JP2003512474A - 血液細胞欠乏症の治療処置 - Google Patents
血液細胞欠乏症の治療処置Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、有効量のステロイド、例えば３，７，１６，１７−テトラヒドロキシ−アンドロスト−５−エン、３，１６，１７−トリヒドロキシアンドロスタン、３−ヒドロキシ−１６−ハロアンドロスタン−１７−オン又は３，１７−ジヒドロキシ−１６−ハロアンドロスタン等を対象に投与することによる、造血障害、例えば血小板減少症又は好中球減少症などを予防又は処置する方法及び組成物を提供する。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、３，７，１６，１７−テトラヒドロキシ−アンドロスト−５−エン
、３，１６，１７−トリヒドロキシアンドロスタン、３−ヒドロキシ−１６−ハ
ロアンドロスタン−１７−オン又は３，１７−ジヒドロキシ−１６−ハロアンド
ロスタンなどのステロイドを、必要に応じて、単球又は好中球活性を強化する薬
剤と組合わせて、対象に投与することによって、血小板減少症又は好中球減少症
などの血液細胞欠乏障害を予防又は処置する方法及び組成物を提供する。
、３，１６，１７−トリヒドロキシアンドロスタン、３−ヒドロキシ−１６−ハ
ロアンドロスタン−１７−オン又は３，１７−ジヒドロキシ−１６−ハロアンド
ロスタンなどのステロイドを、必要に応じて、単球又は好中球活性を強化する薬
剤と組合わせて、対象に投与することによって、血小板減少症又は好中球減少症
などの血液細胞欠乏障害を予防又は処置する方法及び組成物を提供する。
【０００２】
（発明の背景）
造血は、種々の種類の血液細胞及びそれらの先祖細胞の生成及び発展である。
成熟細胞はリンパ節又は胸腺などの組織又は循環系に見出される。成熟形態の元
になる幹細胞の多くは骨髄に存在するが、若干はしばらく、血液中を循環するこ
とができる。臨床上の血液細胞欠乏症、例えば血小板減少症、好中球減少症又は
赤血球減少症は、損傷した造血又は成熟又は未成熟血液細胞の異常な消失又は破
壊などの原因から生じることがある。
成熟細胞はリンパ節又は胸腺などの組織又は循環系に見出される。成熟形態の元
になる幹細胞の多くは骨髄に存在するが、若干はしばらく、血液中を循環するこ
とができる。臨床上の血液細胞欠乏症、例えば血小板減少症、好中球減少症又は
赤血球減少症は、損傷した造血又は成熟又は未成熟血液細胞の異常な消失又は破
壊などの原因から生じることがある。
【０００３】
血小板数が異常に低い血小板減少症（‘ＴＰ’）は、損傷した血小板産生、脾
臓における血小板の腐骨形成（sequestration）又は循環血小板の異常な消失か
ら生じ得る。損傷した産生は、化学療法又は放射線治療などの原因から生じるこ
ともある。循環血小板の異常な消失はしばしば、血小板に結合する自己反応性抗
体に関連しており、それらの寿命を減少させる。これらの根本的原因は、種々の
臨床的形態のＴＰ、例えば自己免疫性新生児ＴＰ、免疫性血小板減少性紫斑病、
放射線誘発性ＴＰ、化学療法誘発ＴＰ及び非巨核球性（amegakaryocitic）ＴＰ
を生じさせる。
臓における血小板の腐骨形成（sequestration）又は循環血小板の異常な消失か
ら生じ得る。損傷した産生は、化学療法又は放射線治療などの原因から生じるこ
ともある。循環血小板の異常な消失はしばしば、血小板に結合する自己反応性抗
体に関連しており、それらの寿命を減少させる。これらの根本的原因は、種々の
臨床的形態のＴＰ、例えば自己免疫性新生児ＴＰ、免疫性血小板減少性紫斑病、
放射線誘発性ＴＰ、化学療法誘発ＴＰ及び非巨核球性（amegakaryocitic）ＴＰ
を生じさせる。
【０００４】
多くの処置手段を利用することができ、また処置の選択は典型的に、その障害
の原因及びその重篤度に依存する。処置には、グルココルチコイドステロイド類
（例えば、プレドニソン、プレドニソロン）、ヒトＩｇＧ抗体、Ｒｈ（Ｄ）+患
者用の抗Ｒｈ（Ｄ）+抗体、アンドロゲン（例えば、ダナゾール）、ビィンカ（v
inca）アルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、トロンボ
ポエチン及び免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド）が包
含される。例えば最初の処置に失敗した場合、脾臓摘出もまた指示される。この
処置の最終目標は典型的に、血小板数を２０，０００ｍｍ-3以上まで、典型的に
は少なくとも約５０，０００ｍｍ-3まで増加させ、これらのレベルを維持するこ
とにある。
の原因及びその重篤度に依存する。処置には、グルココルチコイドステロイド類
（例えば、プレドニソン、プレドニソロン）、ヒトＩｇＧ抗体、Ｒｈ（Ｄ）+患
者用の抗Ｒｈ（Ｄ）+抗体、アンドロゲン（例えば、ダナゾール）、ビィンカ（v
inca）アルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、トロンボ
ポエチン及び免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド）が包
含される。例えば最初の処置に失敗した場合、脾臓摘出もまた指示される。この
処置の最終目標は典型的に、血小板数を２０，０００ｍｍ-3以上まで、典型的に
は少なくとも約５０，０００ｍｍ-3まで増加させ、これらのレベルを維持するこ
とにある。
【０００５】
血小板レベルを増加させるための処置手段は一般に公知であるが、これらの処
置は通常、多くの欠点を有する。例えば、ＩｇＧ抗体の注入は常時、有効という
訳ではなく、またこの処置は比較的高価である。プレドニソンなどの別の処置も
また、常時有効という訳ではなく、またこれらの処置は典型的には、その毒性に
よって数週間後に中断されるか、又は徐々に中止される。比較的高価であって、
また健康な組織を冒す脾臓摘出もまた、常時有効という訳ではない。
置は通常、多くの欠点を有する。例えば、ＩｇＧ抗体の注入は常時、有効という
訳ではなく、またこの処置は比較的高価である。プレドニソンなどの別の処置も
また、常時有効という訳ではなく、またこれらの処置は典型的には、その毒性に
よって数週間後に中断されるか、又は徐々に中止される。比較的高価であって、
また健康な組織を冒す脾臓摘出もまた、常時有効という訳ではない。
【０００６】
血小板減少症の原因及び処置手段は開示されている。例えば、Ｈｅｍａｔｏｌ
ｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３版
、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ
Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００（例えば、第２０９６
〜２１５４頁及び第２１７２〜２１８６頁の１２６〜１２９章及び１３１章参照
）、ＰＣＴ公開WO200035466を参照されたい。
ｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３版
、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ
Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００（例えば、第２０９６
〜２１５４頁及び第２１７２〜２１８６頁の１２６〜１２９章及び１３１章参照
）、ＰＣＴ公開WO200035466を参照されたい。
【０００７】
好中球減少症（‘ＮＰ’）は、好中球が正常であると考えられるレベル以下に
低下した場合に臨床的に存在するものと考えられる。ＮＰは、好中球先駆体又は
成熟好中球の損なわれた産生、好中球の循環系から組織への移動、異常な循環好
中球の消失又はこれらの要因の組合わせから生じ得る。好中球産生の損傷は、例
えば細胞毒性医薬又は細胞増殖抑制性医薬による処置、化学療法、放射線治療又
は自己免疫応答からもたらされることがある。自己免疫における循環好中球の異
常な消失は、細胞に結合する自己反応性抗体に関連しており、それらの寿命は減
少される。これらの根本的要因が、種々の臨床的形態のＮＰ、例えば感染後ＮＰ
、医薬誘発性ＮＰ、自己免疫性ＮＰ又は慢性特発性ＮＰを発症させる。
低下した場合に臨床的に存在するものと考えられる。ＮＰは、好中球先駆体又は
成熟好中球の損なわれた産生、好中球の循環系から組織への移動、異常な循環好
中球の消失又はこれらの要因の組合わせから生じ得る。好中球産生の損傷は、例
えば細胞毒性医薬又は細胞増殖抑制性医薬による処置、化学療法、放射線治療又
は自己免疫応答からもたらされることがある。自己免疫における循環好中球の異
常な消失は、細胞に結合する自己反応性抗体に関連しており、それらの寿命は減
少される。これらの根本的要因が、種々の臨床的形態のＮＰ、例えば感染後ＮＰ
、医薬誘発性ＮＰ、自己免疫性ＮＰ又は慢性特発性ＮＰを発症させる。
【０００８】
ＮＰの原因及び処置手段は開示されている。例えば、「血液学−基本的原理及
び実践」（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ），３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．
等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２
０００（例えば、第２９７〜３３１頁、第７２０〜７６２頁、第９３９〜９７９
頁、第１４４３〜１５００頁、第２２２０〜２２４８頁及び第２２５７〜２２６
３頁の１９章、４１章、５１章、７９章、１３４章及び１３７章参照）。
び実践」（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ），３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．
等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２
０００（例えば、第２９７〜３３１頁、第７２０〜７６２頁、第９３９〜９７９
頁、第１４４３〜１５００頁、第２２２０〜２２４８頁及び第２２５７〜２２６
３頁の１９章、４１章、５１章、７９章、１３４章及び１３７章参照）。
【０００９】
免疫機能の調節又は骨髄造血の刺激のための３β−ヒドロキシアンドロスト−
５−エン−１７−オン、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン及
びその他のステロイド類の使用は開示されており、例えばＭ．Ｈ．Ｗｈｉｔｎａ
ｌｌ等、Ｉｎｔ’ｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，
２２：１−１４、米国特許5,162,198、同5,206,008、同5,292,730、同5,407,684
、同5,461,042、同5,461,768、同5,478,566、同5,585,371、同5,635,496、同5,6
41,766、同5,753,237、同5,837,269、同5,885,977及び同5,919,465、ＰＣＴ公開
番号WO93/20696及びWO99/25333を参照することができる。Ｉ．Ｐｏｒｓｏｖａ−
Ｄｕｔｏｉｔ等、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．，２０００，４９（Ｓ
ｕｐｐｌ．１）：Ｓ４３−Ｓ５６、Ｒ．Ｌ．Ｊｅｓｓｅ等、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９５，７７４：２８１−２９０及び米国特許5,532,230
、同5,811,418及び同5,846,963には、３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン
−１７−オン、その３−スルフェート誘導体及びその他のステロイドの、血小板
及び好中球凝集又はそれらの内皮細胞への接着に影響する能力が検討されている
。
５−エン−１７−オン、３β，１７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン及
びその他のステロイド類の使用は開示されており、例えばＭ．Ｈ．Ｗｈｉｔｎａ
ｌｌ等、Ｉｎｔ’ｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，
２２：１−１４、米国特許5,162,198、同5,206,008、同5,292,730、同5,407,684
、同5,461,042、同5,461,768、同5,478,566、同5,585,371、同5,635,496、同5,6
41,766、同5,753,237、同5,837,269、同5,885,977及び同5,919,465、ＰＣＴ公開
番号WO93/20696及びWO99/25333を参照することができる。Ｉ．Ｐｏｒｓｏｖａ−
Ｄｕｔｏｉｔ等、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．，２０００，４９（Ｓ
ｕｐｐｌ．１）：Ｓ４３−Ｓ５６、Ｒ．Ｌ．Ｊｅｓｓｅ等、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９５，７７４：２８１−２９０及び米国特許5,532,230
、同5,811,418及び同5,846,963には、３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン
−１７−オン、その３−スルフェート誘導体及びその他のステロイドの、血小板
及び好中球凝集又はそれらの内皮細胞への接着に影響する能力が検討されている
。
【００１０】
米国特許4,908,358及び同4,902,681には、免疫性血小板減少性紫斑病又は免疫
溶血性貧血などの障害における循環系からの抗体被覆細胞の除去を阻害する、５
α−プレグナン−３，２０−ジオン、コルテキソロン（cortexolone）、１７−
ヒドロキシプロゲステロン及び１６α−メチルプロゲステロンなどの化合物の能
力が記載されている。 米国特許第5,532,230号、同第5,686,438号、同第5,753,640号及び同第5,811,4
18号及びＪ．Ｂｒａｔｔ及びＭ．Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈ
ｅｕｍａｔｏｌ．，１９９９，２８：３０８−３１３は、内皮細胞への好中球な
どの細胞の付着の抑制による虚血組織における組織損傷を制限する、又は肺性高
血圧症を治療する３β，７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オ
ン、プレドニソロン、及び３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オ
ンなどの化合物の能力を開示している。
溶血性貧血などの障害における循環系からの抗体被覆細胞の除去を阻害する、５
α−プレグナン−３，２０−ジオン、コルテキソロン（cortexolone）、１７−
ヒドロキシプロゲステロン及び１６α−メチルプロゲステロンなどの化合物の能
力が記載されている。 米国特許第5,532,230号、同第5,686,438号、同第5,753,640号及び同第5,811,4
18号及びＪ．Ｂｒａｔｔ及びＭ．Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈ
ｅｕｍａｔｏｌ．，１９９９，２８：３０８−３１３は、内皮細胞への好中球な
どの細胞の付着の抑制による虚血組織における組織損傷を制限する、又は肺性高
血圧症を治療する３β，７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オ
ン、プレドニソロン、及び３β−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オ
ンなどの化合物の能力を開示している。
【００１１】
米国特許第5,859,000号は、肥満細胞媒介アレルギー反応を減少させる、３β
，７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン及び３β−ヒドロキ
シアンドロスト−５−エン−１７−オンなどの化合物の能力を開示している。 米国特許第5,763,433号及びＰＣＴ公開WO96/35428は、免疫応答を調節する、
及び或る種の免疫関連症状、例えば全身性紅斑性狼瘡などを治療する、デヒドロ
エピアンドロステロン及び１６α−ハロデヒドロエピアンドロステロン関連化合
物の能力を開示している。 米国特許第5,925,630号、同第5,939,545号及び同第5,962,443号は、視床下部
機能及びGABAレセプター活性などの或る種の神経学的活動を調節する、１９−ｎ
ｕｒ−プレグナンステロイド類、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−
オン及び関連ステロイド類の能力を開示している。
，７β−ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン及び３β−ヒドロキ
シアンドロスト−５−エン−１７−オンなどの化合物の能力を開示している。 米国特許第5,763,433号及びＰＣＴ公開WO96/35428は、免疫応答を調節する、
及び或る種の免疫関連症状、例えば全身性紅斑性狼瘡などを治療する、デヒドロ
エピアンドロステロン及び１６α−ハロデヒドロエピアンドロステロン関連化合
物の能力を開示している。 米国特許第5,925,630号、同第5,939,545号及び同第5,962,443号は、視床下部
機能及びGABAレセプター活性などの或る種の神経学的活動を調節する、１９−ｎ
ｕｒ−プレグナンステロイド類、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−
オン及び関連ステロイド類の能力を開示している。
【００１２】
インターロイキン−６（‘ＩＬ−６’）、エリスロポエチン（‘ＥＰＯ’）及
びトロンボポエチン（‘ＴＰＯ’）などの数種のタンパク質は、造血にかかわる
種々の態様を強化する能力について試験されている［例えば、「血液学−基本的
原理及び実践（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａ
ｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」，３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ
Ｊｒ．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，２０００（例えば、第１５４〜２０２頁の１４章参照）、Ｏ．Ｊ．Ｂｏｒｇ
ｅ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８：２８５９−２８７０、Ｍ．Ｃｒｅｍｅｒ等
、Ａｎｎ．Ｈａｍａｔｏｌ．，１９９９，７８：４０１−４０７、Ｙ．Ｓａｓａ
ｋｉ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９４：１９５２−１９６０、米国特許5,879,67
3を参照することができる］。
びトロンボポエチン（‘ＴＰＯ’）などの数種のタンパク質は、造血にかかわる
種々の態様を強化する能力について試験されている［例えば、「血液学−基本的
原理及び実践（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａ
ｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」，３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ
Ｊｒ．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ，２０００（例えば、第１５４〜２０２頁の１４章参照）、Ｏ．Ｊ．Ｂｏｒｇ
ｅ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８：２８５９−２８７０、Ｍ．Ｃｒｅｍｅｒ等
、Ａｎｎ．Ｈａｍａｔｏｌ．，１９９９，７８：４０１−４０７、Ｙ．Ｓａｓａ
ｋｉ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９４：１９５２−１９６０、米国特許5,879,67
3を参照することができる］。
【００１３】
組換えＩＬ−６は、モデルシステムにおいて、末梢循環系における血小板数に
影響することが、例えば、Ｓｔａｈｌ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９１，７８：１４６
７−１４７５に示されているが、ヒトにおけるその投与は重大な毒性を付随する
［例えば、Ａｎｄｕｓ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２２１：１８、Ｊ
．Ｇａｕｌｄｉｅ等、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８７，８４：７２
５１−７２５５、Ｔ．Ｇｅｉｇｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８
８，１８：７１７−７２１参照］。ＩＬ−６分子は、例えば公開番号WO88/00206
に詳細に記載されている。タンパク質の投与は典型的に高価であり、その因子と
して医薬品グレードの物質の製造が複雑であるなどが挙げられる。
影響することが、例えば、Ｓｔａｈｌ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９１，７８：１４６
７−１４７５に示されているが、ヒトにおけるその投与は重大な毒性を付随する
［例えば、Ａｎｄｕｓ等、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２２１：１８、Ｊ
．Ｇａｕｌｄｉｅ等、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８７，８４：７２
５１−７２５５、Ｔ．Ｇｅｉｇｅｒ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８
８，１８：７１７−７２１参照］。ＩＬ−６分子は、例えば公開番号WO88/00206
に詳細に記載されている。タンパク質の投与は典型的に高価であり、その因子と
して医薬品グレードの物質の製造が複雑であるなどが挙げられる。
【００１４】
重水、リチウム及びブチレートなどの種々の化合物又は薬剤の、好中球などの
細胞の生物学的機能に対して影響する、又は関与する能力は開示されている。例
えば、下記刊行物を参照されたい：Ｍ．Ｆ．Ｔｓａｎ及びＲ．Ｍ．Ｔｕｒｋａｌ
ｌ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９８２，６：３８７−３９６、Ｍ．Ｎａｋａ
ｍｕｒａ等、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９７６，１０２：４２９−４３１
、Ｐ．Ｂｌｉｅｒ 等、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，１９９８，１３：１３７−１４０、Ｎ．Ｔｕｒｋｏｚｋａｎ等、Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９３，２５：１５０１−１５０４、Ｌ．Ｖ．Ｄｅｒｉｙ
等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，２
７５：２４１−２４６、Ｍ．Ｔ．Ｅｌｇｈｅｔａｎｙ等、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．，
１９９７，２１：８０１−８０６、Ｅ．Ｂｒａｎｄｔ等、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔ
ｅ Ｂｉｏｌ．，２０００，６８：１２５−１３０、Ｍ．Ｂｏｕｓｓａｃ及びＪ
．Ｇａｒｉｎ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，２０００，２１：６６５−６
７２、Ｍ．Ｎｉｗａ 等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０００，１８：１５２５−１
５３４、Ｄ．Ａ．Ｍｏｕｌｄｉｎｇ等、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，
１９９９，６５：８７５−８８２、及びＤ．Ｍｏｕｌｄｉｎｇ等、Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌｓ，１９９６，２４：３０１−３０６。
細胞の生物学的機能に対して影響する、又は関与する能力は開示されている。例
えば、下記刊行物を参照されたい：Ｍ．Ｆ．Ｔｓａｎ及びＲ．Ｍ．Ｔｕｒｋａｌ
ｌ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９８２，６：３８７−３９６、Ｍ．Ｎａｋａ
ｍｕｒａ等、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９７６，１０２：４２９−４３１
、Ｐ．Ｂｌｉｅｒ 等、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．
，１９９８，１３：１３７−１４０、Ｎ．Ｔｕｒｋｏｚｋａｎ等、Ｉｎｔ．Ｊ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９３，２５：１５０１−１５０４、Ｌ．Ｖ．Ｄｅｒｉｙ
等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，２
７５：２４１−２４６、Ｍ．Ｔ．Ｅｌｇｈｅｔａｎｙ等、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．，
１９９７，２１：８０１−８０６、Ｅ．Ｂｒａｎｄｔ等、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔ
ｅ Ｂｉｏｌ．，２０００，６８：１２５−１３０、Ｍ．Ｂｏｕｓｓａｃ及びＪ
．Ｇａｒｉｎ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，２０００，２１：６６５−６
７２、Ｍ．Ｎｉｗａ 等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０００，１８：１５２５−１
５３４、Ｄ．Ａ．Ｍｏｕｌｄｉｎｇ等、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，
１９９９，６５：８７５−８８２、及びＤ．Ｍｏｕｌｄｉｎｇ等、Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌｓ，１９９６，２４：３０１−３０６。
【００１５】
現在、血液細胞の不全の処置又はそれらの症状の軽減に一層に効果的である費
用対効果の優れた医薬品又は処置方法に対するニーズがある。本発明は、造血不
全及び血小板減少症及び好中球減少症などの障害を処置するための治療薬及び処
置方法を提供する。これらの薬剤及び方法は、これらの症状のいずれかを伴う１
種又は２種以上の症状の軽減に有用である。また、本発明の薬剤及び方法は、１
種又は２種以上のこれらの障害に対する慣用の処置と組合わせて使用することが
できる。
用対効果の優れた医薬品又は処置方法に対するニーズがある。本発明は、造血不
全及び血小板減少症及び好中球減少症などの障害を処置するための治療薬及び処
置方法を提供する。これらの薬剤及び方法は、これらの症状のいずれかを伴う１
種又は２種以上の症状の軽減に有用である。また、本発明の薬剤及び方法は、１
種又は２種以上のこれらの障害に対する慣用の処置と組合わせて使用することが
できる。
【００１６】
（発明の概要）
従って、本発明は、有効量の式１で表わされる化合物を対象に投与するか、又
は対象の組織に送達することを包含する、造血の強化を要する対象における造血
の強化方法を提供する：
は対象の組織に送達することを包含する、造血の強化を要する対象における造血
の強化方法を提供する：
【００１７】
上記式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は独立して、−Ｈ、−ＯＲPR、−Ｓ
ＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ
、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステ
ル、ホスホノエステル、サルファイトエステル、スルフェートエステル、アミド
、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カ
ーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよい
アルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキ
ニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリー
ル基、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいモノサッカライド
、置換されていてもよいオリゴサッカライド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オ
リゴヌクレオチド又はポリマーであり、又は
ＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ
、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステ
ル、ホスホノエステル、サルファイトエステル、スルフェートエステル、アミド
、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カ
ーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよい
アルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキ
ニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリー
ル基、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいモノサッカライド
、置換されていてもよいオリゴサッカライド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オ
リゴヌクレオチド又はポリマーであり、又は
【００１８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18の１個以上は、＝
Ｏ又は＝Ｓであり、及び同一炭素原子に結合している第二の変換可能な基又は水
素原子は存在しておらず、又は 全部のＲ3及びＲ4は一緒になって、式２の構造を構成する：
Ｏ又は＝Ｓであり、及び同一炭素原子に結合している第二の変換可能な基又は水
素原子は存在しておらず、又は 全部のＲ3及びＲ4は一緒になって、式２の構造を構成する：
【００１９】
Ｒ7は、−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−Ｃ
ＨＲ10−、−ＣＨＲ10−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−Ｓ−ＣＨＲ10−、−ＣＨ
Ｒ10−ＮＲPR−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲ 10 −、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ10−であり； Ｒ8及びＲ9は独立して、−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−
Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲ10−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ 10 −であり、又はＲ8若しくはＲ9は独立して、存在しておらず、５員環を残して
おり； Ｒ13は独立して、Ｃ1-6アルキルであり； Ｒ16は独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
ＨＲ10−、−ＣＨＲ10−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−Ｓ−ＣＨＲ10−、−ＣＨ
Ｒ10−ＮＲPR−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲ 10 −、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ10−であり； Ｒ8及びＲ9は独立して、−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−
Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲ10−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ 10 −であり、又はＲ8若しくはＲ9は独立して、存在しておらず、５員環を残して
おり； Ｒ13は独立して、Ｃ1-6アルキルであり； Ｒ16は独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
【００２０】
Ｄは、ヘテロ環であるか、又は飽和炭素原子を含有する４−、５−、６−若し
くは７−員環であり、この４−、５−、６−若しくは７−員環の１個、２個若し
くは３個の環炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲPR−により独立して置換さ
れていてもよく、又はヘテロ環の１個、２個又は３個の水素原子又は４−、５−
、６−又は７−員環の１個、又は２個の水素原子は、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ
（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、エステル、チオエステ
ル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、サルファイトエステル、スルフェー
トエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基
、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、置
換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換され
ていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
もよいヘテロアリール基、置換されていてもよいモノサッカライド、置換されて
いてもよいオリゴサッカライド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオ
チド又はポリマーであり、又は
くは７−員環であり、この４−、５−、６−若しくは７−員環の１個、２個若し
くは３個の環炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲPR−により独立して置換さ
れていてもよく、又はヘテロ環の１個、２個又は３個の水素原子又は４−、５−
、６−又は７−員環の１個、又は２個の水素原子は、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ
（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、エステル、チオエステ
ル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、サルファイトエステル、スルフェー
トエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基
、チオアシル基、カーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、置
換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換され
ていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
もよいヘテロアリール基、置換されていてもよいモノサッカライド、置換されて
いてもよいオリゴサッカライド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオ
チド又はポリマーであり、又は
【００２１】
環炭素原子の１個以上は、＝Ｏ又は＝Ｓで置換されており、又は
Ｄは２個の５−又は６−員環を構成し、これらの環は縮合しているか、又は１
個又は２個の結合により結合されている。 ただし、この化合物は、５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン、５
−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β，７β
，１７β−トリオール又はこれら３種の化合物の、加水分解によりこれらの化合
物に変換することができる誘導体ではない。
個又は２個の結合により結合されている。 ただし、この化合物は、５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン、５
−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β，７β
，１７β−トリオール又はこれら３種の化合物の、加水分解によりこれらの化合
物に変換することができる誘導体ではない。
【００２２】
関連態様は、対象における血小板新生、骨髄造血又は赤血球生成の強化方法で
あって、有効量の式１で表わされる化合物を対象に投与するか、又は対象の組織
に送達することによる上記方法を包含する。 本発明は、下記説明を参考にしてさらに充分に理解されるものと見なされる。
本発明は、これらの例示的態様に制限されるものではなく、当業者の知見の範囲
内にある全部の修正を包含するものと認識されるべきである。
あって、有効量の式１で表わされる化合物を対象に投与するか、又は対象の組織
に送達することによる上記方法を包含する。 本発明は、下記説明を参考にしてさらに充分に理解されるものと見なされる。
本発明は、これらの例示的態様に制限されるものではなく、当業者の知見の範囲
内にある全部の修正を包含するものと認識されるべきである。
【００２３】
（詳細な説明）
定義：本明細書で使用されているものとして、下記用語又は表現は、別段の記
載がないか、又は文脈により示唆されているかぎり、下記の定義を有するものと
する。 「賦形剤」、「担体」、「医薬上で許容される担体」などの用語は、本発明の
組成物又は製剤のその他の成分と両立でき、また当該製剤が投与される患者又は
動物に対して過度に有害ではないという観点で許容される構成成分又は成分を意
味する。本明細書で使用されているものとして、「賦形剤」は、固体及び液体を
包含し、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、微結晶セルロース、セルロース、ベン
ジルベンゾエート、綿実油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｃ2-12アルコール
（例えば、エタノール）、グリセロール、落花生油、ポリエチレングリコール（
‘ＰＥＧ’）、ビタミンＥ、けしの実油、プロピレングリコール、サフラワー油
、ゴマ油、大豆油及び植物油を包含する。賦形剤は、医薬製剤技術で典型的に用
いられる１種又は２種以上の成分、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑剤を包
含する。
載がないか、又は文脈により示唆されているかぎり、下記の定義を有するものと
する。 「賦形剤」、「担体」、「医薬上で許容される担体」などの用語は、本発明の
組成物又は製剤のその他の成分と両立でき、また当該製剤が投与される患者又は
動物に対して過度に有害ではないという観点で許容される構成成分又は成分を意
味する。本明細書で使用されているものとして、「賦形剤」は、固体及び液体を
包含し、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、微結晶セルロース、セルロース、ベン
ジルベンゾエート、綿実油、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｃ2-12アルコール
（例えば、エタノール）、グリセロール、落花生油、ポリエチレングリコール（
‘ＰＥＧ’）、ビタミンＥ、けしの実油、プロピレングリコール、サフラワー油
、ゴマ油、大豆油及び植物油を包含する。賦形剤は、医薬製剤技術で典型的に用
いられる１種又は２種以上の成分、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑剤を包
含する。
【００２４】
「対象」は、ヒト又は動物を意味する。通常、動物は脊椎動物、例えば霊長類
、げっ歯類、家畜又は狩猟動物である。霊長類は、チンパージー、マカクザル、
クモザル、及びオナガザル類、例えばレーソス（Rhesus）を包含する。げっ歯類
は、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ及びハムスターを包
含する。家畜又は狩猟動物は、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バファロー
、ネコ（例えば、家庭のネコ）、イヌ類（例えば、イヌ）、家禽類（例えば、ニ
ワトリ、エミュー、オストリッチ）、及び魚類（例えば、マス類、ナマズ類及び
サケ類）を包含する。対象は、前記種、例えば上記全部のいずれかのサブセット
を包含する、ただしヒト、霊長類又はげっ歯類などの１種又は２種以上の群又は
種は除外する。
、げっ歯類、家畜又は狩猟動物である。霊長類は、チンパージー、マカクザル、
クモザル、及びオナガザル類、例えばレーソス（Rhesus）を包含する。げっ歯類
は、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ及びハムスターを包
含する。家畜又は狩猟動物は、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バファロー
、ネコ（例えば、家庭のネコ）、イヌ類（例えば、イヌ）、家禽類（例えば、ニ
ワトリ、エミュー、オストリッチ）、及び魚類（例えば、マス類、ナマズ類及び
サケ類）を包含する。対象は、前記種、例えば上記全部のいずれかのサブセット
を包含する、ただしヒト、霊長類又はげっ歯類などの１種又は２種以上の群又は
種は除外する。
【００２５】
「式１で表わされる化合物（単数又は複数）」、「式１で表わされる化合物」な
どの表現は、１種又は２種以上、典型的に１種、２種、３種又は４種の式１で表
わされる化合物を使用するか、又は存在させることを意味する。 一般に、式１
で表わされる化合物は医薬上で許容される担体を含有する組成物又は製剤中に存
在させる。
どの表現は、１種又は２種以上、典型的に１種、２種、３種又は４種の式１で表
わされる化合物を使用するか、又は存在させることを意味する。 一般に、式１
で表わされる化合物は医薬上で許容される担体を含有する組成物又は製剤中に存
在させる。
【００２６】
本明細書で使用されているものとして、「アルキル」は、結合している第一、
第二、第三又は環状の炭素原子、すなわち直鎖状、分枝鎖状又は環状炭素原子を
意味する。アルキル基又は部分中の炭素原子の数は、別段の記載がないかぎり、
１〜約２０個であり、例えばＣ1-8アルキルは、１個、２個、３個、４個、5個、
６個、７個又は８個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。これらの例
には、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉ−プ
ロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プ
ロピル（ｉ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓ−ブチル、−
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（
ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−２
−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、
第二、第三又は環状の炭素原子、すなわち直鎖状、分枝鎖状又は環状炭素原子を
意味する。アルキル基又は部分中の炭素原子の数は、別段の記載がないかぎり、
１〜約２０個であり、例えばＣ1-8アルキルは、１個、２個、３個、４個、5個、
６個、７個又は８個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。これらの例
には、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉ−プ
ロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プ
ロピル（ｉ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓ−ブチル、−
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（
ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−２
−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、
【００２７】
３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−１
−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メ
チル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル
−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペ
ンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ
（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ 3 ）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（
ＣＨ3）3）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシ
ルが包含される。
−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 3 ））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メ
チル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル
−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペ
ンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ
（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ 3 ）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（
ＣＨ3）3）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシ
ルが包含される。
【００２８】
「アルケニル」は、１個又は２個以上の二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）
、典型的には１個、２個又は３個、通常１個又は２個の二重結合が存在する、結
合している第一、第二、第三又は環状炭素原子を意味する。アルケニル基又は部
分中の炭素原子の数は、別段の記載がないかぎり、２個〜約２０個であり、例え
ばＣ1-8アルケニル分子は、１個、２個、３個、４個、5個、６個、７個又は８個
の炭素原子を含有するアルケニル分子を意味する。
、典型的には１個、２個又は３個、通常１個又は２個の二重結合が存在する、結
合している第一、第二、第三又は環状炭素原子を意味する。アルケニル基又は部
分中の炭素原子の数は、別段の記載がないかぎり、２個〜約２０個であり、例え
ばＣ1-8アルケニル分子は、１個、２個、３個、４個、5個、６個、７個又は８個
の炭素原子を含有するアルケニル分子を意味する。
【００２９】
「アルキニル」は、１個又は２個以上の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）、典型的には
１個、２個又は３個、通常１個の三重結合が存在する、結合している第一、第二
、第三又は環炭素原子を意味する。アルキニル基又は部分中の炭素原子の数は、
別段の記載がないかぎり、２個〜約２０個であり、例えばＣ1-8アルキニル分子
は、１個、２個、３個、４個、5個、６個、７個又は８個の炭素原子を含有する
アルキニル部分を意味する。
１個、２個又は３個、通常１個の三重結合が存在する、結合している第一、第二
、第三又は環炭素原子を意味する。アルキニル基又は部分中の炭素原子の数は、
別段の記載がないかぎり、２個〜約２０個であり、例えばＣ1-8アルキニル分子
は、１個、２個、３個、４個、5個、６個、７個又は８個の炭素原子を含有する
アルキニル部分を意味する。
【００３０】
「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。
「置換されているアルキル」、「置換されているアルケニル」及び「置換され
ているアルキニル」は、炭素原子に結合している置換基（１個又は２個以上）を
有するか、又は炭素原子鎖を中断している置換基（１個又は２個以上）を有する
アルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。置換基には、エーテル（−
Ｏ−）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、−ＯＲPR、−Ｃ（Ｏ）ＯＲPR、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲPR、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ
ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＮＲPR−
、−Ｎ（ＲPR）2、−ＮＨＲPR、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2−ＮＲPR−、−ＣＨ 2 −ＮＨＲPR−、−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＲPR、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲPR−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲPR−、−ＮＲPRＣ（Ｏ）ＮＲ PR −、−ＮＲPRＣ（Ｏ）ＮＨＲPR−、−ＮＲPRＣＨ2−、−ＮＲPRＣＨ2ＣＨ2−
、−Ｓ−、−ＳＲPR、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＯＲPR、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ハロゲン、及びこれらの部分の組合わせを包
含し、ここでＲPRは独立して、水素又は保護基であるか、又は両方のＲPRは一緒
になって、保護基である。１個以上の置換基が存在する場合、これらは独立して
選択される。置換基（１個又は２個以上）を有するアルケニル及びアルキニル基
は典型的に、二重結合から離れている、例えば少なくとも１個、２個又は３個以
上の−ＣＨ2−部分により分離されている、１個又は２個以上のメチレン基であ
る炭素の位置で置換されている。
ているアルキニル」は、炭素原子に結合している置換基（１個又は２個以上）を
有するか、又は炭素原子鎖を中断している置換基（１個又は２個以上）を有する
アルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。置換基には、エーテル（−
Ｏ−）、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、−ＯＲPR、−Ｃ（Ｏ）ＯＲPR、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲPR、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｏ
ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＮＲPR−
、−Ｎ（ＲPR）2、−ＮＨＲPR、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ2−ＮＲPR−、−ＣＨ 2 −ＮＨＲPR−、−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＲPR、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲPR−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲPR−、−ＮＲPRＣ（Ｏ）ＮＲ PR −、−ＮＲPRＣ（Ｏ）ＮＨＲPR−、−ＮＲPRＣＨ2−、−ＮＲPRＣＨ2ＣＨ2−
、−Ｓ−、−ＳＲPR、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＯＲPR、
−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ2、ハロゲン、及びこれらの部分の組合わせを包
含し、ここでＲPRは独立して、水素又は保護基であるか、又は両方のＲPRは一緒
になって、保護基である。１個以上の置換基が存在する場合、これらは独立して
選択される。置換基（１個又は２個以上）を有するアルケニル及びアルキニル基
は典型的に、二重結合から離れている、例えば少なくとも１個、２個又は３個以
上の−ＣＨ2−部分により分離されている、１個又は２個以上のメチレン基であ
る炭素の位置で置換されている。
【００３１】
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環状」は、例として、またこれらに制限されないも
のとして、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ＬｅｏＡ；「現代ヘテロ環化学の原理（Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，ニューヨーク，１９６８）、特に１，３
，４，６，７及び９章；「ヘテロ環状化合物の化学，モノグラフのシリーズ（Ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に１３、１
４、１６、１９及び２８章；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６０，８
２：５５６６に記載されているヘテロ環を意味する。
のとして、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ＬｅｏＡ；「現代ヘテロ環化学の原理（Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，ニューヨーク，１９６８）、特に１，３
，４，６，７及び９章；「ヘテロ環状化合物の化学，モノグラフのシリーズ（Ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ）」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に１３、１
４、１６、１９及び２８章；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６０，８
２：５５６６に記載されているヘテロ環を意味する。
【００３２】
ヘテロ環の例には、例示の目的で、またこれらに制限されないものとして、ピ
リジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオ
フェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、イン
ドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、
４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒド
ロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ
−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエ
ニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、
リジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオ
フェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、イン
ドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、
４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒド
ロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ
−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエ
ニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、
【００３３】
クロメニル、キサンテニル、フェノキシアチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾ
リル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソイン
ドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル
、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フ
ェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニ
ル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モ
ルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル
、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル及びイサチノイルが包含される。
リル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソイン
ドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル
、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フ
ェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニ
ル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モ
ルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル
、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル及びイサチノイルが包含される。
【００３４】
例示の目的で、またこれらに制限されないものとして、炭素結合したヘテロ環
は、ピリジンの２、３、４、５若しくは６位置で、ピリダジンの３、４、５若し
くは６位置で、ピリミジンの２、４、５若しくは６位置で、ピラジンの２、３、
５若しくは６位置で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、
ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４若しくは５位置で、オキサゾー
ル、イミダゾール又はチアゾールの２、４若しくは５位置で、イソオキサゾール
、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４若しくは５位置で、アジリジンの２若
しくは３位置で、アゼチジンの２、３若しくは４位置で、キノリンの２、３、４
、５、６、７若しくは８位置で、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、
７若しくは８位置で結合している。
は、ピリジンの２、３、４、５若しくは６位置で、ピリダジンの３、４、５若し
くは６位置で、ピリミジンの２、４、５若しくは６位置で、ピラジンの２、３、
５若しくは６位置で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、
ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４若しくは５位置で、オキサゾー
ル、イミダゾール又はチアゾールの２、４若しくは５位置で、イソオキサゾール
、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４若しくは５位置で、アジリジンの２若
しくは３位置で、アゼチジンの２、３若しくは４位置で、キノリンの２、３、４
、５、６、７若しくは８位置で、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、
７若しくは８位置で結合している。
【００３５】
さらにより典型的なものとして、炭素結合したヘテロ環は、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、
４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、
４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３
−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾ
リル又は５−チアゾリルを包含する。
−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、
４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、
４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３
−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾ
リル又は５−チアゾリルを包含する。
【００３６】
例として、またこれらに制限されないものとして、窒素結合したヘテロ環は、
アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン
、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラ
ゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジ
ン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置で、イソインドール
又はイソインドリンの２位置で、モルホリンの４位置で、及びカルバゾール又は
β−カルボリンの９位置で結合している。典型的に、窒素結合したヘテロ環は、
１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラ
ゾリル及び１−ピペリジニルを包含する。
アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン
、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラ
ゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジ
ン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位置で、イソインドール
又はイソインドリンの２位置で、モルホリンの４位置で、及びカルバゾール又は
β−カルボリンの９位置で結合している。典型的に、窒素結合したヘテロ環は、
１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラ
ゾリル及び１−ピペリジニルを包含する。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、芳香族環又は１個又は２個以上の芳香族環を含有する
２個又は３個以上の縮合環を意味し、これらの環又は縮合環は、１個、２個、３
個又は４個以上のヘテロ原子、通常酸素（−Ｏ−）、窒素（−ＮＸ−）又はイオ
ウ（−Ｓ−）（ここで、Ｘは−Ｈ、保護基又はＣ1-6アルキルであるが、通常−
Ｈである）を含有する。これらの例は、ヘテロ環について記載されているとおり
である。 本明細書で使用されているものとして、「アルコール」は、１個のヒドロキシ
ル基を有する水素原子の部位で置換されているＣ2-12アルキル部分を有するアル
コールを意味する。これらのアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ
−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタ
ノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキ
サノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノナノール及びｎ−デカ
ノールを包含する。アルコール中に存在する炭素原子は、直鎖状、分枝鎖状又は
環状であることができる。アルコールには、上記のいずれかの集合が包含され、
例えばＣ2-4アルコール（２個、３個又は４個の炭素原子を有するアルコール）
が包含される。
２個又は３個以上の縮合環を意味し、これらの環又は縮合環は、１個、２個、３
個又は４個以上のヘテロ原子、通常酸素（−Ｏ−）、窒素（−ＮＸ−）又はイオ
ウ（−Ｓ−）（ここで、Ｘは−Ｈ、保護基又はＣ1-6アルキルであるが、通常−
Ｈである）を含有する。これらの例は、ヘテロ環について記載されているとおり
である。 本明細書で使用されているものとして、「アルコール」は、１個のヒドロキシ
ル基を有する水素原子の部位で置換されているＣ2-12アルキル部分を有するアル
コールを意味する。これらのアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ
−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタ
ノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキ
サノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、ｎ−ノナノール及びｎ−デカ
ノールを包含する。アルコール中に存在する炭素原子は、直鎖状、分枝鎖状又は
環状であることができる。アルコールには、上記のいずれかの集合が包含され、
例えばＣ2-4アルコール（２個、３個又は４個の炭素原子を有するアルコール）
が包含される。
【００３８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「保護基」は、それが結合している原子が望ましくない反応に関与することを
防ぐ部分を意味する。一例として、−ＯＲPRの場合、ＲPRは水素又はヒドロキシ
ルに見出される酸素原子を保護する基であることができ、他方、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
ＲPRの場合、ＲPRは水素又はカルボキシル保護基であることができ、−ＳＲPRの
場合、ＲPRは水素又は例えばチオールでは、そのイオウ原子の保護基であること
ができ、また−ＮＨＲPR又は−Ｎ（ＲPR）2−の場合、ＲPRは水素又は一級又は
二級アミンの窒素原子保護基であることができる。ヒドロキシル、アミン又はそ
の他の反応性基は、式１で表わされる化合物の、例えばＲ1又はＲ2に見出される
。これらの基は、分子中のいずれか他の部位で生じる反応に対して保護する必要
があることがある。酸素、イオウ又は窒素原子の保護基は通常、例えばステロイ
ド化学において、求電子性化合物との望ましくない反応（例えばアシル化）の防
止に使用される。
防ぐ部分を意味する。一例として、−ＯＲPRの場合、ＲPRは水素又はヒドロキシ
ルに見出される酸素原子を保護する基であることができ、他方、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
ＲPRの場合、ＲPRは水素又はカルボキシル保護基であることができ、−ＳＲPRの
場合、ＲPRは水素又は例えばチオールでは、そのイオウ原子の保護基であること
ができ、また−ＮＨＲPR又は−Ｎ（ＲPR）2−の場合、ＲPRは水素又は一級又は
二級アミンの窒素原子保護基であることができる。ヒドロキシル、アミン又はそ
の他の反応性基は、式１で表わされる化合物の、例えばＲ1又はＲ2に見出される
。これらの基は、分子中のいずれか他の部位で生じる反応に対して保護する必要
があることがある。酸素、イオウ又は窒素原子の保護基は通常、例えばステロイ
ド化学において、求電子性化合物との望ましくない反応（例えばアシル化）の防
止に使用される。
【００３９】
「エステル」は、ステロイド核に結合している−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を含有す
る部分を意味する。典型的に、本明細書で使用されるものとして、エステルは炭
素原子約１〜５０個（例えば、炭素原子約２〜２０個）及び０〜約１０個の独立
して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機基
を包含する。これらの有機基は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の
位置で、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部分−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステ
ロイド又は有機基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ステロイドの様相で式１で表わされるステロ
イド核に結合している。有機部分は通常、１個又は２個以上のいずれかの上記有
機基、例えばＣ1-20アルキル基、Ｃ2-20アルケニル基、Ｃ2-20アルキニル基、ア
リール基、Ｃ2-9ヘテロ環又はこれらのいずれかの置換誘導体、例えば１個、２
個、３個、４個又は５個以上の置換基（各置換基は独立して選択される）を有す
る誘導体を包含する。
る部分を意味する。典型的に、本明細書で使用されるものとして、エステルは炭
素原子約１〜５０個（例えば、炭素原子約２〜２０個）及び０〜約１０個の独立
して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機基
を包含する。これらの有機基は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の
位置で、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部分−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステ
ロイド又は有機基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ステロイドの様相で式１で表わされるステロ
イド核に結合している。有機部分は通常、１個又は２個以上のいずれかの上記有
機基、例えばＣ1-20アルキル基、Ｃ2-20アルケニル基、Ｃ2-20アルキニル基、ア
リール基、Ｃ2-9ヘテロ環又はこれらのいずれかの置換誘導体、例えば１個、２
個、３個、４個又は５個以上の置換基（各置換基は独立して選択される）を有す
る誘導体を包含する。
【００４０】
これらの有機基の水素又は炭素原子にかかわる典型的な置換基は、１個、２個
、３個、４個又は５個以上の、通常１個、２個又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ PR −（−ＮＨ−を包含する）、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、−Ｎ（
ＲPR）2（−ＮＨ2を包含する）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲPR（−Ｃ（Ｏ）ＯＨを包含する
