血球懸濁液５０μＬ（赤血球０．２ｍＬ＋血清０．３ｍＬ＋ＲＰＭＩ−１６４０ ４〜５ｍｌ）を、様々な濃度の薬物を含有する微量定量ウェルに分配した。各濃度で、三重読み取りを行った。
【０８８４】
3Ｈ−ヒポキサンチン取り込みアッセイを、次のように行った。試験を、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ ｅｔ ａｌ．１９７９年に従い実施した。３７℃での３０時間の培養の後に、他の三重ウェルを用いる分裂前体阻害アッセイからの同じ微量定量プレートを、3Ｈ−ヒポキサンチンで一晩パルスした。細胞懸濁液を、ミリポアフィルター装置を備えたミリポアガラス繊維フィルター上で２回洗浄した。フィルターディスクを、ベックマンＬＳ６０００βシンチレーションカウンターによりＤＰＭに関してカウントした。薬物の活性を、薬物濃度に対してＤＰＭをプロットすることにより測定した。
【０８８５】
【表９】
Figure 2004537506
【０８８６】
【表１０】
Figure 2004537506
【０８８７】
インビトロでの、クロロキン感受性Ｔ９９６．８６及びクロロキン耐性Ｋ１Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する１６α−クロロエピアンドロステロン及び１６α−ブロモデヒドロエピアンドロステロンの活性を下記に示す。
【０８８８】
【表１１】
Figure 2004537506
【０８８９】
他の式１の化合物、例えば、化合物群１から２５−６の化合物を、同様の方法で、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生体を阻害するために使用する。
【０８９０】
実施例７．Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅｒｇｈｅｉを阻害するための４日間インビボプロトコル
４日−抑制試験は、幅広く使用されており、１週間以内で実施することができる。この試験は、実験の初日（Ｄ0）に、寄生されている赤血球に接種し、続いて、試験化合物を注入し、さらに、プロトコルの第２、３、４日目にも投与することからなる。５日目に、血液フィルムを取り、寄生体血を算出するか、予め決定された尺度で寄生数（即ち、１〜５）を採点することにより、抗マラリア活性を評価する。Ｐｅｔｅｒｓ（Ａｎｎ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．６４：２５−４０，１９７０）は、この４日間試験を使用する基本手順を記載している。
【０８９１】
このプロトコルを次にまとめる。５匹の雌のＴＯマウスを１試験群当たり使用した。Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ ＨＰ１５ ＡＮＫＡ寄生体を３０＋％の寄生体血を有するドナーマウスから、ヘパリン化シリンジを使用する心臓穿刺により集めた。この血液を、希釈剤（ＨＩＦＣＳ５０％＋滅菌ＰＢＳ５０％）で希釈して、寄生体血１％又は感染懸濁液０．２ｍＬ当たり１×１０7感染赤血球の最終濃度にした。各マウスに、静脈内接種したが、これは、感染懸濁液０．２ｍＬの腹腔内投与よりも均一な感染率をもたらした。試験化合物を、（ＤＭＳＯ１６．７％＋Ｃｅｌａｃｏｌ８３．３％）中、１００ｍｇ／ｋｇの投与量で調製した。ステロイド製剤を、寄生体接種の２時間後に、腹腔内投与した。化合物を、Ｄ0日に開始して、１日１回投与し、続く３日間継続した。化合物を最後に投与した日に、尾の血液から血液フィルムを作り、この血液を、メタノール１００％で固定し、１０％Ｇｉｅｍｓａで染色した。寄生体血を、０〜５の尺度で採点したが、この際、５は、対照に等しい。
【０８９２】
寄生体血１％赤血球１×１０7／ｍｌ、１匹当たり０．２ｍＬからなる接種材料（雌のＴＯ系マウス）を、静脈内注入により送達した。薬剤投与を、１日目の摂取の２時間後に開始し、３日間継続した。寄生体血を評価した５日目の２０匹のマウス全てからの血液フィルムからの結果を、次に示す。
【０８９３】
【表１２】
Figure 2004537506
【０８９４】
同様のプロトコルでは、マウスに、赤血球１×１０7個／ｍＬを含有する溶液を静脈内注入で接種する。２時間後に、所定の薬物を、静脈内注入により送達する。ＢｒＥＡ又は他の式１の化合物を、１日１回、４日間与えた（０．２ｍＬ、静脈内又は皮下）。尾の切れ端を使用して、試験後に血液を得た。Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉに感染したマウスを使用して、感染細胞を得た。心臓マウス血液から寄生体を培養し、未感染マウスを、マウス１匹当たり寄生体血１４％を有する血液０．２ｍｌを使用して静脈内感染させる。２時間後に、ＢｒＥＡの第１投与量（１００ｍｇ／ｋｇ、静脈内、皮下）を、感染動物に送達する。ＢｒＥＡ製剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４５％及び生理食塩水０．９％中にＢｒＥＡ１５ｍｇ／ｍＬを含有する滅菌溶液であった。動物の感染後の１、２、３及び４日目に、ＢｒＥＡ（１００ｍｇ／ｋｇ、静脈内又は皮下）を、感染動物に送達する。静脈内でＢｒＥＡを与えられた群では３０日目に、死亡は起こらなかったが、対照動物は全て、１０日目までに死亡した。皮下送達によりＢｒＥＡで処置された動物は全て、１１日目までに死亡した。
【０８９５】
実施例８．インビトロ及びインビボ試験でのラット
インビトロのプロトコルでは、寄生体（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、クロロキン感受性株ＷＴ及びクロロキン耐性株Ｄｄ２）レベルを１％に調節し、ヘモクリット（ｈｅｍｏｃｒｉｔ）を培地で７％に調節する。９６ウェルプレートを使用して、培地に混合された寄生体５０μＬ及び薬剤１００μＬを、各ウェルに加え、手順を三重で行う。プレートを、生理学的ガス混合物を含有するチャンバーに置き、３７℃でインキュベーションする。培地／薬物混合物を、２４、４８及び７２時間目に変える。５日目（９６時間目）に、各ウェルのスライドを作り、Ｇｅｍｓｉａで染色し、赤血球５００個を、各スライドでカウントする。三重試験を平均化し、データを、阻害パーセントで報告する。
【０８９６】
インビボのプロトコルでは、体重８０〜８５グラムのＬｅｗｉｓラットに、寄生体（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅｒｇｈｅｉ）を標準化ＩＰ注入した。次いで、２時間後に、ラットに静脈内で、下記の表に記載の処置のいずれかを施し、その収容箱に戻し、実験室用エサを与え、水を自由に飲ませた。動物の体重を量り、再び、第１の処置の２４、４８及び７２時間後に処置し、再びその収容箱に戻し、食事及び水を自由に与えた。接種の５、１１及び２８日後に、動物の体重を量り、次いで、２６ゲージ針を用いて、血液を採取した。ヘモクリットを測定し、血液スミアを、各ラットで調製する。次いで、血液スミアを、Ｇｅｍｓｉａを使用して染色し、寄生体血のレベル（寄生体を伴う赤血球のパーセントとして規定）を決定した。動物を再び、その収容箱に戻し、無関心として定義される進行性疾患及び／又は当初体重の２０％の低下として定義される有害な薬物反応の証拠に関して１日２回、全部で２８日間観察した。進行性疾患又は薬物反応が記録される場合には、動物を安楽死させる。
【０８９７】
ＢｒＥＡ製剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４５％及び生理食塩水０．９％中にＢｒＥＡ１５ｍｇ／ｍＬを含有する滅菌溶液であった。
【０８９８】
【表１３】
Figure 2004537506
【０８９９】
静脈内注入を、０、１、２及び３日目に与え、結果を下記に示す。結果は、ＢｒＥＡを含有する製剤でのインビボ処置は、寄生体血を、クロロキン（「Ｃｌｑ」）対照で見られるレベルに匹敵するレベルまで低下させることを示している。結果を、下記の表にまとめる。
【０９００】
【表１４】
Figure 2004537506
【０９０１】
実施例９．ヒト臨床試験−寄生体感染
薬物治療に対する応答を、感染している患者で、世界保健機関基準（ＷＨＯ１９７３年）により等級付けした。治療応答の評価を、寄生及び熱クリアランス時間を使用して決定した。寄生クリアランスは、３つの指数で表現した：処置前（ベースライン）値の５０％まで寄生数が低下する時（ＰＣ50）、（ｉｉ）処置前（ベースライン）値の９０％まで寄生数が低下する時（ＰＣ90）及び（ｉｉｉ）顕微鏡による検出のレベル未満まで寄生数が低下する時（寄生体クリアランス時間ＰＣＴ）（Ｎ．Ｊ．Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ Ｓ．Ｋｒｉｓｈｎａ Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．８３：７６７−７７７，１９８９；Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６５：５９９−６００，１９９２；Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ ．Ｄｉｓ．１６６：１１９５−１１９６，１９９２）。熱クリアランス時間は、薬物投与から、口腔又は直腸温度まで、又は３７．２℃未満まで低下して、そのまま少なくとも４８時間持続するまでの時間と定義した。
【０９０２】
処置の前及び処置の４、６、８、１２、１８、２０、２４、３０及び３６時間後に、又は処置の後４又は６時間おきに、末梢寄生体血の完全なクリアランスが生じるまで、静脈血（５ｍＬ）を二人の患者から得た。血液を、滅菌的に集め、酸クエン酸デキストロース（ＡＣＤ）２ｍＬを含有する１０ｍＬシリンジに、インビボ培養のために移した。インキュベーションの前に、赤血球から血漿を分離し、赤血球を２回洗浄した。寄生体を、インビトロ培養技術での標準の変更により培養した（Ｗ．Ｔｒａｇｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｊｅｎｓｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９３：６７３−６７５，１９７６；Ａ．Ｍ．Ｏｄｕｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ．３９：６０５−６０８，１９９２）。サンプルを、採取の１０分以内に滅菌遠心分離キューブに分配し、回転させた。上澄み血漿は貯蔵したが、充填された細胞は、培地で２回洗浄した（洗浄培地、ＨＥＰＥＳ緩衝液２５ｍＭ及びＮａＯＨ２５ｍｍｏｌ／Ｌを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地）。バッフィーコートを陰圧吸引器で除去した。１：１０倍希釈を、完全洗浄培地［ＣＭＰ（ヒト血漿１０％を補足されている洗浄培地）］を用いて各血液サンプルで行った。サンプルをそれぞれ１ミリリットルずつ、２ウェルミクロ培養プレートの２４ウェルに移した。培養を３７℃で、ＣＯ2５％、Ｏ2５％及びＮ2９０％の予備混合ガスからなる雰囲気中でインキュベーションした。培地を毎日変え、薄い血液スミアを、培養を開始してから２４及び４８時間目に顕微鏡検査法のために調製した。寄生された赤血球の割合が、２％を上回ったら、培養サンプルを、寄生されていない洗浄タイプＡ Ｒｈ陽性赤血球で希釈した。
【０９０３】
顕微鏡検査法。インビボ試験の間、薄い及び厚い血液フィルムを、無水メタノール（１００％）及び熱で固定し、それぞれ、Ｇｉｅｍｓａで２０分間染色した。透明な連続する視野中の赤血球２０００個をカウントし、寄生されている割合を見つけることにより、寄生体血を薄いフィルム中で定量化した。厚い膜では、白血球に対して寄生体をカウントすることにより、寄生体血を定量化した。薄いスミアの２００顕微鏡領域を試験した後に、寄生体が見つけられなかった場合に、フィルムは、陰性と認められた。インビトロ及びエクスビボ試験の間、処理前の薄い及び厚いスミアを、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｂ．Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ ２（８２９３）：２８５−２８８，１９８２；Ｋ．Ｓｉｌａｍｕｔ ａｎｄ Ｎ．Ｊ．Ｗｈｉｔｅ Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．８７：４３６−４４３，１９９３；Ｘ．Ｌ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｉ．Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．Ｄｉｓ．１２：２９６，１９９４）により変更されたＪｉａｎの方法により、リングステージに関して等級付けした。赤血球約５０００個を、透明な連続する視野中で、各時点で得た血液をインキュベーションしてから２４及び４８時間後にカウントし、ミニ輪状体、小輪状体、大輪状体、色素性栄養体（ｔｒｏｐｈｏｚｏｉｔｅ）及び分裂前体に成熟度を等級付けした。機能的生存率を、インビトロ培養の２４〜４８時間後に色素性栄養体及び分裂前体に成熟しうる無性輪状体のパーセンテージとして算定した（Ｗ．Ｍ．Ｗａｔｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．８７：７５−７８，１９９３）。
【０９０４】
パラメーターの算出。患者らは、急性症状の重度非脳性純粋Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍマラリアに羅っていた。彼らは、口腔液不耐性、３９℃より高い体温、血液１μリットルあたり５０００個強の寄生体、無性寄生体血を示し、また抗マラリア薬に関して陰性の尿検査を示した。彼らに、生理食塩水中の滅菌β−シクロデキストリン４５％中に濃度２５ｍｇ／ｍＬで懸濁されているＢｒＥＡを、静脈内で４時間毎に２５ｍＬ投与した。この投与計画を、４日間継続した。寄生体血の定量化及び臨床試験を、最初の７２時間は６時間毎に、続いて、パラメーターの評価を毎日、７日目まで（１６８時間）、その後、１４日目に行った。
【０９０５】
血液フィルムをＧｉｅｍｓａ染色し、寄生体血の定量化を、薄いフィルムでは、白血球に対して寄生体２０００個を数えることにより、厚いフィルムでは、感染している赤血球の割合を見ることにより行った。薬剤治療に対する応答を、ＷＨＯ基準に従い等級付けした。治療応答の評価を、寄生及び熱クリアランス時間を使用して行った。寄生クリアランスは、３つの指数で表現した：処置前（ベースライン）値の５０％まで寄生数が低下する時（ＰＣ50）：ベースライン値の９０％まで寄生数が低下する時（ＰＣ90）；及び顕微鏡による検出のレベル未満まで寄生数が低下する時（寄生体クリアランス時間）ＰＣＴ。
【０９０６】
熱クリアランス時間は、薬物投与から、口腔又は直腸温度まで、又は３７．２℃未満まで低下して、そのまま少なくとも４８時間持続するまでの時間と定義した。寄生クリアランス率は、１４日目で１００％だった。したがって、臨床応答は、患者での、さらに感染の１つ又は複数の症状の改善での寄生体血に対する効果を含んだ。
【０９０７】
【表１５】
Figure 2004537506
【０９０８】
実施例１０．インビトロでの細胞試験
正常なヒトＲＢＣでのペントースリン酸経路（ＰＰＳ）活性に対するＢｒＥＡの効果を、全細胞を使用して試験した。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（「Ｇ６ＰＤ」）は、ＰＰＳの限定的な酵素であるので、ＰＰＳ経路測定は、細胞溶解産物中でのＧ６ＰＤ活性測定よりも、全細胞でのＧ６ＰＤ活性をより良好に反映すると考えられる。細胞溶解産物で測定されたＧ６ＰＤ活性は通常、静止未刺激ＲＢＣ全体でのＰＰＳ流よりも約１１００倍高い（細胞溶解産物中のＧ６ＰＤ活性：１６５；ＰＰＳ流０．１４２マイクロモル／時／ＲＢＣｍｌ）。全ＲＢＣ中でのＰＰＳ流及びＧ６ＰＤ活性は、ファクター（ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤ及びＡＴＰの濃度及び細胞内ｐＨ）の数に依存しており、これは、測定を溶解産物中で行うと一定のままだが、全ＲＢＣでは変動しうる。細胞中のＧ６ＰＤ活性のレベルは、正常な基本的必要性をかなり上回り、全体Ｇ６ＰＤ活性の阻害は、全細胞中のＰＰＳ流に対して結果を示さないか、ほとんど示さない。例えば、正常な個体に比較して約１〜３％の残留活性を有するＭｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎＧ６ＰＤ突然変異体を伴うＲＢＣは、基本ＰＰＳ流に欠陥を有さないが、ＰＰＳを介する流が、メチレンブルー添加により刺激を受けると、欠陥的な流を示した。一連の実験を、様々な量のＢｒＥＡを用いて行い、ＰＰＳ流を非刺激ベースＲＢＣ及びメチレン−ブルー（ＭＢ）刺激されたＲＢＣで測定した。
【０９０９】
下記のデータは、基本の未刺激及びＭＢ刺激された正常ＲＢＣ中でのＰＰＳ流（マイクロモル／時／ＲＢＣｍｌ）を示している。様々な濃度のＢｒＥＡ（０．３、３．５及び７マイクロモル、最終）を、ＲＰＭＩ、ｐＨ７．４中に、ヘマトクリット１０％で懸濁されている洗浄ＲＢＣの懸濁液に補足し、ここで、ＰＰＳ流を直ちに、更なるインキュベーション及び更なる洗浄をせずに測定した。ＭＢ−刺激されたＰＰＳ流の多少の阻害が、７μＭでのＢｒＥＡで観察された。
【０９１０】
【表１６】
Figure 2004537506
【０９１１】
下記のデータは、３回の実験の平均値を示しており、この際、基本、未刺激及びＭＢの刺激ＰＰＳ流（マイクロモル／時／ｍｌＲＢＣ）を、正常なＲＢＣで測定した。これらの実験では、様々な濃度のＢｒＥＡ（０．８、８及び８０マイクロモル最終）を、ＲＰＭＩ、ｐＨ７．４中に、ヘマトクリット１０％で懸濁されている洗浄ＲＢＣの懸濁液に補足した。ＢｒＥＡを伴うか、伴わずに３７℃で９０分インキュベーションした後に、ＰＰＳ流を測定した。結果は、ＭＢ刺激ＰＰＳ流の投与量依存阻害を示していた。阻害は、８マイクロモル（ｐ＝０．００６ ｖｓ 対照＋ＤＭＳＯ）で１０％、８０マイクロモル（ｐ＝０．００２ ｖｓ 対照＋ＤＭＳＯ）で２５％であった。
【０９１２】
【表１７】
Figure 2004537506
【０９１３】
実施例１１．寄生体増殖の阻害
寄生体（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）増殖に対するＥｐｉ（１６α−ブロモエピアンドロステロン）の効果を示す。Ｅｐｉは、１μＭの濃度で活性であった。
【０９１４】
【表１８】
Figure 2004537506
【０９１５】
寄生体血を、標準的な方法（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒで染色された少なくとも５００個の細胞の顕微鏡検査）により決定した。寄生体を、標準条件下に、Ｈｅｐｅｓ／グルコース（１０ｍＭ）、グルタミン（０．３ｇ／リットル）及びヒト血漿１０％を補足されたＲＰＭＩ−１６４０中で培養した。ヘマトクリットは、１％であった。
【０９１６】
実施例１２．食細胞活動の刺激
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生体感染したＲＢＣの食細胞活動に影響を及ぼすＢｒＥＡの能力を、癒着性ヒト単球を使用して試験する。寄生体血レベルは、８〜１０％であり、ヒト単球を、次のように血液からのバッフィーコートから得る。末梢血液単核細胞を、両方の性別の健康な成人ドナーの血液サンプルから処分された新たに集められた血小板の乏しいバッフィーコートから分離する。分離された細胞を、グルコース１０ｍＭを補足された人肌のＰＢＳ（ＰＢＳ−Ｇ）で１回洗浄し、５×１０6細胞／ｍＬで、ＮａＨＣＯ3２３ｍＭ及びＨｅｐｅｓ２５ｍＭ、ｐＨ７．４を補足された氷冷ＲＰＭＩ１６４０培地（ＲＭＢＨ）に再懸濁させる。Ｄｙｎａｂｅａｄ Ｍ４５０Ｐａｎ Ｂ及びＰａｎ Ｔ（Ｄｙｎａｌ）を、４：１の比で細胞に４℃で２０分間加える。製造者により記載されているように、Ｂリンパ球及びＴリンパ球を除去する。残りの単球を、ＲＭＢＨで２回洗浄し、ＡＩＭ Ｖ細胞培地（Ｇｉｂｃｏ）に、１×１０6細胞／ｍＬに再懸濁させる。単球層を集め、３７℃のＰＢＳ−Ｇで洗浄し、１×１０6細胞／ｍＬでＡＩＭ Ｖ培地に再懸濁させる。精製された細胞は、ＣＤ１４表示により評価すると、＞９０％で、単球である。
【０９１７】
オプソニン作用され、寄生されているＲＢＣ（ＰＥ）の食細胞活動を、次のように決定した。新しい血清オプソニン作用されているＰＥの食細胞活動を、１０ＰＥ／単球を混合することにより開始させる。懸濁液を簡単に遠心分離して（室温で、１５０×ｇ、５秒間）、ＰＥと単球との接触を改善する。遠心分離後及び全インキュベーション期間の間に単球が癒着することを回避するために、細胞を、加湿インキュベーター（空気９５％、ＣＯ2５％）中、３７℃で、直径６ｃｍテフロン（登録商標）底培養皿（Ｈｅｒａｅｕｓ）中の細胞５×１０6／ＡＩＭ Ｖ培地５ｍＬで懸濁液中に維持する。平均して、顕微鏡検査により評価されたように、単球食細胞活動ＰＥは、少なくとも９０％であった。対照細胞を、食細胞活動を伴わずに同様の条件下に維持する。食細胞活動の定量評価を、前記の生物発光方法により行う（Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１９９４ ８８：７４０−７４５）。
【０９１８】
赤血球治療及び寄生体培養を次のように行った。新鮮な血液（Ｒｈ＋）を使用して、赤血球（ＲＢＣ）を単離する。洗浄されたＲＢＣを、分裂前体／栄養体寄生段階で感染させる（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ株、マイコプラスマフリー）。段階特異的寄生体を、パーコール−マンニトール法により単離する。簡単に、パーコール−マンニトール勾配（寄生虫血＞９５％ＳＰＥ）で分離された正常な分裂前体段階寄生されたＲＢＣ（ＳＰＥ）を、増殖培地（Ｈｅｐｅｓ２５ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース２０ｍｍｏｌ／Ｌ、グルタミン２ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨＣＯ3２４ｍｍｏｌ／Ｌ、ゲンタマイシン３２ｍｇ／ｌ及びＡＢ１０％又はヒト血清、ｐＨ７．３０を含有するＲＰＭＩ１６４０培地）中に懸濁されたＲＢＣと混合して、選択されたヘマトクリット値で、同調培養を開始させる。接種材料寄生体血を、輪状体寄生されたＲＢＣ（ＲＰＥ）の単離のためには、２０％正常ＳＰＥに、さらに、栄養体段階寄生されたＲＢＣ（ＴＰＥ）の単離のためには、５％正常ＳＰＥに調節する。接種の１４〜１８時間後に、寄生体は、第１サイクルの輪状体段階にあり；３４〜３３時間目に、寄生体は、第１のサイクルの栄養体段階にあり；接種の４０〜４４時間目には、寄生体は、第１のサイクルの分裂前体段階にある。ＲＰＥ、ＴＰＥ及びＳＰＥを、パーコール−マンニトール勾配で分離する。寄生体血は通常、ＲＰＥ８〜１０％及びＴＰＥ＞９５％である。非寄生及び寄生ＲＢＣを、電子的にカウントする。全寄生体血及びＲＰＥ、ＴＰＥ及びＳＰＥの関連寄与を評価するために、所定の時間に培養からスライドを調製し、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｌｋ（登録商標）寄生体株で染色し、細胞約４００〜１０００個を、顕微鏡により試験する。
【０９１９】
寄生されたＲＢＣ中での、ＢｒＥＡなどの式１の化合物の効果を、様々な濃度の化合物、例えばＢｒＥＡ、例えば０．５μＭ、１μＭ、１０μＭ、２５μＭ及び５０μＭを使用して試験する。栄養体寄生されたＲＢＣ、分裂前体寄生されたＲＢＣ又は輪状体寄生されたＲＢＣを、記載のように試験する。
【０９２０】
実施例１３．ヒトマラリア臨床試験
患者約１５〜２０人を含む臨床試験プロトコルを作る。相Ｉ、Ｉ／ＩＩ又はＩＩ試験のために、患者を、１種又は複数のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ 寄生体で弱く感染させると、かれらは中度の症候を示す（ＲＢＣの寄生体血約８〜１０％未満）。治療の前に、場合によって患者を、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＴＢ及びクリプトスポリジウムの感染に関して調べる。１つ又は複数の同時感染を伴う患者には、同時感染での標準的な治療を施す。患者を、治療のために１週間入院させる。２つ又はそれ以上の投与量群、例えば、ＢｒＥＡ２５、５０又は１００ｍｇ／日を、患者に投与する際には非経口的に、例えば、筋肉内、皮下又は静脈内注入により、週のうちの３、４又は５日間投与する。投与は、連続する日々で、又は間欠的スケジュールで、例えば、１日おきに１回の投与量投与を伴う２、３又は４投与量である。
【０９２１】
ＢｒＥＡを含有する製剤は、ここに記載されているようなものであり、例えば、実施例１の製剤或いはＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｇ３００ 〜３０ｖ／ｖ％、プロピレングリコール３０ｖ／ｖ％、安息香酸ベンジル３０ｖ／ｖ％及びベンジルアルコール２ｖ／ｖ％を含有する製剤である。５〜７日目に、寄生体血中で約５０％未満の低下が観察された場合、患者には、マラリアのための標準的な治療を施す（メフロキン）。治療の１週の間、さらに、その後の１、２、３又はそれ以上の週の間、寄生体血、薬物動態、血漿サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０；ＩＧＦ１、γＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ）及び細胞内サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０；ＩＧＦ１、γＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ）を評価するために、血液サンプルを定期的に採集する。場合によって、患者を当初投与の約２から１２週間後に再び治療し、その際、当初投与量プロトコルで使用されたと同じか、類似のプロトコルを使用する。
【０９２２】
単純なマラリアで半免疫な患者に筋肉内で投与されたＢｒＥＡ製剤の例としてのオープンラベル試験を行う。製剤は、ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｇ３００ 〜３０ｖ／ｖ％、プロピレングリコール３０ｖ／ｖ％、安息香酸ベンジル３０ｖ／ｖ％及びベンジルアルコール２ｖ／ｖ％を含有する。患者を、試験の始めの７日間は、入院患者として病院に留める。患者に、１日１回、ＢｒＥＡ５０ｍｇ又は１００ｍｇの筋肉内投与を連続する５日間与える。初めの７日間及び試験の１４日目までの毎日の評価には、寄生体血評価（１日２回）、化学的、血液及び薬物レベル（薬物動態評価）が含まれる。試験の７日目の後に、寄生体血レベルが、スクリーニング値から低下し、患者が臨床的に安定している場合には、患者をさらに７日間、院内患者として寄生体血（１日２回）に関して毎日追跡する。試験の間にいつでも、患者が臨床的に不安定になったら、患者は中断して、マラリアのための標準的な治療を申し出ることができる。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ酵素を欠いた患者は、除外することができる。そうする理由は、ＢｒＥＡは、酵素を阻害するためである。試験から患者を除外する他の理由には、次のいずれかと診断された患者が含まれる：重度の貧血（ヘマトクリット＜２１％又はヘモグロビン＜７ｇ／ｄＬ）；病歴及び／又は実験結果による腎又は肝不全は、呼吸困難又は１分当たりの呼吸数≧３０により証明されるような呼吸困難をもたらす；低血圧（収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇ）；頻脈（心拍数＞１３０／分）；妊娠又は授乳女性；著しく活性な同時疾患（急性医学診断は、特異的な治療を要する）；周辺スミア上で＞１０％の寄生体血を伴う患者。
【０９２３】
活性化マーカー又は免疫学的分析の決定などの見込み臨床評価のために、各患者から血液サンプルを集める（例えば、細胞内又は細胞外インターロイキンＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２、γＩＦＮ及びＴＮＦαのためのアッセイ）。
【０９２４】
実施例１４．リポソーム製剤
非経口投与に適したリポソームを、次のように調製する。ホスファチジルコリン４００ｍｇ及びＢｒＥＡ８０ｍｇを、クロロホルム及びメタノール（２：１ｖ／ｖ）に溶かし、溶液を、減圧下に、回転蒸発により乾燥させる。ＮａＣｌ０．９ｗ／ｖ％溶液８．０ｍＬを加え、溶液を攪拌することにより、生じたフィルムを、再水和する。リポソームのサイズを場合によって、例えば、光子相関分光法により測定する（Ｍａｌｖｅｍ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ３０００又は等価物）。リポソームを場合によって、例えば、４００ｍｎ未満の平均サイズになるように音波処理するか、適切なフィルターを使用して濾過することによって大きさで分ける。同様の手順を使用して、式１の化合物を約１５〜１００ｍｇ／ｍＬ含有するリポソーム調製物を調製する。製剤を使用して、化合物を経口で、又は非経口により（筋肉内、皮下、静脈内）送達する。
【０９２５】
実施例１５．シクロデキストリン製剤
ＢｒＥＡを含有するシクロデキストリン製剤を、次のように調製する。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４５０ｇを、エタノール約１Ｌに加え、透明な溶液が得られるまで、この混合物を約４〜２４時間攪拌する。超微粉砕されていないか、されているＢｒＥＡを加えて、濃度２０ｍｇ／ｍＬを得て、透明な溶液が得られるまで、混合物を攪拌する。例えば、減圧下に回転蒸発により、溶液を乾燥させる。乾燥物質を、生理学的食塩水１Ｌに加え、透明な溶液が得られるまで攪拌する。０．２μｍ空孔サイズフィルターを使用する濾過により、溶液を滅菌し、滅菌コンテナ中に分配する。同様の手順を使用して、式１の化合物を約１０〜１００ｍｇ／ｍＬで含有するシクロデキストリン製剤を調製する。製剤を使用して、化合物を経口で、又は非経口により（筋肉内、皮下、静脈内）で、又は口腔又は舌下経路で送達する。
【０９２６】
実施例１６．座薬製剤
ＢｒＥＡなどの式１の化合物を含有する座薬製剤を、次のように調製する。十分な量の超微粉砕されていないＢｒＥＡを計って、それぞれＢｒＥＡ５００ｍｇを含有する所望の数の単位を得る。ＢｒＥＡを座薬ベース、例えば、食用植物油からのトリグリセリドとブレンドして、所望の特性、例えば遊離脂肪酸含有率約０．１ｗ／ｗ％、けん化価約２４２、ヨウ素価約３、湿度約０．１ｗ／ｗ％及び密閉型毛細血管融点約３５℃を得る。
【０９２７】
実施例１７．ヒトＨＣＶ臨床試験
ＨＩＶ及びＨＣＶに感染している女性の患者に静脈内で、ＢｒＥＡを連続する３日間投与したが、その際、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４５ｗ／ｖ％及び生理食塩水中にＢｒＥＡ２０ｍｇ／ｍＬを含有する製剤を使用した。製剤４ｍＬ（ＢｒＥＡ８０ｍｇ）を、患者に３日間の治療期間の間、４時間おきに投与した。患者の投与前ＨＣＶレベルは、ＰＣＲにより測定されるように６．５Ｌｏｇ10であり、投与量の初日には、ＨＣＶレベルは、６．２Ｌｏｇ10であり、投与量の３日目は、５．５Ｌｏｇ10であり、最後の投与量を投与した３日後では、４．９Ｌｏｇ10であった。ＰＣＲにより測定されるＨＩＶ ＲＮＡレベルは、５．２Ｌｏｇ10（投与量前）、５．８Ｌｏｇ10（初日）、５．９Ｌｏｇ10（３日目）及び５．４Ｌｏｇ10（６日目）であった。ＮＫ細胞数（細胞／ｍｍ3）は、投与量前、０日目、３日目に、２８、４１及び３８であった。
【０９２８】
実施例１８．
ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｇ３００ 〜３０ｖ／ｖ％、プロピレングリコール３０ｖ／ｖ％、安息香酸ベンジル３０ｖ／ｖ％及びベンジルアルコール２ｖ／ｖ％を含有する製剤を、ポリエチレングリコール３００にＢｒＥＡを懸濁させ、続いて、プロピレングリコール及び安息香酸ベンジルを加えて溶液にし、これを、付加的なプロピレングリコールで最終の所望容量まで希釈することにより調製した。手順を下記に記す。
【０９２９】
算出量のポリエチレングルコール３００を、配合容器に加えた。次いで、混合しながら、算出量のＢｒＥＡを、容器に加え、少なくとも５分間混合して、滑らかでクリーミーな液体プロピレングリコールを容器に加え、少なくとも５分間混合して、均一な懸濁液を生じさせた。算出量の安息香酸ベンジルを容器に加え、約５分間混合して、半透明な液体懸濁液を生じさせた。次いで、プロピレングリコールを加えて、所望の最終製剤を得て、約５分間混合した。薬剤溶液を、１バイアル当たり１．２ｍＬを送達するための容量分配装置セットに移した。窒素圧力下に、溶液を、連続する２枚の０．２μｍポリフッ化ビニリデンフィルターを介して濾過し、２ｃｃアンバーガラスバイアルに入れた。バイアルを、テフロン（登録商標）コーティングされたブチルゴム栓で封をし、クリンプシーリングした。
【０９３０】
実施例１９．日和見感染臨床プロトコル
ＢｒＥＡ１００ｍｇの二重盲検ランダム化プラシーボ対照試験を、日和見感染（ＯＩ）に関して危険な後期ＨＩＶ感染患者に筋肉内投与した。ＣＤ４細胞数≦１００細胞／ｍｍ3、１×１０6コピー／ｍＬのＨＩＶ ＲＮＡ及びＫａｒｎｏｆｓｋｙスコア少なくとも６０を有するＨＩＶ−１血清陽性患者を、プロトコル内に含むことができると同定する。全ての臨床プロトコルの患者は、スクリーニング評価までに、記載のインフォームドコンセントを理解し、署名するべきである。
