BR112015014397B1 - composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Douglas Covey
Albert Jean Robichaud
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Abstract

COMPOSTOS, SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, PRÓ- FÁRMACO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DE UM COMPOSTO A presente revelação é direcionada, em geral, a esteroides 19-alcoxi-17-substituídos neuroativos, conforme referido no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso como, por exemplo, um anestésico, e/ou no tratamento de distúrbios relacionados à função e atividade de GABA. A presente revelação é adicionalmente direcionada a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos.

Description

APOIO DO GOVERNO
[001] A matéria reivindicada foi desenvolvida com apoio do Governo americano sob a Concessão NIH #GM47969, concedida pelo Instituto Nacional de Saúde (National Institute of Health). Consequentemente, o Governo americano tem determinados direitos na matéria reivindicada.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[002] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório de Número de Série US 61/738.822, depositado em 18 de dezembro de 2012, sendo que o conteúdo total do mesmo é incorporado ao presente documento a título de referência.
ANTECEDENTES DA REVELAÇÃO
[003] A presente revelação é direcionada, em geral, a compostos inovadores que têm utilidade como um anestésico e/ou no tratamento de distúrbios relacionados à função e atividade de GABA. Mais especificamente, a presente revelação é direcionada a esteroides que têm uma estrutura tetracíclica 19-alcoxi-17-substituída que é neuroativa e adequada para uso como um anestésico, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos dos mesmos e composições farmacêuticas que contêm os mesmos.
[004] O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o maior neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. O GABA ativa dois tipos de receptores, o receptor GABAA inotrópico e o receptor GABAB metabotrópico. A ativação do receptor GABAB pelo GABA causa hiperpolarização e uma inibição resultante de liberação de neurotransmissor. O subtipo de receptor GABAA regula a excitabilidade neuronal e mudanças bruscas de humor, tais como ansiedade, pânico e resposta ao estresse. Os receptores GABAA são canais de íon de cloreto; como resultado, a ativação do receptor induz maior fluxo de íon de cloreto para dentro, resultando em hiperpolarização de membrana e inibição neuronal. Os fármacos que estimulam receptores GABAA, tais como benzodiazepinas e barbituratos, têm efeitos anticonvulsivos (reduzindo-se a excitabilidade neuronal e elevando-se o limite de convulsão), bem como efeitos ansiolíticos e anestésicos.
[005] O efeito de determinados esteroides sobre receptores GABAA foi bem demonstrado. Como resultado, pesquisadores continuam a buscar a revelação e a síntese de esteroides neuroativos que podem atuar como anestésicos e/ou que podem servir para fornecer tratamento para distúrbios relacionados à função de GABA. Por exemplo, é amplamente aceito, atualmente, que o anestésico intravenoso alfaxalona (Composto A, abaixo) causa anestesia geral em seres humanos devido ao fato de que o mesmo aumenta, de modo alostérico, correntes de cloreto mediadas por GABA que atuam em receptores GABAA no cérebro. No entanto, os vários recursos estruturais que permitem que esse composto funcione da maneira que funciona não foram, até o presente momento, completamente compreendidos. Por exemplo, em contrapartida à alfaxalona, observou-se que a Δ16-alfaxalona (Composto B, abaixo) diminuiu bastante a atividade alostérica nos receptores GABAA e não é utilizada como um anestésico geral intravenoso em seres
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[006] A diferença no desempenho desses dois compostos, que alguns atribuíram à presença da ligação dupla de carbono-carbono no anel D, atraiu a atenção de muitos pesquisadores. De fato, recentemente, determinou- se que o efeito dessa ligação dupla tem sobre a atividade anestésica pode depender do grupo conectado ao C-17 no anel D. (Consultar Bandyopadhyaya, A.K., et al., “Neurosteroid analogues. 15. A comparative study of the anesthetic and GABAergic actions of alphaxalone, Δ16-alphaxalone and their corresponding 17-carbonitrile analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: 6.680 a 6.684 (2010).)
[007] Além de propriedades anestésicos, os esteroides neuroativos podem ser usados para tratar distúrbios relacionados à função de GABA. Por exemplo, esteroides neuroativos, como progesterona, podem ser usados como sedativos hipnóticos, que exibem ações semelhantes à benzodiazepina, induzindo latência do sono reduzida e sono não REM aumentado com apenas pequenas alterações em sono de ondas lentas e REM. Ademais, fármacos que melhoram as respostas GABA são geralmente usados para tratar ansiedade em humanos. Assim, pode-se esperar que esteroides potenciadores de GABA exibam efeitos ansiolíticos. Esteroides neuroativos também podem ser usados para tratar depressão, supondo que o acúmulo de evidências sugere que pacientes com depressão maior têm níveis reduzidos de neuroesteroides GABAérgicos e que determinados tratamentos para depressão alteram níveis desses esteroides. Embora GABA não seja tipicamente visto como exercendo uma função essencial na biologia de depressão, há evidência que a baixa atividade GABAérgica pode predispor uma pessoa a transtornos de humor. Por fim, a inibição de receptores NMDA e aperfeiçoamento de receptores GABAA parecem exercer funções importantes na mediação dos efeitos agudos de etanol no sistema nervoso, enquanto estudos relacionados sugerem que neuroesteroides GABAérgicos podem estar envolvidos em alguns efeitos farmacológicos de etanol que esteroides neuroativos podem ser úteis para tratar abstinência de etanol.
[008] Tendo em conta o precedente, é evidente que há inúmeros usos potencialmente vantajosos de neuroesteroides. Como resultado, ainda há a necessidade da síntese adicional e compreensão de novos esteroides neuroativos, particularmente aqueles que têm utilidade como um anestésico e/ou no tratamento de um distúrbio relacionado à função e atividade de GABA.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA REVELAÇÃO
[009] Em um aspecto, a presente revelação refere-se a um composto que tem uma estrutura de Fórmula (I):
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1-C4)C(O) e HO(alquila C1-C4)C(O), com R1 estando preferivelmente na posição beta quando não for =O, e/ou em uma ou mais realizações preferidas, alquila C1-C4 sendo metila, portanto, R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- e OHCH2C(O)-; R2 é =O, H, ou ORa, em que Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, com a condição de que quando R2 for =O, R8 não está presente; R3 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída, alquinila C2-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída; R4 é independentemente selecionado a partir de H e alquila C1-C4 não substituída; R5 é alquila C1-C4 substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída ou alquinila C2-C4 opcionalmente substituída (e em particular é metila alcóxi substituída, ou ainda mais particularmente é -CH2-ORb, em que Rb é alquila C1-C4, ou ainda mais particularmente é -CH2-OCH3); R6 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído; R7 é H, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído ou um anel de morfolinila opcionalmente substituído; R8, quando presente, é H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída; - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6, com a condição de que quando presente, o substituinte R5-H não está presente; e, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação de C=C entre C16-C17, com a condição de que quando presente, o R1 não é =O.
[010] A presente revelação refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos observados, ou alternativamente a pró-fármacos dos mesmos. Em uma realização particular, a presente revelação se refere a um composto que tem uma estrutura de Fórmula (II):
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1-C4)C(O) e HO(alquila C1-C4)C(O), com R1 estando preferivelmente na posição beta quando não for =O, e/ou em uma ou mais realizações preferidas alquila C1-C4 sendo metila, portanto, R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- e OHCH2C(O)-; R2 é =O, H, ou ORa, em que Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, com a condição de que quando R2 for =O, R8 não está presente; Rx é =O ou ORd, em que Rd é H ou C(O)Re, em que Re é alquila C1-C22 opcionalmente substituída ou alquenila C2-C22 opcionalmente substituída, com a condição de que quando Rx for OH, o mesmo esteja em uma configuração beta; R4 é independentemente selecionado a partir de H e alquila C1-C4 não substituída; R5 é alquila C1-C4 substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída ou alquinila C2-C4 opcionalmente substituída (e em particular é metila alcóxi-substituída, ou ainda mais particularmente é -CH2-ORb, em que Rb é alquila C1-C4, ou ainda mais particularmente é -CH2-OCH3); R6 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído; R7 é H, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído ou um anel de morfolinila opcionalmente substituído; R8, quando presente, é H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída; - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6, com a condição de que quando presente, o substituinte C5-H não esteja presente; e, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação de C=C entre C16-C17, com a condição de que quando presente, o R1 não seja =O, com a condição de que o composto não tenha uma das seguintes estruturas:
Figure img0004
ou alternativamente com a condição de que: (i) quando Rx for =O, uma ligação C=C esteja presente entre C4-C5, e R5 é CH2OCH3, então R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, nitro, e CH3C(O)-; e/ou (ii) quando Rx é beta-OH, uma ligação C=C está presente entre C5-C6, e R5 é CH2OCH3, então R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, nitro, e HOCH2C(O)-.
[011] A presente revelação ainda se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais esteroides, ou pró-fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos observados acima, e opcionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável. A presente revelação também fornece kits que compreendem esteroides, sais dos mesmos, pro-fármacos dos mesmos e/ou composições farmacêuticas dos mesmos.
[012] A presente revelação fornece adicionalmente métodos para induzir anestesia em um indivíduo em necessidade dos mesmos, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais esteroides, ou pró-fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica dos mesmos observados acima.
[013] A presente revelação fornece adicionalmente métodos para tratar distúrbios relacionados à função de GABA em um indivíduo em necessidade dos mesmos, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais esteroides, ou pró-fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica dos mesmos observados acima. Em determinadas realizações, o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em insônia, transtornos de humor, distúrbios convulsivos, ansiedade, ou sintomas de abstinência de etanol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS REALIZAÇÕES
[014] De acordo com a presente revelação, revelou-se que compostos que têm determinadas estruturas de esteroides 17-substituídos, mais especificamente determinadas estruturas de esteroides 19-alcóxi-17- substituídos, e ainda mais especificamente determinadas estruturas de esteroides 19-metóxi-17-substituídos, são neuroativos e também são adequados para uso como anestésicos e no tratamento de distúrbios associads à função de GABA, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos dos mesmos. Os compostos podem ser usados, por exemplo, como um sedativo de infusão contínua eficaz para procedimentos não cirúrgicos (por exemplo, colonoscopia). Os compostos também oferecem vantagens sobre anestésicos conhecidos na técnica, como uma menor probabilidade de contaminação bacteriana, bem como uma relação aprimorada com agentes solubilizantes.
1. ESTRUTURA DE ESTEROIDE
[015] De modo geral, o esteroide da presente revelação tem uma estrutura de anel fundido tetracíclico, como um sistema de anel ciclopenta[a]fenantreno (cuja realização é ilustrada e discutida em mais detalhes abaixo), em que a posição C3 do anel A tem um substituinte hidroxila na posição α, e a posição C17 do anel D tem um substituinte ligado ao mesmo selecionado a partir do grupo que consiste em metóxi, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)-, e HOCH2C(O)- (com R1 estando preferivelmente na posição beta quando não for =O).
[016] Mais particularmente, entretanto, a presente revelação se refere, em determinadas realizações, a um esteroide que tem a estrutura de Fórmula (I):
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi), spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1- C4)C(O) (por exemplo, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)) e HO(alquila C1-C4)C(O) (por exemplo, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O)), com R1 estando preferivelmente na posição beta quando não for =O, e/ou em uma ou mais realizações preferidas, alquila C1-C4 sendo metila, R1 é, portanto, selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- e OHCH2C(O)-; R2 é =O, H, ou ORa, em que Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, com a condição de que quando R2 for =O, R8 não esteja presente; R3 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída, alquinila C2-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída; R4 é independentemente selecionado a partir de H e alquila C1-C4 não substituída; R5 é alquila C1-C4 substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída ou alquinila C2-C4 opcionalmente substituída (e em particular é metila alcóxi-substituída, ou ainda mais particularmente é -CH2-ORb, em que Rb é alquila C1-C4, ou ainda mais particularmente é -CH2-OCH3); R6 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído; R7 é H, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído ou um anel de morfolinila opcionalmente substituído; R8, quando presente, é H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída; - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6, com a condição de que quando presente, o substituinte R5-H não esteja presente; e, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação de C=C entre C16-C17, com a condição de que quando presente, o R1 não seja =O.
[017] Conforme geralmente definido acima, R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1-C4)C(O) e HO(alquila C1-C4)C(O). Em determinadas realizações, R1 está preferivelmente na posição beta (quando não for =O, ou quando um C=C não estiver presente entre C16-C17). Em determinadas realizações, R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi), spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1-C4)C(O) (por exemplo, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)) e HO(alquila C1-C4)C(O) (por exemplo, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O)). Em determinadas realizações, alquila C1-C4 é metila, portanto, R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- e OHCH2C(O)-.
[018] Conforme geralmente definido acima, R2 é =O, H, ou ORa, em que Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, com a condição de que quando R2 for =O, R8 não esteja presente. Em determinadas realizações, R2 é =O e R8 não está presente. Em determinadas realizações, R2 é H. Em determinadas realizações, R2 é ORa. Em determinadas realizações, R2 é ORa e Ra é alquila C1, C2, C3, ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila), benzila opcionalmente substituída, ou alquila C1, C2, C3, ou C4 substituída por O-arila, como O-benzila. Em determinadas realizações, R2 é ORa e Ra é arila opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R2 é ORa e Ra é H.
[019] Conforme geralmente definido acima, R3 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída, alquinila C2-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R3 é H. Em determinadas realizações, R3 é alquila C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila, trifluorometila, difluorometila). Em determinadas realizações, R3 é metila. Em determinadas realizações, R3 é trifluorometila. Em determinadas realizações, R3 é alquenila C2, C3 ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, alila opcionalmente substituída). Em determinadas realizações, R3 é alquinila C2, C3 opcionalmente substituída, ou alquinila C4 (por exemplo, acetileno opcionalmente substituído ou propargila opcionalmente substituída). Em determinadas realizações, R3 é arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila opcionalmente substituída, como fenila substituída por OH, metila, ou CORc, em que Rc é alquila C1-C22 opcionalmente substituída ou alquenila C2C22 opcionalmente substituída, inclusive, por exemplo, alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, ou C22 ou alquenila C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, ou C22 opcionalmente substituída).
[020] Conforme geralmente definido acima, R4 é H ou alquila C1C4 não substituída. Em determinadas realizações, R4 é H. Em determinadas realizações, R4 é alquila C1, C2, C3 ou C4 não substituída (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, ou n-butila).
[021] Conforme geralmente definido acima, R5 é alquila C1-C4 substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída ou alquinila C2-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R5 é alquila C1-C4 substituída, e in particular é alcóxi-alquila C1-C4 substituída. Em outras realizações particulares, R5 é metila substituída, e mais particularmente é metila alcóxi-substituída (ou ainda mais particularmente é -CH2-ORb, em que Rb é alquila C1-C4, ou ainda mais particularmente é -CH2-OCH3). Em outras realizações, R5 é alquenila C2-C4 opcionalmente substituída. Em outras realizações, R5 é alquinila C2-C4 opcionalmente substituída.
[022] Conforme geralmente definido acima, R6 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, R6 é H. Em determinadas realizações, R6 é alquila C1, C2, C3, ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila). Em determinadas realizações, R6 é alcóxi C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, ou n-butóxi). Em determinadas realizações, quando R6 é um grupo não hidrogênio, R6 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações preferidas, entretanto, quando R6 for um grupo não hidrogênio, R6 está na posição beta (para cima).
[023] Conforme geralmente definido acima, R7 é H, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído ou um anel de morfolinila opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, R7 é H. Em determinadas realizações, R7 é alcóxi C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, ou n-butóxi). Em determinadas realizações, R7 é um anel de morfolinila opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, quando R7 é um grupo não hidrogênio, R7 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações preferidas, entretanto, quando R7 for um grupo não hidrogênio, R7 está na posição beta (para cima).
[024] Conforme geralmente definido acima, R8, quando presente, é H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R8 é H. Em determinadas realizações, R8 é alquila C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila). Em determinadas realizações, quando R8 é alquila C1-C4 opcionalmente substituída, R8 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações, quando R8 for alquila C1-C4 opcionalmente substituída, R8 está na posição beta (para cima).
[025] Em determinadas realizações, R2 e R8 são H. Em determinadas realizações, R2 é ORa e R8 é H.
[026] Conforme geralmente definido acima, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação C=C entre C4C5 ou C5-C6, com a condição de que quando presente, o substituinte C5-H não esteja presente. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o hidrogênio em C5 está na posição alfa ou beta. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o hidrogênio em C5 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o hidrogênio em C5 está na posição beta (para  cima). Em determinadas realizações, - - - denota uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C4-C5. Em determinadas realizações, - - - denota uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C5-C6.
[027] Conforme geralmente definido acima, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação de C=C, entre C16-C17, com a condição de que quando presente, o R1 não seja =O. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente (isto é, não há ligação de C=C) e, portanto, R1 pode estar na posição alfa ou beta. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o R1 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o R1 está na posição beta (para cima).
[028] Será observado que a presente revelação contempla e é destinada a abranger todas as várias combinações e permutações (isto é, combinações de opções, localizações e configurações estereoquímicas substituintes) possíveis no presente documento.