）、−ＯＣ（Ｏ）ＲPR（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈを包含する）、−ＯＲPR（−ＯＨを
包含する）、−ＳＲPR（−ＳＨを包含する）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａ８、−Ｓ
−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）−Ａ８、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ８、＝Ｎ−
、−Ｎ＝、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2、＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、ＯＰＯ3（ＲPR
）2、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ2、ハロゲン、モノサッカライド、オリゴサッ
カライド又はポリマー部分又は原子を包含する。ここで、各ＲPRは−Ｈ、独立し
て選択される保護基であるか、又は両方のＲPRが一緒になって、保護基を構成し
ており、及びＡ８はＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-4 アルキル−アリール（例えば、ベンジル）、アリール（例えば、フェニル）又は
Ｃ0-4アルキル−Ｃ2-9ヘテロ環である。
、３個、４個又は５個以上の、通常１個、２個又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ PR −（−ＮＨ−を包含する）、−Ｃ（Ｏ）−、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、−Ｎ（
ＲPR）2（−ＮＨ2を包含する）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲPR（−Ｃ（Ｏ）ＯＨを包含する
）、−ＯＣ（Ｏ）ＲPR（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈを包含する）、−ＯＲPR（−ＯＨを
包含する）、−ＳＲPR（−ＳＨを包含する）、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａ８、−Ｓ
−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）−Ａ８、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ８、＝Ｎ−
、−Ｎ＝、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＣＨ2、＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、ＯＰＯ3（ＲPR
）2、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＳＯ3Ｈ2、ハロゲン、モノサッカライド、オリゴサッ
カライド又はポリマー部分又は原子を包含する。ここで、各ＲPRは−Ｈ、独立し
て選択される保護基であるか、又は両方のＲPRが一緒になって、保護基を構成し
ており、及びＡ８はＣ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-4 アルキル−アリール（例えば、ベンジル）、アリール（例えば、フェニル）又は
Ｃ0-4アルキル−Ｃ2-9ヘテロ環である。
【００４１】
置換基は独立して選択される。有機部分は変換可能なＲ4により定義される化
合物を包含する。有機部分からは、明白に不安定な部分、例えば−Ｏ−Ｏ−は除
外される、ただしこのような不安定な部分が、本明細書に記載の用途の１種又は
２種以上にかかわり化学的に充分に安定である化合物にすることができる中間体
種である場合は除く。上記で挙げた置換基は典型的に、１個又は２個以上の炭素
原子の置き換えに使用することができる置換基、例えば−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−
であるか、又は１個又は２個以上の水素原子の置き換えに使用することができる
置換基、例えば−ＮＨ2又は−ＯＨである。
合物を包含する。有機部分からは、明白に不安定な部分、例えば−Ｏ−Ｏ−は除
外される、ただしこのような不安定な部分が、本明細書に記載の用途の１種又は
２種以上にかかわり化学的に充分に安定である化合物にすることができる中間体
種である場合は除く。上記で挙げた置換基は典型的に、１個又は２個以上の炭素
原子の置き換えに使用することができる置換基、例えば−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−
であるか、又は１個又は２個以上の水素原子の置き換えに使用することができる
置換基、例えば−ＮＨ2又は−ＯＨである。
【００４２】
「チオエステル」は、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−構造を含有する部分を意味する。典型
的に、本明細書で使用されるものとして、チオエステルは、炭素原子約１〜５０
個（例えば、炭素原子約２〜２０個）及び０〜約１０個の独立して選択されるヘ
テロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。こ
れらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の位置で、−Ｃ
（Ｓ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部分−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ステロイド又は有
機部分−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ステロイドの様相で式１で表わされるステロイド核に結
合している。有機部分はエステルに関して上記したものである。
的に、本明細書で使用されるものとして、チオエステルは、炭素原子約１〜５０
個（例えば、炭素原子約２〜２０個）及び０〜約１０個の独立して選択されるヘ
テロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。こ
れらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の位置で、−Ｃ
（Ｓ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部分−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−ステロイド又は有
機部分−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ステロイドの様相で式１で表わされるステロイド核に結
合している。有機部分はエステルに関して上記したものである。
【００４３】
「チオアセタール」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−構造を含有する部分を意味する。典
型的に、本明細書で使用されるものとして、チオアセタールは、炭素原子約１〜
５０個（例えば、炭素原子約２〜２０個）及び０〜約１０個の独立して選択され
るヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する
。これらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個以上
の位置で、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−構造を介して、例えば有機部分−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ス
テロイド又は有機部分−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ステロイドの様相で式１で表わされるス
テロイド核に結合している。
型的に、本明細書で使用されるものとして、チオアセタールは、炭素原子約１〜
５０個（例えば、炭素原子約２〜２０個）及び０〜約１０個の独立して選択され
るヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する
。これらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個以上
の位置で、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−構造を介して、例えば有機部分−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ス
テロイド又は有機部分−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ステロイドの様相で式１で表わされるス
テロイド核に結合している。
【００４４】
「ホスホエステル」又は「ホスフェートエステル」は、−Ｏ−Ｐ（ＯＲPR）（
Ｏ）−Ｏ−構造を含有する部分を意味する。ここで、ＲPRは水素（−Ｈ）、保護
基又はエステルに関して記載されている有機部分である。典型的に、本明細書で
使用されているものとして、ホスホエステルは水素原子、保護基又は炭素原子約
１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ
、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機基は、例えばＲ 1 〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の位置で、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造
を介して、例えば有機基−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１
で表わされるステロイド核に結合している。この有機部分はエステルにかかわり
記載されているとおりである。
Ｏ）−Ｏ−構造を含有する部分を意味する。ここで、ＲPRは水素（−Ｈ）、保護
基又はエステルに関して記載されている有機部分である。典型的に、本明細書で
使用されているものとして、ホスホエステルは水素原子、保護基又は炭素原子約
１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ
、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機基は、例えばＲ 1 〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の位置で、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造
を介して、例えば有機基−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１
で表わされるステロイド核に結合している。この有機部分はエステルにかかわり
記載されているとおりである。
【００４５】
「ホスホチオエステル」は、−Ｏ−Ｐ（ＳＲPR）（Ｏ）−Ｏ−構造を含有する
部分を意味する。ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルに関して記載されて
いる有機部分である。典型的に、本明細書で使用されているものとして、ホスホ
チオエステルは水素原子、保護基又は炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の
独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有
機部分を包含する。これらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又
はＲ18の部位で、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機基−Ｏ
−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１で表わされるステロイド核に
結合している。この有機部分はエステルに関して上に記載されているとおりであ
る。
部分を意味する。ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルに関して記載されて
いる有機部分である。典型的に、本明細書で使用されているものとして、ホスホ
チオエステルは水素原子、保護基又は炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の
独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有
機部分を包含する。これらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又
はＲ18の部位で、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機基−Ｏ
−Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１で表わされるステロイド核に
結合している。この有機部分はエステルに関して上に記載されているとおりであ
る。
【００４６】
「ホスホノエステル」は、−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−構造を含有する部分を
意味する。ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルに関して記載されている有
機部分である。典型的に、本明細書で使用されているものとして、ホスホノエス
テルは水素原子、保護基又は炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の独立して
選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を
包含する。これらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の
一個以上の位置で、−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部分
−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−ステロイド又はステロイド−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−
Ｏ−有機部分、の様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。この有
機部分はエステルにかかわり記載されているとおりである。
意味する。ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルに関して記載されている有
機部分である。典型的に、本明細書で使用されているものとして、ホスホノエス
テルは水素原子、保護基又は炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の独立して
選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を
包含する。これらの有機部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の
一個以上の位置で、−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部分
−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−ステロイド又はステロイド−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−
Ｏ−有機部分、の様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。この有
機部分はエステルにかかわり記載されているとおりである。
【００４７】
「スルフェートエステル」は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を含有する部
分を意味する。典型的に、本明細書で使用されているものとして、スルフェート
エステルは水素原子、保護基又は炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の独立
して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部
分を包含する。これらの有機基は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18 の一個以上の位置で、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部
分−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１で表わされるステロイド
核に結合している。この有機部分はエステルにかかわり記載されているとおりで
ある。
分を意味する。典型的に、本明細書で使用されているものとして、スルフェート
エステルは水素原子、保護基又は炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の独立
して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部
分を包含する。これらの有機基は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18 の一個以上の位置で、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機部
分−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１で表わされるステロイド
核に結合している。この有機部分はエステルにかかわり記載されているとおりで
ある。
【００４８】
「サルファイトエステル」は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−構造を含有する部分を意
味する。典型的に、本明細書で使用されているものとして、サルファイトエステ
ルは炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（
例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機
部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ
−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド
の様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。この有機部分はエステ
ルにかかわり記載されているとおりである。
味する。典型的に、本明細書で使用されているものとして、サルファイトエステ
ルは炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（
例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機
部分は、例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ
−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して、例えば有機基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド
の様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。この有機部分はエステ
ルにかかわり記載されているとおりである。
【００４９】
「チオアセタール」は、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−構造を含有する部分を意味する。典
型的に、本明細書で使用されているものとして、チオアセタール基は炭素原子約
１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ
、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機部分は、例えば
Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−構
造を介して、例えば有機部分−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ステロイド又はステロイド−Ｓ−
Ｃ（Ｏ）−有機部分の様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。こ
の有機部分はエステルにかかわり記載されているとおりである。
型的に、本明細書で使用されているものとして、チオアセタール基は炭素原子約
１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ
、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機部分は、例えば
Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−構
造を介して、例えば有機部分−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ステロイド又はステロイド−Ｓ−
Ｃ（Ｏ）−有機部分の様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。こ
の有機部分はエステルにかかわり記載されているとおりである。
【００５０】
「アミド」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の、通常１個又は２個の
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−部分を含有するエステルにかかわり記載されている有機部
分を意味する。ここで、ＲPRは−Ｈ又は保護基であり、ＲPRは通常、Ｈである。
例えば、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上がアミドであ
る態様において、この−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−基は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又
はＲ18の位置で、ステロイド核に結合している、すなわち有機基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ PR −ステロイド又はステロイド−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−有機基の様相で結合している
。
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−部分を含有するエステルにかかわり記載されている有機部
分を意味する。ここで、ＲPRは−Ｈ又は保護基であり、ＲPRは通常、Ｈである。
例えば、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上がアミドであ
る態様において、この−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−基は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又
はＲ18の位置で、ステロイド核に結合している、すなわち有機基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ PR −ステロイド又はステロイド−Ｃ（Ｏ）ＮＲPR−有機基の様相で結合している
。
【００５１】
「エーテル」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の、通常１個又は２個
の−Ｏ−部分を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する
。例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上がエーテルで
ある態様において、この−Ｏ−基は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の位
置で、ステロイド核に結合している、すなわち有機基−Ｏ−ステロイドの様相で
結合している。 「チオエーテル」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の、通常１個又は
２個の−Ｓ−部分を含有するエステルにかかわり記載されている有機基を意味す
る。例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上がエーテル
である態様において、この−Ｓ−基は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の
部位で、ステロイド核に結合している、すなわち有機基−Ｓ−ステロイドの様相
で結合している。
の−Ｏ−部分を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する
。例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上がエーテルで
ある態様において、この−Ｏ−基は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の位
置で、ステロイド核に結合している、すなわち有機基−Ｏ−ステロイドの様相で
結合している。 「チオエーテル」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の、通常１個又は
２個の−Ｓ−部分を含有するエステルにかかわり記載されている有機基を意味す
る。例えばＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上がエーテル
である態様において、この−Ｓ−基は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の
部位で、ステロイド核に結合している、すなわち有機基−Ｓ−ステロイドの様相
で結合している。
【００５２】
「アシル基」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の−Ｃ（Ｏ）−基を含
有する、エステルにかかわり記載されている有機部分を意味する。或る態様にお
いて、−Ｃ（Ｏ）−基はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以
上の位置でステロイド核に結合しており、例えば有機基−Ｃ（Ｏ）−ステロイド
の様相で結合している。 「チオアシル基」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の−Ｃ（Ｓ）−基
を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する。或る態様に
おいて、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上の位置でステ
ロイド核に結合している、例えば有機基−Ｃ（Ｓ）−ステロイドの様相で結合し
ている。
有する、エステルにかかわり記載されている有機部分を意味する。或る態様にお
いて、−Ｃ（Ｏ）−基はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以
上の位置でステロイド核に結合しており、例えば有機基−Ｃ（Ｏ）−ステロイド
の様相で結合している。 「チオアシル基」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の−Ｃ（Ｓ）−基
を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する。或る態様に
おいて、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の１個又は２個以上の位置でステ
ロイド核に結合している、例えば有機基−Ｃ（Ｓ）−ステロイドの様相で結合し
ている。
【００５３】
「カーボネート」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−構造を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する。
典型的に、本明細書で使用されているものとして、カーボネート基は炭素原子約
１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ
、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機部分は、例えば
Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−構造を介して、例えば有機基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１で
表わされるステロイドに結合している。
−Ｏ−構造を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する。
典型的に、本明細書で使用されているものとして、カーボネート基は炭素原子約
１〜５０個及び０〜約１０個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ
、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機部分は、例えば
Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−構造を介して、例えば有機基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイドの様相で式１で
表わされるステロイドに結合している。
【００５４】
「カルバメート」は、１個、２個、３個、４個又は５個以上の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
ＮＲPR−構造を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する
。ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルにかかわり記載されている有機部分
である。典型的に、本明細書で使用されているものとして、カルバメート基は、
炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ
、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機基は、例えばＲ1〜Ｒ6、
Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−構造
を介して、例えば有機部分−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−ステロイド又はステロイド
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−有機部分の様相で式１で表わされるステロイド核に結
合している。
ＮＲPR−構造を含有するエステルにかかわり記載されている有機部分を意味する
。ここで、ＲPRは−Ｈ、保護基又はエステルにかかわり記載されている有機部分
である。典型的に、本明細書で使用されているものとして、カルバメート基は、
炭素原子約１〜５０個及び０〜約１０個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ
、Ｓｉ）を含有する有機部分を包含する。これらの有機基は、例えばＲ1〜Ｒ6、
Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−構造
を介して、例えば有機部分−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−ステロイド又はステロイド
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲPR−有機部分の様相で式１で表わされるステロイド核に結
合している。
【００５５】
本明細書で使用されているものとして、「モノサッカライド」は、式（ＣＨ2
Ｏ）ｎ（式中、ｎは３、４、５、６又は７である）を有する多価アルデヒド又は
ケトンを意味する。モノサッカライドは、開環鎖及び閉環鎖形態を包含するが、
通常、閉環鎖形態である。モノサッカライドは、ヘキソフラノース、ペントフラ
ノース及び関連糖、例えばグルクロン酸、２′−デオキシリボース、リボース、
アラビノース、キシロース、それらの２′−デオキシ及び３′−デオキシ誘導体
及びそれらの２′，３′−ジデオキシ誘導体を包含する。モノサッカライドはま
た、リボースの２′，３′−ジデオキシジデヒドロ誘導体を包含する。モノサッ
カライドは、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−異性体であることができる。
Ｏ）ｎ（式中、ｎは３、４、５、６又は７である）を有する多価アルデヒド又は
ケトンを意味する。モノサッカライドは、開環鎖及び閉環鎖形態を包含するが、
通常、閉環鎖形態である。モノサッカライドは、ヘキソフラノース、ペントフラ
ノース及び関連糖、例えばグルクロン酸、２′−デオキシリボース、リボース、
アラビノース、キシロース、それらの２′−デオキシ及び３′−デオキシ誘導体
及びそれらの２′，３′−ジデオキシ誘導体を包含する。モノサッカライドはま
た、リボースの２′，３′−ジデオキシジデヒドロ誘導体を包含する。モノサッ
カライドは、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−異性体であることができる。
【００５６】
これらは、グルコース、フラクトース、マンノース、イドース、ガラクトース、
アロース、グルコース、アルトロース、タロース、フコース、エリトロース、ト
レオース、リキソース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、リボース
、アラビノース、キシロース、プシコース、ソルボース、タガトース、グリセル
アルデヒド、ジヒドロキシアセトン及びそれらのモノデオキシ誘導体、例えばラ
ムノースを包含する。１個又は２個以上のモノサッカライドがステロイドに直接
結合している場合、これらは独立して選択され、またこれらは、例えばＲ1〜Ｒ6 、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、例えば−Ｏ−エーテル構造を
介してステロイド核に結合している、すなわちステロイド−Ｏ−モノサッカライ
ドの様相で結合している。モノサッカライドとステロイドとの間の結合は、α又
はβ配置であり、ステロイドに結合している原子の配置はまた、α又はβ配置の
どちらかである。
アロース、グルコース、アルトロース、タロース、フコース、エリトロース、ト
レオース、リキソース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、リボース
、アラビノース、キシロース、プシコース、ソルボース、タガトース、グリセル
アルデヒド、ジヒドロキシアセトン及びそれらのモノデオキシ誘導体、例えばラ
ムノースを包含する。１個又は２個以上のモノサッカライドがステロイドに直接
結合している場合、これらは独立して選択され、またこれらは、例えばＲ1〜Ｒ6 、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、例えば−Ｏ−エーテル構造を
介してステロイド核に結合している、すなわちステロイド−Ｏ−モノサッカライ
ドの様相で結合している。モノサッカライドとステロイドとの間の結合は、α又
はβ配置であり、ステロイドに結合している原子の配置はまた、α又はβ配置の
どちらかである。
【００５７】
置換されていてもよい「モノサッカライド」は、Ｃ３〜Ｃ７糖、Ｄ−、Ｌ−又
はＤＬ−配置をいずれも包含し、例えば１個又は２個以上のヒドロキシル基の位
置で置換されていてもよい、エリトロース、リボース、デオキシリボース、アラ
ビノース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、マンノース、グ
ルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセ
チルガラクトサミン又はグルクロン酸を包含する。適当な置換基は、１個又は２
個以上のヒドロキシル基用保護基、例えばアセテートを包含する。その他の置換
基には、カルボキシル、アジド、シアノ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ア
ルキル、−Ｏ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｓ−Ｃ2-6アルケニル、保護されていてもよ
いアミン、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン、チオール又は保護さ
れているチオールを包含する。独立して選択されるモノサッカライドは、Ｒ1〜
Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一つ又は二つ以上の位置で、−Ｏ−エーテル
構造を介して、すなわちステロイド−Ｏ−置換されていてもよいモノサッカライ
ドの様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。ステロイドに対する
結合様相は、モノサッカライドにかかわる記載と同一である。
はＤＬ−配置をいずれも包含し、例えば１個又は２個以上のヒドロキシル基の位
置で置換されていてもよい、エリトロース、リボース、デオキシリボース、アラ
ビノース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フコース、マンノース、グ
ルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセ
チルガラクトサミン又はグルクロン酸を包含する。適当な置換基は、１個又は２
個以上のヒドロキシル基用保護基、例えばアセテートを包含する。その他の置換
基には、カルボキシル、アジド、シアノ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6ア
ルキル、−Ｏ−Ｃ2-6アルケニル、−Ｓ−Ｃ2-6アルケニル、保護されていてもよ
いアミン、保護されていてもよいカルボキシル、ハロゲン、チオール又は保護さ
れているチオールを包含する。独立して選択されるモノサッカライドは、Ｒ1〜
Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一つ又は二つ以上の位置で、−Ｏ−エーテル
構造を介して、すなわちステロイド−Ｏ−置換されていてもよいモノサッカライ
ドの様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。ステロイドに対する
結合様相は、モノサッカライドにかかわる記載と同一である。
【００５８】
置換されていてもよい「オリゴサッカライド」は、２個、３個、４個又は５個
以上の、相互に共有結合しているいずれかのＣ３〜Ｃ７モノサッカライドを包含
する。結合した糖は、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−配置を有することができる。適当な
糖及び置換基は、モノサッカライド及び置換されていてもよいモノサッカライド
について記載されているとおりである。独立して選択されるモノサッカライドは
、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ−エーテル構
造を介して、すなわちステロイド−Ｏ−置換されていてもよいオリゴサッカライ
ドの様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。オリゴサッカライド
を包含するモノサッカライド間の結合の場合と同様に、ステロイドに対する結合
様相は、モノサッカライドにかかわる記載と同一である。
以上の、相互に共有結合しているいずれかのＣ３〜Ｃ７モノサッカライドを包含
する。結合した糖は、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−配置を有することができる。適当な
糖及び置換基は、モノサッカライド及び置換されていてもよいモノサッカライド
について記載されているとおりである。独立して選択されるモノサッカライドは
、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一個以上の位置で、−Ｏ−エーテル構
造を介して、すなわちステロイド−Ｏ−置換されていてもよいオリゴサッカライ
ドの様相で式１で表わされるステロイド核に結合している。オリゴサッカライド
を包含するモノサッカライド間の結合の場合と同様に、ステロイドに対する結合
様相は、モノサッカライドにかかわる記載と同一である。
【００５９】
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換
されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基及び置換され
ていてもよいヘテロ環は、Ｃ1-20アルキル部分、Ｃ2-20アルケニル部分Ｃ2-20ア
ルキニル部分、アリール部分、Ｃ2-9ヘテロ環又はこれらのいずれかの置換誘導
体を包含する置換を意味する。これらの有機基にかかわる典型的置換基は、１個
、２個、３個、４個又は５個以上の、通常、１個又は２個の、独立して選択され
る−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲPR−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
ＲPR、−ＯＣ（Ｏ）ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａ８、−
Ｓ−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）−Ａ８、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ８、＝Ｎ
−、−Ｎ＝、−ＯＰＯ2ＲPR、−ＯＳＯ3Ｈ又はハロゲン部分又は原子を包含し、
ここでＲPRは独立して、Ｈ又は保護基であるか、又は両方のＲPRは一緒になって
、保護基であり、またＡ８はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニ
ル、Ｃ1-4アルキル−アリール（例えば、ベンジル）、アリール（例えば、フェ
ニル）又はＣ1-4アルキル−Ｃ1-5ヘテロ環である。
されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基及び置換され
ていてもよいヘテロ環は、Ｃ1-20アルキル部分、Ｃ2-20アルケニル部分Ｃ2-20ア
ルキニル部分、アリール部分、Ｃ2-9ヘテロ環又はこれらのいずれかの置換誘導
体を包含する置換を意味する。これらの有機基にかかわる典型的置換基は、１個
、２個、３個、４個又は５個以上の、通常、１個又は２個の、独立して選択され
る−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲPR−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
ＲPR、−ＯＣ（Ｏ）ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（
Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ａ８、−
Ｓ−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）−Ａ８、−ＯＣ（Ｏ）−Ａ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａ８、＝Ｎ
−、−Ｎ＝、−ＯＰＯ2ＲPR、−ＯＳＯ3Ｈ又はハロゲン部分又は原子を包含し、
ここでＲPRは独立して、Ｈ又は保護基であるか、又は両方のＲPRは一緒になって
、保護基であり、またＡ８はＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルケニル、Ｃ1-8アルキニ
ル、Ｃ1-4アルキル−アリール（例えば、ベンジル）、アリール（例えば、フェ
ニル）又はＣ1-4アルキル−Ｃ1-5ヘテロ環である。
【００６０】
置換基は独立して選択される。本明細書に記載されている有機部分及び他の本
明細書に記載のその他の部分にかかわり記載された有機部分には、明白に不安定
な部分、例えば−Ｏ−Ｏ−は排除される。ただし、このような不安定な部分が一
時的なものであって、本明細書に記載の１種又は２種以上の用途のための充分に
化学的に安定である化合物を作るために用いることができる中間体種である場合
は除外される。ステロイドに直接結合している場合、これらの部分は典型的に、
エーテル、エステル又は上記のとおりの他の結合を経て、例えば置換されていて
もよいＣ1-8アルキル−Ｏ−ステロイド、置換されていてもよいＣ1-8アルキル−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド又は置換されていてもよいＣ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−ステロイドの様相で結合している。
明細書に記載のその他の部分にかかわり記載された有機部分には、明白に不安定
な部分、例えば−Ｏ−Ｏ−は排除される。ただし、このような不安定な部分が一
時的なものであって、本明細書に記載の１種又は２種以上の用途のための充分に
化学的に安定である化合物を作るために用いることができる中間体種である場合
は除外される。ステロイドに直接結合している場合、これらの部分は典型的に、
エーテル、エステル又は上記のとおりの他の結合を経て、例えば置換されていて
もよいＣ1-8アルキル−Ｏ−ステロイド、置換されていてもよいＣ1-8アルキル−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ステロイド又は置換されていてもよいＣ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−ステロイドの様相で結合している。
【００６１】
ポリマーは生体適合性有機ポリマー、例えばＰＥＧ類及びポリヒドロキシアル
キルポリマーを意味する。 ＰＥＧは、約２０〜約２００００００個の結合したモノマー、典型的には約５
０〜１０００個の結合したモノマー、通常約１００〜３００個の結合したモノマ
ーを含有するエチレングリコールポリマーを意味する。ポリエチレングリコール
は、種々の数の結合したモノマーを含有するＰＥＧ類、例えばＰＥＧ２０、ＰＥ
Ｇ３０、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ６０、ＰＥＧ８０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ１１５、
ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、Ｐ
ＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０
００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、Ｐ
ＥＧ１１０００、ＰＥＧ１２０００、ＰＥＧ２００００００及びそのいずれかの
混合物を包含する。ＰＥＧがＲ1〜Ｒ16及びＲ19の一つ又は二つ以上の位置でス
テロイドに結合している場合、この結合は末端又は内部ヒドロキシルを経て結合
し得る。
キルポリマーを意味する。 ＰＥＧは、約２０〜約２００００００個の結合したモノマー、典型的には約５
０〜１０００個の結合したモノマー、通常約１００〜３００個の結合したモノマ
ーを含有するエチレングリコールポリマーを意味する。ポリエチレングリコール
は、種々の数の結合したモノマーを含有するＰＥＧ類、例えばＰＥＧ２０、ＰＥ
Ｇ３０、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ６０、ＰＥＧ８０、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ１１５、
ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、Ｐ
ＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０
００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、Ｐ
ＥＧ１１０００、ＰＥＧ１２０００、ＰＥＧ２００００００及びそのいずれかの
混合物を包含する。ＰＥＧがＲ1〜Ｒ16及びＲ19の一つ又は二つ以上の位置でス
テロイドに結合している場合、この結合は末端又は内部ヒドロキシルを経て結合
し得る。
【００６２】
「アミノ酸」は、天然産生又は合成アミノ酸残基のいずれをも包含するアミノ
酸部分を意味する。すなわち、１個、２個、３個又は４個以上の炭素原子、典型
的に１個の（α）炭素原子により直接に結合している少なくとも１個のアミノ残
基及び少なくとも１個のカルボキシルを含有するいかなる部分をも意味する。カ
ルボキシル基とアミノ基との間に位置する仲介構造の種類及び同定は、本明細書
に記載されている構造を包含する種々の構造を有することができる。典型的に、
アミノ酸は、アミノ酸−ステロイド結合の自己触媒性加水分解をしてステロイド
を放出することを可能にするのに充分な形態及び長さを有するアミン基を介して
ステロイドに結合する。これは、遊離カルボキシルがアミノ酸のアミン基とステ
ロイドとの間の結合を含有する先駆体の脱エステル化、脱アミド化又はペプチド
分解的分裂によりインビボで生成する場合に生じ得る。アミノ酸のカルボキシル
又はアミノ基とステロイドとの間の結合の加水分解はまた、化学的に、又は酵素
的活性により（例えばエステラーゼ分解又は非酵素的加水分解により）生じさせ
ることができる。
酸部分を意味する。すなわち、１個、２個、３個又は４個以上の炭素原子、典型
的に１個の（α）炭素原子により直接に結合している少なくとも１個のアミノ残
基及び少なくとも１個のカルボキシルを含有するいかなる部分をも意味する。カ
ルボキシル基とアミノ基との間に位置する仲介構造の種類及び同定は、本明細書
に記載されている構造を包含する種々の構造を有することができる。典型的に、
アミノ酸は、アミノ酸−ステロイド結合の自己触媒性加水分解をしてステロイド
を放出することを可能にするのに充分な形態及び長さを有するアミン基を介して
ステロイドに結合する。これは、遊離カルボキシルがアミノ酸のアミン基とステ
ロイドとの間の結合を含有する先駆体の脱エステル化、脱アミド化又はペプチド
分解的分裂によりインビボで生成する場合に生じ得る。アミノ酸のカルボキシル
又はアミノ基とステロイドとの間の結合の加水分解はまた、化学的に、又は酵素
的活性により（例えばエステラーゼ分解又は非酵素的加水分解により）生じさせ
ることができる。
【００６３】
「白血球減少症」は、対象における１種又は２種以上の種類の白血球の欠乏症
、例えば好中球、好酸球、好塩基球、単細胞又は樹枝状細胞欠乏症を意味する。 「骨髄性単球細胞」は、好塩基球、好酸球、好中球、樹枝状細胞及び単球細胞
を意味する。これらの細胞の大部分は、ＣＦＵ−ＧＭ先駆細胞に由来するものと
考えられており、これらは通常、骨髄に存在する。初期幹細胞はＣＦＵ−ＧＭ先
駆細胞に由来する。
、例えば好中球、好酸球、好塩基球、単細胞又は樹枝状細胞欠乏症を意味する。 「骨髄性単球細胞」は、好塩基球、好酸球、好中球、樹枝状細胞及び単球細胞
を意味する。これらの細胞の大部分は、ＣＦＵ−ＧＭ先駆細胞に由来するものと
考えられており、これらは通常、骨髄に存在する。初期幹細胞はＣＦＵ−ＧＭ先
駆細胞に由来する。
【００６４】
「骨髄造血」は、最初期の先駆細胞又は幹細胞により始まり、骨髄性単球細胞
の成熟により終了するプロセスで始まるプロセスにおけるいずれかの、又は全部
の段階を意味し、これは典型的に、循環中の骨髄性単球細胞の増加として見出さ
れる。「血小板生成」は、最初期の先駆細胞又は幹細胞により始まり、血小板の
成熟により終了するプロセスで始まるプロセスにおけるいずれかの、又は全部の
段階を意味し、これは典型的に、循環中の血小板の増加として見出される。「赤
血球新生」は、最初期の先駆細胞又は幹細胞により始まり、赤血球の成熟により
終了するプロセスで始まるプロセスにおけるいずれかの、又は全部の段階を意味
し、これは典型的に、循環中の赤血球の増加として見出される。
の成熟により終了するプロセスで始まるプロセスにおけるいずれかの、又は全部
の段階を意味し、これは典型的に、循環中の骨髄性単球細胞の増加として見出さ
れる。「血小板生成」は、最初期の先駆細胞又は幹細胞により始まり、血小板の
成熟により終了するプロセスで始まるプロセスにおけるいずれかの、又は全部の
段階を意味し、これは典型的に、循環中の血小板の増加として見出される。「赤
血球新生」は、最初期の先駆細胞又は幹細胞により始まり、赤血球の成熟により
終了するプロセスで始まるプロセスにおけるいずれかの、又は全部の段階を意味
し、これは典型的に、循環中の赤血球の増加として見出される。
【００６５】
本明細書で使用されているものとして、「好中球」は、先駆細胞、例えば骨髄
球、後骨髄球及び帯状体（band form）から生成され、好酸球又は好塩基球など
の親酸性又は親塩基性ではない細胞質を有する。 「血小板」は、血栓又は凝血に関連する小型の無核（anucleate）循環細胞を
意味する。これらの細胞は、ＢＦＵ−Ｍｋ細胞、ＣＦＵ−Ｍｋ細胞、前巨赤芽球
（promegakaryoblasts）及び巨核球（megakaryocytes）を包含する先駆細胞系に
由来する。 「赤血球」又は「赤血球細胞」は、血液中で酸素を運搬する細胞を意味する。
これらは、ＢＦＵ−Ｅ及びＣＦＵ−Ｅ細胞を包含する先駆細胞に由来する。
球、後骨髄球及び帯状体（band form）から生成され、好酸球又は好塩基球など
の親酸性又は親塩基性ではない細胞質を有する。 「血小板」は、血栓又は凝血に関連する小型の無核（anucleate）循環細胞を
意味する。これらの細胞は、ＢＦＵ−Ｍｋ細胞、ＣＦＵ−Ｍｋ細胞、前巨赤芽球
（promegakaryoblasts）及び巨核球（megakaryocytes）を包含する先駆細胞系に
由来する。 「赤血球」又は「赤血球細胞」は、血液中で酸素を運搬する細胞を意味する。
これらは、ＢＦＵ−Ｅ及びＣＦＵ−Ｅ細胞を包含する先駆細胞に由来する。
【００６６】
「必要とする対象」などの表現は、白血球、血小板又は赤血球欠乏症を患う対
象を意味する。この表現は、対象にかかわり正常であると考えられるレベル以下
の細胞レベルを意味する。このような欠乏症は典型的に、循環している白血球又
は血小板の数の減少又は赤血球の場合、減少した赤血球量（これは典型的には、
減少したヘモグロビン値、赤血球数又は減少したヘマトクリットとして測定され
る）の減少として見出される。典型的に、これらの欠乏は後天的原因、例えば自
己免疫応答、医薬誘発中毒などから発症し、先天的障害ではない。
象を意味する。この表現は、対象にかかわり正常であると考えられるレベル以下
の細胞レベルを意味する。このような欠乏症は典型的に、循環している白血球又
は血小板の数の減少又は赤血球の場合、減少した赤血球量（これは典型的には、
減少したヘモグロビン値、赤血球数又は減少したヘマトクリットとして測定され
る）の減少として見出される。典型的に、これらの欠乏は後天的原因、例えば自
己免疫応答、医薬誘発中毒などから発症し、先天的障害ではない。
【００６７】
同様に、血液細胞欠乏の「恐れがある」（又は同様の表現）の対象又は患者は
、この欠乏の可能性が妥当な理由で予測される対象又は患者を意味する。このよ
うな対象には、血液細胞欠乏を導くことがある副作用を有する投薬計画下にある
患者、又は手術、放射線治療又は化学療法を受ける患者又は血液又は組織製品を
献呈する人々、例えば骨髄ドナー（例えば、移植目的で）又はアフェーレーシス
ドナー（apheresis donor）が包含される。
、この欠乏の可能性が妥当な理由で予測される対象又は患者を意味する。このよ
うな対象には、血液細胞欠乏を導くことがある副作用を有する投薬計画下にある
患者、又は手術、放射線治療又は化学療法を受ける患者又は血液又は組織製品を
献呈する人々、例えば骨髄ドナー（例えば、移植目的で）又はアフェーレーシス
ドナー（apheresis donor）が包含される。
【００６８】
血液細胞の発現、移動又は機能に付随する組織の観点で使用される場合、「組
織」は通常、これらの機能に関連する組織、例えば血液、骨髄、リンパ節、腸リ
ンパ球組織、皮膚関連リンパ球組織、肝臓、肺臓、甲状腺又は脾臓を意味する。 別段の記載がないか、又は別段の表示がないかぎり、本発明の組成物又は製剤
中の液体成分、例えば賦形剤、のパーセンテージの表示は、成分の容量パーセン
ト（ｖ／ｖ）である。すなわち、２０％プロピレングリコールは２０％ｖ／ｖプ
ロピレングリコールが本発明の組成物又は製剤中に存在することを意味する。本
発明の組成物に示されている賦形剤の量は、使用形態、例えばＮＦ又はＵＳＰグ
レードの溶媒又は賦形剤によって影響されない。従って、約３０％プロピレング
リコール３００ＮＦを含有する組成物には、ＵＳＰの対応するものを使用するこ
とができる。
織」は通常、これらの機能に関連する組織、例えば血液、骨髄、リンパ節、腸リ
ンパ球組織、皮膚関連リンパ球組織、肝臓、肺臓、甲状腺又は脾臓を意味する。 別段の記載がないか、又は別段の表示がないかぎり、本発明の組成物又は製剤
中の液体成分、例えば賦形剤、のパーセンテージの表示は、成分の容量パーセン
ト（ｖ／ｖ）である。すなわち、２０％プロピレングリコールは２０％ｖ／ｖプ
ロピレングリコールが本発明の組成物又は製剤中に存在することを意味する。本
発明の組成物に示されている賦形剤の量は、使用形態、例えばＮＦ又はＵＳＰグ
レードの溶媒又は賦形剤によって影響されない。従って、約３０％プロピレング
リコール３００ＮＦを含有する組成物には、ＵＳＰの対応するものを使用するこ
とができる。
【００６９】
顆粒球コロニイ刺激因子（‘Ｇ−ＣＳＦ’）、顆粒球マクロファージコロニイ
刺激因子（‘ＧＭ−ＣＳＦ’）、マクロファージコロニイ刺激因子（‘Ｍ−ＣＳ
Ｆ’）、インターロイキン２（‘ＩＬ−２’）、インターロイキン３（‘ＩＬ−
３’）、インターロイキン４（‘ＩＬ−４’）、ＩＬ−６、インターロイキン１
１（‘ＩＬ−１１’）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、幹細胞因子（‘ＳＣＦ’）、インター
フェロン及びγ−インターフェロンなどの造血に影響するタンパク質は、グリコ
シル化又は脱グリコシル化される組換えタンパク質又は天然産生ヒト又は動物タ
ンパク質、又はこれらの分子のいずれかの生物学的に活性な断片、アイソフォー
ム又は相同物を表わす。別段の記載がないかぎり、本発明で使用されるこれらの
タンパク質の命名法は一般に、ヒトで見出される分子に由来するが、別種で見出
される相同物は相違する命名法を有することがある。
刺激因子（‘ＧＭ−ＣＳＦ’）、マクロファージコロニイ刺激因子（‘Ｍ−ＣＳ
Ｆ’）、インターロイキン２（‘ＩＬ−２’）、インターロイキン３（‘ＩＬ−
３’）、インターロイキン４（‘ＩＬ−４’）、ＩＬ−６、インターロイキン１
１（‘ＩＬ−１１’）、ＥＰＯ、ＴＰＯ、幹細胞因子（‘ＳＣＦ’）、インター
フェロン及びγ−インターフェロンなどの造血に影響するタンパク質は、グリコ
シル化又は脱グリコシル化される組換えタンパク質又は天然産生ヒト又は動物タ
ンパク質、又はこれらの分子のいずれかの生物学的に活性な断片、アイソフォー
ム又は相同物を表わす。別段の記載がないかぎり、本発明で使用されるこれらの
タンパク質の命名法は一般に、ヒトで見出される分子に由来するが、別種で見出
される相同物は相違する命名法を有することがある。
【００７０】
これらのタンパク質のいずれかの脱グリコシル化は、完全であっても、又は部
分的であってもよい。断片又は脱グリコシル化タンパク質は一般に、これらが少
なくとも或る種の生物学的活性を保有する限り、例えば天然分子の活性の少なく
とも約２０〜３０％（モルに基づく）、又は好ましくは少なくとも約６０％の生
物学的活性を保有するかぎり、適当である。これらの分子はいずれも、担体分子
、例えば血清アルブミン又はポリマー（例えばポリエチレングリコール）に結合
していてもよい。例えば、Ｎ．Ｃ．Ｄａｗ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１：４
６６−４７４；Ｎ．Ｗｒｉｇｈｔｏｎ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７３：
４５８−４６３；Ｓ．Ｃｗｉｒｌａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６：１
６９６−１６９９及び米国特許6,121,238参照。 本明細書で使用されているものとして、「好中球又は単球刺激剤」の用語は、
好中球又は単球の生物学的活性又は循環系中のこれらの細胞数を刺激又は増加す
ることができる非タンパク質薬剤を意味する。
分的であってもよい。断片又は脱グリコシル化タンパク質は一般に、これらが少
なくとも或る種の生物学的活性を保有する限り、例えば天然分子の活性の少なく
とも約２０〜３０％（モルに基づく）、又は好ましくは少なくとも約６０％の生
物学的活性を保有するかぎり、適当である。これらの分子はいずれも、担体分子
、例えば血清アルブミン又はポリマー（例えばポリエチレングリコール）に結合
していてもよい。例えば、Ｎ．Ｃ．Ｄａｗ等、Ｂｌｏｏｄ，１９９８，９１：４
６６−４７４；Ｎ．Ｗｒｉｇｈｔｏｎ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７３：
４５８−４６３；Ｓ．Ｃｗｉｒｌａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６：１
６９６−１６９９及び米国特許6,121,238参照。 本明細書で使用されているものとして、「好中球又は単球刺激剤」の用語は、
好中球又は単球の生物学的活性又は循環系中のこれらの細胞数を刺激又は増加す
ることができる非タンパク質薬剤を意味する。
【００７１】
発明の態様：式１で表わされる化合物は多くの属及び種の化合物を包含する。
これらの化合物のいずれもが本明細書に記載の症状又は引用刊行物に記載の症状
のいずれの予防又は処置にも適している。 これらの化合物には、炭素原子が２個の結合した変換可能な基を有する場合、
変換可能な基の一方が−Ｈであり、他方が別の部分である化合物が包含される。
式１で表わされる化合物において、Ｒ5及びＲ6は多くの場合に独立して、Ｃ1-4
アルキル、例えば−ＣＨ3又はＣ1-4ヒドロキシアルキル、例えば−ＣＨ2ＯＨで
あり、このヒドロキシル基は任意により加水分解して遊離−ＯＨ部分を生成する
部分を含有することができる。典型的に、Ｒ5及びＲ6は両方共に、−ＣＨ3であ
り、この基は両方とも通常、β−配置にある。
これらの化合物のいずれもが本明細書に記載の症状又は引用刊行物に記載の症状
のいずれの予防又は処置にも適している。 これらの化合物には、炭素原子が２個の結合した変換可能な基を有する場合、
変換可能な基の一方が−Ｈであり、他方が別の部分である化合物が包含される。
式１で表わされる化合物において、Ｒ5及びＲ6は多くの場合に独立して、Ｃ1-4
アルキル、例えば−ＣＨ3又はＣ1-4ヒドロキシアルキル、例えば−ＣＨ2ＯＨで
あり、このヒドロキシル基は任意により加水分解して遊離−ＯＨ部分を生成する
部分を含有することができる。典型的に、Ｒ5及びＲ6は両方共に、−ＣＨ3であ
り、この基は両方とも通常、β−配置にある。
【００７２】
同一炭素原子に結合している２個の変換可能な基を有する炭素原子の場合（３
、７、１６及び１７位置に存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4）、変換可能な基はそ
れぞれ、独立して選択され、各位置の二個のうちの１個は、−Ｈであることがで
き、他の１個、２個、３個又は全部は−Ｈ以外の部分、例えば−ＯＨ、−ＳＨ、
Ｃ1-10エステル、Ｃ1-10エーテル、Ｃ1-10チオエーテル又はカーボネートである
ことができる。１−２、４−５、５−６又は１６−１７位置の一つ又は二つ以上
に二重結合が存在する場合、これらの位置の炭素に結合している変換可能な基は
、典型的に−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル、例えば−ＣＨ3又は−
Ｃ2Ｈ5、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアリールで
ある。
、７、１６及び１７位置に存在するＲ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4）、変換可能な基はそ
れぞれ、独立して選択され、各位置の二個のうちの１個は、−Ｈであることがで
き、他の１個、２個、３個又は全部は−Ｈ以外の部分、例えば−ＯＨ、−ＳＨ、
Ｃ1-10エステル、Ｃ1-10エーテル、Ｃ1-10チオエーテル又はカーボネートである
ことができる。１−２、４−５、５−６又は１６−１７位置の一つ又は二つ以上
に二重結合が存在する場合、これらの位置の炭素に結合している変換可能な基は
、典型的に−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル、例えば−ＣＨ3又は−
Ｃ2Ｈ5、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアリールで
ある。
【００７３】
Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18は、例えばエステル、チオエステル、カ
ーボネート、アミノ酸、ペプチド及び／又はカルバメートのような基を包含し、
これらは、しばしば生理学的条件下に、化学的に及び／又は酵素的に加水分解す
ることができる基である。このような基は独立して選択される。典型的なこのよ
うな基は、ステロイド核上のこれらの位置に−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ2を生成
する。
ーボネート、アミノ酸、ペプチド及び／又はカルバメートのような基を包含し、
これらは、しばしば生理学的条件下に、化学的に及び／又は酵素的に加水分解す
ることができる基である。このような基は独立して選択される。典型的なこのよ
うな基は、ステロイド核上のこれらの位置に−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ2を生成
する。
【００７４】
別の態様において、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18のうちの１個又は２
個以上、通常１個又は２個は、アミノ酸又はペプチドを包含し、他方、残りの基
は本明細書に定義されている部分から独立して選択される。これらの態様におい
て、ペプチドは典型的に、ダイマー（ジペプチド）又はトリマー（トリペプチド
）である。一例として、Ｒ1〜Ｒ4のうちの一個は、アミノ酸又はペプチドを包含
し、残りのＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18は独立して、−ＯＨ、＝Ｏ、エ
ステル、エーテル、カーボネート又はカルバメートを包含し、他方、Ｒ3はハロ
ゲン、ヒドロキシル又はエステルであり、及びＲ5及びＲ6は独立して、−Ｈ、−
（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ3、−（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ2ＯＨ、又は−（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ2Ｆ
、−（ＣＨ2）2-4−Ｏ−（ＣＨ2）2-4−ＣＨ3（ここで、ｎは、０、１、２、３
、４、５、６、７又は８、しばしば０、１又は２、通常０である）である。典型
的に、エステル、カーボネート又はカルバメートは生理学的条件下に加水分解す
ることができる。
個以上、通常１個又は２個は、アミノ酸又はペプチドを包含し、他方、残りの基
は本明細書に定義されている部分から独立して選択される。これらの態様におい
て、ペプチドは典型的に、ダイマー（ジペプチド）又はトリマー（トリペプチド
）である。一例として、Ｒ1〜Ｒ4のうちの一個は、アミノ酸又はペプチドを包含
し、残りのＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18は独立して、−ＯＨ、＝Ｏ、エ
ステル、エーテル、カーボネート又はカルバメートを包含し、他方、Ｒ3はハロ
ゲン、ヒドロキシル又はエステルであり、及びＲ5及びＲ6は独立して、−Ｈ、−
（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ3、−（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ2ＯＨ、又は−（ＣＨ2）ｎ−ＣＨ2Ｆ
、−（ＣＨ2）2-4−Ｏ−（ＣＨ2）2-4−ＣＨ3（ここで、ｎは、０、１、２、３
、４、５、６、７又は８、しばしば０、１又は２、通常０である）である。典型
的に、エステル、カーボネート又はカルバメートは生理学的条件下に加水分解す
ることができる。
【００７５】
１個又は２個以上の加水分解可能な部分を有する式１で表わされる化合物は典
型的に、アシル基、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、アミノ酸、ペ
プチド、カーボネート、モノサッカライド及び／又はカルバメートを包含する。
一般に、加水分解可能な部分の構造に制限はなく、変化することができる。数種
の態様において、これらの部分は全部で約４個〜約１０個の炭素原子を含有し、
また別の態様において、これらの部分は約１０個〜約２０個の炭素原子を含有す
る。別の態様において、これらの加水分解可能な基は、炭素原子２個、３個、４
個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個を含有するエス
テルについて上記されている有機部分及び１個、２個、３個、４個、５個又は６
個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば酸素、窒素又はイオウを含有する。
型的に、アシル基、エステル、エーテル、チオエーテル、アミド、アミノ酸、ペ
プチド、カーボネート、モノサッカライド及び／又はカルバメートを包含する。
一般に、加水分解可能な部分の構造に制限はなく、変化することができる。数種
の態様において、これらの部分は全部で約４個〜約１０個の炭素原子を含有し、
また別の態様において、これらの部分は約１０個〜約２０個の炭素原子を含有す
る。別の態様において、これらの加水分解可能な基は、炭素原子２個、３個、４
個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個を含有するエス
テルについて上記されている有機部分及び１個、２個、３個、４個、５個又は６
個の独立して選択されるヘテロ原子、例えば酸素、窒素又はイオウを含有する。
【００７６】
これらの加水分解可能な部分は、血漿、血液、細胞内細胞質又は消化器官で変
化する基を含有することはできず、又はこれらの基は、これらの条件の１種又は
２種以上の下で、１個、２個、３個又は４個以上の正電荷、負電荷又は正電荷及
び負電荷を有することができる。これらの電荷は、基及びそれが置かれている条
件に応じて一部であることができる。これらの加水分解可能な部分は、水素原子
（１個又は２個以上）及び／又は炭素原子（１個又は２個以上）に１個、２個、
３個又は４個以上の置換基、例えば−ＯＨ、保護されているヒドロキシル、−Ｓ
Ｈ、保護されているチオール、カルボキシル、保護されているカルボキシル、ア
ミン、保護されているアミン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アリール、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−、
−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−及び／又はヘテロ環を有することができる。このよう
な置換基は独立して選択される。
化する基を含有することはできず、又はこれらの基は、これらの条件の１種又は
２種以上の下で、１個、２個、３個又は４個以上の正電荷、負電荷又は正電荷及
び負電荷を有することができる。これらの電荷は、基及びそれが置かれている条
件に応じて一部であることができる。これらの加水分解可能な部分は、水素原子
（１個又は２個以上）及び／又は炭素原子（１個又は２個以上）に１個、２個、
３個又は４個以上の置換基、例えば−ＯＨ、保護されているヒドロキシル、−Ｓ
Ｈ、保護されているチオール、カルボキシル、保護されているカルボキシル、ア