【０９３１】
実施例１６の製剤中のＢｒＥＡを使用する。薬物又は溶剤の投与は、３から５日の連続する日数であり、これに、３５〜９０日間の観察、例えば、３７日間の観察が続く。例としての治療投与計画は、５日間の治療、その後の、３７日間の観察を含み、これを、全部で７クール、４２週間にわたって繰り返す。ＯＩの発生率、さらにＯＩの解消時又は対照を監視し、プラシーボ対照群と比較する。患者を、追跡のために試験の終了後に、毎月、２又は３カ月間監視する。ＯＩの発生又はＡＩＤＳに伴う症状を監視し、例えば、結核（ＴＢ）、カンジダ症（ｃａｎｄａｄｉａｓｉｓ）、ニューモシスティス症（ＰＣＰ）、下痢又はカポジ肉腫を、プロトコル終了点として見なすことができる。患者が１つ又は複数のプロトコル特異的な日和見感染をしていると診断された場合、プロトコル投与計画、ＯＩのための処置、例えば、カンジダ症のためにはフルコナゾール、又はＰＣＰのためにはトリメトプリム及びスルファメトキサゾール又はダプソンを開始する。他の式１の化合物でも、同様のプロトコルを使用する。
【０９３２】
実施例２０．ヒトＨＩＶ臨床プロトコル
ＨＩＶに感染している患者に、ＢｒＥＡ２５〜２００ｍｇを筋肉内注入するが、その際、ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｇ３００ 〜３０ｖ／ｖ％、プロピレングリコール３０ｖ／ｖ％、安息香酸ベンジル３０ｖ／ｖ％及びベンジルアルコール２ｖ／ｖ％を含有する製剤を使用する。患者に、１日１回、連続する５日間投与し、ＢｒＥＡ治療を伴わない期間約２８日以上を続けた。次いで、患者に、ＢｒＥＡを投与する連続する５日間クールを１クール以上行い、続いて、少なくとも約２８日の投与休止期間をおいた。少なくとも２８日間の投与休止が続く５日間治療を８ラウンドまで行った。ついで、免疫応答を、患者からの血液又は血漿サンプルを使用して、フローサイトメトリーにより、又は他の知られている分析方法によりアッセイした。免疫細胞サブセット又は他の測定マーカーを、各患者からサンプルを得てから２４時間以内にアッセイした。標識された抗体、例えば、蛍光染料（ＦＩＴＣ、フィコエリトリン、アロフィコシアニン又はＰｅｒＣＰ）と複合している抗−ＣＤ抗原抗体を調製し、市販の試薬を使用する標準的なプロトコルに基本的に従い使用した。例えば、ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ，１９９８ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃａｔａｌｏｇ、７３２〜７７４頁の技術的プロトコル、１８２〜２９５頁のヒト細胞表面分子及び２〜１７３頁のマウス、ラット及びハムスター細胞表面分子及び３４４〜４８９頁のサイトカイン及びケモカイン試薬参照。
【０９３３】
ＣＤ４細胞数≧２００細胞／μＬ、ＨＩＶ−１ウイルスＲＮＡ５０００から１００００００コピー／ｍＬ（分枝−ＤＮＡ、バージョン３．０、Ｂａｙｅｒ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）を伴う別の未治療患者からインフォームドコンセントを得て、ＢｒＥＡの筋肉内注入の安全性及び有効性の相Ｉ／ＩＩ投与量増大試験に加えた。このプロトコルを、南アフリカで行った。第１のコホートでは、４人の患者に、１ｍＬ（５０ｍｇ）の当初注入を与え、続いて、７日間の安全性及び薬物動態試験を続け、次いで、１ｍＬ（５０ｍｇ）の１日注入５回を与えた。８人の患者からなる第２コホートを、１：２の比で無作為に割り当て、同じスケジュールで、５０ｍｇ（１ｍＬ）又は１００ｍｇ（２ｍＬ）を与えた。調査者の自由に、患者に、観察の２８日後に繰り返される３回までの付加的クールをそれぞれ行った。改善された製剤を導入し、当初薬物動態及び安全期間を１４日まで、１日５回投与後の観察期間を３５日目まで延長し、７治療クールまで可能にするように、プロトコルを改良した。２４人の患者からなる第３のコホートを１：２：４の比で無作為に割り当て、それぞれ、ＢｒＥＡ５０ｍｇ（０．５ｍＬ）、１００ｍｇ（１ｍＬ）又は２００ｍｇ（２ｍＬ）を与えた。患者は全て男性であった。そうする理由は、南アフリカでは、当初安全性試験は、女性では認められていないためである。無作為に割り当てられた３９人からなる群の内、含まれる民族的人工統計は、白色人種１８人、アフリカ黒人１７人及びその他４人であった。平均年齢は３４歳（２０〜６３歳）であり、平均当初ＣＤ４／μＬは、４３４（１７６〜１２１０）であり、平均ウイルス負荷は、１３７７２コピー／ｍＬ（３０２０〜１５８４８９）であった。患者を身体検査し、化学的、血液、ウイルス学的及び免疫試験のためのサンプルを約２週間毎に得た。
【０９３４】
臨床プロトコルは、治療を受けたことのないＨＩＶ感染患者に筋肉内で投与されるＢｒＥＡの３投与量レベルの、第Ｉ／ＩＩ相非盲検無作為化試験である。３治療群が存在し、各群は、２部からなる（Ａ及びＢ部）。患者に、試験のＡ及びＢ部を通して、ＢｒＥＡの同じ投与量を与える。患者が、試験のＡ及びＢ部の間に受けた治療から、抗ウイルス応答（スクリーニング及びベースライン値の平均未満の少なくとも０．５ｌｏｇのＨＩＶ ＲＮＡ力価）又は利点（スクリーニング及びベースライン値の平均未満のＨＩＶ ＲＮＡ力価の何らかの低下）を示した場合、患者に、実施例２のＢｒＥＡ製剤の５日間治療クールを、当初に与えた投与量で与え続けた。この治療クールは、３０回以上繰り返すことができる。
【０９３５】
試験の間を通して、ＨＩＶ ＲＮＡ（Ｃｈｉｒｏｎ Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（登録商標）、分枝鎖ＤＮＡアッセイ）、Ｔ−細胞サブセット［ＣＤ４／ＣＤ８］、プロウイルスＨＩＶ ＤＮＡ（ＰＢＭＣ）、インターロイキン［ＩＬ−２、４、６、８、１０及び１２］（血清）、γＩＦＮ（血清）、インスリン類似増殖因子［ＩＧＦ−１］（血清）及び腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］（血清）のレベルに関して、全ての患者を監視した。ＰＢＭＣ定量同時培養（細胞）を、患者サンプルのサブセットで行うことができる。付加的な活性化マーカーに関するアッセイを行うことができる。化学的分析及び血液学パネルの分析及び尿検査を計画する。加えて、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス、マラリア又は結核に同時感染している患者を、ウイルス力価又は微生物培養に関して定期的に監視することができる。連続的な血液及び尿サンプルを、Ａ部での最初の投与量後及びＢ部での最後の投与量後に、薬物動態決定のために、患者のサブセットから集める。
【０９３６】
治療は、１回以上の筋肉内注入からなってよい。筋肉内注入を様々な位置（即ち、左又は右の上腕部又は大腿部又は臀部）で投与し、ＢｒＥＡの単一１００ｍｇ又は２００ｍｇ投与量を患者に、１００ｍｇ未満（例えば５０ｍｇ）の２つ又はそれ以上のサブ投与量で送達することができる。
【０９３７】
この試験には、２つのセグメント；セグメント１及び２が存在する。両方のセグメントは、２つの部、Ａ及びＢ部からなる。試験に参加した最初の１２人の患者を、セグメント１に記載のデザインに割り当てる。残りの２４人の患者は、試験のセグメント２に割り当てる。各セグメントのデザインを下記に示す。
【０９３８】
Ａ部は、ＢｒＥＡ製剤の１回筋肉内注入からなる。患者に注入を与える日が、試験第１日である。薬物動態亜群に含まれる患者から、試験第１日目から始めて、連続する血液及び尿サンプルを集めた。試験のＢ部を、試験第８日目（セグメント１）又は試験第１５日目（セグメント２）に始める。
【０９３９】
セグメント１のＢ部は、試験のＡ部で与えられたと同じ投与量で、実施例１の製剤の連続する５日間の毎日の筋肉内注入からなる。患者に第１の投与量を与える日は、ほぼ試験第８〜１２日目である。５日間の処置クールの後に、約２８日間の観察期間を続けた（又は、第８日目の第１投与量から第４０日目の第２処置クールの開始までの約３２日）。観察期間の間、患者に、様々な試験のために１週間毎に診療所に戻るように頼む。薬物動態亜群に参加している患者から、ほぼ試験第１２〜１７日目から開始して、連続する血液及び尿素サンプルを集める。
【０９４０】
セグメント２のＢ部は、試験のＡ部で患者に与えられたと同じ投与量で、実施例２の製剤の連続する５日間の毎日の筋肉内注入からなる。患者に第１の投与量を与える日は、ほぼ試験第１５日目である。５日間の処置クールの後に、約４５日間の観察期間を続けた（又は、試験第１５日目の第１投与量から試験第６４日目の第２処置クールの開始までの約４９日）。観察期間の間、患者に、様々な試験のために１週間毎に診療所に戻るように頼む。薬物動態亜群に参加している患者から、ほぼ試験第１９日目から開始して、連続する血液及び尿素サンプルを集める。
【０９４１】
この投与量増大試験でのランダム化は、次のようである。各治療群当たり１２人の患者のうちの４人は、Ｂ部での毎日投与量の５日間を終えて、重度の薬剤関連副作用を示さず、スポンサーと試験者との間での対診の後に、次のより高い投与量レベルに参加する。
【０９４２】
参加した最初の４人の患者は、５０ｍｇ投与量群に割り振る。重度の薬剤関連副作用を示さなかったら、次の８対象を、１：１の形で５０ｍｇ又は１００ｍｇ投与量レベルに無作為に割り当てる。１００ｍｇを与えられる患者で重度の薬剤関連副作用が生じなかったら、次の２４人の患者を、１：２：３の形で、５０、１００又は２００ｍｇ投与量群に無作為に割り当てる。
【０９４３】
投与量群の１２人の患者のうちの４人が、重度の薬剤関連事象（グレードＩＩＩ又はＩＶ）を示したら、付加的な２人の患者を、同じ投与量レベルで参加させる。加えて、参加の場合、次の投与量レベルへの患者参加は、安全性が評価されるまで、一時的に保留する。２人の付加的な患者のうちの１人が、重度の薬剤関連事象を示したら、この投与量レベルでの投与を、中断する。スポンサー及び試験者との対診の後に、付加的な患者を、投与量限界群と次に低い群との間の投与量に参加させて、最大許容投与量（ＭＴＤ）を決定する。特異的投与量レベルでの付加的患者の参加を、プロトコル改善で決定する。
【０９４４】
結果は、ＢｒＥＡの単一５０ｍｇ又は１００ｍｇ投与量は、患者の血液中に循環している活性化ＣＤ８+及びＣＤ４+Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８+、ＣＤ６９+、ＣＤ２５-細胞の数を増加させることを示していた。したがって、樹状前駆細胞、ＮＫ細胞、ＬＡＫ細胞及びＡＤＣＣ（ＣＤ８+、ＣＤ１６-免疫細胞サブセットにより仲介される抗体依存細胞仲介細胞毒性）ファンクションを仲介する細胞が増大した。更なる増加は通常、連続する５日間の投与量で、観察された。
【０９４５】
結果のいくつかを、下記でまとめる。クール１、２及び３はそれぞれ、ＢｒＥＡ（注入１回当たり５０又は１００ｍｇ）での１日１回注入の連続する５日間治療投与計画に関する。製剤は、ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｇ３００ 〜３０ｖ／ｖ％、プロピレングリコール３０ｖ／ｖ％、安息香酸ベンジル３０ｖ／ｖ％及びベンジルアルコール２ｖ／ｖ％を含有した。下記に示すデータは、ベースライン（投与を開始した日）に、かつ患者に少なくとも１回のＢｒＥＡ投与を与えた後の様々な時点での患者血液サンプルから得られた。結果は、免疫細胞数のかなりの増加及びＴｈ１応答に伴うサイトカイン発現プロファイルを示した。このプロトコルでの患者は当初、１ｍｍ3当たり少なくとも２００のＣＤ４数及びＲＮＡコピー５０００から１×１０6／ｍＬの血清ＨＩＶ ＲＮＡ負荷を有した。ＢｒＥＡ１クールの投与後（連続する５日間、筋肉内注入）に、全ての患者は、活性化ＣＤ８ Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８+、ＣＤ６９+、ＣＤ２５-）、ＬＡＫ細胞（例えば、ＣＤ８+、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+）、ＮＫ細胞（例えば、ＣＤ８-、ＣＤ１６+）、ＡＤＣＣ細胞（例えばＣＤ８-、ＣＤ１６+）及び樹状細胞（Ｌｉｎ-、ＨＬＡ−ＤＲ+、ＣＤ１１ｃ+又はＬｉｎ-、ＨＬＡ−ＤＲ+、ＣＤ１２３+）を含む免疫細胞のレベルの増大を示した。平均ＣＤ４ ＩＬ−１０産生は、細胞の６６％から４％の中央値まで低下し、ＣＤ４ ＩＦＮγは、８％から６３％の中央値になり、サイトカイン産生でのＴｈ２のＴｈ１へのシフトをもたらした。
【０９４６】
下記の表では、ベースラインデータは、「ＢＬ」又は「ｐｒｅ」で示されている。
【０９４７】
【表１９】
Figure 2004537506
【０９４８】
中央値活性化Ｔ細胞（ＣＤ８+、ＣＤ６９+、ＣＤ２５-細胞）、ＬＡＫ細胞（例えば、ＣＤ８+、ＣＤ１６+、ＣＤ３８+）、ＮＫ（ＡＤＣＣ応答）細胞（ＣＤ８-、ＣＤ１６+）、樹状細胞（Ｌｉｎ-ＨＬＡ−ＤＲ+ ＣＤ１２３+／ＣＤ１１+）及びＴｈ１免疫応答（１ＦＮγ+白血球）を仲介する細胞を、３回の１６α−ブロモエピアンドロステロン治療又はＨＩＶ感染患者での治療クールでのベースライン細胞数と比較すると、次の結果が得られた。治療患者に関する下記の結果は、１６α−ブロモエピアンドロステロンの最後の投与量が投与された後の約１週間後に得た。
【０９４９】
【表２０】
Figure 2004537506
【０９５０】
【表２１】
Figure 2004537506
【０９５１】
【表２２】
Figure 2004537506
【０９５２】
【表２３】
Figure 2004537506
【０９５３】
これらの結果は、化合物は、細胞毒性免疫応答及びＴｈ１免疫応答を仲介する循環細胞の割合を高めることを示している。
【０９５４】
ＨＩＶ感染患者の治療は、そのＩＬ−１０産生ＣＤ４+Ｔ細胞を正常化した。同じ患者で、１６α−ブロモエピアンドロステロンは、検出可能なＩＦＮγを発現するＣＤ４+Ｔ細胞の割合を高めることが示された。ＣＤ４+ＩＬ−１０-ＩＦＮγ+Ｔ細胞は、Ｔｈ１応答を仲介する。これらの結果は、化合物は、免疫系のＴｈ２成分を低減し、Ｔｈ１成分を高めることを示している。
【０９５５】
前記の結果は、１３人の患者から得られたデータに基づく先行分析である。付加的なデータを、次の患者で得た。
【０９５６】
ＣＤ４カウントを、ＦＡＣＳカウント（ＢＤＩＳ）を使用して評価し、ウイルス負荷を、ＤＮＡアッセイ（Ｂａｙｅｒ）を使用して測定した。品質保証手順を守り、内部及び外部対照を使用して、各サンプルバッチを有効にした。場合によっては、血漿ウイルス負荷を、投与のサイクルの間に、バッチサンプルで行った。
【０９５７】
全血を、細胞サブセット１つ当たり４種のモノクローナル抗体のカクテル（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＤＩＳ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）で、アロフィコシアニン、フィコエリトリン、ＰｅｒＣＰ及びＦＩＴＣ結合体を使用して標識付けし、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤＩＳ）を使用して表面表現型を測定した。加えて、血液細胞の原色免疫蛍光分析を、同じスケジュールで行った。４つのカラーパネルは、それぞれ次の組み合わせでのＡＰＣ、ＰｅｒＣＰ、ＦＩＴＣ及びＰＥ試薬からなった：記憶／ナイーブＴ細胞（ＣＤ３／ＣＤ８／ＣＤ４５ＲＡ／ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ４５ＲＡ／ＣＤ６２Ｌ）、Ｔ細胞活性化（ＣＤ３／ＣＤ８／ＣＤ６９／ＣＤ２５、ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ６９／ＣＤ２５、ＣＤ３／ＣＤ８／ＨＬＡ−ＤＲ／ＣＤ３８、ＣＤ３／ＣＤ４／ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ３８）、Ｂ細胞、ＬＡＫ及びＮＫ（ＣＤ１９／ＣＤ８／ＣＤ１６／ＣＤ３８）及び樹状細胞（ＣＤ１１ｃ／ＨＬＡ−ＤＲ／リネージマーカーＣＤ３、ＣＤ１６、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ５６／ＣＤ１２３）。リストモード（Ｌｉｓｔｍｏｄｅ）データ（２５０００から５００００イベント）を、ＦＣＳ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｄｅ Ｎｏｖｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）を使用して分析した。ＣＤ３+細胞サブセットを、（１）有核細胞、（２）リンパ球／リンパ芽球細胞及び（３）ＣＤ３＋細胞からなる連続ゲーティングにより同定し、該当サブセットのゲーティングを続けた。例えば、ＣＤ４＋細胞サブセット（Ｓ）１μＬ当たり絶対頻度を、式：Ｓ＝（ＣＤ４＋細胞の割合）×（１μＬ当たりのＣＤ４＋細胞頻度）により得た。
【０９５８】
ＣＤ４+細胞頻度を、ＦＡＣＳＣｏｕｔ試験を使用して決定した。ＣＤ８+細胞サブセットの絶対頻度を、同様の方法で算出した。絶対白血球（ＷＢＣ）数を、自動細胞カウンター（Ａｄｖｉａ １２０、Ｂａｙｅｒ、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）を使用して決定した。有核細胞領域を、前方対直交散乱プロット（ｆｏｒｗａｒｄ ｖｅｒｓｕｓ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｓｃａｔｔｅｒ ｐｌｏｔ）を使用して確定した。ＣＤ３-ナチュラルキラー細胞又は樹状細胞サブセット（Ｆ）のμＬ当たりの絶対頻度を、式：Ｆ＝（有核細胞の割合）×（１μＬ当たりの絶対ＷＢＣ数）により概算した。
【０９５９】
表面表現型、血液学及びウイルスパラメーターの変化の統計的分析を、ベースラインからのパーセンテージ差（表現型）、スクリーン及びベースライン値の平均からのパーセンテージ差（血液学）或いはスクリーン及びベースライン値の平均からのｌｏｇ10変化（血漿ウイルスＲＮＡ）の曲線（ＡＵＣ）下の面積を算出することにより、各患者に関して行った。ＡＵＣは、各患者の分析通院間の実際の日数を使用して算出した。患者は、様々な期間で試験されたため、この値を、観察日数で割ることにより、時間平均ＡＵＣに標準化した。次いで、スチューデントｔ検定を使用して、各パラメーターの利用可能なデータを伴う全ての患者からのＡＵＣの０からの差を分析した。全５カ月期間でのＡＵＣでの著しい増加は、所定のパラメーターでの非ランダム変化として中断された。
【０９６０】
多くの測定で、間欠投与の直後に変化が生じ、患者は、免疫学的、血液及びウイルス学的動態で変異性を示した。これらの理由から、５カ月間の時間平均ＡＵＣ値は、個々の応答の大きさを過小評価している。最大の個別患者応答を、投与後の分析通院での個々の患者でのベースラインからの最大パーセンテージ変化の平均値として算出した。
【０９６１】
投与後の時間に関連する全体母集団での応答の動態を調査するために、最大の分析通院応答を、各分析通院でのベースラインからの平均パーセンテージ変化の最大値の平均として算出した。コホート３での変更ＢｒＥＡ投与間隔により、分析通院を、最終投与通院に関連して調整した。
【０９６２】
ＨＩＶ感染している患者のＢｒＥＡ治療は、Ｔ細胞及び樹状細胞表現型の変化をもたらし、これは、間欠投与を中断した後、数週間持続した。増加が、投与の後に、全体活性化及び早期活性化段階ＣＤ８+Ｔ細胞で、さらに、ＣＤ１１ｃ+及びＣＤ１２３+表現型からなる全樹状細胞の循環で観察された。全５カ月の間欠投与期間にわたりＡＵＣ分析で観察された著しい増加は、これらの変化が、ランダムなゆらぎではないことを示している。ＣＤ８+細胞の活性化は、疾患進行と連関しているが、無損傷樹状細胞機能及びＣＤ８+Ｔ細胞の活性化は、ＣＴＬの刺激に、特異的抗ＨＩＶ−１応答に、さらに、抗日和見感染応答に必須である。ＨＩＶ感染では、循環ＣＤ４＋Ｔ細胞の進行性低下、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加及びＣＤ４／ＣＤ８比の低下が存在する。この試験では、ＣＤ４：ＣＤ８比の変化を伴わない循環ＣＤ４+及びＣＤ８+Ｔ細胞の両方の低下は、活性化Ｔ細胞が、リンパ節及び粘膜組織中の感染部位に交通していることを示している。
【０９６３】
この試験では、１５３日間にわたる間欠投与の５日間クールの後に、ウイルス負荷の全体的な低下は無かった。ウイルスレベルに対して長期効果を有するＨＩＶ感染細胞のＣＴＬ駆動排除は、連続的な投与又は投与経路又は投与スケジュールの調節により生じる。
【０９６４】
ＢｒＥＡでの治療は、患者の血液パラメーターに著しい変化をもたらし、これには、循環血小板（試験第１２６日目でのベースラインを上回る平均２０％の増加）、単球（試験第５０日目でのベースラインを上回る平均４９％の増加）及び好中球（試験第８１日目でのベースラインを上回る平均５１％増加）が含まれる。これらの変化は、血液新生の刺激又は組織から循環への造血成分の再分布によって可能である。それぞれ約１０及び１０７時間のインビボ半減期を有する好中球及び血小板の増加期間は、少なくとも一部の観察応答は、これらの患者での高い血液新生によることを示している。
【０９６５】
得られたいくつかのデータを下記にまとめる。
【０９６６】
【表２４】
Figure 2004537506
【０９６７】
次の表では、表中の記号は、ここに記載の意味を有する。Ａ 表現型、樹状細胞分析のデータを伴う患者の数は、試験の開始時には加えなかった。Ｂ 全ての患者で、ベースライン値からの時間平均の個々ＡＵＣ差の平均増加。Ｃ 個々のＡＵＣパーセンテージでのスチューデントｔ検定のためのｐ値が、ベースラインから増加する。Ｄ 最大の個々の患者の応答を、投与後の分析通院時での個々の患者のベースラインからの最大パーセンテージ変化の平均として算出した。応答の範囲は、カッコ内に示されている。Ｅ 最大分析通院応答を、各分析通院でのベースラインからの平均パーセンテージ変化の最大の平均値として算出した。最大応答の日は、カッコ内に示されている。Ｆ ＣＤ３+、ＣＤ８+及びＣＤ６９+又はＣＤ２５+。Ｇ ＣＤ３+ＣＤ８+ＣＤ６９+ＣＤ２５-。Ｈ ＣＤ８-ＣＤ１６+。Ｉ ＣＤ８+ＣＤ１６+。Ｊ Ｌｉｎｅａｇｅ-ＨＬＡ−ＤＲ+ＣＤ１１ｃ+。Ｋ Ｌｉｎｅａｇｅ-ＨＬＡ−ＤＲ+ＣＤ１２３+。
【０９６８】
【表２５】
Figure 2004537506
【０９６９】
【表２６】
Figure 2004537506
【０９７０】
筋肉内注入により、連続する５日間、１日１回患者に送達される１００ｍｇを使用する別の臨床試験では、数人の患者を、ＣＤ４+記憶Ｔ細胞１細胞（細胞内ＩＦＮγ+ＣＤ４５ＲＡ-ＣＤ６２Ｌ-ＣＤ１１ａbright）又はＭＴ１細胞と記憶Ｔ細胞２細胞（細胞内ＩＬ−４+ＣＤ４５ＲＡ-ＣＤ６２Ｌ+ＣＤ１１ａdim）との比の変化に関して評価した。ＭＴ１細胞は、Ｔｈ１免疫応答を媒介又は促進し、ＭＴ２細胞は、Ｔｈ２免疫応答を媒介又は促進する。ＭＴ１：ＭＴ２比の増加は、高いＴｈ１免疫応答又は免疫状態を示している。例えば、Ｄ．Ｋ．Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９９ １１：１８０１−１８１０参照。試験された患者（７／７）は、ＢｒＥＡの投与の５日クールの後に、ＭＴ１：ＭＴ２比の一時的な増加を示した。観察された最大増加は、ＢｒＥＡの最後の投与量を投与した後の１０日目の１人の患者での約７００％であった。この増加は通常、ＢｒＥＡの最後の投与を投与した後、１０日以上持続した。これらの結果は、ＢｒＥＡは、Ｔｈ１型応答を仲介する数多くの循環免疫細胞サブセットを高めることができることを示している。
【０９７１】
実施例２１．ＨＩＶ感染の症状の治療
慢性の下痢を伴う２人のＨＩＶ感染患者に、ＢｒＥＡを次のように投与した。ＢｒＥＡ製剤（Ｐｅｇ３００ ２５ｖ／ｖ％、エタノール１２．５ｖ／ｖ％、安息香酸ベンジル５ｖ／ｖ％、プロピレングリコール〜５７．５ｖ／ｖ％中のＢｒＥＡ４０ｍｇ／ｍＬ）を皮下で送達した。患者にＢｒＥＡ６０ｍｇを、１．５ｍＬで毎日、１０日間与えた。投与期間の間、下痢は止まった。１０日投与期間が終了した後に、下痢が再び始まった。経口でＢｒＥＡを与えられた他の患者でも、下痢が軽快した。
【０９７２】
実施例２２．皮下製剤
ＢｒＥＡ製剤を、基本的に前記のように調製した。製剤は、ＢｒＥＡ５０ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｇ２００ ４０ｖ／ｖ％、ベンジルアルコール２ｖ／ｖ％、安息香酸ベンジル２ｖ／ｖ％及びプロピレングリコール〜６６ｖ／ｖ％（適量）を含有した。製剤は、化合物の皮下投与のために特に適している。
【０９７３】
実施例２３．ＢｒＥＡ半水和物の調製、手順１
エピアンドロステロンを臭素化し、続いて、メタノールから結晶化させることにより、粗製ＢｒＥＡを調製した。還流エタノール７５ｍＬに粗製ＢｒＥＡ２５ｇを穏やかに攪拌しながら溶かすことにより、半水和物を調製した。ＢｒＥＡ溶液に、水１２．５ｍＬをゆっくりと加え、その間、溶液を攪拌しながら還流させ続けた。溶液の攪拌を続け、次いで、溶液を約２０〜２５℃まで冷却し、約２０〜２５℃に約１５分間維持して、ＢｒＥＡ半水和物結晶の懸濁液を得た。結晶を濾過により回収し、約２０〜２５℃で水：エタノール（５：１ｖ／ｖ）２５ｍＬの溶液で洗浄し、次いで、５０〜６０℃で、生成物重量が一定になるまで約１３時間真空乾燥させた。結晶は主に、棒状及び針状の形を有し、少量は、板状等の他の形であった。
【０９７４】
この手順により、ＫＦ分析による含水率２．６ｗ／ｗ％、ＨＰＬＣ面積分析による純度１００％、１７４１ｃｍ-1及び１７５２ｃｍ-1にカルボニルピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有するＢｒＥＡ半水和物２２．５ｇ（収率９０％）が得られた。無水ＢｒＥＡのＦＴＩＲ走査は、１７４９ｃｍ-1に単一カルボニルピークを示す。ＤＳＣ走査は、３つの吸熱を示した。１つは、約１０９〜１１０℃で始まり、約１５０℃で終わる広く浅いピークを有する。この広いＤＳＣピークは、サンプルの温度が高まるように、半水和物結晶からの水の損失と一致している。約８３〜１００℃での第２の吸熱は、サンプルからの少量の残留エタノールの損失と一致する。無水ＢｒＥＡのＤＳＣ走査は、半水和物で観察されている広い吸熱を示さない。さらに、約１６３〜１６４℃での半水和物ＤＳＣ走査での第３の鋭い吸熱ピークは、無水ＢｒＥＡの融点である１００〜１５０℃範囲にわたる半水和物からの水の損失に一致する。ＵＳＰ方法＜１９７＞を使用するＦＴＩＲを得たが、この際、ＢｒＥＡ半水和物サンプルをＫＢｒで調製した。ＤＳＣサーモグラムは、１０℃／分の加熱速度で２５℃から２５０℃を走査することにより得た。
【０９７５】
実施例２４．ＢｒＥＡ半水和物の調製 手順２
穏やかに攪拌しながら、粗製ＢｒＥＡ１０ｇを、還流アセトン４０ｍＬに溶かすことにより、半水和物を調製した。ＢｒＥＡ溶液に、水４．０ｍＬをゆっくりと加え、その間、溶液を攪拌しながら還流させ続けた。溶液の攪拌を維持し、次いで、溶液を約２０〜２５℃に冷却させ、約２０〜２５℃に、約１５分間維持すると、ＢｒＥＡ半水和物結晶が得られた。濾過により結晶を回収し、水：アセトン（１０：１ｖ／ｖ）の溶液６．０ｍＬで約２０〜２５℃で洗浄し、次いで、生成物重量が一定になるまで、５０〜６０℃で一晩真空乾燥させた（約１３〜１５時間）。この手順により、ＫＦ分析による含水率２．６ｗ／ｗ％、１７４１ｃｍ-1及び１７５２ｃｍ-1にカルボニルピークを有するＦＴＩＲスペクトルを有するＢｒＥＡ半水和物７．０ｇ（収率７０％）が得られた。
【０９７６】
実施例２５．ＢｒＥＡ半水和物粒度の分析
ＢｒＥＡ半水和物結晶を本質的に前記と同様に調製し、粒子サイジング装置（Ｍａｌｖｅｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用してサイジングした。使用した分析モデルは、多分散サンプル及び容量分布タイプであった。分析は、約０．５μｍから約８８０μｍの結晶直径サイズの範囲を示した。結晶の約９０％は、約２０μｍから約２２０μｍの直径を有し、大部分の結晶は、約３０〜２００μｍの直径を有した。平均結晶直径は、約９３μｍであった。結晶−比表面積は、約０．２５ｍ2／ｇであった。
【０９７７】
実施例２６．
ＢｒＥＡ半水和物を含有する製剤を調製した。他の式１の化合物を使用する同様の製剤を、同じ又は同様の賦形剤を使用して調製する。例えば、メチルパラベンの代わりに、懸濁液製剤中で、別の防腐剤を使用することができる。
【０９７８】
水性懸濁液中にＢｒＥＡ半水和物を含有する製剤を調製した。ＢｒＥＡ半水和物は、２０μｍ未満の平均粒度を有し、これを、ポリソルベート８０と混合し、その後、液体成分に加えた。最終水性組成物は、ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０ ２ｗ／ｖ％、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１ｗ／ｖ％、塩化ナトリウム０．８２ｗ／ｖ％、第二リン酸ナトリウム０．０２３ｗ／ｖ％、第一リン酸ナトリウム０．１０１ｗ／ｖ％、エタノール０．５ｖ／ｖ％及びメチルパラベン０．１ｗ／ｖ％、ｐＨ６．５±０．４を含有した。製剤を、滅菌技術を使用して調製した。この製剤は、ＢｒＥＡの皮下、筋肉内又は腹腔内送達に適しており、ＢｒＥＡは、皮膚、筋肉、腹腔又は患者の他の適切な部位中のボーラス又はデポーに送達することができる。製剤は、薬剤粒子の存在により、特にヒトでは、通常は静脈内送達では使用されない。
【０９７９】
ＢｒＥＡ半水和物を含有するカプレット（ｃａｐｌｅｔ、カプセル型錠剤）を、圧縮性スクロースを使用して調製した。カプレットはそれぞれ、ＢｒＥＡ半水和物２５ｍｇ、ポビドン（１−エチニル−２−ピロリジノンポリマー）６．２５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６２ｍｇ、マンニトール４５ｍｇ及び圧縮製スクロース４８．１２ｍｇを含有した。滅菌ＢｒＥＡ及び賦形剤を使用して、カプレットを調製した。この製剤は、ＢｒＥＡ（又は他の式１の化合物）を患者に口腔又は舌下送達するために適している。
【０９８０】
実施例２７．炎症の阻害
炎症又は炎症の症状を制限又は阻害するための式１の化合物の能力が、炎症性腸疾患のための動物モデルを使用して示された。
【０９８１】
２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ）又は生理食塩水で攻撃する前の２４時間絶食させた３匹の雄のウィスターラット（１８０±２０グラム）からなる群を使用した。ＤＮＢＳのエタノール溶液０．５ｍＬ（生理食塩水中３０％濃度のエタノール０．５ｍＬ中に３０ｍｇ）を結腸内に置くことにより、遠位結腸炎を誘発させ、その後、空気２ｍＬを、カニューレを介して注入し、溶液が結腸中に留まることを保証した。使用容量は、液体製剤中の７−オキソデヒドロエピアンドロステロン２及び２０ｍｇ／ｍＬの注入当たり０．１ｍＬであり、これは、皮下注入により１日１回、６日間投与した。製剤は、ベンジルアルコール２ｗ／ｖ％、Ｂｒｉｊ９６ ０．１ｗ／ｖ％及び当量のＰＥＧ３００及びプロピレングリコールを含有する非水性懸濁液中に７−オキソデヒドロエピアンドロステロン１００ｍｇ／ｍＬを含有した。製剤２０ｍｇ／ｍＬを、活性物質を含有しない溶剤で希釈することにより、２ｍｇ／ｍＬ及び２０ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０９８２】
第１の投与量を、ＤＮＢＳ攻撃の３０分後に与えた。スルファサラジン（蒸留水中のＴｗｅｅｎ８０ ２％中、３０ｍｇ／ｍＬ）を経口（ＰＯ）で、１日１回（１０ｍＬ／ｋｇ／日）７日間投与したが、第１の２つの投与量は、ＤＮＢＳ攻撃の２４時間及び２時間前に開始した。肛門部位を調べることにより、下痢の有無を、毎日記録した。動物を、犠牲にする前に２４時間絶食させた。動物を７日目又は８日目に犠牲にし、その結腸を切除し、重さを量った。結腸を切除する前に、結腸と他の臓器との癒着の徴候を記録した。さらに、潰瘍の有無を、各結腸を計った後に記録した。結腸：体重（ＢＷ）比の「正味」変化を、生理食塩水攻撃されたベースライン群に対して基準化した。「正味」結腸：体重（ＢＷ）比の３０％低下を、有意であると見なした。
【０９８３】
全部で５つの試験を行った。いくつかの試験からのデータを合わせた。２及び２０ｍｇ／ｍＬでの７−オキソデヒドロエピアンドロステロンは、正味結腸：体重比をそれぞれ、溶剤処置群に対して１９及び１４％まで低下させた。試験された３匹の動物全てで、癒着は存在しなかった。結腸潰瘍が、１／３の動物で記録された。全ての動物が、下痢だった。同様に、スルファサラジンで処置された全ての動物が、下痢だった。スルファサラジンは、炎症に対して著しい保護を示し（ＥＥ−１処置群に対して、正味の結腸：体重（ＢＷ）比の−３３％変化）、癒着又は結腸潰瘍を示した動物はいなかった。式１の化合物３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロステ−５−エン（ＡＥＴ）を、０．２及び２．０ｍｇ／日の皮下注入により、５又は６日間投与し、その際、第１の投与量は、ＤＮＢＳ攻撃の３０分後に注入した。ＡＥＴ製剤は、７−オキソデヒドロエピアンドロステロン製剤と同じであったが、但し、ＡＥＴが、７−オキソデヒドロエピアンドロステロンに代わった。ＡＥＴは、正味の結腸：体重（ＢＷ）比を対照に対して１５％及び２１％まで低下させた（表を参照）。ＡＥＴ（２ｍｇ）で処置された動物は、下痢をしなかった。癒着は存在せず、結腸潰瘍を有する動物の方が少なかった（未処置動物に対して３３％、Ｎ＝９、２つの試験からプールしたデータ）。ＢｒＥＡ（１００ｍｇ／ｍＬ）又はデヒドロエピアンドロステロン（２０ｍｇ／ｍＬ）を含有する同じ製剤は、正味の結腸：体重（ＢＷ）比を、それぞれ対照に対して２１％及び３％まで低下させた。続く４つの試験で、ＡＥＴ可変性は、正味の結腸：体重比、潰瘍及び下痢を低減した。
