CN103524588B - 一种制备黄体酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备黄体酮的方法，该方法以4-雄烯二酮（4AD）为原料，依次经过羟氰化、脱水、保护、氢化、加成水解反应制得黄体酮。该方法使用了更具价格优势的原料4-雄烯二酮，且反应条件易于控制，后处理简单，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物的合成方法，具体是一种制备黄体酮的方法，该方法以4-雄烯二酮（4AD）为原料，依次经过羟氰化、脱水、保护、氢化、加成水解反应制得黄体酮。
背景技术
黄体酮（Progesterone）是最重要的天然孕激素，于1934年从孕尿中分离出来，确定其结构为Δ4-3-酮孕甾烷。黄体酮对子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起重要的作用，也是女用甾体口服避孕药的主要成分，在临床上具有十分重要的用途；同时，黄体酮还是皮质激素、雄激素和雌激素的前体，推动了甾体激素药物的研究。
一直以来，黄体酮的合成受到了化学家们的极大关注。现有技术从不同的原料出发报道了多条合成路线：①薯蓣皂甙元为原料（Marker,R.E;Krueger,J.J.Am.Chem.Soc.1940,62,3349）；②麦角甾醇为原料（Daglish,A.F.;Green,J.;Poole,V.D.J.Chem.Soc.1954,2627）；③豆甾醇为原料（Sundararaman;Padmanabhan;Carl Djerassi,J.Org.Chem.1977,42,3633）；④胆甾醇为原料（林吉文主编，甾体化学基础，化学工业出版社，北京，1989，P.122）⑤目前工业上生产黄体酮的传统工艺，主要是以双烯醇酮醋酸酯为原料经如下路线（反应式一）完成（CN102060901）：
所用的双烯醇酮醋酸酯是以穿地龙、黄姜等为原料，经过提取得到薯蓣皂素，薯蓣皂素经过几步化学合成而得。目前，穿地龙、黄姜以人工种植为主，主要种植在湖南、陕西等地。随着西部和内陆地区的开发，人工成本升高，穿地龙、黄姜价格也越来越高，导致双烯醇酮醋酸酯价格呈现出直线上升的趋势，这也就使得黄体酮的合成成本大大增加。因此，从更加便宜易得的原料出发开发一条新的黄体酮合成工艺路线将具有极高的生产应用及经济价值。随着，微生物降解合成4-雄烯二酮（4AD）的成功，使得以4AD为原料衍生的甾体药物和产品极具竞争优势，未来4AD的价格还将大幅度下调，因此4AD已经成为了合成甾体药物的新兴原料。
发明内容
为解决原料成本日益增加的问题，本发明从更具价格优势的原料4-雄烯二酮（4AD）出发，提供了一种制备黄体酮的方法，其特征在于以4-雄烯二酮为原料，依次经过羟氰化、脱水、保护、氢化、加成水解反应制得黄体酮。所述方法具体包括如下步骤（反应式二）：
1)在碱性条件下，以丙酮氰醇对4-雄烯二酮的17位酮基进行加成反应得到羟氰化合物1；
其中，反应温度30-50℃，反应时间16～20小时；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选碳酸钾，反应所用溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选甲醇；
优选地，所述4-雄烯二酮（4AD）和丙酮氰醇的重量比为1﹕1.2～1.5，4AD与碱的重量比为1﹕0.02～0.04。
优选地，所述碱以碱溶液形式使用，所述碱溶液为0.5%～2%碳酸钾水溶液，0.5%～2%碳酸钠水溶液，0.5%～2%碳酸氢钾水溶液或0.5%～2%碳酸氢钠水溶液，优选1%碳酸钾水溶液。
具体地，在溶剂中将4-雄烯-3,17-二酮（4AD）与丙酮氰醇在碱性水溶液中反应，反应温度30-50℃，反应时间16～20小时。反应完毕后，反应液降温至0-10℃，过滤水洗，滤饼用10%稀盐酸浸泡半小时，过滤，得粗品，甲醇水精制，干燥得17-羟氰-4-雄烯-3-酮（化合物1），收率约95%。
2）在碱性条件下，对化合物1的17位羟基进行脱水反应得到化合物2；
其中，反应温度95-115℃，反应时间30～40分钟；反应所用溶剂和碱均为吡啶，反应所用脱水试剂为三氯氧磷；
优选地，化合物1和吡啶的重量比为1：4.0～5.0；化合物1和三氯氧磷 的重量比为1：1.3～1.7。
具体地，所述步骤2）吡啶-三氯氧磷脱水方法可通过如下方式进行：将化合物1、吡啶、三氯氧磷加入反应容器，升温回流，反应温度95-115℃，反应时间30～40分钟。反应完毕后，降温至10℃以下，缓慢滴加水至全部溶清，减压浓缩尽干，水析，过滤冲水至中性，得湿品。湿品用二氯甲烷溶清，分去水层，过滤，减压浓缩尽干，甲醇结晶，冷冻，过滤少量冰甲醇浇洗，干燥，得17-氰基-4,16-雄甾二烯-3-酮（化合物2），收率约65～70%。
3）在催化剂对甲苯磺酸的作用下，利用二元醇进行缩酮保护化合物2的C3位羰基，得到化合物3；
