CN109988210B - 一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种制备黄体酮和黄体酮中间体的方法。该方法由氰基化合物2为底物，在‑20℃～5℃下以三甲基卤硅烷为拔羟试剂，在非质子性有机溶剂中反应得到黄体酮中间体3；黄体酮中间体3再经过甲基化反应得到黄体酮，反应路线如下：
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种甾体药物黄体酮和黄体酮中间体制备的新方法。
背景技术
黄体酮又名孕酮，是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，亦称黄体激素，为维持妊娠所必需。临床上广泛用于功能性子宫出血，先兆性流产与习惯性流产等闭经或闭经原 因的反应性诊断等。另外，黄体酮还是肾上腺皮质激素、雄性激素和雌性激素的前体药 物，以黄体酮为前药对其结构进行修饰，可以合成很多甾体激素药物，使得黄体酮的作 用更加广泛。
黄体酮的结构式为：
目前关于采用4-AD(4-雄烯二酮)为原料制备黄体酮的方法研究较多，已公开的合成方法有以下几种：
方法一，中国专利文献CN201610136574.0、CN201410320000.X以及CN201310539601.5公开了以4-AD为起始原料合成黄体酮的三种方法。上述三篇专利文 献均是经过氰化反应、缩酮保护反应、消除反应、氢化反应和格氏水解反应几步得到的 黄体酮，反应步骤可以概括如下：
这三种方法虽然反应顺序有所调整，但总体反应步骤和反应时间较长，并且在氢化 反应过程中引入了重金属原子，增加了反应后处理的难度。
方法二，中国专利文献CN201410531089.4公开了以4-AD为起始原料，经过醚化反应、硝基化反应、还原反应和水解反应得到黄体酮粗品，最后经过脱色及精制得到黄体 酮。反应路线如下：
该工艺合成路线步骤较多，并且采用了硝基化试剂，生产上存在不安全隐患，不适合工业化生产。
方法三，中国专利文献CN201710344822.5公开了以4-AD为起始原料，经过醚化反应、加成反应、还原反应、甲基化反应和水解反应得到黄体酮。反应路线如下：
该方法反应条件苛刻，在加成反应中，温度要求在-40～-35℃，生产上操作困难，反 应步骤长，总收率较低，为55％～60％。
方法四，中国专利文献CN201310615259.2公开了以4-AD为起始原料，经过醚化反应、维蒂希反应得到黄体酮。反应路线如下：
该方法在反应过程中需要氮气保护，增加了生产上的操作难度，在反应过程中使用 了三苯基磷盐，容易造成残留超标，增加了后处理难度，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法，针对历史上黄体酮合 成方法的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新的合成黄体酮的工艺路线：以4-AD为起始物，依次经过氰化反应，拔羟反应和甲基化反应得到黄体酮，该方法操作步 骤简单，工艺可控性强，反应路线简短，所用拔羟试剂价格低廉，易于工业化。该路线 目前尚无文献报道，具有新颖性，路线如下：
一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，它是以氰基化合物2为底物，在-20℃～5℃下以三甲基卤硅烷为拔羟试剂，在非质子性有机溶剂中反应得到黄体酮中间体3， 所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种， 当三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷中的一种或两种时，所述拔羟反应还 包括催化剂，所述催化剂为NaI或KI，反应路线如下：
所述的由化合物2制备化合物3的方法，其特征在于，非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷为三甲基碘硅烷。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，所述三甲基卤硅烷与化合物2的摩尔比为2.0～3.0，优选2.0。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，其特征在于，反应温度为-20℃～5℃，优选-10℃。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，其特征在于，所述的非质子性有机溶剂与化合物2的体积质量比为5～100mL/g。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，其特征在于，所述拔羟反应结束后，用终止试剂进行终止，所述终止试剂为具有还原性的碱性试剂，选自Na2S2O3、Na2SO3或Na2S 中的一种；拔羟反应终止后，用有机溶剂进行萃取，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、二氯 甲烷、三氯甲烷中的一种。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，为了取得更好的技术效果，所述的反应时间为0.5～1.5h。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，为了取得更好的技术效果，所述的催化剂与化合物2的质量比为0.1～0.2。