[029] Por exemplo, em várias realizações, os compostos da presente revelação podem ser selecionados dentre aqueles abrangidos pela estrutura de Fórmula (I), em que R2 é =O; alternativamente, R2 pode ser H e R8 é H (por exemplo, C11 que tem, assim, dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo como substituintes). Em determinadas realizações, R2 pode ser ORa, em que Ra é metila, benzila opcionalmente substituída, ou alquila C1-C4 substituída por O-arila, como O-benzila. Em determinadas realizações, R3 pode ser H, metila, trifluorometila, ou arila substituída (por exemplo, fenila substituída, que por sua vez pode ser opcionalmente substituída como, por exemplo, por OH, metila, ou CORc, em que Rc = alquila C1-C4); adicionalmente, quando R3 for algo que não seja H, R3 está preferivelmente na posição β. Em determinadas realizações, cada R4 e R6 é independentemente selecionado a partir de H e metila, sendo que R5 está na configuração β e R6 opcionalmente está na configuração α ou configuração β (por exemplo, quando R6 for metila), sendo que a configuração β é preferida. Em determinadas realizações, R7 é selecionado a partir de H, metóxi, etóxi e um anel de morfolinila opcionalmente substituído; adicionalmente, quando R7 for algo que não seja H, R7 está preferivelmente na posição β. Em determinadas realizações, R8, quando presente, é selecionado a partir de H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R8 é metila (por exemplo, metila na configuração alfa).
[030] Em determinadas realizações, o C5-H está na configuração alfa e o R5 é, por exemplo, um grupo metila substituído (por exemplo, metila alcóxi-substituída, ou em particular uma metila metóxi-substituída) em uma configuração beta. Em determinadas realizações, o C5-H está em uma configuração beta e R5 é, por exemplo, um grupo metila substituído (por exemplo, metila metóxi-substituída) em uma configuração beta. Em determinadas realizações, R6 é H. Em determinadas realizações, R4 é metila. Em determinadas realizações, R2 é =O ou metóxi.
[031] Consequentemente, como observado, o esteroide de Fórmula (I) pode abranger inúmeras estruturas de acordo com a presente revelação.
[032] Em determinadas realizações, em que R1 é como definido acima, R3 está na posição beta, R4 é metila, R5 é metila substituída na posição beta position, e R6 é H, proporciona-se um composto de Fórmula (I-um):
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que - - R2, R3, R7 e R8 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada instance of - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, cada de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[033] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que =O e R8 está ausente, proporciona-se um composto de Fórmula (I-b):
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 e R7 são como definido no presente documento, e, ainda, em que alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, caso de- - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[034] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que R2 e R8 são H, proporciona-se um composto de Fórmula (I-c):
Figure img0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que - - -, R2, R3, e R7 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[035] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que R2 é ORa e R8 é H, proporciona-se um composto de Fórmula (I-d):
Figure img0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que - - -, R3, R7, e Ra são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[036] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que R7 é H, proporciona-se um composto de Fórmula (I-e):
Figure img0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que - - -, R2, R3, e R8 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[037] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que cada caso de - - - está ausente e C5-H está em uma posição alfa, proporciona-se um composto de Fórmula (I-f):
Figure img0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2, R3, R7 e R8 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[038] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que R7 é H, proporciona-se um composto de Fórmula (I-g):
Figure img0012
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2, R3, e R8 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[039] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que R2 é =O, proporciona-se um composto de Fórmula (I-h):
Figure img0013
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 e R7 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[040] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que R2 é ORa, proporciona-se um composto de Fórmula (I-i):
Figure img0014
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ra, R3, e R7 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[041] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C4-C5, proporciona-se um composto de Fórmula (I-j):
Figure img0015
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, R2, R7 e R8 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[042] Em determinadas realizações de Fórmula (I), em que - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C5-C6, proporciona-se um composto de Fórmula (I-k):
Figure img0016
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3, R2, R7 e R8 são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta.
[043] Será observado que, em uma ou mais realizações preferidas detalhadas acima, R1 pode, em particular, ser selecionado a partir de metóxi (ou mais geralmente alcóxi inferior, por exemplo, -O-(C1-C4)), ou alternativamente selecionado a partir de CH3C(O)- ou HOCH2C(O)- (ou mais geralmente alquil-carbonila inferior substituída ou não substituída, por exemplo, (C1-C4)C(O)-, em que um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos, como, por exemplo, por um grupo hidroxila). Alternativamente, R1 pode ser selecionado a partir de nitro ou ciano, com um C=C opcional estando presente entre C16-C17. Ainda em outra realização alternativa, C17 pode ser um carbono carbonila (isto é, R1 é =O), ou o mesmo pode ser parte de um anel de oxirano fundido com o anel D (isto é, R1 sendo um substituinte spiro-oxirano, em que C17 é o átomo de carbono comum a ambos os anéis).
[044] Os compostos exemplificativos de Fórmula (I) incluem, mas não se limitam a, os seguintes:
Figure img0017
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que em uma realização preferida Rb é CH3.
[045] Em determinadas realizações, o esteroide de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure img0018
Figure img0019
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R3 é como definido acima, e em uma realização particular é H, e, ainda, em que nessa ou outra realização preferida Rb é CH3.
[046] Em determinadas realizações, o esteroide de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0020
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R3 é como definido acima, e em uma realização particular é H, e, ainda, em que nessa ou outra realização preferida Rb é CH3.
[047] Em determinadas realizações, o esteroide de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0021
e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 e/ou R1 são como definido acima, e em uma realização particular R3 é H e R1 é metóxi, e, ainda, em que nessas ou outras realizações preferidas Rb é CH3.
[048] Em determinadas realizações, o esteroide de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0022
e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é como definido acima, e em uma realização particular é H, e, ainda, em que nessa ou outra realização preferida Rb é CH3.
[049] Em determinadas realizações, o esteroide de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0023
e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é como definido acima, e em uma realização particular é H, e, ainda, em que nessa ou outra realização preferida Rb é CH3.
[050] Nesse aspecto, será observado que as estruturas fornecidas acima são de várias realizações exemplificativas. Com isso, as mesmas não devem ser vistas em um sentido limitativo.
2. ESTRUTURAS DE PRÓ-FÁRMACO
[051] Em outra particular realização, a presente revelação se refere, em geral, a pró-fármacos dos vários esteroides detalhados acima. De modo geral, como usado no presente documento, um “pró-fármaco” se refere a uma forma inativa, ou significativamente menos ativa dos esteroides detalhados acima (e, em particular, os esteroides de Fórmula (I)), que após a administração é metabolizado in vivo em um ou mais metabólitos ativos do esteroide de Fórmula (I). O pró-fármaco pode ser formado utilizando meios geralmente conhecidos na técnica e, portanto, podem assumir essencialmente qualquer forma que poderia ser reconhecida por um elemento versado na técnica. Os pró-fármacos da presente revelação podem fornecer vantajosamente absorção aprimorada, distribuição, metabolismo e/ou otimização de excreção, bem como biodisponibilidade oral aprimorada dos esteroides detalhados acima (e, em particular, os esteroides de Fórmula (I)).
[052] Em outra particular realização da presente revelação, o pró-fármaco de um esteroide descrito no presente documento tem uma estrutura de Fórmula (II):
Figure img0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi), spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1- C4)C(O) (por exemplo, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)) e HO(alquila C1-C4)C(O) (por exemplo, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O)), com R1 estando preferivelmente na posição beta quando não for =O, e/ou em uma ou mais realizações preferida, alquila C1-C4 sendo metila, portanto, R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- e OHCH2C(O)-; R2 é =O, H, ou ORa, em que Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, com a condição de que quando R2 for =O, R8 não esteja presente; Rx é =O ou ORd, em que Rd é H ou C(O)Re, em que Re é alquila C1-C22 opcionalmente substituída ou alquenila C2-C22 opcionalmente substituída, com a condição de que quando Rx for OH, o mesmo esteja em uma configuração beta; R4 é independentemente selecionado a partir de H e alquila C1-C4 não substituída; R5 é alquila C1-C4 substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída ou alquinila C2-C4 opcionalmente substituída (e in particular é metila alcóxi-substituída, ou ainda mais particularmente é -CH2-ORb, em que Rb é alquila C1-C4, ou ainda mais particularmente é -CH2-OCH3); R6 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído; R7 é H, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído ou um anel de morfolinila opcionalmente substituído; R8, quando presente, é H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída; - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6, com a condição de que quando presente, o substituinte C5-H não esteja presente; e, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação de C=C entre C16-C17, com a condição de que quando presente, o R1 não seja =O, com a condição de que o composto não tenha uma das seguintes estruturas:
Figure img0025
ou alternativamente com a condição de que: (i) quando Rx for =O,  uma ligação C=C esteja presente entre C4-C5, e R5 for CH2OCH3, então R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, nitro, e CH3C(O)-; e/ou (ii) quando Rx for beta-OH, uma ligação C=C está presente entre C5-C6, e R5 é CH2OCH3, então R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, nitro, e HOCH2C(O)-.
[053] Nesse sentido, será observado que a presente revelação contempla e é destinada a abranger todas as várias combinações e permutações (isto é, combinações de opções, localizações e configurações estereoquímicas substituintes) possíveis no presente documento.
[054] Conforme geralmente definido acima, R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1-C4)C(O) e HO(alquila C1-C4)C(O). Em determinadas realizações, R1 está preferivelmente na posição beta (quando não for =O, ou quando um C=C não estiver presente entre C16-C17). Em determinadas realizações, R1 é selecionado a partir de (alquila C1-C4)-O (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi), spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1-C4)C(O) (por exemplo, CH3C(O), CH3CH2C(O), CH3CH2 CH2C(O), CH3CH2 CH2 CH2C(O)) e HO(alquila C1-C4)C(O) (por exemplo, HOCH2C(O), HOCH2CH2C(O), HOCH2CH2 CH2C(O), HOCH2CH2 CH2 CH2C(O)). Em determinadas realizações, alquila C1-C4 é metila, portanto, R1 é selecionado a partir de metóxi, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, CH3C(O)- e OHCH2C(O)-.
[055] Conforme geralmente definido acima, Rx é =O ou ORd, em que Rd é H ou C(O)Re, em que Re é alquila C1-C22 opcionalmente substituída ou alquenila C2-C22 opcionalmente substituída (inclusive, por exemplo, alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, ou C22 ou alquenila C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, ou C22 opcionalmente substituída), com a condição de que quando Rx for OH, o mesmo esteja na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, Rx é ORd, Rd é C(O)Re, e Re é alquila C1-C22 opcionalmente substituída ou alquenila C2-C22 opcionalmente substituída, por exemplo, C(O)CH3 e, em tais casos, o grupo Rx é fornecido na configuração alfa ou beta (com a configuração beta sendo preferida). Em determinadas realizações, em que Rx é ORd, e Rd é H, então, Rx é OH na configuração beta (para cima).
[056] Conforme geralmente definido acima, R2 é =O, H, ou ORa, em que Ra é selecionado a partir de H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída, com a condição de que quando R2 for =O, R8 não esteja presente. Em determinadas realizações, R2 é =O e R8 não está presente. Em determinadas realizações, R2 é H. Em determinadas realizações, R2 é ORa. Em determinadas realizações, R2 é ORa e Ra é alquila C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila), benzila opcionalmente substituída ou alquila C1, C2, C3 ou C4 substituída por O-arila, como O-benzila. Em determinadas realizações, R2 é ORa e Ra é arila opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R2 é ORa e Ra é H.
[057] Conforme geralmente definido acima, R4 é H ou alquila C1C4 não substituída. Em determinadas realizações, R4 é H. Em determinadas realizações, R4 é alquila C1, C2, C3 ou C4 não substituída (por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila ou n-butila).
[058] Conforme geralmente definido acima, R5 é alquila C1-C4 substituída, alquenila C2-C4 opcionalmente substituída ou alquinila C2-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R5 é alquila C1-C4 substituída e, em particular, é alcóxi-alquila C1-C4 substituída. Em outras realizações particulares, R5 é metila substituída, e mais particularmente é metila alcóxi-substituída (ou ainda mais particularmente é -CH2-ORb, em que Rb é alquila C1-C4 ou ainda mais particularmente é -CH2-OCH3). Em outras realizações, R5 é alquenila C2-C4 opcionalmente substituída. Em outras realizações, R5 é alquinila C2-C4 opcionalmente substituída.
[059] Conforme geralmente definido acima, R6 é H, alquila C1-C4 opcionalmente substituída ou alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, R6 é H. Em determinadas realizações, R6 é alquila C1, C2, C3, ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila). Em determinadas realizações, R6 é alcóxi C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, ou n-butóxi). Em determinadas realizações, quando R6 é um grupo não hidrogênio, R6 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações preferidas, entretanto, quando R6 for um grupo não hidrogênio, R6 está na posição beta (para cima).
[060] Conforme geralmente definido acima, R7 é H, alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído ou um anel de morfolinila opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, R7 é H. Em determinadas realizações, R7 é alcóxi C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, ou n-butóxi). Em determinadas realizações, R7 é um anel de morfolinila opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, quando R7 for um grupo não hidrogênio, R7 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações preferidas, entretanto, quando R7 for um grupo não hidrogênio, R7 está na posição beta (para cima).
[061] Conforme geralmente definido acima, R8, quando presente, é H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, R8 é H. Em determinadas realizações, R8 é alquila C1, C2, C3 ou C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila). Em determinadas realizações, quando R8 for alquila C1-C4 opcionalmente substituída, R8 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações quando R8 for alquila C1-C4 opcionalmente substituída, R8 está na posição beta (para cima).
[062] Em determinadas realizações, R2 e R8 são H. Em determinadas realizações, R2 é ORa e R8 é H.
[063] Conforme geralmente definido acima, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação C=C entre C4C5 ou C5-C6, com a condição de que quando presente, o substituinte C5-H não esteja presente. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o hidrogênio em C5 está na posição alfa ou beta. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o hidrogênio em C5 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o hidrogênio em C5 está na posição beta (para cima). Em determinadas realizações, - - - denota uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C4-C5. Em determinadas realizações, - - - denota uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C5-C6.
[064] Conforme geralmente definido acima, - - - denota uma ligação de C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação de C=C, entre C16-C17, com a condição de que quando presente, o R1 não seja =O. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente (isto é, não há ligação de C=C) e, portanto, R1 pode estar na posição alfa ou beta. Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o R1 está na posição alfa (para baixo). Em determinadas realizações, a ligação de C-C adicional está ausente, e o R1 está na posição beta (para cima).
[065] Em determinadas realizações, os pró-fármacos da presente revelação podem ser selecionados a partir daqueles abrangidos pela estrutura de Fórmula (II), em que R2 é =O. Em determinadas realizações, R2 é H e R8 é H, por exemplo, C11 que tem, assim, dois átomos de hidrogênio ligados a esse como substituintes. Em determinadas realizações, R2 pode ser ORa, em que Ra é metila, benzila opcionalmente substituída, ou alquila C1-C4 substituída por O- arila, como O-benzila. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é β-hidr0xi. Em determinadas realizações, Rx é ORd, em que Rd é H ou C(O)Re, em que Re é alquila C1-C4 opcionalmente substituída (por exemplo, metila). Em determinadas realizações, cada R4 e R6 é independentemente selecionado a partir de H e metila. Em determinadas realizações, R6 é alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, opcionalmente na configuração alfa quando a ligação dupla carbono-carbono entre C5-C6 estiver ausente. Em determinadas realizações, R6 é alquila opcionalmente substituída, por exemplo, metila, opcionalmente na configuração beta quando a ligação dupla carbono-carbono entre C5-C6 estiver ausente. Em determinadas realizações, R7 é selecionado a partir de H, metóxi, etóxi e um anel de morfolinila opcionalmente substituído. Em determinadas realizações, R7 é um grupo não hidrogênio, R7 está na posição β. Em determinadas realizações, uma ligação dupla de carbono-carbono (ou ligação insaturada) pode estar presente entre os átomos de carbono C4-C5 ou C5-C6. Em determinadas realizações, R8, quando presente, é selecionado a partir de H ou alquila C1-C4 opcionalmente substituída, preferivelmente metila e mais preferivelmente alfa-metila.
[066] Em determinadas realizações, Rx é OH e na posição beta. Em determinadas realizações, uma ligação dupla de carbono-carbono está presente entre os átomos de carbono C4-C5. Em determinadas realizações, uma ligação dupla de carbono-carbono está presente entre os átomos de carbono C5-C6. Em determinadas realizações, R2 é =O. Em determinadas realizações, R2 é metóxi. Em determinadas realizações, R7 é H. Em determinadas realizações, R7 é β-met0xi. Em determinadas realizações, R7 é β- etóxi.
[067] Em determinadas realizações, em que R4 é metila, R5 é metila substituída na posição beta, e R6 é H, proporciona-se um composto de  Fórmula (II-um):
Figure img0026
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, - - -, Rx, R2, R7 (preferivelmente em uma configuração beta) e R8 (preferivelmente em uma configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de CC adicional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[068] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que R2 é =O e R8 está ausente, proporciona-se um composto de Fórmula (II-b):
Figure img0027
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, - - - , Rx, e R7 (preferivelmente em uma configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[069] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que R2 é H e R8 é H, proporciona-se um composto de Fórmula (II-c):
Figure img0028
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, - - - , Rx, e R7 (preferivelmente em uma configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C5-C6 e C6-C7 está ausente e C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[070] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que R2 é ORa e R8 é H, proporciona-se um composto de Fórmula (II-d):
Figure img0029
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, - - - , R3, R7 (preferivelmente em uma configuração beta), e Ra são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, cada caso de - - - está ausente C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - está ausente C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[071] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que R7 é  H, proporciona-se um composto de Fórmula (II-e):
Figure img0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, - - -, Rx, R2 e R8 (preferivelmente em uma configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - está ausente C5-H está em uma posição alfa. Em determinadas realizações, cada caso de - - - está ausente C5-H está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de CC adicional, que resulta em uma ligação C=C entre C4-C5 ou C5-C6. Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[072] Em determinadas realizações de Fórmula (||), em que cada caso de - - - está ausente C5-H está em uma posição alfa, proporciona-se um composto de Fórmula (||-f):
Figure img0031
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, Rx, R2, R7 (preferivelmente in a configuração beta) e R8 (preferivelmente in a configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16C17.