【０９８４】
ＤＮＢＳ攻撃の後、７日目に測定すると、重度の急性炎症が、１０匹のイムノステロイド溶剤対照動物のうちの３匹で観察され、ＡＥＴ、デヒドロエピアンドロステロン、スルファサラジン及びスルファサラジン溶剤（ポリソルベート８０）は、それぞれ４匹、１０匹、３匹及び８匹の動物に重度の炎症をもたらした。ＤＮＢＳ攻撃の後、７日目に測定すると、中度の急性炎症が、１０匹のイムノステロイド溶剤対照動物のうちの５匹で観察され、ＡＥＴ、デヒドロエピアンドロステロン、スルファサラジン及びスルファサラジン溶剤（ポリソルベート８０）は、それぞれ６匹、０匹、６匹及び２匹の動物で中度の炎症をもたらした。７日目に重度の炎症が、溶剤、ＡＥＴ、デヒドロエピアンドロステロン及びスルファサラジンで処置されたそれぞれ３匹、４匹、１０匹及び３匹の動物で観察された。ＤＮＢＳ攻撃の後、１４日目に測定すると、重度の慢性炎症が、１０匹のイムノステロイド溶剤対照動物のうちの８匹で観察され、ＡＥＴ、デヒドロエピアンドロステロン、スルファサラジン及びスルファサラジン溶剤（ポリソルベート８０）は、それぞれ３匹、３匹、２匹及び６匹の動物に重度の炎症をもたらした。
【０９８５】
ＤＮＢＳ攻撃の後、７日目に（急性炎症）、溶剤対照で処置された１０匹の動物のうちの８匹が、重度の潰瘍を有し、ＡＥＴで処置された１０匹の動物のうちの２匹が、重度の潰瘍を有した。このような潰瘍は、１０匹のスルファサラジン対照のうちの３匹で、かつデヒドロエピアンドロステロンで処置された１０匹の動物のうちの１０匹で観察された。ＤＮＢＳ攻撃の後、２日目までＡＥＴ治療の開始を遅らせると、慢性潰瘍の増加が生じ、１０匹の動物のうちの５匹が、攻撃の１４日後に潰瘍を示し、これに対して、治療を攻撃と同じ日に開始した場合には、１匹の動物だけが潰瘍を有した。このことは、このモデルでの急性炎症では、ＡＥＴは、炎症性細胞応答の発症の開始早期に、最も有効であることを示している。ＤＮＢＳ攻撃の後の１４日目では（慢性炎症）、溶剤対照の１０匹のうち５匹が、重度の潰瘍を示し、ＡＥＴ処置された１０匹の動物のうちの１匹は、重度の潰瘍を有し、デヒドロエピアンドロステロンで処置された１０匹の動物のうちの０匹が、重度の潰瘍を有し、スルファサラジン処置された１０匹の動物のうちの４匹（陽性対照）は、重度の潰瘍を有した。この結果は、式１の化合物は、未処置の対照動物に比べて、炎症又はその症状を低減することを示している。
【０９８６】
別のプロトコルでは、式１の化合物を、同様の動物モデルで使用した。１０匹の雄のＳＤラット（２５０〜３００グラム）の群を、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）又は生理食塩水攻撃の前に２４時間断食させた。このモデルは、動物の免疫系に重度の攻撃を加える。０日目に、ラットに軽く麻酔をかけ、カテーテルを直腸的に結腸に、先端が、肛門から８ｃｍに位置するように挿入した。ＴＮＢＳのエタノール溶液０．５ｍＬ（水中エタノール５０％、６０ｍｇ／ｍＬ）を結腸内に置くことにより、遠位結腸炎を誘発させた。溶剤中の試験物質の７−オキソデヒドロエピアンドロステロン２０ｍｇ／ｍＬ又は溶剤対照を、皮下注入により（０．１ｍＬ／注入）により、１日１回６日間、投与したが、この際、第１の投与量を、ＴＮＢＳ攻撃の３０分後に与えた。スルファサラジン（蒸留水中のＴｗｅｅｎ８０ ２％中、３０ｍｇ／ｍＬ）又は溶剤対照を経口（ＰＯ）で、１日１回（１０ｍＬ／ｋｇ／日）７日間投与したが、初めの２つの投与量は、ＤＮＢＳ攻撃の２４時間及び２時間前に開始した。肛門部位を調べることにより、下痢の徴候を、毎日記録した。動物を、１４日目に犠牲にする前に２４時間絶食させ、その結腸を切除し、重さを量った。結腸組織の肉眼観察の後に、肛門から約１、３及び８ｃｍの領域から３つのサンプルを取った。肉眼潰瘍又は炎症が存在した場合には、少なくとも１つのサンプルを、患部領域から取った。結腸を切除する前に、結腸と他の臓器との癒着の徴候を記録した。さらに、結腸潰瘍及び腸癒着の有無を、各結腸を計った後に記録した。体重、結腸：体重比及び損傷スコアを評価した。目に見える損傷を１〜５の尺度で、次のようにスコアした：０＝損傷なし；１＝潰瘍はないが、局所充血；２＝著しい炎症はないが、線状の潰瘍；３＝一部に炎症を伴う線状潰瘍；４＝２つ又はそれ以上の潰瘍及び／又は炎症部位；５＝結腸の長さに沿って１ｃｍ以上延びる、２つ又はそれ以上の主要な部位の潰瘍及び炎症或いは１つの主要な部位の潰瘍及び炎症。炎症は、充血及び腸壁肥厚と定義する。
【０９８７】
対照に比較して、７−オキソデヒドロエピアンドロステロン処置の後に、より頻繁に、複数の結腸レベルで、潰瘍が存在していた。粘膜及び／又は粘膜下の中度から重度の線維症を伴う中度から重度の潰瘍性障害が、対照の５／９（５６％）に比較して、７−オキソデヒドロエピアンドロステロン処置動物の８／９（８９％）で生じた。筋肉、腹腔及び／又は腸間膜炎症の重度及び頻度が、対照よりも若干多く現れた。これらの組織病理学的データは、７−オキソデヒドロエピアンドロステロンは、炎症を悪化させたことを示している。中度から重度の潰瘍性障害が、スルファサラジン及び溶剤処置動物の６／１０（６０％）及び５／１０（５０％）で生じた。筋肉、腹腔及び／又は腸間膜炎症の重度及び頻度は、溶剤群において生じたと同程度に現れた。複数結腸レベルでのその発生に対する中度から重度の障害の頻度及びその重度は、陰性対照（溶剤）、参照対照（スルファザラジン）、ＢｒＥＡ及びデヒドロエピアンドロステロンと同程度に現れ、このことは、これらの化合物では、炎症の程度は、対照化合物及び試験化合物で同程度であることを示している。
【０９８８】
実施例２８．遅延型過敏性の調節
３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロステ−５−エン（ＡＥＴ）を、遅延型過敏性（ＤＴＨ）を調節するためのその能力に関して調べた。５匹の雌のＢＡＬＢ／ｃＢｙＪマウス（２０〜２５グラム）の群に麻酔をかけ、オキサゾロンの３％溶液１００μＬを０日目に、毛を剃った腹部に塗布し、乾燥させた。７日後の７日目に、オキサゾロン５μＬを右耳の各側面に局所的に塗布することにより、マウスを攻撃した。溶剤中の化合物ＡＥＴ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、皮下注入により（２ｍｇ／日、５０μＬ／注入）、６日目に１回、オキサゾロン攻撃の２４時間前に投与した。ベンジルアルコール２ｗ／ｖ％、Ｂｒｉｊ９６ ０．１ｗ／ｖ％及び当容量のＰＥＧ３００及びプロピレングリコール中のＡＥＴの非水性懸濁液としての溶剤。
【０９８９】
生理食塩水（０．２ｍｇ／ｍＬ）中のデキサメタゾンを毎日、９日間投与（−１から７日目）したが、第１投与量は、感作の２４時間前、最後の投与量は、皮下注入（０．０１ｍｇ／容量、５０μＬ／注入）による攻撃の時点であった。８日目、オキサゾロン攻撃の２４時間後に、マイクロメーターを使用して、右及び左耳の両方の厚さを測定し、差を決定した。耳の厚さの差を、局所オキサゾロン攻撃に対するＤＴＨ応答のインジケータとして測定した。ＤＴＨ応答を、各動物での右及び左耳の間の厚さ（ｍｍ）の差として表した。
【０９９０】
溶剤のみを与えられた動物での耳厚差は、０．２２５ｍｍであり、デキサメタゾン（高投与量）又はシクロホスファミドでの処置は、ＤＴＨ応答（それぞれ、０．１４４ｍｍ及び０．０９２ｍｍ）を低減した。皮下投与されたＡＥＴは、オキサゾロンに対するＤＴＨ応答に対して僅かな効果しか示さなかった。攻撃の２４時間前又は攻撃の時点（２ｍｇ／日）に投与すると、効果は、応答の２２〜２４％低減であった。毎日８日間（２ｍｇ／日）投与し、その際、最初の投与量は感作の２４時間前で、最後の投与量は攻撃の２４時間前である場合には、効果は、応答の増強であった（２３％）。この結果は、化合物が、動物に感作の間に送達されると、ＤＴＨ応答が増大することを示している。このことは、高いＴｈ１免疫応答に一致する。化合物を動物に、感作の後に送達すると、ＤＴＨ応答は低減した。このことは、低い免疫応答に一致する。
【０９９１】
実施例２９．免疫老化の反転
健康な老齢（２０カ月）又は免疫学的に成熟した（３カ月）ＢＡＬＢ／ｃマウスに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）（２μｇ；Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ−ＨＢ；Ｍｅｒｃｋ）及びＡｌｕｍ（２．７５μｇ）をワクチン接種した。老齢マウスに、抗原をワクチン接種し、３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロステ−５−エン（ＡＥＴ）又はＢｒＥＡ又は７−オキソデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン又は溶剤（プラシーボ対照）の０．３ｍｇ又は３．０ｍｇの単一皮下注入を行った。ＡＥＴ、ＢｒＥＡ半水和物又はデヒドロエピアンドロステロンは、０．９％生理食塩水中のカルボキシメチルセルロースナトリウム０．１ｗ／ｖ％中に懸濁された化合物６０ｍｇ／ｍＬを含有する製剤中に存在した。７−オキソデヒドロエピアンドロステロンは、０．９％生理食塩水中のアラビアゴム０．１ｗ／ｖ％に懸濁されている化合物６０ｍｇ／ｍＬを含有する製剤中に存在した。
【０９９２】
製剤６０ｍｇ／ｍＬを、活性物質を含有しない溶剤で希釈することにより、６ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０９９３】
治療の１４、２１及び３４日後に、血液サンプルを集め、血清を、ＥＬＩＳＡにより分析して、ＨＢｓＡｇ−特異的ＩｇＧの濃度を決定した（全ＩｇＧ）。加えて、２１日目に得られたサンプルを分析して、ＨＢｓＡｇ−特異的ＩｇＧ１及びＩｇＧ２ａサブクラスの濃度を決定した。下記にまとめた結果は、８匹のマウスからなる群のワクチン接種後２１日目に集めた血液サンプルを用いて得られた平均値であった。皮下注入を、各マウスの大腿部から毛を剃った後に行った。注入容量は、化合物（３．０ｍｇ又は０．３ｍｇ）又はプラシーボで、さらにワクチン製剤では５０μＬであった。溶剤対照は、生理食塩水（０．９％）中のカルボキシメチルセルロース（０．５％）からなった。抗体力価を、ＥＬＩＳＡにより決定した。
【０９９４】
ワクチン接種された老齢動物式１の化合物による治療は、ワクチン接種のみを受けた老齢動物よりも高い抗ＨＢｓＡｇ ＩｇＧ力価をもたらした。大部分の場合に、ワクチン接種と同時に該化合物を与えられた老齢マウスでは、より高い抗体力価が実現した。低投与量（０．３ｍｇ）の、ＢｒＥＡを除く全ての試験化合物で、ＩｇＧ力価の増加が、老齢対照よりも著しかった。この結果は、式１の化合物は、免疫老化動物での抗原攻撃に対する高い免疫応答をもたらした。
【０９９５】
血清サンプルも、ＨＢｓＡｇ−特異的ＩｇＧ１又はＩｇＧ２ａ免疫グロブリンサブクラスの力価に関して分析した。ＩｇＧ１への偏りが、老齢のマウスで見られ、このことは、免疫老化の症状又は免疫老化を伴う最適以下の免疫応答と見なされる。ＩｇＧ１／ＩｇＧ２ａ比は、免疫状態の指標である。Ｔｈ２細胞は主に、体液性免疫の発生を促進し、Ｔｈ１細胞は、例えば、細胞性免疫を増大させる。体液性免疫（Ｔｈ２）が、加齢に伴い優勢となり、細胞性免疫（Ｔｈ１）の低下は、例えば、感染疾患に対する感受性の増大をもたらす。
【０９９６】
約８：１のＩｇＧ１とＩｇＧ２ａの比が、若いマウスで、２７：１が、老齢マウスで測定された。抗原特異性ＩｇＧ１発生の発生は、Ｔ−ヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞に関わっており、ＩｇＧ２ａには、Ｔ−ヘルパー１型（Ｔｈ１）細胞が関わっている。式１の化合物での老齢動物の治療は、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２ａ比を、若いワクチン接種された動物で見られる比にシフトさせた。ＡＥＴ、ＢｒＥＡ、７−オキソデヒドロエピアンドロステロン又はデヒドロエピアンドロステロンで処置された動物で観察された比は、約４から約１３の範囲であった。このシフトは、統計的に重要であった。試験化合物は全て、ＩｇＧ２ａの割合を、したがって、抗原に対する関連Ｔｈ１応答を増大させた。
【０９９７】
二次抗原応答
ＨＢｓＡｇに対して当初暴露した４２日後に、血清サンプルを、前記の段落に記載のマウスから採取し、これらを抗ＨＢｓＡｇ ＩｇＧに関して試験した。この時点で、ワクチン特異的ＩｇＧ力価は、低いか、検出不可能であった。３日後（初めのワクチン接種の４５日後）、マウスにＡｌｕｍ中のＨＢｓＡｇを再び注入したが、この際には、いずれのマウスにもイムノステロイド（二次ワクチン接種）は与えなかった。ＨＢｓＡｇワクチンに対して二次暴露した後の７日目及び１４日目に集めた血清サンプルを、抗ＨＢｓＡｇ抗体に関してアッセイした。第２ワクチン接種に応答して、若いマウスで、特異的抗体の顕著な増加が見られた。対照的に、イムノステロイドを与えられてなく、第１のＨＢｓＡｇ注入を伴う老齢マウスでは、低いレベルの抗ＨＢｓＡｇが検出可能で、このグループの８匹のマウスのうちの４匹のみで、抗体を検出することができた。抗ＨＢｓＡｇ力価の増加が、第１のＨＢｓＡｇ暴露と組み合わせてイムノステロイドで処置されていた老齢マウスでの二次ワクチン接種の後に見られた。高投与量（３ｍｇ／マウス）のＡＥＴ、ＢｒＥＡ又は７−オキソデヒドロエピアンドロステロンで、又はデヒドロエピアンドロステロン（０．３ｍｇ／マウス）での一次ワクチン接種で処置されている老齢マウスの群の８匹のマウス全てで、血清中の抗ＨＢｓＡｇ抗体が、二次ワクチン接種の後に増加した。
低投与量（０．３ｍｇ／マウス）のＡＥＴ、ＢｒＥＡ又は７−オキソデヒドロエピアンドロステロンをワクチン接種の際に与えられているこれらの老齢マウスでは、中間的な応答が見られ、８匹のマウスのうちの６匹が、二次ワクチン接種に応答して検出可能な抗ＨＢｓＡｇを産生した。これらの結果は、試験化合物が、高い二次抗体応答を老齢動物でもたらすことを示している。さらに、経粘膜経路（例えば、口腔又は舌下）により送達された化合物も、皮下又は経口などの他の経路により送達された場合の化合物よりも予期せぬ優れた効果をもたらす。
【０９９８】
実施例３０．ＤＮＡワクチンアジュバント
３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロステ−５−エン（ＡＥＴ）及びＢｒＥＡなどの式１の化合物を使用して、ＤＮＡ発現ベクターによりコード化されるマラリア抗原などの抗原に対する免疫応答を調節する。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、例えばＰ．ｙｏｅｌｉｉ、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐ．ｖｉｖａｘ又はＰ．ｂｅｒｇｈｅｉ、ｃｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ又はメロゾイトタンパク質などの抗原を使用して、対象を免疫化する。ＡＥＴ又はＢｒＥＡを、抗原攻撃の同じ日又はその１日又は２日前に投与する。適切な抗原、発現ベクター及び対象へのその送達は、記載されている。例えば、Ｓ．Ｌ．Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ １９９４ １２：１５２９−１５３３，Ｒ．Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０００ ６８：５９１４−５９１９，Ｊ．Ｃ．Ｒａｙｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００ ９７：９６４８−９６５３，Ｓ．Ｓｃｈｅｌｂｌｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１ ３１：６９２−２９８参照。式１の化合物を送達し、抗原で免疫化した後に、例えば、細胞毒性Ｔリンパ球又は抗体力価を測定することによる、抗原に対する免疫応答を増大させる化合物の能力。通常、免疫応答を、当初免疫化の後の約１０日目から約２１目に測定する。免疫応答を測定するための方法は本質的に、ここか、適切な記載参照文献に記載されているとおりである。例えば、ここに記載の感染物質又は腫瘍に関連する抗原をコードするＤＮＡを、これらのアッセイでは使用することができる。抗原攻撃に対する免疫応答を調節するための式１の化合物の能力を場合によって、ＡＥＴ又はＢｒＥＡにより生じる応答に比較する。
【０９９９】
実施例３１．単球又はマクロファージの活性化又は生存性の調節
単球を活性化し、かつ／又は単球又はマクロファージの活性又は生存性を高めるための式１の化合物の能力を、当技術分野で知られている方法により決定する。式１の化合物を、例えば、下記に記載のアッセイを使用してアッセイする。これらのアッセイでは、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、対象、例えばヒトのロイコパック（ｌｅｕｋｏｐａｃｋ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｄ Ｃｒｏｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から、ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ ｇｒａｄｉｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ）を介して遠心分離することにより精製した。単球を向流遠心エラトリエーション（ｅｌｕｔｒｉａｔｉｏｎ）により、ＰＢＭＣから単離する。各アッセイで、所定の式１の化合物の活性を場合によって、ＡＥＴ又はＢｒＥＡに関連する応答に比較する。
【１０００】
単球生存性の調節を、基本的に次のように測定する。血漿又は他の刺激の不在下に培養すると、ヒト末梢血液単球は徐々に生存度を下げる。アポトーシスなどの内部で調節されるプロセスにより、その死は生じる。ＴＮＦ−αなどの活性化ファクターを培養に加えると、細胞生存度が改善される。ヨウ化Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ（ＰＩ）染色を使用して、次のようにアポトーシスを測定する。単球を４８時間、ポリプロピレン管中、血清不含培地（陽性対照）中で、ＴＮＦ−α約１００ｎｇ／ｍｌ中の存在下に（陰性対照）、さらに様々な濃度の式１の化合物の存在下に培養する。細胞を、２×１０8／ｍＬの濃度で、約５μｇ／ｍＬの最終的な５濃度でＰＩを含有するＰＢＳに懸濁させ、次いで、室温で５分間インキュベーションし、その後、ＦＡＣＳｃａｎ分析を行った。ＰＩ摂取は、この実験範例で、ＤＮＡ断片と関連していることが証明されている。ＡＥＴ又はＢｒＥＡなどの式１の化合物の活性は、他の式１の化合物のための比較標準として使用することができる。
【１００１】
単球又はマクロファージのサイトカイン放出に対する式１の化合物の効果を基本的に、次のように決定する。単球及びマクロファージの重要な機能は、刺激の後のサイトカイン放出を介する免疫系の他の細胞集団へのその調節活性である。例えば、約５×１０5細胞／ｍＬの密度でインキュベーションされたヒトの単球を使用して、サイトカイン放出を測定するためのＥＬＩＳＡを行う。例えば、１ｎｍ、１０ｎｍ、１００ｎｍ、１μｍ、１０μｍ及び５０μｍの式１の化合物の濃度範囲を使用する。ＩＬ−１２産生を決定するために、細胞を式１の化合物の存在下にＩＦＮ（１００Ｕ／ｍＬ）で一晩初回抗原刺激する。次いで、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍＬ）を加える。調整培地を、２４時間後に集め、使用するまで凍結したままにする。次いで、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１０、ＭＣＰ−Ｉ及びＩＬ−８の測定を市販のＥＬＩＳＡキット（例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））を使用し、キットに記載の標準プロトコルを適用して行う。
【１００２】
式１の化合物による単球又はマクロファージの活性化を、細胞の刺激後の酸化バーストをアッセイすることにより測定する。精製された単球を、９６ウェルプレートに、約２×１０5細胞／ウェルで置く。例えば１ｎｍ、１０ｎｍ、１００ｎｍ、１μｍ、１０μｍ及び５０μｍの式１の化合物の濃度範囲をウェルに、全容量０．２ｍｌ培地で加える（ＲＰＭＩ１６４０＋ＦＣＳ１０％、グルタミン及び抗生物質）。３日のインキュベーションの後に、プレートを遠心分離し、培地をウェルから除去する。マクロファージ単層に、１ウェル当たり０．２ｍＬのフェノールレッド溶液（ＮａＣｌ１４０ｍＭ、リン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．０ １０ｍＭ、デキストロース５．５ＭＭ、フェノールレッド０．５６ｍＭ及びＨＲＰＯ１９Ｕ／ｍｌ）を、刺激物質（ＰＭＡ２００ｎＭ）と一緒に加える。このプレートを、３７℃で２時間インキュベーションし、１ウェル当たり１ＮのＮａＯＨ２０ｐＬを加えることにより、反応を停止させた。吸光は、６１０ｎｍで読み取れる。マクロファージにより産生されたＨ2Ｏ2の量を算出するために、知られているモル濃度のＨ2Ｏ2溶液の標準曲線を、各実験で行う。
【１００３】
実施例３２．中枢神経系細胞増殖、分化又は活性の調節
式１の化合物を使用して、星状膠細胞又はニューロンの生存性、軸索突起外殖、皮質ニューロン細胞の表現型分化を調節するか、グリア原線維酸性タンパク質免疫陽性細胞（星状膠細胞）の増殖を起こす。例えば、チミジン取り込みアッセイを使用して、細胞増殖又は生存を測定することができる。皮質又は海馬ニューロンへのＦＧＦ−２（塩基性ＦＧＦ）の生物学的効果はインビトロで、ニューロン生存及び軸索突起外殖の両方の増加を含んだ（Ｗａｌｉｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９８６ ８３：３０１２−３０１６）。初代皮質ニューロン培養を使用し、例えば、チミジン取り込みアッセイを使用して、軸索突起外殖を起こす式１の化合物の効果を、ＦＧＦ−２で達成される応答と比較することができる。
【１００４】
式１の化合物を、パーキンソン病のためのモデルで、基本的に次のように使用する。パーキンソン病での運動機能の喪失は、黒質線状体のドーパミン作動性投射ニューロンの退化による線条体ドーパミンの不足に起因する。広汎に同定されているパーキンソン病の動物モデルは、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の全身投与を含む。ＣＮＳでは、ＭＰＴＰは、星状膠細胞により取り込まれ、モノアミンオキシダーゼＢにより代謝分解されて、１−メチル−４−フェニルピリジン（ＭＰＰ）になり、放出される。次いで、ドーパミンの高親和性再取り込みトランスポータにより、ＭＰＰは、ドーパミン作動性ニューロン中に活発に蓄積される。次いで、ＭＰＰは、ニコチンアミドアデニンジスホスフェートを選択的に阻害する電気化学勾配によりミトコンドリア；ユビキノンオキシドレダクチオナーゼ（複合体１）中で濃縮され、その際、電子輸送を妨害し、最終的に酸素ラジカルを生じる。組織培養及びインビボで、ＦＧＦ−２（塩基性ＦＧＦ）は、黒質ドーパミン作動性ニューロンのための栄養活性を有することが証明されている。線条体中のゲルフォームインプラント中のＦＧＦ−２は、ＭＰＴＰ暴露に伴う毒性からの黒質ドーパミン作動性ニューロンのほぼ完全な保護をもたらす。式１の化合物を、ＦＧＦ−２と共に、又はこれを伴わずに投与して、ドーパミン作動性ニューロンのインビトロでの生存を高めるその能力を測定するか、これらをインビボで、ＭＰＴＰ処置に伴う損傷から線状体中のドーパミン作動性ニューロンの保護を高めるために送達する。
【１００５】
インビトロドーパミン作動性ニューロン細胞培養を、在胎齢１４日のウィスターラット胚からの中脳底板を切開することにより調製する。組織を、トリプシンで分離し、約２×１０5細胞／ｃｍ2の密度で、ポリオルチニン−ラミニン被覆されているカバーグラスに播種する。細胞を、ホルモン補足物を含有するダルベッコ変性イーグル培地及びＦ１２培地に維持する（Ｎ１）。８日後に培養を、パラホルムアルデヒドで固定し、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン作動性ニューロンの特異的マーカー、免疫組織化学的染色のために処理する。分離された細胞培養を、胚のラットから調製する。培地を、３日毎に変え、そのたびに、ファクターを加える。ドーパミン作動性ニューロンを、ドーパミン作動性前駆体細胞が増殖する段階の後の発生段階である在胎齢１４日の動物から単離するので、チロシンヒドロキシラーゼ免疫陽性ニューロンの数の増加は、インビトロで生存するドーパミン作動性ニューロンの数の増加を示している。
【１００６】
実施例３３．ＴＮＦ−αに誘発される接着分子発現の抑制
炎症及び血管形成の領域へのリンパ球の加入は、リンパ球の上の細胞表面接着分子（ＣＡＭ）と血管内皮細胞との間の特異的受容体−リガンド相互作用に関する。正常な、かつ病理学的セッティングでの接着プロセスは、内皮細胞（ＥＣ）上での細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）及び内皮白血球接着分子−１（Ｅ−セレクチン）発現に関する多段階カスケードに続く。血管内皮細胞上でのこれらの分子などの発現が、炎症応答の進展の間に白血球が局所組織内への局所血管系及び管外遊出物に接着する効率を決定する。サイトカイン及び増殖因子の局所濃度が、これらのＣＡＭの発現の調節に関与している。
【１００７】
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、炎症前サイトカインであり、内皮細胞上の３種のＣＡＭ全てを刺激する。これは、幅広い炎症応答に関与することができ、往々にして、病的結果をもたらす。ＴＮＦ−α誘発されるＣＡＭ発現の抑制を仲介する式１の化合物の能力を調べることができる。固体相吸収剤としてＥＣを使用する変更ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、タンパク質のＦＧＦファミリーのメンバーで同時刺激された場合のＴＮＦ−ａ処置されたＥＣでのＣＡＭ発現の量を測定する。実験を行うために、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）培養を、プールされた索ハーベストから得て、ＦＣＳ１０％及びペニシリン／ストレプトマイシン１％を補足されている増殖培地（ＥＧＭ−２、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中で、ＣＯ2５％を含有する３７℃加湿インキュベータ中に維持する。ＨＵＶＥＣを９６ウェルプレートに、約１×１０4細胞／ウェルの濃度で、ＥＧＭ培地中、３７℃で、１８〜２４時間又は合流するまで播種する。続いて、単層を、場合によってペニシリン１００Ｕ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍＬを補足されているＲＰＭＩ−１６４０の血清不含溶液で３回洗浄し、所定のサイトカイン及び／又は増殖５因子で２４時間３７℃で処置する。インキュベーションの後に、細胞をＣＡＭ発現に関して評価する。
【１００８】
ＨＵＶＥＣを、集密化するまで標準９６ウェルプレートで増殖させる。増殖培地を細胞から除去し、１９９培地（ＦＢＳ１０％）９０μＬに代える。試験のためのサンプル及び陽性又は陰性対照を、三重にプレートに加える（１０μＬ容量で）。プレートを３７℃で５時間（セレクチン及びインテグリン発現）又は２４時間（インテグリン発現）インキュベーションする。プレートを吸引して、培地を除去し、０．１％パラホルムアルデヒドＰＢＳ（Ｃａ++及びＭｇ++）１００ｐＬを各ウェルに加える。プレートを４℃に３０分間保持する。次いで、固定液をウェルから除去し、ウェルを、ＰＢＳ（＋Ｃａ、Ｍｇ）＋ＢＳＡ０．５％で１回洗浄し、廃液する。ウェルを乾燥させないようにすること。希釈された一次抗体１０ｐＬを試験及び対照ウェルに加える。抗−ＩＣＡＭ−１−ビオチン、抗−ＶＣＡＭ１−ビオチン及び抗−Ｅ−セレクチン−ビオチンを、１０ｐｇ／ｍｌの濃度で使用する（０．１ｍｇ／ｍｌストック抗体の１：１０希釈）。細胞を、３７℃で３０分、加湿環境中でインキュベーションする。ウェルを、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇを含む）及びＢＳＡ０．５％で３回洗浄する。次いで、希釈されたＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎ−アルカリホスファターゼ（１：５０００希釈）２０ｐＬを各ウェルに加え、３７℃で３０分間インキュベーションする。ウェルを、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇを含む）及びＢＳＡ０．５％で３回洗浄する。ｐ−ニトロフェノールホスフェートｐＮＰＰ１錠を、グリシン緩衝液（ｐＨ１０．４）５ｍＬに溶かす。グリシン緩衝液中のｐＮＰＰ基質１００ｐｌを各試験ウェルに加える。同じ３個の標準ウェルを、グリシン緩衝液中のＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎ−アルカリホスファターゼの作業希釈から調製する：各希釈ｐＬを、同じ３個のウェルに加えると、各ウェル中で生じるＡＰ含有率は、５．５０ｎｇ、１．７４ｎｇ、０．５５ｎｇ、０．１８ｎｇである。次いで、ｐＮＮＰ試薬１００ｐｌを各標準ウェルに加える。プレートを、３７℃で４時間インキュベーションする。３ＭのＮａＯＨ５０ｐＬ容量を全てのウェルに加える。結果を、プレートリーダー上で４０５ｎｍで定量化する。場合によりバックグランドの差し引きを、グリシン緩衝液のみを充填したブランクウェルを使用して行う。テンプレートを、各標準ウェル中のＡＰ複合体の濃度を示すようにセットする。結果を、各サンプル中の結合したＡＰ複合体の量として示す。
【１００９】
実施例３４．混合リンパ球反応の阻害
このアッセイを使用して、式１の化合物による混合リンパ球反応（ＭＬＲ）の阻害を評価することができる。ＭＬＲの阻害は、細胞増殖及び生存度への直接的な効果、相互作用細胞への共同刺激分子の調節、リンパ球及び補助細胞の間の癒着性の調節又は補助細胞によるサイトカイン産生の調節による。複数の細胞が、化合物のターゲットとなりうる。そうする理由は、このアッセイで使用される末梢血液単核フラクションは、Ｔ、Ｂ及びナチュラルキラーリンパ球、さらに、単球及び樹状細胞を含むためである。ＭＬＲを阻害する化合物は、リンパ球及び単球活性又は増殖を伴う疾患を治療、予防又は緩和する際に使用することができる。これらには例えば、ぜん息、関節炎、糖尿病、炎症性皮膚症状、乾癬、湿疹、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、硬変、移植片対宿主疾患及び肝炎などの炎症性又は自己免疫症状が含まれる。
【１０１０】
アッセイを行うために、Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（ＬＳＭ（登録商標）、密度１．０７７０ｇ／ｍＬ、Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＷｅｓｔＣｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を使用して、例えばヒトドナーからのＰＢＭＣを密度勾配遠心分離により精製する。２人のドナーからのＰＢＭＣを、ＦＣＳ１０％及びグルタミン２ｍＭを補足したＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で２×１０6細胞／ｍＬに調節する。３人目のドナーからのＰＢＭＣを、２×１０5細胞／ｍＬに調節する。各ドナーからのＰＢＭＣ５０μＬを、９６ウェル丸底マイクロタイタープレートのウェルに加える。ウェル中で式１の化合物を例えば、１ｎｍ、１０ｎｍ、１００ｎｍ、１μｍ及び１０μｍの各同じ濃度を、３ウェルずつ使用する。組換えヒトＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ ２０２−ＩＬ）を、約０．１から１μｇ／ｍＬの最終濃度まで加え、抗ＣＤ−４モノクローナル抗体（例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｃｌｏｎｅ３４９３０．１１、ｃａｔａｌｏｇ ｎｕｍｂｅｒ ＭＡＢ３７９）を、約１から１０μｇ／ｍＬの最終濃度まで加える。細胞を、３７℃で、ＣＯ2５％で、７〜８日間培養し、［3Ｈ］チミジン１μＣｉをウェルに、培養の最後の１６時間加える。細胞を収穫し、チヌジン（ｔｈｙｎｕｄｉｎｅ）取り込みを、適切なシンチレーションカウンター、例えばＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して決定した。データを、三重測定の平均及び標準偏差として表現する。該当タンパク質のサンプルを、別の実験でスクリーニングし、リンパ球の増殖を阻害する陰性対照処置の抗ＣＤ４ｍＡｂ及びリンパ球の増殖を増大させる陽性対照治療のＩＬ−２（組換え材料又は上澄み）と比較する。
【１０１１】