所述的由化合物2制备化合物3的方法，为了取得更好的技术效果，所述的重结晶用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂与化合物2的体积质量比为1～1.5mL/g。
为了取得更好的技术效果，所述化合物3的析晶温度为0～5℃；析晶时间为1～1.5小 时。
一种黄体酮的制备方法，其特征在于，它是以化合物3为底物，经过甲基化反应得到黄体酮，反应路线如下：
所述的由化合物3制备黄体酮的方法，其特征在于，所述的甲基化反应溶剂选自乙醚、苯、二氧六环、四氢呋喃中的一种；甲基化反应温度为-20～65℃；甲基化反应试剂 为甲基卤化镁或甲基锂。
为了取得很好的技术效果，所述的甲基化溶剂选自乙醚、苯、二氧六环、四氢呋喃中的一种，优选四氢呋喃；所述的甲基化反应温度为-20～65℃；所述的甲基化反应试剂 为甲基卤化镁或甲基锂；所述的甲基化试剂与化合物3的摩尔比为1.0～8.0。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
1.本发明所报道的方法避免了该类化合物传统工艺中所使用的重金属试剂，解决了环 境保护方面的问题。
2.以本发明所涉及的方法制备得到的黄体酮中间体反应条件温和，反应路线简短，质 量收率:＞97％；HPLC:＞99％，易于工业化生产。
3.以4-AD为起始物，按照本发明报道的以4-AD为起始物制备得到黄体酮的方法，反应步骤短，工艺操作简单，与目前报道的文献相比收率较高，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
本发明所采用的工艺路线如下：
步骤a
参考中国专利文献CN201610136574.0，将4-AD(30.0g，104.8mmol)、碳酸钠(1.2g，11.3mmol)和水(12.0ml)加入到反应瓶中，加入甲醇(125ml)，升温至38～42℃，加 入丙酮氰醇(33mL)，测pH＝8～9；在38～42℃反应4h后滴加水(48.0ml)继续反应5h， 降温至15～20℃后搅拌20h，TLC点板监测至原料点不可见时停止反应。加入盐酸(3.0ml) 和水(150.0ml)进行水析，过滤，于75～80℃干燥12h后得30.0g类白色固体氰基化合 物2，液相检测纯度98.5％，重量收率100.0％。
下述实施例中所使用的氰基化合物2均由步骤a方法制备得到。
实施例1
一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
实施例1-b
将化合物2(5.0g，16.0mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)中，加入三甲基碘硅烷(4.5ml， 32.0mmol)，于-10～-5℃下搅拌0.8h后，加入Na2S2O3aq(200ml，10％w/v)搅拌15min 终止反应。加入50ml乙酸乙酯搅拌萃取，将反应液转入分液漏斗，静置分层，浓缩乙酸 乙酯层，通过乙酸乙酯/正己烷＝1:5重结晶，降温至0℃析晶0.5h，过滤得到4.62g白色固体3。产品液相检测纯度99.2％，重量收率92.4％。
实施例1-c
在甲基化反应瓶中加入化合物3(4.6g，15.5mmol)，四氢呋喃(50ml)，20～25℃下加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.0M，15.5mL，46.5mmol)，升温至65℃回流反应 3h，TLC检测至原料点不可见，停止反应。降温至0℃，加6N盐酸5ml淬灭反应，二氯 甲烷(50ml*3)萃取，减压蒸馏二氯甲烷层，甲醇(5ml*2)换相，减压浓缩至近干，稀 释入250ml水中，过滤、水洗，70℃干燥10h。得到4.17g类白色固体黄体酮，液相检测 纯度93.4％，重量收率90.7％。
实施例2
一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
实施例2-b