[073] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que R7 é H, proporciona-se um composto de Fórmula (II-g):
Figure img0032
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, Rx, R2 e R8 (preferivelmente in a configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[074] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que R2 é  =O, proporciona-se um composto de Fórmula (II-h):
Figure img0033
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, Rx e R7 (preferivelmente in a configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[075] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que R2 é ORa, proporciona-se um composto de Fórmula (II-i):
Figure img0034
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, Rx, Ra, e R7 (preferivelmente in a configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16-C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16-C17.
[076] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C4-C5 proporciona-se um composto de Fórmula (II-j):
Figure img0035
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, Rx, R2, R7 (preferivelmente in a configuração beta) e R8 (preferivelmente in a configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16- C17.
[077] Em determinadas realizações de Fórmula (II), em que - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em uma ligação de C=C entre C5-C6 proporciona-se um composto de Fórmula (II-k):
Figure img0036
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, Rx, R2, R7 (preferivelmente em uma configuração beta) e R8 (preferivelmente em uma configuração beta) são como definido no presente documento, e, ainda, em que Rb é alquila C1-C4 opcionalmente substituída. Em determinadas realizações, Rx é =O. Em determinadas realizações, Rx é OH na configuração beta (para cima). Em determinadas realizações, cada caso de - - - entre C16C17 está ausente e R1 está na posição beta. Em determinadas realizações, - - - representa uma ligação de C-C adicional, que resulta em um C=C entre C16C17.
[078] Será observado que, em uma ou mais realizações preferidas detalhadas acima, R1 pode, em particular, ser selecionado a partir de metóxi (ou mais geralmente alcóxi inferior, por exemplo, -O-(C1-C4)), ou alternativamente selecionado a partir de CH3C(O)- ou HOCH2C(O)- (ou mais geralmente alquil-carbonila inferior substituído ou não substituído, por exemplo, (C1-C4)C(O)-, em que um ou mais átomos de carbono são opcionalmente substituídos, como, por exemplo, por um grupo hidroxila). Alternativamente, R1 pode ser selecionado a partir de nitro ou ciano, com um C=C opcional presente entre C16-C17. Ainda em outra realização alternativa, C17 pode ser um carbono carbonila (isto é, R1 é =O), ou o mesmo pode ser parte de um anel de oxirano fundido com o anel D (isto é, R1 sendo um substituinte spiro-oxirano, em que C17 é o átomo de carbono comum a ambos os anéis).
[079] Os compostos exemplificativos de Fórmula (II) incluem, mas não se limitam a:
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e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que em uma realização preferida Rb é CH3.
[080] Nesse sentido, será observado que as estruturas fornecidas acima são de várias realizações exemplificativas. Com isso, as mesmas não devem ser vistas em um sentido limitativo.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[081] Observa-se que os compostos ou esteroides da presente revelação, ou os pró-fármacos dos mesmos, podem ser, em várias realizações, preparados ou usados de acordo com meios geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, em determinadas realizações, os esteroides ou pró- fármacos da presente revelação podem ser preparados ou usados em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, em que R7 é um anel de morfolinila opcionalmente substituído. As formas salinas adequadas incluem, por exemplo, formas salinas de citrato ou cloreto.
[082] Em várias realizações da presente revelação, uma composição farmacêutica descrita pode compreender um esteroide, um pró- fármaco, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos de acordo com as fórmulas da presente revelação. Os compostos ou esteroides da presente revelação (ou os pró-fármacos dos mesmos), bem como as várias formas salinas e outras formas farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, solvatos e/ou hidratos de compostos descritos no presente documento, e composições farmacêuticas contendo os mesmos, podem, em geral, ser preparados utilizando métodos e técnicas conhecidos e/ou como descrito nos Exemplos fornecidos no presente documento.
[083] Sem se ater a qualquer teoria particular, os compostos ou esteroides da presente revelação são úteis para potencializar GABA em receptores de GABAA induzindo, assim, anestesia ou tratar distúrbios relacionados à função de GABA (por exemplo, insônia, transtornos de humor, distúrbios convulsivos, distúrbios de ansiedade, ou sintomas de abstinência de etanol) em um indivíduo, por exemplo, um indivíduo humano, e são preferivelmente administrados sob a forma de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da presente revelação e, opcionalmente, um carreador farmacêutica ou farmacologicamente aceitável.
[084] Em um aspecto, proporciona-se um método para induzir anestesia em um indivíduo em necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais esteroides, ou pró-fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica dos mesmos observados acima.
[085] Em outro aspecto, proporciona-se um método par atratar distúrbios relacionados à função de GABA em um indivíduo em necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais esteroides, ou pró- fármacos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica dos mesmos observados acima. Em determinadas realizações, o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em insônia, transtornos de humor, distúrbios convulsivos, ansiedade ou sintomas de abstinência de etanol.
[086] Em uma realização da presente revelação, uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto é de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 18 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 16 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 14 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 12 mg/kg, cerca de 5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 6 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 6 mg/kg a cerca de 9 mg/kg, cerca de 7 mg/kg a cerca de 9 mg/kg, ou cerca de 8 mg/kg a cerca de 16 mg/kg. Em determinadas realizações, uma quantidade terapeuticamente eficaz d o composto é cerca de 8 mg/kg. Será avaliado que as faixas de dose como descrito no presente documento fornecem orientação para a administração de composições farmacêuticas administradas a um adulto. A quantidade que será administrada, por exemplo, a uma criança ou um adolescente pode ser determinada por um médico ou elemento versado na técnica e pode ser menor ou igual àquela administrada a um adulto.
[087] A quantidade exata de um composto exigida para obter uma quantidade eficaz irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo, por exemplo, da espécie, idade, e condição geral de um indivíduo, identidade do(s) composto(s) particular(es), modo de administração, e similares. A dosagem desejada pode ser administrada três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, em dias alternados, a cada três dias, a cada semana, a cada duas semanas, a cada três semanas, ou a cada quatro semanas. Em determinadas realizações, a dosagem desejada pode ser administrada utilizando múltiplas administrações (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, ou mais administrações).
[088] Também será avaliado que um composto ou composição, como descrito no presente documento, pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais. Os compostos ou composições podem ser administrados em combinação com agentes terapeuticamente ativos adicionais que aprimoram sua biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam seu metabolismo, inibem sua excreção e/ou modificam sua distribuição dentro do corpo.
[089] O composto ou composição pode ser administrado simultaneamente, antes, ou subsequente a um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais. Em geral, cada agente será administrado em uma dose e/ou em um horário determinado para aquele agente. Será adicionalmente avaliado que o agente terapeuticamente ativo adicional utilizado nessa combinação pode ser administrado em conjunto em uma única composição ou administrado separadamente em composições diferentes. A combinação particular para empregar em um regime irá levar em consideração a compatibilidade do composto inventivo com o agente terapeuticamente ativo adicional e/ou o efeito terapêutico desejado que será obtido. Em geral, espera- se que os agentes terapeuticamente ativos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedem os níveis nos quais os mesmos são utilizados individualmente. Em algumas realizações, os níveis utilizados em combinação serão menores do que aqueles utilizados individualmente. Os agentes terapeuticamente ativos exemplificativos incluem pequenas moléculas orgânicas como compostos de fármaco (por exemplo, compostos aprovados pela US Food and Drug Administration como fornecido no Code of Federal Regulations (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos sintéticos ou proteínas, pequenas moléculas ligadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, oligonucleotídeos anti-senso, lipídeos, hormônios, vitaminas e células.
[090] A composição farmacêutica também pode estar em combinação com pelo menos um carreador farmacologicamente aceitável. O carreador, também conhecido na técnica como um excipiente, veículo, auxiliar, adjuvante, ou diluente, é qualquer substância que é farmaceuticamente inerte, confere uma consistência ou forma adequada à composição, e não reduz a eficácia terapêutica dos compostos. O carreador é "farmacêutica ou farmacologicamente aceitável"se o mesmo não produzir uma reação adversa, alérgica ou outra reação desagradável quando administrada a um mamífero ou humano, como apropriado.
[091] As composições farmacêuticas que contêm os compostos ou esteroides da presente revelação podem ser formuladas em qualquer maneira convencional. A formulação apropriada é dependente da via de administração selecionada. As composições da revelação podem ser formuladas para qualquer via de administração, desde que o tecido-alvo esteja disponível através daquela via. As vias de administração adequadas incluem, mas não se limitam a, administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, subcutânea, retal, subcutânea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinhal, intraperitoneal, ou intraesternal), tópica (nasal, transdérmica, intraocular), intravesical, intratecal, enteral, pulmonar, intralinfática, intracavitária, vaginal, transuretral, intradérmica, aural, intramamária, bucal, ortotópica, intratraqueal, intralesional, percutânea, endoscópica, transmucosa, sublingual, e intestinal. Em determinadas realizações, a via de administração é oral. Em determinadas realizações, a via de administração é parenteral. Em determinadas realizações, a via de administração é intravenosa.
[092] Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis para uso nas composições da presente revelação são bem conhecidos pelos elementos versados na técnica e são selecionados com base em inúmeros fatores, inclusive, por exemplo: o composto particular usado, e sua concentração, estabilidade e biodisponibilidade pretendida; a doença, distúrbio ou condição que será tratada com a composição; o indivíduo, sua idade, tamanho e condição geral; e/ou a via de administração. Os carreadores adequados podem ser facilmente determinados por um elemento versado na técnica. (Consulte, por exemplo, J. G. Nairn, in: Remington's Pharmaceutical Science (UM. Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), pp.1492-1517.)
[093] As composições podem ser formuladas como tabletes, pós dispersíveis, pílulas, cápsulas, cápsulas gelatinosas, tabletes, géis, lipossomas, grânulos, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, pastilhas, drágeas, comprimidos, ou qualquer outra forma de dosagem que possa ser oralmente administrada. As técnicas e composições para produzir formas de dosagem oral úteis na presente revelação são descritas nas seguintes referências exemplificativas: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 e 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); e, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).
[094] As composições da presente revelação desenhadas para administração oral compreendem uma quantidade eficaz de um composto da revelação em um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores adequados para formas de dosagem sólida incluem açúcares, amidos, e outras substâncias convencionais que incluem lactose, talco, sacarose, gelatina, carboximetilcelulose, ágar, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, caulim, ácido algínico, acácia, amido de milho, amido de batata, sacarina sódica, carbonato de magnésio, tragacanto, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, talco, estearato de magnésio e ácido esteárico. Ademais, tais formas de dosagem sólidas podem ser não revestidas ou podem ser revestidas por técnicas conhecidas (por exemplo, para retardar a desintegração e absorção).
[095] Os compostos, esteroides, e pró-fármacos da presente revelação também podem ser formuladas para administração parenteral (por exemplo, formuladas para injeção através de via intravenosa, intra-arterial, subcutânea, retal, subcutânea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinha, intraperitoneal, ou intraesternal). As composições da presente revelação para administração parenteral compreendem uma quantidade eficaz do composto em um carreador farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem para administração parenteral incluem soluções, suspensões,  dispersões, emulsões ou qualquer outra forma de dosagem que possa ser parenteralmente administrada. As técnicas e composições para produzir formas de dosagem parenterais são conhecidas na técnica. Tipicamente, as formulações para administração parenteral são estéreis ou são esterilizadas antes da administração.
[096] Os carreadores adequados usados na formulação de formas de dosagem líquidas para administração oral ou parenteral incluem solventes polares não aquosos farmaceuticamente aceitáveis como óleos, álcoois, amidas, ésteres, éteres, cetonas, hidrocarbonetos e misturas dos mesmos, bem como água, soluções salinas, soluções de dextrose (por exemplo, DW5), soluções de eletrólito, ou qualquer outro líquido aquoso farmaceuticamente aceitável.
[097] Os solventes polares não aquosos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não se limitam a, álcoois (por exemplo, α- glicerol formal, β-glicerol formal, 1,3-butilenoglicol, álcoois alifáticos ou aromáticos que têm 2 a 30 átomos de carbono como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, hidrato de amileno, álcool benzílico, glicerina (glicerol), glicol, hexileno glicol, álcool tetraidrofurfurílico, álcool laurílico, álcool cetílico, ou álcool estearílico, ésteres do ácido graxo de álcoois graxos como polialquileno glicóis (por exemplo, polipropileno glicol, polietileno glicol), sorbitano, sacarose e colesterol); amidas (por exemplo, dimetilacetamida (DMA), DMA benzoato de benzila, dimetilformamida, N-(β- hidroxietil)-lactamida, N,N-dimetilacetamida, 2-pirrolidinona, 1-metil-2- pirrolidinona, ou polivinilpirrolidona); ésteres (por exemplo, 1-metil-2- pirrolidinona, 2-pirrolidinona, ésteres de acetato como monoacetina, diacetina e triacetina, ésteres alifáticos ou aromáticos como caprilato ou octanoato de etila, oleato de alquial, benzoato de benzila, acetato de benzila, dimetilsulfóxido (DMSO), ésteres de glicerina como mono, di, ou tri-gliceril citratos ou tartratos,  benzoato de etila, acetato de etila, carbonato de etila, lactato de etila, oleato de etila, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ésteres PEG derivados de ácido graxo, monoestearato de glicerila, ésteres de glicerídeo como mono, di, ou tri- glicerídeos, ésteres de ácido graxo como miristrato de isopropila, ésteres PEG derivados de ácido graxo como PEG-hidroxioleato e PEG-hidroxiestearato, N- metil pirrolidinona, pluronic 60, poliésteres oleicos de polioxietileno sorbitol como poli(etoxilado)30-60 sorbitol poli(oleato)2-4, monooleato de poli(oxietileno)15-20, mono 12-hidroxiestearato de poli(oxietileno)15-20, e mono-ricinoleato de poli(oxietileno)15-20, ésteres de polioxietileno sorbitano (como monooleato de polioxietileno-sorbitano, monopalmitato de polioxietileno- sorbitano, monolaurato de polioxietileno-sorbitano, monoestearato de polioxietileno-sorbitan e Polisorbate® 20, 40, 60 ou 80 de ICI Americas, Wilmington, Del.), polivinilpirrolidona, ésteres de ácidos graxos modificados por alquilenoóxi (como óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas (por exemplo, beta-hidroxipropil-ciclodextrina)), ésteres de ácidos graxos de sacarídeo (isto é, o produto de condensação de um monossacarídeo (por exemplo, pentoses, como ribose, ribulose, arabinose, xilose, lixose e xilulose, hexoses como glicose, frutose, galactose, manose e sorbose, trioses, tetroses, heptoses, e octoses), dissacarídeo (por exemplo, sacarose, maltose, lactose e trealose) ou oligossacarídeo ou mistura dos mesmos com um ácido(s) graxo(s) C4-C22) (por exemplo, ácidos graxos saturados como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico e ácido esteárico e ácidos graxos insaturados como ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico e ácido linoleico)), ou ésteres esteroidais); alquila, arila, ou ésteres cíclicos que têm 2 a 30 átomos de carbono (por exemplo, éter dietílico, tetraidrofurano, isossorbida de dimetila, dietileno glicol monoetil éter); glicofurol (polietileno glicol éter de álcool tetraidrofurfurílico); cetonas que têm 3 a 30 átomos de carbono (por exemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona); hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos que têm 4 a 30 átomos de carbono (por exemplo, benzeno, cicloexano, diclorometano, dioxolanos, hexano, n-decano, n- dodecano, n-hexano, sulfolano, tetrametilenosulfona, tetrametilenosulfóxido, tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO), ou tetrametilenosulfóxido); óleos de origem mineral, vegetal, animal, essencial ou sintética (por exemplo, óleos minerais como hidrocarbonetos alifáticos ou à base de cera, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos de base alifática e aromática mista, e óleo de parafina refinado, óleos vegetais como óleo de linhaça, tungue, açafrão, soja, rícino, semente de algodão, noz, semente de colza, coco, palma, oliva, milho, germe de milho, gergelim, pérsico e amendoim e glicerídeos como mono-, diou triglicerídeos, óleos animais como peixe, marinho, esperma, fígado de bacalhau, haliver, esqualeno, esqualano, e óleo de fígado de tubarão, óleos oleicos e óleo de rícino polioxietilado); haletos de alquila ou arila que têm 1 a 30 átomos de carbono e opcionalmente mais de um substituinte de halogênio; cloreto de metileno; monoetanolamina; benzina de petróleo; trolamina; ácidos graxos poli-insaturados de ômega-3 (por exemplo, ácido alfa-linolênico, ácido eicosapentanoico, ácido docosapentanoico, ou ácido docosaexanoico); poliglicol éster de ácido 12-hidroxiesteárico e polietileno glicol (Solutol® HS-15, de BASF, Ludwigshafen, Germani); polioxietileno glicerol; laurato de sódio; oleato de sódio; ou monooleato de sorbitano.