ミン、保護されているアミン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アリール、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−、
−ＯＳ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−及び／又はヘテロ環を有することができる。このよう
な置換基は独立して選択される。
【００７７】
加水分解可能な部分（１個又は２個以上）を含有する式１で表わされる化合物
は、１種又は２種以上の独立して選択される、−Ｏ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）ＯＲ25、
−Ｓ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）ＯＲ25、−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）ＯＲ25、−Ｏ−ＣＨ
Ｒ24Ｃ（Ｓ）ＯＲ25、−Ｓ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｓ）ＯＲ25、−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｓ
）ＯＲ25、−Ｏ−ＣＨＲ24ＯＣ（Ｏ）Ｒ25、−Ｓ−ＣＨＲ24ＯＣ（Ｏ）Ｒ25、−
ＮＨ−ＣＨＲ24ＯＣ（Ｏ）Ｒ25、−Ｏ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｓ−
ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｏ−
ＣＨＲ24ＯＲ25、−Ｓ−ＣＨＲ24ＯＲ25、−ＮＨ−ＣＨＲ24ＯＲ25、−Ｏ−ＣＨ
Ｒ24Ｃ（Ｒ25）2ＣＨ2ＯＸ、−Ｓ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＣＨ2ＯＸ、−ＮＨ−Ｃ
ＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＣＨ2ＯＸ、−Ｏ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＯＸ、−Ｓ−ＣＨＲ2 4 Ｃ（Ｒ25）2ＯＸ又は−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＯＸ基を、例えばＲ1〜Ｒ6
、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一つ又は二つ以上に有する。
は、１種又は２種以上の独立して選択される、−Ｏ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）ＯＲ25、
−Ｓ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）ＯＲ25、−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）ＯＲ25、−Ｏ−ＣＨ
Ｒ24Ｃ（Ｓ）ＯＲ25、−Ｓ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｓ）ＯＲ25、−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｓ
）ＯＲ25、−Ｏ−ＣＨＲ24ＯＣ（Ｏ）Ｒ25、−Ｓ−ＣＨＲ24ＯＣ（Ｏ）Ｒ25、−
ＮＨ−ＣＨＲ24ＯＣ（Ｏ）Ｒ25、−Ｏ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｓ−
ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｏ−
ＣＨＲ24ＯＲ25、−Ｓ−ＣＨＲ24ＯＲ25、−ＮＨ−ＣＨＲ24ＯＲ25、−Ｏ−ＣＨ
Ｒ24Ｃ（Ｒ25）2ＣＨ2ＯＸ、−Ｓ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＣＨ2ＯＸ、−ＮＨ−Ｃ
ＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＣＨ2ＯＸ、−Ｏ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＯＸ、−Ｓ−ＣＨＲ2 4 Ｃ（Ｒ25）2ＯＸ又は−ＮＨ−ＣＨＲ24Ｃ（Ｒ25）2ＯＸ基を、例えばＲ1〜Ｒ6
、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17又はＲ18の一つ又は二つ以上に有する。
【００７８】
これらの加水分解可能な部分において、Ｒ24は独立して、−Ｈ、−ＣＨ2−Ｃ6
Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、アリール又は
ヘテロ環であり、これらのアルキル、アルケニル、アリール及びヘテロ環部分は
独立して、１個、２個又は３個、通常１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲ
ン、アリール、−ＯＸ−、−ＳＸ−、−ＮＨＸ、ケトン（＝Ｏ）又は−ＣＮ部分
により置換されていてもよく、又はＣ1-8アルキルは３個、４個、５個又は６個
のハロゲンにより置換されていてもよく、及びＸは−Ｈ又は保護基である。Ｒ24 の例には、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ1-5置換されていてもよいア
ルキル及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキル及び−ＣＨ2ＣＨ 2 −Ｏ−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキルがある。
ヘテロ環であり、これらのアルキル、アルケニル、アリール及びヘテロ環部分は
独立して、１個、２個又は３個、通常１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲ
ン、アリール、−ＯＸ−、−ＳＸ−、−ＮＨＸ、ケトン（＝Ｏ）又は−ＣＮ部分
により置換されていてもよく、又はＣ1-8アルキルは３個、４個、５個又は６個
のハロゲンにより置換されていてもよく、及びＸは−Ｈ又は保護基である。Ｒ24 の例には、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ1-5置換されていてもよいア
ルキル及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキル及び−ＣＨ2ＣＨ 2 −Ｏ−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキルがある。
【００７９】
Ｒ25は独立して、−Ｈ、−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、Ｃ1-12ア
ルキル、Ｃ2-12アルケニル、アリール、ヘテロ環、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−Ｃ
Ｈ2−アリールであり、これらの各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環
、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−ＣＨ2−アリール部分は独立して、１個又は２個、通
常１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、アリール、−ＯＸ、−ＳＸ、−
ＮＨＸ、ケトン（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ又は−ＣＮ部分により置換されていて
もよく、又はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル又はアリールは独立して、３個
、４個、５個又は６個のハロゲンにより置換されていてもよく、ここでＸは−Ｈ
又は保護基であり、又はアリール、ヘテロ環、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−ＣＨ2−
アリール部分は独立して、そのアリール部分又はそのヘテロ環の部分で、通常環
炭素原子の部分で、１個、２個又は３個のＣ1-4アルキル部分により、又は１個
、２個又は３個のＣ1-4アルコキシ部分により置換されていてもよい。
ルキル、Ｃ2-12アルケニル、アリール、ヘテロ環、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−Ｃ
Ｈ2−アリールであり、これらの各アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環
、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−ＣＨ2−アリール部分は独立して、１個又は２個、通
常１個の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ハロゲン、アリール、−ＯＸ、−ＳＸ、−
ＮＨＸ、ケトン（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ又は−ＣＮ部分により置換されていて
もよく、又はＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル又はアリールは独立して、３個
、４個、５個又は６個のハロゲンにより置換されていてもよく、ここでＸは−Ｈ
又は保護基であり、又はアリール、ヘテロ環、−ＣＨ2−ヘテロ環又は−ＣＨ2−
アリール部分は独立して、そのアリール部分又はそのヘテロ環の部分で、通常環
炭素原子の部分で、１個、２個又は３個のＣ1-4アルキル部分により、又は１個
、２個又は３個のＣ1-4アルコキシ部分により置換されていてもよい。
【００８０】
Ｒ25の例には、−Ｈ、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ6Ｈ13、
−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3、−Ｃ6Ｈ4Ｆ、−ＣＨ2−Ｃ1-5置換
されていてもよいアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキ
ル及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキルがある。
−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ6Ｈ4ＯＨ、−Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3、−Ｃ6Ｈ4Ｆ、−ＣＨ2−Ｃ1-5置換
されていてもよいアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキ
ル及び−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4置換されていてもよいアルキルがある。
【００８１】
或る態様において、式１で表わされる化合物は、下記構造を有する：
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は独立して、−Ｈ、−ＯＲPR、−ＳＲ PR
、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ2、エ
ステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステ
ル、サルファイトエステル、スルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチ
ド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバ
メート、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されて
いてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロアリール部分、置換され
ていてもよいモノサッカライド、置換されていてもよいオリゴサッカライド、ヌ
クレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド又はポリマーである、又は
ステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステ
ル、サルファイトエステル、スルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチ
ド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバ
メート、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
れていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されて
いてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロアリール部分、置換され
ていてもよいモノサッカライド、置換されていてもよいオリゴサッカライド、ヌ
クレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド又はポリマーである、又は
【００８２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18の１個以上は、＝
Ｏ又は＝Ｓであり、及び同一炭素原子に結合している水素原子は存在しておらず
、又は Ｒ3及び両方のＲ4は一緒になって、式２の構造を構成する。 式１で表わされる化合物の具体例は、少なくとも１種の化合物が残されるかぎ
り、式１の定義内の化合物のいずれかのサブセット、種又は属を包含又は除外す
る。式１で表わされる化合物から任意により除外される化合物は、１種又は２種
以上の５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン（デヒドロエピアンドロ
ステロン）、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステ
ン−３β，７β，１７β−トリオール及び加水分解によりこれらの化合物に変換
することができる誘導体がある。
Ｏ又は＝Ｓであり、及び同一炭素原子に結合している水素原子は存在しておらず
、又は Ｒ3及び両方のＲ4は一緒になって、式２の構造を構成する。 式１で表わされる化合物の具体例は、少なくとも１種の化合物が残されるかぎ
り、式１の定義内の化合物のいずれかのサブセット、種又は属を包含又は除外す
る。式１で表わされる化合物から任意により除外される化合物は、１種又は２種
以上の５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン（デヒドロエピアンドロ
ステロン）、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステ
ン−３β，７β，１７β−トリオール及び加水分解によりこれらの化合物に変換
することができる誘導体がある。
【００８３】
式１で表わされる化合物から除外される化合物は、一つ又は二つ以上の従来技
術の参考文献又は刊行物に記載されている１部又は全部の化合物であり、例えば
本明細書に引用されている全部の参考文献に記載されている１種又は２種以上の
化合物である。 式１で表わされる化合物の種又は属の具体例は、下記のとおりに命名する。
術の参考文献又は刊行物に記載されている１部又は全部の化合物であり、例えば
本明細書に引用されている全部の参考文献に記載されている１種又は２種以上の
化合物である。 式１で表わされる化合物の種又は属の具体例は、下記のとおりに命名する。
【００８４】
グループ１．具体例は、下記表Ａ及びＢに示されている化合物構造に従い命名
される式１で表わされる化合物を包含する。表Ｂで命名されている化合物はそれ
ぞれ、式Ｂを有する化合物として表わされる：
される式１で表わされる化合物を包含する。表Ｂで命名されている化合物はそれ
ぞれ、式Ｂを有する化合物として表わされる：
【００８５】
式中、Ｒ5及びＲ6は両方ともに、−ＣＨ3であり、１−２、４−５、５−６又
は１６−１７に二重結合は存在せず、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれ１個は水
素であり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は全部が、−ＣＨ2−であり、及び他のＲ1、Ｒ2、Ｒ 3 及びＲ4は表Ａに示されている置換基である。表Ａ及びＢに従い命名される化合
物を「グループ１」化合物と称する。
は１６−１７に二重結合は存在せず、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれ１個は水
素であり、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は全部が、−ＣＨ2−であり、及び他のＲ1、Ｒ2、Ｒ 3 及びＲ4は表Ａに示されている置換基である。表Ａ及びＢに従い命名される化合
物を「グループ１」化合物と称する。
【００８６】
表Ｂで命名されている化合物は、下記の慣用の化合物命名法に従いＲ1、Ｒ2、
Ｒ3及びＲ4で指定されている数字、すなわち表Ａに示されている数字をつけた化
学構造に基づくＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4によって命名する。表Ａの数字はそれぞれ
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれについて相違する構造を特定している。Ｒ1
、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が二価の部分、例えば＝Ｏである場合、相当する位置の水素
は存在していない。すなわち、１．２．１．１と命名されたグループ１の化合物
は、その３−及び７−位置の炭素に結合しているβ−ヒドロキシルを有し（それ
ぞれ変換可能な基Ｒ1及びＲ2）、炭素１６に結合しているα−臭素（変換可能な
基Ｒ3）を有し、及び炭素１７に存在する二重結合した酸素（＝Ｏ）（変換可能
な基Ｒ4）を有する式Ｂ構造である。すなわち、１．２．１．１は下記に示す構
造を有する。
Ｒ3及びＲ4で指定されている数字、すなわち表Ａに示されている数字をつけた化
学構造に基づくＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4によって命名する。表Ａの数字はそれぞれ
、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれについて相違する構造を特定している。Ｒ1
、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が二価の部分、例えば＝Ｏである場合、相当する位置の水素
は存在していない。すなわち、１．２．１．１と命名されたグループ１の化合物
は、その３−及び７−位置の炭素に結合しているβ−ヒドロキシルを有し（それ
ぞれ変換可能な基Ｒ1及びＲ2）、炭素１６に結合しているα−臭素（変換可能な
基Ｒ3）を有し、及び炭素１７に存在する二重結合した酸素（＝Ｏ）（変換可能
な基Ｒ4）を有する式Ｂ構造である。すなわち、１．２．１．１は下記に示す構
造を有する。
【００８７】
【００８８】
同様に、１０．３．６．２と命名されているグループ１化合物は、下記に示す
構造を有する。 表Ｂは、グループ１化合物の名前を示す。
構造を有する。 表Ｂは、グループ１化合物の名前を示す。
【００８９】
【００９０】
【００９１】
【００９２】
【００９３】
【００９４】
【００９５】
【００９６】
【００９７】
【００９８】
【００９９】
【０１００】
【０１０１】
【０１０２】
【０１０３】
【０１０４】
【０１０５】
式Ｂの化合物グループの追加の例は、下記化合物のグループを包含する。別段
の記載がないかぎり、下記化合物グループにかかわる全部の水素原子及び変換可
能な基又は「Ｒ」基の配置は、上記式Ｂで表わされるグループ１の化合物につい
て定義されているとおりである。 グループ２．このグループは、表Ａに定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、５−６位置に二重結合が存在する以外は、グループ１化合物
について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。従って、グル
ープ２化合物、１．３．１．１は、下記構造を有する：
の記載がないかぎり、下記化合物グループにかかわる全部の水素原子及び変換可
能な基又は「Ｒ」基の配置は、上記式Ｂで表わされるグループ１の化合物につい
て定義されているとおりである。 グループ２．このグループは、表Ａに定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、５−６位置に二重結合が存在する以外は、グループ１化合物
について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。従って、グル
ープ２化合物、１．３．１．１は、下記構造を有する：
【０１０６】
【０１０７】
グループ３．このグループは、表Ａに定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、１−２及び５−６位置に二重結合が存在する以外は、グルー
プ１化合物について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。従
って、グループ３化合物、２．２．５．１は、下記構造を有する：
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、１−２及び５−６位置に二重結合が存在する以外は、グルー
プ１化合物について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。従
って、グループ３化合物、２．２．５．１は、下記構造を有する：
【０１０８】
グループ４．このグループは、表Ａに定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、１−２位置に二重結合が存在する以外は、グループ１化合物
について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。従って、グル
ープ４化合物、５．２．７．８は、下記構造を有する：
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、１−２位置に二重結合が存在する以外は、グループ１化合物
について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。従って、グル
ープ４化合物、５．２．７．８は、下記構造を有する：
【０１０９】
グループ５．このグループは、表Ａに定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、４−５位置に二重結合が存在する以外は、グループ１化合物
について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。 グループ６．このグループは、表Ａに定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、１−２及び４−５位置に二重結合が存在する以外は、グルー
プ１化合物について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、４−５位置に二重結合が存在する以外は、グループ１化合物
について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。 グループ６．このグループは、表Ａに定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置
換基を有する表Ｂに命名されている化合物を包含する。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4置換基は、１−２及び４−５位置に二重結合が存在する以外は、グルー
プ１化合物について定義されているとおりに、ステロイド核に結合している。
【０１１０】
グループ７−１〜７−６．これらのグループは、Ｒ5がメチルの代わりに水素
である以外は、上記６種の化合物グループを包含する。すなわち、グループ７−
１は上記グループ１と同一のステロイド核を有する、すなわち二重結合は存在し
ていないが、Ｒ5は−Ｈである。グループ７−２は、上記グループ２と同一のス
テロイド核を有する、すなわち５−６位置に二重結合が存在するが、Ｒ5は−Ｈ
である。グループ７−３〜７−６は、同一様相でステロイド核を有する。従って
、１．２．１．９と命名される化合物グループ７−１〜７−６は、下記構造を有
する：
である以外は、上記６種の化合物グループを包含する。すなわち、グループ７−
１は上記グループ１と同一のステロイド核を有する、すなわち二重結合は存在し
ていないが、Ｒ5は−Ｈである。グループ７−２は、上記グループ２と同一のス
テロイド核を有する、すなわち５−６位置に二重結合が存在するが、Ｒ5は−Ｈ
である。グループ７−３〜７−６は、同一様相でステロイド核を有する。従って
、１．２．１．９と命名される化合物グループ７−１〜７−６は、下記構造を有
する：
【０１１１】
【０１１２】
【０１１３】
グループ８−１〜８−６．これらのグループは、式ＢのＲ5がメチルの代わり
に−ＣＨ2ＯＨである以外は、グループ１〜６で命名されている各化合物を包含
する。グループ８−１〜８−６化合物は、メチルの代わりに−ＣＨ2ＯＨがＲ5に
存在する以外は、グループ１〜６化合物と同一様相で命名される構造を有する。
これらのグループはグループ７−１〜７−６と同一様相で命名される。従って、
１．２．１．９と命名されているグループ８−１及び８−２化合物は、下記構造
を有する：
に−ＣＨ2ＯＨである以外は、グループ１〜６で命名されている各化合物を包含
する。グループ８−１〜８−６化合物は、メチルの代わりに−ＣＨ2ＯＨがＲ5に
存在する以外は、グループ１〜６化合物と同一様相で命名される構造を有する。
これらのグループはグループ７−１〜７−６と同一様相で命名される。従って、
１．２．１．９と命名されているグループ８−１及び８−２化合物は、下記構造
を有する：
【０１１４】
【０１１５】
グループ９−１〜９−６．これらのグループは、式ＢのＲ6がメチルの代わり
に水素である以外は、化合物グループ１〜６で命名されている各化合物を包含す
る。グループ９−１〜グループ９−６化合物は、メチルの代わりに、Ｒ6に−Ｈ
が存在する以外は、グループ７−１〜７−６化合物と同一様相で命名される構造
を有する。従って、１．２．１．９と命名されるグループ９−１及び９−２化合
物は、下記構造を有する：
に水素である以外は、化合物グループ１〜６で命名されている各化合物を包含す
る。グループ９−１〜グループ９−６化合物は、メチルの代わりに、Ｒ6に−Ｈ
が存在する以外は、グループ７−１〜７−６化合物と同一様相で命名される構造
を有する。従って、１．２．１．９と命名されるグループ９−１及び９−２化合
物は、下記構造を有する：
【０１１６】
【０１１７】
グループ１０−１〜１０−６．これらのグループは、式１のＲ6がメチルの代
わりに−ＣＨ2ＯＨである化合物グループ１〜６で命名されている各化合物を包
含する。グループ１０−１〜グループ１０−６化合物は、メチルの代わりに、Ｒ 6 に−ＣＨ2ＯＨが存在する以外は、グループ７−１〜７−６化合物と同一様相で
命名される構造を有する。すなわち、１．２．１．９と命名されているグループ
１０−１及び１０−２化合物は、下記構造を有する：
わりに−ＣＨ2ＯＨである化合物グループ１〜６で命名されている各化合物を包
含する。グループ１０−１〜グループ１０−６化合物は、メチルの代わりに、Ｒ 6 に−ＣＨ2ＯＨが存在する以外は、グループ７−１〜７−６化合物と同一様相で
命名される構造を有する。すなわち、１．２．１．９と命名されているグループ
１０−１及び１０−２化合物は、下記構造を有する：
【０１１８】
【０１１９】
グループ１１−１〜１１−１０−６．これらのグループは、Ｒ1置換基が表Ａ
に列挙されているＲ1置換基１〜１０の代わりに、下記置換基を有する化合物グ
ループ１〜１０−６で命名されている各化合物を包含する：
に列挙されているＲ1置換基１〜１０の代わりに、下記置換基を有する化合物グ
ループ１〜１０−６で命名されている各化合物を包含する：
【０１２０】
グループ１１−１〜グループ１１−６化合物は、表Ａの置換基１〜１０がＲ1
において、上記置換基１〜１０により置き換えられている以外は、グループ７−
１〜７−６化合物と同一様相で命名される構造を有する。従って、１．２．１．
９と命名されているグループ１１−１及び１１−２化合物は、下記構造を有する
：
において、上記置換基１〜１０により置き換えられている以外は、グループ７−
１〜７−６化合物と同一様相で命名される構造を有する。従って、１．２．１．
９と命名されているグループ１１−１及び１１−２化合物は、下記構造を有する
：
【０１２１】
１．２．１．９と命名されているグループ１１−７−１及び１１−７−２化合
物は、下記構造を有する：
物は、下記構造を有する：
【０１２２】
１．２．１．９と命名されているグループ１１−８−１及び１１−８−２化合
物は、下記構造を有する：
物は、下記構造を有する：
【０１２３】
グループ１２−１〜１２−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ1置換基の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名されてい
る各化合物を包含する：
いるＲ1置換基の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名されてい
る各化合物を包含する：
【０１２４】
グループ１３−１〜１３−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１２５】
グループ１４−１〜１４−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１２６】
グループ１５−１〜１５−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１２７】
グループ１６−１〜１６−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する： １．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−ＮＨ2（ここで、Ａ４−ＮＨ2は、−ＮＨ2により置
換されている４炭素原子アルキル基である）（−ＯＨの代わりに−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−Ａ４−ＮＨ2を有する、この基は表Ａ中のＲ1置換基１である） ２．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ６−ＮＨ2（ここで、Ａ６−ＮＨ2は、−ＮＨ2により置
換されている６炭素原子アルキル基である）、 ３．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ８−ＮＨ2（ここで、Ａ８−ＮＨ2は、−ＮＨ2により置
き換えられている８炭素原子アルキル基である）、 ４．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−ＯＨ（ここで、Ａ４−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−に
より置き換えられている４炭素原子アルキル基である）、
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する： １．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−ＮＨ2（ここで、Ａ４−ＮＨ2は、−ＮＨ2により置
換されている４炭素原子アルキル基である）（−ＯＨの代わりに−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−Ａ４−ＮＨ2を有する、この基は表Ａ中のＲ1置換基１である） ２．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ６−ＮＨ2（ここで、Ａ６−ＮＨ2は、−ＮＨ2により置
換されている６炭素原子アルキル基である）、 ３．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ８−ＮＨ2（ここで、Ａ８−ＮＨ2は、−ＮＨ2により置
き換えられている８炭素原子アルキル基である）、 ４．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ４−ＯＨ（ここで、Ａ４−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−に
より置き換えられている４炭素原子アルキル基である）、
【０１２８】
５．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ６−ＯＨ（ここで、Ａ６−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−に
より置き換えられている６炭素原子アルキル基である）、 ６．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ８−ＯＨ（ここで、Ａ８−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−に
より置き換えられている８炭素原子アルキル基である）、 ７．−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、 ８．−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、 ９．−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ4Ｈ9、 １０．−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ4Ｈ9、
より置き換えられている６炭素原子アルキル基である）、 ６．−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ａ８−ＯＨ（ここで、Ａ８−ＯＨは、−ＯＨ又は−Ｏ−に
より置き換えられている８炭素原子アルキル基である）、 ７．−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、 ８．−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3Ｈ7、 ９．−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ4Ｈ9、 １０．−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ2 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ4Ｈ9、
【０１２９】
グループ１７−１〜１７−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有する化合物グループ１〜１０−６
で命名されている各化合物を包含する：
いるＲ1置換基１〜１０の代わりに下記基を有する化合物グループ１〜１０−６
で命名されている各化合物を包含する：
【０１３０】
グループ１８−１〜１８−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３１】
グループ１９−１〜１９−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３２】
グループ２０−１〜２０−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３３】
グループ２１−１〜２１−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ4置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３４】
グループ２２−１〜２２−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ2置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ2置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３５】
グループ２３−１〜２３−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ3置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ3置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３６】
グループ２４−１〜２４−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ2置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ2置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３７】
グループ２５−１〜２５−１０−６．これらのグループは、表Ａに挙げられて
いるＲ3置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
いるＲ3置換基１〜１０の代わりに下記基を有するグループ１〜１０−６で命名
されている各化合物を包含する：
【０１３８】
グループ２６−１〜２６−２５−１０−６．これらのグループは、式Ｂ中のＲ 7
が−ＣＨ2−の代わりに−Ｏ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名
されている各化合物を包含する。すなわち、１．２．５．９と命名されている２
６−１及び２６−２化合物は、下記構造を有する：
されている各化合物を包含する。すなわち、１．２．５．９と命名されている２
６−１及び２６−２化合物は、下記構造を有する：
【０１３９】
１．２．５．９と命名されている化合物グループ２６−８−１及び化合物グル
ープ２６−８−２の化合物は、下記構造を有する：
ープ２６−８−２の化合物は、下記構造を有する：
【０１４０】
１．２．５．９と命名されているグループ２６−１１−１及び化合物グループ
２６−１１−２の化合物は、下記構造を有する：
２６−１１−２の化合物は、下記構造を有する：
【０１４１】
グループ２７−１〜２７−２５−１０−６．これらのグループは、式Ｂ中のＲ 8
が−ＣＨ2−の代わりに−Ｏ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名
されている各化合物を包含する。すなわち、１．２．５．９と命名されている２
７−１及び２７−２の化合物は、下記構造を有する：
されている各化合物を包含する。すなわち、１．２．５．９と命名されている２
７−１及び２７−２の化合物は、下記構造を有する：
【０１４２】
１．２．５．９と命名されている２７−８−１及び２７−８−２化合物は、下
記構造を有する：
記構造を有する：
【０１４３】
１．２．５．９と命名されている２７−１１−１及び２７−１１−２化合物は
、下記構造を有する：
、下記構造を有する：
【０１４４】
グループ２８−１〜２８−２５−１０−６．これらのグループは、式Ｂ中のＲ 9
が−ＣＨ2−の代わりに−Ｏ−であり、１−２位置に２重結合が存在しない化合
物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。すなわち
、これらの化合物には１−２二重結合が存在し、また２位置の環炭素が荷電して
いることから、例えばグループ２８−３、２８−４、２８−６、２８−８−３、
２８−８−４及び２８−８−６は存在しない。１．２．５．９と命名されている
２８−１、２８−２及び２８−５化合物は、下記構造を有する：
物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。すなわち
、これらの化合物には１−２二重結合が存在し、また２位置の環炭素が荷電して
いることから、例えばグループ２８−３、２８−４、２８−６、２８−８−３、
２８−８−４及び２８−８−６は存在しない。１．２．５．９と命名されている
２８−１、２８−２及び２８−５化合物は、下記構造を有する：
【０１４５】
【０１４６】
１．２．５．９と命名されている２８−８−１及び２７−８−２化合物は、下
記構造を有する：
記構造を有する：
【０１４７】
１．２．５．９と命名されている２８−１１−１及び２８−１１−２化合物は
、下記構造を有する：
、下記構造を有する：
【０１４８】
グループ２９−１〜２９−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ7が−Ｃ
Ｈ2−の代わりに−ＮＨ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。 グループ３０−１〜３０−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ8が−Ｃ
Ｈ2−の代わりに−ＮＨ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。
Ｈ2−の代わりに−ＮＨ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。 グループ３０−１〜３０−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ8が−Ｃ
Ｈ2−の代わりに−ＮＨ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。
【０１４９】
グループ３１−１〜３１−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ9が−Ｃ
Ｈ2−の代わりに−ＮＨ−であり、また１−２位置に二重結合が存在していない
化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。すな
わち、グループ３１−３、３１−４、３１−６、３１−８−３、３１−８−４又
は３１−８−６は存在しない。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２
６−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。 グループ３２−１〜３２−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ7、Ｒ8及
びＲ9のうちの２個が独立して、−ＣＨ2−の代わりに−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ
−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含す
る。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６−２５−１０−６につい
て記載されているとおりに命名される。
Ｈ2−の代わりに−ＮＨ−であり、また１−２位置に二重結合が存在していない
化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。すな
わち、グループ３１−３、３１−４、３１−６、３１−８−３、３１−８−４又
は３１−８−６は存在しない。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２
６−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。 グループ３２−１〜３２−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ7、Ｒ8及
びＲ9のうちの２個が独立して、−ＣＨ2−の代わりに−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ
−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含す
る。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６−２５−１０−６につい
て記載されているとおりに命名される。
【０１５０】
グループ３３−１〜３３−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ7、Ｒ8及
びＲ9がそれぞれ独立して、−ＣＨ2−の代わりに−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−で
ある化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。
これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６−２５−１０−６について記
載されているとおりに命名される。 グループ３４−１〜３４−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ7が、−
ＣＨ2−の代わりに−Ｓ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。
びＲ9がそれぞれ独立して、−ＣＨ2−の代わりに−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−で
ある化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。
これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６−２５−１０−６について記
載されているとおりに命名される。 グループ３４−１〜３４−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ7が、−
ＣＨ2−の代わりに−Ｓ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。
【０１５１】
グループ３５−１〜３５−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ8が、−
ＣＨ2−の代わりに−Ｓ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。 グループ３６−１〜３６−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ9が、−
ＣＨ2−の代わりに−Ｓ−であり、また１−２位置に二重結合が存在していない
化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。従っ
て、例えばグループ３６−３、３６−４、３６−６、３６−８−３、３６−８−
４又は３６−８−６は存在しない。これらの化合物は、化合物グループ２６−１
〜２６−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。
ＣＨ2−の代わりに−Ｓ−である化合物グループ１〜２５−１０−６で命名され
ている各化合物を包含する。これらの化合物は、化合物グループ２６−１〜２６
−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。 グループ３６−１〜３６−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ9が、−
ＣＨ2−の代わりに−Ｓ−であり、また１−２位置に二重結合が存在していない
化合物グループ１〜２５−１０−６で命名されている各化合物を包含する。従っ
て、例えばグループ３６−３、３６−４、３６−６、３６−８−３、３６−８−
４又は３６−８−６は存在しない。これらの化合物は、化合物グループ２６−１
〜２６−２５−１０−６について記載されているとおりに命名される。
【０１５２】
グループ３７−１〜３７−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ1が二価
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなβ−配置の代わ
りにα−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６で命名されてい
る各化合物を包含する。 グループ３８−１〜３８−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ2が二価
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなβ−配置の代わ
りにα−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６で命名されてい
る各化合物を包含する。
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなβ−配置の代わ
りにα−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６で命名されてい
る各化合物を包含する。 グループ３８−１〜３８−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ2が二価
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなβ−配置の代わ
りにα−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６で命名されてい
る各化合物を包含する。
【０１５３】
グループ３９−１〜３９−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ3が二価
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなα−配置の代わ
りにβ−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６の全部で命名さ
れている各化合物を包含する。 グループ４０−１〜４０−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ4が二価
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなβ−配置の代わ
りにα−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６の全部で命名さ
れている各化合物を包含する。
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなα−配置の代わ
りにβ−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６の全部で命名さ
れている各化合物を包含する。 グループ４０−１〜４０−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ4が二価
ではなく、例えば＝Ｏではなく、また式Ｂに示されているようなβ−配置の代わ
りにα−配置を有する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６の全部で命名さ
れている各化合物を包含する。
【０１５４】
グループ４１−１〜４１−２５−１０−６．これらのグループは、Ｒ2及びＲ4
が二価ではなく、例えばこれらは＝Ｏではなく、またこれらは両方ともに、式Ｂ
に示されているようなβ−配置の代わりにα−配置を有する化合物グループ１〜
３６−２５−１０−６の全部で命名されている各化合物を包含する。 グループ４２−１〜４２−２５−１０−６．これらのグループは、水素が５位
置に存在する場合、式Ｂに示されているようなα−配置の代わりにβ−配置を有
する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６の全部で命名されている各化合物
を包含する。
に示されているようなβ−配置の代わりにα−配置を有する化合物グループ１〜
３６−２５−１０−６の全部で命名されている各化合物を包含する。 グループ４２−１〜４２−２５−１０−６．これらのグループは、水素が５位
置に存在する場合、式Ｂに示されているようなα−配置の代わりにβ−配置を有
する化合物グループ１〜３６−２５−１０−６の全部で命名されている各化合物
を包含する。
【０１５５】
別の態様において、式１で表わされる化合物は、下記の一つ又は二つ以上を包
含する：（１）１個のＲ1は上記化合物グループについて記載されているとおり
であり、また第二のＲ1は水素以外の部分、例えば−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、
エーテル、置換されていてもよいアルキル、ヘテロ環又は置換されていてもよい
モノサッカライドである；（２）１個のＲ2は上記化合物グループについて記載
されているとおりであり、また第二のＲ2は水素以外の部分、例えば−ＯＨ、−
ＳＨ、エステル、エーテル、置換されていてもよいアルキル、ヘテロ環又は置換
されていてもよいモノサッカライドである；（３）Ｒ3の１個は上記化合物グル
ープについて記載されているとおりであり、また第二のＲ3は水素以外の部分、
例えば−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、エーテル、置換されていてもよいアルキル、
ヘテロ環又は置換されていてもよいモノサッカライドである；
含する：（１）１個のＲ1は上記化合物グループについて記載されているとおり
であり、また第二のＲ1は水素以外の部分、例えば−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、
エーテル、置換されていてもよいアルキル、ヘテロ環又は置換されていてもよい
モノサッカライドである；（２）１個のＲ2は上記化合物グループについて記載
されているとおりであり、また第二のＲ2は水素以外の部分、例えば−ＯＨ、−
ＳＨ、エステル、エーテル、置換されていてもよいアルキル、ヘテロ環又は置換
されていてもよいモノサッカライドである；（３）Ｒ3の１個は上記化合物グル
ープについて記載されているとおりであり、また第二のＲ3は水素以外の部分、
例えば−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、エーテル、置換されていてもよいアルキル、
ヘテロ環又は置換されていてもよいモノサッカライドである；
【０１５６】
（４）Ｒ4の１個は上記化合物グループについて記載されているとおりであり、
また第二のＲ4は水素以外の部分、例えば−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、エーテル
、置換されていてもよいアルキル、ヘテロ環又は置換されていてもよいモノサッ
カライドである；（５）１及び２が適用される、すなわち１個のＲ1及び１個の
Ｒ2は上記化合物について記載されているとおりであり、また第二のＲ1及びＲ2
は水素以外の部分、例えば独立して選択された、−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、エ
ーテル、置換されていてもよいアルキル、又はヘテロ環又は置換されていてもよ
いモノサッカライドである；（６）１及び３が適用される；（７）１及び４の条
件が適用される；（８）２及び３が適用される；（９）２及び４が適用される；
（１０）３及び４が適用される；（１１）１、２及び３が適用される；（１２）
１、２及び４が適用される；又は（１３）２、３及び４が適用される。
また第二のＲ4は水素以外の部分、例えば−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、エーテル
、置換されていてもよいアルキル、ヘテロ環又は置換されていてもよいモノサッ
カライドである；（５）１及び２が適用される、すなわち１個のＲ1及び１個の
Ｒ2は上記化合物について記載されているとおりであり、また第二のＲ1及びＲ2
は水素以外の部分、例えば独立して選択された、−ＯＨ、−ＳＨ、エステル、エ
ーテル、置換されていてもよいアルキル、又はヘテロ環又は置換されていてもよ
いモノサッカライドである；（６）１及び３が適用される；（７）１及び４の条
件が適用される；（８）２及び３が適用される；（９）２及び４が適用される；
（１０）３及び４が適用される；（１１）１、２及び３が適用される；（１２）
１、２及び４が適用される；又は（１３）２、３及び４が適用される。
【０１５７】
化合物グループ１〜４２−２５−１０−６で命名されている化合物を包含する
本明細書で命名されている化合物又は化合物群はいずれも、本明細書に記載の方
法のいずれかで使用するのに適している。 或る態様において、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうちの１個又は２
個以上は独立して、構造を有し、及び／又は独立して、命名されている化合物を
包含する：−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｎ3、ハロ
ゲン、＝ＣＨ2、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（
Ｏ）−（ＣＨ2）1-4−ＣＨ3、−ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ
＝ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＦ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2 ）n−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＨ3、−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＦ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2 ）m−（ＣＦ2）n−ＣＨ2Ｆ、
本明細書で命名されている化合物又は化合物群はいずれも、本明細書に記載の方
法のいずれかで使用するのに適している。 或る態様において、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうちの１個又は２
個以上は独立して、構造を有し、及び／又は独立して、命名されている化合物を
包含する：−Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｎ3、ハロ
ゲン、＝ＣＨ2、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（
Ｏ）−（ＣＨ2）1-4−ＣＨ3、−ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ
＝ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＦ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2 ）n−ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＨ3、−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＦ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2 ）m−（ＣＦ2）n−ＣＨ2Ｆ、
【０１５８】
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＦ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）m−（
ＣＦ2）n−ＣＨ2Ｆ（ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は
１０であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
通常ｎは０である）、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＯ
ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＯＳｉ
（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＨ3、＝ＣＨ（ＣＨ2）0-15ＣＨ 3 、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ 2 Ｂｒ、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ２）2-10−Ｏ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、
−（ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−（ＣＨ2）2-10−ＮＨ−（ＣＨ2） 0-4 ＣＨ3、
Ｈ−（ＣＨ2）m−（ＣＦ2）n−ＣＦ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）m−（
ＣＦ2）n−ＣＨ2Ｆ（ここで、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は
１０であり、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
通常ｎは０である）、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＯ
ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＯＳｉ
（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＨ3、＝ＣＨ（ＣＨ2）0-15ＣＨ 3 、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ 2 Ｂｒ、−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ２）2-10−Ｏ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、
−（ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−（ＣＨ2）2-10−ＮＨ−（ＣＨ2） 0-4 ＣＨ3、
【０１５９】
−Ｏ−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ−（ＣＨ2
）0-14ＣＨ2Ｂｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｉ、−Ｏ−（ＣＨ2）2-10−Ｏ−（
ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）2-10−ＮＨ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｆ
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14
ＣＨ2Ｂｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｉ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）2-10−Ｏ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ 2 ）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2-10−ＮＨ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−
Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｃｌ
、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｂｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）0-14
ＣＨ2Ｉ、
）0-14ＣＨ2Ｂｒ、−Ｏ−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｉ、−Ｏ−（ＣＨ2）2-10−Ｏ−（
ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）2-10−ＮＨ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｆ
、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14
ＣＨ2Ｂｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｉ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）2-10−Ｏ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ 2 ）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2-10−ＮＨ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−
Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｆ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｃｌ
、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）0-14ＣＨ2Ｂｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）0-14
ＣＨ2Ｉ、
【０１６０】
−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）2-10−Ｏ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（
ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）2-10−ＮＨ
−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-16ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−（Ｃ
Ｈ2）0-15ＣＮ、−（ＣＨ2）0-15ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）0-15ＮＨＣＨ（Ｏ）
、−（ＣＨ2）0-16ＮＨ−（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15ＣＣＨ、−（Ｃ
Ｈ2）0-15ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−（ＣＨ2
）0-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）0 -15 Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0-15ＣＨ2 ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）1-16ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15
ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＮＨＣＨ（Ｏ）、−
Ｏ（ＣＨ2）1-16ＮＨ（ＣＨ2）1-15ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＣＨ、
ＣＨ2）2-10−Ｓ−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ2）2-10−ＮＨ
−（ＣＨ2）0-4ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-16ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−（Ｃ
Ｈ2）0-15ＣＮ、−（ＣＨ2）0-15ＣＨ＝ＣＨ2、−（ＣＨ2）0-15ＮＨＣＨ（Ｏ）
、−（ＣＨ2）0-16ＮＨ−（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15ＣＣＨ、−（Ｃ
Ｈ2）0-15ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−（ＣＨ2
）0-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）0 -15 Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−（ＣＨ2）0-15Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0-15ＣＨ2 ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）1-16ＮＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15
ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＮＨＣＨ（Ｏ）、−
Ｏ（ＣＨ2）1-16ＮＨ（ＣＨ2）1-15ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＣＨ、
【０１６１】
−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15ＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、
−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3
、−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ2）0-15ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-16ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ2）1-15ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-15 ＣＨ＝ＣＨ2、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＮＨＣＨ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ 2 ）1-16ＮＨ−（ＣＨ2）1-15ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＣＣＨ、−ＯＣ
（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＯＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0- 15 ＣＨ3、
−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3
、−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0-15ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）
（ＣＨ2）0-15ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-16ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ2）1-15ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-15ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）1-15 ＣＨ＝ＣＨ2、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＮＨＣＨ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ 2 ）1-16ＮＨ−（ＣＨ2）1-15ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＣＣＨ、−ＯＣ
（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15ＯＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2 ）1-15Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0- 15 ＣＨ3、
【０１６２】