将化合物2(5.0g，16.0mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)中，加入三甲基氯硅烷(5.0ml， 39.4mmol)，碘化钠(0.5g，3.3mmol)，于-15～-10℃下搅拌1h后，加入Na2SO3aq(200ml， 10％w/v)搅拌15min终止反应，加入50ml二氯甲烷萃取分液，将反应液转入分液漏斗， 减压蒸馏二氯甲烷层，通过乙酸乙酯/正己烷＝1:5重结晶，降温至0℃析晶1.5h，过滤得 到4.61g白色固体3。产品液相检测纯度99.2％，重量收率92.2％。
实施例2-c
在甲基化反应瓶中加入化合物3(4.6g，15.5mmol)，二氧六环(50ml)，20～25℃下加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3.0M，25.8mL，77.4mmol)，升温至65℃反应4h， TLC检测至原料点不可见，停止反应。降温至0℃，加6N盐酸10ml淬灭反应，二氯甲 烷(50ml*3)萃取，减压蒸馏二氯甲烷层，甲醇(5ml*2)换相，减压浓缩至近干，稀释 入250ml水中，过滤、水洗，70℃干燥10h。得到4.16g类白色固体黄体酮，液相检测纯 度92.9％，重量收率90.5％。
实施例3
一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
实施例3-b
将化合物2(5.0g，16.0mmol)溶解于乙腈(25ml)中，加入三甲基溴硅烷(6.3ml，48.0mmol)，碘化钾(1.0g，6.0mmol)于-20～-15℃下搅拌1.5h后，加入Na2S aq(200ml，10％w/v)搅拌15min终止反应，加入50ml三氯甲烷萃取分液，将反应液转入分液漏斗， 减压蒸馏三氯甲烷层，通过乙酸乙酯/正己烷＝1:5重结晶，降温至5℃析晶1.5h，过滤得 到4.61g白色固体3。产品液相检测纯度99.1％，重量收率92.2％。
实施例3-c
在甲基化反应瓶中加入化合物3(4.6g，15.5mmol)，乙醚(50ml)，降温至-20～-15℃， 滴加甲基锂溶液(1.6M，10.0mL，16.0mmol)，在该温度下反应3h，TLC检测至原料点 不可见，停止反应。加6N盐酸0.5ml淬灭反应，二氯甲烷(50ml*3)萃取，减压蒸馏二 氯甲烷层，甲醇(5ml*2)换相，减压浓缩至近干，稀释入250ml水中，过滤、水洗，70℃ 干燥10h。得到4.14g类白色固体黄体酮，液相检测纯度92.7％，重量收率90.1％。
实施例4
一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法，其制备方法包括以下步骤：
实施例4-b
将化合物2(5.0g，16.0mmol)溶解于丙酮(500ml)中，加入三甲基碘硅烷(4.5ml，32.0mmol)，于0～5℃下搅拌0.5h后，加入Na2S2O3aq(200ml，10％w/v)搅拌15min 终止反应，加入50ml乙酸乙酯萃取分液，将反应液转入分液漏斗，减压蒸馏乙酸乙酯层， 通过乙酸乙酯/正己烷＝1:5重结晶，降温至5℃析晶0.5h，过滤得到4.62g白色固体3。产 品液相检测纯度99.3％，重量收率92.4％。
实施例4-c
在甲基化反应瓶中加入化合物3(4.6g，15.5mmol)，苯(50ml)，降温至-10～-5℃，滴加甲基锂溶液(1.6M，77.5mL，124.0mmol)，在该温度下反应2h，TLC检测至原料 点不可见，停止反应。加6N盐酸15ml淬灭反应，二氯甲烷(50ml*3)萃取，减压蒸馏 二氯甲烷层，甲醇(5ml*2)换相，减压浓缩至近干，稀释入250ml水中，过滤、水洗， 70℃干燥10h。得到4.17g类白色固体黄体酮，液相检测纯度91.9％，重量收率90.6％。
对照实施例1
对照实施例1-b
将化合物2(5.0g，16.0mmol)溶解于乙腈(20ml)中，加入三甲基碘硅烷(4.5ml，32.0mmol)，于5～10℃下搅拌0.5h，TLC监测原料点不可见，停止反应。加入Na2S2O3aq(200ml，10％w/v)搅拌15min终止反应，加入50ml乙酸乙酯萃取分液，将反应液转入 分液漏斗，减压蒸馏乙酸乙酯层，通过乙酸乙酯/正己烷＝1:5重结晶，降温至5℃析晶0.5h， 过滤得到3.52g白色固体3。产品液相检测纯度97.3％，重量收率70.4％。
对照实施例1-c
在甲基化反应瓶中加入化合物3(3.5g，11.8mmol)，四氢呋喃(35ml)，20-25℃ 下加入甲基溴化镁溶液(3.0M，3.0mL，9.0mmol)，升温至65℃回流反应3h。加6N盐 酸0.5mL淬灭反应，二氯甲烷(50ml*3)萃取，减压蒸馏二氯甲烷层，甲醇(5ml*2)换 相，减压浓缩至近干，稀释入250ml水中，过滤、水洗，70℃干燥10h。得到2.63g类白 色固体黄体酮，液相检测纯度92.5％，重量收率75.3％。
对照实施例2
对照实施例2-b