[098] Outros solventes farmaceuticamente aceitáveis para uso na revelação são bem conhecidos pelos elementos versados na técnica e são identificados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., e The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.,) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (UM. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, Pa., 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Fórmulary 19, (National Publishing, Philadelphia, Pa., 2000), UM. J. Spiegel et al., e Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, J. of Pharm. Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963).
[099] Os solventes preferidos incluem ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas (por exemplo, beta-hidroxipropil-ciclodextrina) bem como óleos ricos em triglicerídeos, por exemplo, óleo de açafrão, óleo de soja ou misturas dos mesmos e ésteres de ácido graxo modificados por alquilenoóxi como óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado. Os triglicerídeos comercialmente disponíveis incluem óleo de soja emulsificado Intralipid® (Kabi-Pharmacia Inc., Stockholm, Sweden), emulsão de Nutralipid® (McGaw, Irvine, Calif.), emulsão de Liposyn® II a 20% (uma solução de emulsão gordurosa a 20% contendo 100 mg de óleo de açafrão, 100 mg de óleo de soja, 12 mg de fosfatídeos de ovo e 25 mg de glicerina por ml de solução; Abbott Laboratories, Chicago, Ill.), emulsão de Liposyn® III a 2% (uma solução de emulsão gordurosa a 2% contendo 100 mg de óleo de açafrão, 100 mg de óleo de soja, 12 mg de fosfatídeos de ovo e 25 mg de glicerina por ml de solução; Abbott Laboratories, Chicago, IL), derivados de glicerol naturais ou sintéticos contendo o grupo docosaexaenoíla em níveis entre 25% e 100%, em peso, com base no teor de ácido graxo total (Dhasco® (de Martek Biosciences Corp., Columbia, Md.), DHA Maguro® (de Daito Enterprises, Los Angeles, Calif.), Soyacal® e Travemulsion®.
[0100] Componentes menores adicionais podem ser incluídos nas composições da revelação para uma variedade de propósitos bem conhecidos na indústria farmacêutica. Esses componentes, na sua maioria, irão conferir propriedades que aumentam a retenção do composto no local de administração, protegem a estabilidade da composição, controlam o pH, facilitam o processamento do composto em formulações farmacêuticas e similares. Preferivelmente, cada um desses componentes está individualmente presente em menos de cerca de 15 %, em peso, da composição total, mais preferivelmente menos de cerca de 5 %, em peso, e mais preferivelmente menos de cerca de 0,5 %, em peso, da composição total. Alguns componentes como cargas ou diluentes, podem constituir acima de 90 %, em peso, da composição total, como é bem conhecido na técnica de formulação. Tais aditivos incluem agentes crioprotetores para impedir a reprecipitação, agentes ativos de superfície, umectantes ou emulsificantes (por exemplo, lecitina, polissorbato-80, Tween® 80, Pluronic 60, estearato de polioxietileno), conservantes (por exemplo, etil-p-hidroxibenzoato), conservantes microbianos (por exemplo, álcool benzílico, fenol, m-cresol, clorobutanol, ácido sórbico, timerosal e parabeno), agentes para ajustar o pH ou agentes de tamponamento (por exemplo, ácidos, bases, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano), agentes para ajustar a osmolaridade (por exemplo, glicerina), espessantes (por exemplo, monoestearato de alumínio, ácido esteárico, álcool cetílico, álcool estearílico, goma guar, metil celulose, hidroxipropilcelulose, triestearina, cetil ésteres de cera, polietileno glicol), corantes, pigmentos, auxiliares de fluxo, silicones não voláteis (por exemplo, ciclometicona), argilas (por exemplo, bentonitas), adesivos, agentes avolumadores, flavorizantes, adoçantes, adsorventes, cargas (por exemplo, açúcares como lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol, celulose, ou fosfato de cálcio), diluentes (por exemplo, água, salina, soluções de eletrólito), aglutinantes (por exemplo, amidos como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, ou amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidona, açúcares, polímeros, acácia), agentes desintegrantes (por exemplo, amidos como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata ou amido de carboximetila, polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico ou um sal dos mesmos como alginato de sódio, croscarmelose de sódio ou crospovidona), lubrificantes (por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos como estearato de magnésio, ou polietileno glicol), agentes de revestimento (por exemplo, soluções de açúcar concentradas que incluem goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, ou dióxido de titânio), e antioxidantes (por exemplo, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, dextrose, fenóis e tiofenóis).
[0101] A dosagem de administração por essas vias pode ser contínua ou intermitente, dependendo, por exemplo, da condição fisiológica do paciente, se o propósito da administração é terapêutico ou profilático e outros fatores conhecidos e avaliáveis por um profissional competente.
[0102] Os elementos versados na técnica para administrar anestésicos podem determinar facilmente a dosagem e regimes para a administração das composições farmacêuticas da revelação ou titulação de uma dosagem eficaz para uso no tratamento de insônia, transtornos de humor, distúrbios convulsivos, ansiedade ou sintomas de abstinência de etanol. Entende-se que a dosagem dos compostos será dependente da idade, sexo, saúde e peso do receptor, tipo de tratamento simultâneo, se algum, frequência de tratamento, e a natureza do efeito desejado. Para qualquer modo de administração, a quantidade real de composto administrada, bem como o programa de dosagem necessário para obter os efeitos vantajosos descritos no presente documento, também irão depender, em parte, de tais fatores como a biodisponibilidade do composto, o distúrbio que será tratado, a dose terapêutica desejada, e outros fatores que se tornarão evidentes para os elementos versados na técnica. A dose administrada a um animal, particularmente um humano, no contexto da presente revelação deve ser suficiente para afetar a resposta terapêutica desejada no animal durante um período de tempo razoável. De preferência, uma quantidade eficaz do composto, seja oralmente administrado ou por outra via, é qualquer quantidade que poderia resultar em uma resposta terapêutica desejada quando administrada por aquela via. A dosagem pode variar dependendo do programa de dosagem, que pode ser ajustado como necessário para obter o efeito terapêutico desejado. A dosagem mais preferida será ajustada ao indivíduo individual, como é entendido e determinável por um elemento versado na técnica sem experimentação indevida.
[0103] Em uma realização, as soluções para administração oral são preparadas ao dissolver o composto em qualquer solvente farmaceuticamente aceitável capaz de dissolver um composto (por exemplo, etanol ou cloreto de metileno) para formar uma solução. Um volume apropriado de um carreador que é uma solução, como beta-hidroxipropil-ciclodextrina, é adicionado à solução durante a agitação para formar uma solução farmaceuticamente aceitável para administração oral a um paciente. Se desejado, tais soluções podem ser formuladas para conterem uma quantidade mínima, ou para serem isentas de etanol, que é conhecido na técnica por causar efeitos fisiológicos adversos quando administrado em determinadas concentrações em formulações orais.
[0104] Em outra realização, pós ou tabletes para administração oral são preparados ao dissolver um composto em qualquer solvente farmaceuticamente aceitável capaz de dissolver o composto (por exemplo, etanol ou cloreto de metileno) para formar uma solução. O solvente pode ser opcionalmente capaz de evaporar quando a solução é seca sob vácuo. Um carreador adicional pode ser adicionado à solução antes da secagem, como beta-hidroxipropil-ciclodextrina. A solução resultante é seca sob vácuo para formar um vidro. O vidro é, então, misturado com um aglutinante para formar um pó. O pó pode ser misturado com cargas ou outros agentes de tabletagem convencionais e processado para formar um tablete para administração oral a um paciente. O pó também pode ser adicionado a qualquer carreador líquido como descrito acima para formar uma solução, emulsão, suspensão ou similares para administração oral.
[0105] As emulsões para administração parenteral podem ser preparadas ao dissolver um composto em qualquer solvente farmaceuticamente aceitável capaz de dissolver o composto (por exemplo, etanol ou cloreto de metileno) para formar uma solução. Um volume apropriado de um carreador que é uma emulsão, como emulsões Liposyn® II ou Liposyn® III, é adicionado à solução durante a agitação para formar uma emulsão farmaceuticamente aceitável para administração parenteral a um paciente.
[0106] As soluções para administração parenteral podem ser preparadas ao dissolver um composto em qualquer solvente farmaceuticamente aceitável capaz de dissolve o composto (por exemplo, etanol ou cloreto de metileno) para formar uma solução. Um volume apropriado de um carreador que é uma solução, como beta-hidroxipropil-ciclodextrina, é adicionado à solução durante a agitação para formar uma solução farmaceuticamente aceitável para administração parenteral a um paciente.
[0107] Se desejado, as emulsões ou soluções descritas acima para administração oral ou parenteral podem ser embaladas em bolsas IV, conceptáculos ou outros contentores convencionais em forma concentrada e diluída com qualquer líquido farmaceuticamente aceitável, como salina, para formar uma concentração aceitável antes do uso como é conhecido na técnica.
[0108] Ainda adicionalmente abrangidos pela invenção são kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas). Os kits fornecidos podem compreender um composto como descrito no presente documento e um contentor (por exemplo, um conceptáculo, ampola, garrafa, seringa e/ou embalagem dispensadora ou outro contentor adequado). Em algumas realizações, os kits fornecidos podem incluir, ainda, opcionalmente um segundo contentor que compreende um carreador farmacêutico para diluição ou suspensão da composição farmacêutica ou composto. Em algumas realizações, a composição farmacêutica ou composto fornecido no contentor e o segundo contentor são combinados para formar uma forma de dosagem unitária.
[0109] Opcionalmente, instruções para uso são adicionalmente fornecidas em tais kits da invenção. Tais instruções podem fornecer, geralmente, por exemplo, instruções para dosagem e administração. Em outras realizações, as instruções podem fornecer, ainda, detalhes adicionais referentes a instruções especializadas para contentores e/ou sistemas particulares para administração. Ainda adicionalmente, as instruções podem fornecer instruções especializadas para uso em conjunto e/ou em combinação com um agente terapêutico adicional.
DEFINIÇÕES
[0110] O termo "esteroide" como usado no presente documento descreve um composto orgânico que contém em seu núcleo químico o sistema de anel de ciclopenta[a]fenantreno.
[0111] Como usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensuráveis com uma razão risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou utilizando outros métodos usados na técnica como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil sulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal álcali, metal de terra alcalina, amônio e N+(alquila C1-4)4. Os sais de metal álcali ou terra alcalina representativos include sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados utilizando contraíons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0112] O termo “pró-fármaco” como usado no presente documento descreve uma substância farmacológica que é administrada em uma forma menos ativa ou inativa. Após a administração, um pró-fármaco é metabolizado in vivo, por exemplo, através de hidrólise, oxidação ou reação sob condições biológicas (in vitro ou in vivo), para fornecer um metabólito ativo. Consulte, por exemplo, Wu, Pharmaceuticals (2009) 2:77-81. Em determinadas realizações, um pró-fármaco tem propriedades físicas e/ou de entrega aprimoradas sobre o composto original. Os pró-fármacos são tipicamente desenhados para aprimorar as propriedades de base farmacêutica e/ou farmacocinética associadas ao composto original. A vantagem de um pró-fármaco pode ser encontrada em suas propriedades físicas, como solubilidade em água aumentada para administração parenteral em pH fisiológico comparado com o composto original, ou aumenta a absorção do trato digestivo ou da pele, ou pode aumentar a estabilidade de fármaco durante armazenamento de longo prazo.
[0113] Como usado no presente documento, um “indivíduo” para o qual a administração é contemplada inclui, mas não se limita a, mamíferos, por exemplo, humanos (isto é, um macho ou fêmea de qualquer grupo de idade, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, criança, adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou idoso)), outros primatas (por exemplo, macacos cynomolgus, macacos rhesus) e mamíferos comercialmente relativos como gado, porcos, cavalos, ovelha, cabras, gatos e/ou cães. Em qualquer aspecto e/ou realização da invenção, o indivíduo é um humano.
[0114] Como usado no presente documento, um “quantidade terapeuticamente eficaz”, “uma quantidade suficiente” ou “quantidade suficiente” de um composto significa o nível, quantidade ou concentração do composto exigida para uma resposta biológica desejada, por exemplo, analgesia.
[0115] O termo "saturado" como usado no presente documento descreve o estado no qual todas as ligações de valência disponíveis de um átomo (especialmente carbono) são ligadas a outros átomos.
[0116] O termo "insaturado" como usado no presente documento descreve o estado no qual nem todas as ligações de valência disponíveis ao longo da cadeia alquila são satisfeitas; em tais compostos as ligações adicionais formam ligações duplas ou triplas (principalmente com carbono).
[0117] Quando uma faixa de valores for listada, pretende-se abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, “alquila C1-4” pretende abranger alquila, Ci, C2, C3, C4, C1-3, C1-2, C2-4, C2-3 e C3-4, enquanto “alquila C1-22” pretende abranger, por exemplo, Ci, C2, C3, C4, etc., bem como alquila C1-21, C1-20, C1-15, C1-10, C2-20, C2-15, C2-10, C3-15, C3-10, etc..
[0118] Como usado no presente documento, “alquila” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem a partir de, em algumas realizações, 1 a 4 átomos de carbono (“alquila C1-4”), e em outras realizações 1 a 22 átomos de carbono (“alquila C1-22”). Em algumas realizações, um grupo alquila tem 1 a 3 átomos de carbono (“alquila C1-3”). Em algumas realizações, um grupo alquila tem 1 a 2 átomos de carbono (“alquila C1-2”). Em algumas realizações, um grupo alquila tem 1 átomo de carbono (“alquila C1”). Em algumas realizações, um grupo alquila tem 2 a 4 átomos de carbono (“alquila C2-4”). Ainda em outras realizações, um grupo alquila tem 1 a 21 átomos de carbono (“alquila C1-21”), 1 a 20 átomos de carbono (“alquila C1-20”), 1 a 15 átomos de carbono (“alquila C1-15”), 1 a 10 átomos de carbono (“alquila C1-10”), etc. Exemplos de tais grupos alquila incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), terc- butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), pentila (C5), e similares.
[0119] Conforme usado no presente documento, “alquenila” ou “alceno” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem a partir de, em algumas realizações, 2 a 4 átomos de carbono (“alquenila C2-4”), e em outras realizações 2 a 22 átomos de carbono  (“alquenila C2-22”), e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Em algumas realizações, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono (“alquenila C2-3”). Em algumas realizações, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono (“alquenila C2”). Ainda em outras realizações, um grupo alquenila tem 2 a 21 átomos de carbono (“alquenila C2-21”), 2 a 20 átomos de carbono (“alquenila C2-20”), 2 a 15 átomos de carbono (“alquenila C2-15”), 2 a 10 átomos de carbono (“alquila C2-10”), etc. A uma ou mais ligações duplas carbono- carbono podem ser internas (como em 2-butenila) ou terminais (como em 1- butenila). Exemplos de tais grupos alquenila incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4), 1- pentenila (C5), 2-pentenila (C5), e similares.
[0120] Conforme usado no presente documento, “alquinila” ou “alcino” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem a partir de 2 a 4 átomos de carbono e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (“alquinila C2-10”). Em algumas realizações, um grupo alquinila tem 2 a 3 átomos de carbono (“alquinila C2-3”). Em algumas realizações, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono (“alquinila C2”). A uma ou mais ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (como em 2- butinila) ou terminais (como em 1-butinila). Exemplos de grupos alquinila C2-4 incluem, sem limitação, etinila (C2), 1-propinila (C3), 2-propinila (C3), 1-butinila (C4), 2-butinila (C4), e similares.
[0121] Conforme usado no presente documento, “arila” se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) 4n+2 (por exemplo, que tem 6, 10, ou 14 elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que tem 6 a 14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático (“arila C6-14”). Em algumas realizações, um grupo arila tem 6 átomos de carbono no anel (“arila C6”; por exemplo, fenila). Em algumas realizações, um grupo arila tem 10 átomos de carbono no anel (“arila C10”; por exemplo, naftila como 1-naftila e 2-naftila). Em algumas realizações, um grupo arila tem 14 átomos de carbono no anel (“arila C14”; por exemplo, antracila).
[0122] Conforme usado no presente documento, “alcóxi” se refere a um grupo alquila, alquenila ou alquinila, como definido no presente documento, ligado a um radical de oxigênio.
[0123] Os grupos alquila, alquenila, alquinila e arila, como definido no presente documento, são substituídos ou não substituídos, também referidos no presente documento como “opcionalmente substituídos”. Em geral, o termo “substituído”, seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que mediante a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não é espontaneamente submetido à transformação como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. Exceto onde indicado em contrário, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer determinada estrutura for substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir substituição por todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos no presente documento que resultam na formação de um composto estável. A presente invenção contempla quaisquer e todas essas combinações para obter um composto estável. Para os propósitos desta invenção, heteroátomos como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como descrito no presente documento que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulta na formação de uma porção estável.
[0124] Os substituintes exemplificativos incluem grupos que contêm um heteroátomo (como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre, ou um átomo de halogênio), halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor ou iodo), um heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi protegido, ceto, acila, acilóxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, ésteres e éteres.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0125] Estudos anteriores (consulte, por exemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987)) demonstraram que determinados esteroides 3α-hidroxilados têm ordens de magnitude mais potentes como moduladores do complexo receptor de GABA (GRC) do que outros relatados (consulte, por exemplo, Majewska et al., Science 232:10041007 (1986); Harrison et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska et al. e Harrison et al. ensinaram que os esteroides 3β-hidroxilados- 5-reduzidos somente são capazes de níveis muito inferiores de eficácia. Os dados experimentais in vitro e in vivo demonstraram agora que a alta potência desses esteroides permite que os mesmos sejam terapeuticamente úteis na modulação de excitabilidade cerebral através do GRC (consulte, por exemplo, Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987); Wieland et al., Psychopharmacology 118(l):65-71 (1995)).