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）1-15Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）0-15ＣＨ2ＯＨ、ホスホエノール
ピルベート、Ｄ−グルコサミン、グルコール酸、グルクロン酸、パントテン酸、
ピルビン酸、グルコース、フルクトース、マンノース、スクロース、ラクトース
、フコース、ラムノース、ガラクトース、リボース、２‘−デオキシリボース、
３‘−デオキシリボース、グリセロール、３−ホスホグリセレート、ＰＥＧ（Ｐ
ＥＧ−２０、ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−１００００）、ポクオ
キシアルキレンポリマー、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、スレオニン
、プロリン、４−ヒドロキシプロリン又はオリゴヌクレオチド又は約４〜約２１
のモノマーを含有する同族体。
ピルベート、Ｄ−グルコサミン、グルコール酸、グルクロン酸、パントテン酸、
ピルビン酸、グルコース、フルクトース、マンノース、スクロース、ラクトース
、フコース、ラムノース、ガラクトース、リボース、２‘−デオキシリボース、
３‘−デオキシリボース、グリセロール、３−ホスホグリセレート、ＰＥＧ（Ｐ
ＥＧ−２０、ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−１００００）、ポクオ
キシアルキレンポリマー、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、スレオニン
、プロリン、４−ヒドロキシプロリン又はオリゴヌクレオチド又は約４〜約２１
のモノマーを含有する同族体。
【０１６３】
置換基がオリゴヌクレオチド又はポリマーである場合、通常、これらの１個の
みが式１で表わされる化合物に結合している。典型的に、Ｒ1〜Ｒ2及びＲ4〜Ｒ6 がこれらの置換基の（又はその他の本明細書に記載の置換基）の１種又は２種以
上を含有する場合、置換基は、β−配置で存在し、他方、Ｒ3は典型的に、β−
配置の置換基を有する。或る態様において、Ｒ2はα−配置で存在する。 或る態様において、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうちの１個又は２
個以上は独立して、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド又はこれ
らの部分のいずれかの同族体を包含する。典型的に、ヒドロキシル、チオール、
アシル部分又はアミンがこのような位置に存在する場合、このような部分は、末
端ヒドロキシル、チオール、アシル部分又はアミンを介して５‘、３’又は２‘
位置でステロイド核に結合する。オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド同
族体の場合、ステロイド核への結合は、場合により、内部２‘位置で糖ヒドロキ
シルを経由する。
みが式１で表わされる化合物に結合している。典型的に、Ｒ1〜Ｒ2及びＲ4〜Ｒ6 がこれらの置換基の（又はその他の本明細書に記載の置換基）の１種又は２種以
上を含有する場合、置換基は、β−配置で存在し、他方、Ｒ3は典型的に、β−
配置の置換基を有する。或る態様において、Ｒ2はα−配置で存在する。 或る態様において、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうちの１個又は２
個以上は独立して、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド又はこれ
らの部分のいずれかの同族体を包含する。典型的に、ヒドロキシル、チオール、
アシル部分又はアミンがこのような位置に存在する場合、このような部分は、末
端ヒドロキシル、チオール、アシル部分又はアミンを介して５‘、３’又は２‘
位置でステロイド核に結合する。オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド同
族体の場合、ステロイド核への結合は、場合により、内部２‘位置で糖ヒドロキ
シルを経由する。
【０１６４】
ホスホジエステル結合の類縁体には、ホスホロチオエート結合及び引用刊行物
に記載されている他の結合が包含される。オリゴヌクレオチドカプリング基は、
隣接するヌクレオチド又はそれらの類縁体間のホスホジエステル結合又はホスホ
ジエステル類縁体結合を生じさせるのに適するいずれかの部分を意味する。適当
なオリゴヌクレオチドカプリング基は、−ＯＨ、Ｈ−ホスホネート、アルキルホ
スホンアミド又はホスホロアミダイト、例えばβ−シアノエチル−ホスホロアミ
ダイト、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−β−シアノエトキシホスフィン及びそ
の他の引用刊行物に記載されているような基を包含する。適当なプリン及びピリ
ミジン塩基は、アデニン、グアニン、チトシン、チミン、ウラシル及びその他の
引用刊行物に記載されているような塩基を包含する。適当なヌクレオシド、ヌク
レオチド、オリゴヌクレオチド及びそれらの類縁体は、例えば下記刊行物に記載
されている：
に記載されている他の結合が包含される。オリゴヌクレオチドカプリング基は、
隣接するヌクレオチド又はそれらの類縁体間のホスホジエステル結合又はホスホ
ジエステル類縁体結合を生じさせるのに適するいずれかの部分を意味する。適当
なオリゴヌクレオチドカプリング基は、−ＯＨ、Ｈ−ホスホネート、アルキルホ
スホンアミド又はホスホロアミダイト、例えばβ−シアノエチル−ホスホロアミ
ダイト、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−β−シアノエトキシホスフィン及びそ
の他の引用刊行物に記載されているような基を包含する。適当なプリン及びピリ
ミジン塩基は、アデニン、グアニン、チトシン、チミン、ウラシル及びその他の
引用刊行物に記載されているような塩基を包含する。適当なヌクレオシド、ヌク
レオチド、オリゴヌクレオチド及びそれらの類縁体は、例えば下記刊行物に記載
されている：
【０１６５】
米国特許4725677、同4973679、同4997927、同4415732、同4458066、同5047524
、同4959463、同5212295、同5386023、同5489677、同5594121、同5614622、同56
24621；及びＰＣＴ公開番号ＷＯ92/07864、ＷＯ96/29337、ＷＯ97/14706、ＷＯ9
7/14709、ＷＯ97/31009、ＷＯ98/04585及びＷＯ98/04575、これらの全部を引用
して本明細書中に組み入れる。式１で表わされる化合物、例えば化合物グループ
１〜４２−２５−１０−６のいずれかにより命名されている化合物は、オリゴヌ
クレオチドの親油性の調節、又は細胞中へのオリゴヌクレオチドの輸送又は浸透
のために、オリゴヌクレオチドへの結合に適している。このような結合は、生物
学的に移動性であることができ、これにより当該結合体が細胞中に入ると、オリ
ゴヌクレオチドからのステロイドの放出が促進される。
、同4959463、同5212295、同5386023、同5489677、同5594121、同5614622、同56
24621；及びＰＣＴ公開番号ＷＯ92/07864、ＷＯ96/29337、ＷＯ97/14706、ＷＯ9
7/14709、ＷＯ97/31009、ＷＯ98/04585及びＷＯ98/04575、これらの全部を引用
して本明細書中に組み入れる。式１で表わされる化合物、例えば化合物グループ
１〜４２−２５−１０−６のいずれかにより命名されている化合物は、オリゴヌ
クレオチドの親油性の調節、又は細胞中へのオリゴヌクレオチドの輸送又は浸透
のために、オリゴヌクレオチドへの結合に適している。このような結合は、生物
学的に移動性であることができ、これにより当該結合体が細胞中に入ると、オリ
ゴヌクレオチドからのステロイドの放出が促進される。
【０１６６】
表２は、Ｒ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18の１個又は２個以上が独立して
包含することができる、これらの及びその他の部分の例を示している。Ｐｒは、
保護基を意味する。これらの基は、多くの場合、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4の一つ又は二
つ以上の位置に、通常、これらの位置の一つ又は二つに結合する。１個以上の指
定された変換可能な基、例えば構造Ａ３又はＡ５中のＸを有する構造の場合、こ
れらはそれぞれ、独立して選択される。
包含することができる、これらの及びその他の部分の例を示している。Ｐｒは、
保護基を意味する。これらの基は、多くの場合、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4の一つ又は二
つ以上の位置に、通常、これらの位置の一つ又は二つに結合する。１個以上の指
定された変換可能な基、例えば構造Ａ３又はＡ５中のＸを有する構造の場合、こ
れらはそれぞれ、独立して選択される。
【０１６７】
【０１６８】
【０１６９】
【０１７０】
【０１７１】
或る態様において、式１で表わされる化合物のＲ3及びＲ4は、環（１個又は２
個以上）を構成する。式２で表わされる典型的化合物は、下記構造を包含する：
個以上）を構成する。式２で表わされる典型的化合物は、下記構造を包含する：
【０１７２】
【０１７３】
各式中、Ｒ16は独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ15、Ｒ17及びＲ18は独立して、−Ｈ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、
−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステ
ル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、
サルファイトエステル、スルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、
エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメー
ト、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
いてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていて
もよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロアリール部分、置換されてい
てもよいモノサッカライド、置換されていてもよいオリゴサッカライド、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド若しくはポリマーであり、又はＲ15 、Ｒ17及びＲ18のうちの一つ又は二つ以上は独立して、＝Ｏ又は＝Ｓであり、及
び同一炭素原子に結合している水素原子は存在しておらず、及びＲ19は、窒素又
はＣＨである。
Ｒ15、Ｒ17及びＲ18は独立して、−Ｈ、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、
−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ、エステ
ル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステル、ホスホノエステル、
サルファイトエステル、スルフェートエステル、アミド、アミノ酸、ペプチド、
エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カーボネート、カルバメー
ト、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
いてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていて
もよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロアリール部分、置換されてい
てもよいモノサッカライド、置換されていてもよいオリゴサッカライド、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド若しくはポリマーであり、又はＲ15 、Ｒ17及びＲ18のうちの一つ又は二つ以上は独立して、＝Ｏ又は＝Ｓであり、及
び同一炭素原子に結合している水素原子は存在しておらず、及びＲ19は、窒素又
はＣＨである。
【０１７４】
このような化合物は、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の１個、２個又は３個が独立して、−
Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であるか、又はＲ5及びＲ6の一方又は両方が、−Ｈ、
−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＲPR、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＳＲPR、−ＣＨ2 Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ
Ｈ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルケニル、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルケニル
、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4アルキル−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 -4 アルキル−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4アルキル−フェニル、−Ｃ
Ｈ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4アルキル−フェニルであり、ここでいずれのＣ1-10アル
キル、ヘテロ環又はフェニル部分は１個又は２個以上の置換基により置換されて
いてもよく、この１個又は２個以上の置換基は１種、２種、３種又は４種以上の
−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲPR、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＳＲPR、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲPR）2
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立して選択され、各ＲPRは独立して、−Ｈ又は保
護基である。
Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であるか、又はＲ5及びＲ6の一方又は両方が、−Ｈ、
−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＲPR、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＳＨ、−ＣＨ2ＳＲPR、−ＣＨ2 Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ
Ｈ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルケニル、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルケニル
、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4アルキル−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 -4 アルキル−ヘテロ環、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4アルキル−フェニル、−Ｃ
Ｈ2Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4アルキル−フェニルであり、ここでいずれのＣ1-10アル
キル、ヘテロ環又はフェニル部分は１個又は２個以上の置換基により置換されて
いてもよく、この１個又は２個以上の置換基は１種、２種、３種又は４種以上の
−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲPR、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＳＲPR、−ＮＨ−、−Ｎ（ＲPR）2
又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から独立して選択され、各ＲPRは独立して、−Ｈ又は保
護基である。
【０１７５】
本発明の他の態様及び関連主題は、下記の番号付けした態様を包含する。
１． 有効量の式１で表わされる化合物を、対象に投与するか、又は対象の組織
に送達することを包含する、対象における血液細胞欠乏症の処置方法。 ２． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する態様１の方法：
に送達することを包含する、対象における血液細胞欠乏症の処置方法。 ２． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する態様１の方法：
【０１７６】
【０１７７】
各式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の１個、２個又は３個は、−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝であ
り、及び位置５（存在する場合）、位置８、位置９及び位置１４の水素原子の配
置はそれぞれ、α．α．α．α、α．α．α．β、α．α．β．α、α．β．α
．α、β．α．α．α、α．α．β．β、α．β．α．β、β．α．α．β、β
．α．β．α、β．β．α．α、α．β．β．α、α．β．β．β、β．α．β
．β、β．β．α．β、β．β．β．α又はβ．β．β．β、典型的に、α．α
．β．α又はβ．α．β．αである。
り、及び位置５（存在する場合）、位置８、位置９及び位置１４の水素原子の配
置はそれぞれ、α．α．α．α、α．α．α．β、α．α．β．α、α．β．α
．α、β．α．α．α、α．α．β．β、α．β．α．β、β．α．α．β、β
．α．β．α、β．β．α．α、α．β．β．α、α．β．β．β、β．α．β
．β、β．β．α．β、β．β．β．α又はβ．β．β．β、典型的に、α．α
．β．α又はβ．α．β．αである。
【０１７８】
３． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する態様２の方法：
【０１７９】
４． Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が独立して、−ＯＨ、−SCN、Ｃ２−Ｃ２０エステル又は
Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、Ｒ3は−Ｈであり、及びＲ7、Ｒ8及びＲ9のうち
の２個又は３個は−ＣＨ2−である、態様３の方法。 ５． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する、態様３又は４の方法：
Ｃ１−Ｃ２０アルコキシであり、Ｒ3は−Ｈであり、及びＲ7、Ｒ8及びＲ9のうち
の２個又は３個は−ＣＨ2−である、態様３の方法。 ５． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する、態様３又は４の方法：
【０１８０】
６． 位置５（存在する場合）、位置８、位置９及び位置１４の水素原子の配置
がそれぞれ、α．α．β．α又はβ．α．β．αである、態様３〜５のいずれか
の方法。 ７． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する、態様１の方法：
がそれぞれ、α．α．β．α又はβ．α．β．αである、態様３〜５のいずれか
の方法。 ７． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する、態様１の方法：
【０１８１】
式中、位置１６−１７に二重結合が存在する場合、Ｒ4の一個は存在しておらず
、またＲ7、Ｒ8及びＲ9は独立して選択され、及びＲ7、Ｒ8及びＲ9のうちの１個
、２個又は３個は−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ではなく、及び位置５（存在する場合
）、位置８、位置９及び位置１４の水素原子はそれぞれ、α．α．α．α、α．
α．α．β、α．α．β．α、α．β．α．α、β．α．α．α、α．α．β．
β、α．β．α．β、β．α．α．β、β．α．β．α、β．β．α．α、α．
β．β．α、α．β．β．β、β．α．β．β、β．β．α．β、β．β．β．
α又はβ．β．β．β配置、典型的に、α．α．β．α又はβ．α．β．αであ
る。 ８． Ｒ8が−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である、態様７の方法。
、またＲ7、Ｒ8及びＲ9は独立して選択され、及びＲ7、Ｒ8及びＲ9のうちの１個
、２個又は３個は−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝ではなく、及び位置５（存在する場合
）、位置８、位置９及び位置１４の水素原子はそれぞれ、α．α．α．α、α．
α．α．β、α．α．β．α、α．β．α．α、β．α．α．α、α．α．β．
β、α．β．α．β、β．α．α．β、β．α．β．α、β．β．α．α、α．
β．β．α、α．β．β．β、β．α．β．β、β．β．α．β、β．β．β．
α又はβ．β．β．β配置、典型的に、α．α．β．α又はβ．α．β．αであ
る。 ８． Ｒ8が−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である、態様７の方法。
【０１８２】
９． Ｒ7が−ＣＨ2−ＣＨＲ10、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨＲ10−又は−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−である、態様７又は８の方法。 １０． Ｒ8又はＲ9が存在していない、態様７、８又は９の方法。 １１． Ｒ7及びＲ8が独立して、−ＣＨＲ10、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、
−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、ここでＲ10は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1-30有機部分、Ｃ 1-30 エステル、Ｃ1-10置換されていてもよいアルキル、Ｃ1-10置換されていても
よいアルコキシ、Ｃ1-10置換されていてもよいアルケニル又はＣ1-10置換されて
いてもよいアルキニルである、態様７又は８の方法。
Ｏ）−である、態様７又は８の方法。 １０． Ｒ8又はＲ9が存在していない、態様７、８又は９の方法。 １１． Ｒ7及びＲ8が独立して、−ＣＨＲ10、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、
−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、ここでＲ10は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1-30有機部分、Ｃ 1-30 エステル、Ｃ1-10置換されていてもよいアルキル、Ｃ1-10置換されていても
よいアルコキシ、Ｃ1-10置換されていてもよいアルケニル又はＣ1-10置換されて
いてもよいアルキニルである、態様７又は８の方法。
【０１８３】
１２． 式１で表わされる化合物が下記構造を有する、態様１の方法：
【０１８４】
各式中、位置５（存在する場合）、位置８、位置９及び位置１４の水素原子の配
置はそれぞれ、α．α．α．α、α．α．α．β、α．α．β．α、α．β．α
．α、β．α．α．α、α．α．β．β、α．β．α．β、β．α．α．β、β
．α．β．α、β．β．α．α、α．β．β．α、α．β．β．β、β．α．β
．β、β．β．α．β、β．β．β．α又はβ．β．β．β配置、典型的に、α
．α．β．α又はβ．α．β．αである。 １３． Ｒ4が−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30ア
ルコキシであり、ここでこのエステル又はアルコキシ部分は１個、２個又は３個
以上の独立して選択される置換基により置換されていてもよく、この置換基は−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲ PR 、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択することができる、態様１２の方法。
置はそれぞれ、α．α．α．α、α．α．α．β、α．α．β．α、α．β．α
．α、β．α．α．α、α．α．β．β、α．β．α．β、β．α．α．β、β
．α．β．α、β．β．α．α、α．β．β．α、α．β．β．β、β．α．β
．β、β．β．α．β、β．β．β．α又はβ．β．β．β配置、典型的に、α
．α．β．α又はβ．α．β．αである。 １３． Ｒ4が−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30ア
ルコキシであり、ここでこのエステル又はアルコキシ部分は１個、２個又は３個
以上の独立して選択される置換基により置換されていてもよく、この置換基は−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲ PR 、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択することができる、態様１２の方法。
【０１８５】
１４． Ｒ1が−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30ア
ルコキシであり、ここでこのエステル又はアルコキシ部分は１個、２個又は３個
以上の独立して選択される置換基により置換されていてもよく、この置換基は−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲ PR 、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択することができる、態様１２又は１３の方
法。 １５． 第二のＲ1が存在し、この基は水素以外の部分であり、例えば−ＯＨ、
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル、Ｃ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又は
モノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又はモ
ノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により置
換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ
、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択する
ことができる、態様１〜１４のいずれかの方法。
ルコキシであり、ここでこのエステル又はアルコキシ部分は１個、２個又は３個
以上の独立して選択される置換基により置換されていてもよく、この置換基は−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲ PR 、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択することができる、態様１２又は１３の方
法。 １５． 第二のＲ1が存在し、この基は水素以外の部分であり、例えば−ＯＨ、
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル、Ｃ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又は
モノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又はモ
ノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により置
換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝Ｏ
、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択する
ことができる、態様１〜１４のいずれかの方法。
【０１８６】
１６． 第二のＲ2が存在し、この基は水素以外の部分であり、例えば−ＯＨ、
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又
はモノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又は
モノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により
置換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝
Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択す
ることができる、態様１〜１５のいずれかの方法。
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又
はモノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又は
モノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により
置換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝
Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択す
ることができる、態様１〜１５のいずれかの方法。
【０１８７】
１７． 第二のＲ3が存在し、この基は水素以外の部分であり、例えば−ＯＨ、
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又
はモノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又は
モノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により
置換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝
Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択す
ることができる、態様１〜１６のいずれかの方法。
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又
はモノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又は
モノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により
置換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝
Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択す
ることができる、態様１〜１６のいずれかの方法。
【０１８８】
１８． 第二のＲ4が存在し、この基は水素以外の部分であり、例えば−ＯＨ、
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又
はモノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又は
モノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により
置換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝
Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択す
ることができる、態様１〜１７のいずれかの方法。
−ＳＨ、−ＳＣＮ、Ｃ1-30エステル又はＣ1-30アルコキシ、Ｃ1-30アルキニル又
はモノサッカライドであり、ここでこのエステル、アルコキシ、アルキニル又は
モノサッカライドは１個、２個又は３個以上の独立して選択される置換基により
置換されていてもよく、この置換基は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−、＝
Ｏ、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＲPR、−ＯＲPR、−ＳＲPR又は−ＮＨＲPRから選択す
ることができる、態様１〜１７のいずれかの方法。
【０１８９】
１９． １−２位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいずれかの方法。
２０． ４−５位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいずれかの方法。
２１． ５−６位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいずれかの方法。
２２． １６−１７位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいずれかの方法
。 ２３． １−２位置及び４−５位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいず
れかの方法。 ２４． １−２位置及び５−６位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいず
れかの方法。
。 ２３． １−２位置及び４−５位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいず
れかの方法。 ２４． １−２位置及び５−６位置に二重結合が存在する、態様１〜１８のいず
れかの方法。
【０１９０】
２５． １−２位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態様１〜１８の
いずれかの方法。 ２６． ４−５位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態様１〜１８の
いずれかの方法。 ２７． ５−６位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態様１〜１８の
いずれかの方法。 ２８． １−２位置、４−５位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態
様１〜１８のいずれかの方法。 ２９． １−２位置、５−６位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態
様１〜１８のいずれかの方法。 ３０． 式１で表わされる化合物、例えば本明細書に記載のいずれかの化合物グ
ループ又は態様の化合物。
いずれかの方法。 ２６． ４−５位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態様１〜１８の
いずれかの方法。 ２７． ５−６位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態様１〜１８の
いずれかの方法。 ２８． １−２位置、４−５位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態
様１〜１８のいずれかの方法。 ２９． １−２位置、５−６位置及び１６−１７位置に二重結合が存在する、態
様１〜１８のいずれかの方法。 ３０． 式１で表わされる化合物、例えば本明細書に記載のいずれかの化合物グ
ループ又は態様の化合物。
【０１９１】
３１． 式１で表わされる化合物、例えば本明細書に記載のいずれかの化合物グ
ループ又は態様の化合物及び賦形剤を含有する組成物。 ３２． 対象、例えば哺乳動物又はヒトにおける血液細胞欠乏症、例えばＮＰ又
はＴＰを処置するための医薬の製造における、式１で表わされる化合物、例えば
本明細書に記載のいずれかの化合物グループ又は態様の化合物の使用。 ３３． 式１で表わされる化合物、例えば本明細書に記載のいずれかの化合物グ
ループ又は態様の化合物と賦形剤とを接触させる操作により生成される生成物。
ループ又は態様の化合物及び賦形剤を含有する組成物。 ３２． 対象、例えば哺乳動物又はヒトにおける血液細胞欠乏症、例えばＮＰ又
はＴＰを処置するための医薬の製造における、式１で表わされる化合物、例えば
本明細書に記載のいずれかの化合物グループ又は態様の化合物の使用。 ３３． 式１で表わされる化合物、例えば本明細書に記載のいずれかの化合物グ
ループ又は態様の化合物と賦形剤とを接触させる操作により生成される生成物。
【０１９２】
３４． 式１で表わされる化合物、例えば本明細書に記載のいずれかの化合物グ
ループ又は態様の化合物及び１種又は２種以上の賦形剤を含有する単位用量又は
多回用量を包含する製剤を備えたキットであって、この製剤が適当な容器内に分
配されており、またこのキットはさらに、（１）式１で表わされる化合物の化学
構造、（２）ナニイ（nany）が推奨する投薬計画、（３）開示される必要がある
式１で表わされる化合物を対象に投与した場合のいかなる有害な作用及び（４）
各単位用量又は容器全体中に存在する式１で表わされる化合物の量、の１種又は
２種以上の情報を提供するラベルを備えているキット。
ループ又は態様の化合物及び１種又は２種以上の賦形剤を含有する単位用量又は
多回用量を包含する製剤を備えたキットであって、この製剤が適当な容器内に分
配されており、またこのキットはさらに、（１）式１で表わされる化合物の化学
構造、（２）ナニイ（nany）が推奨する投薬計画、（３）開示される必要がある
式１で表わされる化合物を対象に投与した場合のいかなる有害な作用及び（４）
各単位用量又は容器全体中に存在する式１で表わされる化合物の量、の１種又は
２種以上の情報を提供するラベルを備えているキット。
【０１９３】
合成方法の例：例示の目的で、また制限しないものとして、下記方法は１種又
は２種以上の本明細書に記載の化合物の製造に適する。スキームの出発物質及び
引き続く変化した化合物は、例えば下記参考文献に見出される。これらの全部を
引用してここに組み入れる： Ａ．Ｐ．Ｄａｖｉｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３：５１１１
−５１１２；Ｉ．Ｔａｋａｓｈｉ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４
：１９２９−１９３３，１９８６；Ｉ．Ｗｅｉｓｚ等、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．
，３１９：９５２−９５３，１９８６；Ｔ．Ｗａｔａｂｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１３：３１１−３１２，１９７０；Ｍ．Ｄａｖｉｓ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｃ．，（１１）：１０４５−１０５２，１９６７；Ｒ．Ｃ．Ｃａｍｂｉ
ｅ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（２０）：２
２５０−２２５７，１９７７；
は２種以上の本明細書に記載の化合物の製造に適する。スキームの出発物質及び
引き続く変化した化合物は、例えば下記参考文献に見出される。これらの全部を
引用してここに組み入れる： Ａ．Ｐ．Ｄａｖｉｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３３：５１１１
−５１１２；Ｉ．Ｔａｋａｓｈｉ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４
：１９２９−１９３３，１９８６；Ｉ．Ｗｅｉｓｚ等、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．
，３１９：９５２−９５３，１９８６；Ｔ．Ｗａｔａｂｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１３：３１１−３１２，１９７０；Ｍ．Ｄａｖｉｓ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｃ．，（１１）：１０４５−１０５２，１９６７；Ｒ．Ｃ．Ｃａｍｂｉ
ｅ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（２０）：２
２５０−２２５７，１９７７；
【０１９４】
Ｌ．Ｍｉｎａｌｅ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１
，（２０）：２３８０−２３８４，１９７４；Ｃ．Ｋ．Ｌａｉ等、Ｓｔｅｒｏｉ
ｄｓ，４２：７０７−７１１，１９８３；Ｓ．Ｉｒｉｅ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，（９）：１１３５−１１３８，１９９６；Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：８７６５−８７６６，１９９６；Ｍ．Ｅ．Ａｎｎｕ
ｎｚｉａｔｏ等、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：２１２−２１８
，１９９３；Ｎ．Ｊ．Ｃｕｓｓａｎｓ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｔｒａｎｓ．１，（８）：１６５０−１６５３，１９８０；Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂ
ａｒｔｏｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（９）：
３９３−３９４，１９７８；Ｈ．Ｌｏｉｂｎｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，５９：２１００−２１１３，１９７６；
，（２０）：２３８０−２３８４，１９７４；Ｃ．Ｋ．Ｌａｉ等、Ｓｔｅｒｏｉ
ｄｓ，４２：７０７−７１１，１９８３；Ｓ．Ｉｒｉｅ等、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，（９）：１１３５−１１３８，１９９６；Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：８７６５−８７６６，１９９６；Ｍ．Ｅ．Ａｎｎｕ
ｎｚｉａｔｏ等、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：２１２−２１８
，１９９３；Ｎ．Ｊ．Ｃｕｓｓａｎｓ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｔｒａｎｓ．１，（８）：１６５０−１６５３，１９８０；Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂ
ａｒｔｏｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（９）：
３９３−３９４，１９７８；Ｈ．Ｌｏｉｂｎｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃ
ｔａ，５９：２１００−２１１３，１９７６；
【０１９５】
Ｔ．Ｒ．Ｋａｓｔｕｒｉ等、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，［Ｓ
ｅｒ］：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，９０：２８１−２９０，１９８１；Ｔ．Ｂａｃｋ
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：１４４２−１４４６，１９８１；Ａ．Ｃａｎ
ｏｖａｓ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，６３：４８６−４８７，１９８０
；Ｒ．Ｊ．Ｃｈｏｒｖａｔ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：９６６−９７２
，１９７８；Ｍ．Ｇｕｍｕｌｋａ等、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６３：７６６−
７７２，１９８５；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：
２１７０−２１７６，１９９０；Ｃ．Ｒ．Ｅｎｇｅｌ等、Ｃａｎ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ，２８：９０５−９２２，１９８９；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｂ
ｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６２：１９３−１９７，１９８９；Ｖ．
Ｓ．Ｓａｌｖｉ等、Ｃａｎ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，４８：４７−５３，１９８６；
ｅｒ］：Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，９０：２８１−２９０，１９８１；Ｔ．Ｂａｃｋ
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６：１４４２−１４４６，１９８１；Ａ．Ｃａｎ
ｏｖａｓ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，６３：４８６−４８７，１９８０
；Ｒ．Ｊ．Ｃｈｏｒｖａｔ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：９６６−９７２
，１９７８；Ｍ．Ｇｕｍｕｌｋａ等、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６３：７６６−
７７２，１９８５；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：
２１７０−２１７６，１９９０；Ｃ．Ｒ．Ｅｎｇｅｌ等、Ｃａｎ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ，２８：９０５−９２２，１９８９；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｂ
ｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６２：１９３−１９７，１９８９；Ｖ．
Ｓ．Ｓａｌｖｉ等、Ｃａｎ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，４８：４７−５３，１９８６；
【０１９６】
Ｃ．Ｒ．Ｅｎｇｅｌ等、Ｃａｎ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，４７：３８１−３９９，１
９８６；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（５）：７８３−７
８６，１９８７；Ｔ．Ｉｗａｄａｒｅ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，（１１）：７０５−７０６，１９８５；Ｈ．Ｎａｇａｎｏ等、
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１０）：６５６−６５
７，１９８５；Ｖ．Ｓ．Ｓａｌｖｉ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２７：７１７−７２
５，１９７６；Ｃ．Ｈ．Ｅｎｇｅｌ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２５：７８１−７９
０，１９７５；Ｍ．Ｇｏｂｂｉｎｉ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６１：５７２−５８
２，１９９６；Ａ．Ｇ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６：
１９２３−１９３０，１９９０；Ｓ．Ｃ．Ｂｏｂｚｉｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５４：３９０２−３９０７，１９８９；
９８６；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（５）：７８３−７
８６，１９８７；Ｔ．Ｉｗａｄａｒｅ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，（１１）：７０５−７０６，１９８５；Ｈ．Ｎａｇａｎｏ等、
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１０）：６５６−６５
７，１９８５；Ｖ．Ｓ．Ｓａｌｖｉ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２７：７１７−７２
５，１９７６；Ｃ．Ｈ．Ｅｎｇｅｌ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２５：７８１−７９
０，１９７５；Ｍ．Ｇｏｂｂｉｎｉ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６１：５７２−５８
２，１９９６；Ａ．Ｇ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６：
１９２３−１９３０，１９９０；Ｓ．Ｃ．Ｂｏｂｚｉｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５４：３９０２−３９０７，１９８９；
【０１９７】
Ｂ．Ｓｏｌａｊａ等、Ｃｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，５９：１−１７，１９
８６；Ｙ．Ｋａｓｈｍａｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７：３４３７−３４
４５，１９７１；Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（
Ｔｏｋｙｏ），１５：１９６６−１９７８，１９６７；Ｐ．Ｂ．Ｓｏｌｌｍａｎ
等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１１）：５５２−５５４，１９６７；Ｈ．Ｓ
ｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：２１７０−２１７６，１９
９０；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（５
）：７８３−７８６，１９８７；Ｇ．Ａ．Ｔｏｌｓｔｉｋｏｖ等、Ｚｈ．Ｏｒｇ
．Ｋｈｉｍ．，２２：１２１−１３２，１９８６；Ｔ．Ｔｅｒａｓａｗａ等、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（４）：９９０−１０
０３，１９７９；Ｚ．Ｚｈｕａｎｇ等、Ｙｏｕｇｉ Ｈｕａｘｕｅ，（４）：２
８１−２８５，１９８６；Ｗ．Ｔ．Ｓｍｉｔｈ等、Ｋｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，
４５：７６−７７，１９８４；Ａ．Ｋ．Ｂａｔｔａ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４
：７８０−７８４，１９９９；
８６；Ｙ．Ｋａｓｈｍａｎ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７：３４３７−３４
４５，１９７１；Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（
Ｔｏｋｙｏ），１５：１９６６−１９７８，１９６７；Ｐ．Ｂ．Ｓｏｌｌｍａｎ
等、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１１）：５５２−５５４，１９６７；Ｈ．Ｓ
ｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５：２１７０−２１７６，１９
９０；Ｈ．Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（５
）：７８３−７８６，１９８７；Ｇ．Ａ．Ｔｏｌｓｔｉｋｏｖ等、Ｚｈ．Ｏｒｇ
．Ｋｈｉｍ．，２２：１２１−１３２，１９８６；Ｔ．Ｔｅｒａｓａｗａ等、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（４）：９９０−１０
０３，１９７９；Ｚ．Ｚｈｕａｎｇ等、Ｙｏｕｇｉ Ｈｕａｘｕｅ，（４）：２
８１−２８５，１９８６；Ｗ．Ｔ．Ｓｍｉｔｈ等、Ｋｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，
４５：７６−７７，１９８４；Ａ．Ｋ．Ｂａｔｔａ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４
：７８０−７８４，１９９９；
【０１９８】
Ｂ．Ｒｕａｎ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６５：２９−３９，２０００；Ｌ．Ｇａｒ
ｒｉｄｏ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６５：８５−８８，２０００；Ｐ．Ｒａｍｅｓ
ｈ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：７８５−７８９，１９９９；Ｍ．Ｎｕｍａｚａ
ｗａ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：１８７−１９６，１９９９；Ｐ．Ｎ．Ｒａｏ
等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：２０５−２１２，１９９９；Ｍ．Ｎｕｍａｚａｗ
ａ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：３２０−３２７，１９９９；米国特許3281431
、同3301872、同3325535、同3325536、同3952018、同4602008、同5571795、同56
27270、同5681964、同5744453；国際公開番号WO9408588、WO9508558、WO9508559
、WO9638466、WO9809450；英国特許番号GB1168227、GB813529、GB802618；仏国
特許番号824529；日本国特許番号JP45010134；欧州特許出願EP232788、EP430078
；及びドイツ国特許番号DE19631189。
ｒｉｄｏ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６５：８５−８８，２０００；Ｐ．Ｒａｍｅｓ
ｈ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：７８５−７８９，１９９９；Ｍ．Ｎｕｍａｚａ
ｗａ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：１８７−１９６，１９９９；Ｐ．Ｎ．Ｒａｏ
等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：２０５−２１２，１９９９；Ｍ．Ｎｕｍａｚａｗ
ａ等、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６４：３２０−３２７，１９９９；米国特許3281431
、同3301872、同3325535、同3325536、同3952018、同4602008、同5571795、同56
27270、同5681964、同5744453；国際公開番号WO9408588、WO9508558、WO9508559
、WO9638466、WO9809450；英国特許番号GB1168227、GB813529、GB802618；仏国
特許番号824529；日本国特許番号JP45010134；欧州特許出願EP232788、EP430078
；及びドイツ国特許番号DE19631189。
【０１９９】
スキーム１． スキーム１に示されている構造において、Ｒ5〜Ｒ9は式１で表
わされる化合物について定義されているとおりである。従って、Ｒ5及びＲ6が両
方ともに、β−配置で−ＣＨ3であり、Ｒ7 、Ｒ8及びＲ9は全部が−ＣＨ2−であ
り、位置９及び位置１４のＨはα−配置にあり、位置３のアセテートはβ−配置
であり、及び位置８のＨはβ−配置である場合、スキーム１中の一番目の化合物
は、ＤＨＥＡアセテートである。このスキーム及び本明細書に記載されている別
のスキームにおいて、３、７、１６、１７又はその他の位置に存在するアセテー
ト基は独立して、本明細書に記載されているとおりの別のエステル部分、例えば
−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3を包含する−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-4−（ＣＦ2）0-4−ＣＦ3 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2-29置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ2 -28 置換されていてもよいアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ2-28置換されてい
てもよいアルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−置換されていてもよいフェニ
ル又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−置換されていてもよいヘテロ環を包含するＣ 2-50 エステル、又は本明細書に、又は引用刊行物に記載されているような別種の
有機部分であることができる。
わされる化合物について定義されているとおりである。従って、Ｒ5及びＲ6が両
方ともに、β−配置で−ＣＨ3であり、Ｒ7 、Ｒ8及びＲ9は全部が−ＣＨ2−であ
り、位置９及び位置１４のＨはα−配置にあり、位置３のアセテートはβ−配置
であり、及び位置８のＨはβ−配置である場合、スキーム１中の一番目の化合物
は、ＤＨＥＡアセテートである。このスキーム及び本明細書に記載されている別
のスキームにおいて、３、７、１６、１７又はその他の位置に存在するアセテー
ト基は独立して、本明細書に記載されているとおりの別のエステル部分、例えば
−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3を包含する−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-4−（ＣＦ2）0-4−ＣＦ3 、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2-29置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ2 -28 置換されていてもよいアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ2-28置換されてい
てもよいアルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−置換されていてもよいフェニ
ル又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0-6−置換されていてもよいヘテロ環を包含するＣ 2-50 エステル、又は本明細書に、又は引用刊行物に記載されているような別種の
有機部分であることができる。
【０２００】
これらの有機部分の典型的置換基は、本明細書に記載されており、１個、２個
、３個又は４個以上の独立して選択される、−Ｏ−、＝Ｏ、保護されていてもよ
いヒドロキシル、−Ｓ−、保護されていてもよいチオール、−ＮＨ−、保護され
ていてもよい−ＮＨ2−、保護されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 -4 Ｈ1-9、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-4Ｈ1-9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3又はハ
ロゲンを包含する。反応性基は、必要に応じて保護されていてもよく、例えば＝
Ｏは通常、下記スキーム１において、化合物１で表わされる化合物の生成に用い
られるＬｉＣＲ反応において保護する。
、３個又は４個以上の独立して選択される、−Ｏ−、＝Ｏ、保護されていてもよ
いヒドロキシル、−Ｓ−、保護されていてもよいチオール、−ＮＨ−、保護され
ていてもよい−ＮＨ2−、保護されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0 -4 Ｈ1-9、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-4Ｈ1-9、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3又はハ
ロゲンを包含する。反応性基は、必要に応じて保護されていてもよく、例えば＝
Ｏは通常、下記スキーム１において、化合物１で表わされる化合物の生成に用い
られるＬｉＣＲ反応において保護する。
【０２０１】
【０２０２】
略語：
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルクロロシラン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
；ジブロマンチン（Ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）＝１，３−ジブロモ−４，４−ジ
メチルヒダントイン。 Ｒ＝ＯＲA、ＲA＝−Ｈ又は本明細書に記載されているＣl−Ｃ50有機基であり、
例えば−Ｈ、−Ｃ1-20置換されていてもよいアルキル、−Ｃ1-20置換されていて
もよいアルケニル、−Ｃ1-20置換されていてもよいアルキニル、−（ＣＨ2）0-6 −置換されていてもよいフェニル又は−（ＣＨ2）0-6−置換されていてもよいヘ
テロ環。
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルクロロシラン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
；ジブロマンチン（Ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）＝１，３−ジブロモ−４，４−ジ
メチルヒダントイン。 Ｒ＝ＯＲA、ＲA＝−Ｈ又は本明細書に記載されているＣl−Ｃ50有機基であり、
例えば−Ｈ、−Ｃ1-20置換されていてもよいアルキル、−Ｃ1-20置換されていて
もよいアルケニル、−Ｃ1-20置換されていてもよいアルキニル、−（ＣＨ2）0-6 −置換されていてもよいフェニル又は−（ＣＨ2）0-6−置換されていてもよいヘ
テロ環。
【０２０３】スキーム２
．式２で表わされる化合物は、スキーム１の最後の２工程を用いて、
スキーム１に示されている構造Ａ化合物から製造される：（１）ジブロマンチン
（ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）、（２）ＬｉＢｒ、（３）Ｌｉ−Ｃ−Ｒ、ここでＲ
はＣＲAであり、ＲAは−Ｈ又は−Ｃ1-12−置換されていてもよいアルキルである
。Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の全部が−ＣＨ2−であり、９及び１４位置のＨはα−配置で
あり、及び８位置のＨがβ−配置である場合、スキーム１中の一番目の化合物は
、ＤＨＥＡアセテートである。ＲAアルキル部分の典型的置換基は、１個、２個
又は３個以上の独立して選択される、−Ｏ−、保護されていてもよい＝Ｏ、保護
されていてもよいヒドロキシル、−Ｓ−、保護されていてもよいチオール、−Ｎ
Ｈ−、保護されていてもよい−ＮＨ2−、保護されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ2
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4Ｈ1-9、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-4Ｈ1-9、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ2、−Ｎ3又はハロゲンを包含する。
スキーム１に示されている構造Ａ化合物から製造される：（１）ジブロマンチン
（ｄｉｂｒｏｍａｎｔｉｎ）、（２）ＬｉＢｒ、（３）Ｌｉ−Ｃ−Ｒ、ここでＲ
はＣＲAであり、ＲAは−Ｈ又は−Ｃ1-12−置換されていてもよいアルキルである
。Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の全部が−ＣＨ2−であり、９及び１４位置のＨはα−配置で
あり、及び８位置のＨがβ−配置である場合、スキーム１中の一番目の化合物は
、ＤＨＥＡアセテートである。ＲAアルキル部分の典型的置換基は、１個、２個
又は３個以上の独立して選択される、−Ｏ−、保護されていてもよい＝Ｏ、保護
されていてもよいヒドロキシル、−Ｓ−、保護されていてもよいチオール、−Ｎ
Ｈ−、保護されていてもよい−ＮＨ2−、保護されていてもよい−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−ＮＨ2
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0-4Ｈ1-9、−ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ0-4Ｈ1-9、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ2、−Ｎ3又はハロゲンを包含する。
【０２０４】
【０２０５】
スキーム３．Ｃ−７におけるアリル臭素化は、スキーム１のとおりに行われる
。Ｒ及びＲAは、スキーム１及び２に記載されているとおりである。
。Ｒ及びＲAは、スキーム１及び２に記載されているとおりである。
【０２０６】
スキーム４．Ｃ−１６の臭素の存在下における１７−位置の＞Ｃ＝Ｏへのリチ
ウム試薬（Ｒが−ＣＨである場合、リチウムアセチリド）の付加は、エポキシド
生成又はピナコール転位をもたらす。別法として、構造３を伴わない化合物は、
温和な酸触媒により脱水し、次いでＢｒ2、Ｈ2Ｏで処理すると、式４で表わされ
る化合物が得られる。Ｒ及びＲAは、スキーム１に定義されているとおりである
。
ウム試薬（Ｒが−ＣＨである場合、リチウムアセチリド）の付加は、エポキシド
生成又はピナコール転位をもたらす。別法として、構造３を伴わない化合物は、
温和な酸触媒により脱水し、次いでＢｒ2、Ｈ2Ｏで処理すると、式４で表わされ
る化合物が得られる。Ｒ及びＲAは、スキーム１に定義されているとおりである
。
【０２０７】
【０２０８】
【０２０９】
スキーム５．ホウ素水素化ナトリウムは、Ｃ−７におけるエピマーの混合物を
もたらす。この混合物は標準的方法、例えばHPLC、TLC又はカラムクロマトグラ
フイにより分離することができる。純粋な７α−ＯＨ化合物を得るためには、ア
リル臭素化の後に、加水分解し、スキーム１及び３に記載のとおりに行なう。
もたらす。この混合物は標準的方法、例えばHPLC、TLC又はカラムクロマトグラ
フイにより分離することができる。純粋な７α−ＯＨ化合物を得るためには、ア
リル臭素化の後に、加水分解し、スキーム１及び３に記載のとおりに行なう。
【０２１０】
【０２１１】
スキーム６．式６で表わされる化合物は、スキーム１、２、３又は４と同様に
、アセテート化合物をリチウムアセチリドで処理することによって調製される。
Ｒ及びＲAはスキーム１及び２で定義されているとおりである。 スキーム７．式７で表わされる化合物は、スキーム１及び４に記載の試薬を用
いて、３−アセテート化合物から調製される。Ｒ及びＲAはスキーム１及び２で
定義されているとおりである。
、アセテート化合物をリチウムアセチリドで処理することによって調製される。
Ｒ及びＲAはスキーム１及び２で定義されているとおりである。 スキーム７．式７で表わされる化合物は、スキーム１及び４に記載の試薬を用
いて、３−アセテート化合物から調製される。Ｒ及びＲAはスキーム１及び２で
定義されているとおりである。
【０２１２】
スキーム８．式８で表わされる化合物は、Ｃ−１７におけるホウ素水素化ナト
リウム還元、引き続くアセチル化により式Ａで表わされる化合物から調製される
。
リウム還元、引き続くアセチル化により式Ａで表わされる化合物から調製される
。
【０２１３】
スキーム９．出発物質は、スキーム１及び３に記載の反応を用いて製造される
。
。
【０２１４】
スキーム１０．Ｃ−３における還元及びアセチル化及びＣ−１７における加水
分解及び酸化は、１０ａ及び１０ｂ化合物のスキーム１〜９に示されているよう
なＣ−３、Ｃ−１６及びＣ−１７の位置での官能性化を可能にする。７−オキソ
アセテートは、式Ａで表わされる化合物３−アセテートにとって代わられること
ができ、Ｃ−３、Ｃ−１６及びＣ−１７の位置における官能性化はスキーム１〜
９に示されている反応を用いて７−オキソ化合物の場合と同様に達成することが
できる。 １０ａのＬＤＡによる処理、引き続くエノレートのアルキル化は側鎖、例えば
Ｒ10（この基は例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（メチル、エチル）、Ｃ１〜Ｃ２
０アルケニル（ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-6−）、ベンジル、−（ＣＨ2）1-4−
Ｏ−（ＣＨ2）0-4−ＣＨ3であることができる）を導入することができる。
分解及び酸化は、１０ａ及び１０ｂ化合物のスキーム１〜９に示されているよう
なＣ−３、Ｃ−１６及びＣ−１７の位置での官能性化を可能にする。７−オキソ
アセテートは、式Ａで表わされる化合物３−アセテートにとって代わられること
ができ、Ｃ−３、Ｃ−１６及びＣ−１７の位置における官能性化はスキーム１〜
９に示されている反応を用いて７−オキソ化合物の場合と同様に達成することが
できる。 １０ａのＬＤＡによる処理、引き続くエノレートのアルキル化は側鎖、例えば
Ｒ10（この基は例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル（メチル、エチル）、Ｃ１〜Ｃ２
０アルケニル（ＣＨ2＝ＣＨ−（ＣＨ2）0-6−）、ベンジル、−（ＣＨ2）1-4−
Ｏ−（ＣＨ2）0-4−ＣＨ3であることができる）を導入することができる。
【０２１５】
【０２１６】
スキーム１〜９は、示されている位置におけるヒドロキシル官能性基の導入を
示している。ヒドロキシルの別の官能性基への変換方法は実質的に、例えば本明
細書に引用されている刊行物に記載されているように行われる。一例として、式 １ 〜１０ｃで示される化合物のエステル、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＲB（式中、
ＲBはＣ1-50有機部分である）は、ステロイドアルコールから、適当な酸無水物
又は酸クロライド（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いる処理により、いずれか所望
のエステルを生成させることによって調製される。エーテル、例えば−Ｏ−ＲB
は、アルコールからアルカリ金属アルコキシド（Ｎａ+又はＫ+）の生成、引き続
く一級又は二級ヨージド（ＲB−Ｉ）による処理により製造される。チオエステ
ル、ＲB−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−は、ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エステルをローソン（Lawess
on）の試薬で処理することによって製造される。
示している。ヒドロキシルの別の官能性基への変換方法は実質的に、例えば本明
細書に引用されている刊行物に記載されているように行われる。一例として、式 １ 〜１０ｃで示される化合物のエステル、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＲB（式中、
ＲBはＣ1-50有機部分である）は、ステロイドアルコールから、適当な酸無水物
又は酸クロライド（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いる処理により、いずれか所望
