JP2008524272A

JP2008524272A - チオフェングリコシド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2008524272A
Application number: JP2007547241A
Authority: JP
Inventors: フォルカー・デルダウ; ラルス・ビーラー; ミヒャエル・コーセンヤーンス
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2008-07-10
Also published as: DE102004063099A1; RU2007127840A; WO2006072334A3; AR052272A1; IL183806A0; PL1888613T3; TW200635940A; BRPI0519438A2; CY1108819T1; KR20070089946A; DE502005006107D1; PT1888613E; RS50726B; HRP20090105T3; DK1888613T3; SI1888613T1; WO2006072334A2; NZ555591A; ZA200704028B; DE102004063099B4

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）のチオフェングルコシド誘導体の製造方法に関し、ここで、Ｙは、水素又はアルキルを表し；Ｒ１は、アルキル、ここで、水素は、フッ素により置換することができ、又はアリール、そして、アリールは、また、ヘテロ原子を含むことができ、そして、Ｒ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【化１】

Description

本発明は、一般式（Ｉ）のチオフェン−グリコシド誘導体の製造方法に関する。

チオフェン−グリコシド誘導体は、特に、１型及び２型糖尿病の予防及び治療に、使用可能性のある生物学的活性を示す。

ＷＯ第２００４／００７５１７号は、とりわけ、一般式（Ｉ）のチオフェン−グリコシド誘導体を製造するための種々の方法を記載している。しかしながら、最も効率的で、そして、最も短い方法（Ｂ）は、工業的変換に関して様々な欠点を有する。それ故、生成物は、主として、クロマトグラフィーにより精製される。その上、収率が低い場合、前駆体及び副生成物の除去が、生成物の単純な単離を妨げる。原子経済に関して、如何なる最適化も企てられていない。更に、シアノボロヒドリドの様な高度に毒性のある化合物又はジメチルスルフィドの様な非常に強い臭気を持つ物質の使用は、工業的方法においてはその使用を損なう。

上記で述べた欠点及び問題点に関して、これらの欠点及び問題点を避け、そして、その上、大きな複雑性を加えることなく、単純な方式で実行し、そして、所望の生成物を、高い変換性及び高い選択性を有して高収率で得ることが必要である。高収率は、特に、製造方法において求められる中心的な要求事項である。

この目的は、驚いたことには、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法によって達成され：

ここで、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；
Ｒ１は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルで、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素原子が、フッ素により置換されていても良いものであるか；（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールで、ここで、アリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良いものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである；
を意味し、
以下の多段階方法を適用することを含む。

Ａ．ヒドロキシケトンの製造
Ａ.１. 式（II）のチオフェン成分を：

ここで、Ｙは、上記で定義した通りであり、そして、
Ｘは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｏ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールであり、ここで、アリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからのヘテロ原子１〜３個を含んでいても良い；
式（III）の成分と反応させ、

ここで、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり、そして
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである；
０.１〜１０当量、好ましくは、０.８〜１.５当量の、１つ又はそれ以上の酸−１つの酸が好ましく−、好ましくは、ＳｎＣｌ₄、ＡｌＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄、ＢＦ₃、ＦｅＣｌ₃、ＺｎＣｌ₂、ＭｇＣｌ₂、ＺｎＢｒ₂、ＭｇＢｒ₂などのルイス酸、また、ＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ、Ｈ₂ＳＯ₄、トルエンスルホン酸などのブレンステッド酸、特に好ましくは、ＳｎＣｌ₄、又は、ＡｌＣｌ₃などのルイス酸の存在下で、適切な溶媒中で、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中、−５０℃〜＋１５０℃において、好ましくは、−２０℃〜＋８０℃、特に好ましくは、５℃〜２５℃で、式（IV）の化合物を得て：

ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである；そして
式（IV）の化合物を、０.１〜１０当量、好ましくは、０.８〜１.５当量の、１つ又は
それ以上の酸−１つの酸が好ましく−好ましくは、ＢＢｒ₃、ＢＣｌ₃、ＢＦ₃、ＡｌＣｌ₃、ＳｎＣｌ₄、ＴｉＣｌ₄などのルイス酸の存在下、−５０℃〜＋１５０℃において、好ましくは、−２０℃〜＋８０℃において、特に好ましくは、０℃〜２５℃において、式（IVａ）の化合物に変換させ：

ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである；
又は、

Ａ.２. 式（II）のチオフェン成分を：

ここで、Ｘ及びＹは上記Ａ.１.で定義した通りである；
式（III）の化合物と：

ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記Ａ.１.で定義した通りである；
０.１〜１０当量、好ましくは、０.８〜１.５当量の１つ又はそれ以上の酸−１つの酸が好ましく−好ましくは、ＳｎＣｌ₄、ＡｌＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄、ＢＦ₃、ＦｅＣｌ₃、ＺｎＣｌ₂、ＭｇＣｌ₂、ＺｎＢｒ₂、ＭｇＢｒ₂などのルイス酸、また、ＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ、Ｈ₂ＳＯ₄、トルエンスルホン酸などのブレンステッド酸、特に好ましくは、ＳｎＣｌ₄、又は、ＡｌＣｌ₃などのルイス酸の存在下で、適切な溶媒中、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中、−５０℃〜＋１５０℃において、好ましくは、−２０℃〜＋８０℃、特に好ましくは、６０℃〜７５℃で反応させ、式（IV）の化合物を得て：

ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである；そして
後者を、直接、上記で定義した通りの酸の存在下で、０〜２００℃で、好ましくは、２０℃〜１２０℃、特に好ましくは、８０℃〜９０℃において、更に反応させ、式（IVａ）の化合物を得て：

Ａ.３. 式（II）のチオフェン成分を：

ここで、Ｘ及びＹは上記で定義した通りである；
１つ又はそれ以上の、Ｍが、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ、Ｍｇ、ＣａであるＭ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＭＨ、Ｍ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｍ−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂、シリーズからの有機金属試剤と、非プロトン性溶媒中、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジヘキシルエーテル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのなどのエーテル中で、−２０℃〜４５℃の温度で、好ましくは、１５℃〜３５℃、特に好ましくは３０℃〜３５℃で反応させ、式（Ｖ）の反応性中間体を得て：

ここで、Ｘ、Ｙ及びＭは、上記で定義した通りである；
そして、後者を、更に、式（IIIａ）の化合物と反応させ:

ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；そして
Ｒ３’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＮＨ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ここで、アルキル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有していても良く；Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−アリール、Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）₂、ここで、芳香族系及びシクロアルカンは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有していても良い;
式（IV）の化合物を得て：

ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり;
−２０℃〜＋３０℃の温度、好ましくは、−５℃から＋５℃で、Ａ.１.において記載した通りに反応させ；

次いで、式（IV）のこの化合物を、ＢＢｒ₃、ＡｌＣｌ₃、ＳｎＣｌ₄、ＴｉＣｌ₄などのルイス酸の存在下、０℃〜３０℃で、好ましくは、５℃〜１５℃において、式(IVａ)の化合物に変換させ:

ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである;
次いで、必要に応じて、式（IVａ）の化合物を、結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーなどの従来の精製方法で、好ましくは、アルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水などの、１つの溶媒、又は、複数の溶媒の混合物からの結晶化、特に好ましくは、メタノールから、又は、ジクロロメタン／ヘプタンから、又は、メタノール／水の混合物からの結晶化により、又は、ナトリウム塩によって、及び−中性化後−水からの結晶化により精製し；
次いで

Ｂ．アセトグルコケトンの製造
式（IVａ）の化合物を、

０.５〜１０当量、好ましくは、１〜４当量、特に好ましくは、１.５〜２.０当量の、式（VI）の糖誘導体と反応させ：

ここで、ＰＧは、例えば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、フェニルジメチルシリルメトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）などのＯＨ保護基、、又は、同様のシリル保護基、１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＩＰ）、アリル、ベンジル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｆｍｏｃ、ＴＨＰ、そして、好ましくは、アセチルである；
１〜１５当量、好ましくは、３〜６当量の有機又は無機塩基、好ましくは、炭酸カリウムの存在下で、そして、０.０１〜５当量、好ましくは、０.１〜１当量、特に好ましくは、０.３〜０.６当量の相転移触媒、好ましくは、テトラブチルアンモニウムブロミド、若しくは、クロリド、又は、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、若しくは、ブロミドを、有機溶媒の混合物中で、好ましくは、メチレンクロリド又は２−メチルテトラヒドロフラン、及び、水と、１００００：１〜１：１、好ましくは、５００：１〜１０：１、特に非常に好ましくは、２００：１〜５０：１の比率で、−２０℃〜＋８０℃で、好ましくは、５℃〜４０℃で、特に好ましくは、２０℃〜３０℃の条件で、式（VII）の化合物を得て、

ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである；
次いで

Ｃ．アセトグルコメチレンの製造
上記で記載した式（ＶＩＩ）の化合物を、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ及びクロロホルムなどの適切な有機溶媒中、好ましくは、アセトニトリル中で、１〜１５当量、好ましくは、２〜６当量の、１つ、又は、それ以上のヒドリドドナー、例えば、カリウムボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、トリエチルシラン、トリアセトキシボロヒドリド、好ましくは、ナトリウムシアノボロヒドリド、又は、ナトリウムボロヒドリド、特に好ましくは、ナトリウムボロヒドリド、及び、０.１〜５当量の、好ましくは、０.５〜１.５当量の、１つ又はそれ以上の、塩化リチウム、臭素、臭化ナトリウム、又は、臭化カリウム、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム、又は、ヨウ化カリウム、三ヨウ化ナトリウム、又は、三ヨウ化カリウムのグループから選択される活性化剤、好ましくは、ヨウ素と、及び、１〜２５当量の、好ましくは、３〜１０当量の、１つ又はそれ以上の酸、ルイス酸、又は、酸等価体、例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素、ＢＦ₃、ハロシラン、好ましくは、クロロシラン、特に好ましくは、トリメチルシリルクロリドと、−１００℃〜＋１００℃、好ましくは、−４０℃〜＋４０℃、特に好ましくは、−１５℃〜＋１５℃において反応させ、式（VIII）の化合物を得て：

ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである；
次いで、

Ｄ．チオフェン−グリコシド誘導体の製造
保護基は、塩基性又は酸性条件下で、酸化又は還元により、又は、フッ化物を用いて公知の方法で、例えば、T.W.Greene, P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 1999, Wiley, New Yorkに記載の方法に従って脱離させ；
好ましくは、ＰＧ＝アセチルで上記に記載の方法の通りに、０.０１〜２５当量、好ましくは、０.０５〜５当量、特に好ましくは、０.１〜０.５当量の、有機又は無機塩基、好ましくは、例えば、ナトリウムメタノーラート、又は、カリウムメタノーノラート、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウム、好ましくは、ナトリウムメタノーラートの存在下で、適切な溶媒中、好ましくは、メタノール中で、−５０℃〜＋１５０℃、好ましくは、−２０℃〜＋８０℃、特に好ましくは、０〜５０℃において脱離させ；
次いで、
式（Ｉ）の化合物に変換させ；
：

ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである;
次いで、式（Ｉ）の化合物は、結晶化、又は、クロマトグラフィーなどの従来の精製方法で、好ましくは、アルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール、又は、水などの、単一の溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化により、特に好ましくは、アルコール又はアルコール／水の混合物から結晶化、非常に特に好ましくは、メタノール／水からの結晶化によリ精製される。

式（Ｉ）の化合物を製造する多段階方法において、工程Ａ.ヒドロキシケトンの製造は、上記で説明したＡ２又はＡ３変形からなる場合が好ましい：

一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法：

ここで、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；
Ｒ１は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルであり、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素が、フッ素により置換されていても良いものであるか；（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールで、ここで、アリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良いものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである；
を意味し、
そしてこの方法は以下の方法を含む；

Ａ．ヒドロキシケトンンの製造
Ａ.２. 式（II）の化合物を：

ここで、Ｙは、上記で定義した通りであり、そして、
Ｘは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｏ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールであり、ここで、アリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの、１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い；
式（III）の化合物と：

ここで、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；そして
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである；
０.１〜１０当量の、１つ、又は、それ以上の酸の存在下、適切な溶媒中、−５０〜＋１５０℃で反応させ、式（IV）の化合物を得て：

ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである；そして
後者を、上記で定義した酸の存在下、０〜２００℃において、式（IVａ）の化合物に直接変換して：

ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである；
又は、

Ａ.３. 式（II）のチオフェン成分を：

ここで、Ｘ及びＹは上記で定義した通りである；
１つ、又は、それ以上の、Ｍ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＭＨ、Ｍ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｍ−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂、ここで、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｃａであり；シリーズからの有機金属試剤と、非極性溶媒中、−２０〜４５℃の温度で反応させ、式（Ｖ）反応性中間体（Ｖ）を得て：

ここで、Ｘ、Ｙ及びＭは、上記で定義した通りである；
そして、後者を、更に、式（IIIａ）の化合物と反応させ：

ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；そして
Ｒ３’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＮＨ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ここで、アルキル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を有していても良く；Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−アリール、Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）₂、ここで、芳香族系及び環状アルカンは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからのヘテロ原子を含んでいても良い；
式（IV）の化合物を得て：

ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；−２０℃〜＋３０℃の温度で、Ａ.２.において記載した通りである；
次いで、式（IV）のこの化合物を、ルイス酸の存在下、式（ＩＶａ）に変換する：

ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり、そして、必要に応じて、式（IVａ）の化合物を、従来の精製方法で精製して；
次いで、

Ｂ．アセトグルコケトンの製造
式（IVａ）の化合物を：

０.５〜１０当量の式（VI）の糖誘導体と反応させ：

ここで、ＰＧはＯＨ保護基である；
１〜１５当量の有機又は無機塩基、及び、０.０１〜５当量の相転移触媒の存在下、１００００：１〜１：１の比率での有機溶媒及び水の混合物中、−２０℃〜＋８０℃の温度で、式（VII）の化合物を得て：

Ｃ．アセトグルコメチレンの製造
上記で記載した式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な有機溶媒中、１〜１５当量の、１つ、若しくは、それ以上のヒドリドドナー、及び、０.１〜５当量の１つ、若しくは、それ以上の、塩化リチウム、臭素、臭化ナトリウム、又は、臭化カリウム、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム、又は、ヨウ化カリウム、三ヨウ化ナトリウム、又は、三ヨウ化カリウムグループから選択される活性化剤、好ましくは、ヨウ素、及び、１〜２５当量の、１つ、又は、それ以上の酸と、−１００℃〜＋１００℃において反応させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得て：

ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである化合物を得て；
次いで、

Ｄ．チオフェン−グリコシド誘導体の製造
保護基を塩基性又は酸性条件下で、酸化又は還元により、又は、フッ素化物を用いて、公知の方法に従い、０.０１〜２５当量の有機又は無機塩基の存在下、適切な溶媒中、−５０℃〜＋１５０℃において脱離し、次いで、
式（Ｉ）の化合物に変換し：

ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである；
次いで、式（Ｉ）の化合物を、従来の精製方法で精製する。

本発明は、また、式（VIII）の中間体化合物を製造する方法に関するものであり、ここで、式（VII）の化合物を：

ここで、
ＰＧは、ＯＨの保護基であり；
Ｙは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；
Ｒ１は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルであり、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素が、フッ素で置換されていても良いものであるか；（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールで、ここで、アリールは、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良いものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである；
適当な有機溶媒中、１〜１５当量の１つ、又は、それ以上のヒドリドドナー、及び、０.１〜５当量の、１つ、又は、それ以上の、塩化リチウム、臭素、臭化ナトリウム、又は、臭化カリウム、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム、又は、ヨウ化カリウム、三ヨウ化ナトリウム、又は、三ヨウ化カリウムグループから選択される活性化剤、及び、１〜２５当量の、１つ、又は、それ以上の更なる酸を用いて、−１００℃〜＋１００℃において反応させ、式（VIII）の化合物を得る：

ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである。

式（VIII）の中間体化合物を製造するための好ましい方法は、ヨウ素を活性化剤として使用することである。

更なる好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であり、その式（Ｉ）において
Ｙは、Ｈであり；
Ｒ１は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素がフッ素で置換されていても良く、好ましくは、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃であり；
Ｒ２は、Ｈである；
を意味する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物で、ラセミ体、ラセミ体混合物及び純粋なエナンチオマー、それらのジアステレオマー及びそれらの混合物及びアルカリ金属、アルカリ土塁金属、アンモニウム、鉄及び類似の薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。

置換基Ｒ１、Ｒ３’、Ｘ、Ｙ及びＭにおける、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルを含むアルキル基は、直鎖又は分枝鎖のいずれであっても良い。

式（Ｉ）の化合物における糖の残基は、例えば、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースなどの、アルファ（α）及びベータ（β）体、におけるＬ‐及びＤ−体の両者を表す。好ましいものとして挙げられるものは、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−アロース及びＤ−マンノースであり、特に好ましいものは、β−Ｄ−グルコース及びβ−Ｄ−ガラクトース、非常に特に好ましいものは、β−Ｄ−グルコースである。

本発明の方法は、チオフェン−グリコシド誘導体を、高収率で工業的に実現可能な手段を構築することに、特に意義がある。式（IV）を製造するための代替方法は、数多くの酸又は塩基に対して反応性の前駆体を採用する選択肢を提供するものである。