[0126] Vários esteroides sintéticos também foram preparados como esteroides neuroativos. Consulte, por exemplo, Patente U.S. 5.232.917, que descreve compostos esteroides neuroativos úteis para tratar estresse, ansiedade, insônia, crises convulsivas, e transtornos de humor, que favorecem agentes ativos de GRC, como depressão, de uma maneira terapeuticamente benéfica. Ademais, demonstrou-se anteriormente que esses esteroides interagem em um único sítio no GRC que é diferente de outros sítios de interação conhecidos (por exemplo, barbituratos, benzodiazepinas, e GABA) onde efeitos terapeuticamente benéficos sobre estresse, ansiedade, sono, transtornos de humor e crises convulsivas foram anteriormente obtidos (consulte, por exemplo, Gee, K.W. e Yamamura, H.I., “Benzodiazepines e Barbiturates: Drugs for the treatment of Anxiety, Insomnia e Seizure Disorders,” in Central Nervous System Desorders, Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), pp. 123-147; Lloyd, K.G. e Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Fármacos,” in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), pp. 183-195; e Gee et al., European Journal of Pharmacology, 136:419-423 (1987). Esses compostos são desejados por sua duração, potência, e atividade oral (juntamente com outras formas de administração).
[0127] Os compostos da presente invenção, como descrito no presente documento, são geralmente desenhados para modular a função de GABA e, portanto, para atuar como esteroides neuroativos para o tratamento e prevenção de condições relacionadas ao CNS em um indivíduo. Modulação, como usado no presente documento, se refere à inibição ou potencialização de função de receptor GABA. Consequentemente, os compostos e composições farmacêuticas fornecidos no presente documento encontram uso como terapêuticos para prevenir e/ou tratar condições CNS em mamíferos que incluem mamíferos humanos e não humanos. Assim, e como determinado anteriormente, a presente invenção inclui dentro de seu escopo, e se estende aos métodos de tratamento citados, bem como aos compostos para tais métodos e ao uso de tais compostos para a preparação de medicamentos úteis para tais métodos.
[0128] Em uma realização, descrevem-se no presente documento métodos de tratamento de uma condição relacionada à modulação de receptor GABAA ao administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento. As condições relacionadas à modulação de receptor GABAA exemplificativas incluem, mas não se limitam a: (a) Distúrbios  neurológicos que incluem distúrbios do sono [por exemplo, insônia e transtornos comportamentais do sono REM], epilepsia [por exemplo, status epilepticus, formas monogênicas de epilepsia (por exemplo, síndrome de Dravet), síndrome de Lennox-Gastaut, espasmos infantis, epilepsia mioclônica juvenil, mal epilético de repetição, convulsão febril], distúrbios de movimento [por exemplo, doença de Huntington, doença de Parkinson, ataxia cerebelar, ataxia de Friedrich, síndrome de Stiff-Person, distonia, Síndrome de Tourette, tremor essencial], lesão cerebral traumática, distúrbios de dor [por exemplo, dor neuropática, dor crônica relacionada à lesão, dor aguda, enxaqueca, status migrainosus], distúrbios vasculares [por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia, sequelas de malformações vasculares], distúrbios neurodegenerativos [por exemplo, doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência fronto-temporal, atrofia de múltiplos sistemas, demência por múltiplos infartos] e zumbido; (b) Distúrbios psiquiátricos que incluem esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo, transtornos de humor [por exemplo, depressão, transtorno distimico, distúrbio bipolar, distúrbios de ansiedade (por exemplo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, fobia, transtorno obsessivo compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio de estresse pós-traumático), estresse], distúrbios cognitivos [por exemplo, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção], distúrbios de personalidade [por exemplo, distúrbio de personalidade antissocial, distúrbio de personalidade obsessivo compulsivo], transtornos do espectro do autismo [por exemplo, autismo idiopático, causas monogênicas de autismo (por exemplo, síndrome de Rett, complexo esclerose tuberosa, síndrome de X frágil, síndrome de Angleman)] e distúrbios por abuso de substâncias [por exemplo, dependência de opiáceos, dependência de estimulantes (por exemplo, dependência de cocaína), dependência de álcool]; (c) Women’s health distúrbios que incluem depressão pós-parto, distúrbio disfórico pós-parto, síndrome de ovário policístico, epilepsia catamenial, trabalho de parto pré-termo, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, enxaqueca pré-menstrual e menstrual; (d) Distúrbios inflamatórios que incluem esclerose múltipla, asma e artrite reumatoide; (e) Indicações de anestesiologia que compreendem o espectro total de sedação que inclui sedação leve/ansiólise, sedação moderada/procedural, cuidados anestésicos monitorados, sedação profunda, anestesia geral.
[0129] Em outro aspecto, proporciona-se um método para tratar ou prevenir excitabilidade cerebral em um indivíduo suscetível ou afligido com uma condição associada à excitabilidade cerebral, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ao indivíduo.
[0130] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para tratar ou prevenir estresse ou ansiedade em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição do mesmo.
[0131] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para aliviar ou prevenir a atividade convulsivante em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[0132] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para aliviar ou prevenir insônia em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição do mesmo.
[0133] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para induzir o sono e manter substancialmente o nível de sono REM que é encontrado em sono normal, em que a insônia rebote substancial não é induzida, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[0134] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para aliviar ou prevenir PMS ou PND em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[0135] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para tratar ou prevenir distúrbios de humor em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em determinadas realizações, o distúrbio de humor é depressão.
[0136] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para induzir a anestesia em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[0137] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para aumento da cognição ou tratar distúrbio de memória ao administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em determinadas realizações, o distúrbio é doença de Alzheimer. Em determinadas realizações, o distúrbio é síndrome de Rett.
[0138] Ainda em outro aspecto, proporciona-se um método para tratar distúrbios de atenção ao administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em determinadas realizações, o distúrbio de atenção é ADHD.
[0139] Ainda em outro aspecto, proporciona-se uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos no presente documento podem ser administrados como o único agente ativo ou os mesmos podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode prosseguir por qualquer técnica evidente para os elementos versados na técnica inclusive, por exemplo, administração separada, sequencial, simultânea e alternada.
[0140] Em determinadas realizações, o composto é administrado ao indivíduo cronicamente. Em determinadas realizações, o composto é administrado ao indivíduo de maneira oral, subcutânea, intramuscular ou intravenosa.
ANESTESIA / SEDAÇÃO
[0141] Anestesia é um estado farmacologicamente induzido e reversível de amnésia, analgesia, perda de responsividade, perda de reflexos do músculo esquelético, resposta ao estresse reduzida, ou todos esses simultaneamente. Esses efeitos podem ser obtidos a partir de um único fármaco que individualmente fornece a combinação correta de efeitos, ou ocasionalmente com uma combinação de fármacos (por exemplo, hipnóticos, sedativos, paralíticos, analgésicos) para obter combinações muito específicas de resultados. A anestesia permite que os pacientes se submetam à cirurgia e outros procedimentos sem a angústia e dor que os mesmos poderiam experimentar, de outro modo.
[0142] Sedação é a redução de irritabilidade ou agitação através de administração de um agente farmacológico, geralmente para facilitar um procedimento médicos ou procedimento diagnóstico.
[0143] Sedação e analgesia incluem estados contínuos de consciência que variam de sedação mínima (ansiólise) a anestesia geral.
[0144] Sedação mínima também é conhecida como ansiólise. A sedação mínima é um estado induzido por fármaco durante o qual o paciente responde normalmente a comandos verbais. A função cognitiva e coordenação podem ser comprometidas. As funções ventilatórias e cardiovasculares não são afetadas.
[0145] A sedação moderada/analgesia (sedação consciente) é uma depressão de consciência induzida por fármaco durante a qual o paciente responde intencionalmente a um comando verbal, tanto individualmente como acompanhado por estimulação tátil por luz. Nenhuma intervenção é necessária para manter as vias aéreas desobstruídas. Ventilação espontânea é adequada. A função cardiovascular é geralmente mantida.
[0146] Sedação profunda/analgesia é uma depressão de consciência induzida por fármaco durante a qual o paciente não pode ser facilmente estimulado, porém responde intencionalmente (não um reflexo de retirada de um estímulo doloroso) após estimulação repetida ou dolorosa. A função ventilatória independente pode ser comprometida. O paciente pode exigir assistência para manter as vias aéreas desobstruídas. A ventilação espontânea pode ser inadequada. A função cardiovascular é geralmente mantida.
[0147] A anestesia geral é uma perda de consciência induzida por fármaco durante a qual o paciente não é estimulável, mesmo para estímulos dolorosos. A capacidade de manter a função ventilatória independente é geralmente comprometida. Assistência é geralmente exigida para manter as vias aéreas desobstruídas. A ventilação de pressão positiva pode ser exigida devido à depressão de ventilação espontânea ou depressão de função neuromuscular induzida por fármaco. A função cardiovascular pode ser comprometida.
[0148] Sedação na unidade de tratamento intensivo (ICU) permite a depressão de consciência dos pacientes do ambiente e redução de sua resposta à estimulação externa. A mesma exerce uma função importante no tratamento do paciente gravemente doente e inclui um amplo espectro de controle de sintoma que irá variar entre os pacientes e entre indivíduos durante a sua doença. A sedação pesada em tratamento crítico foi usada para facilitar a tolerância de tubo endotraqueal e sincronização de ventilador, geralmente com agentes de bloqueio neuromuscular.
[0149] Em algumas realizações, a sedação (por exemplo, sedação de longo prazo, sedação contínua) é induzida e mantida na ICU durante um período de tempo prolongado (por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses). Os agentes de sedação de longo prazo podem ter ação de longa duração. Os agentes de sedação na ICU podem ter meia-vida de eliminação curta.
[0150] A sedação procedural e analgesia, também referidas como sedação consciente, é uma técnica de administração de sedativos ou agentes dissociativos com ou sem analgésicos para induzir um estado que permite que um indivíduo tolere procedimentos desagradáveis enquanto mantém a função cardiorrespiratória.
DISTÚRBIOS DE ANSIEDADE
[0151] O distúrbio de ansiedade é um termo geral que abrange várias formas diferentes de medo anormal e patológico e ansiedade. Os critérios de diagnósticos psiquiátricos atuais reconhecem uma ampla gama de distúrbios de ansiedade.
[0152] O distúrbio de ansiedade generalizada é um distúrbio crônico comum caracterizado por ansiedade duradoura que não se concentra em nenhum objeto ou situação. Aqueles que sofrem de ansiedade generalizada sentem medo e preocupação persistente não específicos e se tornam excessivamente preocupados com questões cotidianas. O distúrbio de ansiedade generalizada é o distúrbio de ansiedade mais comum por afetar idosos.
[0153] Em distúrbio de pânico, uma pessoa sofre de breves ataques de terror intenso e apreensão, geralmente marcados por tremor, agitação, confusão, vertigem, náusea, dificuldade para respirar. Esses ataques de pânico, definidos pelo APA como medo ou desconforto que surge repentinamente e chega ao máximo em menos de dez minutos, pode durar várias horas e pode ser desencadeado por estresse, medo ou ainda exercício; embora a causa específica não seja sempre evidente. Além de ataques de pânico inesperados recorrentes, um diagnóstico de distúrbio do pânico também exige que os ditos ataques tenham consequências crônicas: preocupação com as potenciais implicações dos ataques, medo persistente de ataques futuros, ou mudanças significativas em comportamento relacionadas aos ataques. Consequentemente, aqueles que sofrem de distúrbio do pânico experimentam sintomas ainda fora de episódios de pânico específicos. Geralmente, mudanças normais no batimento cardíaco são observadas por uma pessoa que sofre de pânico, levando-os a pensar que algo está errado com seu coração ou os mesmos estão prestes a ter outro ataque de pânico. Em alguns casos, uma consciência aumentada (hipervigilância) de funcionamento do corpo ocorre durante ataques de pânico, em que qualquer mudança fisiológica percebida é interpretada como uma possível doença que põe a vida em risco (isto é, hipocondria extrema).
[0154] O transtorno obsessivo compulsivo é um tipo de distúrbio de ansiedade principalmente caracterizado por obsessões repetitivas (pensamentos ou imagens angustiantes, persistentes e intrusivos) e compulsões (deseja realizar ações ou rituais específicos). O padrão de pensamento OCD pode ser comparado a superstições na medida em que o mesmo envolve uma crença em uma relação causativa onde, na realidade, uma pessoa não existe. Geralmente, o processo é totalmente ilógico; por exemplo, a compulsão de andar em um determinado padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de dano iminente. E em muitos casos, a compulsão é totalmente inexplicável, simplesmente um desejo de concluir um ritual desencadeado por nervosismo. Na minoria dos casos, as pessoas que sofrem de OCD podem apenas experimentar obsessões, sem compulsões evidentes; um número muito menor de sofredores sente apenas compulsões.
[0155]A única categoria maior de distúrbios de ansiedade é aquela de Fobia, que inclui todos os casos em que o medo e ansiedade são desencadeados por um estímulo ou situação específica. Os sofredores tipicamente antecipam consequências aterrorizantes de encontrar o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa desde um animal a um local a um fluido corpóreo.
[0156]O distúrbio de estresse pós-traumático ou PTSD é um distúrbio de ansiedade que resulta de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, como combate, estupro, situações envolvendo reféns, ou ainda acidente grave. O mesmo também pode resultar de exposição de longo prazo (crônica) a um estressor severo, por exemplo, soldados que enfrentam batalhas individuais, porém não pode lidar com combate contínuo. Os sintomas comuns incluem flashbacks, comportamentos de esquiva e depressão.
DOENÇAS E DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS
[0157] O termo “doença neurodegenerativa” inclui doenças e distúrbios que estão associados à perda progressiva de estrutura ou função de neurônios, ou morte de neurônios. As doenças e distúrbios neurodegenerativos incluem, mas não se limitam a, doença de Alzheimer (inclusive os sintomas associados a comprometimento cognitivo leve, moderado ou severo); esclerose lateral amiotrófica (ALS); lesões anóxicas e isquêmicas; ataxia e convulsão (inclusive para o tratamento e prevenção e prevenção de crises que são causadas por distúrbio esquizoafetivo ou por fármacos usados para tratar esquizofrenia); esquecimento benigno; edema cerebral; ataxia cerebelar que inclui síndrome de neuroacantocitose de McLeod (MLS); traumatismo craniano fechado; coma; lesões por contusão (por exemplo, lesão da medula espinhal e lesão na cabeça); demências inclusive demência por múltiplos infartos e demência senil; perturbações de consciência; síndrome de Down; parkinsonismo induzido por fármaco ou induzido por medicamento (como acatisia aguda induzida por neurolépticos, distonia aguda, parkinsonismo, ou discinesia tardia, síndrome maligna neuroléptica, ou tremor postural induzido por medicamento); epilepsia; síndrome de X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; trauma na cabeça; comprometimento e perda auditiva; doença de Huntington; síndrome de Lennox; discinesia induzida por levodopa; retardo mental; distúrbios de movimento que incluem acinesias e síndromes acinéticas (rígidas) (inclusive calcificação dos gânglios basais, degeneração córtico-basal, atrofia de múltiplos sistemas, complexo parkinsonismo-demência ALS, doença de Parkinson, parkinsonismo pós- encefalítico e paralisia progressivamente supranuclear); espasmos musculares e distúrbios associados à espasticidade muscular ou fraqueza que inclui coreia (como coreia hereditária benigna, coreia induzida por fármaco, hemibalismo, doença de Huntington, neuroacantocitose, coreia de Sydenham e coreia sintomática), discinesia (inclusive tiques como tiques complexos, tiques simples e tiques sintomáticos), mioclonia (inclusive mioclonia generalizada e focal), tremor (como tremor de repouso, tremor postural e tremor de intenção) e distonia (inclusive distonia axial, cãibra distônica do escrivão, distonia hemiplégica, distonia paroximal e distonia focal como blefaroespasmo, distonia oromandibular e disfonia espasmódica e torcicolo); dano neuronal que inclui dano ocular, retinopatia ou degeneração macular do olho; lesão neurotóxica que acompanha acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca; doença de Parkinson; seizure; status epilepticus; acidente vascular cerebral; zumbido; esclerose tubular e neurodegeneração induzida por infeção viral (por exemplo, causada por síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e encefalopatias). As doenças neurodegenerativas também incluem, mas não se limitam a, lesão neurotóxica que acompanha acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca. Os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa também incluem tratar ou prevenir a perda de função neuronal característica de distúrbio neurodegenerativo.
EPILEPSIA
[0158] Epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por convulsões repetidas ao longo do tempo. Os tipos de epilepsia podem incluir, mas não se limitam a, epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência na infância, epilepsia nioclônica juvenil, epilepsia com convulsões tipo grande mal do despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia de lobo temporal, epilepsia de lobo frontal, epilepsia focal benigna de infância.