将化合物2(5.0g，16.0mmol)溶解于乙腈(20ml)中，加入三甲基碘硅烷(2.3ml，16.2mmol)，于-10～-5℃下搅拌0.8h后停止反应。加入Na2S2O3aq(200ml，10％w/v) 搅拌15min终止反应，加入50ml乙酸乙酯萃取分液，将反应液转入分液漏斗，减压蒸馏 乙酸乙酯层，通过乙酸乙酯/正己烷＝1:5重结晶，降温至5℃析晶0.5h，过滤得到4.1g白 色固体3。产品液相检测纯度98.1％，重量收率82.0％。
对照实施例2-c
在甲基化反应瓶中加入化合物3(4.0g，13.5mmol)，四氢呋喃(35ml)，20-25℃ 下加入甲基溴化镁溶液(3.0M，45.0mL，135.0mmol)，升温至65℃回流反应3h。加6N 盐酸20ml淬灭反应，二氯甲烷(50ml*3)萃取，减压蒸馏二氯甲烷层，甲醇(5ml*2) 换相，减压浓缩至近干，稀释入250ml水中，过滤、水洗，70℃干燥10h。得到3.6g类 白色固体黄体酮，液相检测纯度92.1％，重量收率90.0％。
Claims (15)
1.一种黄体酮中间体的制备方法，其特征在于，它是以氰基化合物2为底物，在-20℃～5℃下以三甲基卤硅烷为拔羟试剂，在非质子性有机溶剂中反应得到黄体酮中间体3，所述三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一种或多种，当三甲基卤硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷中的一种或两种时，所述拔羟反应还包括催化剂，所述催化剂为NaI或KI，反应路线如下：
所述的非质子性有机溶剂与化合物2的体积质量比为5～100mL/g。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷为三甲基碘硅烷。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷与化合物2的摩尔比为2.0～3.0。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述三甲基卤硅烷与化合物2的摩尔比为2.0。
6.根据权利要求1、2、3或5任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为-10℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述拔羟反应结束后，用终止试剂进行终止，所述终止试剂选自Na2S2O3、Na2SO3或Na2S中的一种。
8.根据权利要求1、2、3、5或7任一项所述的方法，其特征在于，所述拔羟反应终止后，用有机溶剂进行萃取，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5～1.5h。
10.根据权利要求1、2、3、5、7或9任一项所述的方法，其特征在于，所述的催化剂与化合物2的质量比为0.1～0.2。
11.一种黄体酮的制备方法，其特征在于，它是以化合物3为底物，经过甲基化反应得到黄体酮，所述甲基化反应试剂为甲基卤化镁或甲基锂，反应路线如下：
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，甲基化反应溶剂选自乙醚、苯、二氧六环、四氢呋喃中的一种。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的甲基化反应溶剂选自四氢呋喃。
14.根据权利要求11-13任一项所述的方法，其特征在于，甲基化反应温度为-20～65℃。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的甲基化反应试剂与化合物3的摩尔比为1.0～8.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 300 457 days north of Xinye Jiujie Street and east of Xinhuan West Road, Dongli District Development Zone, Tianjin Applicant after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd Address before: 300 457 days north of Xinye Jiujie Street and east of Xinhuan West Road, Dongli District Development Zone, Tianjin Applicant before: TIANJIN PHARMACEUTICALS Group Corp. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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