前記のＭＬＲプロトコル、ＭＬＲで使用するための細胞源及びアッセイパラメーターを、式１の化合物の効果を評価するために使用することができる。例えば、Ｋ．Ｖ．Ｂｒｏｍｅｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００１ ２４７：１−８，Ｚ．Ａｍｉｒｇｈｏｆｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００ ７２１：１６７−１７２，Ｔ．Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ（東京）１９９３ ４６：１５７５−１５８１，Ｐ．Ｖａｎ Ｖｌａｓｓｅｌａｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１ １３８：３２６−３４０及びＡ．Ｓｈａｋｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １９９１ ５２：１０６８−１０７２参照。
【１０１２】
実施例３５．ＣＮＳに対する効果
記憶、学習、運動機能又は神経状態又は神経退化状態に対する式１の化合物の効果を、標準的な方法を使用してアッセイする。例えば、モリス水迷路手順（Ｍｏｒｒｉｓ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）で、３回の連続する試験で１５秒未満台座にいるようにマウスを訓練することにより、老齢の２歳のマウスを試験する。訓練を終了したら直ちに、マウスの１群を式１の化合物（５〜３０ｍｇ／ｋｇ）で処置し、第２群は、プラシーボで処置する。処置は、式１の化合物及び溶剤プラシーボの１回、２回又は３回の腹腔内、皮下、筋肉内又は静脈内注入を含む。注入を１日１回与えた。処置の２週間後に、助かるまでの時間を、モリス水迷路手順で計り、対照結果を、プラシーボ対照と比較する。学習、記憶又は神経条件に対する様々な条件又は化合物の効果を測定するためのモリス水迷路手順及び他の手順は記載されていて、例えば、Ｒ．Ｇｅｒｌａｉ Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６，１９：１７７−１８１，Ｊ．Ｌ．Ｗ．Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９８：４７１６−４７２１、米国特許第６３４８４８９号、同第６２５１９４２号及び同第６２７７８８６号参照。
【１０１３】
スコポラミンで誘発された記憶喪失を、基本的に次のように試験する。１３から１６匹のＣ５７ＢＬ７６マウス（約３５ｇ）の群を、モリス水迷路手順で、３回の連続する試験で１５秒未満台座にいるように訓練する。訓練が終了したら直ちに、３つの群のそれぞれのマウスを、スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）、１又は複数投与量のスコポラミン＋式１の化合物（例えば約５〜５０ｍｇ／ｋｇ）及びスコポラミン＋プラシーボで処置する。処置は、式１の化合物及び溶剤プラシーボの１回、２回又は３回の腹腔内、皮下、筋肉内又は静脈内注入を含む。注入を１日１回与えた。処置の６日後に、助かるまでの平均時間を、モリス水迷路手順で計り、各群からの結果を比較する。１６α−フルオロアンドロステ−５−エン−１７−オン又は７−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロステ−５−エン−１７−オンなどの式１の化合物の結果を場合によって、他の対照化合物、例えば（Ｓ）−（−）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン又はネフィラセタム（ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）又はＢｒＥＡ又はＡＥＴなどの他の式１の化合物を使用するこれらのプロトコルで得られた結果と比較して、式１の化合物の相対的な効力をそれぞれ決定する。
【１０１４】
実施例３６．
虚血及び再灌流に伴う障害を制限する式１の化合物の能力を、動物実験で基本的に、次のように測定する。体重１３０〜１７０ｇの雄のＳＤラットをランダムに、１つ又は複数の投与量、例えば約１〜１０ｍｇ／ｋｇを使用して、予備処置なし、溶剤予備処置又は式１化合物予備処置に当てる。動物を、溶剤又はＤＨＥＡで、手術の前日及び当日に処置する。感覚消失を、腹腔内ペントバルビタール（６０〜７０ｍｇ／ｋｇ）で起こす。ラットを、加熱パッドの上に置き、体温を、約３６℃に維持する。その神経血管茎の上の精巣挙筋の検出を基本的に、慣用の技術、例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．１９８８ ３６：５６−６３，Ｓｉｅｍｉｏｎｏｗ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．Ｅｎｄｏｔｈ．Ｌｙｍｐｈａｔｉｃｓ １９９１ ７：１８３−１９７，Ｓｉｅｍｉｏｎｏｗ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ １９９３ １８Ａ：９６３−９７１に従い行う。
【１０１５】
簡単に、腹側腸骨棘から陰嚢の先端まで皮膚切開を行う。次いで、無損傷精巣挙筋を伴う精巣を陰嚢から解剖する。１ｃｍの切開を、精巣挙筋の腹表面で行い、精巣及び精索を切除する。顕微鏡で、恥骨上腹部動脈、静脈及び陰部大腿神経からなる神経血管茎を、外回腸動脈及び静脈から血管の元を切開することにより完全に単離する。精巣挙筋嚢の前壁を開き、島状精巣挙筋皮弁を生体内ビデオ顕微鏡検査のために調製する。ラットを、組織浴中に固定し、精巣挙筋皮弁を、カバーグラス上で、浴の底部に位置する開口部中に広げ、５−０絹糸縫合で固定する。次いで、光ファイバータングステンランプを使用して、下から透照する。筋肉を、湿潤に保ち、不透過性プラスチックフィルムでカバーする。温度制御に関して特異的に設計されている組織浴を、０．９％生理食塩水で充填し、温度を３５〜３６℃に維持する。顕微鏡に、カラービデオカメラを備え付ける。微小循環のビデオイメージを、１９”モニターに写すが、この際、最終倍率は、１８００×である。微小血管活性の測定を、筋肉の単離の後に記録し、虚血前ベースラインを得る。筋肉皮弁への血流を完全に遮断するためにクランプを適切に位置させた後、虚血期間の長さは、６時間である。再灌流障害を起こすためにクランプを外した後に、微小血管中の活性を、例えば、再灌流の３０、６０及び９０分後に測定する。全ての実験対象で、虚血の後に、再灌流及び微小血管を介しての血流の当初期間が続く。循環活性のこのバーストの後に、血流の低下を起こす顕著な再灌流障害が続く。
【１０１６】
次のパラメーターの１つ又は複数を使用して、虚血前及び再灌流後の精巣挙筋微小血管形の状態を評価する。３つの皮弁領域それぞれの灌流毛細血管の密度を、予め選択された後毛細管小静脈に近接する流れている毛細血管の数を数えることにより測定する。毛細血管の９つの可視領域を、精巣挙筋皮弁当たり全部で２７領域で、それぞれの後毛細管小静脈部位で数える。
【１０１７】
近位、中位、遠位皮弁領域中の３つの予備選択された後毛細管小静脈のビデオ走査を使用して、後毛細管小静脈での白血球数を数える。それぞれの静脈で、２分の期間で内腔中で回転する白血球の数、内皮に癒着する数及び内皮を通過する数を記録する。場合によって、白血球の回転細胞（ｒｏｌｌｅｒｓ）、付着細胞（ｓｔｒｉｋｅｒｓ）及び漏出細胞（ｄｉａｐｅｄｅｓｉｓ）に関する結果が得られる。
【１０１８】
一次及び二次細動脈での赤血球速度を測定する。光学式ドップラー速度計を使用して、精巣挙筋皮弁の主な細動脈中での赤血球速度を記録する。静脈及び動脈血液の速度に関して、結果を得る。
【１０１９】
例示的なプロトコルでは、６匹のラットは処置せず、６匹のラットを、溶剤で予備処置する。虚血６時間及び再灌流９０分間の条件下に、回転、付着性及び通過した白血球の絶対数を、再灌流の６０分以内及び９０分目に決定する。ラットを、手術の前日及び当日に皮下注入することにより式１の化合物で予備処置して、治療の保護効果を測定する。３つのパラメーターのうちの１つ又は複数を決定し、正常な値と比較する。ベースライン値に比較して内皮癒着特性を場合によって、回転、付着性及び通過した白血球の数を使用して決定する。二次細動脈での赤血球速度を、例えば、再灌流の９０分後に、流れの正常な速度と比較する。
【１０２０】
実施例３７．肺血管収縮
低酸素症で起こされた肺血管収縮を抑制する式１の化合物の能力を、動物モデルを使用して基本的に次のように証明する。単離され、灌流されているフェレットの肺は、二次肺高血圧症を試験するための確立した動物モデルである。簡単に言うと、雄のフェレットに、腹腔内ペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔をかけ、胸部を開く。ステンレス製カニューレを、左心房及び肺動脈に固定し、肺動脈及び大動脈を結紮する。肺に、自家血液及びクレブス−ヘンセレイト緩衝液の混合物を、循環式で約８５ｍＬ／分の一定の速度で灌流する。灌流回路は、灌流液容器、ローラー灌流ポンプ、フィルター及び熱交換器を含む。この灌流系は、例えばｔｙｇｏｎ管材料からなり、これを、灌流ポンプを接続し、これに通すために使用する。灌流液の温度を約３７〜３８℃に維持し、重炭酸ナトリウムを必要に応じて容器に加えることにより、ｐＨを、７．３５から７．４０に保持する。静脈容器は、肺の最も下の部分の下に位置させる。
【１０２１】
気管切開により、ハーバード動物レスピレータを用いて、３０分間、ＣＯ2５％、Ｏ2４％及びＮ2９１％からなる低酸素性ガス混合物で、肺を換気する。動物を、３０ｍＬの１回換気量で、１８呼気／分の速度、及びＨ2Ｏ陽性呼気終末圧で換気させる。測定のために、肺動脈、左心房及び期間圧力を、Ｇｏｕｌｄ Ｓｔａｔｈａ Ｐ２３１Ｄ圧力トランスデューサ又は流入循環に接続されている等価物を使用して監視し、例えば、Ｇｒａｓｓポリグラフに記録する。低酸素性ガス混合物で３０分間換気した後、約５〜２５ｍｇ／体重ｋｇの投与量で式１の化合物を容器に加え、灌流液を、フェレットの肺に１．５時間灌流させる。肺動脈圧を、実験が終了するまで、即ち全部で２時間測定する。基本レベルか、それ近くのままの圧力は、さもなければ、低酸素症に応答して抑制される肺循環での式１の化合物の血管拡張効果を示している。式１の化合物の効果は、対照としてこのモデルで場合によって使用される酸化窒素、治療薬の効果及び期間と比較することができる。
【１０２２】
実施例３８．造血調節
例えば放射線照射又は免疫化学療法からの免疫障害を伴う哺乳類では、造血の増強が観察される。実施例では、動物を使用して、放射線による免疫系障害の後の造血に対する式１の化合物の効果を証明する。薬物及び毒性損傷に対するマウス及びヒトの造血の応答は類似しているので、照射後のマウス免疫系での造血を場合によって使用する（例えば、Ｊ．Ｈ．Ｈｅｎｄｒｙ ａｎｄ Ｂ．Ｉ．Ｌｏｒｄ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ １９９５ Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｄｏｎ）。
【１０２３】
例示的なプロトコルでは、１８〜２４週齢、体重２２〜３０ｇの雌のＢ６Ｄ２Ｆ１／Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）を得て、２週間隔離する。１０匹までのマウスを、オートクレーブされた硬木チップ寝具上にフィルターカバー（Ｍｉｃｒｏｉｓｏｌａｔｏｒ；Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｗｏｏｄ，ＮＪ）を備えた衛生的な４６×２４×１５ｃｍポリカーボネート箱に収容する。動物を保持する部屋を、調節された新鮮な空気で、約２１℃及び５０％（±１０％）の相対湿度及び１２時間の明／暗全スペクトルライティングサイクルで維持する。
【１０２４】
マウスを、換気されているプレキシガラス容器におき、両側から80Ｃｏ源からのγ線を照射する。それぞれの動物が、１〜１２Ｇｙの正中線組織吸収線量を０．４Ｇｙ／分の公称線量率で、室温で受けるように、照射時間を調節する。標準化された技術を使用して、２．５ｃｍ直径の円筒形アクリル製マウス用ファントムの中央に、０．５ｃｃ組織相当イオン化室を置くことにより、正中線線量率を測定する。このアレイでは、自由空気中での線量率に対する、ファントム中で測定された線量率の比と定義される組織−空気比は、約０．９６である。照射界内での変化は、約４％未満である。線量測定を、高エネルギー光子及び電子ビームから吸収線量を測定するためのＡｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉｓｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌに従い行う（Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．１９８３ １０：７４１−７７１）。偽照射されたマウスを、照射された動物と同様に処置するが、但し、これらの動物には、照射しない。
【１０２５】
様々な式１の化合物、例えば、ここに記載されている各化合物群のもののような化合物を、適切な溶剤（例えば、ＰＥＧ−４００）又は場合によって、シクロデキストリンなどの他の賦形剤を含有する滅菌０．９％ＮａＣｌ（生理食塩水）で配合する。化合物を、皮下で約０．１ｍＬの投与量で注入するか、これらを経口で、又は他の経路で投与する。線量は通常、約１ｍｇ／ｋｇから約３５０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば約１、１０、２０、４０、８０、１６０又は３２０ｍｇ／ｋｇである。
【１０２６】
２１ゲージ針を備えているヘパリン化シリンジを使用して、心穿刺により、ハロタン麻酔されているマウスから血液（０．６〜１．０ｍＬ）を得る。血液を、ＥＤＴＡ含有サンプルチューブに集める。血液を集めた後に、頚部脱臼により、マウスを安楽死させる。白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板（ＰＬＴ）数を、例えば、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍ９０００（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｉｍｍｕｎｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して行う。好中球及びリンパ球の様々な数のために、光学顕微鏡検査により、同じサンプルからのライト染色された血液スミアを造る。
【１０２７】
顆粒球−マクロファージ分化（ＧＭ−ＣＦＣ）に関連する造血始原細胞を、二層半流動寒天技術を単層改良により、基本的に前記のようにアッセイする（Ｐａｔｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ Ｒｅｓ．１９９２ １２：２２３−２４８）。例えば、大腿骨髄を抽出し、１０％不活化ウシ血清を含有するＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地３ｍＬ（ＨＩＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）で流すことにより、細胞懸濁液を調製する。各細胞懸濁液は、４本の大腿、即ち、それぞれ２匹のマウスからの両大腿からの骨髄の貯留を示していた。各懸濁液中の有核細胞の全数を、例えば、コールターカウンターを用いて決定する。寒天培地混合物は、等容量の０．６６％寒天及び二倍濃度の補足ＣＭＲＬ１０６６培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）からなった。この培地を、ＨＩＦＢＳ１０％、トリプチケースソイブロス５％、熱不活化ウマ血清５％、抗生物質及びＬ−セリンの最終濃度で補足する。寒天培地混合物１ミリリットルを、それぞれ３５ｍｍプラスチック製ペトリ皿に加え（懸濁液当たり皿２枚）、０．１ｎｇ／μＬ組換えマウスＧＭ−ＣＳＦ５０μＬ（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）と混合する。次いで細胞懸濁液を寒天培地混合物中で、未照射動物のためには、０．５×１０5細胞／ｍＬの最終濃度に、さらに、照射動物のためには、１．０×１０5又は１．５×１０5細胞／ｍＬの最終濃度にして、定量化のためにプレート当たりの十分なコロニーを保証する。対照実験を行い、０．５〜１．５×１０5細胞／ｍＬの細胞濃度でのコロニーの直線性を確認する。コロニー（＞５０細胞）を、ＣＯ2５％を含有する３７℃の加湿環境中での７日間のインキュベーションの後にカウントする。２枚の皿でのカウントの平均を、各プールでの値として採用する。２つの実験のそれぞれの群当たり、約６匹の動物を使用する。
【１０２８】
式１の化合物を投与した後に、骨髄中の骨髄増生の組織検査のために、マウスをハロタンで安楽死させ、組織をホルマリンに浸し、骨をカルシウム除去し、通常のＨ＆Ｅ染色６μｍパラフィン断片を調製する。
【１０２９】
誘発感染の試験のために、スキムミルク中、７０℃で凍結されたままのＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、カプセルタイプ５（ＡＦＲＲＩ７株）の臨床分離株を、トリプチケースソイ寒天（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）上で３５℃で一晩増殖させる。５つの典型的なコロニーを、脳−心臓浸出物ブロス（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）８ｍＬに接種し、３５℃で一晩インキュベーションする。この一晩懸濁液２ミリリットルを、予備加熱された脳−心臓浸出物ブロス９５ｍＬに接種する。培養を、振盪しながら３５℃で約２．５時間インキュベーションする。細菌増殖の光学的密度を、５５０ｎｍの波長で分光光度計で監視する。後期対数期細胞を洗浄（ｉｓｈｅｄ）し、冷たい生理食塩水中に懸濁して、１ｍＬ当たり１０9生細菌を得る。接種のための適切な希釈を、冷たい生理食塩水中で行う。
【１０３０】
細菌感染を誘発するために、偽照射又は照射の後、循環白血球が低下したら、全てのマウスに皮下で、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを４日間注入する。感染は、敗血症をもたらすが、迅速な敗血症性ショックはもたらさないように、マウスに、静脈内又は腹腔内ではなく皮下に接種する。マウスにＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを皮下接種した後に、感染は、注入部位に概ね局在したままである。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、死亡する数時間前まで、接種マウスの血液中で検出することができない。
【１０３１】
異なる投与量の細菌を、３水準の放射線量（０、１又は３Ｇｙ）のそれぞれに対して、ＬＤ95/30に近づくように接種する。そうする理由は、造血及び感染感受性に対する放射線の効果が、放射線量に依存しているためである。各放射線量での細菌のＬＤ95/30は、プロビット分析から算出する。トリプチケースソイ寒天上の接種材料のを希釈接種し、３５℃で一晩インキュベーションすることにより、実際の投与量を概算する。様々な細菌投与量が、異なる放射線量で必要とされることが予測されるので、それぞれの群で、ＬＤ95/30を概算し、異なる死亡率を、溶剤注入対照群で観察する。誘発感染実験のための細菌投与量を調製し、同じ方法で算出する。
【１０３２】
動物を頻繁に、例えば、１日１回又は２回、１週間当たり６日又は７日チェックして、生存を監視し、瀕死状態のマウスは安楽死させる。誘発感染実験での死亡率が、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ注入に伴っていることを確かめるために、死亡直後の動物（又は頚部脱臼により安楽死させた瀕死の動物）からの心臓血を、コロンビアヒツジ血液寒天プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）上で３５℃で一晩培養する。コロニーを、適切な手段、例えば生体分析によりＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅと同定する。
【１０３３】
骨髄の組織分析のために、コード化スライドを、５段階半定量的尺度を使用して盲検で採点し、結果を、無作為ｔ検定で分析して、正確なＰ値を得る。３０日生存値を、一般化Ｓａｖａｇｅ（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）手順（ＢＭＤＰ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ，Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ）を使用して比較する。投与量低減ファクター（ｄｏｓｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ；ＤＲＦ）を算出するために、プロビット分析を死亡データで行う。
【１０３４】
造血での放射線誘発欠陥を改善するための式１の化合物の能力を試験するために、マウスを、両側から全身的にγ線に暴露し、３Ｇｙの線量を与える（又は、偽照射）。照射又は偽照射の１時間後に、マウスに、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン（「ＡＥＤ」）又はＰＥＧ−４００ ３２０ｍｇ／ｋｇを注入する。血液細胞成分、例えば、好中球、ＧＭ−ＣＦＣ及び血小板のグループ間の差を一般的に決定する。照射は、偽照射動物に比較して、照射後約４日目に好中球の低下をもたらす。
【１０３５】
実施例３９．
少なくとも１８歳で、日和見感染をする危険があるが、十分な血液及び腎機能、例えば、ＷＢＣ数≧１．０×１０9細胞／Ｌ、絶対好中球数≧０．７５×１０9細胞／Ｌ、ヘモグロビン≧７ｇ／ｄＬ及び血清クレアチニン≦１３２μモル／Ｌを有する比較的後期のＨＩＶ感染患者（ＣＤ４数≦１００細胞／ｍｍ3、スクリーニング時にＨＩＶ ＲＮＡ≦１×１０8コピー／ｍＬ）に、ＢｒＥＡを投与した。ＢｒＥＡ及び溶剤プラシーボを、１又は２ｍＬ容量で、１投与量当たり５０又は１００ｍｇの筋肉内注入により投与した。治療プロトコルを続ける。
【１０３６】
発病率、分解までの時間及び日和見感染が再発するまでの時間を、治療の間及び場合によって、最後の治療クールの後、毎月、３又は４カ月間、ＢｒＥＡを与えられた患者及びプラシーボを与えられている対照患者で決定する。治療クールは、連続する５日間毎日与えられ、６週間毎に繰り返される筋肉内注入からなった。治療クールの１回注入を０日目に開始した。処置を場合によって、全部で７クール、４２週間にわたって実施する。
【１０３７】
１クールの治療後の４、４３、４６及び５６日目に、試験患者に対し、いくつかの炎症関連遺伝子に関するＲＮＡのレベルを分析した。患者及び未感染ボランティアからの循環白血球から、ＲＮＡを得た。末梢血液をＣＰＴ−Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に集め、ＰＢＭＣ単離を製造者のプロトコルに従い行った。ＰＢＭＣを、１０％ＦＣＳを有するＲＰＭＩ１６４０ １ｍＬ中、３７℃で３時間保持し、次いで溶解緩衝液（ＭａｇｎａＰｕｒｅ（商標）３００μＬ）中で溶解した。ＰＢＭＣ溶解産物からのＲＮＡレベルを、市販のＡＭＶ逆転写酵素及びＰＣＲキット及びプロトコルを使用するｃＤＮＡの調製により測定する（Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（商標），Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ＦａｓｔＳｔａｒｔ ＤＮＡ Ｓｙｂｒ Ｇｒｅｅｎ Ｉ（商標）Ｋｉｔ ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ；ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ Ｐｒｉｍｅｒ ｓｅｔｓ，Ｓｅａｒｃｈ−ＬＣ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）。結果は通常、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＣＯＸ−２及びＭＣＰ−１をコードするＲＮＡに関して、約４０〜９８％、通常約５０〜９０％のベースラインレベルに比較して検出可能な低下を示した。ＧＭ−ＣＳＦのレベルは、４３日目に増加し、他の全ての時点で低下した。ＢｒＥＡで治療する前のＨＩＶ感染患者では、健康な未感染の、即ちＨＩＶに感染していないボランティアに比較して、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＩＰ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＯＸ−２、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１及びＩＦＮγをコードするＲＮＡが統計的に著しく（マン−ホイットニー分析）増加していた。したがって、５日間のＢｒＥＡ治療は、複数の炎症関連マーカーの低下をもたらした。
【１０３８】
同様の臨床的プロトコルの他の詳細は、少なくともいくつかの次の手順を含んでよい。ランダム化の前に、患者を場合によって、急性で、活性なＨＩＶ関連感染又は日和見感染に関してスクリーニングする。スクリーニングは、生命徴候測定（体温、心拍数、座位血圧及びパルス酸素計測法による酸素飽和）、胸部Ｘ線、眼底鏡での眼科検査（ｏｐｈｔｈａｉｍｉｃ ｅｘａｍ）を含む完全な身体検査及びＰＡＰスミアを含む骨盤検査及び全血液検査を含んでよい。加えて、患者から、活性ＴＢ感染を同定するための痰サンプル並びに培養及び卵及び寄生虫に対する感受性に関する便サンプルを得る。活性感染のために急な治療、入院又は化学療法を必要とする患者は場合によって、参加から除外する。
【１０３９】
患者を場合によって、試験の間中、さらに、例えば最後の治療クールの後、３カ月間、毎月、安全性に関して監視する。臨床的に重要な日和見感染により中断した患者を場合によって、消散及び成り行きに関して追跡する。投与の時点で、日和見感染（Ｏｌ）に関して、患者を評価することができる。日和見感染が疑われる場合には通常、適切な診断方法により診断する。日和見感染は通常、記録し、その経過を、試験を通して追跡する。日和見感染は、プロトコルの終点と評価することができ、１つ又は複数の結核、カンジダ症、ＰＣＰ、下痢或いはクリプトスポリジウム症（例えば、＞１カ月の下痢を伴う）、イソスポラ症（ｉｓｏｓｐｏｒｉａｓｉｓ、例えば、＞１カ月の下痢を伴う）、小胞子虫症（例えば、＞１週間の下痢又は他の症状発現を伴う）、ニューモシスティス−カリニ（肺炎又は肺外感染）、トキソプラズマ症、カポジ肉腫、観血的子宮頚ガン、子宮頚部異形成、カンジダ症（口咽頭、膣、食道又は肺）、コクシジウム症（散在性又は肺臓外）、アスペルギルス症（観血的又は散在性）、ＣＭＶ感染及び活性単純ヘルペス感染（気管支炎、肺実質炎又は食道炎）、進行性多病巣性白質脳症、全身マイコバクテリウム アビウム複感染又は非腸チフス様サルモネラ敗血症などの日和見感染を含む。
【１０４０】
小胞子虫症（例えば、＞１カ月の下痢又は他の症状発現を伴う）は、試験の早期中断を要する。患者が、１０日を超える入院を要する重度の日和見感染を経験するか、日和見感染が、急な一次及び／又は二次治療の２週間後の特異的な治療に応答しない場合には、患者に、試験を早期に止めさせる。重度の日和見感染により試験を止める患者は、可能ならば、早期中断のために通院を完了するべきである。患者が、１つ又は複数の日和見感染を伴うと診断されたら、治療の一般的な基準及び／又は介護者の判断に基づき、適切な治療を通常は開始する。適当な患者には場合によって、ＰＣＰのためのベースライン通院時に予防治療を施す。加えて、患者に場合によって、ミネラルと共にマルチビタミンの栄養的サプリメントを施す。
【１０４１】
全ての患者を場合によって、１つ又は複数のＨＩＶ ＲＮＡレベル（例えば、Ｃｈｉｒｏｎ Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）分枝鎖ＤＮＡアッセイ）、Ｔ細胞サブセット（ＣＤ４／ＣＤ８）、血漿デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、血漿コルチゾルに関して監視する。免疫学的分析は、細胞質又は血清サイトカイン又はインターロイキン（例えば、ＩＬ−２、４、６、８、１０及び１２）、γインターフェロン、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）、ＲＡＮＴＥＳ及びタンパク質又はこれら又は他の遺伝子に対するメッセンジャーＲＮＡ生成物の発現に関して監視する。
【１０４２】
遅延型過敏症（ＤＴＨ）皮膚試験を行うことにより、患者の免疫状態を判断し、適用の後、しかし、ＢｒＥＡを投与する前の４８時間及び／又は７２時間目に読み取る。皮膚試験を場合によって、ベースライン通院時に、通常、ＢｒＥＡの当初投与の２週間以内に行う。ＤＴＨのための皮膚試験抗原を後で、例えば、６、１０、１８、３０、４２及び５７週目に繰り返す。
【１０４３】
診療所通院時に、徹底的な肺検査を含む様々な検査を行うことができる。これは、これらに限らないが、体重、Ｋａｍｏｆｓｋｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ状態の測定、酸素飽和及び生命徴候の測定を含む。通院時に、介護者が患者に、有害な事象、日和見関連の疑い又は存在の徴候、さらに何らかの新たな日和見感染、ＨＩＶ関連事象及び薬物治療の変化に関して質問することができる。
【１０４４】
筋肉内注入の５日間クールでは次の時点で、患者に投与する：全部で７治療クールでは、１週目（０〜４日目）；７週目（４２〜４６日目）；１３週目（８４〜８８日目）；１９週目（１２６〜１３０日目）；２５週目（１６８〜１７２日目）；３１週目（２１０〜２１４日目）及び３７週目（２５２〜２５６日目）。ＢｒＥＡ又はプラシーボを、２ｍＬアンバーガラスバイアル中の一定分量で、液体製剤として供給する。ＢｒＥＡを含む各バイアルは、ポリエチレングリコール２００ ４０％、安息香酸ベンジル２％、ベンジルアルコール２％及び適量のプロピレングリコールからなる溶剤製剤中、１ｍＬ当たり、ＢｒＥＡ５０ｍｇを含有する。ＢｒＥＡは、筋肉内にゆっくりと注入すべきである。妊娠している女性は場合によって、治療から除外する。他の何種かの化合物の使用は、場合によって試験の間は禁止される（例えば、試験開始の４週間以内では、ガン化学療法、Ｍｏｄｕｃａｒｅ、テストステロン、ＤＨＥＡ、デカジュラボリン（ｄｅｃａ−ｄｕｒａｂｏｌｉｎ）又はオキサンドロロン或いはヒドロキシウレア、メトトレキセート、抗レトロウイルス治療薬）。
【１０４５】
実施例４０．
ＢｒＥＡを、治療経験のないＨＩＶ感染患者に投与した。これらの患者は、全部で２週間未満の何らかの予備抗レトロウイルス治療を受けていた。患者は、ＣＤ４数≧２００細胞／ｍｍ3、５０００から１×１０8コピー／ｍＬのスクリーニング時ＨＩＶ ＲＮＡを有した。彼らは、少なくとも１８歳で、適当な血液及び腎機能、例えば、ＷＢＣ数≧１．０×１０9細胞／Ｌ、絶対好中球数≧０．７５×１０9細胞／Ｌ、ヘモグロビン≧７ｇ／ｄＬ及び血清クレアチニン≦１３２μモル／Ｌを有した。ＢｒＥＡを、前記の実施例に記載の製剤を使用して投与量当たり、５０又は１００ｍｇの皮下注入により投与した。治療プロトコルを続ける。
【１０４６】
連続する５日間でのＢｒＥＡ１００ｍｇの１治療クールの後、又はその間、ＨＩＶ感染患者を、２〜３５日目に検査した。１日目が、最初の治療日であった。いくつかの炎症関連遺伝子に関してＲＮＡレベルを分析した。５日目で、結果は、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−１α及びＣＯＸ−２をコードするＲＮＡの、ベースラインレベルに比較して統計的に著しい低下、さらに、ＰＰＡＲγの統計的に著しい増加を示していた。ＲＮＡは、本質的に前記の実施例に記載されているように、患者及び未感染のボランティアからの循環白血球から得た。健康な未感染の、即ちＨＩＶ感染していないボランティアに比較して、ＢｒＥＡで治療する前のＨＩＶ感染患者では、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＩＰ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＣＯＸ−２、Ｍ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１及びＩＦＮγをコードするＲＮＡが統計的に著しく（マン−ホイットニー分析）増加していた。２〜３５日目に、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−１及びＣＯＸ−２転写の統計的に著しい低下（全てのマーカーでｐ＜０．００１）が観察され、ＰＰＡＲγ（ｐ＝０．０３４）の増加が観察された。ＰＰＡＲα及びｔ−Ｂｅｔの増加も、治療患者で観察された。
【１０４７】
したがって、２〜５日間のＢｒＥＡ治療は、複数炎症関連マーカーの調節をもたらし、即ち、炎症前サイトカインを減らし、抗炎症マーカーを増やした。
【１０４８】