STATUS EPILEPTICUS (SE)
[0159]Status epilepticus (SE) pode incluir, por exemplo, status epilepticus convulsivo, por exemplo, status epilepticus inicial, status epilepticus estabelecido, status epilepticus refratário, status epilepticus super-refratário; status epilepticus não convulsivo, por exemplo, status epilepticus generalizado, status epilepticus parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. O status epilepticus convulsivo é caracterizado pela presença de ataques epilépticos de estado convulsivo, e podem incluir status epilepticus inicial, status epilepticus estabelecido, status epilepticus refratário, e status epilepticus super-refratário. O status epilepticus inicial é tratado com uma terapia de primeira linha. O status epilepticus estabelecido é caracterizado por ataques epilépticos de estado que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e uma terapia de segunda linha é administrada. O status epilepticus refratário é caracterizado por ataques epilépticos de estado que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e segunda linha e um anestésico geral é geralmente administrado. O status epilepticus super- refratário é caracterizado por ataques epilépticos de estado que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha e um anestésico geral durante 24 horas ou mais.
[0160]O status epilepticus não convulsivo pode incluir, por exemplo, status epilepticus não convulsivo focal, por exemplo, status epilepticus não convulsivo parcial complexo, status epilepticus não convulsivo parcial simples, status epilepticus não convulsivo sutil; status epilepticus não convulsivo generalizado, por exemplo, status epilepticus não convulsivo tipo ausência de início tardio, status epilepticus não convulsivo tipo ausência atípico ou status epilepticus não convulsivo tipo ausência típico.
[0161]As composições descritas no presente documento também podem ser administradas como um profilático a um indivíduo que tem um distúrbio CNS, por exemplo, uma lesão cerebral traumática, status epilepticus, por exemplo, status epilepticus convulsivo, por exemplo, status epilepticus inicial, status epilepticus estabelecido, status epilepticus refratário, status epilepticus super-refratário; status epilepticus não convulsivo, por exemplo, status epilepticus generalizado, status epilepticus parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas; antes do início de uma crise convulsiva.
CRISES CONVULSIVAS
[0162] Uma crise convulsiva consiste em descobertas físicas ou mudanças de comportamento que ocorrem após um episódio de atividade elétrica anormal no cérebro. O termo “crise convulsiva” é geralmente usado de maneira intercambiável com “convulsão”. As convulsões são quando o corpo de uma pessoa treme rápida e descontroladamente. Durante as convulsões, os músculos da pessoa se contraem e relaxam repetidamente.
[0163]Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, as crises convulsivas são divididas em duas amplas categorias: generalizada e parcial (também denominada local ou focal). A classificação do tipo de crise convulsiva ajuda os médicos a diagnosticarem se um paciente tem ou não epilepsia.
[0164]As crises convulsivas generalizadas são produzidas por impulsos elétricos a partir de todo o cérebro, enquanto as crises convulsivas parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera as crises convulsivas às vezes é denominada o foco.
[0165] Há seis tipos de crises convulsivas generalizadas. O mais comum e dramático e, portanto, o mais bem conhecido, é a convulsão generalizada, também denominada crise convulsiva de grande mal. Nesse tipo de crise convulsiva, o paciente perde a consciência e geralmente desmaia. A perda de consciência é seguida por enrijecimento corporal generalizado (denominado a fase "tônica" da crise convulsiva) durante 30 a 60 segundos, então, por coreia violenta (a fase "clônica") durante 30 a 60 segundos, após isso o paciente entra em um sono profundo (a fase "pós- convulsória" ou após a crise convulsiva). Durante as crises convulsivas de grande mal, lesões injuries e acidentes podem ocorrer, como mordida da língua e incontinência urinária.
[0166]As crises convulsivas tipo ausência causam uma pequena perda de consciência (apenas alguns segundos) com pouco ou nenhum sintoma. O paciente, mais geralmente uma criança, tipicamente interrompe uma atividade e olha fixamente. Essas crises convulsivas começam e terminam abruptamente e podem ocorrer várias vezes ao dia. Os pacientes geralmente não estão cientes de que os mesmos estão tendo uma crise convulsiva, exceto que os mesmos podem estar cientes de "perda de tempo”.
[0167]As crises mioclônicas consistem em coreias esporádicas, geralmente em ambos os lados do corpo. Os pacientes, às vezes, descrevem as coreias como breves choques elétricos. Quando violentas, essas crises podem resultar em deixar cair ou arremessar objetos involuntariamente.
[0168]As crises clônicas são repetitivas, coreias rítmicas que envolvem ambos os lados do corpo ao mesmo tempo.
[0169]As crises tônicas são caracterizadas por enrijecimento dos músculos. As crises atônicas consistem em uma perda repentina e geral de tônus muscular, particularmente nos braços e pernas, que geralmente resulta em uma queda.
AUTISMO
[0170]O autismo é uma síndrome de desenvolvimento neurocomportamental que surge na primeira infância e é compreendido de uma combinação de déficits sociais, comunicação verbal e/ou não verbal limitada e padrões restritos, repetitivos e estereotipados de comportamento, interesses ou atividades. O distúrbio de espectro do autismo como definido pelo manual de diagnóstico e estatístico de American Psychiatric Association de distúrbios mentais (DSMV) incorpora autismo, síndrome de Asperger, transtorno desintegrativo da infância, e distúrbio invasivo de desenvolvimento não de outro modo especificado (PDD-NOS).
[0171]O autismo tem um início antes de três anos de idade. Isso implica que há um período de desenvolvimento normal após o qual há um período de regressão.
[0172]A síndrome de Asperger é compreendida por déficits sociais e interesses restritos, repetitivos e estereotipados sem um atraso no desenvolvimento da linguagem ou atraso cognitivo.
[0173]O transtorno desintegrativo da infância é uma forma mais branda de regressão autista n com um início após 3 anos de idade.
[0174] PDD-NOS é caracterizado por sintomas mais brandos do que o autismo em apenas um domínio (por exemplo, déficits sociais).
[0175]O distúrbio do espectro autista pode ser idiopático. Entretanto, há muitas causas genéticas de autismo que incluem mutações de único gene com um alto grau de penetrância [por exemplo, síndrome de Rett, complexo de esclerose tuberosa, síndrome de X frágil, síndrome de Angleman]. Em alguns casos, a mutação genética individualmente é usada para se referir à doença [por exemplo,síndrome de deleção de 22q13.3].
EXEMPLOS
[0176]Os seguintes Exemplos descrevem ou ilustram várias realizações da presente revelação. Outras realizações dentro do escopo das reivindicações anexas se tornarão evidentes para um elemento versado na técnica considerando o relatório descritivo ou prática da revelação como descrito no presente documento. Pretende-se que o relatório descritivo, juntamente com os Exemplos, sejam considerados apenas exemplificativos, com o escopo e espírito da revelação sendo indicado pelas reivindicações, que seguem o Exemplo.
A. QUÍMICA DE COMPOSTO
[0177] De acordo com os seguintes métodos e Exemplos, os seguintes compostos foram preparados para propósitos de ilustração: ESQUEMA 1
Figure img0038
[0178] De acordo com o Esquema 1, os seguintes compostos foram preparados, utilizando métodos geralmente conhecidos na técnica e como descrito abaixo.
Figure img0039
[0179] 19-[[(1,1-Dimetil)dimetilsilil]óxi]-androst-4-eno-3,17-diona (1). Uma mistura do 19-hidroxiandrostenodiona (1 g, 3,31 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilila (602 mg, 4 mmol), imidazol (315 mg, 4,63 mmol), DMF (5 ml) e cloreto de metileno (5mL) conhecida foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação e extraída com cloreto de metileno (50 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados para gerar um sólido branco. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 10 a 20 % de EtOAc em hexanos) para gerar um sólido branco (1,3g, 94%): mp 154-156 °C; IR 2856, 2930, 1739, 1670, 1472, 1359, 1255, 1228 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 5,85 (s, 1H), 3,87 (dd, J = 12,9, 10,0 Hz, 2H), 2,65-0,95 (m), 0,89 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,02 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 220,0, 199,6, 167,2, 126,0, 65,8, 54,0, 51,3, 47,5, 43,5, 35,9, 35,6, 34,6, 33,5, 33,2, 31,7, 30,7, 25,7 (3 x C), 21,6, 20,9, 18,0, 13,8, -5,76, -5,83.
Figure img0040
[0180] (5a)-19-[[(Dimetiletil)dimetilsilil]óxi]-androstano-3,17-diona (2). Um fio de Iítio em pequenos pedaços (140 mg, 20 mmoI) foi adicionado a uma soIução fria agitada (-78 °C) de amônia Iíquida recentemente condensada (250 mI) e a mistura foi agitada durante 15 min. Esteroide 1 (1,25 g, 3 mmoI) em THF (75 mI) foi adicionado à soIução azuI-escuro resuItante e a agitação continuou a -78 °C durante 2 h. cIoreto de amônio sóIido (5 g) foi adicionado e a amônia foi deixada evaporar. Água (200 mI) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (100 mI x 3). Os extratos de EtOAc combinados foram Iavados com saImoura, secos e concentrados para gerar um óIeo. O óIeo foi dissoIvido em acetona agitada (50 mI) e resfriado em um banho de geIo.  Reagente de Jones foi adicionado à solução fria agitada até uma cor laranja persistir durante 1 h. O excesso de reagente de Jones foi reduzido ao adicionar algumas gotas de álcool isopropílico. A acetona foi removida sob pressão reduzida e a solução resultante foi diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (80 ml x 3). Os extratos de EtOAc combinados foram secos e removidos para gerar um sólido branco que foi purificado por cromatografia (gel de sílica) para render o esteroide 2 (830 mg, 63% ): mp 130-132 °C; IR 3339, 2922, 2857, 1445, 1360 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 3,87 (dd, J = 21,2, 10,0 Hz, 2H), 2,60-0,70 (m), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H); 13C NMRD(CDCb) □□ 220,6, 211,8, 60,9, 54,3, 51,6, 47,7, 46,1, 44,8, 39,4, 38,5, 35,7, 35,4, 33,9, 31,9, 30,5, 28,3, 25,7 (3 x C), 21,7, 18,0, 13,8, -5,7, -5,9.
Figure img0041
[0181] (5a)-19-[[(Dimetiletil)dimetilsilil]óxi]-androstano-3,17-diona, 1,2-etandiil acetal 3-cíclico (3). Uma solução de esteroide 2 (4,6 g, 11,0 mmol) em benzeno (~100 ml) contendo etileno glicol (5 ml) e PPTS (500 mg) foi aquecida sob refluxo com aparelho de Dean-Stark durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica eluída com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o 3,17- biscetal (3,5 g) e esteroide 3 como uma espuma solidificada (1,25 g): 1H NMR (CDCl3) δ 3,85-3,90 (m, 4H), 3,81 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,36-0,76 (m), 0,83 (s, 9H), 0,10 (d, J = 3,9 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 221,2, 109,1, 64,1, 60,3, 59,9, 54,5, 51,8, 47,8, 43,6, 39,2, 38,3, 35,7, 35,4, 32,0, 31,3, 30,7, 30,6, 27,8, 25,7, 21,7, 20,9, 17,0, 14,1, -5,7, -5,9; Anal. Calcd para C27H46O4Si: C, 70,08; H, 10,02, Encontrado: C, 69,89; H, 10,0.
Figure img0042
[0182] (5α)-19-Hidroxiandrostano-3,17-diona, 1,2-etandiil acetal 3- cíclico (4). A uma solução de esteroide 3 (1,0 g, 2,4 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se TBAF (6,0 mmol, 1,0 M em THF, 6,0 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 16 h e o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica eluído com 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o esteroide 4 como um óleo (638 mg, 84%): IR vmax 3487, 1738 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 3,90-3,85 (m, 4H), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,42-0,76 (m), 0,86 (s, 3H); 13C NMR (CDCls) δ 221,4, 108,9, 64,1, 64,0, 60,0, 54,4, 51,6, 47,8, 43,7, 39,2, 38,2, 35,7, 35,4, 31,9, 31,4, 30,6, 30,1, 27,7, 21,9, 21,7, 13,9.
Figure img0043
[0183] (5α,17β)-17,17-Diidroxiandrostan-3-ona, 1,2-etandiil acetal cíclico (5). A uma solução de esteroide 4 (635 mg, 1,8 mmol) em etanol (40 ml) adicionou-se boroidreto de sódio (152 mg, 4 mmol) à temperatura ambiente. Após 3 h, a mistura foi arrefecida por NH4Cl aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 3), as camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica eluído com 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o esteroide 5 como um óleo (638 mg, 100%): 1H NMR (CDCl3) δ 3,92-3,90 (m, 5H), 3,90 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22-0,73 (m), 0,76 (s,  3H); 13C NMR (CDGls) δ 109,1, 81,8, 64,2, 64,1, 60,2, 54,4, 51,3, 43,8, 43,1, 39,3, 38,3, 37,2, 36,0, 31,6, 31,3, 30,4, 30,1, 27,9, 23,4, 22,5, 11,4.
Figure img0044
[0184] (5α,17β)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ona, 1,2-etandiiI acetaI cícIico (6). A uma soIução de esteroide 5 (635 mg, 1,8 mmoI) em THF (30 mI) adicionou-se hidreto de sódio (400 mg, 60% em óIeo mineraI, 6,0 mmoI). Após a adição, a mistura foi refIuxada durante 1 h, iodometano foi adicionado e refIuxado durante mais 3 h. Após o resfriamento abaixo da temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida por água e extraída com EtOAc (100 mI x 3). Os extratos orgânicos foram combinados e secos em MgSO4, fiItrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna (geI de síIica eIuído com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o esteroide 6 (623 mg, 92%): mp 102-104 °C; IR vmax 2922, 1448 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 3,84 (m, 4H), 3,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,10-0,63 (m), 0,68 (3H); 13C NMR (CDCI3) δ 109,1, 90,6, 70,9, 64,0 (2 x C), 58,9, 57,6, 54,2, 51,3, 43,7, 42,9, 38,8, 38,3, 38,2, 35,6, 31,4, 31,3, 30,9, 28,0, 27,5, 23,2, 21,9, 11,5.
Figure img0045
[0185] (5α,17β)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ona (7, MQ-88). A mistura de esteroide 6 (625 mg, 1,65 mmoI), PTSA (100 mg), acetona (30 mI) e água (3 mI) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Os soIventes foram removidos por pressão reduzida, NaHCO3 aquoso foi adicionado e o produto extraído em EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica eluída com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o esteroide 7 (408 mg, 74%): mp 91-93 °C; [OJD20 = 18,4 (c = 0,37, CHCl3); vmax 2922, 1714 cm-1; 1H NMR (CDClβ) δ 3,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,24 (s, 6H), 3,12 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,45-0,64 (m), 0,70 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 212,1, 90,4, 71,8, 59,0, 57,6, 54,0, 51,2, 46,3, 44,8, 42,8, 38,8, 38,7, 38,0, 35,5, 34,3, 31,0, 28,3, 27,5, 23,1, 21,8, 11,5, Anal. Calcd para C21H34O3: C, 75,41; H, 10,25. Encontrado: C, 75,37; H, 10,13. ESQUEMA 2
Figure img0046
[0186] (5α,17β)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-ol (8, MQ-89). A uma solução de esteroide 7 (200 mg, 0,60 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se K- selectride ® (1,0 mmol, 1,0 M em THF, 1,0 ml) a -78 °C. Após 2 h, 3 N de NaOH (10 ml) e H2O2 (5 ml) foram adicionados a -78 °C e a reação foi deixada aquecer acima da temperatura ambiente durante 1 h. O produto foi extraído em EtOAc (100 ml x 2) e lavado com salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica eluída com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o esteroide 8 (172 mg, 86%): mp 62-64 °C; [O.]D20 = 1,1 (c = 0,26, CHCl3); vmax 3382, 1447 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 4,10-4,05 (m, 1H), 3,50 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,23 (t, J = 8,2, 1H), 2,01-0,80 (m), 0,76 (s, 3H); 13C NMR (CDClβ) δ 90,9, 71,1, 66,4, 59,1, 57,8, 54,7, 51,6, 43,0, 39,6, 39,3, 38,5, 36,2, 35,8, 31,5, 29,5, 28,1, 27,7, 27,0, 23,3, 21,7, 11,7, Anal. Calcd para C21H36O3: C, 74,95; H, 10,78. Encontrado: C, 75,19; H, 10,79. ESQUEMA 3
Figure img0047
[0187] (5α)-19-Metoxiandrostano-3,17-diona, bis-(1,2-etanodiil acetal cíclico) (9). Uma mistura do (5α)-19-hidroxiandrostano-3,17-diona, bis- (1,2-etanodiil) acetal cíclico (430 mg, 1,1 mmol), NaH (200 mg, 5 mmol) e THF (10 ml) conhecida foi aquecida em refluxo durante 2 h sob N2. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e iodeto de metila (2 ml, 32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e o excesso de NaH foi cuidadosamente arrefecido ao adicionar MeOH (2 ml). Água (100 ml) foi adicionada e o produto foi extraído em EtOAc (80 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados para gerar um líquido incolor. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 15 a 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto como um líquido incolor (440 mg, 99%): IR Umax 2923, 1457, 1378, 1306, 1210 cm-1; 1H NMR δ 3,89 (s, 4H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,47 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,20-0,85 (m), 0,82 (s, 3H); 13C NMR δ 119,3, 109,2, 71,0, 65,0, 64,5, 64,0, 59,0, 54,0, 50,4, 46,0, 43,8, 38,9, 38,4, 36,2, 34,1, 31,5, 31,1, 31,0 (2 x C), 29,6, 28,1, 22,6, 21,7, 14,4. Anal. Calcd para: C24H38O5: C, 70,90%; H 9,42%. Encontrado: C, 71,17%; H, 9,53%.
