CN103641876B - 可的松醋酸酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可的松醋酸酯的制备方法，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和置换反应制得，本发明收率较高，成本较低，反应路线如下：

Description

可的松醋酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种甾体激素药物的化学合成方法，具体涉及可的松醋酸酯的制备方法。

背景技术

可的松醋酸酯是肾上腺皮质激素类药，有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒等作用。主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症，必要时也可利用其药理作用治疗多种疾病。

可的松醋酸酯的制备，目前绝大多数生产厂家按《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零）中可的松醋酸酯工艺生产。该工艺的一部分描述以化合物4-孕甾烯－16ɑ，17ɑ－环氧－11ɑ－羟基－3，20－二酮为原料，经氧化、加成、氢化、上碘、置换得到化合物可的松醋酸酯（VI）。其反应式如下：

这种制备方法，合成步骤较长，收率偏低，同时反应还涉及到上溴、氢化等危险操作，对生产的要求较高。

可的松醋酸酯的制备，浙仙琚制药股份有限公司（CN201210496816.9）以4-孕甾烯－11ɑ，17ɑ－二羟基－3,20－二酮为原料，进氧化、上碘、置换三步反应制得可的松醋酸酯（VI）。其反应式如下：

这种制备方法，虽然合成步骤较短，但起始原料价格较高，同时反应涉及到上碘等高成本操作，工艺成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种可的松醋酸酯的制备方法，它使用相当比较便宜的起始原料，提高产品收率，节约生产成本。

解决上述技术问题，本发明化合物可的松醋酸酯的制备方法的技术解决方案为：

本发明的可的松醋酸酯的结构式如式Ⅵ所示，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和置换反应制得，反应路线如下：

具体过程如下：

（一）氧化反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂和醋酸锰水溶液中，滴加占化合物Ⅰ重量的0.5～1.0倍的三氧化铬水溶液，滴加时间为3～10h，反应温度为0～50℃，最优选为40～50℃，滴加完毕后保温反应1.5～2h，水析，抽滤，干燥，得化合物Ⅱ；氧化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是丙酮、冰醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷，最优选为丙酮和冰醋酸。

（二）氰基取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅱ重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度为0～50℃，优选为40～50℃，水析，抽滤，干燥后得到化合物Ⅲ；氰基取代反应的有机溶剂包括碳原子数小于6的脂肪醇类、碳原子数小于6的脂肪酸类或碳原子数小于6的醚类中的一种或多种，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮，最优选甲醇或乙醇；氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，优选丙酮氰醇；氰基取代反应中优选加入占化合物Ⅱ重量0.05～2.0倍的催化剂，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种。

（三）硅烷氧基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后滴加占化合物Ⅲ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基试剂，滴加时间为3～4h，滴加完毕后保温0.5～1h，反应温度选自0℃到60℃，优选30～40℃，反应完成后，加入水溶液终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物Ⅳ；有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、碳原子数小于6的芳香烃和丙酮中的一种或多种，优选为三氯甲烷或甲苯；有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种，优选为咪唑和三乙胺；溴甲基二甲基氯硅烷、溴甲基二甲基溴硅烷、溴甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种，优选溴甲基二甲基溴硅烷。

（四）分子内亲核取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅳ加入有机溶剂中，搅拌，然后滴加占化合物Ⅳ摩尔当量3.0～5.0倍的碱金属试剂，滴加时间为4～8h，滴加完毕后保温0.5～1h，滴加温度和保温温度为-10℃到50℃，优选为10～20℃，反应完后，加入盐酸终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物Ⅴ。分子内亲核取代反应的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、碳原子数小于6的芳香烃中的一种或多种,优选为四氢呋喃和二甲基四氢呋喃；碱金属试剂为正丁基锂或叔丁醇钾反应。

（五）置换反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅴ加入有机溶剂，加入占化合物Ⅴ重量1.0～3.0倍的醋酸盐，反应毕，水析，过滤，干燥，得到化合物式Ⅵ。置换反应的有机溶剂为冰醋酸、碳原子数小于6的脂肪酮、二甲基甲酰胺（DMF）中的一种或多种，优选为DMF和冰醋酸；反应温度选自0℃到80℃，优选60～70℃。

本发明的有益效果是：

本发明起始原料为比较基础的甾体原料，价格便宜，合成步骤也相对较短，各步反应相对容易实现，收率较高，使生产更加经济、安全、环保，更适合工业生产。

本发明避开了到上溴、氢化等危险操作，大大降低了对高端设备的依赖，简化了生产。

本发明避免了使用相对昂贵的起始原料，避免了上碘等高成本的操作，大大降低了工艺成本。

具体实施方式

实施例1

氧化反应

室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入180ml冰乙酸、50ml质量浓度为50%的醋酸锰水溶液，搅拌下加入100.0g化合物Ⅰ，体系降温至40到50℃，控温40到50℃滴加50ml质量浓度为50%的三氧化铬水溶液。滴加完毕后，反应2小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温，将反应体系滴加至2L纯化水中，析出大量固体，继续搅拌2小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ94.7g，收率：94.7%，HPLC（配比为甲醇：水为55:45的甲醇液）纯度为98.8%。氰基取代反应