次の実施例は、本法を限定するものではない方法を例示する。

ａ）（４−メトキシフェニル）（３−メトキシチオフェン−２−イル）メタノン（Ａ１変形法）
四塩化すず（２４.４重量部）を、反応容器中のジクロロメタン（３００容量部）に溶解し、そして、５〜１０℃の内部温度で、ｐ−アニソイルクロリド（１５.０重量部）を加えた。その後、３−メトキシチオフェン（９.５６重量部）を、内部温度５〜１０℃で加えた。そして、反応混合物を２０〜２５℃で、３〜５時間撹拌した。変換が完結した後（変換のチェック）、水（１３５容量部）を反応混合物に加えた。その後、それを３０％強度の塩酸（２５容量部）で洗浄した。有機相及び水相を分離し、そして、有機相を水（１００容量部）、８％強度の重炭酸ナトリウム（１００容量部）溶液及び水（１００容量部）で洗浄した。有機相を蒸留により、４０容量部まで濃縮し、そして、４０℃で、ヘプタン（２１０容量部）を計り入れた。懸濁液を０℃に冷却し、そして、固体を溶媒から分離した。その後、薄黄色の固体を乾燥した。生成物を９４％収率で得た。融点：９８−９９℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ＝８.３７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），６.９６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），６.３７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），３.９１，３.８８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。

ｂ）（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル−（４−メトキシフェニル）メタノン
三臭化ボロン（１.８６重量部）を、（４−メトキシフェニル）（３−メトキシチオフェン−２−イル）メタノン（１.８４重量部）のジクロロメタン（２５容量部）溶液に、０〜５℃の温度で加え、そして、混合物を５〜１５℃で６０分間撹拌した。その後、２０℃〜２５℃で、更に、３時間撹拌し、メタノール（１.０容量部）及び水（１２容量部）を加えた。３３％強度の水酸化ナトリウム溶液（約１.４容量部）を用いて、ｐＨを８に調整した。相を分離させ、そして、有機相を２度、それぞれ、水（１０容量部）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、そして、残留物をメタノール（２０容量部）に取り込んだ。溶液を６０℃に加熱し、水（４容量部）を加えた。０℃に冷却した後、沈殿した固体を分離し、そして乾燥した。生成物を暗灰色固体として９１％収率で得た。融点：８６−８７℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１１.８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７.９６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノン（Ａ２変形法）
４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（０.８６重量部）を、四塩化すず（１.０重量部）の、１,２−ジクロロエタン（１０.８容量部）溶液に加えた。溶液を６８〜７０℃に加熱し、そして、この温度で、３−メトキシチオフェン（０.４重量部）を、２時間にわたって加えた。反応混合物を７０℃で３時間還流し（（IV）への変換のチェック）、そして、更に８時間（８０℃〜８５℃、（IV）への変換のチェック）還流した。２５℃において、水（３.７重量部）及び３０％強度の塩酸（６.３容量部）を加えた。ヘプタン（２４容量部）を加えた後、相を分離させ、そして、有機相を脱イオン水（１０容量部）で洗浄した。溶媒を、１６容量部まで濃縮した。濾過、及び、ヘプタンでの洗浄を行った。濾液を、０.８％強度の水酸化ナトリウム（２５容量部）溶液を用いて撹拌し、そして、相を分離させた。水相をヘプタンで洗浄した。７.５％強度の塩酸を用いてｐＨを９.０に調整した後、直ちに、生成物を再沈殿した。生成物を吸引濾過し、洗浄し、そして、乾燥した。（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノンを茶色から黄色がかった固体として、収率５３％で単離した。融点：６７−７０℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１１.４５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），７.９７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。

ａ）（４−トリフルオロメトキシフェニル）−（３−メトキシチオフェン−２−イル）メタノン（Ａ３変形法）
ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ／ヘキサン）（８容量部）を、ジエチルエーテル（１５０容量部）中の３−メトキシチオフェン（７容量部）に、２０〜２５℃おいて、保護ガス雰囲気下で加え、そして、溶液を４０℃、３０分間加熱した。反応混合物を、氷で冷却した（０〜５℃）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（８.３重量部）のジエチルエーテル（１００容量部）溶液に加えた。混合物を、その後、室温で、１時間撹拌した（変換のチェック）。水（５０容量部）を加え、相を分離させ、そして水相をジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして、溶媒を減圧下で除去した。生成物（７６％）を、黄色がかった油として単離した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝８.０４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

ｂ）（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノン
ジクロロメタン（１００容量部）中の、（３−メトキシチオフェン−２−イル）（４−トリフルオロメトキシフェニル）−メタノン（７.５６重量部）をＢＢｒ₃×ＤＭＳ（８.２重量部）のジクロロメタン（５００容量部）溶液に、２０〜２５℃で、ゆっくりと加えた。暗色の溶液を２０〜２７℃で７時間撹拌し（変換のチェック）、その後、飽和の重炭酸ナトリウム溶液（８０容量部）を一度に加えた。相を分離させ、有機相を水（１００容量部）で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。固体をメタノール中で再結晶し、薄黄色の固体（８６％）を得た。