のエステルを生成させることによって調製される。エーテル、例えば−Ｏ−ＲB
は、アルコールからアルカリ金属アルコキシド（Ｎａ+又はＫ+）の生成、引き続
く一級又は二級ヨージド（ＲB−Ｉ）による処理により製造される。チオエステ
ル、ＲB−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−は、ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−エステルをローソン（Lawess
on）の試薬で処理することによって製造される。
【０２１７】
スルフェート、ＮａＯ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ8−Ｏ−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−
Ｏ−、例えばＣＨ3（ＣＨ2）0-18−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−は、アルコールをクロ
ロスルホン酸で処理し、次いでＮａＯＨにより処理するか、又はスルファイトを
ＫＭｎＯ4を用いて酸化することによって製造される。アルキル（例えば、メチ
ル）エステルが望まれる場合、アルキルクロロ−スルホネート（メチルクロロ−
スルホネート）を使用することができる。スルファイトＨＯ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−及
びアンモニウム塩ＮＨ4Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ、又はＲBＯ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−エステル
（例えば、ＣＨ3Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−）は標準的方法によって調製される。アン
モニウム塩は、アルコールをアンモニア及び二酸化イオウで処理することによっ
て製造される。
Ｏ−、例えばＣＨ3（ＣＨ2）0-18−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−Ｏ−は、アルコールをクロ
ロスルホン酸で処理し、次いでＮａＯＨにより処理するか、又はスルファイトを
ＫＭｎＯ4を用いて酸化することによって製造される。アルキル（例えば、メチ
ル）エステルが望まれる場合、アルキルクロロ−スルホネート（メチルクロロ−
スルホネート）を使用することができる。スルファイトＨＯ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−及
びアンモニウム塩ＮＨ4Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ、又はＲBＯ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−エステル
（例えば、ＣＨ3Ｏ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−）は標準的方法によって調製される。アン
モニウム塩は、アルコールをアンモニア及び二酸化イオウで処理することによっ
て製造される。
【０２１８】
アルキル、アルケニル及びアルキニルエステル（例えば、メチルエステル）は
、アルコールを適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、アルキルクロ
ロサルファイト（例えば、メチルクロロサルファイト）、アルケニルクロロサル
ファイト又はアルキニルクロロサルファイトで処理する場合に得られる。ホスホ
エステル、ＲBＯ−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−は、アルコールをＮａ2ＣＯ3の存
在下にジエチルクロロホスフェートで処理することによって調製される。別法と
して、アルコールをトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）及びジエチルアゾジカ
ルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下に、リン酸ジエステルで処理する場合、対
応するトリエステルが転位を伴い生成される（ミツノブ反応）。
、アルコールを適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、アルキルクロ
ロサルファイト（例えば、メチルクロロサルファイト）、アルケニルクロロサル
ファイト又はアルキニルクロロサルファイトで処理する場合に得られる。ホスホ
エステル、ＲBＯ−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−Ｏ−は、アルコールをＮａ2ＣＯ3の存
在下にジエチルクロロホスフェートで処理することによって調製される。別法と
して、アルコールをトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）及びジエチルアゾジカ
ルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下に、リン酸ジエステルで処理する場合、対
応するトリエステルが転位を伴い生成される（ミツノブ反応）。
【０２１９】
ホスホチオエステル、ＲBＯ−Ｐ（ＳＲPR）（Ｏ）−Ｏ−は、ホスホエステル
について記載されているとおりに、アルコールをジエチルクロロホスフェートの
モノチオ類縁化合物で処理し、ホスホチオエステルを生成させることによって生
成される。カーボネート、ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は、対応するステロイドアル
コールを、クロロホルメート（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）、例えばＣ1-20アルキル
、アルケニル又はアルキニルクロロホルメート（例えば、ＣＨ3（ＣＨ2）0-5−
Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いて生成される。カルバメート、ＲB−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−は、ステロイドアルコールからトリフルオロ酢酸の存在下に、イソシアネート
（ＲBＮ＝Ｃ＝Ｏ）又はＮａＯＣＮで処理することによって製造される。アミノ
酸エステル、ＺＮＸ−ＣＨＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は、ステロイドアルコールをＮ−
保護アミノ酸の酸クロライドとカプリングすることによって生成される。
について記載されているとおりに、アルコールをジエチルクロロホスフェートの
モノチオ類縁化合物で処理し、ホスホチオエステルを生成させることによって生
成される。カーボネート、ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は、対応するステロイドアル
コールを、クロロホルメート（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）、例えばＣ1-20アルキル
、アルケニル又はアルキニルクロロホルメート（例えば、ＣＨ3（ＣＨ2）0-5−
Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いて生成される。カルバメート、ＲB−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−は、ステロイドアルコールからトリフルオロ酢酸の存在下に、イソシアネート
（ＲBＮ＝Ｃ＝Ｏ）又はＮａＯＣＮで処理することによって製造される。アミノ
酸エステル、ＺＮＸ−ＣＨＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は、ステロイドアルコールをＮ−
保護アミノ酸の酸クロライドとカプリングすることによって生成される。
【０２２０】
ステロイド核に結合しているヒドロキシル基の酸化を用いて、ケトン及び関連
官能性基を得ることができる。一例として、アルコールのケトンへの変換は、種
々の酸化剤、例えばＡｃＯＨ中のＣｒＯ3又はピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート又はオキザリルクロライドをトリエチルアミンととも
に用いて達成することができる（スワーン（Swern）酸化）。チオケトン（＝Ｓ
）は、ケトンをローソン（Lawesson）の試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド；これ
はＡldrichから市販されている）で処理することによって調製される。チオアセ
タール、−Ｃ（ＳＲB）（ＳＲB）−は、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）から、酸触媒条
件下に（例えば、ＨＣｌ）、ＲB−ＳＨチオールの処理によって調製し得る。ホ
スホノエステル、ＲＯ−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−は、ＫＦの存在下に、リン酸ジエ
ステルをケトンに付加し、ヒドロキシルホスホノエステルを生成することによっ
て生成される。場合により、このヒドロキシル基は脱水及び水素添加を用いて取
り除くことができる。
官能性基を得ることができる。一例として、アルコールのケトンへの変換は、種
々の酸化剤、例えばＡｃＯＨ中のＣｒＯ3又はピリジニウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート又はオキザリルクロライドをトリエチルアミンととも
に用いて達成することができる（スワーン（Swern）酸化）。チオケトン（＝Ｓ
）は、ケトンをローソン（Lawesson）の試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド；これ
はＡldrichから市販されている）で処理することによって調製される。チオアセ
タール、−Ｃ（ＳＲB）（ＳＲB）−は、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）から、酸触媒条
件下に（例えば、ＨＣｌ）、ＲB−ＳＨチオールの処理によって調製し得る。ホ
スホノエステル、ＲＯ−Ｐ（ＯＲPR）（Ｏ）−は、ＫＦの存在下に、リン酸ジエ
ステルをケトンに付加し、ヒドロキシルホスホノエステルを生成することによっ
て生成される。場合により、このヒドロキシル基は脱水及び水素添加を用いて取
り除くことができる。
【０２２１】
ヒドロキシル基の置換は、多くの官能性基の生成に用いられる。一例として、
チオール、−ＳＨは、ＰＢｒ3を用いるブロマイドへの転位を伴うアルコールの
変換によって、アルコールから調製される。このブロマイドのチオ尿素による処
理、引き続くＮａＯＨによる処理によって、チオールが得られる。チオエーテル
、ＲB−Ｓ−は、チオールから、ＮａＯＨ及び所望のハライド、例えばアルキル
ハライドでの処理によって調製される。別法として、トシレート又はメシレート
などのアルコール誘導体は、チオレートアニオン、ＲB−Ｓにより置換し、チオ
エーテルを生成させる。チオエステル、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−は、アルコールのト
シレート（メシレート）をチオ酸のナトリウム塩で処理することによって調製さ
れる。
チオール、−ＳＨは、ＰＢｒ3を用いるブロマイドへの転位を伴うアルコールの
変換によって、アルコールから調製される。このブロマイドのチオ尿素による処
理、引き続くＮａＯＨによる処理によって、チオールが得られる。チオエーテル
、ＲB−Ｓ−は、チオールから、ＮａＯＨ及び所望のハライド、例えばアルキル
ハライドでの処理によって調製される。別法として、トシレート又はメシレート
などのアルコール誘導体は、チオレートアニオン、ＲB−Ｓにより置換し、チオ
エーテルを生成させる。チオエステル、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−は、アルコールのト
シレート（メシレート）をチオ酸のナトリウム塩で処理することによって調製さ
れる。
【０２２２】
ヒドロキシル基の置換は、炭素原子の位置でステロイドに結合した両方のエス
テル、ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−及びアミド、ＮＨＲB−Ｃ（Ｏ）−の生成に使用するこ
とができる。アミド及びアミンの場合、ＲBは−Ｈ、保護基又はＣ1-50有機部分
である。これらは、ステロイドブロマイドからＮａＣＮによる置換による転位を
伴い合成される。シアニド基は、アミド又は酸へと加水分解することができる。
この酸は、エステル化するか、又は適当なカルボキシル活性化剤、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に、Ｏ−保護アミノ酸による標準
的ペプチドカプリング反応により処理することによって、ステロイド−Ｃ（Ｏ）
−ＮＨ−ＣＨＹ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｙはアミノ酸の側鎖又はＣ１〜Ｃ１０
有機部分であり、及びＲは保護基（又は脱保護されている場合、水素）を生成さ
せる。
テル、ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−及びアミド、ＮＨＲB−Ｃ（Ｏ）−の生成に使用するこ
とができる。アミド及びアミンの場合、ＲBは−Ｈ、保護基又はＣ1-50有機部分
である。これらは、ステロイドブロマイドからＮａＣＮによる置換による転位を
伴い合成される。シアニド基は、アミド又は酸へと加水分解することができる。
この酸は、エステル化するか、又は適当なカルボキシル活性化剤、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に、Ｏ−保護アミノ酸による標準
的ペプチドカプリング反応により処理することによって、ステロイド−Ｃ（Ｏ）
−ＮＨ−ＣＨＹ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｙはアミノ酸の側鎖又はＣ１〜Ｃ１０
有機部分であり、及びＲは保護基（又は脱保護されている場合、水素）を生成さ
せる。
【０２２３】
アミン又はアミンの誘導体、例えばステロイド炭素原子に結合しているＲBＮ
Ｈ−、ＲB−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＲBＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−又はＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
ＨＲB−ＮＨ−は典型的に、標準的方法によって調製される。一例として、アミ
ン（ＮＨ2−ステロイド）は一般に、アミド（ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−ステロイド）か
らのホフマン（Hoffmann）転位（Ｂｒ2、ＮａＯＨ）又はステロイドの酸クロラ
イドからのクルチウス（Curtius）転位（ＮａＮ3）を用いて製造される。ＲB置
換基は引き続いて、アルキル化により導入することができる。ステロイドアルコ
ールを出発物質として使用し、標準的ミツノブ（Mitsunobu）条件下に（ＰＰｈ3 、ＤＥＡＤ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド
を用いてＮ−Ｂｏｃスルホンアミドを生成することができる。
Ｈ−、ＲB−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＲBＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−又はＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ
ＨＲB−ＮＨ−は典型的に、標準的方法によって調製される。一例として、アミ
ン（ＮＨ2−ステロイド）は一般に、アミド（ＮＨ2−Ｃ（Ｏ）−ステロイド）か
らのホフマン（Hoffmann）転位（Ｂｒ2、ＮａＯＨ）又はステロイドの酸クロラ
イドからのクルチウス（Curtius）転位（ＮａＮ3）を用いて製造される。ＲB置
換基は引き続いて、アルキル化により導入することができる。ステロイドアルコ
ールを出発物質として使用し、標準的ミツノブ（Mitsunobu）条件下に（ＰＰｈ3 、ＤＥＡＤ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ｐ−トルエンスルホンアミド
を用いてＮ−Ｂｏｃスルホンアミドを生成することができる。
【０２２４】
どちらの保護基も、選択的に取り除くことができる。トリフルオロ酢酸により
処理することによって、スルホンアミド（ＲB−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＮＨ−ステロ
イド）が得られる。別法として、ナトリウムナフタレニドを脱保護することによ
って、Ｎ−Ｂｏｃ化合物が得られる。アミン（ＮＨ2−ステロイド）は、アシル
クロライド（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いてアミド（ＲBＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ステ
ロイド）に変換することができる。エチルクロロホルメートによる処理は、Ｎ−
カルバメート（ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ステロイド）をもたらす。アミン（Ｎ
Ｈ2−ステロイド）は、α−ブロモエステル（ＲB−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ−ＮＨ2）
でアルキル化し、アミノ酸置換ステロイド（ＲB−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ−ＮＨ
−ステロイド）を生成することができる。
処理することによって、スルホンアミド（ＲB−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−ＮＨ−ステロ
イド）が得られる。別法として、ナトリウムナフタレニドを脱保護することによ
って、Ｎ−Ｂｏｃ化合物が得られる。アミン（ＮＨ2−ステロイド）は、アシル
クロライド（ＲB−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）を用いてアミド（ＲBＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ステ
ロイド）に変換することができる。エチルクロロホルメートによる処理は、Ｎ−
カルバメート（ＲBＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ステロイド）をもたらす。アミン（Ｎ
Ｈ2−ステロイド）は、α−ブロモエステル（ＲB−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ−ＮＨ2）
でアルキル化し、アミノ酸置換ステロイド（ＲB−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＹ−ＮＨ
−ステロイド）を生成することができる。
【０２２５】
置換などの反応が生成物の混合物をもたらす場合、所望の中間体は、引き続く
反応の前に、別種の生成物から分離するか、又は他の生成物から少なくとも部分
的に豊富にする（例えば、少なくとも約１０倍、通常少なくとも約５０〜１００
倍、豊富にされた）ことができる。ステロイド炭素原子における置換は一般に、
３−位置に最も大きい効率をもって進行する。この３−位置は、構造的に最も妨
害されておらず、またＣ−１７は一般に、Ｃ−３位置よりも幾分、近寄り難い。
Ｃ−３、Ｃ−７、Ｃ−１７及びＣ−１６位置の相対的反応性により、種々の官能
性基の同一ステロイド分子中への順次的導入の制御のためにその反応性を使用す
ることが可能である。また、さらに反応性の位置、Ｃ−３又はＣ−１７に存在す
るヒドロキシルなどの基は、順次的に保護又は脱保護することができ、これによ
り別の位置、例えばＣ−７又はＣ−１６における官能性基の導入が可能にされる
。
反応の前に、別種の生成物から分離するか、又は他の生成物から少なくとも部分
的に豊富にする（例えば、少なくとも約１０倍、通常少なくとも約５０〜１００
倍、豊富にされた）ことができる。ステロイド炭素原子における置換は一般に、
３−位置に最も大きい効率をもって進行する。この３−位置は、構造的に最も妨
害されておらず、またＣ−１７は一般に、Ｃ−３位置よりも幾分、近寄り難い。
Ｃ−３、Ｃ−７、Ｃ−１７及びＣ−１６位置の相対的反応性により、種々の官能
性基の同一ステロイド分子中への順次的導入の制御のためにその反応性を使用す
ることが可能である。また、さらに反応性の位置、Ｃ−３又はＣ−１７に存在す
るヒドロキシルなどの基は、順次的に保護又は脱保護することができ、これによ
り別の位置、例えばＣ−７又はＣ−１６における官能性基の導入が可能にされる
。
【０２２６】
ＰＥＧなどのポリマーは、本質的に上記したとおりに化合物に結合させること
ができる。一例として、ＰＥＧ２００又はＰＥＧ３００は、ＰＥＧアルコキシド
（ＰＥＧ−ＯＮａ）を用いて、エーテル結合（ＰＥＧ−Ｏ−ステロイド）によっ
て３、７、１６、１７又はその他の位置においてステロイドに結合させ、ステロ
イドブロマイドを置き換えることができる。別法として、ＰＥＧ−Ｂｒは、ステ
ロイドアルコキシドで処理することができる。米国特許5681964に記載されてい
る化合物のようなポリエチレングリコールエステルはまた、適当な式１で表わさ
れる化合物及び本明細書に記載の方法を用いて調製することができる。モノサッ
カライド又はポリサッカライド及びオリゴヌクレオチドは、公知方法を用いてス
テロイドヒドロキシル基に結合させることができる（例えば、米国特許5627270
参照）。
ができる。一例として、ＰＥＧ２００又はＰＥＧ３００は、ＰＥＧアルコキシド
（ＰＥＧ−ＯＮａ）を用いて、エーテル結合（ＰＥＧ−Ｏ−ステロイド）によっ
て３、７、１６、１７又はその他の位置においてステロイドに結合させ、ステロ
イドブロマイドを置き換えることができる。別法として、ＰＥＧ−Ｂｒは、ステ
ロイドアルコキシドで処理することができる。米国特許5681964に記載されてい
る化合物のようなポリエチレングリコールエステルはまた、適当な式１で表わさ
れる化合物及び本明細書に記載の方法を用いて調製することができる。モノサッ
カライド又はポリサッカライド及びオリゴヌクレオチドは、公知方法を用いてス
テロイドヒドロキシル基に結合させることができる（例えば、米国特許5627270
参照）。
【０２２７】
１個又は２個以上の環ヘテロ原子を含有する式１で表わされるステロイド類縁
化合物は、下記方法に従い合成される。 スキーム１１．２個又は３個以上の環ヘテロ原子を含有する式１で表わされる
化合物は、下記スキームに示されているようにして調製される。これらのスキー
ムにおいて、Ｘは−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；Ｒ40は−Ｈ
又は−Ｂｒであり；Ｒ41は約１２個又はそれ以下の炭素原子を有する有機基、典
型的にＣ１〜Ｃ８置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ヒドロキシ
メチル、エチル、プロピル）又は１個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ８置換されて
いてもよいアルケニル（例えば、ビニル）であり、ここで、これらの置換基は一
般的に保護されている官能性基を包含する。化合物１９からの化合物２０の調製
は、グリコール、例えばＨＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨを酸（Ｈ+）中で使
用して達成される（Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．
，１２：２６７，１９８２）。嵩高の保護基の使用は、４−５位置よりも５−６
位置における二重結合の発生を促進する。
化合物は、下記方法に従い合成される。 スキーム１１．２個又は３個以上の環ヘテロ原子を含有する式１で表わされる
化合物は、下記スキームに示されているようにして調製される。これらのスキー
ムにおいて、Ｘは−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；Ｒ40は−Ｈ
又は−Ｂｒであり；Ｒ41は約１２個又はそれ以下の炭素原子を有する有機基、典
型的にＣ１〜Ｃ８置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ヒドロキシ
メチル、エチル、プロピル）又は１個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ８置換されて
いてもよいアルケニル（例えば、ビニル）であり、ここで、これらの置換基は一
般的に保護されている官能性基を包含する。化合物１９からの化合物２０の調製
は、グリコール、例えばＨＯＣ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨを酸（Ｈ+）中で使
用して達成される（Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．
，１２：２６７，１９８２）。嵩高の保護基の使用は、４−５位置よりも５−６
位置における二重結合の発生を促進する。
【０２２８】
【０２２９】
【０２３０】
【０２３１】
【０２３２】スキーム１２Ａ−１２Ｄ
．構造１２の化合物は、下記スキームに示されていると
おりに生成される。これらの反応の大部分は基本的に開示されている。例えば、
下記刊行物を参照することができる：Ｗ．Ｄ．Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ
．Ｉ，１２２，１９３２（化合物３０）；Ｒ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ等、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４０００，１９７０（化合物３２）；Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒ
ｓ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９：２７８７，１９７４（化合物３３、４１）
；Ｊ．Ｌ．Ｉｓｉｄｏｒ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８：５４４，１９７３（
化合物３５）；Ｇ．Ｗｉｔｔｉｇ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８７：１３１８，１９
５４（化合物３６）；Ｐ．Ｍ．Ｐｏｊｅｒ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３０６７，１
９７６（化合物３８）；Ａ．Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１４：２
７０，１９６５（化合物３７）；
おりに生成される。これらの反応の大部分は基本的に開示されている。例えば、
下記刊行物を参照することができる：Ｗ．Ｄ．Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎ
．Ｉ，１２２，１９３２（化合物３０）；Ｒ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ等、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４０００，１９７０（化合物３２）；Ａ．Ｉ．Ｍｅｙｅｒ
ｓ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９：２７８７，１９７４（化合物３３、４１）
；Ｊ．Ｌ．Ｉｓｉｄｏｒ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８：５４４，１９７３（
化合物３５）；Ｇ．Ｗｉｔｔｉｇ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８７：１３１８，１９
５４（化合物３６）；Ｐ．Ｍ．Ｐｏｊｅｒ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３０６７，１
９７６（化合物３８）；Ａ．Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１４：２
７０，１９６５（化合物３７）；
【０２３３】
Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３２６９，１９７５（化合物３７）
；Ｒ．Ｓ．Ｔｉｐｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．９：２３５，１９４４（化合
物３９）；Ｇ．Ｗ．Ｋａｂａｌｋａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：２３８６，
１９８６；Ｂ．Ｂ．Ｃａｒｓｏｎ等、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１．１７９，１９４
１（化合物４３）；Ｈ．Ｊ．Ｂｅｓｔｍａｎ等,Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６９３：１３２，１９６６（化合物３９）；Ｍ．Ｍｉｙａ
ｎｏ等、J．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７：２６８，１９７２（化合物５１）；Ｗ．
Ｈ．Ｇｌａｚｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３：１９８７，１９６８（化合物 ５２ ）。
；Ｒ．Ｓ．Ｔｉｐｓｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．９：２３５，１９４４（化合
物３９）；Ｇ．Ｗ．Ｋａｂａｌｋａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：２３８６，
１９８６；Ｂ．Ｂ．Ｃａｒｓｏｎ等、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１．１７９，１９４
１（化合物４３）；Ｈ．Ｊ．Ｂｅｓｔｍａｎ等,Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６９３：１３２，１９６６（化合物３９）；Ｍ．Ｍｉｙａ
ｎｏ等、J．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３７：２６８，１９７２（化合物５１）；Ｗ．
Ｈ．Ｇｌａｚｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３：１９８７，１９６８（化合物 ５２ ）。
【０２３４】
【０２３５】
【０２３６】
【０２３７】
ＸがＮＨ、Ｓ及びＣＨ2である構造１２の化合物は、スキーム１２Ｂ、１２Ｃ
及び１２Ｄにそれぞれ示されているとおりに調製される。
及び１２Ｄにそれぞれ示されているとおりに調製される。
【０２３８】
【０２３９】
【０２４０】
【０２４１】
【０２４２】
【０２４３】
スキーム１３．下記に示されているスキーム及び反応は、式１で表わされる化
合物のＲ7及びＲ8位置に酸素、炭素、窒素又はイオウを導入するために用いられ
る構造１３の化合物及び関連化合物の調製に使用される。化合物６３の調製にお
ける反応剤、３−クロロ−２−メチルプロペン（登録番号５６３−４７−３）は
、市販されている（例えば、Aldrich,Fluka）。
合物のＲ7及びＲ8位置に酸素、炭素、窒素又はイオウを導入するために用いられ
る構造１３の化合物及び関連化合物の調製に使用される。化合物６３の調製にお
ける反応剤、３−クロロ−２−メチルプロペン（登録番号５６３−４７−３）は
、市販されている（例えば、Aldrich,Fluka）。
【０２４４】
【０２４５】
【０２４６】
酸素の代わりにＣＨ2、Ｓ又はＮＨＣＨ2を有する化合物５９及び化合物５９の
類縁化合物は、下記反応に示されているとおりに調製される。化合物１０６の化
合物１０７への変換に適する条件は、開示されている（Ｔ．Ｈａｍａｄａ等、Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１２，６４７，１９７９；Ｔ．Ｈａｍａｄａ等、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８：１４０，１９８６）。
類縁化合物は、下記反応に示されているとおりに調製される。化合物１０６の化
合物１０７への変換に適する条件は、開示されている（Ｔ．Ｈａｍａｄａ等、Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１２，６４７，１９７９；Ｔ．Ｈａｍａｄａ等、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８：１４０，１９８６）。
【０２４７】
【０２４８】
【０２４９】
【０２５０】
【０２５１】
【０２５２】
【０２５３】
【０２５４】
【０２５５】
【０２５６】
【０２５７】
構造：
【０２５８】
を有する化合物（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3）中のメチルケトン（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3
）部分の別の官能性基への変換は、下記のとおりにして達成される。メチルケト
ンを、例えば塩基中でＢｒ2又はＩ2を使用して開裂させ、カルボキシル部分を生
成し、次いで本質的に開示されているとおりに酸（Ｈ3Ｏ+）で処理し（Ｓ．Ｊ．
Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｙ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｐａｒｔ Ｃ，Ｗ．Ｔｒａｈｎｎｏｕｓｙ編集、Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８７，５章；Ｌ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ等、Ｏｒｇ．Ｓｙ
ｎｔｈ．ＩＩＩ，３０２，１９５３）、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを生成させる。この
カルボン酸を、ＬｉＡｌＨ4を用いてアルコールに還元する。カルボン酸のブロ
マイドへの変換は、例えば本質的に開示されているとおりに、水中でＢｒ2を用
いて達成される（Ｊ．Ｓ．Ｍｅｃｋ等、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｖ．１２６，１９
７３；Ａ．Ｍｃｋｉｌｌｏｐ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４：１１７２，１９
６９）。
ンを、例えば塩基中でＢｒ2又はＩ2を使用して開裂させ、カルボキシル部分を生
成し、次いで本質的に開示されているとおりに酸（Ｈ3Ｏ+）で処理し（Ｓ．Ｊ．
Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｙ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｐａｒｔ Ｃ，Ｗ．Ｔｒａｈｎｎｏｕｓｙ編集、Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８７，５章；Ｌ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ等、Ｏｒｇ．Ｓｙ
ｎｔｈ．ＩＩＩ，３０２，１９５３）、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを生成させる。この
カルボン酸を、ＬｉＡｌＨ4を用いてアルコールに還元する。カルボン酸のブロ
マイドへの変換は、例えば本質的に開示されているとおりに、水中でＢｒ2を用
いて達成される（Ｊ．Ｓ．Ｍｅｃｋ等、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｖ．１２６，１９
７３；Ａ．Ｍｃｋｉｌｌｏｐ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４：１１７２，１９
６９）。
【０２５９】
構造１１の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて臭素化し、７−位置
に臭素を有するステロイド及び類縁化合物を得ることができる。
に臭素を有するステロイド及び類縁化合物を得ることができる。
【０２６０】
１１Ａ化合物を脱保護化し、アルデヒド化合物１２を生成する。スキーム１１
に示されているように、臭素原子は最終的に、７−位置に見出される。この臭素
は、ステロイドと塩基（例えば、水性ＫＯＨ）との反応によってヒドロキシルに
変換することができ、このヒドロキシルは順に、公知方法、例えばＣ6Ｈ5−ＣＨ 2 −Ｂｒ及び塩基（ＫＯＨ）の使用、を用いて保護することができる。アルコー
ルは、開示されている方法を本質的に使用して保護し、また脱保護することがで
きる（例えば、Ｗ．Ｈ．Ｈａｒｔｕｎｇ等、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．７，２６３，
１９５３；Ｅ．Ｊ．Ｒｅｒｓｔ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９：３７２５，１
９６８；Ａ．Ｍ．Ｆｅｌｉｘ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：４１９４，１９
７８；Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１：６７８９
，１９７９；国際公開番号WO98/02450参照）。同様の反応を使用し、別の位置の
臭素をヒドロキシルに変換することができる。その他の置換基は、スキーム１〜
１０に記載のとおりにステロイドに結合させることができる。
に示されているように、臭素原子は最終的に、７−位置に見出される。この臭素
は、ステロイドと塩基（例えば、水性ＫＯＨ）との反応によってヒドロキシルに
変換することができ、このヒドロキシルは順に、公知方法、例えばＣ6Ｈ5−ＣＨ 2 −Ｂｒ及び塩基（ＫＯＨ）の使用、を用いて保護することができる。アルコー
ルは、開示されている方法を本質的に使用して保護し、また脱保護することがで
きる（例えば、Ｗ．Ｈ．Ｈａｒｔｕｎｇ等、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．７，２６３，
１９５３；Ｅ．Ｊ．Ｒｅｒｓｔ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９：３７２５，１
９６８；Ａ．Ｍ．Ｆｅｌｉｘ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：４１９４，１９
７８；Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０１：６７８９
，１９７９；国際公開番号WO98/02450参照）。同様の反応を使用し、別の位置の
臭素をヒドロキシルに変換することができる。その他の置換基は、スキーム１〜
１０に記載のとおりにステロイドに結合させることができる。
【０２６１】
７−位置に官能性基を導入するためには、別経路も適している。一例として、
５−６位置に二重結合を有し、また７−位置が非置換である式１で表わされる化
合物を任意により保護することができ、例えばヒドロキシル基はアセテートで保
護され、またケトンは本質的に開示されているとおりにクロム酸を用いる酸化に
より７−位置に導入される（米国特許2170124）。７−位置に存在するカルボニ
ル（＝Ｏ）は、温和な条件下に、例えばＡｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）3を用いて、ヒドロ
キシルに還元される。これによって、５−６二重結合の還元を回避することがで
きる。より強力な還元条件、例えばＴＨＦ中のＬｉＢＨ4による還元は、７−カ
ルボニルのヒドロキシルへの変換、及び５−６二重結合及び分子中に存在するこ
とがあるその他の二重結合の還元を導く。
５−６位置に二重結合を有し、また７−位置が非置換である式１で表わされる化
合物を任意により保護することができ、例えばヒドロキシル基はアセテートで保
護され、またケトンは本質的に開示されているとおりにクロム酸を用いる酸化に
より７−位置に導入される（米国特許2170124）。７−位置に存在するカルボニ
ル（＝Ｏ）は、温和な条件下に、例えばＡｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）3を用いて、ヒドロ
キシルに還元される。これによって、５−６二重結合の還元を回避することがで
きる。より強力な還元条件、例えばＴＨＦ中のＬｉＢＨ4による還元は、７−カ
ルボニルのヒドロキシルへの変換、及び５−６二重結合及び分子中に存在するこ
とがあるその他の二重結合の還元を導く。
【０２６２】
５−６位置の二重結合の還元を伴わない１６−１７位置の二重結合の選択的水
素添加は、Ｈ2及びＰｄを用いて達成される。一般に、ケトン（＝Ｏ）は、引き
続く酸化又は還元反応が行われる前に、例えばｐ−トルエンスルホン酸及びベン
ゼン中におけるエチレングリコールとの反応等の、グリコールの使用により保護
することができる。
素添加は、Ｈ2及びＰｄを用いて達成される。一般に、ケトン（＝Ｏ）は、引き
続く酸化又は還元反応が行われる前に、例えばｐ−トルエンスルホン酸及びベン
ゼン中におけるエチレングリコールとの反応等の、グリコールの使用により保護
することができる。
【０２６３】
本明細書に記載されている式１で表わされる化合物を構成することができる種
々の基、例えばステロイド核に結合したヒドロキシル基若しくはケトン、又は置
換アルキル基、置換ヘテロ環、アミノ酸及びペプチドは、１個又は２個以上の反
応性部分、例えばヒドロキシル、カルボキシル、アミノ又はチオールを含有する
ことができる。式１で表わされる化合物の製造に使用される中間体は、当技術で
明白なように、保護することができる。非環状及び環状保護基及び対応する開裂
反応は、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry
）」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ０−４７１−６２３０１
−６）（以下の記載において、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）に記載されており、
ここでは詳細に説明しない。
々の基、例えばステロイド核に結合したヒドロキシル基若しくはケトン、又は置
換アルキル基、置換ヘテロ環、アミノ酸及びペプチドは、１個又は２個以上の反
応性部分、例えばヒドロキシル、カルボキシル、アミノ又はチオールを含有する
ことができる。式１で表わされる化合物の製造に使用される中間体は、当技術で
明白なように、保護することができる。非環状及び環状保護基及び対応する開裂
反応は、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry
）」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ０−４７１−６２３０１
−６）（以下の記載において、「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）に記載されており、
ここでは詳細に説明しない。
【０２６４】
本発明の観点から、これらの保護基は、分子の残りの部分の共有結合構造及び
酸化／還元状態を不可逆的に変化させることなく、本発明の分子から取り除くこ
とができる基である。一例として、−Ｏ−又は−ＮＨ−基に結合している保護基
、−ＲPRは、分子中の別の共有結合に影響することなく取り除くことができ、−
ＯＨ又は−ＮＨ2をそれぞれ生成することができる。同時に、所望される場合、
１個よりも多くの保護基を同時に取り除くこともでき、又はこれらを順次的に取
り除くこともできる。１個よりも多くの保護基を含有する本発明の化合物におい
て、これらの保護基は、同一又は相違している。
酸化／還元状態を不可逆的に変化させることなく、本発明の分子から取り除くこ
とができる基である。一例として、−Ｏ−又は−ＮＨ−基に結合している保護基
、−ＲPRは、分子中の別の共有結合に影響することなく取り除くことができ、−
ＯＨ又は−ＮＨ2をそれぞれ生成することができる。同時に、所望される場合、
１個よりも多くの保護基を同時に取り除くこともでき、又はこれらを順次的に取
り除くこともできる。１個よりも多くの保護基を含有する本発明の化合物におい
て、これらの保護基は、同一又は相違している。
【０２６５】
保護基は公知方法によって取り除かれるが、保護されている中間体も本発明の
範囲内にあるものと理解すべきである。保護基の除去は、包含される変換の種類
及び経済性に応じて、困難であることもあり、又は簡単であることもある。一般
に、エキソ環状アミン又はカルボキシル基を有する保護基が、式１で表わされる
化合物の合成の間に使用される。大部分の治療用途に対して、アミン基は脱保護
されるべきである。保護基は通常、アルキル化又はアシル化などの反応中におけ
る感受性基の共有結合修飾に対して保護するために用いられる。
範囲内にあるものと理解すべきである。保護基の除去は、包含される変換の種類
及び経済性に応じて、困難であることもあり、又は簡単であることもある。一般
に、エキソ環状アミン又はカルボキシル基を有する保護基が、式１で表わされる
化合物の合成の間に使用される。大部分の治療用途に対して、アミン基は脱保護
されるべきである。保護基は通常、アルキル化又はアシル化などの反応中におけ
る感受性基の共有結合修飾に対して保護するために用いられる。
【０２６６】
通常、保護基は、例えば加水分解、排除又はアミノ分解によって取り除かれる
。すなわち、単純な官能性上の考慮が、本発明の化合物の指定位置における、可
逆性又は付加逆性保護基を選択する指針となるのに充分である。適当な保護基及
びそれらの選択にかかわる判断基準は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ編集、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Syn
thesis）」、２版、Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ，１０−１４２、１４３−１７４、
１７５−２２３、２２４−２７６、２７７−３０８、３０９−４０５及び４０６
−４５４頁に記載されている。
。すなわち、単純な官能性上の考慮が、本発明の化合物の指定位置における、可
逆性又は付加逆性保護基を選択する指針となるのに充分である。適当な保護基及
びそれらの選択にかかわる判断基準は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．
Ｗｕｔｓ編集、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Syn
thesis）」、２版、Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ，１０−１４２、１４３−１７４、
１７５−２２３、２２４−２７６、２７７−３０８、３０９−４０５及び４０６
−４５４頁に記載されている。
【０２６７】
基が保護基であるか否かの決定は、慣用の方法で、例えばＫｏｃｉｅｎｓｋｉ
，Ｐｈｉｌｉｐ，Ｊ．：「保護基（ProtectingGroups）」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉ
ｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４）（以
下の記載において、「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ」と称する）、セクション１．１，２
頁及びＧｒｅｅｎｅの１章、１−９頁に説明されているように行う。特に、モル
比に基づき、保護基の９０％が脱保護反応により取り除かれた場合、保護基の除
去により起こる場合を除いて、本発明の保護されていない生成物分子の５０％、
典型的に２５％、さらに典型的に１０％よりも多くない割合が、それらの共有結
合構造及び酸化／還元状態に変化を受ける場合に、この基は保護基である。同一
型の複数の保護基が分子中に存在する場合、このモル比は、この型の全部の基が
取り除かれた時点で決定される。
，Ｐｈｉｌｉｐ，Ｊ．：「保護基（ProtectingGroups）」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉ
ｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４）（以
下の記載において、「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ」と称する）、セクション１．１，２
頁及びＧｒｅｅｎｅの１章、１−９頁に説明されているように行う。特に、モル
比に基づき、保護基の９０％が脱保護反応により取り除かれた場合、保護基の除
去により起こる場合を除いて、本発明の保護されていない生成物分子の５０％、
典型的に２５％、さらに典型的に１０％よりも多くない割合が、それらの共有結
合構造及び酸化／還元状態に変化を受ける場合に、この基は保護基である。同一
型の複数の保護基が分子中に存在する場合、このモル比は、この型の全部の基が
取り除かれた時点で決定される。
【０２６８】
相違する型の複数の保護基が分子中に存在する場合、保護基の各型は、型の一
つに適切な脱保護反応条件がまた、存在する別の型にも適切であるか否かに応じ
て、独立して、又は他と一緒に、処理される（またモル比が決定される）。本発
明の態様の一つにおいて、慣用の技術により決定されるモル比に基づき、保護基
の９０％が慣用の脱保護反応により取り除かれた場合、本発明の脱保護化された
生成物分子の５０％、典型的に２５％、さらに典型的に１０％よりも多くない割
合が、保護基の除去により生じる場合を除いて、それらの共有結合構造及び酸化
／還元状態に不可逆的変化を受ける場合に、この基は保護基である。不可逆的変
化には、本発明の脱保護化分子の共有結合構造又は酸化／還元状態を保有するた
めの化学反応（水性加水分解、酸／塩基の中和、又は慣用の分離、単離若しくは
精製の結果として得られるもの以上の化学反応）が必要である。
つに適切な脱保護反応条件がまた、存在する別の型にも適切であるか否かに応じ
て、独立して、又は他と一緒に、処理される（またモル比が決定される）。本発
明の態様の一つにおいて、慣用の技術により決定されるモル比に基づき、保護基
の９０％が慣用の脱保護反応により取り除かれた場合、本発明の脱保護化された
生成物分子の５０％、典型的に２５％、さらに典型的に１０％よりも多くない割
合が、保護基の除去により生じる場合を除いて、それらの共有結合構造及び酸化
／還元状態に不可逆的変化を受ける場合に、この基は保護基である。不可逆的変
化には、本発明の脱保護化分子の共有結合構造又は酸化／還元状態を保有するた
めの化学反応（水性加水分解、酸／塩基の中和、又は慣用の分離、単離若しくは
精製の結果として得られるもの以上の化学反応）が必要である。
【０２６９】
保護基はまた、それらの使用にかかわる一般的概念及び特定の戦略とともに、
Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「保護基（Protecting Groups）」
（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ＮｅｗＹｏ
ｒｋ，１９９４）に詳細に記載されており、これらの記載を引用して本明細書中
に組入れる。特に、１章（１−２０頁）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，２章（２１−９４頁）、Ｈｙｄｒｏｘｙ Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３章（９５−１１７頁）、Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，４章（１１８−１５４頁）、Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，５章（１５５−１８４頁）、Ｃａｒｂｏｎ
ｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，６章（１８５−２４３頁）、Ａｍ
ｉｎｏ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，７章（２４４−２５２頁）、エ
ピローグ及びインデックス（２５３−２６０頁）を、それらの概念の観点から特
に組入れる。
Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「保護基（Protecting Groups）」
（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ＮｅｗＹｏ
ｒｋ，１９９４）に詳細に記載されており、これらの記載を引用して本明細書中
に組入れる。特に、１章（１−２０頁）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ
：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，２章（２１−９４頁）、Ｈｙｄｒｏｘｙ Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，３章（９５−１１７頁）、Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，４章（１１８−１５４頁）、Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，５章（１５５−１８４頁）、Ｃａｒｂｏｎ
ｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，６章（１８５−２４３頁）、Ａｍ
ｉｎｏ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，７章（２４４−２５２頁）、エ
ピローグ及びインデックス（２５３−２６０頁）を、それらの概念の観点から特
に組入れる。
【０２７０】
さらに特に、セクション２．３ シリルエーテル、２．４ アルキルエーテル
、２．５ アルコキシアルキルエーテル（アセタール）、２．６ レビュー（ヒ
ドロキシ及びチオール保護基）、３．２ アセタール、３．３ シリレン誘導体
、３．４ １，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体、３
．５ レビュー（ジオール保護基）、４．２ エステル、４．３ ２，６，７−
トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン［ＯＢＯ］及びその他のオルトエス
テル、４．４ オキサゾリン、４．５ レビュー（カルボキシル保護基）、５．
２ Ｏ，Ｏ−アセタール、５．３ Ｓ，Ｓ−アセタール、５．４ Ｏ，Ｓ−アセ
タール、５．５ レビュー（カルボニル保護基）、６．２ Ｎ−アシル誘導体、
６．３ Ｎ−スルホニル誘導体、６．４ Ｎ−スルフェニル誘導体、６．５ Ｎ
−アルキル誘導体、
、２．５ アルコキシアルキルエーテル（アセタール）、２．６ レビュー（ヒ
ドロキシ及びチオール保護基）、３．２ アセタール、３．３ シリレン誘導体
、３．４ １，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体、３
．５ レビュー（ジオール保護基）、４．２ エステル、４．３ ２，６，７−
トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン［ＯＢＯ］及びその他のオルトエス
テル、４．４ オキサゾリン、４．５ レビュー（カルボキシル保護基）、５．
２ Ｏ，Ｏ−アセタール、５．３ Ｓ，Ｓ−アセタール、５．４ Ｏ，Ｓ−アセ
タール、５．５ レビュー（カルボニル保護基）、６．２ Ｎ−アシル誘導体、
６．３ Ｎ−スルホニル誘導体、６．４ Ｎ−スルフェニル誘導体、６．５ Ｎ
−アルキル誘導体、
【０２７１】
６．６ Ｎ−シリル誘導体、６．７ イミン誘導体、及び６．８ レビュー（ア
ミノ保護基）をそれぞれ、特別に組入れる。ここには、必要な官能性の保護／脱
保護が検討されている。さらにまた、表紙カバー及び最初の頁に見られる「原則
的保護基にかかわるインデックス」（Index to the Principal Protecting Grou
ps）、ｘｉｖ頁の「略語」（Abbreviations）及びxv頁の「試薬及び溶媒」（rea
gents and Solvents）をそれぞれ、それらの全体をこの位置で本明細書中に組入
れる。
ミノ保護基）をそれぞれ、特別に組入れる。ここには、必要な官能性の保護／脱
保護が検討されている。さらにまた、表紙カバー及び最初の頁に見られる「原則
的保護基にかかわるインデックス」（Index to the Principal Protecting Grou
ps）、ｘｉｖ頁の「略語」（Abbreviations）及びxv頁の「試薬及び溶媒」（rea
gents and Solvents）をそれぞれ、それらの全体をこの位置で本明細書中に組入
れる。
【０２７２】
典型的ヒドロキシル保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの１４−１１８頁に記載されてお
り、エーテル（メチル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメ
チル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グァイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニル
オキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロキシピラニル、３−ブロモテトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロｐチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−
メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−
メトキシテトラヒドロｐチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、
り、エーテル（メチル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメ
チル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グァイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニル
オキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロキシピラニル、３−ブロモテトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロｐチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−
メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−
メトキシテトラヒドロｐチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、
【０２７３】
１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−
イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチ
オフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８
−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル）；置換エチルエーテル
（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−
メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベ
ンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリ
メチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベン
ジル）；
イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチ
オフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８
−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル）；置換エチルエーテル
（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−
メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベ
ンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリ
メチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベン
ジル）；
【０２７４】
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロ
ロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリ
ル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ‘−ジ
ニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、アルファ
−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ
−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、
４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４′，
４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４
″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（
ベンゾイルオキシフェニル）メチル、
ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロ
ロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリ
ル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ‘−ジ
ニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、アルファ
−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ
−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、
４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４′，
４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４
″−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（
ベンゾイルオキシフェニル）メチル、
【０２７５】
３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４′，４″−ジメトキシフェニル
）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９
−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０
−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチア
ゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイ
ソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル（Dimethylthexylsilyl）、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ
−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブ
チルメトキシフェニルシリル）；
）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、９
−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０
−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチア
ゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイ
ソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル（Dimethylthexylsilyl）、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ
−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブ
チルメトキシフェニルシリル）；
【０２７６】
エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート
、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メト
キシアセテート、トリフェニル−メトキシアセテート、フェノキシアセテート、
ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニ
ルプロピオネート、４−オキソペンタノエート［レブリネート（Levulinate）］
、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエー
ト、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベ
ンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート［メシトエート（Mesitoate
）］）；
、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メト
キシアセテート、トリフェニル−メトキシアセテート、フェノキシアセテート、
ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニ
ルプロピオネート、４−オキソペンタノエート［レブリネート（Levulinate）］
、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエー
ト、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベ
ンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート［メシトエート（Mesitoate
）］）；
【０２７７】
カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エ
チル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、
ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネ
ート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；補助開裂を
伴う基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メ
チルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベン
ゼスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート）、４−（メ
チルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエー
ト；
ロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エ
チル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、
ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベ
ンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネ
ート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；補助開裂を
伴う基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メ
チルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベン
ゼスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート）、４−（メ
チルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエー
ト；
【０２７８】
雑多なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６
−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテー
ト、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロ
ジフェニルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノエート［チグロエート（Tigloate）］、ｏ−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート
、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェ
ニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロ
−フェニルスルフェネート）；及びスルホネート（スルフェート、メタンスルホ
ネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート（Ｔｏｓ））。
−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテー
ト、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロ
ジフェニルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノエート［チグロエート（Tigloate）］、ｏ−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート
、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェ
ニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロ
−フェニルスルフェネート）；及びスルホネート（スルフェート、メタンスルホ
ネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート（Ｔｏｓ））。
【０２７９】
さらに典型的なヒドロキシル保護基は、置換メチルエーテル、置換ベンジルエ
ーテル、シリルエーテル、及びスルホン酸エステルを包含するエステルを包含し
、さらにまた典型的に、トリアルキルシリルエーテル、トシレート及びアセテー
トを包含する。 典型的１，２−及び１，３−ジオール保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４
２頁に記載されており、環状アセタール及びケタール（メチレン、エチリデン、
１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル
）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリ
デン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベン
ジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，
４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；
ーテル、シリルエーテル、及びスルホン酸エステルを包含するエステルを包含し
、さらにまた典型的に、トリアルキルシリルエーテル、トシレート及びアセテー
トを包含する。 典型的１，２−及び１，３−ジオール保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４
２頁に記載されており、環状アセタール及びケタール（メチレン、エチリデン、
１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル
）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリ
デン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベン
ジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，
４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；
【０２８０】
環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレ
ン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエ
チリデン、アルファ−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチリデン誘導体、アルファ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体
、２−オキサシクロペンチリデン）；及びシリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレ
ン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘
導体、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体、環状カ
ーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、フェニルボロネート）を包含
する。 さらに典型的に、１，２−及び１，３−ジオール保護基は、エポキシド及びア
セトニドを包含する。
ン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエ
チリデン、アルファ−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチリデン誘導体、アルファ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体
、２−オキサシクロペンチリデン）；及びシリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレ
ン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘
導体、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体、環状カ
ーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、フェニルボロネート）を包含
する。 さらに典型的に、１，２−及び１，３−ジオール保護基は、エポキシド及びア
セトニドを包含する。
【０２８１】
典型的アミノ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅの３１５−３８５頁に記載されており、
カルバメート（メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ
）フルオロエニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，
７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０
−テトラヒドロチオキサンチル）］−メチル、４−メトキシ−フェナシル）；置
換エチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−
フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメ
チル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−
ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル
）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−
（２′−及び４′−ピリジル）エチル、
カルバメート（メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ
）フルオロエニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，
７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０
−テトラヒドロチオキサンチル）］−メチル、４−メトキシ−フェナシル）；置
換エチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−
フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメ
チル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−
ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニル
）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−
（２′−及び４′−ピリジル）エチル、
【０２８２】
２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−ア
ダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニト
ロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、
ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベン
ジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；補助開裂を伴う基（２−メ
チルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル
）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、
２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホス
ホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−
アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソ
キサゾリルメチル、
ダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニト
ロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、
ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベン
ジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；補助開裂を伴う基（２−メ
チルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル
）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、
２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホス
ホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−
アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソ
キサゾリルメチル、
【０２８３】
２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；光開裂可能な基（ｍ−
ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−
ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；
尿素タイプ誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ
−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ′−フェニルアミノチオカルボニル
）；雑多なカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シ
アノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピ
ルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメト
キシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）ベンジル、
１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１
−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−
ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、
ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−
ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；
尿素タイプ誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ′−ｐ
−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ′−フェニルアミノチオカルボニル
）；雑多なカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シ
アノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピ
ルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメト
キシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）ベンジル、
１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１
−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−
ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、
【０２８４】
イソニコチニル、ｐ−（ｐ′−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシ
クロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチ
ル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１
−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１
−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）−ベ
ンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウ
ム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ
−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロ
アセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリ
ノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘
導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
クロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチ
ル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１
−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１
−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）−ベ
ンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウ
ム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ
−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロ
アセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリ
ノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘
導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
【０２８５】
補助開裂を伴うアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェ
ノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−
３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロ
フェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキ
シ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチ
リル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−
ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−
ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
ノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−
３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロ
フェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキ
シ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチ
リル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−
ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−
ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
【０２８６】
環状イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−
ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−
テトラメチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル
−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジ
ル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニト
ロ−４−ピリドニル）；Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ
−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセト
キシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリ
ン−３−イル）；四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフ
ェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（
４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ
−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシド）；
ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−
テトラメチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル
−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジ
ル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニト
ロ−４−ピリドニル）；Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ
−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセト
キシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリ
ン−３−イル）；四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフ
ェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（
４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ
−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシド）；
【０２８７】
イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ
−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メ
シチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）メチレン、Ｎ，Ｎ′−
イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−
クロロサリシリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメ
チレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル
−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）；Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、
Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム
−又は−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅又はＮ−アエンキレート）；Ｎ−
Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジ
フェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホ
スフィニル、
−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メ
シチル］メチレン、Ｎ−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）メチレン、Ｎ，Ｎ′−
イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−
クロロサリシリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメ
チレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル
−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）；Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、
Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウム
−又は−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅又はＮ−アエンキレート）；Ｎ−
Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジ
フェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホ
スフィニル、
【０２８８】
Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホ
リル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４
−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−
３−ニトロピリジンスルフェニル）；及びＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−
メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチ
ルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベン
ゼスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、
リル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４
−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−
３−ニトロピリジンスルフェニル）；及びＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−
メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチ
ルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベン
ゼスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、
【０２８９】
Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４
−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン
−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−ベータ−トリメチルシリルエタ
ンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４′，８′−ジメ
トキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−ト
リフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）である。
−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン
−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−ベータ−トリメチルシリルエタ
ンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４′，８′−ジメ
トキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−ト
リフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）である。
【０２９０】
さらに典型的なアミノ保護基は、カルバメート及びアミドを包含し、さらによ
り典型的に、Ｎ−アセチル基を包含する。 生体開裂性基の代表例は、プロドラッグを包含する。大多数のこのような基は
、「プロドラッグのデザイン」（Design of Prodrugs）、ＨａｎｓＢｕｎｄｇａ
ａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８５，ＩＳＢＮ ０−４４４−８０
６７５−Ｘ）（Bundgaard）に記載されており、ここでは詳細に説明しない。特
に、Ｂｕｎｄｇａａｒｄの１−９２頁はプロドラッグ及び多くの官能性基の種に
かかわるそれらの生体開裂反応を開示している。カルボキシル及びヒドロキシル
にかかわるプロドラッグはＢｕｎｄｇａａｒｄの３−１０頁に、アミド、イミド
及びその他のＮＨ−酸性化合物にかかわるプロドラッグは１０−２７頁に、アミ
ンにかかわるプロドラッグは２７−４３頁に、及び環状プロドラッグは６２−７
０頁に記載されている。これらの部分はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18の
１個、２個又は３個の位置でステロイドに結合することができる。
り典型的に、Ｎ−アセチル基を包含する。 生体開裂性基の代表例は、プロドラッグを包含する。大多数のこのような基は
、「プロドラッグのデザイン」（Design of Prodrugs）、ＨａｎｓＢｕｎｄｇａ
ａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８５，ＩＳＢＮ ０−４４４−８０
６７５−Ｘ）（Bundgaard）に記載されており、ここでは詳細に説明しない。特
に、Ｂｕｎｄｇａａｒｄの１−９２頁はプロドラッグ及び多くの官能性基の種に
かかわるそれらの生体開裂反応を開示している。カルボキシル及びヒドロキシル
にかかわるプロドラッグはＢｕｎｄｇａａｒｄの３−１０頁に、アミド、イミド
及びその他のＮＨ−酸性化合物にかかわるプロドラッグは１０−２７頁に、アミ
ンにかかわるプロドラッグは２７−４３頁に、及び環状プロドラッグは６２−７
０頁に記載されている。これらの部分はＲ1〜Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18の
１個、２個又は３個の位置でステロイドに結合することができる。
【０２９１】
治療用途：本発明の態様は、ＴＰ又はＮＰなどの種々の血液細胞欠乏症の処置
又は予防方法を包含する。いずれかの理論に拘束されないものとして、この処置
方法は強化された造血をもたらすことができ、又はこの処置方法は血小板又は好
中球などの細胞の消失を減少させることができる。血小板又は好中球産生の増加
又は消失の減少は、典型的に循環血液細胞数の増加として見出される。すなわち
、本発明の態様は、これを必要とする対象における好中球減少症の処置又は予防
方法を包含し、この方法は、有効量の式１で表わされる化合物を必要とする対象
に投与するか、又は対象の組織に送達することを包含する。
又は予防方法を包含する。いずれかの理論に拘束されないものとして、この処置
方法は強化された造血をもたらすことができ、又はこの処置方法は血小板又は好
中球などの細胞の消失を減少させることができる。血小板又は好中球産生の増加
又は消失の減少は、典型的に循環血液細胞数の増加として見出される。すなわち
、本発明の態様は、これを必要とする対象における好中球減少症の処置又は予防
方法を包含し、この方法は、有効量の式１で表わされる化合物を必要とする対象
に投与するか、又は対象の組織に送達することを包含する。
【０２９２】
成人したヒト（年齢約１８〜４９才）の血液中の種々の白血球又は血液成分の
正常範囲は、下記のとおりである。総成人白血球数の平均は、約４．５〜１１．
０ｘ１０3／ｍｍ3のおよその正常範囲をもって、約７５００／ｍｍ3である。正
常好塩基球レベルは、約１０〜１００／ｍｍ3の正常範囲をもって、約３５／ｍ
ｍ3である。正常成人好中球レベルは、約２０００〜７７００／ｍｍ3の正常範囲
をもって、約４４００／ｍｍ3である。正常好酸球レベルは、約１５０〜３００
／ｍｍ3の正常範囲をもって、約２７５／ｍｍ3である。正常単球レベルは、約３
００〜６００／ｍｍ3の正常範囲をもって、約５４０／ｍｍ3である。正常成人血
小板レベルは、約２．１ｘ１０5〜２．９ｘ１０5／ｍｍ3の正常範囲をもって、
約２．５ｘ１０5／ｍｍ3である。正常成人赤血球量は、男性で約５．２ｘ１０12 赤血球／Ｌであり、女性で約４．６ｘ１０12赤血球／Ｌである。
正常範囲は、下記のとおりである。総成人白血球数の平均は、約４．５〜１１．
０ｘ１０3／ｍｍ3のおよその正常範囲をもって、約７５００／ｍｍ3である。正
常好塩基球レベルは、約１０〜１００／ｍｍ3の正常範囲をもって、約３５／ｍ
ｍ3である。正常成人好中球レベルは、約２０００〜７７００／ｍｍ3の正常範囲
をもって、約４４００／ｍｍ3である。正常好酸球レベルは、約１５０〜３００
／ｍｍ3の正常範囲をもって、約２７５／ｍｍ3である。正常単球レベルは、約３
００〜６００／ｍｍ3の正常範囲をもって、約５４０／ｍｍ3である。正常成人血
小板レベルは、約２．１ｘ１０5〜２．９ｘ１０5／ｍｍ3の正常範囲をもって、
約２．５ｘ１０5／ｍｍ3である。正常成人赤血球量は、男性で約５．２ｘ１０12 赤血球／Ｌであり、女性で約４．６ｘ１０12赤血球／Ｌである。
【０２９３】
従って、処置を必要とするヒト患者は、典型的にこれらの数値よりも低い細胞
数を有するか、又は有し易い。本明細書で使用するものとして、好中球減少症は
一般に、循環好中球数が約１８００／ｍｍ3よりも少ない、一般に約１５００／
ｍｍ3又はそれ以下の数値を意味する。血小板減少症は一般に、循環血小板数が
約１．９ｘ１０5／ｍｍ3よりも少ない、一般に約１．２ｘ１０5／ｍｍ3又はそれ
以下の数値を意味する。貧血は一般に、成人した女性において約４．０ｘ１０12 赤血球／Ｌ以下及び成人した男性において約４．５ｘ１０12赤血球／Ｌ以下に相
当する赤血球量であることを意味する（成人した女性で約１２．０ｇ／ｄＬより
低い、及び成人した男性で約１３．５ｇ／ｄＬより低いヘモグロビンレベル）。
数を有するか、又は有し易い。本明細書で使用するものとして、好中球減少症は
一般に、循環好中球数が約１８００／ｍｍ3よりも少ない、一般に約１５００／
ｍｍ3又はそれ以下の数値を意味する。血小板減少症は一般に、循環血小板数が
約１．９ｘ１０5／ｍｍ3よりも少ない、一般に約１．２ｘ１０5／ｍｍ3又はそれ
以下の数値を意味する。貧血は一般に、成人した女性において約４．０ｘ１０12 赤血球／Ｌ以下及び成人した男性において約４．５ｘ１０12赤血球／Ｌ以下に相
当する赤血球量であることを意味する（成人した女性で約１２．０ｇ／ｄＬより
低い、及び成人した男性で約１３．５ｇ／ｄＬより低いヘモグロビンレベル）。
【０２９４】
或る場合、欠乏症の診断は、例えば対象の年齢、性別、人種、動物種又は個体
にかかわる正常血液細胞状態にかかわる個別の変化等により、これらの範囲外に
低下した細胞数を包含する。このような変化は、対象の正常状態からの変化の確
認による、又は欠乏を明らかにする一定時間にわたる複数回の細胞測定によるな
どの公知手段によって特定する。例えば、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ
，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔ
ｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５参照。これらの標準範囲外の確認された又
は確認可能な欠乏を有する対象は、本明細書で使用されているものとして、処置
を必要とする対象又は血液細胞欠乏の定義に包含される。
にかかわる正常血液細胞状態にかかわる個別の変化等により、これらの範囲外に
低下した細胞数を包含する。このような変化は、対象の正常状態からの変化の確
認による、又は欠乏を明らかにする一定時間にわたる複数回の細胞測定によるな
どの公知手段によって特定する。例えば、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ
，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔ
ｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５参照。これらの標準範囲外の確認された又
は確認可能な欠乏を有する対象は、本明細書で使用されているものとして、処置
を必要とする対象又は血液細胞欠乏の定義に包含される。
【０２９５】
本発明の方法によって予防又は処置を受ける特定の症状は、後天性血液細胞欠
乏症を包含する。欠乏症又は欠乏症群の例には、新生児同種免疫性ＴＰ、免疫性
ＴＰ、免疫性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、
放射線関連ＴＰ、化学療法関連ＴＰ［例えば、インドメタシン（indomethacin）
、イブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、フェニルブタゾ
ン（phenylbutazone）、ピロキシカム（piroxicam）又はゾムピラック（zompira
c）などのＮＳＡＩＤ処置、又はアンピシリン（ampicillin）、カルベナシリン
（carbenacillin）、ペニシリンＧ（penicillinＧ）、チカルシリン（ticarcill
in）などのβ−ラクタム抗生物質処置又はセファゾリン（cefazolin）、セホキ
シチン（cefoxitin）又はセファロシン（cephalothin）などのセファロスポリン
処置、ヘパリン（heparin）、ヒルジン（hirudin）、レピルジン（lepirudin）
又はアスピニン（aspinin）などの抗凝血処置、血漿膨張剤又は向精神性医薬に
よる処置］、
乏症を包含する。欠乏症又は欠乏症群の例には、新生児同種免疫性ＴＰ、免疫性
ＴＰ、免疫性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、
放射線関連ＴＰ、化学療法関連ＴＰ［例えば、インドメタシン（indomethacin）
、イブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、フェニルブタゾ
ン（phenylbutazone）、ピロキシカム（piroxicam）又はゾムピラック（zompira
c）などのＮＳＡＩＤ処置、又はアンピシリン（ampicillin）、カルベナシリン
（carbenacillin）、ペニシリンＧ（penicillinＧ）、チカルシリン（ticarcill
in）などのβ−ラクタム抗生物質処置又はセファゾリン（cefazolin）、セホキ
シチン（cefoxitin）又はセファロシン（cephalothin）などのセファロスポリン
処置、ヘパリン（heparin）、ヒルジン（hirudin）、レピルジン（lepirudin）
又はアスピニン（aspinin）などの抗凝血処置、血漿膨張剤又は向精神性医薬に
よる処置］、
【０２９６】
非巨核球性（amegakaryocitic）ＴＰ、化学療法関連ＴＰ、放射線関連ＴＰ、固
体臓器同種移植片又は異種移植片拒絶又は固体臓器又はその他の組織移植（例え
ば、肝臓、肺臓、腎臓、心臓、骨髄、造血性幹細胞又は内皮細胞移植、インプラ
ント又は輸血）における免疫抑制治療に関連するＴＰ、心肺バイパス手術又は化
学療法関連ＴＰ（例えば、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗細菌薬、抗カビ薬又は抗寄
生虫薬治療）、心臓血管系疾病又は治療関連ＴＰ（例えば、先天性チアノーゼ性
心臓病、弁性心臓病、肺動脈塞栓症、肺性高血圧性障害又はジルチアゼム、ニト
ログリセリン又はニトロプルシド治療）、慢性又は急性腎不全又はこれらの症状
の処置（例えば、透析）に関連するＴＰ、ウイルス又は細菌感染などの感染に関
連するＴＰ、感染後ＮＰ、医薬誘発ＮＰ、自己免疫性ＮＰ、慢性特発性ＮＰ、好
塩基性球減少症、好酸性球減少症、単球減少症、好中球減少症、周期性ＮＰ、
体臓器同種移植片又は異種移植片拒絶又は固体臓器又はその他の組織移植（例え
ば、肝臓、肺臓、腎臓、心臓、骨髄、造血性幹細胞又は内皮細胞移植、インプラ
ント又は輸血）における免疫抑制治療に関連するＴＰ、心肺バイパス手術又は化
学療法関連ＴＰ（例えば、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗細菌薬、抗カビ薬又は抗寄
生虫薬治療）、心臓血管系疾病又は治療関連ＴＰ（例えば、先天性チアノーゼ性
心臓病、弁性心臓病、肺動脈塞栓症、肺性高血圧性障害又はジルチアゼム、ニト
ログリセリン又はニトロプルシド治療）、慢性又は急性腎不全又はこれらの症状
の処置（例えば、透析）に関連するＴＰ、ウイルス又は細菌感染などの感染に関
連するＴＰ、感染後ＮＰ、医薬誘発ＮＰ、自己免疫性ＮＰ、慢性特発性ＮＰ、好
塩基性球減少症、好酸性球減少症、単球減少症、好中球減少症、周期性ＮＰ、
【０２９７】
断続性（periodic）ＮＰ、化学療法関連ＮＰ、放射線関連ＮＰ、固体臓器同種移
植片又は異種移植片拒絶又は固体臓器又はその他の組織移植（例えば、肝臓、肺
臓、腎臓、心臓、骨髄、造血性幹細胞又は内皮細胞移植、インプラント又は輸血
）における免疫抑制治療に関連するＮＰ、化学療法関連白血球減少症、放射線関
連白血球減少症、固体臓器同種移植片又は異種移植片拒絶又は固体臓器又はその
他の組織移植（例えば、肝臓、肺臓、腎臓、心臓、骨髄、造血性幹細胞又は内皮
細胞移植、インプラント又は輸血）における免疫抑制治療に関連する白血球減少
症、免疫溶血性貧血、慢性又は急性腎不全又はこれらの症状の処置（例えば、透
析）に関連する貧血、化学療法に関連する貧血（例えば、イソニアジド、プレド
ニソン）、又は放射線治療に関連する貧血がある。
植片又は異種移植片拒絶又は固体臓器又はその他の組織移植（例えば、肝臓、肺
臓、腎臓、心臓、骨髄、造血性幹細胞又は内皮細胞移植、インプラント又は輸血
）における免疫抑制治療に関連するＮＰ、化学療法関連白血球減少症、放射線関
連白血球減少症、固体臓器同種移植片又は異種移植片拒絶又は固体臓器又はその
他の組織移植（例えば、肝臓、肺臓、腎臓、心臓、骨髄、造血性幹細胞又は内皮
細胞移植、インプラント又は輸血）における免疫抑制治療に関連する白血球減少
症、免疫溶血性貧血、慢性又は急性腎不全又はこれらの症状の処置（例えば、透
析）に関連する貧血、化学療法に関連する貧血（例えば、イソニアジド、プレド
ニソン）、又は放射線治療に関連する貧血がある。
【０２９８】
数種の血液細胞欠乏症は、その他の治療的処置、例えば癌化学療法、抗病原体
化学療法、放射線治療及び自己免疫又は臓器又は組織移植又はインプランテーシ
ョンの場合の免疫抑制治療に付随するか、又はこれらの原因で生じる。かなりの
場合、血液細胞欠乏の原因となるか、又は悪化させる処置を継続することは医療
上健全でない。従って、同時に、又はほとんど同時に、例えば数日内から約１〜
６ヶ月内に別の治療を受ける対象に、本発明の方法が行われる。このような対象
は典型的に、ＮＰ又はＴＰ等、例えば本明細書に記載されているような、確認さ
れる血液細胞欠乏症を有する。しかしながら、式１で表わされる化合物は一般に
、このような欠乏症の発現の防止に適しており、従ってこれらの化合物はこれら
の徴候に予防的に使用することができる。本発明は、これら全部の態様を包含す
る。
化学療法、放射線治療及び自己免疫又は臓器又は組織移植又はインプランテーシ
ョンの場合の免疫抑制治療に付随するか、又はこれらの原因で生じる。かなりの
場合、血液細胞欠乏の原因となるか、又は悪化させる処置を継続することは医療
上健全でない。従って、同時に、又はほとんど同時に、例えば数日内から約１〜
６ヶ月内に別の治療を受ける対象に、本発明の方法が行われる。このような対象
は典型的に、ＮＰ又はＴＰ等、例えば本明細書に記載されているような、確認さ
れる血液細胞欠乏症を有する。しかしながら、式１で表わされる化合物は一般に
、このような欠乏症の発現の防止に適しており、従ってこれらの化合物はこれら
の徴候に予防的に使用することができる。本発明は、これら全部の態様を包含す
る。
【０２９９】
或る態様において、本発明の方法は、式１で表わされる化合物の効果をそれら
の意図する用途にかかわりさらに増強するか、又はそれらの効果を調節する手段
として、有効量の１種又は２種以上の成長因子又はサイトカインの使用により行
われる。適当な成長因子及びサイトカインは、本明細書又は引用刊行物に記載さ
れている。例えば、式１で表わされる化合物を投与して、ヒト又はヒト以外の対
象における血小板又はそれらの先駆細胞、例えばＢＦＵ−ＭＫ、ＣＦＵ−ＭＫ、
未熟巨核球又は成熟分裂終了後（postmitotic）巨核球の産生を増加させる場合
、１種又は２種以上のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、スティール（Steel
）因子（ＳＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン−１α（ＩＬ−
１α）、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＴＰＯ、ＥＰＯ、それらのイソフォ
ーム、それらの誘導体（例えば、ＰＥＧ又はＰＩＸＹ３２１などの融合体に結合
したもの）又は別の種にかかわるそれらの同族体を投与することができる。
の意図する用途にかかわりさらに増強するか、又はそれらの効果を調節する手段
として、有効量の１種又は２種以上の成長因子又はサイトカインの使用により行
われる。適当な成長因子及びサイトカインは、本明細書又は引用刊行物に記載さ
れている。例えば、式１で表わされる化合物を投与して、ヒト又はヒト以外の対
象における血小板又はそれらの先駆細胞、例えばＢＦＵ−ＭＫ、ＣＦＵ−ＭＫ、
未熟巨核球又は成熟分裂終了後（postmitotic）巨核球の産生を増加させる場合
、１種又は２種以上のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、スティール（Steel
）因子（ＳＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターロイキン−１α（ＩＬ−
１α）、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＴＰＯ、ＥＰＯ、それらのイソフォ
ーム、それらの誘導体（例えば、ＰＥＧ又はＰＩＸＹ３２１などの融合体に結合
したもの）又は別の種にかかわるそれらの同族体を投与することができる。
【０３００】
同様に、ヒト対象又はその他の対象における骨髄性単球細胞、例えば好中球、好
塩基性球又は単球の産生又は機能を増強するために式１で表わされる化合物を投
与する場合、１種又は２種以上のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＩ
Ｆ、ＴＰＯ、ＳＦ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、
ＩＬ−４、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、インタ
ーロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、Ｆ
ＬＴ３リガンド、それらのイソフォーム、同族体又は誘導体（例えば、ＰＥＧ又
はＰＩＸＹ３２１などの融合体に結合したもの）又は別の種にかかわるそれらの
同族体をまた投与することができる。式１で表わされる化合物で処置されるヒト
における赤血球又はそれらの先駆細胞、例えばＣＦＵ−ＧＥＭＭ、ＢＦＵ−Ｅ又
はＣＦＵ−Ｅの産生を増強するために、１種又は２種以上のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−
ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＥＰＯ、形質転換成長因子−
β１、それらのイソフォーム、それらの誘導体（例えば、ＰＥＧ又はＰＩＸＹ３
２１などの融合体に結合したもの）又は別の種にかかわるそれらの同族体をまた
、同時投与する（co-administer）ことができる。
塩基性球又は単球の産生又は機能を増強するために式１で表わされる化合物を投
与する場合、１種又は２種以上のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＬＩ
Ｆ、ＴＰＯ、ＳＦ、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、
ＩＬ−４、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、インタ
ーロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、Ｆ
ＬＴ３リガンド、それらのイソフォーム、同族体又は誘導体（例えば、ＰＥＧ又
はＰＩＸＹ３２１などの融合体に結合したもの）又は別の種にかかわるそれらの
同族体をまた投与することができる。式１で表わされる化合物で処置されるヒト
における赤血球又はそれらの先駆細胞、例えばＣＦＵ−ＧＥＭＭ、ＢＦＵ−Ｅ又
はＣＦＵ−Ｅの産生を増強するために、１種又は２種以上のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−
ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＴＰＯ、ＥＰＯ、形質転換成長因子−
β１、それらのイソフォーム、それらの誘導体（例えば、ＰＥＧ又はＰＩＸＹ３
２１などの融合体に結合したもの）又は別の種にかかわるそれらの同族体をまた
、同時投与する（co-administer）ことができる。
【０３０１】
例えば、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．．等
編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，，２
０００を参照することができる（例えば、１５４〜２６０頁の１４〜１７章参照
）。これらの方法におけるこれらの因子の同時投与は、式１で表わされる化合物
による処置の効果を強化しようとするものであり、これは当該化合物の投与前及
び投与後に、１時点又は２時点以上の時点で適当な血液又は組織試料、例えば骨
髄試料を採取することによって測定することができる。このような同時投与は一
般に、対象の状態及びその他の治療的処置に適合するものと見なされる。このよ
うな因子の同時投与は、式１で表わされる化合物（１種又は２種以上）の投与時
点より前に、投与時点と同時に、又は投与時点の後に行うことができる。このよ
うな成長因子の投与量は一般に、従来開示されているものと同様であり、例えば
典型的に、処置の初期期間では、約１〜１０日間に約１．０〜約２０μｇ／ｋｇ
／日の用量で投与することを含むか、又はＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ
，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔ
ｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００に記載されているとおりに投与する（例え
ば、９３９〜９７９頁の５１章及びこの刊行物に引用されている刊行物参照）。
Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．．等
編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，，２
０００を参照することができる（例えば、１５４〜２６０頁の１４〜１７章参照
）。これらの方法におけるこれらの因子の同時投与は、式１で表わされる化合物
による処置の効果を強化しようとするものであり、これは当該化合物の投与前及
び投与後に、１時点又は２時点以上の時点で適当な血液又は組織試料、例えば骨
髄試料を採取することによって測定することができる。このような同時投与は一
般に、対象の状態及びその他の治療的処置に適合するものと見なされる。このよ
うな因子の同時投与は、式１で表わされる化合物（１種又は２種以上）の投与時
点より前に、投与時点と同時に、又は投与時点の後に行うことができる。このよ
うな成長因子の投与量は一般に、従来開示されているものと同様であり、例えば
典型的に、処置の初期期間では、約１〜１０日間に約１．０〜約２０μｇ／ｋｇ
／日の用量で投与することを含むか、又はＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ−Ｂａｓｉｃ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３版、Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎ
，Ｅ．Ｊ．Ｂｅｎｚ Ｊｒ．．等編集、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔ
ｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０００に記載されているとおりに投与する（例え
ば、９３９〜９７９頁の５１章及びこの刊行物に引用されている刊行物参照）。
【０３０２】
対象の血液細胞欠乏が別種の治療を原因とするものであるか、又は関連するも
のである場合、本発明は、該当状況下に妥当である場合には別の治療の継続を考
慮している。別種の治療の時期は、対象に対する式１で表わされる化合物（１種
又は２種以上）の投与時期より前に、投与時期と同時に、又は投与時期より後に
行うことができる。一例として、或る悪性疾患に対する化学療法は、骨髄抑制（
myelosuppression）又は１種又は２種以上の血液細胞種の欠乏、例えばＴＰ又は
ＮＰを付随する。或る場合には、処置の継続を指定し、次いで本発明の方法を採
用し、対象に対して有効量の式１で表わされる化合物を投与する。下記薬剤は、
本明細書に記載されているいずれかの式１で表わされる化合物（１種又は２種以
上）の投与と組合わせて投与することができる：
のである場合、本発明は、該当状況下に妥当である場合には別の治療の継続を考
慮している。別種の治療の時期は、対象に対する式１で表わされる化合物（１種
又は２種以上）の投与時期より前に、投与時期と同時に、又は投与時期より後に
行うことができる。一例として、或る悪性疾患に対する化学療法は、骨髄抑制（
myelosuppression）又は１種又は２種以上の血液細胞種の欠乏、例えばＴＰ又は
ＮＰを付随する。或る場合には、処置の継続を指定し、次いで本発明の方法を採
用し、対象に対して有効量の式１で表わされる化合物を投与する。下記薬剤は、
本明細書に記載されているいずれかの式１で表わされる化合物（１種又は２種以
上）の投与と組合わせて投与することができる：
【０３０３】
アルキル化剤、抗微小管（antimicrotubula）剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼ
Ｉ又はＩＩ阻害剤、又はプラチナ化合物、例えば１種又は２種以上のメクロレタ
ミン（mechlorethamine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（
vinblastine）、ブレオマイシン（bleomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin
）、エピルビシン（epirubicin）、タモキシフェン（tamoxifen）、シクロホス
ファミド（cyclophosphamide）、エトポサイド（etoposide）、メトトレキセー
ト（mrthotrexate）、イホスファミド（ifosfamide）、メルファラン（melphala
n）、クロラムブシル（chlorambucil）、カルムスチン（carmustine）、ロムス
チン（lomustine）、ストレプトゾシン（streptozocin）、ダカルバジン（dacar
bazine）、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル（paclitaxel）［タ
キソール（taxol）］、
Ｉ又はＩＩ阻害剤、又はプラチナ化合物、例えば１種又は２種以上のメクロレタ
ミン（mechlorethamine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（
vinblastine）、ブレオマイシン（bleomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin
）、エピルビシン（epirubicin）、タモキシフェン（tamoxifen）、シクロホス
ファミド（cyclophosphamide）、エトポサイド（etoposide）、メトトレキセー
ト（mrthotrexate）、イホスファミド（ifosfamide）、メルファラン（melphala
n）、クロラムブシル（chlorambucil）、カルムスチン（carmustine）、ロムス
チン（lomustine）、ストレプトゾシン（streptozocin）、ダカルバジン（dacar
bazine）、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル（paclitaxel）［タ
キソール（taxol）］、
【０３０４】
ドセタキセル（docetaxel）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）
、ヒドロキシ尿素、フルダラビン（fludarabine）、２′−クロロデオキシアデ
ノシン、２′−デオキシコホルマイシン（２′-deoxycoformycin）、６−チオグ
アニン、６−メルカプトプリン、５−アザシチジン、ゲムシタビン（gemcitabin
e）、アラビノフラノシルグアニン、ドウノルビシン（daunorubicin）、ミトキ
サントロン（mitoxantrone）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topot
ecan）、イリノテカン（irinotecan）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプ
ラチン（carboplatin）、ピルカマイシン（pilcamycin）、プロカルバジン（pro
carbazine）、アスパリギナーゼ、アミノグルテチミド、アクチノマイシンＤ（a
ctinomycinＤ）、アザチオプリン及び硝酸ガリウム。
、ヒドロキシ尿素、フルダラビン（fludarabine）、２′−クロロデオキシアデ
ノシン、２′−デオキシコホルマイシン（２′-deoxycoformycin）、６−チオグ
アニン、６−メルカプトプリン、５−アザシチジン、ゲムシタビン（gemcitabin
e）、アラビノフラノシルグアニン、ドウノルビシン（daunorubicin）、ミトキ
サントロン（mitoxantrone）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topot
ecan）、イリノテカン（irinotecan）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプ
ラチン（carboplatin）、ピルカマイシン（pilcamycin）、プロカルバジン（pro
carbazine）、アスパリギナーゼ、アミノグルテチミド、アクチノマイシンＤ（a
ctinomycinＤ）、アザチオプリン及び硝酸ガリウム。
【０３０５】
ヘパリン又はヌクレオシド類縁体、例えば３−チアシトシン、アジドチミジン
又はジデオキシシトシン、又は他の抗微生物薬、例えばセファロスポリン（ceph
alosporin）、キニン、キニジン、金塩（例えば、アウロチオグルコース）、シ
プロフロキサシン（ciprofloxacin）、クラリトロマイシン（clarithromycin）
、フルコナゾール（fluconazole）、フシジン酸（fusidic acid）、ゲンタマイ
シン（gentamycin）、ナリジクス酸（nalidixic acid）、ペニシリン（penicill
ins）、ペンタアミジン、リファムピシン（rifampicin）、イオウ抗生物質、ス
ラミン（suramin）又はバンコマイシン（vancomycin）による処置は、血液細胞
欠乏症（１種又は２種以上）を与え得るので、これらを式１で表わされる化合物
の投与と組合わせて、これらの欠乏症の処置に、又はその症状の軽減に使用する
ことができる。
又はジデオキシシトシン、又は他の抗微生物薬、例えばセファロスポリン（ceph
alosporin）、キニン、キニジン、金塩（例えば、アウロチオグルコース）、シ
プロフロキサシン（ciprofloxacin）、クラリトロマイシン（clarithromycin）
、フルコナゾール（fluconazole）、フシジン酸（fusidic acid）、ゲンタマイ
シン（gentamycin）、ナリジクス酸（nalidixic acid）、ペニシリン（penicill
ins）、ペンタアミジン、リファムピシン（rifampicin）、イオウ抗生物質、ス
ラミン（suramin）又はバンコマイシン（vancomycin）による処置は、血液細胞
欠乏症（１種又は２種以上）を与え得るので、これらを式１で表わされる化合物
の投与と組合わせて、これらの欠乏症の処置に、又はその症状の軽減に使用する
ことができる。
【０３０６】
同様に、抗炎症薬［例えば、サリシレート（salicylates）］、心臓薬［例えば
、ジギトキシン（digitoxin）］、β−ブロッカー又は抗高血圧症医薬［例えば
、オキシプレノロール（oxprenolol）又はカプトプリル（captopril）］、利尿
薬（例えば、スピロノラクトン）、ベンゾジアゼピン類［例えば、ジアゼパム（
diazepam）］又は抗うつ薬［例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）、ド
キセピン（doxepin）］。これらの方法はいずれも、上記した成長因子の１種又
は２種以上、例えばＩＬ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ又はＴＰＯとの同時投
与を包含することができる。
、ジギトキシン（digitoxin）］、β−ブロッカー又は抗高血圧症医薬［例えば
、オキシプレノロール（oxprenolol）又はカプトプリル（captopril）］、利尿
薬（例えば、スピロノラクトン）、ベンゾジアゼピン類［例えば、ジアゼパム（
diazepam）］又は抗うつ薬［例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）、ド
キセピン（doxepin）］。これらの方法はいずれも、上記した成長因子の１種又
は２種以上、例えばＩＬ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ又はＴＰＯとの同時投
与を包含することができる。
【０３０７】
関連態様において、好中球又は単球の活性又は数は、式１で表わされる化合物
と好中球又は単球刺激剤との同時投与によって強化される。これらの刺激剤は、
対象における好中球又は単球の活性又は数を向上、刺激することができる非タン
パク質剤又は分子である。この本発明の態様は、好中球又は単球の活性又は数を
強化するいずれの技術も包含する。これを達成するための手段は、有効量の式１
で表わされる化合物及び有効量の１種又は２種以上のリチウム、例えば炭酸リチ
ウム又は塩化リチウムなどの塩形態のリチウム、重水、レバミゾール（levamiso
le）（駆虫薬）、ラクトフェリン（lactoferrin）、チロキシン（thyroxine）、
トリヨードチロミン、炭疽毒素、アスコルビン酸、ｌ−パルミトイル−リソホス
ファチジン酸、カルシウムイオノフォア、例えばＡ２３１８７、サイトカラシン
Ｂ（cytochalasinＢ）、ナトリウムブチレート、ピラセタミン（piracetamine）
、微細化したＬ−アルギニン、ヒドロキシ尿素及び細菌性リポポリサッカライド
の投与を包含する。
と好中球又は単球刺激剤との同時投与によって強化される。これらの刺激剤は、
対象における好中球又は単球の活性又は数を向上、刺激することができる非タン
パク質剤又は分子である。この本発明の態様は、好中球又は単球の活性又は数を
強化するいずれの技術も包含する。これを達成するための手段は、有効量の式１
で表わされる化合物及び有効量の１種又は２種以上のリチウム、例えば炭酸リチ
ウム又は塩化リチウムなどの塩形態のリチウム、重水、レバミゾール（levamiso
le）（駆虫薬）、ラクトフェリン（lactoferrin）、チロキシン（thyroxine）、
トリヨードチロミン、炭疽毒素、アスコルビン酸、ｌ−パルミトイル−リソホス
ファチジン酸、カルシウムイオノフォア、例えばＡ２３１８７、サイトカラシン
Ｂ（cytochalasinＢ）、ナトリウムブチレート、ピラセタミン（piracetamine）
、微細化したＬ−アルギニン、ヒドロキシ尿素及び細菌性リポポリサッカライド
の投与を包含する。
【０３０８】
好中球又は単球刺激剤は、式１で表わされる化合物の投与に対して種々の時点
で投与することができ、式１で表わされる化合物の投与前の約２〜４時間ないし
約１又は２週間の時点を包含し、及び式１で表わされる化合物の投与と実質的に
同時の投与を包含する。典型的に、好中球又は単球刺激剤は、約０．０１ｍｇ／
ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の一日薬用量を包含する公知方法に従い投与さ
れる。一例として、アスコルビン酸約１ｇ／日（例えば、約０．５〜約１．５ｇ
／日）をヒトに投与することができる。重水を好中球又は単球刺激剤として使用
する場合、液状水性製剤は式１で表わされる化合物及び水の一部又は全部の代わ
りに重水を含有することができる。天然産出水は、水６５００部あたり重水約１
部を含有する。従って、製剤中に存在する水は、例えばＨ2Ｏ６０００部中に少
なくとも１部、又は１００部中少なくとも１部、又は水１００部あたり約５０部
又はそれ以上のＤ2Ｏを含有する。
で投与することができ、式１で表わされる化合物の投与前の約２〜４時間ないし
約１又は２週間の時点を包含し、及び式１で表わされる化合物の投与と実質的に
同時の投与を包含する。典型的に、好中球又は単球刺激剤は、約０．０１ｍｇ／
ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の一日薬用量を包含する公知方法に従い投与さ
れる。一例として、アスコルビン酸約１ｇ／日（例えば、約０．５〜約１．５ｇ
／日）をヒトに投与することができる。重水を好中球又は単球刺激剤として使用
する場合、液状水性製剤は式１で表わされる化合物及び水の一部又は全部の代わ
りに重水を含有することができる。天然産出水は、水６５００部あたり重水約１
部を含有する。従って、製剤中に存在する水は、例えばＨ2Ｏ６０００部中に少
なくとも１部、又は１００部中少なくとも１部、又は水１００部あたり約５０部
又はそれ以上のＤ2Ｏを含有する。
【０３０９】
これらの水性製剤は、１種又は２種以上の追加の賦形剤、例えばβ−ヒドロキシ
プロピルシクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含有し得る。従って、
シクロデキストリン及び重水を含有する製剤又はシクロデキストリン、重水及び
水を含有する製剤は、水６５００部あたり１部よりも多くの量の重水を含有し、
例えば水１〜１００部あたりで１部の重水、例えば水１００部あたり５０部の重
水を含有する。シクロデキストリンの量は水及び／又は重水１リットルあたりで
約２〜約８５グラムの範囲、例えば水及び／又は重水１リットルあたり約５〜約
７０グラムの範囲であることができ、適量の一例は水及び／又は重水１リットル
あたり約４５グラムの範囲である。
プロピルシクロデキストリンなどのシクロデキストリンを含有し得る。従って、
シクロデキストリン及び重水を含有する製剤又はシクロデキストリン、重水及び
水を含有する製剤は、水６５００部あたり１部よりも多くの量の重水を含有し、
例えば水１〜１００部あたりで１部の重水、例えば水１００部あたり５０部の重
水を含有する。シクロデキストリンの量は水及び／又は重水１リットルあたりで
約２〜約８５グラムの範囲、例えば水及び／又は重水１リットルあたり約５〜約
７０グラムの範囲であることができ、適量の一例は水及び／又は重水１リットル
あたり約４５グラムの範囲である。
【０３１０】
本明細書に記載されている本発明の方法のいずれかを行うに際して、式１で表
わされる化合物の投与前、投与中、又は投与後のいずれか適当な時点で、対象の
臨床状態を監視することができる。この式１で表わされる化合物による処置は、
本明細書に記載の別種の薬剤、例えばサイトカイン、インターロイキン又は好中
球又は単球の活性又は数を刺激することができる薬剤又は分子、又は処置のいず
れかと組合わせることができる。対象の血液を、例えば白血球又は赤血球のベー
スライン又は初期レベルを得るために、血液細胞欠乏症の推定診断を確認するた
めに、又は循環骨髄単球数、循環好中球数、循環血小板数又はミエロペルオキシ
ダーゼ指数などの血液パラメーターを測定する等のために、処置に先立って１回
、２回又は３回以上の時点で採取することができる。次いで、処置期間中又は処
置後に、対象の応答を追跡するため、対象の血液を１回、２回又は３回以上の時
点で採取することができる。
わされる化合物の投与前、投与中、又は投与後のいずれか適当な時点で、対象の
臨床状態を監視することができる。この式１で表わされる化合物による処置は、
本明細書に記載の別種の薬剤、例えばサイトカイン、インターロイキン又は好中
球又は単球の活性又は数を刺激することができる薬剤又は分子、又は処置のいず
れかと組合わせることができる。対象の血液を、例えば白血球又は赤血球のベー
スライン又は初期レベルを得るために、血液細胞欠乏症の推定診断を確認するた
めに、又は循環骨髄単球数、循環好中球数、循環血小板数又はミエロペルオキシ
ダーゼ指数などの血液パラメーターを測定する等のために、処置に先立って１回
、２回又は３回以上の時点で採取することができる。次いで、処置期間中又は処
置後に、対象の応答を追跡するため、対象の血液を１回、２回又は３回以上の時
点で採取することができる。
【０３１１】
式１で表わされる化合物は、顆粒化好中球からのミエロペルオキシダーゼの放
出を促進する効果を有するものと信じられる。この酵素は遊離過酸化水素を生成
する。或る種の式１で表わされる化合物、例えば１６位置などに臭素又はヨウ素
などのハロゲンを有する化合物は代謝されると、ハロゲン供給源を提供すること
ができる。ハロゲンが放出された場合、放出されたハロゲンは過酸化水素（Ｈ2
Ｏ2）と反応し、次亜ハロゲン酸、例えば次亜臭素酸（ＨＯＢｒ）を生成する。
このような化合物の例には、ハロゲン化されている式１の化合物、例えば１６−
ブロモエピアンドロステロンを包含する。別様に、ハロゲン塩、例えばＫＢｒ、
ＮａＢｒ、ＫＩ又はＮａｌを対象に投与し、ハロゲン供給源を与えることができ
る。
出を促進する効果を有するものと信じられる。この酵素は遊離過酸化水素を生成
する。或る種の式１で表わされる化合物、例えば１６位置などに臭素又はヨウ素
などのハロゲンを有する化合物は代謝されると、ハロゲン供給源を提供すること
ができる。ハロゲンが放出された場合、放出されたハロゲンは過酸化水素（Ｈ2
Ｏ2）と反応し、次亜ハロゲン酸、例えば次亜臭素酸（ＨＯＢｒ）を生成する。
このような化合物の例には、ハロゲン化されている式１の化合物、例えば１６−
ブロモエピアンドロステロンを包含する。別様に、ハロゲン塩、例えばＫＢｒ、
ＮａＢｒ、ＫＩ又はＮａｌを対象に投与し、ハロゲン供給源を与えることができ
る。
【０３１２】
ハロゲン供給源は、式１で表わされる化合物を含有する製剤中の成分として対
象に投与することができ、又は別に投与することもできる。次亜ハロゲン酸は強
力な抗菌薬であり、病原性感染も受けている血液細胞欠乏症を患う対象の循環系
中の病原体を減少させる効果を有することができる。インビボで生成される次亜
ハロゲン酸は、例えば対象に対するその直接投与に正常では付随する毒性を伴う
ことなく、循環ウイルス又は細菌培養の量的減少の測定値により証明されるよう
に利益をもたらすことができる。白血球ペルオキシダーゼ酵素の生物学的活性は
開示されており、例えばＭ．Ｓａｒａｎ等、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．，１９９９，２６：４８２−４９０；Ｗ．Ｗｕ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．，２０００，１０５：１４５５−１４６３及びＺ．Ｓｈｅｎ等、
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９：５４７４−５４８２を参照するこ
とができる。
象に投与することができ、又は別に投与することもできる。次亜ハロゲン酸は強
力な抗菌薬であり、病原性感染も受けている血液細胞欠乏症を患う対象の循環系
中の病原体を減少させる効果を有することができる。インビボで生成される次亜
ハロゲン酸は、例えば対象に対するその直接投与に正常では付随する毒性を伴う
ことなく、循環ウイルス又は細菌培養の量的減少の測定値により証明されるよう
に利益をもたらすことができる。白血球ペルオキシダーゼ酵素の生物学的活性は
開示されており、例えばＭ．Ｓａｒａｎ等、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．，１９９９，２６：４８２−４９０；Ｗ．Ｗｕ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｉｎｖｅｓｔ．，２０００，１０５：１４５５−１４６３及びＺ．Ｓｈｅｎ等、
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９：５４７４−５４８２を参照するこ
とができる。
【０３１３】
本発明の態様は、それを必要とする対象に有効量の式１で表わされる化合物及
び有効量の少なくとも１種の形態のインターフェロン、例えばγ−インターフェ
ロン又は成長因子又はインターロイキン、例えばＧ−ＣＳＦ又はＩＬ−６を投与
する方法を包含する。インターフェロンは造血強化から生じる白血球の生物学的
活性を強化することができる。これは特に、対象の循環血液細胞欠乏が、例えば
造血を抑制する化学療法又は感染に関連している場合に有用である。成長因子又
はインターロイキン、例えばＩＬ−６の投与は、無活動の幹細胞又は細胞種の欠
乏をもたらすその他の先駆細胞の刺激による造血を促進する。関連態様では、成
長因子又はインターフェロン投与の一部又は全部の代わりに、慣用の方法を用い
て、例えばγ−ＩＦＮを刺激するため二本鎖ＲＮＡを投与して、対象での内部的
産生を用いることもできる。
び有効量の少なくとも１種の形態のインターフェロン、例えばγ−インターフェ
ロン又は成長因子又はインターロイキン、例えばＧ−ＣＳＦ又はＩＬ−６を投与
する方法を包含する。インターフェロンは造血強化から生じる白血球の生物学的
活性を強化することができる。これは特に、対象の循環血液細胞欠乏が、例えば
造血を抑制する化学療法又は感染に関連している場合に有用である。成長因子又
はインターロイキン、例えばＩＬ−６の投与は、無活動の幹細胞又は細胞種の欠
乏をもたらすその他の先駆細胞の刺激による造血を促進する。関連態様では、成
長因子又はインターフェロン投与の一部又は全部の代わりに、慣用の方法を用い
て、例えばγ−ＩＦＮを刺激するため二本鎖ＲＮＡを投与して、対象での内部的
産生を用いることもできる。
【０３１４】
γ−ＩＦＮを投与する場合、投与は通常、比較的定期的に、例えば毎日である
。これは、充分な量のγ−ＩＦＮが内生的に産生されない患者では、γ−ＩＦＮ
レベルは比較的迅速に、例えば一日以内に、低下する傾向があるからである。換
言すれば、初期γ−ＩＦＮレベルがゼロに近い患者において、γ−ＩＦＮレベル
を正常レベル内、例えば１０ナノグラム／ミリリットルまでにするのに有効であ
る量で投与されるべきであり、またその後の毎日、同様の量のγ−ＩＦＮを投与
すべきである。
。これは、充分な量のγ−ＩＦＮが内生的に産生されない患者では、γ−ＩＦＮ
レベルは比較的迅速に、例えば一日以内に、低下する傾向があるからである。換
言すれば、初期γ−ＩＦＮレベルがゼロに近い患者において、γ−ＩＦＮレベル
を正常レベル内、例えば１０ナノグラム／ミリリットルまでにするのに有効であ