同様の臨床プロトコルの他の詳細には、少なくともいくつかの次の手順が含まれてよい。発病率、分解までの時間並びに毒性又は日和見感染が再発するまでの時間を、治療の間及び場合によって、最後の治療クールの後、毎月、３又は４カ月間、ＢｒＥＡを与えられた患者で決定する。ＢｒＥＡ及びプラシーボ溶剤を、１ｍＬ皮下注入として投与する。治療クールは、連続する５日間毎日与えられ、４、５又は６週毎に、全部で３又は４クール、約１２〜２４週間にわたって繰り返される皮下注入からなる。治療クールの１注入を、０日目に開始する。約２４人の患者を、別々の治療群に無作為に割り当てる：ＢｒＥＡ５０ｍｇ又はプラシーボ等量又はＢｒＥＡ１００ｍｇ又はプラシーボ等量。各治療群では、患者を場合によって、２：１又は３：１の比で、活性薬剤のＢｒＥＡ５０又は１００ｍｇ或いはプラシーボに無作為に割り当てる。
【１０４９】
１日１回の５投与量の第１を各患者に与える日が、１日目である。１治療プロトコルでは、５日間治療クールの後に、５週間観察期間を続け、患者に、ＢｒＥＡ又はプラシーボ等量の１日１回投与量の連続する５日間及びその後の５週間の観察期間からなる全部で３治療クールを施す。患者に、４治療クールを２４週間にわたって施す。このプロトコルでは、約２４人の患者を、２治療群のいずれかに無作為に割り当てる。各治療群内では、患者を３：１の比で、ＢｒＥＡ又はプラシーボ等量に無作為に割り当てる（９人の患者はＢｒＥＡにランダム化、３人の患者は、プラシーボ等量にランダム化）。
【１０５０】
妊娠している女性は場合によって、治療から除外する。他の何種かの化合物の使用は場合によって、試験の間は禁止される（例えば、試験開始の４週間以内では、ガン化学療法、Ｍｏｄｕｃａｒｅ、テストステロン、ＤＨＥＡ、デカ−ジュラボリン又はオキサンドロロン或いはヒドロキシウレア、メトトレキセート、抗レトロウイルス薬治療）。
【１０５１】
全ての患者を場合によって、ＨＩＶ ＲＮＡレベル（例えば、Ｃｈｉｒｏｎ Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）分枝鎖ＤＮＡアッセイ）及びＴ細胞サブセット（ＣＤ４／ＣＤ８）に関して監視する。活性化マーカー／免疫学的分析には、これらには限らないが、細胞質サイトカイン、血清サイトカイン、遺伝子発現、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、４、６、８、１０及び１２）、γインターフェロン、インスリン様増殖因子及び腫瘍壊死因子αが含まれる。付加的な検査を、各通院時に集められたサンプルで行う。化学及び血液学パネル及び尿検査を、評価のスケジュールに示されているように行う。加えて、Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス、マラリア又は結核に同時感染している患者を場合によって、ウイルス力価又は微生物培養に関して定期的に監視する。
【１０５２】
実施例４１．
治療を受けたことがなく（先行治療がないか、抗レトロウイルス薬での２週間未満の先行治療）、５００ＨＩＶコピー／ｍＬ未満のウイルス負荷及びＣＤ４細胞数≧２００細胞／ｍｍ3を有するＨＩＶ感染患者に、ＢｒＥＡの経粘膜（口腔）投与によって、ＢｒＥＡを投与した。治療プロトコルを続ける。ＢｒＥＡ又はプラシーボ等量を、次の３投与群に従い、経粘膜送達経路により投与する。
【１０５３】
群１では、単一治療クールは、１週間にわたって連続する５日間で投与されるＨＥ２０００ ５０ｍｇ又はプラシーボ、その後の５週間観察期間である。各治療クールは、全部で６週間であり、各患者に、全部で１８週間にわたる連続する３治療クールを施す。群２では、単一治療クールは、４週間にわたって週に３回投与されるＢｒＥＡ５０ｍｇ又はプラシーボ、その後の２週間観察期間である。各治療クールは、全部で６週間であり、各患者に、全部で１８週間にわたる連続する３治療クールを施す。群３では、単一治療クールは、６週間にわたり週に１回投与されるＢｒＥＡ５０ｍｇ又はプラシーボからなる。各治療クールは、全部で６週間であり、各患者に、全部で１８週間にわたる連続する３治療クールを施す。約３６人の患者を参加させる（例えば、１投与群当たり患者１２人）。投与を、下記にまとめる。
【１０５４】
【表２７】
Figure 2004537506
【１０５５】
患者に最初の投与量を与える日が、第１日目である。６週間が、１治療クールに含まれる。患者を場合によって、投与の後、連続する１、２又は３カ月間、毎月の追跡通院によって追跡する。
【１０５６】
５日目の群１患者の先行分析は、１つ又は複数の炎症関連マーカー、例えば、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＩＰ−１α、ＣＯＸ−２及びＧＡＴＡ−３の全般的な低下を示した。ＢｒＥＡで処置する前のこれらのＨＩＶ感染患者では、健康な未感染の、即ちＨＩＶ感染していないボランティアに比較して、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＭＩＰ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＣＯＸ−２、Ｍ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１及びＩＦＮγをコードするＲＮＡの統計的に著しい（マン−ホイットニー分析）増加が存在した。これらの患者でのＢｒＥＡ治療は、著しい免疫マーカーの調節と一致した。
【１０５７】
ＢｒＥＡを、経粘膜又は口腔錠として与える。各錠剤は、ＢｒＥＡ２５ｍｇ及びスクロース、ラクトース及びＴｗｅｅｎ ８０賦形剤を含有した。賦形剤は含有するが、ＢｒＥＡは含有しないプラシーボ経粘膜錠剤を与える。あごの上部歯肉表面と口腔袋の口腔粘膜との間に２つの口腔錠（投与量５０ｍｇ）を置く前に、水を飲むように、患者を指導する。そのまま口中に、錠剤を約１０分間保つ。この時間の間、錠剤を噛んだり、飲み込まないように、患者を観察する。
【１０５８】
同様の臨床プロトコルの他の詳細は、少なくともいくつかの次の手順を含んでよい。全ての患者を場合によって、ＨＩＶ ＲＮＡレベル（例えば、Ｃｈｉｒｏｎ Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）分枝鎖ＤＮＡアッセイ）及びＴ細胞サブセット（ＣＤ４／ＣＤ８）に関して監視する。免疫学的分析を、患者サンプルのサブセットで行い、これらは、細胞質サイトカイン、血清サイトカイン、遺伝子発現、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、４、６、８、１０及び１２）、γインターフェロン、インスリン様増殖因子及び腫瘍壊死因子が含まれてよい。付加的な検査を、各通院時に集められたサンプルで行う。化学及び血液及び尿検査を含む安全性実験を、場合によって行う。Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス及び／又は結核に同時感染している患者を試験することは可能であり、場合によって、ウイルス負荷又は微生物培養に関して監視する。
【１０５９】
実施例４２．
ＢｒＥＡを含有する口腔製剤を調製したが、これは、ＢｒＥＡ１０００ｋｇ、Ｆａｓｔ Ｆｌｏ Ｌａｃｔｏｓｅ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ）３．２５ｋｇ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ１０（商標）（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ ＮＦ）０．２５０ｋｇ、Ｓｙｌｏｉｄ ２４４ＦＰ（コロイド状二酸化ケイ素）０．１００ｋｇ、マンニトール（ＵＳＰ）０．２５０ｋｇ、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）（非晶質シリカ）０．０５０ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１００ｋｇを含有した。それぞれＢｒＥＡを２５ｍｇを含有する錠剤を、混合物から調製した。他の式１の化合物、例えば、ＡＥＤ、ＡＥＴ又は７−オキソデヒドロエピアンドロステロンを含有する同様の製剤は、ここに記載の１種又は複数のこれらの賦形剤又は他の賦形剤を含有してもよい。他の製剤は、超微粉砕された化合物又は同様の賦形剤、例えば超微粉砕されたＢｒＥＡ半水和物を利用することもできる。
【１０６０】
実施例４３．
式１の化合物を含有する製剤を調製したが、これは、下記の賦形剤を含有した。ＢｒＥＡを含有する製剤は通常、暗所に貯蔵し、乳白又はアンバーガラス容器に分配する。
【１０６１】
非経口送達、例えば皮下又は筋肉内注入のための液体製剤を調製したが、これは、ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、ベンジルアルコール２％、安息香酸ベンジル３０％、ポリエチレングリコール３００ ３０％及びプロピレングリコール３０％を含有した。
【１０６２】
非経口送達、例えば皮下又は筋肉内注入のための液体製剤を調製したが、これは、ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ、ベンジルアルコール２％、エタノール２．５％、ＰＥＧ２００ ５０％及び適量のプロピレングリコールを含有した。ＢｒＥＡの可溶化を、超音波処理及び４０℃での５分間の加熱により簡単にした。
【１０６３】
非経口送達、例えば皮下又は筋肉内注入のための液体製剤を調製したが、これは、ＡＥＴ５０ｍｇ／ｍＬ、ＰＥＧ２００ ４０％、ベンジルアルコール２％、安息香酸ベンジル２％及び適量のプロピレングリコールを含有した。
【１０６４】
非経口送達、例えば皮下又は筋肉内注入のための液体製剤を調製したが、これは、ＢｒＥＡ１５ｍｇ／ｍＬ、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４５％及び生理食塩水０．９％を含有した。
【１０６５】
経口又は経粘膜送達、例えば口腔又は舌下投与のための１２５ｍｇ錠剤を調製したが、これは、１錠剤当たり、ＢｒＥＡ２０ｗ／ｗ％、ラクトース５５ｗ／ｗ％、マンニトール１５ｗ／ｗ％、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）５ｗ／ｗ％、ステアリン酸マグネシウム２ｗ／ｗ％、シリカ３ｗ／ｗ％を含有した。
【１０６６】
式１の化合物の静脈内送達のための滅菌液体懸濁液製剤を調製したが、これは、生理食塩水中に、約１００から約４００ｎｍの平均粒度を有するＢｒＥＡなどの式１の化合物約５〜６０ｍｇ／ｍＬを含有し、場合によって、デキストロース及び／又はＥＤＴＡ、ＢＨＡ又はＢＨＴなどの防腐剤を例えば約０．１〜２ｗ／ｗ％を含有する。
【１０６７】
経粘膜送達、例えば口腔又は舌下投与のための液体懸濁液製剤を調製したが、これは、ＢｒＥＡ１００ｍｇ／ｍＬ及び等容量のＰＥＧ３００及びプロピレングリコールを含有した。
【１０６８】
実施例４４．
急性感染を有するか、急性感染性病原に暴露されたと疑われるヒト患者を用いて、臨床試験を行う。患者に、ＢｒＥＡ、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン又は３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エンなどの式１の化合物約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ又は約２０ｍｇ／ｋｇを、経口で、非経口経路で、例えば、皮下又は筋肉内注入により、又は口腔、舌下又は直腸送達などの経粘膜経路で投与する。投薬量は、単一の単位投与量であるか、又は分配されていて、大人では、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ又は約５００ｍｇを含有する。小児患者では、投薬量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２５０ｍｇである。例えば患者が、感染しているか、病原に多量に暴露されたと診断された時点で、投与を開始する。投薬量を、毎日、又は間欠ベースで、例えば、毎日約１、２、３、４、５、６、７又は８週間、或いは１日又は２日おきに１週間に２又は３回、約１、２、３、４、５、６、７又は８週間、又は本質的に本明細書のいずれかに記載されているように投与する。知られているか、疑われる病原は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｅｂｏｌａウイルス、Ｌａｓｓａウイルス、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．真菌又はＭｕｃｏｒ ｓｐ．細菌、痘瘡ウイルス（スモールポックスウイルス）などのオルトポックスウイルス属又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｕｒｅｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉなどのグラム陰性菌の細菌、芽胞又はビリオンであってよい。
【１０６９】
患者を通常、１種又は複数のここに記載されているもののような１種又は複数の抗ウイルス、抗真菌又は抗菌剤で、通常の臨床研修に従い治療する。このような薬剤を、式１の化合物での治療の前、その間及び／又はその後に投与し、これらを、本質的に投与の標準的な投与量及び経路を使用して投与する。このような薬剤は場合によって、１種、２種又はそれ以上のアンホテリシンＢ、フルコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、イソニアジド、フルロルキノロン（ｆｌｕｒｏｒｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、例えば、シプロフロキサシン、ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、ストレプトマイシン、トリメトプリム、テトラサイクリン、ドキシサイクリン及びエリスロマイシンを含んでよい。患者の応答、例えば、１つ又は複数の症状の検出可能な改善、感染の進行の検出可能な低下又はここに記載されているような免疫マーカーの検出可能な変化、例えば、Ｔｈ１免疫応答に関連する分子又は細胞レベルの増加、ＴＮＦα、ＩＬ−１β又はＩＬ−６又は高い細胞性又は先天免疫反応などの炎症に伴う分子のレベルの低下を場合によって、監視する。異なる群の患者で得られた結果を比較して、臨床プロトコルでの式１の化合物の効力を決定する。例えば、標準的な治療及び適切なプラシーボを与えられた患者を、標準的な治療及び式１の化合物を与えられた患者からの結果と比較する。
【１０７０】
実施例４５．式１の化合物を使用しての、抗菌剤に対する病原感受性の増強
知られているか、候補の抗菌剤に対する細菌、ウイルス、真菌又は酵母病原体の感受性を高める式１の化合物の能力を、標準的な抗菌感受性アッセイを使用して試験する。知られているか、候補の抗菌剤のみ、式１の化合物のみ、知られているか、候補の抗菌剤と式１の化合物並びに適切な未処置対照を使用して、アッセイを行う。抗菌剤及び式１の化合物を、例えば約０．００１μｇ／ｍＬから約４００μｇ／ｍＬの範囲の濃度で使用し、ＩＣ５０、ＴＣ５０及び／又はＭＩＣ（アッセイで、病原の検出可能な増殖又は感染細胞に対する検出可能な細胞変性効果を完全に阻害する最低濃度）値は、抗菌剤では、阻害曲線を使用して得ることができる。インビトロアッセイ又は、例えば、げっ歯類又はイヌを用いる動物アッセイなどのインビボアッセイを使用して、アッセイを行う。代表的な抗菌剤及び式１の化合物濃度には、０．１μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ及び１００μｇ／ｍＬが含まれる。標準的又は実験的治療に対して感受性があるか、耐性である病原の感受性を高める式１の化合物の能力を、式１の化合物の存在下及び不在下でのターゲット病原体に対する知られている又は候補の抗菌剤の効力を比較することにより試験し、両方の存在下での高い病原体の感受性は、有益か、強力な相乗効果を示している。ＩＣ５０（所与のアッセイで、病原体複製又は細胞変性効果の５０％低減をもたらす抗菌剤濃度）、ＩＣ９０（所与のアッセイで、病原体複製又は細胞変性効果の９０％低減をもたらす抗菌剤濃度）、ＴＣ５０（所定のアッセイで、病原体の不在下に細胞増殖の５０％低減又は細胞の５０％の殺傷をもたらす抗菌剤濃度）、ＴＣ９０、ＬＤ５０（宿主対象の５０％の死をもたらす病原体接種サイズ）、ＬＤ９０治療指数（例えば、ＩＣ５０で割ったＴＣ５０）及び／又は抗菌剤のＭＩＣでの式１の化合物の効果を、例えば、抗菌剤のＩＣ５０又はＭＩＣの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％の低下を求める。
【１０７１】
例示プロトコルでは、抗菌剤又は抗生物質の効果を高める式１の化合物の能力を、全細胞増殖抑制アッセイを使用して行う。アッセイを、式１の化合物と抗菌剤との療法の存在下に行うが、その際、抗菌剤は、抗生物質のみのＭＩＣの約１／５の濃度である。＞１００μｇ／ｍＬのメチシリンでのＭＩＣを有する、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（「ＭＲＳＡ」）に対して使用することができる組合せを試験する場合、ＭＲＳＡ細胞は次のように、式１の化合物１〜５０μｇ／ｍＬ及びメチシリン２０μｇ／ｍＬの存在下に増殖させる。
【１０７２】
ＭＲＳＡ細胞の新鮮な接種材料を、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ）中、３５℃で一晩増殖させ、次いで、同じ培地中で約１／５０に希釈する。３５℃で、０．２〜０．４のＯＤ600まで再増殖させた後（約１〜２時間）、細胞を、ＭＨＢ中で１／１０００に希釈する。微量定量プレート中で、この希釈培養５０μＬを、式１の化合物１０μｇ／ｍＬ及びメチシリン４０μｇ／ｍＬを含有するＭＨＢ５０μＬと組み合わせ、式１の化合物５μｇ／ｍＬおよメチシリン２０μｇ／ｍＬで、ＭＨＢ中、５×１０5ｃｆｕ／ｍｌの増殖条件を開始する。プレートを、３５℃の加湿インキュベーター中に５〜２４時間おき、細胞増殖又は阻害を、混濁度（ＯＤ600）として読み取る。増殖に関する２つの陽性及び１つの陰性対照はそれぞれ、ＭＨＢのみの中での細胞増殖、ＭＨＢ＋メチシリンのみ２０μｇ／ｍＬ中での細胞増殖、及び未接種ＭＨＢである。増殖を検出可能に阻害する式１の化合物の能力、例えば、メチシリンでの陽性対照の増殖の少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％又は少なくとも約６０％の阻害を、このアッセイでは求める。これらの結果を、ＭＨＢのみの中の、さらにＭＨＢと式１の化合物５μｇ／ｍＬ中でのＭＲＳＡの増殖と比較して、式１の化合物が単独で、ＭＲＳＡの増殖をある程度、阻害するかどうかを決定する。
【１０７３】
メチシリンなどの抗生物質のＭＩＣに対する式１の化合物の効果の更なる評価を、場合によってＭＲＳＡに関するメチシリンでのＭＩＣの微量希釈評価で判定する。例えば、Ｌｏｒｉａｎ ｅｄ．，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３ｒｄ ｅｄ．，ｐｐ．７２−７５ １９９１。さらに、例えばＥｌｉｏｐｏｌｏｕｓ ＆ Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｃｈ．１３，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｌｏｒｉａｎ ｅｄ．，ｐｐ．４４１−４４４ １９９１のタイムキル方法（ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ ｍｅｔｈｏｄ）を場合によって使用して、式１の化合物と抗生物質との組合せが、静菌性であるか、殺菌性であるかを同定する。対照として、病原の正常な増殖（抗生物質又は式１の化合物なし）及び抗生物質のみ及び式１の化合物のみの効果を、組合せタイムキル試験で使用したと同じ接種培養を使用して評価する。静菌又は殺菌効果を、決定することができる。他の抗菌剤及び病原体、例えば、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗菌剤、ウイルス、真菌又は細菌のための付加的なアッセイを場合によって、ここに記載されているか、前記の参考文献に記載されている抗菌化合物を使用し、かつここか、前記の引用文献中に記載されている方法を使用して行うことができるが、その際、これを、変更して、式１の化合物及び又は様々な適切な抗菌剤の使用に援用することができ、例えば米国特許第６３０６８８０号、同第６３０３７９７号、同第６２９７４０１号、同第６１８０６７９号及び同第５８８３０７４号、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ／Ｍ１１−Ａ２，１９９０，ＮＣＣＬＳ，ＩＳＢＮ１５６２３８０９９０又はＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ：Ｅｉｇｈｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（１９９８），１９９８，ＮＣＣＬＳ，ＩＳＢＮ １５６２３８３３７Ｘ，Ｄ．Ｆ．Ｓｍｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００１ ５２（３）：２５１−２５９，Ｒ．Ｔ．Ｓａｒｉｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２００２ ２３（３）：１９１−２００，Ｙ．Ｃ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ．２００１ １８（３）：１４１−１４６，Ｊ．Ｍｅｌｅｔｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００１ ３９（９）；３４０２−３４０８，Ａ．Ｌ．Ｂａｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９９ １８（４）：３０５−３０９。このようなアッセイは、１つ又は複数の放射拡散アッセイ、プラークアッセイ、フローサイトメトリーアッセイ又は例えば動物生存又は感染の改善に関する動物感染アッセイ、例えばウイルス逆転写酵素レベル、細胞変性効果又は病原体又はそのタンパク質のレベルに関する組織培養アッセイ或いは前記の参考文献に記載されている他の適切なアッセイを含んでもよい。
【１０７４】
実施例４６．
家畜、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ又はヤギに、１回又は２回、ＢｒＥＡ、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン又は３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エンなどの式１の化合物約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ又は約５０ｍｇ／ｋｇを、非経口経路で、例えば、皮下又は筋肉内注入で、動物を例えばトラック又は列車で１つの場所から他の場所へと移動させる１、２、３、４、５、６、７又は１４日前に投与する。動物を船に乗せる前に、１つ又は２つの投与量を、２週間内の同じ日又は別の日に投与するが、２回投与される動物では、各投与量は同じであり、例えば、約投与量５ｍｇ／ｋｇ又は投与量２０ｍｇ／ｋｇであるか、例えば、異なり、例えば、第１の投与量は、投与量２０ｍｇ／ｋｇ又は投与量５０ｍｇ／ｋｇで、第２の投与量は、投与量１ｍｇ／ｋｇ、投与量５ｍｇ／ｋｇ又は投与量２０ｍｇ／ｋｇである。各投与量を、１、２、３又はそれ以上の部位に投与する。輸送に伴うストレス、船積熱、体重低下及び感染の発生率及び重度を監視する。望ましくない状態の発生率、重度又は進行速度を検出可能に低下する式１の化合物の能力を監視し、場合によって、同じ又は類似の用途のための知られている薬剤の効果と比較する。
【１０７５】
関連実施例で、家畜に、式１の化合物５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇを経口で、例えば、飼料中で、又は非経口で、約４週間、約８週間、約１２週間又は約１６週間の間隔で投与する。投与は場合によって、選択された期間、例えば、動物の全寿命の間、動物寿命の最初の３〜１２カ月、動物が輸送されるか、他に、著しいストレスを体験することが予測される前の約１〜６カ月の間行う。式１の化合物を場合によって、予防的に投与して、予期される又は起こりうる感染、例えば、口蹄疫ウイルス感染、細菌感染又はプリオン感染などのウイルス感染の広がりの速度、重度又は発生を防ぐか、検出可能に低減する。式１の化合物を投与されている間、飼料中で動物が与えられる抗生物質の量を場合によって、例えば約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％以上、例えば投与期間の間、その後、例えば約１〜１６週間低減する。
【１０７６】
他の関連実施例では、動物に、式１の化合物及び抗原を使用して、病原体感染に対してワクチン接種する。式１の化合物を、２、３又は４つの異なる投与量で、例えば約０．２ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲にわたって投与する。病原体の適切な病原体又はポーションを使用し、例えば、真菌、菌又はウイルス細胞（生、死菌又は弱毒）又は粒子を使用することができる。或いは、抗原は、タンパク質、糖タンパク質又はその抗原フラグメント及び場合によって、抗原を伴うアジュバントを含んでよい。アジュバントは、免疫刺激複合体、リポ多糖類、フロインド完全アジュバント、フロインド不完全アジュバント、水酸化アルミニウム又はＭｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ２０６を含有してよい。式１の化合物の投与量を動物に、前記又はいずれかに記載されているように、抗原が投与されると同時、又はその前又は後の約１、２又は３日以内に投与する。式１の化合物を動物に、１、２、３又はそれ以上の回数で、通常は、ワクチン接種の４８時間以内に１回又は２回、又は動物がワクチン接種される同じ日に１回投与する。動物の細胞及び／又は体液性免疫応答に対する式１の化合物の効果を場合によって、監視する。ウイルス抗原又はウイルス発現ベクター及び口蹄疫ウイルスワクチン接種のための免疫応答監視方法を場合によって、この実施形態では使用する。
【１０７７】
感染性口蹄疫ウイルスでの後続の攻撃に対するワクチン接種された動物の応答を通常は、決定する。動物を、１回又は２回又はそれ以上の回数でワクチン接種し、後のワクチン接種は場合によって、当初ワクチン接種の後の免疫応答の増強に関して試験する。ワクチン接種に対する動物の抗体、サイトカイン及び／又は免疫細胞応答を通常は、ワクチン接種の後約１〜２１日目に監視する。１つ又は複数のパラメーター、例えば、特異的細胞毒性Ｔ細胞クローンの進展、マクロファージ活性の調節、ワクチン病原体又は抗原に結びついているＩｇＭ又はＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ３などのＩｇＧの循環レベル又は病原での後続の感染攻撃に対する耐性を監視する。式１の化合物を用いて、又は用いずにワクチン接種された動物で得られた結果を比較する。式１の化合物を含有しない製剤又は抗原を含有しないアジュバントなどの適切な対照を場合によって使用する。
【１０７８】
口蹄疫ウイルス、ウイルス抗原又はその免疫抗原性フラグメントを場合によって、ワクチン接種で使用する。例えば、Ｊ．Ｂａｙｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９ ４３：７６５−７７１，Ｊ．Ｃｈｉｎｓａｎｇａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９９ ７３：９８９１−９８９８，Ｇ．Ａ．Ｍａｙｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ ２００１ １９：２１５２−２１６２，Ｍ．Ｊ．Ｇｒｕｂｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅ １９９３ １１：８２５−８２９，Ｐ．Ｗ．Ｍａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９７ ２２７：９６−１０２，Ｍ．Ａｍａｄｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２ １２２：２９３−３０６及びＣ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６ ７０：５６３８−５６４１，Ａ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６ ７７（Ｐｔ．９）：２０８９−２０９６参照。式１の化合物を用いる動物ワクチン接種実施形態で使用することができる抗原及び他の病原体には、ミンクアリューシャン病ウイルス、ヒツジボーダー病ウイルス（ｓｈｅｅｐ ｂｏｒｄｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｖｉｒｕｓ）、ウマボルナ病ウイルス、イヌジステンパーウイルス、狂犬病ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、イヌパルボウイルス及び豚コレラウイルスが含まれる。
【１０７９】
式１の化合物を動物に非経口送達するために適している製剤を使用する場合には、これは場合によって、プロカイン又はリドカインなどの局所麻酔剤を含有し、例えば、製剤は、式１の化合物、１種、２種又はそれ以上の賦形剤及び局所麻酔剤約０．０１ｗ／ｗ％から約２．５ｗ／ｗ％を含有する。
【１０８０】
実施例４７．
欠陥的又はごく僅かな抗原特異的免疫応答、細胞性免疫応答又は遅延型過敏性免疫応答を有するヒトＨＩＶ感染患者を、１６α−ブロモエピアンドロステロンで、本質的に前記のように治療する。患者からの白血球を、化合物を投与する前、当初治療及び第２治療の後で、例えば、約５０〜２００ｍｇの投与で１日目及び１９日目に、治療の後の約６〜４０日目のアッセイで、例えば、８、１５、２２、２９及び３６日目に得る。ＨＩＶｐ２４及びカンジダ抗原などの抗原又はフィトヘマグルチニンなどに対する患者の応答を測定する。患者の抗原特異性免疫応答又は細胞性免疫のマーカーに対する効果を測定する。免疫抑制対象での抗原特異性又は細胞性免疫応答を復活させる式１の化合物の能力を、同様の方法で同定する。
【１０８１】
実施例４８．式１の化合物の抗グルココルチコイド効果
マイトジェンの不在下での増殖に対する式１の化合物及びヒドロコルチゾンの効果。一連の試験を三重に、ＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓細胞を用いて、マイトジェンの不在下での細胞増殖に対する式１の化合物及びヒドロコルチゾン（「Ｈｙｃｏｒｔ」）の効果を証明するために行う。脾臓細胞の培養を調製し、ステロイドを、例えば、０．１、０．５、１．５μＭで加える。適切な対照を使用する。開始の２４時間後に、約５０μＣｉ［3Ｈ］のチミジンを各細胞に加える。４から６時間後、細胞を収穫し、シンチレーションカウンターでカウントする。
【１０８２】
正常なＢＡＬＢ／ｃマウスから脾臓細胞を得て、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、２−メルカプトエタノール５×１０-5Ｍ、硫酸ゲンタマイシン２０μｇ／ｍｌ及びＮｕｔｒｉｄｏｎａ−ＮＳ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１％を補足されたＲＰＭＩ １６４０中約１×１０7細胞／ｍｌの濃度で、単一の細胞懸濁液として調製する。次いで、個々の一定分量の細胞を式１の化合物の選択された濃度で、３７℃で、３０分間パルスする。パルスの後に、細胞を平衡塩溶液中で数回洗浄し、新鮮な培地に再懸濁し、次いで抗−ＣＤ３の刺激濃度を有する２４ウェル培養プレートに分配する（例えば、Ｌｅｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４：１３７４（１９８７））。２４時間インキュベーション期間の後に、培養上澄みを、例えばＭｏｓｓｍａｎの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６５：５５（１９８３））を使用する増殖又はサイトカイン産生、例えばＩＬ−２、ＩＬ−３又はＩＬ−４の評価のために収穫する。正常な刺激脾細胞からのＩＬ−３、ＩＬ−２又はＩＬ−４の１００％対照力価を得るが、例示的な値は、ＩＬ−２では約６４０単位／ｍＬ又はＩＬ−４では１６０単位／ｍＬである。
【１０８３】
マイトジェンの存在下での増殖に対する、式１の化合物及びヒドロコルチゾンの効果。一連の脾細胞培養を、式１の化合物及び又はヒドロコルチゾンを使用して、コンカナバリンＡが加えられている細胞培養で行う。コンカナバリンＡが１０．０、５．０、２．５及び１．０ｎｇ／ｍＬの濃度で加えられている培養での先行試験。コンカナバリンＡで刺激されている培養に対する本発明の化合物の効果に関する全ての試験を、例えば約２．５ｎｇ／ｍＬのコンカナバリンＡで行う。ＣｏｎＡなどのマイトジェンは通常、細胞増殖を増加させ、ＧＣＳは、増殖を低下させることができる。ヒドロコルチゾンの阻害剤効果の検出可能な部分的又は完全な反転は、式１の化合物による抗グルコルチコルド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｌｄ）効果を示している。
【１０８４】