Figure img0048
[0188] (5α)-19-Metoxiandrostano-3,17-diona (10). Uma mistura de esteroide 9 (400 mg, 0,98 mmol), PTSA (100 mg), acetona (8 ml) e água (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. a reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso e a acetona foi removida sob pressão reduzida. Água (80 ml) foi adicionada e o produto foi extraído em EtOAc (60 ml x 3). Os extratos de EtOAc combinados foram secos e concentrados para gerar um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 20 a 30% de EtOAc em hexanos) para render o produto 10 (230 mg, 73%): mp 94-96 °C; IR Umax 2918, 1738, 1712, 1452, 1407, 1373, 1270, 1248, 1220, 1202, cm-1; 1H NMR δ 3,60 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,50-0,74 (m), 0,82 (s, 3H); 13C NMR δ 220,5, 211,7, 71,7, 59,0, 53,9, 51,3, 47,6, 46,1, 44,7, 38,9, 38,5, 35,6, 35,3, 34,2, 31,5, 30,3, 28,1, 21,5, 21,3, 13,7, HRMS Calcd para C20H30O3: 318,2195. Encontrado: 318,2180.
Figure img0049
[0189] (3a,5a)-3-Hidróxi-19-metoxiandrostan-17-ona (11, KK-125). Uma solução de K-Selectride ® a 1 M em THF (2 ml, 2 mmol, 3 eq) foi adicionada a uma solução fria (-78 °C) de esteroide 10 (210 mg, 0,66 mmol) em THF (5 ml) e a reação foi agitada a -78 °C durante 1,5 h. A reação foi arrefecida ao adicionar algumas gotas de acetona e, então, deixada aquecer à temperatura ambiente. 3 N de NaOH aquoso (10 ml) seguido por 30% de H2O2 aquoso (10 ml) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. O produto foi extraído em EtOAc (3 x 60 ml) e os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados para gerar um sólido branco-sujo que foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 20 a 40% de EtOAc em hexanos). O produto 11 (142 mg, 67%) tinha: mp 172-174 °C; IR Umax 3436, 2921, 1738, 1453, 1406, 1372, 1248, 1203 cm-1; 1H NMR δ 4,05 (b s, 1H), 3,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,39 (dd, J = 19,3, 8,8 Hz, 1H), 2,2,10-0,70 (m), 0,84 (s, 3H); 13C NMR δ 221,5, 71,1, 66,1, 59,0, 54,6, 51,7, 47,8, 39,6, 39,2, 36,0, 35,7, 35,5, 31,8, 30,7, 29,2, 27,9, 27,1, 21,6, 21,1, 13,8, Anal. Calcd para C20H32O3: C, 74,96%; H, 10,06%. Encontrado: C, 74,91%; H, 9,86%.
Figure img0050
[0190] (3α,5α,17β)-19-Methoxyspiro[androstano-17,2’-oxiran]-3-ol (12, MQ-90). A uma solução de esteroide 11 (100 mg, 0,3 mmol) em DMF (10 ml) adicionou-se iodeto de trimetilsulfônio (306 mg, 1,5 mmol) e terc-butóxido de potássio (168 mg, 1,5 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida por NH4Cl aquoso após 2 h. a mistura foi extraída com diclorometano (100 ml x 2) e lavada com salmoura. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica eluído com 25% EtOAc em hexanos) para gerar o esteroide 12 (76 mg, 75%): mp 168-170 °C; [O.]D20 = -3.1 (c = 0,16, CHCl3); vmax 3420, 1445 cm-1; 1H NMR (CDClβ) δ 4,10-4,05 (m, 1H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,00-0,77 (m), 0,89 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 71,0, 70,6, 66,4, 59,1, 54,6, 53,6, 53,1, 40,2, 39,6, 39,3, 36,2, 36,1, 34,3, 31,4, 29,4, 29,0, 28,1, 27,1, 23,5, 21,4, 14,4. Anal. Calcd para C21H34O3: C, 75,41; H, 10,.25. Encontrado: C, 75,44; H, 9,98. ESQUEMA 4
Figure img0051
[0191] (3a,5a)-19-Metóxi-3-(metoximetóxi)-androstan-17-ona (13): A uma solução de esteroide 11 (800 mg, 2,5 mmol) em DCM (20 ml) adicionou- se clorometil metil éter (302 mg, 3,75 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (774 mg, 6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida por água após 16 h e extraída com EtOAc (100 ml x 2) e lavada com salmoura. As camadas orgânicas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica eluído com 25% EtOAc em hexanos) para gerar o produto 13 como um óleo (900 mg, 100%): IR vmax 2921, 1740 cm-1; 1H NMR (CDClβ) δ 4,65 (q, J = 6,6, 10,9, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,52 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,44-0,83 (m), 0,86 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 221,4, 94,5, 71,3, 71,2, 59,1, 55,1, 54,6, 51,7, 47,9, 39,9, 39,4, 35,8, 35,5, 34,0, 31,9, 30,8, 28,0, 27,7, 26,5, 21,7, 21,2, 13,9.
Figure img0052
[0192] (3a,5a)-19-Metóxi-3-(metoximetóxi)-androst-16-eno-17- carbonitrila (14): A uma solução de esteroide 13 (800 mg, 2,5 mmol) em THF (20 ml) adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio (3,0 mmol, 0,5 M em tolueno, 6,0 ml) a -78 °C. Após 30 min., N-feniltrifluorometanosulfonimida (1,07 g, 3,0 mmol) em 5 ml de THF foi adicionado a -78 °C. Após 2 h a -78 °C, a mistura foi arrefecida por água e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica) para proporcionar o intermediário triflato de enol (1,21 g contendo uma impureza inseparável). Ao triflato de enol (1,21 g) em um frasco arredondado de 50 ml adicionou-se cianeto de sódio (300 mg, 6,0 mmol), cobre (I) iodeto (120 mg, 0,6 mmol) e Pd(PPh3)4 (60 mg) à temperatura ambiente. Acetonitrila (25 ml) foi adicionada e a mistura foi refluxada durante 3 h. a mistura foi arrefecida por NH4Cl aquoso e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 10 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto 14 como um óleo (886 mg contendo uma impureza inseparável): 1H NMR (CDCls) δ 6,54-6,53 (m, 1H), 4,62 (q, J = 7,0, 9,8 Hz, 2H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,29-0,82 (m), 0,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,7, 127,3, 116,0, 94,4, 71,5, 71,3, 59,1, 56,2, 55,0, 54,8, 48,4, 39,9, 39,5, 34,3, 34,2, 33,8, 32,8, 31,6, 27,9, 27,4, 26,4, 21,5, 16,3.
Figure img0053
[0193] (3a,5a)-3-Hidróxi-19-metoxiandrost-16-eno-17-carbonitrila (15, MQ-91): Ao esteroide 14 contendo uma impureza inseparável (886 mg) em metanol (20 ml) foram adicionados 6 N de HCl (15 ml) à temperatura ambiente. Após 14 h, a mistura foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 30% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto 15 (480 mg, 58% de rendimento de esteroide 13): mp 167-169 °C; [a]D20 = 11,1 (c = 0,18, CHCla); IR vmax 3337, 2212 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 6,59-6,55 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,37-0,89 (m), 0,91 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 147,2, 127,5, 115,9, 71,1, 66,1, 59,1, 56,2, 54,8, 48,3, 39,7, 39,3, 36,0, 34,4, 34,3, 32,8, 31,6, 29,3, 28,0, 26,9, 21,5, 16,3. Anal. Calcd para C21H31NO2: C, 76,55; H, 9,48, N, 4,5. Encontrado: C, 76,59; H, 9,32; N, 4,06.
Figure img0054
[0194] (3α,5α, 17β)-3-Hidr0xi-19-metoxiandrostano-17-carbonitrila (16, MQ-92): A uma solução de esteroide 15 (430 mg, 1,3 mmol) em EtOAc (30 ml) adicionou-se Pd/C (10%, 100 mg). Uma hidrogenação foi realizada sob 7 atm de H2 à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc (100 ml). Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 10 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto 16 (415 mg, 96%): mp 146—148 °C; [α]D20 = 42.1 (c = 0,29, CHCI3); vmax 3412, 2235 cm-1; 1H NMR (CDCle) δ 4,08-4,05 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,10-0,79 (m), 0,92 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 121,4, 70,9, 66,3, 59,1, 54,7, 54,3, 44,5, 40,2, 39,5, 39,2, 37,5, 36,4, 36,1, 31,9, 29,4, 28,0, 27,1, 26,5, 24,5, 21,6, 14,4. AnaI. CaIcd para C21H33NO2: C, 76,09; H, 10,03, N, 4,23. Encontrado: C, 76,16; H, 9,90; N, 4,05.
Figure img0055
[0195] (3a,5a)-3-Hidróxi-19-metoxipregnan-20-ona (17, MQ-93): A um soIução de esteroide 16 (360 mg, 1,09 mmoI) em THF (20 mI) adicionou-se magnésio brometo de metiIa (3,0 M, 2 mI, 6,0 mmoI) à temperatura ambiente. A mistura foi, então, refIuxada durante 16 h e subsequentemente deixada resfriar à temperatura ambiente e arrefecida por 6 N de adição de HCI. O produto foi extraído em dicIorometano (50 mI x 3). As camadas orgânicas foram secas, fiItradas e concentradas. O 1H NMR do produto cru (300 mg, 79%) mostrou o 17β (esteroide 17) e 17α diastereômero na razão de 8 a 1, respectivamente. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 25 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto puro 17 (135 mg) puro: mp 160-162 °C; [α]D20 = 41,7 (c = 0,31, CHCI3); IR vmax 3407, 1703 cm-1; 1H NMR (CDClβ) δ 4,07-4,05 (m, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,50 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,17-0,78 (m), 2,08 (s, 3H), 0,59 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 209,8, 70,9, 66,3, 63,8, 59,0, 56,9, 54,4, 44,3, 39,5, 39,4, 39,2, 36,1, 35,9, 31,8, 31,4, 29,3, 28,1, 26,9, 24,3, 22,6, 22,0, 13,5. AnaI. CaIcd para C22H36O3: C, 75,82; H, 10,41; encontrado: C, 75,71; H, 10,29. ESQUEMA 5
Figure img0056
[0196] (3a,5a)-3-(Acetilóxi)-19-metoxipregnan-20-ona (18): A uma soIução de esteroide 17 (100 mg, 0,29 mmoI) em piridina (5 mI) foram adicionados anidrido acético (51 mg, 0,5 mmoI) e DMAP (5 mg) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida por água após 2 h e extraída com EtOAc (50 mI x 2). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, fiItradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna fIash (geI de sílica eluído com 20% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto 18 como um óleo (112 mg, 100%): 1H NMR (CDCI3) δ 5.01-4.98 (m, 1H), 3.46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,220,79 (m), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 0,57 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 209,4, 170,5, 70,9, 69,9, 63,7, 59,0, 56,8, 54,2, 44,2, 40,1, 39,3, 39,1, 35,8, 33,1, 31,7, 31,4, 27,8, 27,7, 26,3, 24,2, 22,6, 21,9, 21,4, 13,4.
Figure img0057
[0197] (3α,5α)-3,21-bis(Acetilóxi)-19-metoxilpregnan-20-ona (19): A uma solução de esteroide 18 (112 mg, 0,29 mmol) em benzeno (10 ml) e metanol (0,5 ml) adicionou-se tetra-acetato de chumbo (513 mg, 1,15 mmol) e complexo de éter e trifluoreto de boro (1 ml) à temperatura ambiente. Após 3 h, água foi adicionada e o produto extraído em EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas over com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 25% EtOAc em hexanos) para gerar o produto 19 como uma espuma (82 mg, 63%): 1H NMR (CDCl3) δ 5,03-5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,20-0,80 (m), 2,14 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 0,65 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 203,8, 170,6, 170,2, 70,9, 69,9, 69,1, 59,4, 59,0, 57,1, 54,2, 45,0, 40,1, 39,2, 39,1, 35,9, 33,2, 31,8, 27,9, 27,8, 26,4, 24,4, 22,7, 22,0, 21,5, 20,4, 13,3.
Figure img0058
[0198] (3α,5α)-3,21-Diidr0xi-19-metoxipregnan-20-ona (20, MQ- 98): A uma solução de esteroide 19 (82 mg, 0,18 mmol) em metanol adicionou- se bicarbonato de potássio (280 mg, 2,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 5 h. Água foi adicionada e o produto foi extraído em EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto 20 (22 mg, 37%): mp 88-90 °C; [α]D20 = 50.0 (c = 0,13, CHCI3); IR vmax 3415, 1708 cm-1; 1H NMR (CDClβ) δ 4,20-4,10 (m, 3H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,47 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,22-0,80 (m), 0,65 (J = 1,2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 210,4, 70,9, 69,4, 66,4, 59,4, 59,1, 57,1, 54,3, 45,1, 39,5, 39,2, 39,1, 36,1, 36,0, 31,9, 29,4, 28,1, 27,0, 24,5, 22,9, 22,0, 13,6. AnaI. CaIcd para C22H36O4: C, 72,49; H, 9,95; encontrado: C, 72,77; H, 10,10. ESQUEMA6
Figure img0059
[0199] 19-Hidroxiandrost-5-eno-3,17-diona, 1,2-etandiil acetal 3- cíclico (21): A uma solução de 19-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona (1,0 g, 3,3 mmol) conhecida em benzeno (100 ml) adicionou-se etileno glicol (267 mg, 4,3 mmol) e PPTS (100 mg). A mistura foi refluxada em um frasco equipado com um trap para destilação Dean-Stark. Após 4 h, a mistura foi resfriada abaixo da temperatura ambiente e o solvente foi removido por pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 15 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o 19-hidroxiandrost-5-eno- 3,17-diona conhecido, 3,17-bis(1,2-etandiil acetal cíclico) (260 mg, 20%) e o produto 21 (450 mg, 39%): mp 190-192 °C; IR vmax 3468, 1735 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 5,67-5,65 (m, 1H), 3,93-3,3,77 (m, 5H), 3,58-3,55 (m, 1H), 2,480,96 (m), 0,87 (s, 3H); 13C NMR (CDClβ) δ 221,2, 135,4, 126,4, 109,0, 64,4, 64,2, 62,5, 52,4, 50,0, 47,8, 41,8, 41,6, 35,7, 32,8, 32,4, 31,6, 31,3, 30,0, 21,7, 20,9, 13,9.
Figure img0060
[0200] (17β)-17,19-Diidroxiandrost-5-en-3-ona, 1,2-etandiiI acetaI 3-cícIico (22): A uma soIução de esteroide 21 (450 mg, 1,29 mmoI) em etanoI (50 mI) adicionou-se boroidreto de sódio (152 mg, 4 mmoI) à temperatura ambiente. Após 3 h, NH4CI aquoso fio adicionado e o produto extraído em EtOAc (50 mI x 3). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, fiItradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna fIash (geI de síIica eIuído com 35% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto 22 (374 mg, 83%): mp 208-210 °C; IR vmax 3440 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 5,74-5,70 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,85 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,22-0,84 (m), 0,82 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 135,1, 127,3, 109,1, 81,8, 64,5, 64,3, 62,6, 52,1, 50,0, 42,9, 41,9, 41,8, 36,8, 33,4, 32,4, 31,4, 30,6, 30,5, 23,3, 21,3, 11,3.
Figure img0061
[0201] (17β)-17,19-Dimetoxiandrost-5-en-3-ona, 1,2-ethandiiI acetaI 3-cícIico (23): A uma soIução de esteroide 22 (374 mg, 0,72 mmoI) em THF (30 mI) adicionou-se hidreto de sódio (400 mg, 60% em óIeo mineraI, 6,0 mmoI). Após a adição, a mistura foi refIuxada durante 1 h, iodometano (2,13 g, 15 mmoI) foi adicionada e o refIuxo continuou durante 3 h. Após permitir o resfriamento à temperatura ambiente, água foi adicionada e o produto foi extraído em EtOAc (100 mI x 3). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, fiItradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna fIash (geI de síIica eIuído com 20% EtOAc em hexanos) para gerar o produto 22 (402 mg, 100%): mp 97-99 °C; IR vmax 2918, 1450, 1105 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 5,52-5,50 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 4H), 3,51 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,27 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,56-0,78 (m), 0,73 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 136,1, 124,8, 109,1, 90,6, 73,6, 64,2, 64,0, 58,8, 57,6, 51,9, 49,9, 42,6, 42,0, 40,6, 38,0, 32,6, 32,5, 31,3, 30,8, 27,5, 23,1, 21,2, 11,3.
Figure img0062
[0202] (17β)-17,19-Dimethoxyandrost-4-en-3-one (24, MQ-99): A uma soIução de esteroide 23 (402 mg, 1,07 mmoI) em THF (20 mI) fpra, adicionados 3 N de HCl (10 ml à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h e o produto extraído em diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto 24 (355 mg, 100%): IR vmax 1671 cm- 1; mp 93-95 °C; [a]D20 = 124,7 (c = 0,32, CHCh); 1H NMR (CDCls) δ 5,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,27-0,90 (m), 0,74 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 199,9, 167,5, 125,5, 90,2, 76,0, 59,2, 57,7, 54,1, 50,9, 42,8, 42,7, 37,8, 35,9, 34,8, 33,6, 33,4, 31,6, 27,4, 23,0, 21,2, 11,5. Anal. Calcd para C21H32NO3: C, 75,86, H, 9,70. Encontrado: C, 76,00, H, 9,98. ESQUEMA 7
Figure img0063
[0203] (3α,17β)-17,19-Dimetoxiandrost-5-en-3-ol (25, MQ-101) e (3β,17β)-17,19-Dimetoxiandrost-5-en-3-ol (26, MQ-100). A uma solução de esteroide 24 (355 mg, 1,07 mmol) em anidrido acético (10 ml) foram adicionados iodeto de sódio (600 mg, 4 mmol) e TMSCl (435 mg, 4 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer acima da temperatura ambiente durante 1 h. A cromatografia em camada delgada não mostrou material de partida restante. NaHCO3 aquoso foi adicionado e o produto foi extraído em EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 ml) e NaBH4 (200 mg) foi adicionado. Após 16 h, NH4Cl aquoso foi adicionado e o produto extraído em EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto 25 (30 mg, 8%), e o produto 26 (248 mg, 69%).