る量で投与されるべきであり、またその後の毎日、同様の量のγ−ＩＦＮを投与
すべきである。
【０３１５】
適当なγ−ＩＦＮの形態及びそれらの生物学的性質、ならびにそれらを得る方
法は開示されており、例えば米国特許4,289,690；同4,314,935；同4,382,027；
同4,376,821；同4,376,822；同4,460,685；同4,604,284及び同5,145,677；ヨー
ロッパ特許公開番号EP063,482；EP088,540及びEP087,686；Ｎ．Ｆｕｊｉｉ等、
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８３，１３０：１６８３−８６；Ａ．Ｚｌｏｔｎｉ
ｃｋ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８３，１３１：７９４−８０；Ｍ．ｄｅＬ
ｅｙ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８０，１０：８７７−８３；Ｆ．
Ｄｉａｎｚａｎｉ等、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９８
０，２９：５６１−６３；Ｇ．Ｈ．Ｒｅｅｍ等、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９８２，３７：２１６−２１（１９８２）；Ｒ．Ｄｅｖｏ
ｓ等、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８２，１０（８）
：２４８７−５０１；Ｇ．Ｓｉｍｏｎｓ等、Ｇｅｎｅ，１９８４，２８：５５−
６４；Ｐ．Ｗ．Ｇｒａｙ等、Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９５：５０３−５０８
；Ｄ．Ｎｏｖｉｋ等、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９８３，２：１５２７−３
０を参照することができる。
法は開示されており、例えば米国特許4,289,690；同4,314,935；同4,382,027；
同4,376,821；同4,376,822；同4,460,685；同4,604,284及び同5,145,677；ヨー
ロッパ特許公開番号EP063,482；EP088,540及びEP087,686；Ｎ．Ｆｕｊｉｉ等、
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８３，１３０：１６８３−８６；Ａ．Ｚｌｏｔｎｉ
ｃｋ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８３，１３１：７９４−８０；Ｍ．ｄｅＬ
ｅｙ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８０，１０：８７７−８３；Ｆ．
Ｄｉａｎｚａｎｉ等、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９８
０，２９：５６１−６３；Ｇ．Ｈ．Ｒｅｅｍ等、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９８２，３７：２１６−２１（１９８２）；Ｒ．Ｄｅｖｏ
ｓ等、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８２，１０（８）
：２４８７−５０１；Ｇ．Ｓｉｍｏｎｓ等、Ｇｅｎｅ，１９８４，２８：５５−
６４；Ｐ．Ｗ．Ｇｒａｙ等、Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９５：５０３−５０８
；Ｄ．Ｎｏｖｉｋ等、ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９８３，２：１５２７−３
０を参照することができる。
【０３１６】
対象が感染しているか、又は感染が予測される態様において、式１で表わされ
る化合物の投与は、対象におけるγ−グルタミルシステインシンセターゼを阻害
することができる薬剤の投与を伴うことができる。このような阻害は、式１で表
わされる化合物の能力を強化し、式１で表わされる化合物に由来する代謝に対し
て病原体を感受性にするか、又は病原体の複製を阻害することができる。適当な
γ−グルタミルシステインシンセターゼ阻害剤は、ブチオニン−スルホキシミン
（ＢＳＯ）を包含し、これは、例えばＬ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン又は
Ｌ−ブチオニン−Ｒ−スルホキシミンの形態であることができる。この機能を得
るために使用することができる別種の化合物は、セスキテルペンラクトン化合物
及びブチル化ヒドロキシアニソールを包含する。これらの化合物は全部が市販さ
れている。このような化合物、例えばＢＳＯは、感染した細胞を、式１で表わさ
れる化合物、特にハロゲン化された式１で表わされる化合物、例えば１６−ブロ
モエピアンドロステロンの作用に対してより感受性にする。次亜ハロゲン酸の効
果は、γ−グルタミルシステインシンセターゼ阻害剤、例えばＢＳＯの投与によ
って強化させることができる。この阻害剤は、本明細書に記載されているように
、感染した細胞を次亜シロゲン酸に対してより感受性にすることができる。
る化合物の投与は、対象におけるγ−グルタミルシステインシンセターゼを阻害
することができる薬剤の投与を伴うことができる。このような阻害は、式１で表
わされる化合物の能力を強化し、式１で表わされる化合物に由来する代謝に対し
て病原体を感受性にするか、又は病原体の複製を阻害することができる。適当な
γ−グルタミルシステインシンセターゼ阻害剤は、ブチオニン−スルホキシミン
（ＢＳＯ）を包含し、これは、例えばＬ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン又は
Ｌ−ブチオニン−Ｒ−スルホキシミンの形態であることができる。この機能を得
るために使用することができる別種の化合物は、セスキテルペンラクトン化合物
及びブチル化ヒドロキシアニソールを包含する。これらの化合物は全部が市販さ
れている。このような化合物、例えばＢＳＯは、感染した細胞を、式１で表わさ
れる化合物、特にハロゲン化された式１で表わされる化合物、例えば１６−ブロ
モエピアンドロステロンの作用に対してより感受性にする。次亜ハロゲン酸の効
果は、γ−グルタミルシステインシンセターゼ阻害剤、例えばＢＳＯの投与によ
って強化させることができる。この阻害剤は、本明細書に記載されているように
、感染した細胞を次亜シロゲン酸に対してより感受性にすることができる。
【０３１７】
γ−グルタミルシステインシンセターゼを阻害する化合物のうちの数種は、少
なくとも或る種の対象に対しては重大な毒性を有する。このような化合物は、こ
のような毒性を中和することができるか、又は許容されるレベルに維持すること
ができる場合、この目的に適している。このような化合物には、ペンタチオニン
−スルホキシミン、ヘキサチオニン−スルホキシミン、ヘプタチオニン−スルホ
キシミン、プロチオニン−スルホキシミン及びメチオニンスルホキシミンが包含
される。これらの化合物を使用する場合、これらはそれらの毒性が制限される量
で使用する。
なくとも或る種の対象に対しては重大な毒性を有する。このような化合物は、こ
のような毒性を中和することができるか、又は許容されるレベルに維持すること
ができる場合、この目的に適している。このような化合物には、ペンタチオニン
−スルホキシミン、ヘキサチオニン−スルホキシミン、ヘプタチオニン−スルホ
キシミン、プロチオニン−スルホキシミン及びメチオニンスルホキシミンが包含
される。これらの化合物を使用する場合、これらはそれらの毒性が制限される量
で使用する。
【０３１８】
本明細書に記載の方法の全部において、処置は短時間、中断することができ、
又は期間延長することができる。このような中断の理由は、広く種々の理由のい
ずれかであることができ、例えば患者の応諾がないこと、対象の症状の明白な改
善又は計画による。いずれかのこのような中断は本発明の範囲外にあるものと考
えられるべきではない。一例として、患者は投与を一日又は数日投与をやめるこ
とができる。同様に、１種又は２種以上の化合物を１日又は２日以上の間投与し
、次いで１種又は２種以上の化合物を１日又は２日以上の間投与せず、次いで１
種又は２種以上の化合物の投与を再開する投薬計画を行うことができる。さらに
また、本発明に従う投薬計画は、患者の現状の観点から変更することができ、又
は対象の全寿命を包含するいかなる期間にわたり継続することもできる。
又は期間延長することができる。このような中断の理由は、広く種々の理由のい
ずれかであることができ、例えば患者の応諾がないこと、対象の症状の明白な改
善又は計画による。いずれかのこのような中断は本発明の範囲外にあるものと考
えられるべきではない。一例として、患者は投与を一日又は数日投与をやめるこ
とができる。同様に、１種又は２種以上の化合物を１日又は２日以上の間投与し
、次いで１種又は２種以上の化合物を１日又は２日以上の間投与せず、次いで１
種又は２種以上の化合物の投与を再開する投薬計画を行うことができる。さらに
また、本発明に従う投薬計画は、患者の現状の観点から変更することができ、又
は対象の全寿命を包含するいかなる期間にわたり継続することもできる。
【０３１９】
式１で表わされる化合物及び本明細書に記載されている別種の治療薬の用量は
、各場合に応じて適当に決定される。用量に影響する因子には、対象の症状、年
齢、性別及び投与経路が包含される。医薬製剤中に配合される治療薬の量は、剤
型、化合物の溶解性及び化学的性質、投与経路、投与計画などにより変わる。特
定の患者に対する有効量は、処置する状態、患者の総合的健康状態、投与の方法
、経路及び用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変えることが
できる。用量は副作用（副作用がある場合）及び血液細胞数（これはしばしば、
例えば数日毎に、又は一週間又は一ヶ月毎などの長い間隔で監視することができ
る）により変えるべきである。或る態様において、用量は、最適用量よりも幾分
少ない量から開始し、次いで所望の又は最適の効果が達成されるまで、その後少
量づつ増加する。
、各場合に応じて適当に決定される。用量に影響する因子には、対象の症状、年
齢、性別及び投与経路が包含される。医薬製剤中に配合される治療薬の量は、剤
型、化合物の溶解性及び化学的性質、投与経路、投与計画などにより変わる。特
定の患者に対する有効量は、処置する状態、患者の総合的健康状態、投与の方法
、経路及び用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変えることが
できる。用量は副作用（副作用がある場合）及び血液細胞数（これはしばしば、
例えば数日毎に、又は一週間又は一ヶ月毎などの長い間隔で監視することができ
る）により変えるべきである。或る態様において、用量は、最適用量よりも幾分
少ない量から開始し、次いで所望の又は最適の効果が達成されるまで、その後少
量づつ増加する。
【０３２０】
γ−ＩＦＮを投与する場合、約１００マイクログラムのγ−ＩＦＮを含有する
固体又は液体の舌下製剤約１ｍｌの量を用いることができる。典型的液体製剤は
、β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン４５重量％を含有する塩類溶液を
包含する。このような用量は、患者の血液に対して３０〜４０マイクログラムの
範囲のγ−ＩＦＮを付与するものと予測される。このような舌下製剤は、γ−Ｉ
ＦＮの一部又は全部が患者に送達されるのに充分な時間患者の舌の下に保持させ
る。このような投与は当技術で従来知られていなかった投与である、すなわち慣
習的にはγ−ＩＦＮの投与は注射、例えば皮下注射によらなければならないもの
と考えられていた。γ−ＩＦＮの皮下注射は、倦怠感、頭痛、寝汗、発熱、注射
部位の局所的痛み、吐き気、嘔吐、下痢及びその他の望ましくない副作用を伴う
。本発明の上記舌下γ−ＩＦＮ製剤は、本発明の態様であり、これは本明細書に
記載されている本発明の別の態様に従い用いることもできる。しかしながら、本
発明によれば一般に、広く種々の投与経路を、γ−ＩＦＮに用いることができ、
米国特許No.5,145,677に記載されているものを包含する。
固体又は液体の舌下製剤約１ｍｌの量を用いることができる。典型的液体製剤は
、β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン４５重量％を含有する塩類溶液を
包含する。このような用量は、患者の血液に対して３０〜４０マイクログラムの
範囲のγ−ＩＦＮを付与するものと予測される。このような舌下製剤は、γ−Ｉ
ＦＮの一部又は全部が患者に送達されるのに充分な時間患者の舌の下に保持させ
る。このような投与は当技術で従来知られていなかった投与である、すなわち慣
習的にはγ−ＩＦＮの投与は注射、例えば皮下注射によらなければならないもの
と考えられていた。γ−ＩＦＮの皮下注射は、倦怠感、頭痛、寝汗、発熱、注射
部位の局所的痛み、吐き気、嘔吐、下痢及びその他の望ましくない副作用を伴う
。本発明の上記舌下γ−ＩＦＮ製剤は、本発明の態様であり、これは本明細書に
記載されている本発明の別の態様に従い用いることもできる。しかしながら、本
発明によれば一般に、広く種々の投与経路を、γ−ＩＦＮに用いることができ、
米国特許No.5,145,677に記載されているものを包含する。
【０３２１】
或る態様において、式１で表わされる化合物は、微細化した材料及び微細化さ
れていない材料の両方を含有する製剤中に存在させる。本明細書で使用されてい
るものとして、「微細化」の用語は、化合物が微細化方法のいずれかにより微細
化されていることを意味する。微細化方法は当技術で公知である。微細化粒子は
好ましくは、径が約１０μｍ以下、典型的に５μｍ又はそれ以下の割合を包含す
る。一例として、製剤中の微細化した式１で表わされる化合物の少なくとも８０
％は、５ミクロンよりも小さい径を有する粒子を含有する。化合物を微細化する
代わりに、化合物を溶解させ、適当な大きさのリポソーム中に配合することもで
きる。リポソームの製造及びこのようなリポソーム中への活性成分の挿入は当技
術で周知である。
れていない材料の両方を含有する製剤中に存在させる。本明細書で使用されてい
るものとして、「微細化」の用語は、化合物が微細化方法のいずれかにより微細
化されていることを意味する。微細化方法は当技術で公知である。微細化粒子は
好ましくは、径が約１０μｍ以下、典型的に５μｍ又はそれ以下の割合を包含す
る。一例として、製剤中の微細化した式１で表わされる化合物の少なくとも８０
％は、５ミクロンよりも小さい径を有する粒子を含有する。化合物を微細化する
代わりに、化合物を溶解させ、適当な大きさのリポソーム中に配合することもで
きる。リポソームの製造及びこのようなリポソーム中への活性成分の挿入は当技
術で周知である。
【０３２２】
本発明の製剤の製造方法は通常、式１で表わされる化合物を賦形剤（１種又は
２種以上）と接触させる工程を包含する。一般に、製剤は、化合物と液状又は微
粉砕した固体賦形剤又はその両方を一緒に均一に、また緊密に混合し、次いでこ
の生成物を適当に成形することによって製造する。本明細書に記載の方法に適す
る製剤又は単位剤型の製造方法は一般に知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，１７版、Ｎｅｍａ
等、ＰＤＡ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，１９９７，５１：１６６−
１７１，Ｇ．Ｃｏｌｅ等編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏａｔｉｎｇ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９５，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，ＩＳ
ＢＮ ０１３６６２８９１５，Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等編集、Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９９２，第２改訂版、１及
び２巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＩＳＢＮ ０８２４７９３８７０，Ｊ．
Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕ
ｌａｔｉｏｎ，１９９８，１−３０６頁、Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏ．，ＩＳＢＮ １５６６７６６９０７を参照することができる。
２種以上）と接触させる工程を包含する。一般に、製剤は、化合物と液状又は微
粉砕した固体賦形剤又はその両方を一緒に均一に、また緊密に混合し、次いでこ
の生成物を適当に成形することによって製造する。本明細書に記載の方法に適す
る製剤又は単位剤型の製造方法は一般に知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，１７版、Ｎｅｍａ
等、ＰＤＡ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，１９９７，５１：１６６−
１７１，Ｇ．Ｃｏｌｅ等編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏａｔｉｎｇ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９５，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，ＩＳ
ＢＮ ０１３６６２８９１５，Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等編集、Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９９２，第２改訂版、１及
び２巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＩＳＢＮ ０８２４７９３８７０，Ｊ．
Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕ
ｌａｔｉｏｎ，１９９８，１−３０６頁、Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏ．，ＩＳＢＮ １５６６７６６９０７を参照することができる。
【０３２３】
一般に、経口投与に適する製剤は、それぞれ既定量の活性成分、例えば式１で
表わされる化合物、インターフェロン及び／又はインターロイキンを含有するカ
プセル、カシェット又は錠剤などの別個の単位として製造する。このような製剤
は、粉末、顆粒、水性液体中、非水性液体中、水中油型液体エマルジョンとして
の又は油中水型液体エマルジョンとしての溶液又は懸濁液を包含することができ
る。活性成分（１種又は２種以上）はまた、塊剤、シロップ又はペーストである
こともできる。
表わされる化合物、インターフェロン及び／又はインターロイキンを含有するカ
プセル、カシェット又は錠剤などの別個の単位として製造する。このような製剤
は、粉末、顆粒、水性液体中、非水性液体中、水中油型液体エマルジョンとして
の又は油中水型液体エマルジョンとしての溶液又は懸濁液を包含することができ
る。活性成分（１種又は２種以上）はまた、塊剤、シロップ又はペーストである
こともできる。
【０３２４】
錠剤又はカプセル剤は、場合により１種又は２種以上の賦形剤とともに圧縮又
は成形することによって製造することができる。錠剤は、適当な機械で、粉末又
は顆粒のような自由流動形態の式１で表わされる化合物を、必要に応じて、結合
剤、滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤などと混合して圧縮す
ることによって製造することができる。錠剤又は非経口溶液などの製剤用賦形剤
の例には、乳糖、スクロース、デキストロース、微結晶セルロース又はカルボキ
シメチルセルロースなどのセルロース、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、
ＥＤＴＡなどの保存剤、コーンスターチなどのデンプン及びヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンなどのα−、β−又はγ−シクロデキストリンが包含
される。成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末状活性成
分（１種又は２種以上）の混合物を成形することによって製造することができる
。錠剤は、必要に応じて、被覆するか又は刻み目を入れることができ、また必要
に応じて、製剤からの活性成分（１種又は２種以上）の遅延放出又は制御放出が
得られるように処方することもできる。
は成形することによって製造することができる。錠剤は、適当な機械で、粉末又
は顆粒のような自由流動形態の式１で表わされる化合物を、必要に応じて、結合
剤、滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤などと混合して圧縮す
ることによって製造することができる。錠剤又は非経口溶液などの製剤用賦形剤
の例には、乳糖、スクロース、デキストロース、微結晶セルロース又はカルボキ
シメチルセルロースなどのセルロース、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、
ＥＤＴＡなどの保存剤、コーンスターチなどのデンプン及びヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンなどのα−、β−又はγ−シクロデキストリンが包含
される。成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末状活性成
分（１種又は２種以上）の混合物を成形することによって製造することができる
。錠剤は、必要に応じて、被覆するか又は刻み目を入れることができ、また必要
に応じて、製剤からの活性成分（１種又は２種以上）の遅延放出又は制御放出が
得られるように処方することもできる。
【０３２５】
非経口投与に適する製剤は、水性無菌注射溶液を含有し、この溶液は酸化防止
剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を意図する摂取者の血液と等張にする溶質を含有す
ることができる。水性及び非水性無菌懸濁液は所望により、懸濁剤、増粘剤又は
錯化剤を含有することができ、これらにはヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンなどのα−、β−又はγ−シクロデキストリンを包含する。非経口製剤
は、式１で表わされる化合物及び必要に応じて、１種又は２種以上の追加の賦形
剤を含有する粉末又は顆粒材料を含有することができ、この製剤は適当な容器、
例えば無菌の密封シールしたバイアルに分配することができ、ここには１種又は
２種以上の液状賦形剤を添加することができる。
剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を意図する摂取者の血液と等張にする溶質を含有す
ることができる。水性及び非水性無菌懸濁液は所望により、懸濁剤、増粘剤又は
錯化剤を含有することができ、これらにはヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンなどのα−、β−又はγ−シクロデキストリンを包含する。非経口製剤
は、式１で表わされる化合物及び必要に応じて、１種又は２種以上の追加の賦形
剤を含有する粉末又は顆粒材料を含有することができ、この製剤は適当な容器、
例えば無菌の密封シールしたバイアルに分配することができ、ここには１種又は
２種以上の液状賦形剤を添加することができる。
【０３２６】
これらの製剤は単位用量又は多回用量用の容器、例えばシールしたバイアル及
びアンプル中に存在させることができ、また無菌液体賦形剤、例えば注射用水等
の使用の直前の添加のみを要する、凍結乾燥（真空凍結）条件で保存することが
できる。即時調合注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤
から製造する。好適単位剤型製剤は、上記で引用したとおりの一日薬用量又は一
日薬用量の分割量単位、又はその適当な一部分を含有する。
びアンプル中に存在させることができ、また無菌液体賦形剤、例えば注射用水等
の使用の直前の添加のみを要する、凍結乾燥（真空凍結）条件で保存することが
できる。即時調合注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤
から製造する。好適単位剤型製剤は、上記で引用したとおりの一日薬用量又は一
日薬用量の分割量単位、又はその適当な一部分を含有する。
【０３２７】
本発明の製剤は、活性成分（１種又は２種以上）を含有する制御放出性製剤（
「制御放出製剤」）を包含し、この製剤における活性成分（１種又は２種以上）
の放出は、一定の活性成分（１種又は２種以上）の薬物動態又は毒性プロフィー
ルを改善するために、又は少ない投薬頻度を可能にするために制御され、また調
整されている。
「制御放出製剤」）を包含し、この製剤における活性成分（１種又は２種以上）
の放出は、一定の活性成分（１種又は２種以上）の薬物動態又は毒性プロフィー
ルを改善するために、又は少ない投薬頻度を可能にするために制御され、また調
整されている。
【０３２８】
活性成分（１種又は２種以上）の有効薬用量は、処置される症状の性質、毒性
、化合物（１種又は２種以上）が予防的に使用されるか（少ない用量）、又は活
動的感染又は症状に対して使用されるか、送達方法、及び医薬製剤に少なくとも
依存し、常習的用量増加試験を用いて、医師が決定することができる。約０．０
５ｍｇ／体重ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの一日薬用量を予測することができる
。一例として、局所施用の場合、体重約７０ｋｇの成人したヒトに対する一日候
補薬用量は、典型的に約３ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲、一般に約１０ｍｇ〜約
３５０ｍｇの範囲であり、一回の投与形態で、又は１回又は多回分割量の形態で
１種又は数種の投与経路又は部位を用いて投与することができる。固体又は液体
単位剤型は、式１で表わされる化合物を約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１０
０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを含有することが
できる。経口投与用及び非経口投与用の用量は一般に、式１で表わされる化合物
を約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日を包含する。
、化合物（１種又は２種以上）が予防的に使用されるか（少ない用量）、又は活
動的感染又は症状に対して使用されるか、送達方法、及び医薬製剤に少なくとも
依存し、常習的用量増加試験を用いて、医師が決定することができる。約０．０
５ｍｇ／体重ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの一日薬用量を予測することができる
。一例として、局所施用の場合、体重約７０ｋｇの成人したヒトに対する一日候
補薬用量は、典型的に約３ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲、一般に約１０ｍｇ〜約
３５０ｍｇの範囲であり、一回の投与形態で、又は１回又は多回分割量の形態で
１種又は数種の投与経路又は部位を用いて投与することができる。固体又は液体
単位剤型は、式１で表わされる化合物を約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１０
０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを含有することが
できる。経口投与用及び非経口投与用の用量は一般に、式１で表わされる化合物
を約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日を包含する。
【０３２９】
式１で表わされる化合物は、毎日投与しても、又は間隔をあけて、すなわち１
日目に投与し、その後少なくとも１日は投与せず、その後投与を反復するように
して、投与してもよい。投与計画の例は、週間的スケージュールであり、この場
合、隔日毎に３回投与し、次いで２日間は投与せず、次いで必要に応じて、隔日
毎に３回投与を再開する。毎日の投薬計画は、２日、３日、４日、５日、６日、
７日又は８日以上の連続投与を包含し、必要に応じて、次いで１日、２日、３日
、４日又は５日以上（又は約４週間〜約２４週間）の無投薬、引き続く２日、３
日、４日、５日、６日、７日又は８日以上の連続投与を包含する。
日目に投与し、その後少なくとも１日は投与せず、その後投与を反復するように
して、投与してもよい。投与計画の例は、週間的スケージュールであり、この場
合、隔日毎に３回投与し、次いで２日間は投与せず、次いで必要に応じて、隔日
毎に３回投与を再開する。毎日の投薬計画は、２日、３日、４日、５日、６日、
７日又は８日以上の連続投与を包含し、必要に応じて、次いで１日、２日、３日
、４日又は５日以上（又は約４週間〜約２４週間）の無投薬、引き続く２日、３
日、４日、５日、６日、７日又は８日以上の連続投与を包含する。
【０３３０】
別の関連処置計画において、対象は処置の最初の一週間に１〜５日間の式１で
表わされる化合物の投与を受け、次いで約１〜３０週間、典型的に約４〜２０週
間にわたり式１で表わされる化合物の投薬を受けず、必要に応じて次いで、さら
に一週間にわたり１〜５日間の投与を受ける。 この投薬計画の終了時点で、式１で表わされる化合物の投薬は、数日又は数週
間の期間かけて次第に消滅させる、例えば初期投薬計画完了後の各週間に、一日
薬用量を約２５〜５０％減少させ、この量を一週間投与し、必要に応じて次いで
、別の一週間かけて、一日薬用量をさらに２５〜５０％減少して投与する。
表わされる化合物の投与を受け、次いで約１〜３０週間、典型的に約４〜２０週
間にわたり式１で表わされる化合物の投薬を受けず、必要に応じて次いで、さら
に一週間にわたり１〜５日間の投与を受ける。 この投薬計画の終了時点で、式１で表わされる化合物の投薬は、数日又は数週
間の期間かけて次第に消滅させる、例えば初期投薬計画完了後の各週間に、一日
薬用量を約２５〜５０％減少させ、この量を一週間投与し、必要に応じて次いで
、別の一週間かけて、一日薬用量をさらに２５〜５０％減少して投与する。
【０３３１】
特に前記した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関連して当
技術で慣用の助剤又は賦形剤を含有することができるものと理解されるべきであ
り、例えば経口投与に適する製剤は風味付与剤を含有することができる。 本発明はまた、動物用医薬の使用を提供し、これは少なくとも１種の式１で表
わされる化合物を当該化合物用の動物用賦形剤（１種又は２種以上）とともに含
有する。一般に、動物用賦形剤は、当該組成物の投与目的に有用な材料であり、
別段では不活性であるか、又は動物医療において許容されるものであり、また式
１で表わされる化合物（１種又は２種以上）に適合する固体、液体又は気体材料
であることができる。これらの動物用組成物は、経口投与、非経口投与又はいず
れかその他の所望の経路で投与することができる。
技術で慣用の助剤又は賦形剤を含有することができるものと理解されるべきであ
り、例えば経口投与に適する製剤は風味付与剤を含有することができる。 本発明はまた、動物用医薬の使用を提供し、これは少なくとも１種の式１で表
わされる化合物を当該化合物用の動物用賦形剤（１種又は２種以上）とともに含
有する。一般に、動物用賦形剤は、当該組成物の投与目的に有用な材料であり、
別段では不活性であるか、又は動物医療において許容されるものであり、また式
１で表わされる化合物（１種又は２種以上）に適合する固体、液体又は気体材料
であることができる。これらの動物用組成物は、経口投与、非経口投与又はいず
れかその他の所望の経路で投与することができる。
【０３３２】
式１で表わされる化合物（１種又は２種以上）を含有するリポソーム又は液状
複合物を包含する製剤もまた、ＴＰ又はＮＰなどの血液細胞欠乏症を被患してい
る対象を処置するための本発明による態様である。このような製剤は、公知方法
、例えば米国特許4427649、同5043165、同5714163、同5744158、同5783211、同5
795589、同5795987、同5798348、同5811118、同5820848、同5834016及び同58826
78から公知の方法に従い製造する。
複合物を包含する製剤もまた、ＴＰ又はＮＰなどの血液細胞欠乏症を被患してい
る対象を処置するための本発明による態様である。このような製剤は、公知方法
、例えば米国特許4427649、同5043165、同5714163、同5744158、同5783211、同5
795589、同5795987、同5798348、同5811118、同5820848、同5834016及び同58826
78から公知の方法に従い製造する。
【０３３３】
リポソームは所望により、追加の治療剤（１種又は２種以上）、例えばアムホ
テリシンＢ（amphotericinＢ）、シス−プラチン（cis-platin）、アドリアマイ
シン（adriamycin）、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド類縁体又はヌクレオチ
ド類縁体、例えば本明細書に記載されている薬剤の１種を含有するのことができ
る。リポソームは、いずれか標準的経路、例えば経口、アエロゾル又は非経口（
例えば、i.v..）投与により対象に送達することができる。リポソーム製剤は、
腫瘍細胞（例えば、米国特許5714163参照）などの一定の細胞種又は細網内皮系
統の細胞（‘ＲＥＳ’）に対する式１で表わされる化合物（１種又は２種以上）
の送達の強化に使用することができる。ＲＥＳは、マクロファージ、単核食細胞
、脾臓の洞様血管の裏側細胞、リンパ節、及び骨髄、ならびに造血系組織の線維
芽系網状細胞を包含する。
テリシンＢ（amphotericinＢ）、シス−プラチン（cis-platin）、アドリアマイ
シン（adriamycin）、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド類縁体又はヌクレオチ
ド類縁体、例えば本明細書に記載されている薬剤の１種を含有するのことができ
る。リポソームは、いずれか標準的経路、例えば経口、アエロゾル又は非経口（
例えば、i.v..）投与により対象に送達することができる。リポソーム製剤は、
腫瘍細胞（例えば、米国特許5714163参照）などの一定の細胞種又は細網内皮系
統の細胞（‘ＲＥＳ’）に対する式１で表わされる化合物（１種又は２種以上）
の送達の強化に使用することができる。ＲＥＳは、マクロファージ、単核食細胞
、脾臓の洞様血管の裏側細胞、リンパ節、及び骨髄、ならびに造血系組織の線維
芽系網状細胞を包含する。
【０３３４】
下記例は、本発明をさらに例証するものであって、本発明を制限しようとする
ものではない。例１：放射線暴露からの免疫損傷を有する哺乳動物における強化された造血 照射による免疫系損傷後の造血に対する式１で表わされる化合物の効果を証明
するために、動物試験を使用する。ネズミ類造血とヒト造血とが薬物及び毒性の
傷害に対して類似する応答を示すことから、照射後のネズミ類免疫系における造
血を任意により試験する（例えば、Ｊ．Ｈ．Ｈｅｎｄｒｙ及びＢ．Ｉ．Ｌｏｒｄ
編集、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ
ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，１９９５，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ
Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｄｏｎ）。
ものではない。例１：放射線暴露からの免疫損傷を有する哺乳動物における強化された造血 照射による免疫系損傷後の造血に対する式１で表わされる化合物の効果を証明
するために、動物試験を使用する。ネズミ類造血とヒト造血とが薬物及び毒性の
傷害に対して類似する応答を示すことから、照射後のネズミ類免疫系における造
血を任意により試験する（例えば、Ｊ．Ｈ．Ｈｅｎｄｒｙ及びＢ．Ｉ．Ｌｏｒｄ
編集、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ
ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，１９９５，Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ
Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｄｏｎ）。
【０３３５】
例示的方法において、体重２２−３０ｇの１８−２４週齢のＢ６Ｄ２Ｆ１／Ｊ
雌マウスを入手し（Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME）、２週間にわたり隔離
して保持する。１０匹までのマウスを、殺菌した４６Ｘ２４Ｘ１５ｃｍのフィル
ターカバー付のポリカーボネート製箱（MicroIsolator,Lab Products,Inc.Maywo
od,NJ）内のオートクレーブ処理した材木チップ床上に収容する。マウスには、
餌及び酸性水（ｐＨ２．５）を自由に与える。動物保持室は、約２１℃及び相対
湿度５０°（±１０％）において制御された新鮮な空気の下に、１２時間の明／
暗の全スペクトル照明サイクルを用いて維持する。
雌マウスを入手し（Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME）、２週間にわたり隔離
して保持する。１０匹までのマウスを、殺菌した４６Ｘ２４Ｘ１５ｃｍのフィル
ターカバー付のポリカーボネート製箱（MicroIsolator,Lab Products,Inc.Maywo
od,NJ）内のオートクレーブ処理した材木チップ床上に収容する。マウスには、
餌及び酸性水（ｐＨ２．５）を自由に与える。動物保持室は、約２１℃及び相対
湿度５０°（±１０％）において制御された新鮮な空気の下に、１２時間の明／
暗の全スペクトル照明サイクルを用いて維持する。
【０３３６】
マウスを、換気されているプレキシガラス（Plexiglas）容器に入れ、60Ｃｏ
供給源からのガンマ線照射に双方向でさらす。暴露時間は、各動物が室温におい
て０．４Ｇｙ／分の見掛け線量速度で１〜１２Ｇｙの中線組織吸収量を受けるよ
うに調節する。標準技術を使用し、中線量速度を２．５ｃｍ径の円柱形アクリル
製マウス模型の中央に０．５ｃｃ組織−相当イオン化チャンバーを配置すること
によって測定する。この配置で、自由通気中における線量速度に対する模型で測
定された線量速度の比率として定義される組織−空気比は、約０．９６である。
暴露領域内での偏差は約４％より小さい。線量計測定値は、高エネルギーフォト
ン及び電子ビーム測定用の、American Association of Physicists in Medicine
に従い行う（Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．１９８３；１０：７４１−７７１）。擬似照射
したマウスは、動物を照射しない以外は、照射動物と同一の方法で処置する。
供給源からのガンマ線照射に双方向でさらす。暴露時間は、各動物が室温におい
て０．４Ｇｙ／分の見掛け線量速度で１〜１２Ｇｙの中線組織吸収量を受けるよ
うに調節する。標準技術を使用し、中線量速度を２．５ｃｍ径の円柱形アクリル
製マウス模型の中央に０．５ｃｃ組織−相当イオン化チャンバーを配置すること
によって測定する。この配置で、自由通気中における線量速度に対する模型で測
定された線量速度の比率として定義される組織−空気比は、約０．９６である。
暴露領域内での偏差は約４％より小さい。線量計測定値は、高エネルギーフォト
ン及び電子ビーム測定用の、American Association of Physicists in Medicine
に従い行う（Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．１９８３；１０：７４１−７７１）。擬似照射
したマウスは、動物を照射しない以外は、照射動物と同一の方法で処置する。
【０３３７】
種々の式１で表わされる化合物、例えば本明細書に記載されている化合物グル
ープの化合物を、適当なビヒクル（例えば、ＰＥＧ−４００）又は無菌０．９％
ＮａＣｌ（塩類溶液）（この媒質は、シクロデキストリンなどの別種の賦形剤を
含有していてもよい）を用いて製剤化する。化合物は、約０．１ｍｌの容量で皮
下注射するか、又はこれらは経口投与するか、又は別の経路で投与する。投与量
は典型的に、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１、１０、２０、
４０、８０、１６０又は３２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ープの化合物を、適当なビヒクル（例えば、ＰＥＧ−４００）又は無菌０．９％
ＮａＣｌ（塩類溶液）（この媒質は、シクロデキストリンなどの別種の賦形剤を
含有していてもよい）を用いて製剤化する。化合物は、約０．１ｍｌの容量で皮
下注射するか、又はこれらは経口投与するか、又は別の経路で投与する。投与量
は典型的に、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１、１０、２０、
４０、８０、１６０又は３２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０３３８】
２１ゲージ針を付けたヘパリン処理した注射器を使用し、心臓穿刺によりハロ
タン麻酔したマウスから血液（０．６〜１．０ｍｌ）を採取する。血液はＥＤＴ
Ａ含有試料試験管に採取する。血液採取後、頚部切開によりマウスを安楽死させ
る。白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板（ＰＬＴ）計数を、例えば
ヘマトロジイシステム（Hematology System）９０００（Biochem immunosystem
）を用いて行う。同一試料からのライト（Wright）染色血液塗沫標本を、光顕微
鏡により好中球及びリンパ球の示差数について測定する。
タン麻酔したマウスから血液（０．６〜１．０ｍｌ）を採取する。血液はＥＤＴ
Ａ含有試料試験管に採取する。血液採取後、頚部切開によりマウスを安楽死させ
る。白血球（ＷＢＣ）、赤血球（ＲＢＣ）及び血小板（ＰＬＴ）計数を、例えば
ヘマトロジイシステム（Hematology System）９０００（Biochem immunosystem
）を用いて行う。同一試料からのライト（Wright）染色血液塗沫標本を、光顕微
鏡により好中球及びリンパ球の示差数について測定する。
【０３３９】
顆粒球−マクロファージ分別測定（ＧＭ−ＣＦＣ）に付す造血先駆細胞は、基
本的に開示されている（Ｐａｔｃｈｅｎ等、Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ Ｒｅｓ．１９
９２；１２：２２３−２４８）二重層半固体寒天技法の単層変法により評価する
。一例として、大腿部骨髄を抽出し、次いで細胞懸濁液を、１０％熱−不活性化
したウシ胎児血清（HIFBS;Hyclone,Logan,UT）を含有するMcCoy‘s 5A媒質３ｍ
ｌでフラッシュすることによって調製する。各細胞懸濁液は、４本の大腿からの
、すなわち２匹のマウスのそれぞれからの両方の大腿からの骨髄の集合物である
。各懸濁液中の有核細胞の総数を、例えばコールター（Coulter）計数機を用い
て測定する。寒天−媒質混合物は、等量の０．６６％寒天及び二重強化補給ＣＭ
ＲＬ１０６６メジウム（Gibco,Grand Island,NY）からなるものであった。
本的に開示されている（Ｐａｔｃｈｅｎ等、Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ Ｒｅｓ．１９
９２；１２：２２３−２４８）二重層半固体寒天技法の単層変法により評価する
。一例として、大腿部骨髄を抽出し、次いで細胞懸濁液を、１０％熱−不活性化
したウシ胎児血清（HIFBS;Hyclone,Logan,UT）を含有するMcCoy‘s 5A媒質３ｍ
ｌでフラッシュすることによって調製する。各細胞懸濁液は、４本の大腿からの
、すなわち２匹のマウスのそれぞれからの両方の大腿からの骨髄の集合物である
。各懸濁液中の有核細胞の総数を、例えばコールター（Coulter）計数機を用い
て測定する。寒天−媒質混合物は、等量の０．６６％寒天及び二重強化補給ＣＭ
ＲＬ１０６６メジウム（Gibco,Grand Island,NY）からなるものであった。
【０３４０】
この媒質に、１０％ＨＩＦＢＳ、５％トリプシン大豆ブロス、５％熱−不活性
化ウマ血清、抗生物質及びＬ−セリンを補給する。この寒天−媒質混合物１ｍｌ
を、各３５ｍｍプラスティック製ペトリ（Petri）皿（２皿／懸濁液）に添加し
、次いで０．１ｎｇ／μＬ組換えマウスＧＭ−ＣＳＦ（Genzyme,Cambridge,MA）
５０μＬと混合する。細胞懸濁液を次いで、寒天−媒質混合物中に混入し、無照
射動物については０．５ｘ１０5細胞／ｍｌ、及び照射動物については１．０ｘ
１０5又は１．５ｘ１０5細胞／ｍｌの最終濃度にし、定量に充分なコロニイ／皿
を確保する。対照試験は、０．５〜１．５ｘ１０5細胞／ｍｌの細胞濃度で行い
、コロニイの直線状態を確認する。コロニイ（＞５０細胞）数を、５％ＣＯ2含
有３７℃含湿環境内で７日間かけてインキュベートした後に計数する。２枚の皿
の平均値を、各集合物について評価値として得る。２回の試験のそれぞれにおい
て、１グループあたり約６匹の動物を使用する。
化ウマ血清、抗生物質及びＬ−セリンを補給する。この寒天−媒質混合物１ｍｌ
を、各３５ｍｍプラスティック製ペトリ（Petri）皿（２皿／懸濁液）に添加し
、次いで０．１ｎｇ／μＬ組換えマウスＧＭ−ＣＳＦ（Genzyme,Cambridge,MA）
５０μＬと混合する。細胞懸濁液を次いで、寒天−媒質混合物中に混入し、無照
射動物については０．５ｘ１０5細胞／ｍｌ、及び照射動物については１．０ｘ
１０5又は１．５ｘ１０5細胞／ｍｌの最終濃度にし、定量に充分なコロニイ／皿
を確保する。対照試験は、０．５〜１．５ｘ１０5細胞／ｍｌの細胞濃度で行い
、コロニイの直線状態を確認する。コロニイ（＞５０細胞）数を、５％ＣＯ2含
有３７℃含湿環境内で７日間かけてインキュベートした後に計数する。２枚の皿
の平均値を、各集合物について評価値として得る。２回の試験のそれぞれにおい
て、１グループあたり約６匹の動物を使用する。
【０３４１】
式１で表わされる化合物投与後、骨髄中の骨髄増生にかかわる組織学的試験の
ために、マウスをハロタンで安楽死させ、その組織をホルマリンに浸漬し、骨を
脱石灰し、次いで常習的Ｈ＆Ｅ−染色した６−μｍパラフィン標本を調製する。 誘発−感染試験のために、スキムミルク中で７０℃において凍結保持した、Ｋ
．ニューモニアエ（K.pneumoniae）の臨床単離体、カプセルタイプ５（ＡＦＲＲ
Ｉ７株）を、トリプチカーゼ大豆寒天（Trypticase Soy Agar）（Becton-Dickin
son,Sparks,MD）上で３５℃において一夜かけて成長させる。５個の典型的コロ
ニイを、脳心臓輸液ブロス８ｍｌ（Becton-Dickinson）中に接種し、３５℃にお
いて一夜かけてインキュベートする。この一夜かけた懸濁液２ｍｌを、予備加温
した脳心臓注入ブロス９５ｍｌ中に接種する。この培養物を、約２．５時間にわ
たり振り混ぜながら３５℃で摂取する。細菌増殖の光学濃度を、５５０ｎｍ波長
で分光光度計により監視する。
ために、マウスをハロタンで安楽死させ、その組織をホルマリンに浸漬し、骨を
脱石灰し、次いで常習的Ｈ＆Ｅ−染色した６−μｍパラフィン標本を調製する。 誘発−感染試験のために、スキムミルク中で７０℃において凍結保持した、Ｋ
．ニューモニアエ（K.pneumoniae）の臨床単離体、カプセルタイプ５（ＡＦＲＲ
Ｉ７株）を、トリプチカーゼ大豆寒天（Trypticase Soy Agar）（Becton-Dickin
son,Sparks,MD）上で３５℃において一夜かけて成長させる。５個の典型的コロ
ニイを、脳心臓輸液ブロス８ｍｌ（Becton-Dickinson）中に接種し、３５℃にお
いて一夜かけてインキュベートする。この一夜かけた懸濁液２ｍｌを、予備加温
した脳心臓注入ブロス９５ｍｌ中に接種する。この培養物を、約２．５時間にわ
たり振り混ぜながら３５℃で摂取する。細菌増殖の光学濃度を、５５０ｎｍ波長
で分光光度計により監視する。
【０３４２】
後期対数期細胞を洗浄し、冷たい塩類溶液中に懸濁し、１０9生存可能な細菌
／ｍｌを得る。接種用の適当な稀釈液を冷たい塩類溶液中で作成する。 細菌感染を誘発させるために、全部のマウスに擬似照射するか、又は照射して
、循環白血球を低下させた後の４日間、Ｋ．ニューモニアエを皮下注射する。マ
ウスには、ｉｖ又はｉｐではなくｓｃで接種し、敗血症を導くが、急速な敗血症
ショックは導かない感染を確立する。マウスに対するＫ．ニューモニアエのｓｃ
接種後、この感染は注射部位にほとんど局限化される。Ｋ．ニューモニアエは、
死亡前の数時間まで、接種されたマウスの血液中では検出することができない。
／ｍｌを得る。接種用の適当な稀釈液を冷たい塩類溶液中で作成する。 細菌感染を誘発させるために、全部のマウスに擬似照射するか、又は照射して
、循環白血球を低下させた後の４日間、Ｋ．ニューモニアエを皮下注射する。マ
ウスには、ｉｖ又はｉｐではなくｓｃで接種し、敗血症を導くが、急速な敗血症
ショックは導かない感染を確立する。マウスに対するＫ．ニューモニアエのｓｃ
接種後、この感染は注射部位にほとんど局限化される。Ｋ．ニューモニアエは、
死亡前の数時間まで、接種されたマウスの血液中では検出することができない。
【０３４３】
相違する量の細菌を、３種の照射線量レベル（０、１又は３Ｇｙ）について推
定ＬＤ95/30まで接種する。この理由は、造血及び感染感受性に対する照射の効
果が照射線量に依存するからである。各照射線量にかかわる細菌のＬＤ95/30は
、プロビット分析から計算する。実際の線量は、トリプティカーゼ大豆寒天上の
接種体の稀釈プレートを形成し、次いで３５℃で一夜かけてインキュベートする
ことにより推定される。相違する細菌量は相違する照射線量を必要とするものと
予想されることから、ＬＤ95/30は各群毎に推定され、また相違する死亡率がビ
ヒクル投与対照群に見出される。誘発感染試験用の細菌量を用意し、同一様相で
計算する。
定ＬＤ95/30まで接種する。この理由は、造血及び感染感受性に対する照射の効
果が照射線量に依存するからである。各照射線量にかかわる細菌のＬＤ95/30は
、プロビット分析から計算する。実際の線量は、トリプティカーゼ大豆寒天上の
接種体の稀釈プレートを形成し、次いで３５℃で一夜かけてインキュベートする
ことにより推定される。相違する細菌量は相違する照射線量を必要とするものと
予想されることから、ＬＤ95/30は各群毎に推定され、また相違する死亡率がビ
ヒクル投与対照群に見出される。誘発感染試験用の細菌量を用意し、同一様相で
計算する。
【０３４４】
動物は、頻繁に観察し、例えば一週間の間で、６日間又は７日間の一日一回又
は二回、観察し、生存を監視し、また死にかけている状態にあるマウスは安楽死
させる。この誘発感染試験における死亡がＫ．ニューモニアエ注射に関連するも
のであることを証明するために、最近に死亡した動物（又は頚部切開により安楽
死させた死亡した動物）からの心臓血液を、コロンビア（Columbia）羊血液寒天
プレート（Becton-Dickinson,Sparks,MD）上で３５℃において一夜かけて培養す
る。適当な手段、例えばバイオログ（Biolog）分析により、Ｋ．ニューモニアエ
としてコロニイを同定する。
は二回、観察し、生存を監視し、また死にかけている状態にあるマウスは安楽死
させる。この誘発感染試験における死亡がＫ．ニューモニアエ注射に関連するも
のであることを証明するために、最近に死亡した動物（又は頚部切開により安楽
死させた死亡した動物）からの心臓血液を、コロンビア（Columbia）羊血液寒天
プレート（Becton-Dickinson,Sparks,MD）上で３５℃において一夜かけて培養す
る。適当な手段、例えばバイオログ（Biolog）分析により、Ｋ．ニューモニアエ
としてコロニイを同定する。
【０３４５】
骨髄の組織学的分析において、５段階の半定量的尺度及び無作為化ｔ−テスト
による分析結果を用いて、コード番号を付けたスライドをブラインドで評価して
から正確なＰ−値を得る。３０日間の生存値を、一般化サベージ（Savage）（Ma
ntel-Cox）方法（BMDP Statistical Software,Inc.,Los angeles,CA）を用いて
比較する。用量減少因子（dose reduction factors）（ＤＲＦｓ）を計算するた
めに、死亡データに対してプロビット分析を行う。
による分析結果を用いて、コード番号を付けたスライドをブラインドで評価して
から正確なＰ−値を得る。３０日間の生存値を、一般化サベージ（Savage）（Ma
ntel-Cox）方法（BMDP Statistical Software,Inc.,Los angeles,CA）を用いて
比較する。用量減少因子（dose reduction factors）（ＤＲＦｓ）を計算するた
めに、死亡データに対してプロビット分析を行う。
【０３４６】
式１で表わされる化合物の造血の照射誘発障害を軽減する能力を試験するため
に、マウスを双方向全身ガンマ線照射にさらし、３Ｇｙ（又は擬似照射）に暴露
する。照射又は擬似照射後の１時間の時点で、マウスに３２０ｍｇ／ｋｇＡＥＤ
又はＰＥＧ−４００ビヒクルを注射する。血液細胞要素、例えば好中球、ＧＭ−
ＣＦＣ及び血小板の群間差異を一般的に測定する。照射は、擬似照射された動物
に比較して、照射後の約４日間の時点で好中球の減少をもたらす。
に、マウスを双方向全身ガンマ線照射にさらし、３Ｇｙ（又は擬似照射）に暴露
する。照射又は擬似照射後の１時間の時点で、マウスに３２０ｍｇ／ｋｇＡＥＤ
又はＰＥＧ−４００ビヒクルを注射する。血液細胞要素、例えば好中球、ＧＭ−
ＣＦＣ及び血小板の群間差異を一般的に測定する。照射は、擬似照射された動物
に比較して、照射後の約４日間の時点で好中球の減少をもたらす。
【０３４７】例２：照射線暴露からの免疫損傷を有する哺乳動物における強化された造血
もう一つの模範的方法において、６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスをJackso
n Bar Harbor Laboratoryから入手する。動物の体重を３日間連続して測定し、
実験前よりも体重を増やしていることを確認する。動物は、例えばJL Sheperd &
Associates Mark68 137CSガンマユニットを用いて、試験に応じて６〜８Ｇｙの
全身照射にさらす。式１で表わされる化合物の一日あたり単次又は数回の皮下注
射により、動物に投与する。生き残り試験における動物は、約２１日間にわたり
監視する。ヒトコックサッキーウイルスＢ４（coxsackievirusB4）を約２．０Ｘ
１０2ｐｆｕ／マウスの致死量以下の量で動物に投与し、造血及び免疫機能の強
化に対する式１で表わされる化合物の能力を試験する。この量のウイルスは、全
身照射線暴露の前又は後の約１時間〜約４８時間の時点で、例えば腹腔内又は皮
下注射によって投与する。脾臓及び骨髄調製物を、基本的に開示されている一色
又は二色ＦＡＣＳ分析法で染色する（例えば、Ｍ．Ｅ．Ｐａｙｅｔｔｅ等、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，１６３：２２３）。
n Bar Harbor Laboratoryから入手する。動物の体重を３日間連続して測定し、
実験前よりも体重を増やしていることを確認する。動物は、例えばJL Sheperd &
Associates Mark68 137CSガンマユニットを用いて、試験に応じて６〜８Ｇｙの
全身照射にさらす。式１で表わされる化合物の一日あたり単次又は数回の皮下注
射により、動物に投与する。生き残り試験における動物は、約２１日間にわたり
監視する。ヒトコックサッキーウイルスＢ４（coxsackievirusB4）を約２．０Ｘ
１０2ｐｆｕ／マウスの致死量以下の量で動物に投与し、造血及び免疫機能の強
化に対する式１で表わされる化合物の能力を試験する。この量のウイルスは、全
身照射線暴露の前又は後の約１時間〜約４８時間の時点で、例えば腹腔内又は皮
下注射によって投与する。脾臓及び骨髄調製物を、基本的に開示されている一色
又は二色ＦＡＣＳ分析法で染色する（例えば、Ｍ．Ｅ．Ｐａｙｅｔｔｅ等、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，１６３：２２３）。
【０３４８】
蛍光発色セルソーター（‘ＦＡＣＳ’）分析を、約６Ｇｙの全身照射にさらし
、次いで式１で表わされる化合物で処理したマウスの脾臓及び骨髄を例えば約２
１日間等の期間にわたり行い、未処理照射動物と比較する。脾臓細胞は、ＣＤ４ + 及びＣＤ８+などの細胞について染色し、他方、骨髄細胞は、例えばＣＤ１１ｂ
／Ｍａｃ−１及びＢ２００について染色する。
、次いで式１で表わされる化合物で処理したマウスの脾臓及び骨髄を例えば約２
１日間等の期間にわたり行い、未処理照射動物と比較する。脾臓細胞は、ＣＤ４ + 及びＣＤ８+などの細胞について染色し、他方、骨髄細胞は、例えばＣＤ１１ｂ
／Ｍａｃ−１及びＢ２００について染色する。
【０３４９】例３：ヒト患者における造血の強化
ＨＩＶウイルスに感染した患者を、溶液形態の１６α−ブロモエピアンドロス
テロン（ＢｒＥＡ）１０ｍｇ／ｍｌ、３６％ｗ／ｖヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン及び懸濁液形態の微細化ＢｒＥＡ２０ｍｇ／ｍｌを含有する生
理食塩水製剤を用いて、ＢｒＥＡで処置した。患者は２コースの処置を受けた。
第一コースは、一日一回のＢｒＥＡ８０ｍｇの１０日間の皮下注射からなる。こ
の処置の第二コースは、７４日後に開始し、同一製剤を用いるが、水の代わりに
重水を組成物に使用した。第二処置コースは、一日一回のＢｒＥＴ８０ｍｇの１
５日間の皮下注射からなる。各コースの処置の開始時点及び終了時点で、患者の
血液パラメーターを得た。下記に示されている結果は、処置の第二コースの終了
時点における増加した血液血小板及び好中球により、又は各処置の終了時点にお
ける増加したＮＫ細胞により示されるように、ＢｒＥＡ化合物が血液細胞数を増
加したことを示している。
テロン（ＢｒＥＡ）１０ｍｇ／ｍｌ、３６％ｗ／ｖヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン及び懸濁液形態の微細化ＢｒＥＡ２０ｍｇ／ｍｌを含有する生
理食塩水製剤を用いて、ＢｒＥＡで処置した。患者は２コースの処置を受けた。
第一コースは、一日一回のＢｒＥＡ８０ｍｇの１０日間の皮下注射からなる。こ
の処置の第二コースは、７４日後に開始し、同一製剤を用いるが、水の代わりに
重水を組成物に使用した。第二処置コースは、一日一回のＢｒＥＴ８０ｍｇの１
５日間の皮下注射からなる。各コースの処置の開始時点及び終了時点で、患者の
血液パラメーターを得た。下記に示されている結果は、処置の第二コースの終了
時点における増加した血液血小板及び好中球により、又は各処置の終了時点にお
ける増加したＮＫ細胞により示されるように、ＢｒＥＡ化合物が血液細胞数を増
加したことを示している。
【０３５０】
【０３５１】例４：微細化した式１で表わされる化合物及び非微細化の式１で表わされる化合 物を含有する非経口製剤
生理食塩水１Ｌに、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン４５０ｇを
添加し、清明な溶液を得た。この溶液を塩溶液で１２５０ｍｌの容積にした。１
６α−ブロモエピアンドロステロン１２．５ｇを次いで添加し、この溶液を磁気
混合機で２時間にわたり撹拌した。この溶液を殺菌濾過し、次いで無菌微細化し
た（約５μｍの平均粒径）１６α−ブロモエピアンドロステロン２５ｇを添加し
た。この溶液を中程度の速度で２０時間にわたり撹拌し、懸濁液形態の微細化し
た材料１６α−ブロモエピアンドロステロン及び溶液形態の非微細化材料を含有
する溶液を得た。使用前に、溶液を振り混ぜ、保存用にシールした無菌バイアル
に分配するか、又は直ちに注射使用するために、注射器に直接に分配する。この
方法の変法では、水の全部又は一部を重水で置き代える。その他の変法では、上
記で名前を挙げた化合物の変わりに、相違する式１で表わされ化合物を使用する
。
添加し、清明な溶液を得た。この溶液を塩溶液で１２５０ｍｌの容積にした。１
６α−ブロモエピアンドロステロン１２．５ｇを次いで添加し、この溶液を磁気
混合機で２時間にわたり撹拌した。この溶液を殺菌濾過し、次いで無菌微細化し
た（約５μｍの平均粒径）１６α−ブロモエピアンドロステロン２５ｇを添加し
た。この溶液を中程度の速度で２０時間にわたり撹拌し、懸濁液形態の微細化し
た材料１６α−ブロモエピアンドロステロン及び溶液形態の非微細化材料を含有
する溶液を得た。使用前に、溶液を振り混ぜ、保存用にシールした無菌バイアル
に分配するか、又は直ちに注射使用するために、注射器に直接に分配する。この
方法の変法では、水の全部又は一部を重水で置き代える。その他の変法では、上
記で名前を挙げた化合物の変わりに、相違する式１で表わされ化合物を使用する
。
【０３５２】例５：式１で表わされる化合物を含有する非水性非経口製剤
１６α−ブロモエピアンドロステロン（‘ＢｒＥＡ’）１００ｍｇ／ｍｌ、〜
３０％ｖ／ｖＰＥＧ３００、３０％ｖ／ｖプロピレングリコール、３０％ｖ／ｖ
ベンジルベンゾエート及び２％ｖ／ｖベンジルアルコールを含有する製剤を、ポ
リエチレングリコール３００中にＢｒＥＡを懸濁し、次いでプロピレングリコー
ル及びベンジルベンゾエートを順次添加し、溶液を形成する。この溶液を追加の
プロピレングリコールにより所望の最終容積にまで希釈する。具体的方法を以下
で説明する。
３０％ｖ／ｖＰＥＧ３００、３０％ｖ／ｖプロピレングリコール、３０％ｖ／ｖ
ベンジルベンゾエート及び２％ｖ／ｖベンジルアルコールを含有する製剤を、ポ
リエチレングリコール３００中にＢｒＥＡを懸濁し、次いでプロピレングリコー
ル及びベンジルベンゾエートを順次添加し、溶液を形成する。この溶液を追加の
プロピレングリコールにより所望の最終容積にまで希釈する。具体的方法を以下
で説明する。
【０３５３】
計算量のポリエチレングリコール３００を、配合容器に加える。次いで、撹拌
しながら、この容器に計算量のＢｒＥＡを添加し、次いで少なくとも５分間にわ
たり混合し、滑らかでクリーム状の液体を形成し、プロピレングリコールを容器
に添加し、次いで最低５分間にわたり混合し、均質懸濁液を生成させる。この容
器に、計算量のベンジルベンゾエートを加え、次いで約５分間かけて混合し、半
透明な液状懸濁液を生成させる。プロピレングリコールを次いで添加し、所望の
最終製剤を形成し、次いでほぼ５分間にわたり混合する。この薬剤溶液を１．２
ｍｌ／バイアル分配に設定されている容積分配装置に移す。窒素加圧下に、この
溶液を、２個の並列している約０．２μｍポリビニリデンフルオライドフィルタ
ーに通して濾過し、２ｃｃコハク色ガラスバイアルに充填する。このバイアルに
、テフロン（登録商標）被覆ブチルゴム栓をかぶせ、次いで縮らせてシールする
。
しながら、この容器に計算量のＢｒＥＡを添加し、次いで少なくとも５分間にわ
たり混合し、滑らかでクリーム状の液体を形成し、プロピレングリコールを容器
に添加し、次いで最低５分間にわたり混合し、均質懸濁液を生成させる。この容
器に、計算量のベンジルベンゾエートを加え、次いで約５分間かけて混合し、半
透明な液状懸濁液を生成させる。プロピレングリコールを次いで添加し、所望の
最終製剤を形成し、次いでほぼ５分間にわたり混合する。この薬剤溶液を１．２
ｍｌ／バイアル分配に設定されている容積分配装置に移す。窒素加圧下に、この
溶液を、２個の並列している約０．２μｍポリビニリデンフルオライドフィルタ
ーに通して濾過し、２ｃｃコハク色ガラスバイアルに充填する。このバイアルに
、テフロン（登録商標）被覆ブチルゴム栓をかぶせ、次いで縮らせてシールする
。
【０３５４】例６：皮下用製剤
ＢｒＥＡ製剤を基本的に、上記のとおりに製造する。この製剤は、５０ｍｇ／
ｍｌＢｒＥＡ、４０％ｖ／ｖＰＥＧ２００、２％ｖ／ｖベンジルアルコール、２
％ｖ／ｖベンジルベンゾエート及び〜６６％ｖ／ｖプロピレングリコール（ｑｓ
）を含有する。この製剤は、ＢｒＥＡの皮下投与に特に適している。
ｍｌＢｒＥＡ、４０％ｖ／ｖＰＥＧ２００、２％ｖ／ｖベンジルアルコール、２
％ｖ／ｖベンジルベンゾエート及び〜６６％ｖ／ｖプロピレングリコール（ｑｓ
）を含有する。この製剤は、ＢｒＥＡの皮下投与に特に適している。
【０３５５】例７：ＢｒＥＡ半水化物の調製−方法１
粗製ＢｒＥＡを、エピアンドロステロンの臭素化、引き続くメタノールからの
結晶化により調製する。ＢｒＥＡ半水化物、すなわち（ＢｒＥＡ）2・Ｈ2Ｏ）は
、粗製ＢｒＥＡ２５ｇを中程度の撹拌下に還流エタノール７５ｍｌに溶解するこ
とによって製造する。このＢｒＥＡ溶液に、溶液を撹拌しながら還流させながら
、水１２．５ｍｌをゆっくりと添加する。この溶液の撹拌を継続し、次いでこの
溶液を約２０〜２５℃まで冷却させ、約２０〜２５℃で約１５分間維持し、Ｂｒ
ＥＡ半水化物結晶の懸濁液を得る。この結晶を濾過により回収し、約２０〜２５
℃において水：エタノール（５：１ｖ／ｖ）溶液２５ｍｌで洗浄し、次いで５０
〜６０℃において約１３時間かけて、生成物重量が一定になるまで減圧乾燥させ
る。この結晶は、主に棒状及び針状の形状であり、錠剤のような別の形状も、よ
り少ない量で存在する。
結晶化により調製する。ＢｒＥＡ半水化物、すなわち（ＢｒＥＡ）2・Ｈ2Ｏ）は
、粗製ＢｒＥＡ２５ｇを中程度の撹拌下に還流エタノール７５ｍｌに溶解するこ
とによって製造する。このＢｒＥＡ溶液に、溶液を撹拌しながら還流させながら
、水１２．５ｍｌをゆっくりと添加する。この溶液の撹拌を継続し、次いでこの
溶液を約２０〜２５℃まで冷却させ、約２０〜２５℃で約１５分間維持し、Ｂｒ
ＥＡ半水化物結晶の懸濁液を得る。この結晶を濾過により回収し、約２０〜２５
℃において水：エタノール（５：１ｖ／ｖ）溶液２５ｍｌで洗浄し、次いで５０
〜６０℃において約１３時間かけて、生成物重量が一定になるまで減圧乾燥させ
る。この結晶は、主に棒状及び針状の形状であり、錠剤のような別の形状も、よ
り少ない量で存在する。
【０３５６】例８：ＢｒＥＡ半水化物の調製−方法２
粗製ＢｒＥＡ１０ｇを、中程度の撹拌下に還流アセトン４０ｍｌに溶解するこ
とによって半水化物を製造する。このＢｒＥＡ溶液に、溶液を撹拌して還流させ
ながら、水４．０ｍｌをゆっくりと添加する。この溶液の撹拌を継続し、次いで
この溶液を約２０〜２５℃まで冷却させ、次いで約１５分間にわたり約２０〜２
５℃に維持し、ＢｒＥＡ半水化物結晶の懸濁液を得る。この結晶を濾過により回
収し、約２０〜２５℃において水：アセトン（１０：１ｖ／ｖ）溶液６．０ｍｌ
で洗浄し、次いで５０〜６０℃において一夜かけて（約１３〜１５時間）、生成
物重量が一定になるまで減圧乾燥させる。
とによって半水化物を製造する。このＢｒＥＡ溶液に、溶液を撹拌して還流させ
ながら、水４．０ｍｌをゆっくりと添加する。この溶液の撹拌を継続し、次いで
この溶液を約２０〜２５℃まで冷却させ、次いで約１５分間にわたり約２０〜２
５℃に維持し、ＢｒＥＡ半水化物結晶の懸濁液を得る。この結晶を濾過により回
収し、約２０〜２５℃において水：アセトン（１０：１ｖ／ｖ）溶液６．０ｍｌ
で洗浄し、次いで５０〜６０℃において一夜かけて（約１３〜１５時間）、生成
物重量が一定になるまで減圧乾燥させる。
【０３５７】例９：リポソーム製剤
非経口投与に適するリポソームを、下記のとおりに調製する。ホスファチジル
コリン４００ｍｇ及びＢｒＥＡ８０ｍｇを、クロロホルム及びメタノール（２：
１ｖ／ｖ）中に溶解し、この溶液を減圧下に回転蒸発により乾燥させる。生成す
る薄膜を、０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ溶液８．０ｍｌの添加及びこの溶液の撹拌に
より再水和する。このリポソームの大きさは、例えばフォトン相関分光測定（Ma
lvern Zetasizer 300又はその均等装置）により測定してもよい。このリポソー
ムは、例えば４００ｍｎ以下の平均サイズに減少させるために音波処理又は適当
なフィルターによる濾過等によって、サイズ調整することができる。類似の方法
を使用し、約１５〜１００ｍｇ／ｍｌの式１で表わされる化合物を含有するリポ
ソーム調製物が調製される。この製剤を使用し、当該化合物を経口又は非経口（
例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）送達することができる。
コリン４００ｍｇ及びＢｒＥＡ８０ｍｇを、クロロホルム及びメタノール（２：
１ｖ／ｖ）中に溶解し、この溶液を減圧下に回転蒸発により乾燥させる。生成す
る薄膜を、０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ溶液８．０ｍｌの添加及びこの溶液の撹拌に
より再水和する。このリポソームの大きさは、例えばフォトン相関分光測定（Ma
lvern Zetasizer 300又はその均等装置）により測定してもよい。このリポソー
ムは、例えば４００ｍｎ以下の平均サイズに減少させるために音波処理又は適当
なフィルターによる濾過等によって、サイズ調整することができる。類似の方法
を使用し、約１５〜１００ｍｇ／ｍｌの式１で表わされる化合物を含有するリポ
ソーム調製物が調製される。この製剤を使用し、当該化合物を経口又は非経口（
例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）送達することができる。
【０３５８】例１０：ＢｒＥＡ製剤
２ロットの非水性ＢｒＥＡ製剤を、２５％ｖ／ｖポリエチレングリコール３０
０、１２．５％ｖ／ｖ脱水エチルアルコール、５％ｖ／ｖベンジルベンゾエート
、及び５７．５％ｖ／ｖプロピレングリコール中の５０ｍｇ／ｍｌのＢｒＥＡ濃
縮物として、基本的に以下に説明するように調製する。賦形剤は次のとおりであ
る。プロピレングリコール，USP,Arco Chemical、ポリエチレングリコール３０
０，NF,Union Carbide脱水エタノール，USP,McCormic Distilling、ベンジルベ
ンゾエート，USP,Spectrum Pharmaceuticals。 この製剤は、ＢｒＥＡをポリエチレングリコール３００中に懸濁し、次いでプ
ロピレングリコール、ベンジルベンゾエート、及び脱水エチルアルコールを順次
添加し、溶液を生成させることによって製造される。この溶液を追加のプロピレ
ングリコールにより所望の最終容積まで稀釈する。模範的手順を以下に記述する
。
０、１２．５％ｖ／ｖ脱水エチルアルコール、５％ｖ／ｖベンジルベンゾエート
、及び５７．５％ｖ／ｖプロピレングリコール中の５０ｍｇ／ｍｌのＢｒＥＡ濃
縮物として、基本的に以下に説明するように調製する。賦形剤は次のとおりであ
る。プロピレングリコール，USP,Arco Chemical、ポリエチレングリコール３０
０，NF,Union Carbide脱水エタノール，USP,McCormic Distilling、ベンジルベ
ンゾエート，USP,Spectrum Pharmaceuticals。 この製剤は、ＢｒＥＡをポリエチレングリコール３００中に懸濁し、次いでプ
ロピレングリコール、ベンジルベンゾエート、及び脱水エチルアルコールを順次
添加し、溶液を生成させることによって製造される。この溶液を追加のプロピレ
ングリコールにより所望の最終容積まで稀釈する。模範的手順を以下に記述する
。
【０３５９】
計算量のポリエチレングリコール３００を配合容器に加える。次いで、混合し
ながら、この容器に、計算量のＢｒＥＡを加え、次いで少なくとも５分間にわた
り混合し、滑らかなクリーム状の液体を形成し、プロピレングリコールを容器に
加え、次いで最低５分間にわたり混合し、均質な懸濁液を生成する。この容器に
、計算量のベンジルベンゾエートを加え、次いでほぼ５分間にわたり混合し、半
透明な液状懸濁液を生成する。この容器に、脱水アルコールを加え、次いでほぼ
５分間にわたり混合し、清明で無色の溶液を生成する。プロピレングリコールを
次いで添加し、所望の最終製剤を生成し、次いでほぼ５分間かけて混合する。こ
の薬剤溶液を、１．２ｍｌ／バイアルで分配されるように設定されている容量分
配装置に移す。窒素加圧下に、この溶液を直列されている２枚の０．２μｍポリ
ビニリデンフルオライドフィルターに通し、２ｃｃコハク色ガラスバイアルに充
填し、次いでシールする。
ながら、この容器に、計算量のＢｒＥＡを加え、次いで少なくとも５分間にわた
り混合し、滑らかなクリーム状の液体を形成し、プロピレングリコールを容器に
加え、次いで最低５分間にわたり混合し、均質な懸濁液を生成する。この容器に
、計算量のベンジルベンゾエートを加え、次いでほぼ５分間にわたり混合し、半
透明な液状懸濁液を生成する。この容器に、脱水アルコールを加え、次いでほぼ
５分間にわたり混合し、清明で無色の溶液を生成する。プロピレングリコールを
次いで添加し、所望の最終製剤を生成し、次いでほぼ５分間かけて混合する。こ
の薬剤溶液を、１．２ｍｌ／バイアルで分配されるように設定されている容量分
配装置に移す。窒素加圧下に、この溶液を直列されている２枚の０．２μｍポリ
ビニリデンフルオライドフィルターに通し、２ｃｃコハク色ガラスバイアルに充
填し、次いでシールする。
【０３６０】参考刊行物
Ｆｌｉｅｄｎｅｒ ＴＭ，Ｎｏｔｈｄｕｒｆｔ Ｗ，Ｈｅｉｔ Ｈ，「放射線