４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロ−ピラン−３−イルアセテート
ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（３.９重量部）、炭酸カリウム（１９.４重量部）及び水（２.６容量部）を、（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（７.３重量部）のジクロロメタン（２８０容量部）溶液に、２０〜２５℃で加えた。２時間経過した後、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２２.５重量部）を加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し（変換のチェック）、固体を除去し、そして、有機相を水で３回洗浄した。有機相を濃縮し、メタノール（９５容量部）中に取り込んだ。結晶化の後、溶液を０℃に冷却した。固体を分離し、乾燥した。生成物（８１％）を無色の固体として得た。融点：１４９−１５１℃，¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝８.０（ｄ，１Ｈ），７.７（ｄ，２Ｈ），７.１（ｄ，２Ｈ），７.０（ｄ，１Ｈ），５.６（ｄ，１Ｈ），５.３（ｄｄ，１Ｈ），４.９（ｍ，１Ｈ），４.７（ｄｄ，１Ｈ），４.２（ｍ，２Ｈ），４.１（ｍ，１Ｈ），３.８.（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ₃），２.０５，２.００，１.９０，１.８５（ｓ，１２Ｈ，アセチル−ＣＨ₃）ｐｐｍ。

４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）チオフェン−３−イルオキシ］−テトラヒドロピラン−３−イルアセテート
ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド（３.５重量部）、炭酸カリウム（１５.３重量部）、及び、水（２.５容量部）を、（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−トリフルオロメトキシフェニル）メタノン（７.１重量部）のジクロロメタン（２５０容量部）溶液に、２０〜２５℃において加えた。２時間経過した後、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１８.７重量部）を加えた。反応混合物を２０〜２５℃で、１６時間撹拌し（変換のチェック）、固体を除去し、そして、有機相を水で３回洗浄した。有機相を濃縮し、イソプロパノール（１００容量部）中に取り込んだ。４０〜４５℃において、水（７５容量部）を加え、そして、溶液０℃に冷却した。固体を分離し、乾燥した。生成物（９０％）を無色の固体として得た。融点：９０−９３℃，¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝８.０９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.６０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｄｄ，Ｊ＝９.５／９.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９４−４.９０（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.６／９.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２１−４.１７（ｍ，２Ｈ），４.０６−４.０４（ｍ，１Ｈ），２.０２，１.９９，１.９０，１.８４（ｓ，１２Ｈ，アセチル−ＣＨ₃）ｐｐｍ。

４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−メトキシベンジル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロ−ピラン−３−イルアセテート
ヨウ素（４.５重量部）及びナトリウムボロヒドリド（２.１重量部）（６０分間に亘って加えた）、そして、トリメチルシリルクロリド（１１.５重量部）（４５分間に亘って加えた）を、４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−メトキシベンゾイル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イルアセテート（１０.３重量部）のアセトニトリル（５７重量部）溶液に、−１０〜０℃において加えた。０℃で９０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（７５容量部）で希釈し、そして、冷却中、水（７５容量部）を滴下しながら加えた。水で数回洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、そして、メタノール（５１容量部）中の残留物を得た。粗生成物を５０〜６０℃において再結晶化し、その後、−５℃で吸引濾過した。無色の固体を乾燥し、数率８３％で得た。融点：１１６−１１８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝７.２９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ），５.４１−５.３３（ｍ，２Ｈ），５.０７−４.９７（ｍ，２Ｈ），４.２１−４.１７（ｍ，２Ｈ），４.０９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ），３.９１−３.７９（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），２.００，１.９９，１.９６，１.９５（ｓ，１２Ｈ，アセチル−ＣＨ₃）ｐｐｍ。