ＩＬ−３産生に対する式１の化合物の効果。例示的な式１の化合物を、組織培養中の脾細胞によるサイトカインＩＬ−３発現のレベルに対する効果及びＩＬ−３発現でのＧＣＳの効果を反転するその能力に関して決定するために試験する。脾細胞培養を、前記の一般的な方法に従い調製する。３０時間後に、培養の上澄み中のＩＬ−３のレベルを、ＥｎｄｏＧｅｎ Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ）により製造されたＩＬ−３ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。ヒドロコルチゾンなどのＧＣＳは通常、ＩＬ−３の産生を抑制し、本発明の化合物を、この効果を変えるその能力に関して試験する。分取ＨＰＬＣカラムでの１回又は連続逆相ＨＰＬＣステップなどの知られている方法により、ＩＬ−３を含有する培地から、培養中の細胞により発現されるＩＬ−３を回収することができる（Ｕｒｄａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．２９６：１７１（１９８４）及び米国特許第５１２８４５０号参照）。
【１０８５】
実施例４９．皮膚状態の症状又は進行の治療での式１の化合物の活性
乾癬などの状態を、式１の化合物を使用して、適切な動物モデル又はヒト患者で試験する。化合物を対象に、局所投与により、又は全身投与、例えば経口、口腔又は皮下注入により投与する。乾癬の１動物モデルでは、小数の組織適合性ミスマッチマウスからの様々な数の未治療又は記憶ＣＤ４+Ｔ細胞を使用して、ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウスを再構成する。記憶Ｔ細胞同時注入されないと、ヒト乾癬の特徴を有する皮膚領域が生じ、記憶Ｔ細胞の同時注入は、症状を低減する（Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９９ ３：１８３−１８８）。疾患をもたらすか、それを低減するＴ細胞の両方のタイプに対するその効果を同定するために、様々な数の記憶Ｔ細胞と共に、様々な量の式１の化合物、例えば、０から１００ｍｇ／ｋｇ／日を記憶Ｔ細胞の不在下に使用する。
【１０８６】
マウスの群（例えば、１群当たり約４〜１５匹の動物）に皮下で、１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、７β−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、７α−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、１７α−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エン又は１７β−ヒドロキシ−１６α−フルオロアンドロスト−５−エンなどの式１の化合物、約１、２．５、５、１０又は２０ｍｇ／ｋｇの１つ又は複数の投与量を注入する。未処置対照動物が、症状又は疾患の特徴的な皮膚領域を進展させる前又はほぼその時点に開始して、化合物を、１日１回又は、２、３又は４日毎に１回、１、２、３、４、５又は６週間投与する。式１の化合物は、他の動物モデルで使用することもでき、乾癬のマーカーを、基本的に前記のように測定する。例えば、Ｂ．Ｊ．Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．２０００ ５：６７−７３，Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｎ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９ １１２：４０５−４１０，Ｂ．Ｊ．Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９ １３５：５４６−５５２及びＭ．Ｐ．Ｓｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９７ ３：１８３−１８８参照。
【１０８７】
臨床投与量ランギングプロトコルでは、乾癬を患っているヒト患者を、局所又は全身的に、式１の化合物で処置する。局所製剤は、例えば前記のような適切なクリーム、ゲル又は他の局所製剤中に、式１の化合物約１〜２０ｗ／ｗ％を含有する。治療を、症状の開始時に開始するか、前に存在する乾癬領域で患者に投与する。化合物を、１日２回、１日１回投与するか、１日おき、３日毎、４日毎また７日毎に１回又は２回、約２〜２４週間、例えば、約４、８又は１２週間投与する。治療に対する臨床応答を、投与の間、場合によっては、投与が終了した後に再び１日目から６週までの間に１回又は２回監視する。治療を場合によって、他の治療、例えば、コルチコステロイド、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）又はサリチル酸と組み合わせる。患者の応答を、標準的な判断方法、例えば、頭皮の乾癬のためのＰｓｏｒｉａｓｉｓ Ｓｃａｌｐ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ、Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘを使用して、又は治療の前、その間及び／又はその後の様々な時点での乾癬領域の紅斑、剥がれ、硬化又はサイズを判断することにより測定する。
【１０８８】
動物又はヒトの応答を場合によって、病理組織観察又は他の分析により、例えば、検出可能な低い炎症又は表皮厚化、紅斑、硬化により、或いは適切な対照動物と比較して、治療動物からの皮膚又は皮膚領域中の炎症又は病理に伴う細胞、サイトカイン又はマーカー、例えば、ＣＤ９４+Ｔ細胞、ＣＤ６９+Ｔ細胞、ＣＤ４５ＲＯ+Ｔ細胞、ＣＤ２５+Ｔ細胞、ＩｇＥ、ＩＬ−１α、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３、ケラチノサイト成長因子又は形質転換成長因子−αの検出可能な調節又は低減に関して検査する。疾患の重度又は進度に伴う１つ又は複数のマーカー又は細胞タイプの調節、例えば低減を監視する。
【１０８９】
実施例５０．神経変性状態の治療
実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症（ＭＳ）と多くの病理学的及び臨床的類似性を有する中枢神経系の脱髄性疾患である。したがって、ＥＡＥは、ＭＳなどのヒト自己免疫状態のための認められる動物モデルである。式１の化合物１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン及び１６α−ブロモエピアンドロステロンを、ＥＡＥの開始を遅らせ、その症状を低減する能力に関して試験した。雌のＳＪＬマウス（１群当たり５匹の動物）を、ＥＡＥを誘発するＰＬＰ−１３９−１５１ペプチド／ＣＦＡ、１５０から２００μｇで免疫した。ペプチドの注入を開始する７日前から、動物に毎日、溶剤０．１ｍＬ中の化合物（３．０ｍｇ）又は溶剤のみの注入（皮下）を３３日間与えた。溶剤は、生理食塩水及びカルボキシメチルセルロース中の式１の化合物の懸濁からなった。１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン及び３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エンは、ＥＡＥの開始を著しく遅くし、ピークの臨床スコア（５．２±０．６から２．８±１．８）及び集積疾患指数（＞６０％）を低下させ、再発を防止するか、著しく弱くした。投与の低投与量（０．３ｍｇ／マウス）又は他の経路（経口）は、比較的中度の効果を示した。１６α−ブロモエピアンドロステロンの効果は、これらのアッセイ条件下では著しくはなかった。１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン及び３β，７β，１７β−トリヒドロキシアンドロスト−５−エンで治療されたマウスからのＴ細胞は、著しく低下したＰＬＰ−１３９−１５１特異的Ｔ細胞増殖応答及び少ない数のＴＮＦ−α産生細胞をＣＮＳ中で有した。これらの化合物は、自己免疫Ｔｈ−１関連サイトカインの産生を制限し、これは、より正常なＴｈ−１／Ｔｈ−２免疫バランスの復活及び／又はこのモデルでの炎症の低下に一致している。
【１０９０】
他の自己免疫状態を治療するための式１の化合物の効力は、その使用を、適切な動物モデル又はアッセイ方法、例えば、ヒト自己免疫多発性関節炎のためのモデルとしてのコラーゲン誘発関節炎を取り込むことにより決定することができる（例えば、Ｌ．Ｋ．Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１０２：１８５−１９１，Ａ．Ｍａｔｅｊｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００２，１４３：３１３−３１９，Ｓ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：１５５７−１５６３）。ＴＮＦα、ＭＩＰ−１β、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７又はＩＬ−１８などの炎症のマーカーに対する化合物の効果、例えば、発現又は活性の低下を、場合によって何らかの自己免疫又は炎症状態で観察する。
【１０９１】
実施例５１．
放射線照射の遅延効果を治療するための式１の化合物のヒト臨床使用を、次のように例示する。患者を、悪性又は関連症状、例えば乳ガン、前立腺ガン又は良性過静的（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔｉｃ）過形成のために放射線治療を受けるようにスケジュールされた患者で、計画の治療を開始する。１回の線量又は２回又はそれ以上に分けた副線量で、全放射線量約２〜２００Ｇｙ（例えば、約１３０〜１５０Ｇｙ、約１４４Ｇｙ又は約１８０Ｇｙ）を受けるようにスケジュールされた患者で、放射線治療の開始後２４時間目に、式１の化合物約１〜８ｍｇ／ｋｇ／日（約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は４００ｍｇ／１日）を患者に、毎日又は間欠投与プロトコルを使用して投与する。化合物を、筋肉内、皮下、口腔又は舌下経路で投与する。間欠投与プロトコルは、連続する５日間、１日１回の式１の化合物の投与、その後、３週間の投与休止次いで再び、連続する５日間、１日１回の式１の化合物の投与、その後、３週間の投与休止を提供する。この治療投与計画を、計画されている放射線治療が終了した後、４〜６カ月まで維持する。
【１０９２】
関連治療プロトコルでは、患者に、３投与量を患者に投与するまで式１の化合物約１〜８ｍｇ／ｋｇ／日を１日おきに５日間にわたって投与し、続いて６週間、投与せず、次いで、再び、３投与量を患者に投与するまで式１の化合物を１日おきに５日間にわたって投与し、続いて６週間、投与しない。この治療投与計画を、計画されている放射線治療が終了した後、６〜２４カ月まで維持する。
【１０９３】
他の関連プロトコルでは、前の２つの章に記載されているような投与プロトコルを使用するが、この際、投与の開始を、計画された照射プロトコルが終了した後の１週又は１又は２カ月後まで遅らせ、治療投与計画を、計画された照射治療が終了した後の６〜４８カ月後まで維持する。
【１０９４】
これらの治療プロトコルのいずれでも、患者を場合によって、照射後期効果の出現時点、その重度に関して監視する。患者を場合によってさらに、臨床的状況が要求するような他の治療薬、例えば、鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、コデイン又はモルヒネ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン又はデキサメタゾン）、抗生物質、抗カビ剤、増殖因子（例えば、エリスロポイエチン、トロンボポイエチン、γ−インターフェロン又はＩＬ−２）、輸血又は手術で治療する。
【１０９５】
実施例５２．
ヒト又は家畜に適用するための１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オンを含有する口腔製剤を次のように調製した。超微粉砕１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オン、ＰＥＧ３３５０、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ １０（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）及び硫酸ラウリルナトリウムを、ダブルコーンブレンダー（Ｇｅｍｃｏ）中に分配し、約１５分間ブレンドした。３つの０．１５グラムサンプルを、ブレンドの頂部、中部、下部領域から集め、均一な薬剤含有率に関してＨＰＬＣによりアッセイした。均一な薬剤含有率に関するＨＰＬＣアッセイからの結果を、製造プロセスを継続する前に得た。必要ならば、ブレンドが、１６α−フルオロアンドロスト−５−エン−１７−オンを選択試料中に１９重量％から２１重量％含有するまで、ブレンドを継続した。次いで、＃４０スクリーンでふるい掛けされたステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、５分間ブレンドした。
【１０９６】
均一なブレンド又は混合物を次いで、二重ポリエチレンバッグに移し、錠剤プレスホッパーに掛けた。１０個の錠剤（ピロー形）を、各錠剤の厚さ、重量及び硬さを監視するために、錠剤製造の間に１５分間隔でサンプリングした。３５個の錠剤サンプルを、試験のために錠剤圧縮の始め、中間、終了時に取り出した。錠剤をプレスからポリエチレンバッグに集め、１ボトル当たり５００錠で、１００ｃｃ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）丸底ボトル（３８〜４００仕上げ）にパッケージングする前に目視で検査した。錠剤を、制御室温（２０℃〜２５℃）で貯蔵した。
【１０９７】
製剤中で使用された賦形剤は、マンニトール、（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）、２００μｍ直径顆粒、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）であったが、これは、錠剤中に薬剤粒子を分散するためのマトリックス及び錠剤金型中での薬剤ブレンドの易自由流れを促進する圧縮助剤をもたらす。Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ １０（商標）、ＩＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＮＦを、分散剤として、錠剤崩壊を容易にするために使用した。ＰＥＧ３３５０（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡ）、ＮＦを、湿潤及び分散剤として使用した。硫酸ラウリルナトリウム、ＮＦを、分散剤として使用した。ステアリン酸マグネシウム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡ）、ＮＦを、金型からの錠剤の排出を容易にするための滑剤として使用した。非晶質二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、＞９８％、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ．）を、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ、流動増強剤）として使用して、薬剤金型中での薬剤ブレンドの易自由流れを促進した。平均錠剤重量は、１２５ｍｇであり、錠剤の９０％は、１５重量％未満の幅で変動し、２５重量％以上変動する錠剤は無かった。錠剤の最終組成を下記に示す。
【１０９８】
【表２８】
Figure 2004537506
【１０９９】
実施例５３．
ここに記載の症状又は疾患を治療するために使用することができる化合物の合成を、次の実施例で例示する。電気により加熱及び攪拌されるＴｈｉｅｌ型浴中の開放毛細管中で、融点を測定し、修正しない。水ポンプ真空下に、３０℃未満で、回転蒸発機上で溶剤を除去した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＷＰ−２００ＳＹ及びＡＭ−３００ＭＨｚ分光計で計った。スペクトルを、1Ｈ ＮＭＲスペクトルに関しては、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）中で、対照としてテトラメチルシラン（δ０）を使用して、13Ｃ スペクトルに関しては、ＣＤＣｌ3３重項（δ７７．０）を使用して測定した。略字は、ｓ（１重項）、ｄ（２重項）、ｔ（３重項）、ｑ（４重項）、ｍ（多重項）である。Ｋｒａｔｏｓ ＭＳ−８０ＲＦＡ質量分析計を使用して、化合物の高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を決定し、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣ−ＭＳ、１１００シリーズを使用して、化合物の液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を決定した。このようなデータがまだ報告されていないいくつかの知られている化合物のスペクトルデータも、含まれた。使用した試薬及び溶剤は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから購入した。カラムクロマトグラフィーでは、Ａｌｄｒｉｃｈブランドの７０〜２３０及び２００〜４００メッシュサイズのシリカゲルを使用した。
【１１００】
適切に保護されている７−酸化誘導体とブロモグルクロン酸塩とを反応させ、続いて、選択的に加水分解して、グルコースのヒドロキシル上の酢酸塩保護を除去することにより、７−酸化アンドロゲンのグルクロニドを合成した。ステロイドのアセチル化グルクロニドを初めに調製し、酢酸塩を選択的に加水分解させ、生じたΔ−５ステロイドグルクロン酸塩をアリル７−位で酸化すると、良好な収率が得られた。
【１１０１】
よく知られているＬｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ反応を使用して、ステロイドの特異的な開放ヒドロキシル基と２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−１−デオキシ−αＤ−グルコピラヌロネートとを縮合させることにより、ステロイドグルクロニドのβ−ピラノシド形の合成（そのトリ−Ｏ−アセチルメチルエステルとしての）を実施した。無水ベンゼン中の炭酸銀又は炭酸カドミウムなどの酸受容体を使用して、反応を促進したが、新たに粉末化した無水硫酸カルシウムが、内部乾燥剤として含有された。反応を、暗所で（炭酸銀を使用する場合）、室温で２３から４８時間行ったが、その間、約４０〜６０％の変換率が生じた（反応混合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより同定）。アセチル化したグルクロニドメチルエステルを、結晶化又はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより単離した。分別結晶化が、反応混合物からＫｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ生成物を単離するために使用される主な技術であり、これは、高純度のグルクロニドを得る際に全く十分であることが判明している。イソマーのオルトエステル又は他の副生成物がかなりの量で生じた場合には、所望の生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【１１０２】
アセチル化グルクロニドメチルエステルの構造を、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析法により確認した。グルコース成分のアノマープロトンシグナル（１Ｈ）は、β−グルクロノシド結合を示す４．５８〜４．６９ｐｐｍ（Ｊ＝８〜８．４Ｈｚ）での２重項として現れた。７−ケトステロイドのオレフィン系６−Ｈの位置は通常、５．６５〜５．７０ｐｐｍで生じ、非７−ケトステロイドの６−Ｈからの０．３５〜０．４ｐｐｍのダウンフィールドシフトを示した；これは、７−ケトグルクロニドの特徴での別の顕著な点であった。回収された未反応ステロイドに関して補正すると、これらのステロイドグルクロノピラノシドのβ−アノマーは通常、良好から優れた収率で得られた。
【１１０３】
７−ケト基を有するか、有しないアセチル化グルクロニドメチルエステルの脱アセチル化を、新たに調製されたナトリウムメトキシドを用いて、無水メタノール中、室温で行うと、通常は良好から優れた収率で、主生成物としてステロイドグルクロニドのメチルエステルが得られた。脱アセチル化ステロイドグルクロニドの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４．４〜４．４８ｐｐｍ（Ｊ＝７．４〜８．３Ｈｚ）での２重項としてアノマープロトンを示したので、β−結合が確認された。ステロイドグルクロニドの高分解能質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、生成物の構造の確認を補助したが、期待された分子イオンは存在しなかった。分子イオンは、ステロイドグルクロニドのＦＡＢ−ＭＳスペクトルでナトリウム付加体のベースピークとして得られた。最後に、Ｍａｒｗａｈ ａｎｄ Ｌａｒｄｙ、米国特許第５８６９７０９号（１９９９、全体をここで参照して、援用することができる）に記載の好気酸化手順を使用して、Δ５−ステロイドグルクロニド８及び１２の７位でのアリル酸化をＮ−ヒドロキシフタルイミド及びラジカル開始剤の存在下に行い、ステロイドグルクロニド９及び１３の対応する７−オキソ誘導体を得た。
【１１０４】
短鎖及び長鎖アルキルエーテルを有する分子も合成した。無水メタノール中、３β−トシル−ＤＨＥＡを還流まで加熱することにより収率９４％で得た３β−メトキシ−ＤＨＥＡ（１９）をアリル酸化して、７−オキソＤＨＥＡ（２）のメチルエーテル（２０）を収率６７％で調製した。塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物の存在下に、０〜５℃で、メタノール−ジクロロメタン（通常、９０：１０）中で、ホウ水素化ナトリウムで生成物２０をさらに還元して、３β−メトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（２４）を得た。３β−メトキシＤＨＥＡ（１９）の１７−ケト基をエチレンケタールとして保護し、続いて、このケタール誘導体を酸化して、７−オキソ化合物（２１）を得た。生成物２１の７−オキソ基をさらに、メタノール中、室温でホウ水素化ナトリウムを用いて還元し、異性体７α−及び７β−ヒドロキシ誘導体（２２、２３）の混合物を生じさせたが、これは、カラムクロマトグラフィーにより簡単に分離することができた。０〜５℃で、１７位で、３β−メトキシＤＨＥＡ（１９）を還元すると、３β−メトキシ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン（２７）が収率８６％で得られ、次いでこれを、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、酸素及びラジカル開始剤を用いて、還流アセトン中で、７位で酸化させると、生成物２８（収率５３％）が得られた。
【１１０５】
新規で、簡単かつ高収率の手順で、二クロム酸ピリジニウム及びＮ−ヒドロキシフタルイミドを使用して、３β−ｔ−ブチル−ＤＨＥＡ（３０）を酸化することにより、７−オキソＤＨＥＡ（３１）の３β−ｔ−ブチルエーテルを収率８７％で調製した。Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２９：２４８３−２４８６（１９８８）、ここでは全体を参照して援用してある）の手順で、ジクロロメタン及びシクロヘキサンからなる混合物中のＤＨＥＡ及びｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートを使用して、３β−ｔ−ブチルＤＨＥＡを６７％の収率で合成した。
【１１０６】
本発明の方法により、メタノール及びシリカゲル中、室温で２時間、７α−ブロモ−ＤＨＥＡ（２５）を攪拌することにより、ジアステレオ異性体７−メトキシエーテル（２６）の混合物を簡単で短い手順で調製したが、これにより予期せず、非常に良好な収率（７３％）が生じた。これらの誘導体を純粋なα及びβ形で合成する試みはしなかった。
【１１０７】
前記のように、二クロム酸ピリジニウム及びＮ−ヒドロキシフタルイミドを使用して、３β−ドデカノシル−ＤＨＥＡ（３８）をアリル酸化することにより、３β−ドデカノキシＤＨＥＡから、長い直鎖アルキルエーテル（３９）を収率８３％で調製した。テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムの存在下に１−ブロモドデカン及びＤＨＥＡ溶液を還流させる標準的な手順を使用して、３β−ドデカノキシＤＨＥＡ（３８）を合成した。
【１１０８】
ジクロロメタン中、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、室温で、６時間、エチルビニルエーテルを使用してＤＨＥＡをエーテル化して、変換率５５％、収率８４％で、ＤＨＥＡの３β−エトキシエチルエーテル（４０）を得た。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及びラジカル開始剤の存在下に、還流アセトン中で、生成物４０を好気酸化して、３β−（１’−エトキシ）エトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４１）を得た。
【１１０９】
７−オキソ−ＤＨＥＡの３β−テトラヒドロピラニルエーテル（３７）を、２つのステレオジェン中心を有する飽和ピラン環の発熱性酵素の誘導に対する効果を試験するために製造した。無水ジクロロメタン中でジヒドロピラン及びスルホン酸ｐ−トルエンピリジニウムを使用すると、この化合物は簡単に生じ、ほとんどの非酸性試薬に対して安定であった。
【１１１０】
ステロイド分子のヒドロキシル３，３及び１７，７及び７及び１７位で置換されているシリル保護エーテル、特にｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル（３２、３３、３５及び３６）も合成した。ＴＢＤＭＳエーテルは、様々な有機反応に対して全く安定で、塩基に対して良好な安定性を有した。その合成は、ジメチルホルムアミド中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及びイミダゾールの使用を必要とした。ジクロロメタンは、これらの特異的な７−置換誘導体の合成には不適当であった。そうする理由は、その酸性特性によりジエンの形成が生じるためであった。
【１１１１】
本発明の別の実施形態では、ステロイド分子中に酸化された（ケト又はヒドロキシル）７−位を有する対応するステロールの３及び１７位のヒドロキシル上で炭酸塩置換を行い、その効果を調べた。酵素活性化剤のメチル（４２）、エチル（４４）、アリル（４３）、イソブチル（４５）及びオクチル（４７）、さらに三環式炭酸フルオレニルなどの様々なアルキル炭酸エステルを、標準的な手順により製造したが、これは、各クロロギ酸をステロイド基質の氷冷溶液にピリジン中でゆっくりと加えることを必要とした。変換率は、大抵の場合に合計で、生成物収率は、通常高い。炭酸塩４２及び４３を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより単離した。メタノール−ジクロロメタン中、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物を用いて、０〜５℃で、ステロイドの炭酸塩誘導体（４２、４４、４７）のいくつかをホウ水素化物で還元し、７β−及び１７β−ヒドロキシ炭酸塩誘導体（４９〜５１）を良好な収率で単離した。
【１１１２】
７−酸化アルキルエーテル、さらに、炭酸塩の構造の決定及びステロ化学評価を、1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ ＮＭＲ分光データ、高分解能質量分析及びＬＣ−ＭＳ試験に基づいて行った。反応生成物、さらに、知られているならばいくつかの前駆体も、分光データと、文献から利用できるデータとを比較することにより同定した。全ての７−オキソ誘導体の６−オレフィン系水素のプロトンＮＭＲは、約２００〜２０２ｐｐｍでの13Ｃ吸収と対応して、δ５．７〜５．７５での特徴的な吸収を示した。他方で、７−ヒドロキシル誘導体は、６−オレフィン系プロトンで異なる化学シフト値を示した。７β−ヒドロキシ化合物の場合には、オレフィン系６α−プロトンは、高いフィールド、約５．３ｐｐｍで現れ、その際、７α−ヒドロキシ化合物は、６β−オレフィン系プロトンダウンフィールドで２重項で、約５．６ｐｐｍを示した。
【１１１３】
ラットに供給した場合に、肝臓ミトコンドリアグリセロリン酸デヒドロゲナーゼ及びサイトソルリンゴ酸酵素を誘発する能力に関する化合物のアッセイは、Ｌａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６３：１５８−１６５（１９９８）；Ｓｕ ａｎｄ Ｌａｒｄｙ，Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ，１１０：２０７−２１３（１９９１）に記載されているが、これらは全て、参照のために援用してある。ステロイドサプリメントを与えられない対照ラットに加えて、各実験は、ＤＨＥＡ又は７−オキソ−ＤＨＥＡアセテート（通常、食事の０．０４％〜０．０６％）を与えられる群を含んだ。一方の実験から他方の実験へと、対照群及び治療群両方の酵素活性が変化するので、活性を、対照群の酵素活性に比較して記録する。化合物が、これらの発熱性酵素の活性を、対照ラットの肝臓での活性の約１５０％を上回るほど増強した場合に、化合物を活性と見なす。
【１１１４】
実施例１： 一般的な合成手順： ステロイドグルコピラノシド（トリアセチル化メチルエステル、７、１０、１１、１４、１５、１７）のβ−ピラノシド形の調製
ステロイド（１０．０ｍｍｏｌ）、メチル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−１−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラヌロネート（１０．０ｍｍｏｌ）及び新たに粉末化された無水硫酸カルシウム（２．０ｇ）を、無水ベンゼン（１５０ｍＬ）に入れた。無水炭酸銀（新たに調製、２０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いでこれを、室温、暗所で攪拌した。付加的な量のグルクロネート（５ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（１０ｍｍｏｌ）を、１２及び２４時間後に加えた。ステロイドの性質に応じて、反応混合物を４８から７２時間攪拌し、次いで、後処理した。反応混合物をセライト床で濾過し、透明な濾液を真空蒸発させた。粗製固体から、結晶化或いはアルミナ又はシリカゲルでのクロマトグラフィーにより生成物を単離した。これらの合成手順は、Ｐ．Ｍａｒｗａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ２００１ ６６：５８１−５９５に記載されている。
【１１１５】
実施例２： ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１７−オキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（７）
【化５４】
Figure 2004537506
ベンゼン中のＤＨＥＡ（１）及び２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−１−デオキシ−α，Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル、無水硫酸カルシウム及び炭酸銀からなる混合物を、室温で４８時間攪拌した。反応混合物のＮＭＲは、出発原料から生成物への変換率６０％を示した。通常の後処理及びその後アセトン−ヘキサンからの２回の粗製生成物を結晶化した後に、生成物７が純粋な白色の固体（変換率６０％に対して６１％）として得られた；融点１９１〜９２℃。
Figure 2004537506
【１１１６】
実施例３： ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（７，１７−ジオキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１０）
３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（２）をグルクロン酸処理することにより、生成物１０を調製し、反応混合物を室温、暗所で７２時間攪拌した。粗製生成物をアルミナでのクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離した（１５：８５ｖ／ｖ）。カラムから溶離された初めのフラクションを、メタノールから結晶化し、アンドロスタ−３，５−ジエン−７−１７−ジオンと同定した（変換率６９％に対して１５％）、融点１６７〜６８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ６．１９（２Ｈ，ｍ，３，４−Ｈ），５．６５（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），１．１５（３Ｈ，ｓ，１９−ＣＨ3），０．９０（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ3）。酢酸エチル−ヘキサンの３０：７０混合物からさらに溶離すると、濃いシロップ様物質が得られ、これを、ジエチルエーテルで砕き、冷蔵庫で、２時間冷却すると、白色の結晶化合物１０が得られた、融点２０６〜８℃（変換率６９％に対して２５％）。