[0204] O produto 25 tinha: mp 132-134 °C; [a]D20 = -64,0 (c = 0,10, CHCl3); IR vmax 3337, 1446 cm-1; 1H NMR (CDCls) δ 5,67-5,65 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,17-0,85 (m), 0,80 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 134,8, 126,9, 90,8, 73,7, 66,9, 59,1, 57,9, 52,1, 50,8, 42,8, 41,5, 40,0, 38,2, 32,9, 31,1, 30,2, 29,3, 27,7, 23,3, 21,1, 11,5. Anal. Calcd para C21H34O3: C, 75,41, H, 10,25. Encontrado: C, 75,31, H, 10,41.
[0205] O produto 26 tinha: mp 160-162 °C; [a]D20 = -76,7 (c = 0,45, CHCl3); IR vmax 3408 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ 5,53-5,50 (m, 1H), 3,54 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,22 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,65 (s, br, 1H), 2,32-0,76 (m), 0,73 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 136,9, 124,4, 90,7, 73,8, 71,1, 58,8, 57,7, 51,9, 50,4, 42,6, 42,2, 40,5, 38,0, 33,6, 32,6, 31,6, 30,7, 27,5, 23,1, 21,2, 11,3. Anal. Calcd para C21H34O3: C, 75,41, H, 10,25. Encontrado: C, 75,51, H, 10,30. ESQUEMA 8
Figure img0064
[0206] (3α,5α)-3-[[(Dimetiletil)dimetilsilil]0xi]-19-metoxiandrostan- 17on (27). A uma solução de esteroide 11 (150 mg, 0,47 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados cloreto de terc-butildimetilsilila (150 mg, 1,0 mmol) e imidazol (132 mg, 2,0 mmol) à temperatura ambiente. Após 16 h, água foi adicionada e o produto extraído em EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e removidas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 10 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto 27 como um óleo (198 mg, 99%): 1H NMR (CDGls) δ 4.00-3,95 (m, 1H), 3,51 (d, J = 9,7Hz, 1H), 3,40 (d, J = 9,7Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,44-0,80 (m), 0,89 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (d, J = 1,6 Hz, 6H); 13C NMR (CDCI3) δ 221,6, 71,3, 66,6, 59,1, 54,7, 51,7, 47,9, 39,6, 39,2, 37,0, 35,8, 35,5, 31,8, 30,9, 29,9, 28,1, 27,2, 25,8 (3 x C), 25,6, 21,7, 21,2, 13,9, -4,90, -4,92.
Figure img0065
[0207] (3α,5α)-3-[[(Dimetiletil)dimetilsilil]0xi]-19-metoxiandrostan- 17-ona, oxima (28): A uma solução do esteroide 27 (195 mg, 0,45 mmol) em piridina (10 ml) adicionou-se cloridrato de hidroxiamina (140 mg, 2,0 mmol) à temperatura ambiente. Após 14 h, água foi adicionada e o produto extraído em EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e removidas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 20 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto 28 como um óleo (202 mg, 100%): 1H NMR (CDClβ) δ 9,05 (s, br, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,50 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,500,82 (m), 0,91 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,11 (d, J = 1,9 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 171,1, 71,4, 66,7, 59,1, 54,7, 54,1, 44,2, 39,6, 39,2, 37,1, 35,2, 34,3, 31,5, 30,0, 28,2, 27,1, 25,8 (3 x C), 25,0, 23,1, 21,5, 18,1, 17,2, -4,85, -4,89.
Figure img0066
[0208] (3a,5a,17e)-19-metóxi-17-nitroandrostan-3-ol (29, MQ-97): A uma solução de NBS (231 mg, 1,3 mmol) em dioxano (4 ml) adicionou-se KHCO3 aquoso (260 mg, 2,6 mmol, 4 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min. à temperatura ambiente, então, a oxima (202 mg, 0,45 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionada. A reação foi agitada em um frasco aberto durante 14 h à temperatura ambiente. NaBH4 foi adicionado (200 mg) em 5 porções e a reação foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. 6 N de HCl (10 ml) foram lentamente adicionados e a agitação à temperatura ambiente continuou durante 1 h. O produto foi extraído em diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e removidas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 30 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar o produto 29 (79 mg, 50%): mp 52-54 °C; [α]D20 = 25,8 (c = 0,21, CHCI3); IR vmax 3307, 1541, 1370 cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ 4,38 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,55-0,79 (m), 0,74 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 94,5, 71,0, 66,3, 59,1, 54,2, 53,4, 46,0, 39,5, 39,1, 37,6, 36,0, 31,5, 29,3, 28,0, 27,1, 24,7, 23,6, 21,7, 12,2. AnaI. CaIcd para C20H33NO4: C, 68,34, H, 9,46. Encontrado: C, 68,40, H, 9,45. ESQUEMA9
Figure img0067
[0209] (3a,5e)-3-Hidróxi-19-metoxiandrostan-17-ona (30, MQ-94). A uma soIução de esteroide 10 (295 mg, 0,93 mmoI) em THF (20 mI) adicionou-se hidreto de tri-terc-butóxido de Iítio e aIumínio (2,0 mmoI, 1,0 M em THF, 2,0 mI) a -40 °C. Após 2 h, a mistura foi arrefecida por 3 N de HCI a -40 °C, a reação foi deixada aquecer acima da temperatura ambiente durante 1 h. O produto foi extraído em dicIorometano (100 mI x 2) e Iavado com saImoura.  Os extratos orgânicos combinados foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (gel de sílica eluído com 30% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto 30 (239 mg, 81 %): mp 208-210°C; IR vmax 3428, 1737, 1642 cm-1; [α]D20 = 81,3 (c = 0,31, CHCI3); 1H NMR (CDCI3) δ 3,65-3,58 (m, 1H), 3,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,44-0,65 (m), 0,85 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 221,4, 71,5, 70,8, 59,1, 54,6, 51,6, 47,9, 44,9, 39,0, 38,3, 35,8, 35,5, 32,0, 31,8, 31,6, 30,8, 28,0, 21,7, 21,6, 13,8. AnaI. CaIcd para C20H32O3: C, 74,96; H, 10,06. Encontrado: C, 75,10; H, 9,95. ESQUEMA10
Figure img0068
[0210] (3β,5α,17β)-17,19-Dimetoxiandrostan-3-oI (31, MQ-96). A uma soIução de esteroide 7 (65 mg, 0,20 mmoI) em THF (10 mI) adicionou-se hidreto de tri-terc-butóxido de Iítio e aIumínio (1,0 mmoI, 1,0 M em THF, 1,0 mI) a -40 °C. Após 2 h, a mistura foi arrefecida por 3 N de HCI a -40 °C e a reação fio deixada aquecer acima da temperatura ambiente durante 1 h. O produto foi extraído em dicIorometano (50 mI x 2) e Iavado com saImoura. As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, fiItradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coIuna fIash (geI de síIica eIuído com 25% de EtOAc em hexanos) para gerar o produto 31 (55 mg, 85%): mp 164-166 °C; IR vmax 3370 cm-1; [a]D20 = 1,0 (c = 0,10, CHCla); 1H NMR (CDClβ) δ 3,65-3,57 (m, 1H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,24-0,60 (m), 0,76 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 90,8, 71,5, 71,0, 59,1, 57,8, 54,7, 51,5, 45,0, 43,0, 38,9, 38,5, 38,4, 35,8, 32,0, 31,8, 31,6, 28,2, 27,7, 23,2, 22,2, 11,7. Anal. Calcd para C21H36O3: C, 74.95; H, 10,78. Encontrado: C, 74,91; H, 10,82.
B. [35S] - DESLOCAMENTO DE TBPS
[0211] Os valores IC50 para deslocadores não competitivos de [35S]-TBPS do sítio de ligação de picrotoxina em receptores GABAA são relatados na Tabela 1. TABELA 1: INIBIÇÃO DE LIGAÇÃO DE [35S]-TBPS POR COMPOSTOS DE ExEMPLOa
Figure img0069
a Os resultados apresentados são de experimentos duplicados realizados em triplicata. Os limites de erro são calculados como erro padrão da média. Os métodos usados são conhecidos na técnica (consulte, Jiang, X., et al., Neurosteroid analogues. 9. Conformationally constrained pregnanes: structure-activity studies of 13,24-cyclo-18,21-dinorcholane analogues of the GABA modulatory e anesthetic steroids (3α,5α)- e (3α,5α)-3-hydroxypregnan- 20-one. J. Med. Chem., 46: 5334-48 (2003) - cujos conteúdos estão aqui incorporados a título de referência em sua totalidade).
C. RESULTADOS DE ELETROFISIOLOGIA
[0212] Os compostos da presente revelação foram avaliados quanto à capacidade de potencializar correntes de cloreto mediadas por 2 μM de GABA em receptores GABAA tipo αiβ2Y2L de rato expressos em oócitos de Xenopus laevis e os resultados são mostrados na Tabela 2. TABELA 2: MODULAÇÃO DE FUNÇÃO DE RECEPTOR GABAAαiβ2Y2L DE RATO POR COMPOSTOS DE EXEMPLO
Figure img0070
Figure img0071
a A concentração de GABA usada para a resposta de controle era 2 μM. Cada composto foi avaliado em pelo menos quatro oócitos diferentes nas concentrações indicadas e os resultados relatados são a razão de correntes medidas na presença/ausência de composto adicionado. Gating representa a corrente direta fechada por 10 μM de composto na ausência de GABA, e essa corrente é relatada como a razão de corrente somente de composto / 2 μM de corrente de GABA. Os limites de erro são calculados como erro padrão da média (N > 4). Os métodos usados são conhecidos na técnica (consulte Jiang, X., et al.).
D. PERDA DE ENDIREITAMENTO E NATAÇÃO EM GIRINOS
[0213] A Tabela 3 descreve os efeitos anestésicos dos compostos da presente revelação. Em particular, o efeito anestésico dos compostos da presente revelação sobre a Perda de Reflexo de Endireitamento (LRR) e Perda de Reflexo de Nado (LSR). TABELA 3: EFEITOS DE EXEMPLOS SOBRE REFLEXOS DE ENDIREITAMENTO E NATAÇÃO EM GIRINOS
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Figure img0073
[0214] Os métodos usados são conhecidos na técnica (consulte Jiang, X., et al.). Os limites de erro são calculados como erro padrão da média (N = 10 ou mais animais em cada uma das cinca ou mais concentrações diferentes).
E. PERDA DE REFLEXO DE ENDIREITAMENTO EM RATOS
[0215] A farmacocinética de plasma e uma avaliação qualitativa de sedação foram obtidas em ratos Sprague Dawley machos de acordo com o seguinte procedimento. Os ratos foram dosados por dose intravenosa em bolus (60 segundos) através da veia dorsal da pata em doses que variam de 5 a 15 mg/kg em um veículo apropriado. Para avaliar a sedação, os ratos foram suavemente contidos pelas mãos para uma posição lateral para a administração de dose. Se o tônus muscular reduzido for observado durante a administração de dose, a limitação foi gradualmente reduzida. Se o animal for incapaz de retornar para uma posição ereta, o tempo foi registrado como o início de perda de reflexo de endireitamento (LRR). No caso em que LRR não ocorreu durante a dosagem, os animais foram avaliados em intervalos de 5 minutos e, então, colocados em recumbência dorsal. Endireitamento lento ou incompleto duas vezes consecutivamente dentro de um intervalo de 30 segundos qualifica uma perda de reflexo de endireitamento. Após o início de LRR, os animais foram avaliados a cada 5 minutos da mesma maneira. A recuperação de reflexo de endireitamento é definida como a capacidade de um rato se endireitar completamente dentro de 20 segundos sendo colocado em recumbência dorsal. A duração de LRR é definida como o intervalo de tempo entre LRR e o retorno de reflexo de endireitamento. TABELA 4: PERDA DE RIGHTINGO DE ENDIREITAMENTO (LRR) EM RATOS
Figure img0074
A < 10min; B 10-20 min; C > 20 min.
F. PERDA DE RECUMBÊNCIA LATERAL EM CÃES
[0216] A farmacocinética de plasma e uma avaliação qualitativa de sedação foram obtidas em cães da raça beagle machos de acordo com o seguinte procedimento. Os cães foram dosados por dose intravenosa em bolus (60 segundos) através da veia cefálica em 5 mg/kg dose em um veículo apropriado. Para avaliar a sedação, os cães foram gentilmente restritos para a administração de dose. Se o tônus muscular reduzido, fraqueza dos membros ou queda de cabeça for observada durante a administração de dose, o início de recumbência lateral foi registrado. No caso em que a recumbência lateral não ocorre durante a dosagem, os animais foram avaliados em intervalos de 5 minutos, então, sendo colocados em recumbência lateral. O endireitamento lento ou incompleto para a posição esternal se qualifica como recumbência lateral. Após o início de recumbência lateral, os animais foram avaliados a cada 5 minutos da mesma maneira. A duração de recumbência lateral foi registrada como o intervalo de tempo entre o início de recumbência lateral e o retorno para a posição esternal. TABELA 5: DURAÇÃO DE RECUMBÊNCIA LATERAL EM CÃES
Figure img0075
A < 10 min; B 10-20 min; C > 20 min.
MÉTODOS GERAIS
[0217] Os compostos discutidos na presente revelação foram produzidos como discutido em outro lugar ao longo dessa revelação e pelos seguintes métodos.
[0218] Os solventes foram usados como adquiridos ou secos e purificados por metodologia padrão. Os solventes de extração foram secos com Na2SO4 anidro e após a filtração, removidos em um evaporador rotativo. A cromatografia flash foi realizada utilizando gel de sílica (32 a 63 μm) adquirido junto à Scientific Adsorbents (Atlanta, GA). Os pontos de fusão foram determinados em um estágio Kofler micro hot stage e não estão corrigidos. Os espectros FT-IR foram registrados como filmes em uma placa de NaCl. Os espectros NMR foram registrados em CDCl3 à temperatura ambiente em 300 MHz (1H) ou 74 MHz (13C). A pureza foi determinada por TLC em Uniplates™ de 250 μm de espessura de Analtech (Newark, DE). Todos os compostos puros (pureza >95%) geraram uma única mancha em TLC. As análises elementares foram realizadas por M-H-W Laboratories (Phoenix, AZ).
EQUIVALENTES E ESCOPO
[0219] Tendo em conta o precedente, será observado que várias vantagens da revelação são obtidas e outros resultados vantajosos obtidos. Como várias alterações podem ser feitas nos processos e compósitos acima sem que se abandone o escopo da revelação, pretende-se que todo o assunto contido na descrição acima e mostrado nos desenhos anexos deve ser interpretado como ilustrativo e não em um sentido limitativo.
[0220] Quando se introduz os elementos da presente revelação ou as várias versões, realização(s) ou aspectos da mesma, os artigos “um”, “uma”, “o” e “dito” se destinam a significar que há um ou mais elementos. Também será observado que os termos “compreendendo”, “incluindo”, “tendo” ou “contendo” se destinam a ser ilimitados e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais.

Claims (20)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (I-g):
Figure img0076
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: R1 é selecionado dentre (alquila C1-C4)-O, spiro-oxirano, ciano, =O, nitro, (alquila C1-C4)C(O) e HO(alquila C1-C4)C(O); R2 é =O, H ou ORa, em que Ra é selecionado dentre H, alquila C1C4, benzila, O-benzila ou alquila C1-C4 substituída com O-fenila, com a condição de que, quando R2 for =O, R8 não está presente; R3 é H, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, difluorometila, trifluorometila, fenila, fenila substituída com OH, fenila substituída com metila ou fenila substituída com CORc, em que Rc é alquila C1-C22ou alquenila C2-C22 ; Rb é metila; R8, quando presente, é H ou alquila C1-C4; - - - denota uma ligação C-C adicional e opcional, que resulta em uma ligação C=C entre C16-C17, com a condição de que, quando presente, o R1 não é =O ou spiro-oxirano.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo grupo R3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila e trifluorometila.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser =O, metóxi ou H.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser beta-ciano.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0077
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser selecionado dentre (alquila C1-C4)-O, spiro-oxirano, ciano, =O, (alquila C1-C4)C(O) e HO(alquila C1-C4)C(O).
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula:
Figure img0078
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula:
Figure img0079
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula:
Figure img0080
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula:
Figure img0081
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula:
Figure img0082
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula:
Figure img0083
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 13, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para indução de anestesia em um sujeito que precisa do mesmo.
15. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo composto ser de fórmula:
Figure img0084
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo composto ser de fórmula:
Figure img0085
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo composto ser de fórmula:
Figure img0086
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo composto ser de fórmula:
Figure img0087
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo composto ser de fórmula:
Figure img0088
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo composto ser de fórmula:
Figure img0089
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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