其中，反应温度35-45℃，反应时间8～12小时；反应所用溶剂为选自原甲酸三烷基酯和二氯甲烷中的一种或两种的混合溶剂；所述二元醇为乙二醇或2,2-二甲基-1,3-丙二醇，优选乙二醇；
优选地，化合物2和二元醇的重量比为1：0.8～1.0。
具体地，将化合物2，二元醇和所述溶剂加入反应容器，再加入催化剂对甲苯磺酸，在35-45℃下反应8～12小时，反应完毕后，将反应液用0-5℃碱性溶液中和，浓缩，水析，过滤，滤饼水洗至中性重结晶，干燥得3,3-乙撑二氧-17-氰基-4,16-雄甾二烯（化合物3），收率约80～87%。
4）在金属催化剂作用下，选择性对化合物3的16,17双键氢化加氢得化合物4；
其中，反应温度25℃，反应时间3～5小时；反应所用溶剂为醋酸乙酯、甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选醋酸乙酯；所述金属催化剂为活性镍、5%钯碳或10%钯碳，优选活性镍；
优选地，化合物3和金属催化剂的重量比为1：0.1～0.2。
具体地，将反应容器抽真空，氮气置换多次，加入反应所需溶剂总量的1/4，氮气保护下加入氢化还原所需催化剂，将化合物3溶解于剩余溶剂中加 入反应容器中，充分搅拌至溶解，通入氢气将体系置换保持在氢气环境下，室温下反应3～5小时，反应完毕后，过滤，浓缩，结晶得3,3-乙撑二氧-17β-氰基-4-烯-雄甾烷（化合物4），收率约85～90%。
5）在甲基格氏试剂或锂试剂的作用下，对化合物4的C17位氰基进行加成反应，反应结束后，加入弱酸溶液进行水解处理，得到终产物，即黄体酮；
其中，加成反应时间为2-3小时，反应温度为0℃，水解反应时间为2-3小时，反应温度为25℃，所述甲基格氏试剂为甲基镁格氏试剂，所述锂试剂为甲基锂试剂，加成反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲苯，优选四氢呋喃；所述弱酸溶液为5%稀盐酸、10%醋酸、5%稀硫酸，优选5%稀盐酸；
优选地，化合物4和甲基锂试剂的摩尔质量比为1﹕1.5～1.6；化合物4和甲基镁格氏试剂的摩尔质量比为1﹕2.5～3.0。
具体地，将反应容器抽真空，氮气置换备用，化合物4溶解于溶剂下，加入反应容器，搅拌溶清降温至0℃，缓慢加入事先制备的甲基锂试剂或甲基镁格氏试剂，体系保持在0℃下反应2-3小时，反应完毕后，将反应液滴加入事先冷却至0℃的弱酸溶液体系中，滴加完毕后回温至室温继续搅拌反应2小时，水解结束后，分层，水相用二氯甲烷提取，水洗，干燥浓缩经乙醇精制后得孕-4-烯-3,20-二酮（黄体酮），收率约60～65%。
本发明公开了一种制备黄体酮的全新工艺路线，该路线采用了更加便宜易得的起始原料4-雄烯二酮（4AD），各步反应独立性较好，线路简洁，操作简便，适合工业化生产。在目前传统原料双烯醇酮醋酸酯呈现价格飞涨的局面下，该工艺路线的成功，将具有极高的生产应用及经济价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
下述实施例中，熔点由Buchi 510熔点仪测定，核磁共振由Bruker AMX-400型和Varian型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱由Finnigan MAT-95型高分辨质谱仪测定；柱层析用硅胶为200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板。
实施例1：
在反应容器中投入30g原料4AD，30mL甲醇，45mL丙酮氰醇，升温溶清，加入碳酸钾水溶液（1.0g碳酸钾+100mL），30-50℃保温反应约20小时。反应液降温至0-10℃，保温30min，过滤冲水，滤饼用10%稀盐酸浸泡0.5小时，过滤，得粗品，甲醇水精制17-羟氰-4-雄烯-3-酮（化合物1），收率约95%（m/m）；产物为同分异构体混合物。
EI MS(70eV,m/z):313(M+,75%).
实施例2：
投入5g化合物1，25mL吡啶，搅拌加入5mL三氯氧磷，升温至115℃，回流30分钟，TLC显示反应完全，降温10℃以下，缓慢滴加水至全部溶清，减压浓缩，水析，过滤冲水至中性，得湿品。随后用二氯甲烷溶清，分去水层，过滤，减压浓缩尽干，甲醇结晶，冷冻，过滤少量冰甲醇浇洗，干燥，得17-氰基-4,16-雄甾二烯-3-酮（化合物2），3.2g。收率约65%（m/m）。 EI MS(70eV,m/z):295(M+,80%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.61(m,1H,16-H),5.71(s,1H,4-H),1.20(s,3H,19-H),0.95(s,3H,18-H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.3,170.1,147.3,127.2,124.2,115.7,55.3,53.9,48.1,38.7,35.6,34.1,33.9,33.8,32.8,32.5,31.6,20.6,17.2,16.3.