【１１１７】
Figure 2004537506
ＦＡＢｍ／ｚ：６４１．１（Ｍ＋２３、１００％）、４９９（Ｍ＋１、−６０、−６０、１％）、２８５（Ｍ＋１、−３３４、４％）。同じ組成の溶離剤から溶離された最終フラクションから、出発３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（２、３１％）を得た。
【１１１８】
実施例４： ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１１）
３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７β−オール（３）と前記のアセトブロモグルクロン酸メチルエステルを４８時間攪拌した後に、反応混合物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、等量の３及び生成物ステロイドグルコピラノシド１１の存在を示した。４８時間以上に攪拌を延長しても、生成物比は変化しなかった。反応混合物を処理し、生じた濃い物質を加熱して、アセトン−ヘキサンの混合物に溶かした。溶液を、室温に４時間放置し、白色の結晶化合物１１を集め、乾燥させた。結晶固体の1Ｈ ＮＭＲスペクトルで、生成物１１の純度及び構造を確認した；収率９４．８％（出発ステロイドの変換率５０％に対して）、融点１８７〜９℃。
【１１１９】
Figure 2004537506
【１１２０】
実施例５： ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７−オキソ−１７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１４）
３β−アセトキシ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オン（４）のグルクロン酸処理を同様に行い、反応混合物を、４８時間攪拌後に処理した。濾液の1Ｈ ＮＭＲ分析は、出発物質６０％及び生成物４０％を示した。粗製混合物を、ヘキサンで処理し、室温で結晶化すると、白色の固体が得られ、これを、濾過し、風乾させた。結晶の白色固体は、1Ｈ ＮＭＲにより、純粋な化合物１４と確認された。融点１２２〜２５℃、収率７８．５％（変換率４０％に対して）。
【１１２１】
Figure 2004537506
【１１２２】
実施例６： ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１５）
無水ベンゼン中の３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−オール（５）、アセトブロモグルクロン酸メチルエステル、新たに乾燥させた硫酸カルシウム及び炭酸銀を含有する反応混合物を室温で４８時間攪拌し、その間、出発ステロイドの変換率６０％の時点を、反応混合物のＮＭＲをベースに検出した。混合物を、セライトの小さいベッドを介して濾過し、透明な濾液を、真空下に３０℃で乾燥蒸発させた。生じた固体を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（３０：７０ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理すると、初めに出発ステロイドが、続いて生成物１５が得られた。メタノールからステロイドグルコピラノシド１５を結晶化すると、白色の結晶化合物が得られた。融点２３０〜３１℃、収率５４．５％（変換率６１％に対して）。
【１１２３】
Figure 2004537506
【１１２４】
実施例７： ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β−アセトキシ−１７−オキソアンドロスト−５−エン−７α−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１７）
無水ベンゼン中に３β−アセトキシ−７α−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（６）、アセトブロモグルクロン酸メチルエステル、新たに乾燥させた硫酸カルシウム、炭酸銀及び触媒量（０．５モル％）の銀トリフラートを含有する反応混合物を、室温、暗所で４８時間攪拌した。出発ステロイドの全部で６０％の変換率を、反応混合物のＮＭＲに基づき検出した。混合物を、セライトの小さいベッドを介して濾過し、透明な濾液を乾燥蒸発させた。アセトン−ヘキサンから結晶化させることにより、生成物ステロイドグルコピラノシド１７が、収率３４．８％で得られた；融点２４０〜４２℃。
【１１２５】
Figure 2004537506
【１１２６】
ステロイドアセチル化グルクロニドメチルエステルのアルカリ加水分解
【１１２７】
実施例８： １−Ｏ−（１７−オキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（８）
【化５５】
Figure 2004537506
２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１７−オキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（７）（０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、新たに乾燥させた蒸留メタノール５０．０ｍＬを有する火炎乾燥フラスコ中に置いた。ナトリウムメトキシドの新たに調製した溶液（０．６５ｍＬ）（メタノール５ｍＬ中にナトリウム０．１４ｇを溶かすことにより調製）を溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を蒸留水（２５ｍＬ）に入れた。過剰の塩基を、固体の二酸化炭素又は希酢酸で中和し、水層を塩化ナトリウムで飽和した。生じた白色の沈殿固体を、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶剤を除去し、エーテルで砕いた後に、残留物は白色の固体を有し、これを濾過し、乾燥させた。アセトン−ヘキサンからの再結晶化により、０．２３ｇ（７５．８％）が得られた；融点２０８〜１０℃。
【１１２８】
Figure 2004537506
【１１２９】
実施例９： １−Ｏ−（３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１２）
化合物１１（２．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（１００ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（前記のように調製）の新たに調製された標準溶液１．３ｍＬをアルゴン下に加えた。室温で１時間攪拌した後に、メタノールを２５〜３０℃で留去し、残留物を冷水にいれ、固体の二酸化炭素又は希酢酸で中和した。水性層を、塩化ナトリウムで飽和し、固体をジクロロメタンで抽出した。有機層を濾過し、飽和重炭酸塩で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。エーテルで砕くと、生成物１２が、純粋な白色の結晶として得られた（１．４ｇ、８７％）；融点１９２〜５℃。
【１１３０】
Figure 2004537506
【１１３１】
実施例１０： １−Ｏ−（３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１６）
【化５６】
Figure 2004537506
化合物１５（０．１９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、前記と同様に調製したナトリウムメトキシドの溶液０．２ｍＬを加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。メタノールを２５℃で除去し、残留物質を、冷蒸留水１０ｍＬに入れた。希酢酸を加えて、過剰の塩基を中和した。水性層を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを、真空下に２５℃で完全に蒸発させ、残留物をエーテルで砕くと、白色の固体が得られ、これを、濾過し、乾燥させると、１−Ｏ−（３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１６）（０．１ｇ、６４％）；融点１４０〜４２℃と同定される。
【１１３２】
Figure 2004537506
【１１３３】
実施例１１： ステロイドグルクロニドをアリル酸化するための一般的手順
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５．０ｍｍｏｌ）及び過酸化ジベンゾイルからなるアセトン−酢酸エチル（１：０．５、７５．０ｍＬ）溶液を還流させ、次いで、ステロイドグルクロン酸メチル（２．５ｍｍｏｌ）の濾過されたアセトン（２０．０ｍＬ）熱溶液及び過酸化ジベンゾイル（０．０１ｇ）を加えた。圧縮空気の遅い流を、溶液に通し、混合物を還流まで１２〜１６時間加熱した（ＴＬＣで監視）。溶剤を完全に除去し、残留物質をトルエンに入れ、沈殿したＮ−ヒドロキシフタルイミドを濾別した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水及びブラインで十分に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残留物を、アセトン−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、アセトン−ヘキサンから結晶化させた。
【１１３４】
実施例１２： １−Ｏ−（７，１７−ジオキソアンドロスト−５−エン−３β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（９）
化合物８から、前記の一般的な手順を使用して、白色の結晶として化合物９を得た；融点２０３〜５℃（分解、収率２９％）。
【１１３５】
Figure 2004537506
【１１３６】
実施例１３： １−Ｏ−（３β−アセトキシ−７−オキソアンドロスト−５−エン−１７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（１３）
前記の一般的手順を使用して、１２から、白色の固体１３を調製した；収率３８％、融点１１８〜２０℃。
【１１３７】
Figure 2004537506
【１１３８】
エーテル誘導体
【１１３９】
実施例１４： ３β−メトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（２０）
３β−トシルオキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（１８）（４．０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１２０ｍＬ）溶液を２時間還流した。反応混合物を真空下に濃縮した。冷却すると、白色の固体の３β−メトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（１９）が得られた。メタノールから再結晶化させると、光沢のある結晶（２．５７ｇ、９４％）が得られた；融点１３３〜５℃（ｌｉｔ融点１１８〜１２０℃、ＭｅＯＨ水溶液）。
【１１４０】
Figure 2004537506
【１１４１】
アセトン−酢酸エチルの混合物（１：１、５０ｍＬ）中の１９（２．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の還流溶液に空気を通した。１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．０８ｇ）を反応混合物に加え（Ｆｏｒｉｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、米国特許第５０３０７３９号（１９９１年）、全体を参照のために援用してある）、反応を１０〜１２時間継続した。一般的な酸化手順に記載したような後処理の後に、粗製生成物をピリジン（５．０ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（３．０ｍＬ）と共に室温で３〜４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、２〜３時間攪拌した。ステロイドをトルエンで抽出し、有機層を飽和重炭酸塩溶液及び水で洗浄した。トルエンを留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（酢酸エチル−ヘキサン、２５：７５ｖ／ｖ）、メタノールから結晶化させた。３β−メトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（２０）が、６７％の収率で得られた（１．４ｇ）；融点２２７〜２９℃。
【１１４２】
Figure 2004537506
【１１４３】
実施例１５： ３β−メトキシ−１７，１７−エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−７β−及び７α−オール（２２及び２３）
【化５７】
Figure 2004537506
トルエン中のエチレングリコール及びｐ−トルエンスルホン酸を使用して、３β−メトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（１９）をケタール化し、７時間還流加熱した；収率９５％、融点１３８〜４０℃。
【１１４４】
Figure 2004537506
【１１４５】
過ヨウ素酸ナトリウム及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドを重炭酸ナトリウムと共に使用して（Ｍａｒｗａｈ ａｎｄ Ｌａｒｄｙ、米国特許第５８６９７０９号（１９９９年）、全体を参照のために援用してある）、ケタール化生成物をアリル７位で酸化すると、３β−メトキシ−１７，１７−エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−７−オン（２１）が収率６２％で得られた；融点１９０〜１９２℃。
【１１４６】
Figure 2004537506
【１１４７】
室温で、塩化メチレンのメタノールからなる混合物中（１：９）で、ホウ水素化ナトリウムを用いて、生成物２１の７位のカルボニル基を次いで還元すると、７−ヒドロキシ誘導体が得られた。生成物の1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２：８の比の７α−及び７β−形を示した。ジアステレオ異性体を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより分離した（溶離剤、酢酸エチル：ヘキサン、３：７）。３β−メトキシ−１７，１７−エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−７β−オール（２２）は１７３〜７５℃で溶融した。
【１１４８】
Figure 2004537506
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ34Ｏ4での３６２．２５０５は、３６２．２４５７（Ｍ+、８．７％）を必要とし、Ｃ22Ｈ32Ｏ3での３４４．２３３８は、３４４．２３５１（Ｍ+、−Ｈ2Ｏ、２．４％）を必要とし、Ｃ21Ｈ29Ｏ3での３２９．２１７０は、３２９．２１１７（Ｍ+、Ｈ2Ｏ、−ＣＨ3、７．２％）を必要とし、Ｃ17Ｈ25Ｏ2での２６１．１８８６は、２６１．１８５４（Ｍ+、−１０１、１００％）を必要とし、Ｃ16Ｈ21Ｏでの２２９．１６２８は、２２９．１５９２（Ｍ+、−１０１、ＣＨ3ＯＨ、８．３％）、Ｃ16Ｈ19での２１１は（Ｍ+、−１０１、ＣＨ3ＯＨ、−Ｈ2Ｏ、２％）を必要とする。
【１１４９】
３β−メトキシ−１７，１７−エチレンジオキシアンドロスト−５−エン−７α−オール（２３）は、１８３〜８４℃で溶融した。
【１１５０】
Figure 2004537506
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ34Ｏ4での３６２．２４４７は、３６２．２４５７（Ｍ+、７％）を必要とし、Ｃ22Ｈ32Ｏ3での３４４．２３４７は、３４４．２３５１（Ｍ+、−Ｈ2Ｏ、３．４％）を必要とし、Ｃ21Ｈ30Ｏ3での３３０．２２２８は、３３０．２１９５（Ｍ+、−ＣＨ3ＯＨ、１．６％）を必要とし、Ｃ21Ｈ29Ｏ3での３２９．２１４９は、３２９．２１１７（Ｍ+、−Ｈ2Ｏ、−ＣＨ3、４．２％）を必要とし、Ｃ17Ｈ25Ｏ2での２６１．１８３８は、２６１．１８５４（Ｍ+、−１０１、１００％）、Ｃ16Ｈ21Ｏでの２２９．１５９４は、２２９．１５９２（Ｍ+、−１０１、ＣＨ3ＯＨ、１０％）を必要とし、Ｃ16Ｈ19での２１１は、（Ｍ+、−１０１、ＣＨ3ＯＨ、−Ｈ2Ｏ、２％）を必要とする。
【１１５１】
実施例１６： ３β−メトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（２４）。室温で、塩化メチレン−メタノールの混合物中で、ホウ水素化ナトリウムを用いて、３β−メトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン２０を還元することにより、２４を調製した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【１１５２】
Figure 2004537506
【１１５３】
実施例１７： ３β−アセトキシ−７−メトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（２６）
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（５０ｍｇ）、ラジカル開始剤からなる混合物を、１回のロットで、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（３．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（５０ｍｇ）からなる四塩化炭素（７０ｍＬ）還流溶液に加えた。混合物を２０分間還流させ、冷却し、固体スクシンイミドを濾過により除去した。透明な溶液を２０℃で濃縮し、石油エーテルとともに砕き、０℃に冷却すると、白色の結晶７α−ブロモ誘導体２５、２．８ｇ（６８．６％）が得られた。
【１１５４】
Figure 2004537506
【１１５５】
メタノール（２０ｍＬ）中の３β−アセトキシ−７α−ブロモアンドロスト−５−エン−１７−オン、２５（０．５ｇ）の透明な溶液に、シリカゲル（２．０ｇ、７０〜２３０メッシュ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。メタノール溶液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、セライトの薄いベッドで濾過した。透明な濾液を０℃に冷却して、白色の結晶７−メトキシ誘導体２６を得た。収率０．３２ｇ（７２．７％）、融点１７５〜７８℃。白色の固体のＮＭＲスペクトルは、７β−メトキシ化合物５５％及び７α−メトキシ化合物４５％を示した。下記に記載のスペクトルデータは、混合物のスペクトルから推定した。生物学的活性を、混合物と同様にアッセイした（表１）。
【１１５６】
Figure 2004537506
【１１５７】
Figure 2004537506
【１１５８】
実施例１７： ３β−メトキシ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オン（２８）
３β−メトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（１９、０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム（１．２ｇ）を、冷却溶液に加え、混合物を同じ温度で２．５時間攪拌した。過剰の塩基を、希酢酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。３β−メトキシアンドロスト−５−エン−１７β−オール（２７）をメタノールから結晶化させた；収率０．６ｇ（８６％）、融点１４５〜４７℃。
【１１５９】
Figure 2004537506
【１１６０】
３β−メトキシアンドロスト−５−エン−１７β−オール（２７）を、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドの存在下に空気酸化させ、生成物 ３β−メトキシ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オン（２８）を収率５３％で得た。分析サンプルを、アセトン−ヘキサンから再結晶させることにより得た；融点２０２〜４℃。
【１１６１】
Figure 2004537506
【１１６２】
実施例１８： ３β−メトキシ−１７β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７−オン（２９）
３β−メトキシ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オン（２８）を、ピリジン−無水酢酸混合物中、室温でアセチル化すると、生成物２９が得られた；融点１６８〜７０℃。
【１１６３】
Figure 2004537506
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ34Ｏ4での３６０．２３１１は、３６０．２３（Ｍ+、１００％）を必要とし、Ｃ21Ｈ29Ｏ3での３２９．２１５２は、３２９．２１１７（Ｍ+、−ＣＨ3、４２％）を必要とし、Ｃ21Ｈ28Ｏ3での３２８．２１０１は、３２８．２０３８（Ｍ+、−ＣＨＯＨ、９．５％）を必要とし、Ｃ２20Ｈ２28Ｏ2での３００．２０６１は、３００．２０８９（Ｍ+、−ＣＨ3ＣＯＯＨ、１２％）を必要とし、Ｃ19Ｈ24Ｏでの２６８．１８４０は、２６８．１８２７（Ｍ+−ＣＨ3ＯＨ、−ＣＨ3ＣＯＯＨ、６％）、Ｃ18Ｈ21Ｏでの２５３．１６４０は、２５３．１５９２（Ｍ+、−ＣＨ3ＯＨ、−ＣＨ3ＣＯＯＨ、−ＣＨ3、２０％）を必要とする。
【１１６４】
実施例１９： ３β−ｔ−ブトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（３０）
Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２９：２４８３−２４８６（１９８８）、全体を参照のために援用してある）の手順により、ジクロロメタン及びシクロヘキサンの溶液中で、ｔ−ブチルトリクロロアセトイミデート及び三フッ化ホウ素エーテラートを使用して、生成物を収率６７．２％で調製した；融点１８５〜８７℃。
【１１６５】
Figure 2004537506
【１１６６】
実施例２０： ３β−ｔ−ブトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３１）
３β−ｔ−ブトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（３０）を７位で酸化して、３β−ｔ−ブトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３１）を収率８７％で酸化した；融点１８９〜９１℃。
【１１６７】
Figure 2004537506
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ34Ｏ3での３５８．２５０２は、３５８．２５０８（Ｍ+、２．４％）を必要とし、Ｃ19Ｈ28Ｏ3での３０２．１８６６は、３０２．１８８２（Ｍ+、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、５２％）を必要とし、Ｃ19Ｈ24Ｏ2での２８４．１７９８は、２８４．１７７６（Ｍ+、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、−Ｈ2Ｏ、１７％）を必要とし、Ｃ18Ｈ26Ｏ2での２７４．１９６５は、２７４．１９３３（Ｍ+、−ＣＯ、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、２１％）を必要とし、Ｃ18Ｈ24Ｏでの２５６．１８４３は、２５６．１８２７（Ｍ+−Ｈ2Ｏ、−ＣＯ、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、２５％）、Ｃ18Ｈ22Ｏ2での２４６．１５６３は、２４６．１６２０（Ｍ+−ＣＯ、−ＣＨ2＝ＣＨ2、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、１００％）を必要とし、Ｃ15Ｈ19Ｏ2での２３１．１３７９は、２３１．１３８５（Ｍ+−ＣＯ、−ＣＨ3、−ＣＨ2＝ＣＨ2、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、９％）を必要とし、Ｃ16Ｈ20Ｏでの２２８．１５５１は、２２８．１５１４（Ｍ+−ＣＯ、−ＣＨ2＝ＣＨ2、−Ｈ2Ｏ、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、４３％）を必要とし、Ｃ15Ｈ17Ｏでの２１３．１３８３は、２３１．１４４６（Ｍ+−ＣＯ、−Ｈ2Ｏ、−ＣＨ2＝ＣＨ2、−ＣＨ3、−（ＣＨ3）2Ｃ＝ＣＨ2、８％）を必要とする。
【１１６８】
実施例２１： ３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３２）
【化５８】
Figure 2004537506
３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（２）（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした。イミダゾール（０．６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を連続して加え、混合物を、室温でアルゴン下に３時間攪拌した。混合物を冷水に注ぎ、生成物をエーテルで抽出し、希酢酸、飽和重炭酸塩溶液、次いで水及びブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を除去した。粗製化合物を水性メタノールから結晶化させると、白色の結晶の３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３２）が９２．６％の収率（０．３７ｇ）で得られた；融点１３５〜６℃。
【１１６９】
Figure 2004537506
【１１７０】
実施例２２： ３β，１７β−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アンドロスト−５−エン−７−オン（３３）
生成物を、３β−１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オンから化合物３２での記載と同様に調製した；融点９９〜１０１℃。
【１１７１】
Figure 2004537506
【１１７２】
実施例２３： ３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（３５）
ジクロロメタン中で、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（３４）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリルから調製した；融点８５〜８７℃。
【１１７３】
Figure 2004537506
【１１７４】
実施例２４： ３β−アセトキシ−１７β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアンドロスト−５−エン−７−オン（３６）
３β−アセトキシ−１７β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オン（４）から調製した；融点２０２〜４℃。
【１１７５】
Figure 2004537506
【１１７６】
実施例２５： ３β−（２−テトラヒドロピラノキシ）アンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３７）
【化５９】
Figure 2004537506
３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（２）（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、アルゴンフラッシュされている乾燥フラスコに入れ、ここで、無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶かした。トルエンｐ−スルホン酸ピリジニウム（０．０４３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、続いて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温でアルゴン雰囲気下に、２〜３時間攪拌した。水を加えて、反応をクエンチし、生成物をエーテルで３回抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせたエーテル抽出物を、希酢酸、水及び重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤を除去し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーを使用して精製した（酢酸エチル−ヘキサン、１５：８５ｖ／ｖ）。初めに溶離した化合物は、アンドロスタ−３，５−ジエン−７，１７−ジオン（０．１５０ｇ）、融点１６７〜８℃と同定された。
同じ溶剤でさらに溶離すると、３β−（２−テトラヒドロピラノキシ）アンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３７）が白色の固体として得られ、これを、メタノール（０．４３ｇ、６８％）から結晶化した；融点１３７〜３９℃。
【１１７７】
Figure 2004537506
＊ 余分のピークは、立体異性体によるものである。
【１１７８】
実施例２６： ３β−ドデカノキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３９）
【化６０】
Figure 2004537506
ＤＨＥＡ（１）（２．８８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（０．５ｇ、油中６０％、ペンタンで２回洗浄）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を２時間還流させ、室温まで冷却し、１−ブロモドデカン（２．７４ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた（１０分）。溶液を４時間還流し、冷却し、氷水に注ぎ、生成物をエーテル−酢酸エチル混合物（１：１）で抽出した。３β−ドデカノキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（３８）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤、酢酸エチル：石油エーテル、１：９）；収率０．６ｇ（変換率３０．５％に対して４３％）。４：６の同じ溶剤でさらに溶離すると、未反応のＤＨＥＡ（２．０ｇ、６９．５％）が得られた。
【１１７９】
Figure 2004537506
【１１８０】
３β−ドデカノキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（３８）を、公開されている手順により酸化させて、生成物３β−ドデカノキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（３９）を収率８２．８％で得た：融点７０℃。
【１１８１】
Figure 2004537506
ＨＲＭＳｍ／ｚ： Ｃ31Ｈ50Ｏ3での４７０．３７５８は、４７０．３７６０（Ｍ+、２３％）を必要とし、Ｃ18Ｈ25Ｏ3での３０１．１７８３は、３０１．１８０４（Ｍ+、−Ｃ12Ｈ25、１０％）を必要とし、Ｃ19Ｈ25Ｏ2での２８５．１８７０は、２８５．１８５４（Ｍ+、−Ｃ12Ｈ15Ｏ、１２％）を必要とし、Ｃ18Ｈ24Ｏ2での２８４．１６１０は、２８４．１７７６（Ｍ+、−Ｃ12Ｈ15ＯＨ、５．６％）を必要とする。
【１１８２】
実施例２７： ３β−（１’−エトキシ）エトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４１）
【化６１】
Figure 2004537506