照射症候群の発症に影響する生物学的因子」：Ｂｒｏｅｒｓｅ ＪＪ，ＭａｃＶ
ｉｔｔｉｅ ＴＪ，編集、「全身照射に対する異なる種の応答」（Ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｐｅｃｉｅｓ ｔｏ ｔｏｔａｌ ｂｏｄ
ｙ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．）Ｂｏｓｔｏｎ：Ｍａｒｔｉｎｕｓ Ｎｉｊｈｏ
ｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８４，２０９−１９頁。 Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｆｅｎｇ−Ｔｏｎｇ Ｙ，「低ＬＥＴ照射に対する骨髄
の応答」：Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、「放射線毒性学：骨髄及
び白血病」（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：ｂｏｎｅ ｍａｒｒ
ｏｗ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ），Ｌｏｎｄｏｎ：Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ
Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９５，９１−１１６頁。
照射症候群の発症に影響する生物学的因子」：Ｂｒｏｅｒｓｅ ＪＪ，ＭａｃＶ
ｉｔｔｉｅ ＴＪ，編集、「全身照射に対する異なる種の応答」（Ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｐｅｃｉｅｓ ｔｏ ｔｏｔａｌ ｂｏｄ
ｙ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．）Ｂｏｓｔｏｎ：Ｍａｒｔｉｎｕｓ Ｎｉｊｈｏ
ｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８４，２０９−１９頁。 Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｆｅｎｇ−Ｔｏｎｇ Ｙ，「低ＬＥＴ照射に対する骨髄
の応答」：Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、「放射線毒性学：骨髄及
び白血病」（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：ｂｏｎｅ ｍａｒｒ
ｏｗ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ），Ｌｏｎｄｏｎ：Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ
Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９５，９１−１１６頁。
【０３６１】
Ｍａｕｃｈ Ｐ，Ｃｏｎｓｔｉｎｅ Ｌ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｊ，Ｋｎ
ｏｓｐｅ Ｗ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｊ，Ｌｉｅｓｖｅｌｄ ＪＬ，Ｄｅｅｇ Ｈ
Ｊ，「造血幹細胞コンパートメント：放射線治療及び化学療法の急性及び後遺作
用」：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９９５
；３１：１３１９−３９。 Ｅｌｌｉｏｔｔ ＴＢ，Ｍａｄｏｎｎａ ＧＳ，Ｌｅｄｎｅｙ ＧＤ，Ｂｒｏ
ｏｋ Ｉ：「照射後感染のための組合わせ療法」：Ｍｉｃｒｏｅｃｏｌ．Ｔｈｅ
ｒ．１９８９；１９：１０５−８．
ｏｓｐｅ Ｗ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｊ，Ｌｉｅｓｖｅｌｄ ＪＬ，Ｄｅｅｇ Ｈ
Ｊ，「造血幹細胞コンパートメント：放射線治療及び化学療法の急性及び後遺作
用」：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９９５
；３１：１３１９−３９。 Ｅｌｌｉｏｔｔ ＴＢ，Ｍａｄｏｎｎａ ＧＳ，Ｌｅｄｎｅｙ ＧＤ，Ｂｒｏ
ｏｋ Ｉ：「照射後感染のための組合わせ療法」：Ｍｉｃｒｏｅｃｏｌ．Ｔｈｅ
ｒ．１９８９；１９：１０５−８．
【０３６２】
Ｍａｄｏｎｎａ ＧＳ，Ｌｅｄｎｅｙ ＧＤ，Ｅｌｌｉｏｔｔ ＴＢ，Ｂｒｏ
ｏｋ Ｉ，Ｕｌｒｉｃｈ ＪＴ，Ｍｙｅｒｓ ＫＲ，Ｐａｔｃｈｅｎ ＭＬ，Ｗ
ａｌｋｅｒ ＲＩ：「好中球減少症の動物における感染に対するトレハロースジ
マイコレート強化耐性」：Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．１９８９；５７：２４９
５−５０１。 Ｐａｔｃｈｅｎ ＭＬ，ＭａｃＶｉｔｔｉｅ ＴＪ，Ｓｏｌｂｅｒｇ ＢＤ，
Ｄ‘Ａｌｅｓａｎｄｒｏ ＭＭ，Ｂｒｏｏｋ Ｉ：「ポリサッカライド単独及び
アミノチオールとの組み合わせによる放射線防護」：Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ Ｒｅ
ｓ．１９９２；１２：（２）２３３−４８。
ｏｋ Ｉ，Ｕｌｒｉｃｈ ＪＴ，Ｍｙｅｒｓ ＫＲ，Ｐａｔｃｈｅｎ ＭＬ，Ｗ
ａｌｋｅｒ ＲＩ：「好中球減少症の動物における感染に対するトレハロースジ
マイコレート強化耐性」：Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．１９８９；５７：２４９
５−５０１。 Ｐａｔｃｈｅｎ ＭＬ，ＭａｃＶｉｔｔｉｅ ＴＪ，Ｓｏｌｂｅｒｇ ＢＤ，
Ｄ‘Ａｌｅｓａｎｄｒｏ ＭＭ，Ｂｒｏｏｋ Ｉ：「ポリサッカライド単独及び
アミノチオールとの組み合わせによる放射線防護」：Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ Ｒｅ
ｓ．１９９２；１２：（２）２３３−４８。
【０３６３】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＶＭ，Ａｄａｍｏｖｉｃｚ ＪＪ，Ｅｌｌｉｏｔｔ ＴＢ
，Ｍｏｏｒｅ ＭＭ，Ｍａｄｏｎｎａ ＧＳ，Ｊａｃｋｓｏｎ ＩＩＩ ＷＥ，
Ｌｅｄｎｅｙ ＧＤ，Ｇａｕｓｅ ＷＣ，「血液調整サイトカインの遺伝子発現
は、致死量以下のガンマ線照射後に内因的に高められ、また生物学的応答変更剤
の治療的投与によって区別的に強化される」：J．Immunol．１９９４；１５３：
２３２１−３０。Ｆｅｄｏｒｏｃｋｏ Ｐ，Ｍａｃｋｏｖａ Ｏ．：「組み合わ
せ療法放射線防護：リポソームムラミルトリペプチドホスファチジルエタノール
アミン（ＭＴＰ−ＰＥ）及びインドメタシンの組合わせ使用によるガンマ線照射
したマウスにおける生存率及び造血回復の増加」：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｎｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．１９９６；１８：３２９−３７。
，Ｍｏｏｒｅ ＭＭ，Ｍａｄｏｎｎａ ＧＳ，Ｊａｃｋｓｏｎ ＩＩＩ ＷＥ，
Ｌｅｄｎｅｙ ＧＤ，Ｇａｕｓｅ ＷＣ，「血液調整サイトカインの遺伝子発現
は、致死量以下のガンマ線照射後に内因的に高められ、また生物学的応答変更剤
の治療的投与によって区別的に強化される」：J．Immunol．１９９４；１５３：
２３２１−３０。Ｆｅｄｏｒｏｃｋｏ Ｐ，Ｍａｃｋｏｖａ Ｏ．：「組み合わ
せ療法放射線防護：リポソームムラミルトリペプチドホスファチジルエタノール
アミン（ＭＴＰ−ＰＥ）及びインドメタシンの組合わせ使用によるガンマ線照射
したマウスにおける生存率及び造血回復の増加」：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｎｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．１９９６；１８：３２９−３７。
【０３６４】
Ｎｅｔａ Ｒ，Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ ＪＪ，Ｄｏｕｃｈｅｓ ＳＤ，「ヒト組
換えインターロイキンｌａ、腫瘍壊死因子、顆粒球コロニイ−刺激因子、及びミ
ズミ類組換え顆粒球−マクロファージコロニイ−刺激因子の放射線防護作用の相
互依存」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８；１４０：１０８−１１。 Ｗａｄｄｉｃｋ ＫＧ，Ｓｏｎｇ ＣＷ，Ｓｏｕｚａ Ｌ，Ｕｃｋｕｎ ＦＭ
：「組換え顆粒球コロニイ−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、組換え顆粒球−マクロフ
ァージＣＳＦ、及びそれらの組合わせのインビボ放射線防護効果の比較分析。」
：Ｂｌｏｏｄ，１９９１；７７：２３６４−７１。
換えインターロイキンｌａ、腫瘍壊死因子、顆粒球コロニイ−刺激因子、及びミ
ズミ類組換え顆粒球−マクロファージコロニイ−刺激因子の放射線防護作用の相
互依存」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８；１４０：１０８−１１。 Ｗａｄｄｉｃｋ ＫＧ，Ｓｏｎｇ ＣＷ，Ｓｏｕｚａ Ｌ，Ｕｃｋｕｎ ＦＭ
：「組換え顆粒球コロニイ−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、組換え顆粒球−マクロフ
ァージＣＳＦ、及びそれらの組合わせのインビボ放射線防護効果の比較分析。」
：Ｂｌｏｏｄ，１９９１；７７：２３６４−７１。
【０３６５】
ＭａｃＶｉｔｔｉｅ ＴＪ，Ｗｅｉｓｓ ＪＦ，Ｂｒｏｗｎｅ Ｄ：「放射線
損傷の処置における進歩」：Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ／Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．１９９６。 Ｋｕｍａｒ ＫＳ，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ Ｖ，Ｐａｌａｚｚｏｌｏ Ｄ，Ｋ
ｅｎｄｒｉｃｋ ＪＭ，Ｃｌａｒｋ ＥＰ：「イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ
）及びミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）の組合わせによる、放射線
照射マウスの相乗保護」：Ｈｏｎｎ ＫＶ，Ｎｉｇａｍ Ｓ，Ｍａｒｎｅｔ Ｌ
Ｊ編集、「癌、炎症及び放射線損傷におけるエイコサノイド類及びその他の生体
活性脂質２」：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９９７，８３
１−９頁。
損傷の処置における進歩」：Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ／Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．１９９６。 Ｋｕｍａｒ ＫＳ，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ Ｖ，Ｐａｌａｚｚｏｌｏ Ｄ，Ｋ
ｅｎｄｒｉｃｋ ＪＭ，Ｃｌａｒｋ ＥＰ：「イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ
）及びミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）の組合わせによる、放射線
照射マウスの相乗保護」：Ｈｏｎｎ ＫＶ，Ｎｉｇａｍ Ｓ，Ｍａｒｎｅｔ Ｌ
Ｊ編集、「癌、炎症及び放射線損傷におけるエイコサノイド類及びその他の生体
活性脂質２」：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９９７，８３
１−９頁。
【０３６６】
Ｂｅｎ−Ｎａｈｔａｎ Ｄ，Ｌａｃｈｍｉ Ｂ，Ｌｕｓｔｉｇ Ｓ，Ｆｅｕｅ
ｒｓｔｅｉｎ Ｇ：「ウイルス性脳炎に感染したマウスにおけるデヒドロエピア
ンドロステロンによる防護」：Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．１９９１；１２０：２６
３−７１。 Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ：「アンドロステンジオールは、マ
ウスにおける致死的感染に対する全身的抵抗を調節する。」：Ａｒｃｈ．Ｖｉｒ
ｏｌ．１９９２；１２７：１０３−１５。 Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ：「感染に対する全身的防護にかか
わる皮膚免疫性の可動化」：Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９２；６
５０：３６３−６。
ｒｓｔｅｉｎ Ｇ：「ウイルス性脳炎に感染したマウスにおけるデヒドロエピア
ンドロステロンによる防護」：Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．１９９１；１２０：２６
３−７１。 Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ：「アンドロステンジオールは、マ
ウスにおける致死的感染に対する全身的抵抗を調節する。」：Ａｒｃｈ．Ｖｉｒ
ｏｌ．１９９２；１２７：１０３−１５。 Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ：「感染に対する全身的防護にかか
わる皮膚免疫性の可動化」：Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９２；６
５０：３６３−６。
【０３６７】
Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ ＫＲ，Ｍａｒｔｉｎ ＥＧ，Ｈｅａｌｅｙ ＭＣ：「ク
リプトスポリジウム パルバン（Crystosporidium parvum）に感染した免疫抑制
ラットにおけるデヒドロエピアンドロステロンの効果」：Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏ
ｌ．１９９３；７９：３６４−７０。 Ａｒａｎｅｏ Ｂ，Ｄａｙｎｅｓ Ｒ：「火傷後の免疫能力の保有における抗
グルココルチコイドよりも大きいデヒドロエピアンドロステロンの機能」：Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５；１３６：３９３−４０１。 Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｓｈｅｒｉｄａｎ ＪＡ，Ｌｏｒｉａ ＲＭ：「ポリ
クローナルＴＨ２免疫応答のステロイドホルモン調整」：Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，１９９５；７７４：３２３−５。
リプトスポリジウム パルバン（Crystosporidium parvum）に感染した免疫抑制
ラットにおけるデヒドロエピアンドロステロンの効果」：Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏ
ｌ．１９９３；７９：３６４−７０。 Ａｒａｎｅｏ Ｂ，Ｄａｙｎｅｓ Ｒ：「火傷後の免疫能力の保有における抗
グルココルチコイドよりも大きいデヒドロエピアンドロステロンの機能」：Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５；１３６：３９３−４０１。 Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｓｈｅｒｉｄａｎ ＪＡ，Ｌｏｒｉａ ＲＭ：「ポリ
クローナルＴＨ２免疫応答のステロイドホルモン調整」：Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，１９９５；７７４：３２３−５。
【０３６８】
Ｇｉａｎｏｔｔｉ Ｌ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＪＷ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ Ｒ
，Ｐｙｌｅｓ Ｔ：「ステロイド治療は火傷したマウスにおける消化器官バリア
機能、ホスト防衛、及び生き残りを変えることができる。」：Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒ
ｅｓ．１９９６；６２：５３−８。 Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｓｈｅｒｉｄａｎ ＪＦ：「ＤＨ
ＥＡ−アンドロステンジオールの代謝物によるインフルエンザウイルス感染に対
する免疫応答の内分泌調整」：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７；７８
：２０３−１１。 Ｓｕｉｔｔｅｒｓ Ａｌ，Ｓｈａｗ Ｓ，Ｗａｌｅｓ ＭＲ，Ｐｏｒｔｅｒ
ＪＰ，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｊ，Ｗｏｏｄｇｅｒ Ｒ，Ｂｒａｎｄ Ｈ，Ｂｏｄｍｅ
ｒ Ｍ，Ｆｏｕｌｋｅｓ Ｒ：「デヒドロ−エピアンドロステロン及びデヒドロ
エピアンドロステロン硫酸塩の免疫増強効果及びステロイドスルファターゼの役
割」：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９７；９１：３１４−２１。
，Ｐｙｌｅｓ Ｔ：「ステロイド治療は火傷したマウスにおける消化器官バリア
機能、ホスト防衛、及び生き残りを変えることができる。」：Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒ
ｅｓ．１９９６；６２：５３−８。 Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｓｈｅｒｉｄａｎ ＪＦ：「ＤＨ
ＥＡ−アンドロステンジオールの代謝物によるインフルエンザウイルス感染に対
する免疫応答の内分泌調整」：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７；７８
：２０３−１１。 Ｓｕｉｔｔｅｒｓ Ａｌ，Ｓｈａｗ Ｓ，Ｗａｌｅｓ ＭＲ，Ｐｏｒｔｅｒ
ＪＰ，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｊ，Ｗｏｏｄｇｅｒ Ｒ，Ｂｒａｎｄ Ｈ，Ｂｏｄｍｅ
ｒ Ｍ，Ｆｏｕｌｋｅｓ Ｒ：「デヒドロ−エピアンドロステロン及びデヒドロ
エピアンドロステロン硫酸塩の免疫増強効果及びステロイドスルファターゼの役
割」：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９７；９１：３１４−２１。
【０３６９】
Ｃａｒｒ ＤＪ：「三叉神経神経節におけるＩＦＮ−ガンマの増加したレベル
は、アンドロステンジオールを皮下投与した後のＨＳＶ−１誘発脳炎に対する防
護と関連する。」：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；８９：１６０−
７。 Ｄａｉｇｌｅ Ｊ，Ｃａｒｒ ＤＪ：「アンドロステンジオールは、タイプ１
ＩＦＮ産生の増加によるヘルペスシンプレックスウイルス タイプ１−誘発脳炎
に拮抗する。」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；１６０：３０６０−６。 Ｙｅｎ ＳＳＣ，Ｍｏｒａｌｅｓ ＡＪ，Ｋｈｏｒｒａｍ Ｏ：「加令した男
性及び女性におけるＤＨＥＡの置換。強力な治療効果。」：Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．１９９５；７７４：１２８−４２。
は、アンドロステンジオールを皮下投与した後のＨＳＶ−１誘発脳炎に対する防
護と関連する。」：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；８９：１６０−
７。 Ｄａｉｇｌｅ Ｊ，Ｃａｒｒ ＤＪ：「アンドロステンジオールは、タイプ１
ＩＦＮ産生の増加によるヘルペスシンプレックスウイルス タイプ１−誘発脳炎
に拮抗する。」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；１６０：３０６０−６。 Ｙｅｎ ＳＳＣ，Ｍｏｒａｌｅｓ ＡＪ，Ｋｈｏｒｒａｍ Ｏ：「加令した男
性及び女性におけるＤＨＥＡの置換。強力な治療効果。」：Ａｎｎ．ＮＹ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．１９９５；７７４：１２８−４２。
【０３７０】
Ｄａｎｅｎｂｅｒｇ ＨＤ，Ａｌｐｅｒｔ Ｇ，Ｌｕｓｔｉｇ Ｓ，Ｂｅｎ−
Ｎａｔｈａｎ Ｄ：「デヒドロエピアンドロステロンは、エンドトキシン毒性か
らマウスを保護し、また腫瘍壊死因子産生を減少させる。」：Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９２；３６：２２７５−９。 Ａｒａｇｈｉ−Ｎｉｋｎａｍ Ｍ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，Ｊｉａｎｇ Ｓ，Ｃａｌ
ｌ Ｏ，Ｅｓｋｅｌｓｏｎ ＣＤ，Ｗａｔｓｏｎ ＲＲ：「ネズミ類白血病レト
ロウイルスに感染したマウスにおいて、サイトカイン異常調整及び増加した酸化
は、デヒドロエピアンドロステロンにより防止される。」：Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９７；２１６：３８６−９１。
Ｎａｔｈａｎ Ｄ：「デヒドロエピアンドロステロンは、エンドトキシン毒性か
らマウスを保護し、また腫瘍壊死因子産生を減少させる。」：Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９２；３６：２２７５−９。 Ａｒａｇｈｉ−Ｎｉｋｎａｍ Ｍ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，Ｊｉａｎｇ Ｓ，Ｃａｌ
ｌ Ｏ，Ｅｓｋｅｌｓｏｎ ＣＤ，Ｗａｔｓｏｎ ＲＲ：「ネズミ類白血病レト
ロウイルスに感染したマウスにおいて、サイトカイン異常調整及び増加した酸化
は、デヒドロエピアンドロステロンにより防止される。」：Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９７；２１６：３８６−９１。
【０３７１】
Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐａｎｄｏ Ｒ，Ｄｅ Ｌａ Ｌｕｚ Ｓｔｒｅｂｅｒ
Ｍ，Ｏｒｏｚｃｏ Ｈ，Ａｒｒｉａｇａ Ｋ，Ｐａｖｏｎ Ｌ，Ａｌ−Ｎａｋ
ｈｌｉ ＳＡ，Ｒｏｏｋ ＧＡ：「ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける結核の進行及び
サイトカインプロフィールに対するアンドロステンジオール及びデヒドロエピア
ンドロステロンの効果」：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９８；９５：２３４−４
１。 Ｉｎｓｅｒｒａ Ｐ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，Ａｒｄｅｓｔａｎｉ ＳＫ，Ａｒａｇ
ｈｉ−Ｎｉｋｎａｍ Ｍ，Ｌｉａｎｇ Ｂ，Ｊｉａｎｇ Ｓ，Ｓｈａｗ Ｄ，Ｍ
ｏｌｉｔｏｒ Ｍ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｋ，Ｗａｔｓｏｎ ＲＲ：「老齢のマウス
のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びメラトニン（ＭＬＴ）による
サイトカイン産生の調整」：Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１
９９８；２１８：７６−８２。
Ｍ，Ｏｒｏｚｃｏ Ｈ，Ａｒｒｉａｇａ Ｋ，Ｐａｖｏｎ Ｌ，Ａｌ−Ｎａｋ
ｈｌｉ ＳＡ，Ｒｏｏｋ ＧＡ：「ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける結核の進行及び
サイトカインプロフィールに対するアンドロステンジオール及びデヒドロエピア
ンドロステロンの効果」：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９８；９５：２３４−４
１。 Ｉｎｓｅｒｒａ Ｐ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，Ａｒｄｅｓｔａｎｉ ＳＫ，Ａｒａｇ
ｈｉ−Ｎｉｋｎａｍ Ｍ，Ｌｉａｎｇ Ｂ，Ｊｉａｎｇ Ｓ，Ｓｈａｗ Ｄ，Ｍ
ｏｌｉｔｏｒ Ｍ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｋ，Ｗａｔｓｏｎ ＲＲ：「老齢のマウス
のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）及びメラトニン（ＭＬＴ）による
サイトカイン産生の調整」：Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１
９９８；２１８：７６−８２。
【０３７２】
Ｋｉｍｕｒａ Ｍ，Ｔａｎａｋａ Ｓ−Ｉ，Ｙａｍａｄａ Ｙ，Ｋｉｕｃｈｉ
Ｙ，Ｙａｍａｋａｗａ Ｔ，Ｓｅｋｉｈａｒａ Ｈ：「デヒドロエピアンドロ
ステロンは、血清腫瘍壊死因子を減少し、またインシュリン感受性を保有させる
：遺伝的肥満ズッカー（Zucker）肥満ラットにおける二次的体重減少からの独立
性作用。」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９８；１３９：３２４９−５３。 Ｍｏｙｎｉｈａｎ ＪＡ，Ｃａｌｌａｈａｎ ＴＡ，Ｋｅｌｌｅｙ ＳＰ，Ｃ
ａｍｐｂｅｌｌ ＬＭ：「脾臓細胞によるタイプ１及びタイプ２サイトカイン産
生のアドレナリン系ホルモン調整：デキサメタソン及びデヒドロエピアンドロス
テロンは、インビトロで、インターロイキン−２、インターロイキン−４及びイ
ンターフェロン−ガンマ産生を抑制する。」：Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９
９８；１８４：５８−６４。
Ｙ，Ｙａｍａｋａｗａ Ｔ，Ｓｅｋｉｈａｒａ Ｈ：「デヒドロエピアンドロ
ステロンは、血清腫瘍壊死因子を減少し、またインシュリン感受性を保有させる
：遺伝的肥満ズッカー（Zucker）肥満ラットにおける二次的体重減少からの独立
性作用。」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９８；１３９：３２４９−５３。 Ｍｏｙｎｉｈａｎ ＪＡ，Ｃａｌｌａｈａｎ ＴＡ，Ｋｅｌｌｅｙ ＳＰ，Ｃ
ａｍｐｂｅｌｌ ＬＭ：「脾臓細胞によるタイプ１及びタイプ２サイトカイン産
生のアドレナリン系ホルモン調整：デキサメタソン及びデヒドロエピアンドロス
テロンは、インビトロで、インターロイキン−２、インターロイキン−４及びイ
ンターフェロン−ガンマ産生を抑制する。」：Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９
９８；１８４：５８−６４。
【０３７３】
Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｌｏｒｉａ ＲＭ：「ネズミ類マクロファージ機能の
内分泌調整：デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、及びア
ンドロステントリオールの効果」：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；
８４：６１−８。 ＭａｃＶｉｔｔｉｅ ＴＪ，Ｆａｒｅｓｅ ＡＭ：「放射線誘発造血損傷を処
置するための実験的手段」：Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、「放射
線毒性学：骨髄及び白血病」（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：ｂ
ｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ）：Ｌｏｎｄｏｎ；Ｔａｙ
ｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９５，１４１−９４頁。 Ｐａｔｃｈｅｎ ＭＬ：「放射線誘発造血損傷を処置するための単独及び組み
合わせサイトカイン治療」：Ａｄｖ．Ｂｉｏｓｃｉ．１９９６；９４：２１−３
６。
内分泌調整：デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオール、及びア
ンドロステントリオールの効果」：Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８；
８４：６１−８。 ＭａｃＶｉｔｔｉｅ ＴＪ，Ｆａｒｅｓｅ ＡＭ：「放射線誘発造血損傷を処
置するための実験的手段」：Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、「放射
線毒性学：骨髄及び白血病」（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：ｂ
ｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ）：Ｌｏｎｄｏｎ；Ｔａｙ
ｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９５，１４１−９４頁。 Ｐａｔｃｈｅｎ ＭＬ：「放射線誘発造血損傷を処置するための単独及び組み
合わせサイトカイン治療」：Ａｄｖ．Ｂｉｏｓｃｉ．１９９６；９４：２１−３
６。
【０３７４】
Ｎｅｔａ Ｒ：「サイトカインによる放射線損傷の緩和」：Ｓｔｅｍ Ｃｅｌ
ｌｓ Ｄａｙｔ，１９９７；１５（Ｓｕｐｐｌ．２）：８７−９４。 Ｓｏｎｋａ Ｊ，Ｓｔｒａｋｏｖａ Ｍ：「デヒドロエピアンドロステロンに
より予備処置された照射マウスの生存率」：Ａｇｒｅｓｓｏｌｏｇｉｅ，１９７
０；１１：４２１−６。 Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｌｏｒｉａ ＲＭ：「デヒドロエピアンドロステロン
、アンドロステンジオール、及びアンドロステントリオールによるリンパ細胞活
性のインビトロ強化」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４；１５３：１５４４−５
２。
ｌｓ Ｄａｙｔ，１９９７；１５（Ｓｕｐｐｌ．２）：８７−９４。 Ｓｏｎｋａ Ｊ，Ｓｔｒａｋｏｖａ Ｍ：「デヒドロエピアンドロステロンに
より予備処置された照射マウスの生存率」：Ａｇｒｅｓｓｏｌｏｇｉｅ，１９７
０；１１：４２１−６。 Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｌｏｒｉａ ＲＭ：「デヒドロエピアンドロステロン
、アンドロステンジオール、及びアンドロステントリオールによるリンパ細胞活
性のインビトロ強化」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４；１５３：１５４４−５
２。
【０３７５】
ＭｃＬａｃｈｌａｎ ＪＡ，Ｓｅｒｋｉｎ ＣＤ，Ｂａｋｏｕｃｈｅ Ｏ：「
リポポリサッカライド−刺激した単球細胞毒性のデヒドロエピアンドロステロン
調整」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６；１５６：３２８−３５。 Ｒｉｓｄｏｎ Ｇ，Ｋｕｍａｒ Ｖ，Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｍ：「ネズミ類のリン
パ球形成及び骨髄造血に対するデヒドロエピアンドロステロンの示差的効果」：
Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９１；１９：１２８−３１。 Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、「放射線毒性学：骨髄及び白血病
」、Ｌｏｎｄｏｎ：Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｉｎｃ．１９９５。
リポポリサッカライド−刺激した単球細胞毒性のデヒドロエピアンドロステロン
調整」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６；１５６：３２８−３５。 Ｒｉｓｄｏｎ Ｇ，Ｋｕｍａｒ Ｖ，Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｍ：「ネズミ類のリン
パ球形成及び骨髄造血に対するデヒドロエピアンドロステロンの示差的効果」：
Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９１；１９：１２８−３１。 Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、「放射線毒性学：骨髄及び白血病
」、Ｌｏｎｄｏｎ：Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｉｎｃ．１９９５。
【０３７６】
Ｍｙｓｋａ ＪＣ，Ａｄａｍｓ ＴＬ，Ｂｈａｔｔ ＲＣ，Ｂｒｏｏｍ ＪＧ
，Ｐｉｔｃｈｅｒ ＣＤ，Ｓｈａｒｐｎａｃｋ ＦＭ ＩＩ，Ｓｔ．Ｊｏｈｎ
ＴＪ，Ｔｏｍｅｓ ＢＡ，Ｖａｖｒｉｎａ Ｇ，Ｇｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ ＨＭ
：「コバルト照射設備で使用するための配列：ＡＦＲＲＩ技術報告９７−２」：
Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ，１９９７年９月。 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉｓｔｓ
ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＡＡＰＭ Ｔａｓｋ Ｇｒｏｕｐ２１）。「高エネル
ギーフォトン及び電子ビームからの吸収量の測定方法」：Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．１
９８３；１０：７４１−７１。
，Ｐｉｔｃｈｅｒ ＣＤ，Ｓｈａｒｐｎａｃｋ ＦＭ ＩＩ，Ｓｔ．Ｊｏｈｎ
ＴＪ，Ｔｏｍｅｓ ＢＡ，Ｖａｖｒｉｎａ Ｇ，Ｇｅｒｓｔｅｎｂｅｒｇ ＨＭ
：「コバルト照射設備で使用するための配列：ＡＦＲＲＩ技術報告９７−２」：
Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ，１９９７年９月。 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉｓｔｓ
ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＡＡＰＭ Ｔａｓｋ Ｇｒｏｕｐ２１）。「高エネル
ギーフォトン及び電子ビームからの吸収量の測定方法」：Ｍｅｄ．Ｐｈｙｓ．１
９８３；１０：７４１−７１。
【０３７７】
Ｈａｍｍｅｒ ＪＧ，Ｈａｒｒｉｓ ＨＡ，Ｋｏｍｍ ＢＳ，Ｇｏｏｄｗｉｎ
Ｔ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｖａｎ Ｗｉｎｋｌｅ Ｔ：「ラットにおける親
水性ステロイド類似化合物の皮下注射用の６種のビヒクルの全体の効果及び組織
学的効果の比較」：Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｔｏｐ．Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．１９
９６；３５：７２。 Ｓｅｅｄ ＴＭ，Ｆｒｉｔｚ ＴＥ，Ｔｏｌｌｅ ＤＶ，Ｐｏｏｌｅ ＣＭ，
Ｌｏｍｂａｒｄ ＬＳ，Ｄｏｙｌｅ ＤＥ，Ｋａｓｐａｒ ＬＶ，Ｃｕｌｌｅｎ
ＳＭ，Ｃａｒｎｅｓ ＢＡ：「連続ガンマ線照射下にあるイヌの生存パターン
及び血液病理学的応答」：Ｂｒｏｅｒｓｅ ＪＪ，ＭａｃＶｉｔｔｉｅ ＴＪ編
集、「全身照射に対する異なる種の応答」：Ｂｏｓｔｏｎ：Ｍａｒｔｉｎｕｓ
Ｎｉｊｈｏｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８４，１３７−１５９頁。
Ｔ，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｖａｎ Ｗｉｎｋｌｅ Ｔ：「ラットにおける親
水性ステロイド類似化合物の皮下注射用の６種のビヒクルの全体の効果及び組織
学的効果の比較」：Ｃｏｎｔｅｍｐ．Ｔｏｐ．Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．１９
９６；３５：７２。 Ｓｅｅｄ ＴＭ，Ｆｒｉｔｚ ＴＥ，Ｔｏｌｌｅ ＤＶ，Ｐｏｏｌｅ ＣＭ，
Ｌｏｍｂａｒｄ ＬＳ，Ｄｏｙｌｅ ＤＥ，Ｋａｓｐａｒ ＬＶ，Ｃｕｌｌｅｎ
ＳＭ，Ｃａｒｎｅｓ ＢＡ：「連続ガンマ線照射下にあるイヌの生存パターン
及び血液病理学的応答」：Ｂｒｏｅｒｓｅ ＪＪ，ＭａｃＶｉｔｔｉｅ ＴＪ編
集、「全身照射に対する異なる種の応答」：Ｂｏｓｔｏｎ：Ｍａｒｔｉｎｕｓ
Ｎｉｊｈｏｆｆ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８４，１３７−１５９頁。
【０３７８】
Ｆｒｉｔｚ ＴＥ，Ｓｅｅｄ ＴＭ，Ｔｏｌｌｅ ＤＶ，Ｌｏｍｂａｒｄ Ｌ
Ｓ：「コバルト−６０ガンマ線によるビーグル犬の延長された全身照射の後遺症
」：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＣ，ＭｃＧａｆｆｅｙ ＪＡ編集、「動物における生
涯照射作用；彼等は何を我々に語ることができるか？」：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ
，ＤＣ：Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃ
ａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ，１９８６，１１６−１４１頁。 Ｓｅｅｄ ＴＭ，Ｋａｓｐａｒ ＬＶ：「ＪＡＮＵＳ融合ニュートロンによる
変更された前白血病犬の先駆細胞の精査」：Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．１９９１；
１２８：５８１−５８６。
Ｓ：「コバルト−６０ガンマ線によるビーグル犬の延長された全身照射の後遺症
」：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＣ，ＭｃＧａｆｆｅｙ ＪＡ編集、「動物における生
涯照射作用；彼等は何を我々に語ることができるか？」：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ
，ＤＣ：Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃ
ａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ，１９８６，１１６−１４１頁。 Ｓｅｅｄ ＴＭ，Ｋａｓｐａｒ ＬＶ：「ＪＡＮＵＳ融合ニュートロンによる
変更された前白血病犬の先駆細胞の精査」：Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．１９９１；
１２８：５８１−５８６。
【０３７９】
Ｌｏｒｄ ＢＩ，Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ：「放射線毒性学：骨髄及び白血病」：
Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ：ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，Ｌｏｎｄｏ
ｎ：Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９５，１−２１頁。 Ｖｉａｌ Ｔ，Ｄｅｓｃｏｔｅｓ Ｊ：「造血性成長因子として使用されるサ
イトカインの臨床毒性」：Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ，１９９５；１３：３７１−
４０６。 Ａｒａｎｅｏ ＢＡ，Ｓｈｅｌｂｙ Ｊ，Ｌｉ ＧＺ，Ｋｕ Ｗ，Ｄａｙｎｅ
ｓ ＲＡ：「火傷したマウスに対するデヒドロエピアンドロステロンの投与は、
正常免疫学的能力を保存する。」：Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１９９３；１２８：３
１８−２５。
Ｈｅｎｄｒｙ ＪＨ，Ｌｏｒｄ ＢＩ編集、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ：ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，Ｌｏｎｄｏ
ｎ：Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９５，１−２１頁。 Ｖｉａｌ Ｔ，Ｄｅｓｃｏｔｅｓ Ｊ：「造血性成長因子として使用されるサ
イトカインの臨床毒性」：Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ，１９９５；１３：３７１−
４０６。 Ａｒａｎｅｏ ＢＡ，Ｓｈｅｌｂｙ Ｊ，Ｌｉ ＧＺ，Ｋｕ Ｗ，Ｄａｙｎｅ
ｓ ＲＡ：「火傷したマウスに対するデヒドロエピアンドロステロンの投与は、
正常免疫学的能力を保存する。」：Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１９９３；１２８：３
１８−２５。
【０３８０】
Ｄａｙｎｅｓ ＲＡ，Ａｒａｎｅｏ ＢＡ，Ｅｒｓｈｌｅｒ ＷＢ，Ｍａｌｏ
ｎｅｙ Ｃ，Ｌｉ ＧＺ，Ｒｙｕ ＳＹ：「正常な老化に伴うＩＬ−６生産の変
更された調整。デヒドロエピアンドロステロン及びそのサルフェート化誘導体の
年齢付随衰退に対する関連可能性」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１５０：
５２１９−３０。 Ｋｉｍ ＨＲ，Ｒｙｕ ＳＹ，Ｋｉｍ ＨＳ，Ｃｈｏｉ ＢＭ，Ｌｅｅ ＥＪ
，Ｋｉｍ ＨＭ，Ｃｈｕｎｇ ＨＴ：「デヒドロエピアンドロステロンの投与は
、マウスにおける高用量抗原により誘発される免疫抑制を逆行させる」：Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５；２４：５８３−９３。 Ｓｅｅｄ ＴＭ，Ｃｕｌｌｅｎ ＳＭ，Ｋａｓｐａｒ ＬＶ，Ｔｏｌｌｅ Ｄ
Ｖ，Ｆｒｉｔｚ ＴＥ：「延長されたガンマ線照射の血液病理学的影響：顆粒球
保存及び顆粒球移動の変更」：Ｂｌｏｏｄ，１９８０；５６：４２−５１。
ｎｅｙ Ｃ，Ｌｉ ＧＺ，Ｒｙｕ ＳＹ：「正常な老化に伴うＩＬ−６生産の変
更された調整。デヒドロエピアンドロステロン及びそのサルフェート化誘導体の
年齢付随衰退に対する関連可能性」：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９３；１５０：
５２１９−３０。 Ｋｉｍ ＨＲ，Ｒｙｕ ＳＹ，Ｋｉｍ ＨＳ，Ｃｈｏｉ ＢＭ，Ｌｅｅ ＥＪ
，Ｋｉｍ ＨＭ，Ｃｈｕｎｇ ＨＴ：「デヒドロエピアンドロステロンの投与は
、マウスにおける高用量抗原により誘発される免疫抑制を逆行させる」：Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５；２４：５８３−９３。 Ｓｅｅｄ ＴＭ，Ｃｕｌｌｅｎ ＳＭ，Ｋａｓｐａｒ ＬＶ，Ｔｏｌｌｅ Ｄ
Ｖ，Ｆｒｉｔｚ ＴＥ：「延長されたガンマ線照射の血液病理学的影響：顆粒球
保存及び顆粒球移動の変更」：Ｂｌｏｏｄ，１９８０；５６：４２−５１。
【０３８１】
Ｆｕｊｉｋａｗａ Ｈ，Ｏｋｕｒａ Ｆ，Ｋｕｗａｎｏ Ｙ，Ｓｅｋｉｚａｗ
ａ Ａ，Ｃｈｉｂａ Ｈ，Ｓｈｉｍｏｄａｉｒａ Ｋ，Ｓａｉｔｏ Ｈ，Ｙａｎ
ａｉｈａｒａ Ｔ：「造骨細胞におけるステロイドスルファターゼ活性。」：Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７；２３１：４
２−７。 Ｌｅａ−Ｃｕｒｒｉｅ ＹＲ，Ｗｕ ＳＭ，ＭｃＩｎｔｏｓｈ ＭＫ：「雄ラ
ットにおける脂肪組織塊及び細胞充実性（cellularity）に対するデヒドロエピ
アンドロステロン−スルフェートの短期間投与の効果」：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ
．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９７；２１：１４７−５４。
ａ Ａ，Ｃｈｉｂａ Ｈ，Ｓｈｉｍｏｄａｉｒａ Ｋ，Ｓａｉｔｏ Ｈ，Ｙａｎ
ａｉｈａｒａ Ｔ：「造骨細胞におけるステロイドスルファターゼ活性。」：Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７；２３１：４
２−７。 Ｌｅａ−Ｃｕｒｒｉｅ ＹＲ，Ｗｕ ＳＭ，ＭｃＩｎｔｏｓｈ ＭＫ：「雄ラ
ットにおける脂肪組織塊及び細胞充実性（cellularity）に対するデヒドロエピ
アンドロステロン−スルフェートの短期間投与の効果」：Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ
．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９７；２１：１４７−５４。
【０３８２】
Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｎ，Ｈａｊｉ Ｍ，Ｓａｋａｉ Ｙ，Ｏｎｏ Ｙ，Ｕｍ
ｅｄａ Ｆ，Ｎａｗａｔａ Ｈ：「培養ヒト線維芽細胞におけるグルコース取り
込みに対するデヒドロエピアンドロステロンの効果」：Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，
１９９５；４４：５４３−８。 Ｍｅｉｋｌｅ ＡＷ，Ｄａｙｎｅｓ ＲＡ，Ａｒａｎｅｏ ＢＡ：「副腎アン
ドロゲン分泌及び生物学的効果」：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１９９１；２０：３８１−４００。Ｍｏｈａｎ ＰＦ
，Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＭＳ：「デヒドロエピアンドロステロンによるマクロファ
ージスーパーオキシド生成の阻害」：Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．１９９３；３
０６：１０−５。
ｅｄａ Ｆ，Ｎａｗａｔａ Ｈ：「培養ヒト線維芽細胞におけるグルコース取り
込みに対するデヒドロエピアンドロステロンの効果」：Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，
１９９５；４４：５４３−８。 Ｍｅｉｋｌｅ ＡＷ，Ｄａｙｎｅｓ ＲＡ，Ａｒａｎｅｏ ＢＡ：「副腎アン
ドロゲン分泌及び生物学的効果」：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１９９１；２０：３８１−４００。Ｍｏｈａｎ ＰＦ
，Ｊａｃｏｂｓｏｎ ＭＳ：「デヒドロエピアンドロステロンによるマクロファ
ージスーパーオキシド生成の阻害」：Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．１９９３；３
０６：１０−５。
【０３８３】
Ｗｈｉｔｃｏｍｂ ＪＭ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＡＧ：「デヒドロエピアンドロ
ステロン及び１６アルファ−Ｂｒ−エピアンドロステロンは、ヒト多形核白血球
によるスーパーオキシドラジカル生成の１２０−テトラデカノイルホルボール−
１３−アセテート刺激を阻害する。」：Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９８
５；６：３３３−５。： Ｐａｓｃａｌｅ Ｒ，Ｇａｒｃｅａ Ｒ，Ｒｕｇｇｉｕ ＭＥ，Ｄａｉｎｏ
Ｌ，Ｆｒａｓｓｅｔｔｏ Ｓ，Ｖａｎｎｉｎｉ ＭＧ，Ｃｏｚｚｏｌｉｎｏ Ｐ
，Ｌｅｎｚｅｒｉｎｉ Ｌ，Ｆｅｏ Ｆ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＡＧ：「グルコー
ス−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼのメディタレーニアン（Maditerranean
）変種を担持する多形核白血球によるスーパーオキシドラジカル生成の１２０−
テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートによる刺激の減少」：Ｃａｒｃ
ｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９８７；８：１５６７−７０。
ステロン及び１６アルファ−Ｂｒ−エピアンドロステロンは、ヒト多形核白血球
によるスーパーオキシドラジカル生成の１２０−テトラデカノイルホルボール−
１３−アセテート刺激を阻害する。」：Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９８
５；６：３３３−５。： Ｐａｓｃａｌｅ Ｒ，Ｇａｒｃｅａ Ｒ，Ｒｕｇｇｉｕ ＭＥ，Ｄａｉｎｏ
Ｌ，Ｆｒａｓｓｅｔｔｏ Ｓ，Ｖａｎｎｉｎｉ ＭＧ，Ｃｏｚｚｏｌｉｎｏ Ｐ
，Ｌｅｎｚｅｒｉｎｉ Ｌ，Ｆｅｏ Ｆ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＡＧ：「グルコー
ス−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼのメディタレーニアン（Maditerranean
）変種を担持する多形核白血球によるスーパーオキシドラジカル生成の１２０−
テトラデカノイルホルボール−１３−アセテートによる刺激の減少」：Ｃａｒｃ
ｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９８７；８：１５６７−７０。
【０３８４】
Ｓｕｚｕｋｉ Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｎ，Ｄａｙｎｅｓ ＲＡ，Ｅｎｇｌｅｍａ
ｎ ＥＧ：「デヒドロエピアンドロステロンは、ヒトＴ細胞の細胞毒エフェクタ
ー機能及びＩＬ−２生成を強化する。」：Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｐａｔｈｏｌ．１９９１；６１：２０２−２１１。 Ｍｅｉｋｌｅ ＡＷ，Ｄｏｒｃｈｕｃｋ ＲＷ，Ａｒａｎｅｏ ＢＡ，Ｓｔｒ
ｉｎｇｈａｍ ＪＤ，Ｅｖａｎｓ ＴＧ，Ｓｐｒｕａｎｃｅ ＳＬ，Ｄａｙｎｅ
ｓ ＲＡ：「ネズミ類Ｔ細胞におけるデヒドロエピアンドロステロン特異レセプ
ター結合複合体の存在」：Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．１９９２；４２：２９３−３０４。
ｎ ＥＧ：「デヒドロエピアンドロステロンは、ヒトＴ細胞の細胞毒エフェクタ
ー機能及びＩＬ−２生成を強化する。」：Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｐａｔｈｏｌ．１９９１；６１：２０２−２１１。 Ｍｅｉｋｌｅ ＡＷ，Ｄｏｒｃｈｕｃｋ ＲＷ，Ａｒａｎｅｏ ＢＡ，Ｓｔｒ
ｉｎｇｈａｍ ＪＤ，Ｅｖａｎｓ ＴＧ，Ｓｐｒｕａｎｃｅ ＳＬ，Ｄａｙｎｅ
ｓ ＲＡ：「ネズミ類Ｔ細胞におけるデヒドロエピアンドロステロン特異レセプ
ター結合複合体の存在」：Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．１９９２；４２：２９３−３０４。
【０３８５】
Ｏｋａｂｅ Ｔ，Ｈａｊｉ Ｍ，Ｔａｋａｙａｎａｇｉ Ｒ，Ａｄａｃｈｉ
Ｍ，Ｉｍａｓａｋｉ Ｋ，Ｋｕｒｉｍｏｔｏ Ｆ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｔ，Ｎａ
ｗａｔａ Ｈ：「活性化ヒトＴリンパ細胞におけるデヒドロエピアンドロステロ
ンによる高親和性デヒドロ−エピアンドロステロン結合活性の上方調整」：Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１９９５；８０：２９９３−６
。 Ｍａｒａｄｎｙ Ｅ，Ｋａｎａｙａｍａ Ｎ，Ｍａｅｈａｒａ Ｋ，Ｋｏｂａ
ｙａｓｈｉ Ｔ，Ｔｅｒａｏ Ｔ：「デヒドロエピアンドロステロンスルフェー
トは、頚部に対するインターロイキン−８の作用を強化する。」：Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ Ｏｂｓｔｅｔ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９６；４２：１９１−５。［６３］Ｗａ
ｘｍａｎ ＤＪ：「ペルオキシゾームプロリフェレーターとしてのデヒドロエピ
アンドロステロンの活性化における代謝の役割」：Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．
１９９６；１５０：Ｓ１２９−Ｓ１４７。
Ｍ，Ｉｍａｓａｋｉ Ｋ，Ｋｕｒｉｍｏｔｏ Ｆ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｔ，Ｎａ
ｗａｔａ Ｈ：「活性化ヒトＴリンパ細胞におけるデヒドロエピアンドロステロ
ンによる高親和性デヒドロ−エピアンドロステロン結合活性の上方調整」：Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１９９５；８０：２９９３−６
。 Ｍａｒａｄｎｙ Ｅ，Ｋａｎａｙａｍａ Ｎ，Ｍａｅｈａｒａ Ｋ，Ｋｏｂａ
ｙａｓｈｉ Ｔ，Ｔｅｒａｏ Ｔ：「デヒドロエピアンドロステロンスルフェー
トは、頚部に対するインターロイキン−８の作用を強化する。」：Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ Ｏｂｓｔｅｔ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９６；４２：１９１−５。［６３］Ｗａ
ｘｍａｎ ＤＪ：「ペルオキシゾームプロリフェレーターとしてのデヒドロエピ
アンドロステロンの活性化における代謝の役割」：Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．
１９９６；１５０：Ｓ１２９−Ｓ１４７。
【０３８６】
Ｐｅｔｅｒｓ ＪＭ，Ｚｈｏｕ ＹＣ，Ｒａｍ ＰＡ，Ｌｅｅ ＳＳ，Ｇｏｎ
ｚａｌｅｚ ＦＪ，Ｗａｘｍａｎ ＤＪ：「デヒドロエピアンドロステロン−３
−ベータ−スルフェートにより発現される遺伝子に必要なペルオキシゾームプロ
リフェレーター活性化レセプターアルファ」：Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．１９９６；５０：６７−７４。 Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｈｕｙｎｈ ＰＮ：「デヒドロエ
ピアンドロステロン及びその代謝物による免疫応答の調整」：Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ．１９９６；１５０：Ｓ２０９−Ｓ２２０。 Ｍｏｒｆｉｎ Ｒ，Ｃｏｕｒｃｈａｙ Ｇ：「マウスにおける免疫応答を増大
する天然７−ヒドロキシル化代謝物の先駆体としてのプレグネノロン及びデヒド
ロエピアンドロステロン」：Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．１９９４；５０：９１−１００。
ｚａｌｅｚ ＦＪ，Ｗａｘｍａｎ ＤＪ：「デヒドロエピアンドロステロン−３
−ベータ−スルフェートにより発現される遺伝子に必要なペルオキシゾームプロ
リフェレーター活性化レセプターアルファ」：Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．１９９６；５０：６７−７４。 Ｌｏｒｉａ ＲＭ，Ｐａｄｇｅｔｔ ＤＡ，Ｈｕｙｎｈ ＰＮ：「デヒドロエ
ピアンドロステロン及びその代謝物による免疫応答の調整」：Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ．１９９６；１５０：Ｓ２０９−Ｓ２２０。 Ｍｏｒｆｉｎ Ｒ，Ｃｏｕｒｃｈａｙ Ｇ：「マウスにおける免疫応答を増大
する天然７−ヒドロキシル化代謝物の先駆体としてのプレグネノロン及びデヒド
ロエピアンドロステロン」：Ｊ．ＳｔｅｒｏｉｄＢｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．１９９４；５０：９１−１００。
【０３８７】
Ｆｒｅｎｋｅｌ ＲＡ，Ｓｌａｕｇｈｔｅｒ ＣＡ，Ｏｒｔｈ Ｋ，Ｍｏｏｍ
ａｗ ＣＲ，Ｈｉｃｋｓ ＳＨ，Ｓｎｙｄｅｒ ＪＭ，Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｍ，Ｐ
ｒｏｕｇｈ ＲＡ，Ｐｕｔｎａｍ ＲＳ，Ｍｉｌｅｗｉｃｈ Ｌ：「デヒドロエ
ピアンドロステロン摂取によるマウス及びラット肝臓におけるペルオキシゾーム
増殖及びペルオキシゾーム酵素の誘発」：Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ
．１９９０；３５：３３３−４２。 Ｙａｍａｄａ Ｊ，Ｓａｋｕｍａ Ｍ，Ｉｋｅｄａ Ｔ，Ｆｕｋｕｄａ Ｋ，
Ｓｕｇａ Ｔ：「ペルオキシゾームプロリフェレーターとしてのデヒドロエピア
ンドロステロンの特性」：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９
１；１０９２：２３３４３。
ａｗ ＣＲ，Ｈｉｃｋｓ ＳＨ，Ｓｎｙｄｅｒ ＪＭ，Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｍ，Ｐ
ｒｏｕｇｈ ＲＡ，Ｐｕｔｎａｍ ＲＳ，Ｍｉｌｅｗｉｃｈ Ｌ：「デヒドロエ
ピアンドロステロン摂取によるマウス及びラット肝臓におけるペルオキシゾーム
増殖及びペルオキシゾーム酵素の誘発」：Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ
．１９９０；３５：３３３−４２。 Ｙａｍａｄａ Ｊ，Ｓａｋｕｍａ Ｍ，Ｉｋｅｄａ Ｔ，Ｆｕｋｕｄａ Ｋ，
Ｓｕｇａ Ｔ：「ペルオキシゾームプロリフェレーターとしてのデヒドロエピア
ンドロステロンの特性」：Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９
１；１０９２：２３３４３。
【０３８８】
Ｃｏｆｆｅｙ ＤＳ：「アンドロゲン作用及び性付属組織」：Ｋｎｏｂｉｌ
Ｅ，Ｎｅｉｌｌ Ｊ編集、「性殖の生理学」：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ，１９８８，１０８１−１１９頁［２４章］。 Ａｎｇｅｌｅ ＭＫ，Ａｙａｌａ Ａ，Ｃｉｏｆｆｉ ＷＧ，Ｂｌａｎｄ Ｋ
Ｉ，Ｃｈａｕｄｒｙ ＩＨ：「テストステロン：外傷出血後の脾臓細胞免疫低下
を産む罪人」：Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８；２７４：Ｃ１５３０−Ｃ
１５３６。
Ｅ，Ｎｅｉｌｌ Ｊ編集、「性殖の生理学」：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ，１９８８，１０８１−１１９頁［２４章］。 Ａｎｇｅｌｅ ＭＫ，Ａｙａｌａ Ａ，Ｃｉｏｆｆｉ ＷＧ，Ｂｌａｎｄ Ｋ
Ｉ，Ｃｈａｕｄｒｙ ＩＨ：「テストステロン：外傷出血後の脾臓細胞免疫低下
を産む罪人」：Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８；２７４：Ｃ１５３０−Ｃ
１５３６。
【０３８９】
全部の引用文献又は参考刊行物を、引用してそれらの全体として本明細書に組
入れる。 本発明による例示的方法、組成物、製剤及びキットを説明したが、本明細書に
記載されているか、又は特許請求の範囲に記載されている発明の精神及び範囲か
ら逸脱することなく、特別に記載されていない修正をなすことができることは、
当業者にとって明白である。
入れる。 本発明による例示的方法、組成物、製剤及びキットを説明したが、本明細書に
記載されているか、又は特許請求の範囲に記載されている発明の精神及び範囲か
ら逸脱することなく、特別に記載されていない修正をなすことができることは、
当業者にとって明白である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/407 Ａ６１Ｋ 31/407
31/429 31/429
31/568 31/568
31/739 31/739
33/00 33/00
33/14 33/14
35/74 35/74 Ｇ
38/00 Ａ６１Ｐ 7/00
Ａ６１Ｐ 7/00 13/12
13/12 Ｃ０７Ｍ 7:00
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 リーディング、クリストファー、エル
アメリカ合衆国 カリフォルニア、サン
ディエゴ、 ピー、オー、ボックス
12511
(72)発明者 プレンダーガスト、パトリック、ティー
アイルランド国 カウンティー キルデ
ア、ストラッファン、ベイブッシュ
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA14 BA01 BA08
BA23 DA12 DA15 DA18 DA19
DB52 DB56 MA02 NA05 NA14
ZA512 ZA812
4C086 AA01 AA02 AA03 BC08 CB22
CB27 DA34 EA01 EA20 HA02
HA04 HA08 MA01 MA02 MA03
MA04 MA05 NA14 ZA51 ZA81
4C087 AA01 AA02 BC64 CA10 MA02
NA05 NA14 ZA51 ZA81
4C091 AA02 BB01 BB03 BB05 BB06
CC03 CC06 DD01 EE04 EE06
FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03
KK01 LL01 MM03 NN02 NN11
PA02 PA03 PA09 PB02 QQ01
4C206 AA01 AA02 AA03 DA02 EA02
FA53 HA26 MA01 MA02 MA03
MA04 NA05 NA14 ZA51 ZA81
Claims (31)
- 【請求項１】 造血強化を要する対象における造血強化方法であって、有効
量の式１で表わされる化合物を対象に投与するか、又は対象の組織に送達するこ
とを包含する上記方法： 式中、 各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ10は独立して、−Ｈ、−ＯＲPR、−Ｓ
ＲPR、−Ｎ（ＲPR）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＳＯ3Ｈ
、−ＯＰＯ3Ｈ、エステル、チオエステル、ホスホエステル、ホスホチオエステ
ル、ホスホノエステル、サルファイトエステル、スルフェートエステル、アミド
、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオアシル基、カ
ーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、置換されていてもよい
アルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキ
ニル基、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよいヘテロアリ
ール部分、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいモノサッカラ
イド、置換されていてもよいオリゴサッカライド、ヌクレオシド、ヌクレオチド
、オリゴヌクレオチド若しくはポリマーであり、又は Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ17及びＲ18のうちの１個以上
は、＝Ｏ若しくは＝Ｓであり、かつ同一炭素原子に結合している水素原子若しく
は第二の変換可能な基は存在しておらず、又は 全部のＲ3及びＲ4は一緒になって、式２の構造を構成する： （式中、 Ｒ7は、−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−Ｃ
ＨＲ10−、−ＣＨＲ10−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−Ｓ−ＣＨＲ10−、−ＣＨ
Ｒ10−ＮＲPR−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲ 10 −、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ10−であり； Ｒ8及びＲ9は独立して、−ＣＨＲ10−、−ＣＨＲ10−ＣＨＲ10−、−Ｏ−、−
Ｏ−ＣＨＲ10−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲ10−、−ＮＲPR−又は−ＮＲPR−ＣＨＲ 10 −であり、又はＲ8若しくはＲ9は独立して、存在しておらず、この場合、５員
環が残され； Ｒ13は独立して、Ｃ1-6アルキルであり； Ｒ16は独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり； Ｄは、ヘテロ環であるか、又は飽和炭素原子を含有する４−、５−、６−又は
７−員環であり、この４−、５−、６−若しくは７−員環の１個、２個又は３個
の環炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨPR−により独立して置換されて
いてもよく、又はヘテロ環の１個、２個又は３個の水素原子又は４−、５−、６
−又は７−員環の１個又は２個の水素原子は、−ＯＲPR、−ＳＲPR、−Ｎ（ＲPR ）2、−Ｏ−Ｓｉ−（Ｒ13）3、−ＣＮ、−ＮＯ2、エステル、チオエステル、ホ
スホエステル、ホスホチオエステル、サルファイトエステル、スルフェートエス
テル、アミド、アミノ酸、ペプチド、エーテル、チオエーテル、アシル基、チオ
アシル基、カーボネート、カルバメート、チオアセタール、ハロゲン、置換され
ていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていて
もよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール部分、置換されていてもよ
いヘテロアリール部分、置換されていてもよいモノサッカライド、置換されてい
てもよいオリゴサッカライド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチ
ド又はポリマーにより置換されており、又は 環炭素原子の１個以上は、＝Ｏ又は＝Ｓで置換されており、又は Ｄは、２個の５−又は６−員環を含有し、これらの環は縮合しているか、又は
１個又は２個の結合により結合されている） ただし、この化合物は、５−アンドロステン−３β−オール−１７−オン、５
−アンドロステン−３β，１７β−ジオール、５−アンドロステン−３β，７β
，１７β−トリオール又はこれら３種の化合物の加水分解によりこれらの化合物
に変換することができる誘導体ではない。 - 【請求項２】 対象の循環血小板、赤血球、成熟骨髄単球細胞、又は循環系
中又は組織中のそれらの先駆細胞を、検出可能な程増加させる、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】 対象の循環血小板を、検出可能な程増加させる、請求項２に
記載の方法。 - 【請求項４】 有効量のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、
ＩＬ−１１、エリトロポエチン又はトロンボポエチンの投与をさらに包含する、
請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 対象の循環骨髄単球細胞を、検出可能な程増加させる、請求
項２に記載の方法。 - 【請求項６】 循環骨髄単球細胞が好中球である、請求項２に記載の方法。
- 【請求項７】 有効量のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−３
、ＩＬ−５又はＩＬ−６の投与をさらに包含する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項８】 骨髄単球細胞が、好塩基球、好中球又は好酸球である、請求
項２に記載の方法。 - 【請求項９】 対象の循環赤血球を、検出可能な程増加させる、請求項２に
記載の方法。 - 【請求項１０】 対象が腎不全症を患っている、請求項９に記載の方法。
- 【請求項１１】 有効量のＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６
又はエリトロポエチンの投与をさらに包含する、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】 式１で表わされる化合物が、許容される担体を含有する組
成物中に存在し、かつ方法が好中球又は単球刺激薬の投与をさらに包含していて
もよい、請求項２に記載の方法。 - 【請求項１３】 好中球又は単球刺激薬が、ＴＮＦ、リチウム塩、重水、レ
バミゾール、ラクトフェリン、チロキシン、トリヨードチロニン、炭疽毒素、ア
スコルビン酸、１−パルミトイル−リゾホスファチジン酸、カルシウムイオノフ
ォア、サイトカラシンＢ、ナトリウムブチレート、ピラセタミン（piracetamine
）、微細化Ｌ−アルギニン、ヒドロキシ尿素又は細菌性リポポリサッカライドで
ある、請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 式１で表わされる化合物の投与前に、対象から採血する工
程及び対象の白血球数又は赤血球数を測定する工程を包含し、かつ必要に応じて
、１時点、２時点、３時点又は４時点以上の時点で、式１で表わされる化合物の
投与後の対象の循環白血球数を測定する工程をさらに包含する、請求項２に記載
の方法。 - 【請求項１５】 式１で表わされる化合物が本明細書に記載されている化合
物グループのいずれかで命名されている化合物である、請求項２に記載の方法。 - 【請求項１６】 対象が血小板減少症又は好中球減少症を患っているか、又
は発病しやすい、請求項１記載の方法。 - 【請求項１７】 対象が血小板減少症又は好中球減少症を患っている、請求
項１６記載の方法。 - 【請求項１８】 一日あたりで対象の体重１ｋｇに対し、式１で表わされる
化合物約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇを投与する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１９】 式１で表わされる化合物が、式３： を有する、請求項１記載の方法。
- 【請求項２０】 Ｒ1が−ＯＨ、アルコキシ又はエステルであり、Ｒ2が−Ｏ
Ｈ、＝Ｏ、アルコキシ又はエステルであり、Ｒ3が−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、
エステル又はハロゲンであり、１個のＲ4は−Ｈであるか、又は存在しておらず
、及び他のＲ4は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、アルコキシ又はエ
ステルである、ただしＲ1、Ｒ2及びＲ3が＝Ｏではない場合、これらは独立して
、α又はβ配置で存在する、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 分子中に二重結合が存在していない、請求項２０に記載の
方法。 - 【請求項２２】 有効量の請求項１に記載の化合物を、対象に投与するか、
又は対象の組織に送達することを包含する、対象における血小板新生、骨髄造血
又は赤血球生成を強化する方法。 - 【請求項２３】 対象が血小板減少症又は好中球減少症を患っているか、又
は発病しやすい、請求項２３記載の方法。 - 【請求項２４】 対象が血小板減少症又は好中球減少症を患っている、請求
項２３記載の方法。 - 【請求項２５】 対象がヒトである、請求項２２記載の方法。
- 【請求項２６】 式１で表わされる化合物が、本明細書に記載の化合物グル
ープのいずれに命名されている化合物である、請求項２２記載の方法。 - 【請求項２７】 一日あたりで対象の体重１ｋｇに対し、式１で表わされる
化合物約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇを投与する、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２８】 式１で表わされる化合物が、医薬上で許容される担体を含
有する組成物中に存在する、請求項２７に記載の方法。 - 【請求項２９】 医薬上で許容される担体が重水であり、これが組成物中の
水の少なくとも約２０％ｖ／ｖを構成している、請求項２８に記載の方法。 - 【請求項３０】 対象のミエロペルオキシダーゼ指数を増加させる、請求項
１９に記載の方法。 - 【請求項３１】 式１で表わされる化合物が、１種又は２種以上の医薬上で
許容される担体を含有する組成物中に存在し、及びこの組成物は任意により、ハ
ロゲン塩を含有する、請求項３０に記載の方法。
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