CN101343306B - 合成6,7-亚甲基甾体化合物的方法 - Google Patents

合成6,7-亚甲基甾体化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成6，7-亚甲基甾体化合物的方法，包括如下步骤：在溶剂中，在Zn-Cu试剂的催化下，以碘为引发剂，将如式I所示的具有6，7-双键结构的甾体化合物与二溴甲烷接触，在6，7-位引进环丙基，然后从反应产物中收集如式II所示的6，7-亚甲基甾体化合物。本发明的方法操作简单，所用的甲基化试剂——二溴甲烷在这步反应中的单耗只有7～10公斤/公斤，而且二溴甲烷价格相对便宜，所以生产成本低，有较大的工业化生产价值。

Description

合成6，7-亚甲基甾体化合物的方法
技术领域
本发明涉及合成6，7-亚甲基甾体化合物的方法。
背景技术
US4435327描述了一种含有6，7-亚甲基甾体化合物的合成方法：将如式VII所示的化合物在Zn-Cu试剂的催化下，用二碘甲烷作为甲基化试剂，在其6，7-双键引入环丙基，得到式VIII化合物，具体反应式如下：
Figure S07143724420070815D000011
式VIII化合物是合成一种新型甾体孕激素曲螺酮的一个关键中间体。
但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的甲基代试剂二碘甲烷用量大，US4435327中报道，这步反应其单耗达到了16公斤/公斤，而且二碘甲烷价格昂贵，在工业生产上大大限制了其使用，所以寻找廉价而高效的替代试剂是紧迫而意义重大的工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成6，7-亚甲基甾体化合物的方法，以克服上述不足之处。
本发明的方法包括如下步骤：
在溶剂中，在Zn-Cu试剂的催化下，以碘为引发剂，将如式I所示的具有6，7-双键结构的甾体化合物与二溴甲烷接触，在6，7-位引进环丙基，然后从反应产物中收集如式II所示的6，7-亚甲基甾体化合物，反应式如下：
式中：
R1独立的选自羟基、烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；
R2，R3独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；
或者R2，R3共同选自氧、羰基或含杂环的环状结构；
A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4＝CR5的结构，其中R4和R5独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基、芳氧基；
B-B具有-CH＝CH-或者如式III和IV的结构，其中：
R6独立选自α或β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基；
Figure S07143724420070815D000022
优选的：
R1选自羟基；
R2，R3独立选自羰基；
A-A具有-CH2-CH2-的结构；
B-B具有如式III的结构，反应式如下：
Figure S07143724420070815D000031
式I化合物与二溴甲烷的摩尔比为1∶9～14，优选1∶11～13；
反应温度为65～75℃，反应时间优选1～3小时；
所说的Zn-Cu试剂按常规方法制备：将0.5克醋酸铜加入到50毫升冰醋酸中，加热到50～60℃，加入30g锌粉，搅拌至无色，倾去冰醋酸，先用50ml冰醋酸洗涤，冷却下来，再用乙醚洗涤三次，每次50ml，每次洗涤0.5～1分钟，用氩气吹去乙醚，尽快使用。
Zn-Cu试剂的用量为式I所示化合物重量的5倍；
引发剂为碘，用量为式I所示化合物重量的0.5％。
所说的溶剂优选高沸点的醚类试剂，如乙二醇二甲醚；
本发明的方法操作简单，所用的甲基化试剂——二溴甲烷在这步反应中的单耗只有7～10公斤/公斤，而且二溴甲烷价格相对便宜，所以生产成本低，有较大的工业化生产价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
惰性气体保护下，将5g3β，5-二羟基-6，7-双键-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-17-酮为溶于100m1乙二醇二甲醚中，加入25g Zn-Cu试剂，加入0.25g碘作为引发剂，搅拌加热到40℃，滴加10ml二溴甲烷，开始时会产生大量气泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至70℃左右，20分钟滴完。
滴完后在70℃保温反应1小时。
TLC跟踪反应(展开剂：环己烷：乙酸乙脂＝1∶2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲烷2.5ml。滴完后70℃再反应1小时。TLC跟踪反应结束后，冷却至室温。硅藻土助滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液中加入饱和氯化铵溶液，分层，水层用乙酸乙酯100ml分三次萃取。合并有机层，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至有大量固体析出，放置冰箱内过夜。过滤，少量冰冻的乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干得产品3.6g，收率69％，HPLC检测纯度为91％。
实施例2
惰性气体保护下，将5g3β，5-二羟基-6，7-双键-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25g Zn-Cu试剂，加入0.25g碘作为引发剂，搅拌加热到40℃，滴加12ml二溴甲烷，开始时会产生大量气泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至70℃左右，25分钟滴完。
滴完后在70℃保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂：环己烷：乙酸乙脂＝1∶2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲烷2.5ml。滴完后70℃再反应1小时。后处理同上。烘干得产品3.5g，收率67％，HPLC检测纯度为88％。
实施例3
惰性气体保护下，将5g3β，5-二羟基-6，7-双键-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25g Zn-Cu试剂，加入0.25g碘作为引发剂，搅拌加热到40℃，滴加8ml二溴甲烷，开始时会产生大量气泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至70℃左右，15分钟滴完。
滴完后在70℃保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂：环己烷：乙酸乙脂＝1∶2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲烷2ml。滴完后70℃再反应1小时。后处理同上。烘干得产品3.2g，收率61％，HPLC检测纯度为85％。
实施例4
惰性气体保护下，将5g3β，5-二羟基-6，7-双键-15β，16β-亚甲基-5β-雄甾-17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25g Zn-Cu试剂，加入0.25g碘作为引发剂，搅拌加热到40℃，滴加10ml二溴甲烷，开始时会产生大量气泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至70℃左右，20分钟滴完。
滴完后在70℃保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂：环己烷：乙酸乙脂＝1∶2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲烷5ml。滴完后70℃再反应2小时。后处理同上。烘干得产品3.8g，收率73％，HPLC检测纯度为89％。
实施例5
惰性气体保护下，将5g3β，5-二羟基-6，7-双键-5β-雄甾-17-酮为溶于100ml乙二醇二甲醚中，加入25g Zn-Cu试剂，加入0.25g碘作为引发剂，搅拌加热到40℃，滴加10ml二溴甲烷，开始时会产生大量气泡，反应稍缓和后，继续滴加，内温上升至70℃左右，20分钟滴完。
滴完后在70℃保温反应1小时。TLC跟踪反应(展开剂：环己烷：乙酸乙脂＝1∶2)，如果仍有原料斑点，继续补充滴加二溴甲烷5ml。滴完后70℃再反应1小时。后处理同上。烘干得产品3.7g，收率70％，HPLC检测纯度为90％。

Claims (1)

1.合成6，7-亚甲基甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在溶剂中，在Zn-Cu试剂的催化下，以碘为引发剂，将如式Ⅴ所示的具有6，7-双键结构的甾体化合物与二溴甲烷接触，在6，7-位引进环丙基，然后从反应产物中收集如式Ⅵ所示的6，7-亚甲基甾体化合物，
Figure FSB00000440797700011
式Ⅴ化合物与二溴甲烷的摩尔比为1∶9～14，反应温度为65～75℃，反应时间1～3小时，Zn-Cu试剂的用量为式Ⅴ所示化合物重量的5倍，碘用量为式Ⅴ所示化合物重量的0.5％，所述的溶剂为乙二醇二甲醚。
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