ＤＨＥＡ（１）（１．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３５ｍｇ）からなる二塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、エチルビニルエーテル（１．１７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の二塩化メチレン溶液を２時間かけて室温でゆっくりと加えた。溶液をさらに６時間攪拌し、冷水に注いだ。有機層を分離し、生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー処理すると（溶離剤、酢酸エチル−石油エーテル、１：９）、３β−（１’−エトキシ）エトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（４０）が粘稠な物質（０．９２ｇ、変換率５５％に対して８４％）として得られた。
【１１８３】
Figure 2004537506
【１１８４】
３β−（１’−エトキシ）エトキシアンドロスト−５−エン−１７−オンを、空気及び前記のＮ−ヒドロキシフタルイミドを使用して、ステロイドのアリル７位で酸化すると、３β−（１’−エトキシ）エトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４１）が収率５０％で得られた。
【１１８５】
Figure 2004537506
【１１８６】
炭酸塩誘導体
【１１８７】
実施例２８： ３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４２）
【化６２】
Figure 2004537506
３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（２）（０．５ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を無水ピリジン（６ｍＬ）に溶かし、溶液を０〜５℃に冷却した。メチルクロロフメート（ｍｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｍａｔｅ）（０．１９ｇ、０．００２ｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、混合物を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物を二塩化メチレンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、溶剤を除去した。粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると（溶離剤、アセトン−ヘキサン、２：８）、白色の固体０．４２ｇ（８９％、変換率８０％）が得られ、メタノールから結晶化した；融点１６８〜１７０℃。
【１１８８】
Figure 2004537506
ＨＲＭＳｍ／ｚ： Ｃ21Ｈ28Ｏ5での３６０．１９２９は、３６０．１９３７（Ｍ+、１．７％）を必要とし、Ｃ19Ｈ24Ｏ2での２８４．１７８９は、２８４．１７７６（ＣＨ3ＯＨ、−ＣＯ2、１００％）を必要とし、Ｃ18Ｈ21Ｏ2での２６９．１５２１は、２６９．１５４１（Ｍ+、−ＣＨ3ＯＨ、−ＣＯ2、−ＣＨ3、５４．％）を必要とし、Ｃ18Ｈ24Ｏでの２５６．１８５６は、２５６．１８２７（Ｍ+、−ＣＨ3ＯＨ、−ＣＯ2、−ＣＯ、２５．６％）を必要とし、Ｃ17Ｈ21Ｏでの２４１．１６２３は、２４１．１５９２（Ｍ+、−ＣＨ3ＯＨ、−ＣＯ2、−ＣＨ3、−ＣＯ、１１％）を必要とし、Ｃ16Ｈ19Ｏでの２７７．１４６１は、２７７．１４６３（Ｍ+、−ＣＨ3ＯＨ、−ＣＯ2、−ＣＨ3、−ＣＯ、−ＣＨ2、５．６％）を必要とする。
【１１８９】
実施例２９： ３β−カルボアリルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４３）
【化６３】
Figure 2004537506
化合物４３を、テトラヒドロフラン−ピリジン混合物中の７−オキソ−ＤＨＥＡ（２）（１．０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（４．０ｍｍｏｌ）から０〜５℃で調製した。６時間の攪拌の後に、３０％の変換率のみが生じた；混合物から、生成物をカラムクロマトグラフィーにより７８％の収率（変換率３０％に対して）で単離した；融点１５９〜６１℃。
【１１９０】
Figure 2004537506
【１１９１】
実施例３０： ３β−カルボエトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４４）
ピリジン中の（２）及びクロロホルムギ酸から０〜５℃で調製した。収率９０％、融点１８７〜８℃。
【１１９２】
Figure 2004537506
【１１９３】
実施例３１： ３β−カルボイソブトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４５）。ピリジン中の（２）及びクロロギ酸イソブチルから０から５℃で調製した。収率７８％、融点１３２〜３℃。
【１１９４】
Figure 2004537506
【１１９５】
実施例３２： ３β，１７β−ジカルボメトキシアンドロスト−５−エン−７−オン（４６）
ピリジン中の３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−７−オン及びクロロギ酸メチルから調製した。収率８１％、融点１６７〜９℃。
【１１９６】
Figure 2004537506
【１１９７】
実施例３３： ３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４７）
ピリジン中の（２）及びクロロギ酸オクチルから０〜５℃で調製した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率６５％、融点７２〜３℃。
【１１９８】
Figure 2004537506
【１１９９】
実施例３４： ３β−カルボ（９−フルオレニル）メトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４８）。
【化６４】
Figure 2004537506
７−オキソＤＨＥＡ（２）（０．３ｇ、ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸９−フルオレニルメチル（０．２８５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）からなるピリジン（４．０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間攪拌した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５７％（０．３ｇ）が得られた；融点９８〜１０３℃、λmax２６０ｎｍ。
【１２００】
Figure 2004537506
【１２０１】
実施例３５： ３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７β−ジオール（４９）。３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４２）（０．５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物に溶かした。混合物を室温で攪拌し、最後に粉末化ホウ水素化ナトリウム（０．１６ｇ、０．００４ｍｏｌ）をゆっくり加えた。１５分後、反応混合物を水でクエンチし、生成物を二塩化メチレンで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、溶剤を除去した。生成物をアセトン−石油エーテルから結晶化させると、３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７β−ジオール（４９）０．３５ｇ（７０％）が白色の結晶固体として得られた；融点１５０〜５２℃。生成物のＬＣ−ＭＳ及び1Ｈ ＮＭＲ分析は、異性体の７β−ヒドロキシ及び７α−ヒドロキシ化合物の８：２比を示した。
【１２０２】
Figure 2004537506
７α−ヒドロキシ異性体は、６及び１９プロトンに関して異なる化学シフトを示したが、混合物（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、６−Ｈ）、１．０２（３Ｈ、ｓ、１９−Ｃｈ3のスペクトルと推測される。
Figure 2004537506
【１２０３】
実施例３６： ３β−カルボエトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（５０）
ジクロロメタン５ｍＬ及びメタノール１０ｍＬ中の３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４４）（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。この冷溶液に、微細粉末化ホウ水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１５分後、溶剤を完全に乾燥するまで蒸発させ、固体の粗製物を、ジクロロメタンに入れ、３０分間攪拌し、セライトの小さいベッドで濾過した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、溶剤を除去した。生成物をアセトン−石油エーテルから結晶化させると、３β−カルボエトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（５０）０．２２ｇ（７３％）が白色の固体として得られた；融点１７０〜７１℃。
【１２０４】
Figure 2004537506
【１２０５】
実施例３７： ３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（５１）。３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン（４７）（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、化合物４９での記載のように５１に変えた。生成物を石油エーテルから結晶化させると、３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（５１）０．２３ｇ（７７％）が白色の固体として得られた；融点８６〜８７℃。
【１２０６】
Figure 2004537506
【１２０７】
【表２９】
Figure 2004537506
各化合物を、２又は３匹のラットからなる群で試験した。補足を伴わないストック餌を供給されたラットの肝臓での酵素活性を１００％とする。略語ＴＢＤＭＳＯ＝ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ。
＊７−オキソ−ＤＨＥＡが比較標準である１０回の実験（ラット２０匹）からの平均値。＊＊生成物は、ジアステレオ異性体混合物として試験（β及びαの％比、２６で５５：４５、４９で８０：２０）。
次の化合物は、肝臓酵素を誘導しなかった：１７−オキソＡ−３β−グルコピラノシドＭｅエステル（８）、３β−アセトキシ−１７−オキソＡ−ワーグルコピラノシドＭｅエステル（１７）、３β−ｔ−ブトキシアンドロスト−５−エン−１７−オン（３０）、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（３５）；Ａ＝アンドロスト−５−エン。
【１２０８】
本発明の方法及び組成物を、いくつかはここに記載されている様々な実施形態の形に援用することができることは明らかであろう。他の実施形態が存在し、それが、本発明の範囲から逸脱していないことは、専門化には明らかであろう。したがって、記載の実施形態は、例示のためであって、制限的なものと解釈されるべきではない。
【１２０９】
例えば、前記の実施例のいずれかに記載の式１の化合物の何らかの使用で、個々の式１の化合物を使用して得られる結果又は生物学的効果は場合によって、ＡＥＴ、ＡＥＴ、ＢｒＥＡ、陽性対照又は陰性対照を使用して得られる結果又は生物学的効果に、或いは、生物学的活性、該当する症状又は臨床状態の他の知られている調節に匹敵する。このような比較は、様々な方法又は臨床条件で式１の化合物を使用するための指針となる。このような比較情報によって、例えば、式１の化合物の個々の適用での投与量及び投与スケジュール、投与経路などを調整することができる。
【１２１０】
まだ記載していなかったが、ここに記載の様々な特異的実施形態、化合物又は組成物はいずれも、ここに記載されているか、前記の参考文献に記載の他の特異的実施形態に示されているように、他の適切な形態に援用することができるように変更することができることは、当技術分野の通常の専門家には理解されるであろう。

Claims (43)

  1. 下記構造：
    Figure 2004537506
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は、それぞれ独立に−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）３、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、ホスフィニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロアリール部分、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよい単糖、置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4の両者は、１個又は複数が、一緒になって独立に選択されたスピロ環を含み、又は
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10の１個又は複数は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環であり、同じ炭素原子に結合する水素原子又は第２の可変な基は存在せず、又は、
    ２つの隣接したＲ1〜Ｒ6及びＲ10の１個又は複数は、独立して選択されたアセタール、チオアセタール、ケタール又はチオケタール部分を含み、又は
    すべてのＲ3とＲ4は一緒になって式２の構造を含む：
    Figure 2004537506
    Figure 2004537506
    Ｒ8及びＲ9は、独立に−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｃ（Ｒ10）2−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ10）2−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ10）2−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−Ｃ（Ｒ10）2−であるか、Ｒ8又はＲ9の一方又は両方は、独立して存在せずに５員環を残し、
    Ｒ13は、独立にＣ1 〜 6アルキルであり、
    ＲPRは、独立に−Ｈ又は保護基であり、
    Ｄは、ヘテロ環であるか飽和炭素原子を含む４−、５−、６−又は７−員環であり、ここで４−、５−、６−又は７−員環の１、２又は３個の環炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲPR−で置換されていてもよく、又はヘテロ環の１、２又は３個の水素原子若しくは４−、５−、６−又は７−員環の１、２又は３個の水素原子は独立に−ＯＨ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）３、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ、エステル、チオエステル、チオノエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスフィニエステル、亜硫酸エステル、硫酸エステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロアリール部分、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよい単糖、置換されていてもよいオリゴ糖、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、又は、
    Ｄ中の１個又は複数の環炭素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2又はスピロ環で置換されているか、又は
    ２つの隣接するＤ環炭素は、独立して選択されたアセタール、チオアセタール、ケタール又はチオケタール部分を含み、又は
    Ｄは、２個の５−又は６−員環（ここで環は縮合しているか、１個又は２個の結合によって連結されているか、又は代謝作用の前駆体若しくはその生物活性代謝物質である。但し、１つ、２つ、３つ以上のＲ10の１、４、６、８、９、１２及び１４位は水素ではない。）を有する式１の化合物の、対象における血液細胞欠乏の治療用の薬剤を調製するための使用。
  2. １、４、６、８、９、１２及び１４位の１個又は２個のＲ10が−Ｈでない請求項１記載の使用。
  3. １、４、６、８、９、１２及び１４位の１個又は２個のＲ10が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨ３、−Ｃ2Ｈ5、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ2Ｈ5から選択されるエーテル及び、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2Ｈ5から選択されるエステルから独立に選択される請求項３記載の使用。
  4. １、４、６、８、９、１２及び１４位の１個又は２個のＲ10が、−Ｆ及び−ＯＨから独立に選択される請求項４記載の使用。
  5. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、エステル又はエーテルから独立に選択される請求項１、２、３又は４に記載の使用。
  6. 対象が血小板減少症又は好中球減少症を有している請求項１記載の使用。
  7. 循環血液中又は組織中で、対象の循環血小板、赤血球、成熟した骨髄単球細胞又はそれらの前駆体細胞を検出可能に増加させる請求項１記載の使用。
  8. 対象の循環する血小板を検出可能に増加させる請求項７記載の使用。
  9. 対象の循環する骨髄単球細胞を検出可能に増加させる請求項７記載の使用。
  10. 循環する骨髄単球細胞が好中球である請求項７記載の使用。
  11. 骨髄単球細胞が好塩基球、好中球又は好酸球である請求項７記載の使用。
  12. 対象の循環する赤血球を検出可能に増加させる請求項７記載の使用。
  13. 対象が腎不全を有する請求項７記載の使用。
  14. 式１の化合物の投与前に対象から血液を得て、対象の白血球又は赤血球数を測定し、場合によっては、式１の化合物の投与後に対象の循環する白血球数又は赤血球数を測定する１回、２回、３回又はより多数回測定するステップをさらに含む請求項７記載の使用。
  15. 式１の化合物の最初の投与の後１２週以内に、対象の白血球数又は赤血球数を１回、２回、３回又はより多数回測定する請求項１４記載の使用。
  16. 式Ｖの化合物：
    Figure 2004537506
    又は薬剤として許容可能なその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ
    （ここで、（ａ）Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、水素原子及び下記式：
    Figure 2004537506
    を有するグルクロニド基からなる群から独立して選択され、
    （ｉ）Ｒ7はアルキル部分が置換されていてもよいアルキルエステルであり、（ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々−ＯＲ14であり、Ｒ14は水素原子、置換されていてもよいアルキル、又は保護された水酸基であり、（ｉｉｉ）Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つは水素ではなく、
    （ｂ）Ｒ5及びＲ6は各々、水素原子、置換されていてもよいアルキル、水酸基、及び保護された水酸基からなる群から独立に選択されるか又は、Ｒ5及びＲ6は一緒になってケトン基（＝Ｏ）であり、
    （ｃ）Ｒ12及びＲ1 ３は各々、水素原子、置換されていてもよいアルキル、水酸基、及び保護された水酸基からなる群から独立に選択される）。
  17. 前記保護された水酸基が、エステル、又は、Ｒ1及びＲ2のうちの一方が−ＨでありＲ1及びＲ2のうちの他方がグルクロニド基である請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ12及びＲ1 ３がメチルである請求項１６記載の化合物。
  19. 請求項１６の化合物及び１つ又は複数の賦形剤を含む組成物。
  20. 式ＶＩＩの化合物：
    Figure 2004537506
    又は薬剤として許容可能なその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ
    （ここで、（ａ）Ｒ３及びＲ4は、各々独立して、水素原子及び下記式：
    Figure 2004537506
    を有するグルクロニド基からなる群から独立して選択され、
    （ｉ）Ｒ7はアルキル部分が置換されていてもよいアルキルエステルであり、（ｉｉ）Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、各々−ＯＲ14であり、Ｒ14は水素原子、置換されていてもよいアルキル、又は保護された水酸基であり、（ｉｉｉ）Ｒ３又はＲ4の少なくとも１つは水素ではなく、
    （ｂ）Ｒ5及びＲ6は各々、水素原子、置換されていてもよいアルキル、水酸基、及び保護された水酸基からなる群から独立に選択されるか又は、Ｒ5及びＲ6は一緒になって＝Ｏであり、
    （ｃ）Ｒ11は、水素原子又は保護された水酸基であり、
    （ｄ）Ｒ12及びＲ1 ３は各々、水素原子、置換されていてもよいアルキル、水酸基、及び保護された水酸基からなる群から独立に選択される）。
  21. Ｒ３及びＲ4のうちの一方が水素原子でありＲ1及びＲ2のうちの他方がグルクロニドである請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ5及びＲ6のうちの一方が水素原子でありＲ5及びＲ6のうちの他方がアセトキシである請求項２０記載の化合物。
  23. Ｒ12及びＲ1 ３がメチルである請求項２０記載の化合物。
  24. メチル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸、１−Ｏ−（３β，１７β−ジアセトキシアンドロスト−５−エン−７β−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル、及び２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（３β−アセトキシ−１７−オキソアンドロスト−５−エン−７α−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチルからなる群から選択される請求項２０に記載の化合物又は薬剤として許容可能なその塩、エステル、エーテル、アミド又はプロドラッグ。
  25. 式ＩＸの化合物：
    Figure 2004537506
    又は薬剤として許容可能なその塩、エステル、アミド又はプロドラッグ
    （ここで、（ａ）Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、水素原子及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ14からなる群から独立して選択され、
    （ｉ）Ｒ14は水素原子、置換されていてもよいアルキル、及び炭素環（シクロアルキル）からなる群から選択され、（ｉｉ）Ｒ1又はＲ2の少なくとも１つは水素ではなく、
    （ｂ）Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は各々、水素原子、置換されていてもよいアルキル、水酸基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ14、及び保護された水酸基からなる群から独立に選択されるか又は、Ｒ5及びＲ6は一緒になって酸素原子を形成し、これはＲ5とＲ6が結合している炭素原子と一緒になってケトン基を形成し、又はＲ7及びＲ8は一緒になって酸素原子を形成し、これはＲ7とＲ8が結合している炭素原子と一緒になってケトン基を形成し、
    （ｃ）Ｒ12及びＲ1 ３は各々、水素原子、置換されていてもよいアルキル、水酸基、及び保護された水酸基からなる群から独立に選択される）。
  26. 保護された水酸基がエステルである請求項２５記載の化合物。
  27. Ｒ1及びＲ2のうちの一方が水素原子でありＲ1及びＲ2のうちの他方が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ14である請求項２５記載の化合物。
  28. Ｒ14が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル、１−エトキシエチル、９−フルオレニルメチル、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される請求項２７記載の化合物。
  29. Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ2Ｈ5、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ３Ｈ7、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ4Ｈ9、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ2Ｃ2Ｈ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ2Ｃ３Ｈ5及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＣ2Ｈ5からなる群から選択されるか、又は一緒になって＝Ｏである請求項２５記載の化合物。
  30. Ｒ12及びＲ1 ３がメチルである請求項２５記載の化合物。
  31. ３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボアリルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボエトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボイソブトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β，１７β−ジカロメトキシアンドロスト−５−エン−７−オン、３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボ（９−フルオレニル）メトキシアンドロスト−５−エン−７，１７−ジオン、３β−カルボメトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール、３β−カルボエトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール、及び３β−カルボオクチルオキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオールからなる群から選択される請求項２５記載の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩、エステル、エーテル、アミド又はプロドラッグ。
  32. 請求項２５又は３１の化合物及び１つ又は複数の賦形剤を含む組成物。
  33. 自己免疫疾患、免疫抑制性病状、感染、癌、前癌、炎症病状、神経病状、心血管的病状又は放射線照射又は化学療法を必要とする対象におけるその副作用又は放射線照射の遅延した副作用若しくは望ましくない作用のうちの１つ又は複数によって引き起こされるか関係している疾病、病状又は徴候の治療のために薬剤を調製するための請求項１記載の化合物の使用であって、
    放射線照射の遅延的副作用の治療のために、放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用又は望ましくない作用を引き起こすか、又は、引き起こし得る放射線線量を対象が照射した後少なくとも１日から始めて薬剤を対象に投与するか対象の組織に送達し、或いは、放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用又は望ましくない作用を引き起こすか、又は、引き起こし得る放射線照射の計画されたクールの少なくとも１部分線量分を対象に照射した後、少なくとも１日から始めて薬剤を対象に投与するか対象の組織に送達する、
    前記化合物の使用。
  34. 対象が放射線照射の遅延的副作用又は望ましくない作用を有しているかその発現を受けており、対象が合計で少なくとも約０．５Ｇｙ〜約３００Ｇｙ、少なくとも約１Ｇｙ〜約２００Ｇｙ、少なくとも約２Ｇｙ〜約１５０Ｇｙの放射線線量を受けたか、又は受けることになっており、対象が放射線線量を１回で受けるか、又は２回以上に分割して受ける請求項３３記載の使用。
  35. 放射線療法の１つ又は複数の遅延的副作用と関係する徴候又は病状が、脳症、脊髄障害、吐き気、嘔吐、下痢、急性炎症、慢性炎症、浮腫、痛み、頭痛、憂鬱感、熱、不快、虚弱、脱毛、皮膚萎縮、皮膚潰瘍形成、皮膚損傷、角化症、毛細管拡張症、感染、形成不全、萎縮、繊維症、肺臓炎、骨髄発育不全、又は出血の１つ又は複数である請求項３４記載の使用。
  36. 放射線照射の１つ又は複数の遅延的副作用又は望ましくない作用と関係する徴候又は病状が、骨髄細胞、内臓上皮、骨髄、睾丸、卵巣、脳神経又は組織、末梢神経、脊髄神経又は組織、又は皮膚上皮の１つ又は複数への放射線損傷によって引き起こされるか関係している請求項３４記載の使用。
  37. 対象が、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、慢性喘息、急性喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬関節炎、又は乾癬から選択される自己免疫疾患、アレルギー性又は炎症性病状を有するか、その発現を受けている請求項３３記載の使用。
  38. 対象が、ＤＮＡウイルス感染、ＲＮＡウイルス感染、真菌感染、細菌感染、又は寄生動物感染から選択される感染を有するか、その発現を受けている請求項３３記載の使用。
  39. 対象が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、不眠症、片頭痛、てんかん、精神分裂病、うつ病、又は記憶低下から選択される神経病状を有するか、その発現を受けている請求項３３記載の使用。
  40. 対象が、鬱血性心筋症、異常発達心筋症、心筋繊維症、動脈瘤、動脈閉鎖疾病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、血栓症、脳梗塞、肥満、タイプＩ糖尿病、タイプＩＩ糖尿病、高血圧症、高脂質血症、コレステロール過剰血症、高グリセリド血症、又は脂肪酸代謝障害から選択される心血管又は代謝上の病状を有するか、その発現を受けている請求項３３記載の使用。
  41. 対象が、乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、骨髄異常形成症候群、化学線による角化症、平滑筋腫、繊維筋腫、良性又は前癌症状の小腸ポリープ又は大腸ポリープ、良性前立腺肥大から選択される癌、前癌又は高増殖性病状の病状を有するか、その発現を受けている請求項３３記載の使用。
  42. 対象が、無気力症、抑うつ性遅延型過敏病状又は抑圧されたＴｈｌ免疫応答から選択される免疫の抑制病状を有するか、その発現を受けている請求項３３記載の使用。
  43. ここに開示するヒト又は哺乳類の生体分子の調節用薬剤を調製するための請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の使用であって、生体分子が、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１αレセプター、ＩＬ−１βレセプター、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−４レセプター、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、１Ｌ−１８、ＡＰ−１、インスリン、インスリンレセプター、ヒドロキシステロイド脱水素酵素、グルココルチコイドレセプターα、グルココルチコイドレセプターβ、ＰＰＡＲα、Ｔ−ｂｅｔ及びＧＡＴＡ−３から選択される使用。
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