室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入20ml甲醇、14ml丙酮氰醇、20.0g化合物Ⅱ，搅拌均匀后，加入15ml质量浓度为10%的碳酸钾水溶液，体系控温于40～50℃反应30小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅲ20.1g，收率：100.5%，HPLC（配比为甲醇：水为55:45的甲醇液）纯度为97.8%。

硅烷氧基保护反应

室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入50ml三氯甲烷、10.0g化合物Ⅲ、5.2g咪唑，搅拌均匀后，控温至30～40℃，缓慢滴加20g溴甲基二甲基溴硅烷，3～4h滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。往反应体系滴加20ml水中，搅拌0.5h，分液，三氯甲烷层减压浓缩至干，加入100ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ13.0g，收率：130%，HPLC（配比为甲醇：水为55:45的甲醇液）纯度为97.1%。

分子内亲核取代反应

室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入60ml四氢呋喃、10.0g化合物Ⅳ，搅拌均匀后，体系控温至10～20℃，缓慢滴加45.8ml2mol/L正丁基锂，约4～6h滴加完毕，保温反应0.5h，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至20ml36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ6.8g，收率：68.0%，HPLC纯度为95.0%。

置换反应

室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入35ml二甲基甲酰胺（DMF）、7.0g化合物Ⅴ、10.8g醋酸钾。搅拌均匀后，体系升温至60～70℃，保温反应15小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加70ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅵ7.0g，收率：100.0%，HPLC纯度大于95.0%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体6.2g，HPLC纯度为98.8%。

实施例2

氧化反应

室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入200ml丙酮、50ml质量浓度为40%的醋酸锰溶液，搅拌下加入100.0g化合物Ⅰ，体系降温至40～45℃，控温40～50℃滴加50ml质量浓度为60%的铬酐水溶液。滴加完毕后，恒温反应3小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温。将反应体系滴加至3L纯化水中，析出大量固体，继续搅拌2.5小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ94.6g，收率：94.6%，HPLC纯度为98.5%。

氰基取代反应

室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入30ml丙酮、12g丙酮氰醇、20.0g化合物Ⅱ，搅拌均匀后，加入15ml体积浓度为10%的碳酸钠溶液，体系控温于40～50℃反应20小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅲ19.7g，收率：98.5%，HPLC纯度97.5%。

硅烷氧基保护反应

室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入60ml甲苯、10.0g化合物Ⅲ、5.4g三乙胺，搅拌均匀后，控温至30℃到35℃，缓慢滴加6g溴甲基二甲基氯硅烷，约4h滴加完毕，保温反应1小时，TLC检测无原料剩余。向反应体系滴加20ml水，搅拌1小时。分液，甲苯层浓缩至干，加入50ml水，搅拌分散，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ2.9g，收率：129%，HPLC纯度为95.4%。

分子内亲核取代反应

室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入70ml和二甲基四氢呋喃、10.0g化合物Ⅳ，搅拌均匀后，体系控温至10～15℃，分批加入5.8g叔丁醇钾，约5h滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至20ml36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ6.9g，收率：69.0%，HPLC纯度为89.3%。

置换反应

室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入36ml冰醋酸、7.0g化合物Ⅴ、15.8g醋酸钠、2.4ml水。搅拌均匀后，体系升温至55～60℃，保温反应20小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加200ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅵ6.9g，收率：98.5%，HPLC纯度为96.7%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体6.2g，HPLC纯度为98.5%。

以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和置换反应制得，反应路线如下：

所述氰基取代反应的步骤为，氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅱ重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度为40～50℃，水析，抽滤，干燥后得到化合物Ⅲ；氰基取代反应的有机溶剂为甲醇或乙醇；氰化试剂为丙酮氰醇；氰基取代反应中加入占化合物Ⅱ重量0.05～2.0倍的催化剂，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；

所述硅烷氧基保护反应的步骤为，将化合物Ⅲ加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后滴加占化合物Ⅲ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基试剂，滴加时间为3～4h，滴加完毕后保温0.5～1h，反应温度为30～40℃，反应完成后，加入水溶液终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物Ⅳ；有机溶剂为三氯甲烷或甲苯；有机碱为三乙胺；硅烷氧基试剂为溴甲基二甲基溴硅烷；

所述分子内亲核取代反应的步骤为，氮气保护下，将化合物Ⅳ加入有机溶剂中，搅拌，然后滴加占化合物Ⅳ摩尔当量3.0～5.0倍的碱金属试剂，滴加时间为4～8h，滴加完毕后保温0.5～1h，滴加温度和保温温度为为10～20℃，反应完后，加入盐酸终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物Ⅴ；分子内亲核取代反应的有机溶剂为二甲基四氢呋喃；碱金属试剂为叔丁醇钾。

2.如权利要求1所述的可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于，氧化反应的氧化剂为三氧化铬水溶液，催化剂为醋酸锰水溶液。

3.如权利要求1或2的可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于，氧化反应的反应温度为40～50℃。

4.如权利要求1的可的松醋酸酯的制备方法，其特征在于，置换反应为化合物Ⅴ与醋酸盐反应。