实施例3：
将5g化合物2，4.3mL乙二醇、3mL原甲酸三乙酯和30mL二氯甲烷加入反应容器，再加入催化剂对甲苯磺酸0.29g，在35-45℃反应时间8～12小时，反应完毕后，将反应液用0-5℃碱性溶液中和，浓缩，水析，过滤，滤饼水洗至中性重结晶，干燥得3,3-乙撑二氧-17-氰基-4,16-雄甾二烯（化合物3）4.25g，收率约85%（m/m）。EI MS(70eV,m/z):339(M+,78%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.61(m,1H,16-H),5.34(m,1H,6-H),3.94(m,4H,-OCH2CH2O-),1.05(s,3H,19-H),0.93(s,3H,18-H).
实施例4：
将反应容器抽真空，氮气置换多次，加入反应10mL醋酸乙酯，氮气保护下加入0.5g活性镍，将4g化合物3溶解于剩余的30mL醋酸乙酯，中加入反应容器中，充分搅拌至溶解，通入氢气将体系置换保持在氢气环境下，室温下反应3～5小时，反应完毕后，过滤，浓缩，结晶得3,3-乙撑二氧-17β- 氰基-4-烯-雄甾烷（化合物4）3.6g，收率90%（m/m）。EI MS(70eV,m/z):341(M+,92%);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.33(m,1H,6-H),3.93(m,4H,-OCH2CH2O-),1.02(s,3H,19-H),0.92(s,3H,18-H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 150.9,140.4,121.6,120.2,109.4,106.1,64.5,54.7,53.7,49.4,44.3,41.8,40.2,36.7,35.0,32.3,31.6,26.6,24.7,20.8,18.9,14.2.
实施例5：
将反应容器抽真空，氮气置换备用，3.4g化合物4溶解于50mL无水四氢呋喃，加入反应容器，搅拌溶清降温至0℃，缓慢加入1.6M甲基锂—无水乙醚试剂10mL，体系保持在0℃下反应2-3小时，反应完毕后，保持0℃下将反应液滴加入5%稀盐酸溶液体系中，滴加完毕后回温至室温继续搅拌反应2小时，水解结束后，分层，水相用二氯甲烷提取，水洗，干燥浓缩乙醇精制得孕-4-烯-3,20-二酮（黄体酮）2g，收率约60%。Mp:128-131℃;HRMS(EI)calcd.for C21H30O2[M]+:314.2246.Found:314.2249。
Claims (7)
1.一种制备黄体酮的方法，所述方法包括如下步骤：
1)在碱性条件下，以丙酮氰醇对4-雄烯二酮的17位酮基进行加成反应得到羟氰化合物1，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
2)在碱性条件下，对化合物1的17位羟基进行脱水反应得到化合物2；
3)在催化剂对甲苯磺酸的作用下，利用二元醇进行缩酮保护化合物2的C3位羰基，得到化合物3；
4)在金属催化剂作用下，选择性对化合物3的16,17双键氢化加氢得化合物4，其中，反应所用溶剂为醋酸乙酯；
5)在甲基格氏试剂或锂试剂的作用下，对化合物4的C17位氰基进行加成反应，反应结束后，加入弱酸溶液进行水解处理，得到终产物，即黄体酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在步骤1)中，反应温度30-50℃，反应时间16～20小时；反应所用溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；
在步骤2)中，反应温度95-115℃，反应时间30～40分钟；反应所用溶剂和所述碱均为吡啶，反应所用脱水试剂为三氯氧磷；
在步骤3)中，反应温度35-45℃，反应时间8～12小时；反应所用溶剂为选自原甲酸三烷基酯和二氯甲烷中的一种或两种的混合溶剂；所述二元醇为乙二醇或2,2-二甲基-1,3-丙二醇；
在步骤4)中，反应温度25℃，反应时间3～5小时；所述金属催化剂为活性镍、5％钯碳或10％钯碳；
在步骤5)中，所述加成反应时间为2-3小时，反应温度为0℃；所述水解反应时间为2-3小时，反应温度为25℃；所述甲基格氏试剂为甲基镁格氏试剂，所述锂试剂为甲基锂试剂；加成反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃或甲苯；所述弱酸溶液为5％稀盐酸、10％醋酸、5％稀硫酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤1)中，4-雄烯二酮和丙酮氰醇的重量比为1﹕1.2～1.5，4-雄烯二酮与碱的重量比为1﹕0.02～0.04。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤2)中，化合物1和吡啶的重量比为1：4.0～5.0；化合物1和三氯氧磷的重量比为1：1.3～1.7。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤3)中，化合物2和二元醇的重量比为1：0.8～1.0。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤4)中，化合物3和金属催化剂的重量比为1：0.1～0.2。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤5)中，化合物4和甲基锂试剂的摩尔质量比为1﹕1.5～1.6；化合物4和甲基镁格氏试剂的摩尔质量比为1﹕2.5～3.0。
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