４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）チオフェン−３−イルオキシ］−テトラヒドロピラン−３−イルアセテート
ヨウ素（３.２４重量部）及びナトリウムボロヒドリド（２.０重量部）（６０分間に亘って加えた）、及び、トリメチルシリルクロリド（１１.１重量部）（４５分間に亘って加えた）を、４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イルアセテート（７.９８重量部）のアセトニトリル（４１.６重量部）溶液に、−１０〜０℃において加えた。０℃で９０分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（７７容量部）で希釈し、そして、冷却中、水（７７容量部）を滴下しながら加えた。水で数回洗浄した後、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をメタノール（３５容量部）に取り込んだ。粗生成物を４０〜５０℃において再結晶化し、その後、−１０℃で吸引濾過した。無色の固体を乾燥し、無色の固体を収率８１％で得た。融点：１１３−１１４℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝７.４７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.８９（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ），５.４５（ｄｄ，Ｊ＝９.８／９.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.０／９.８Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｄｄ，Ｊ＝９.３／９.３Ｈｚ，１Ｈ），４.２１−４.１７（ｍ，２Ｈ），４.１０（ｄｄ，Ｊ＝５.０／９.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３３（ｓ，２Ｈ），２.０９，２.０１，２.００，１.９９（ｓ，１２Ｈ，アセチル−ＣＨ₃）¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝１７０.０，１６９.６，１６９.３，１６９.３，１４８.９，１４７.２，１４４.１，１２９.５，１２７.４，１２３.８，１２０.７，１１８.９，９９.６，７１.８，７０.９，７０.８，６８.１，６６.１，６１.７，２０.４，２０.４，２０.３，２０.３ｐｐｍ。

２−ヒドロキシメチル−６−［２−（４−メトキシベンジル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
ナトリウムメタノラート（３０％／メタノール）（０.９７重量部）を、４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−メトキシベンジル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロピラン−３−イルアセテート（１４.５重量部）のメタノール（９１重量部）懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で、９０分間撹拌し、その後、酢酸（０.７６重量部）で、ｐＨを７に調整した。生成物を、水を加えて沈殿させ、０℃で吸引濾過した。無色の固体を乾燥し、収率８３％で得た。融点：１５４−１５５℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝７.１６−７.１４（ｍ，３Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），５.３５（ｓ，１Ｈ），５.０５（ｓ，１Ｈ），４.９９（ｓ，１Ｈ），４.６３−４.５３（ｍ，２Ｈ），４.０１−３.９７（ｍ，２Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），３.６６（ｓ，１Ｈ），３.４９−３.４４（ｍ，１Ｈ），３.３２−３.０５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

２−ヒドロキシメチル−６−［２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール
ナトリウムメタノラート（３０％／メタノール）（１.５重量部）を、４,５−ジアセトキシ−６−アセトキシメチル−２−［２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）チオフェン−３−イルオキシ］テトラヒドロ−ピラン−３−イルアセテート（１２.３重量部）のメタノール（８３.２重量部）懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を１０℃で、９０分間撹拌し、その後、酢酸（１.５８重量部）で、ｐＨを７に調整した。生成物を、水を加えて沈殿させ、０℃で吸引濾過した。無色の固体を乾燥し、収率８９％で得た。融点：１４４−１４５℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），６.９７（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），４.５６（ｄｄ，Ｊ＝５.７／５.７Ｈｚ，１Ｈ），４.１２−４.０４（ｍ，２Ｈ），３.７２−３.６８（ｍ，１Ｈ），３.５１−３.４７（ｍ，１Ｈ），３.３２−３.１２（ｍ，４Ｈ）；¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ＝５６.８ｐｐｍ。

Claims

一般式（Ｉ）：

（ここで、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；
Ｒ１は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルであり、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素をフッ素で置換していても良いものであるか；（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールで、ここで、アリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１個から３個のヘテロ原子を含んでいても良いものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである
を意味する）
の化合物を製造する方法であって、その方法は、
Ａ．ヒドロキシケトンの製造
Ａ.１. 式（II）：

（ここで、Ｙは、上記で定義した通りであり；そして
Ｘは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｏ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールであり、ここで、アリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い）
のチオフェン成分を、式（III）：

（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；そして
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）
の化合物と０.１〜１０当量の、１つ、又は、それ以上の酸の存在下で、適切な溶媒中、−５０〜＋１５０℃において反応させ、式（IV）：

（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、そして
式（IV）のこの化合物を、０.１〜１０当量の、１つ、又は、それ以上の酸の存在下、−５０〜＋１５０℃において、式（IVａ）：

（ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物に変換させる；
又は、
Ａ.２. 式（II）：

（ここで、Ｘ及びＹは、Ａ.１.において、定義した通りである）
のチオフェン成分を、式（III）：

（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ａ.１.において、定義した通りである）
の化合物と、０.１〜１０当量の、１つ又はそれ以上の酸の存在下、適切な溶媒中、−５０℃〜＋１５０℃において反応させ、式（IV）：

（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、そして
後者を、上記で定義した酸の存在下、０〜２００℃において、更に、直接反応させ、式（IVａ）：

（ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得る；
又は、
Ａ.３. 式（II）：

（ここで、Ｘ及びＹは、上記で定義した通りである）
のチオフェン成分を、Ｍ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＭＨ、Ｍ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｍ−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂シリーズからの１つ又はそれ以上の有機金属試剤（ここで、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｃａである）と非極性溶媒中、−２０℃〜４５℃の温度において反応させ、式（Ｖ）；

（ここで、Ｘ、Ｙ及びＭは、上記で定義した通りである）
の反応性中間体を得て、
そして、後者を、更に、式（IIIａ）：

（ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；そして
Ｒ３’は、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＮＨ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ここで、アルキル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−アリール、Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）₂、ここで、芳香族系及び環状アルカンは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいても良い）
の化合物と、Ａ.１.において記載したように、−２０℃〜＋３０℃の温度で更に反応させ、式（IV）；

（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、
次いで、式（IV）のこの化合物を、ルイス酸の存在下で、式（IVａ）：

（ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物に変換し、そして、次いで必要に応じて、式（IVａ）の化合物を、従来の精製方法で精製し、
次いで、
Ｂ．アセトグルコケトンの製造
式（IVａ）：

の化合物を、０.５〜１０当量の式（VI）：

（ここで、ＰＧは、ＯＨ保護基である）
の糖誘導体と１〜１５当量の有機又は無機塩基、及び、０.０１〜５当量の相転移触媒の存在下、１００００：１〜１：１の比率での有機溶媒及び水の混合物中、−２０℃〜＋８０℃において反応させ、式（VII）：

（ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、
次いで、
Ｃ．アセトグルコメチレンの製造
上記で記載した式（VII）の化合物を、有機の適切な溶媒中、１〜１５当量の、１つ又はそれ以上のヒドリドドナー、及び、塩化リチウム、臭素、臭化ナトリウム、又は、臭化カリウム、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム、又は、ヨウ化カリウム、三ヨウ化ナトリウム、又は、三ヨウ化カリウムのグループから選択される、０.１〜５当量の、１つ又はそれ以上の活性化剤、及び、１〜２５当量の、１つ又はそれ以上の酸を用いて、−１００℃〜＋１００℃において反応させ、式（VIII）：

（ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、
次いで、
Ｄ．チオフェン−グリコシド誘導体の製造
保護基を、塩基性または酸性条件下、酸化又は還元により、又は、フッ素化物を用いて、公知の方法に基づき、０.０１〜２５当量の有機又は無機塩基の存在下、適切な溶媒中、−５０℃〜＋１５０℃において脱離し、次いで
式（Ｉ）：

（ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物に変換し、
そして、次いで、式（Ｉ）の化合物を従来の精製方法で精製する、
ことを含む、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
一般式（Ｉ）：

（ここで、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；
Ｒ１は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルで、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素を、フッ素で置換していても良いものであるか；（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールで、ここで、アリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良いものであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである；
を意味する）
の化合物を製造する方法であって、その方法は、
Ａ．ヒドロキシケトンの製造
Ａ.２．式（II）：

（ここで、Ｙは、上記で定義した通りであり；
Ｘは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｏ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリールであり、ここでアリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良い）
のチオフェン成分を、式（III）：

（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；そして
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）
の化合物と、０.１〜１０当量の１つ又はそれ以上の酸の存在下、適切な溶媒中、−５０〜＋１５０℃において反応させ、式（IV）：

（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、そして
後者を、上記で定義した酸の存在下、０〜２００℃において、直接、更に、式（IVａ）：

（ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物に変換させ；
又は、
Ａ.３. 式（II）：

（ここで、Ｘ及びＹは、上記で定義した通りである）
のチオフェン成分を、Ｍ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＭＨ、Ｍ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、又は、Ｍ−Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂（ここで、Ｍは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｃａである）シリーズから選択される、１つ又はそれ以上の有機金属試剤と、非極性溶媒中、−２０℃〜４５℃の温度で反応させ、式（Ｖ）：

（ここで、Ｘ、Ｙ及びＭは、上記で定義した通りである）
の反応性中間体を得て、
そして、後者を、式（IIIａ）：

（ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りであり；そして
Ｒ３’は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ＮＨ−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル）₂、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、ここで、アルキル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、Ｎ（（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈）−アリール、Ｎ（（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール）₂、ここで、芳香族系及び環状アルカンは、Ｎ、Ｏ、Ｓシリーズからの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいても良い）
の化合物と、Ａ.２.において記載したように、−２０℃〜＋３０℃の温度で更に反応させ、式（IV）；

（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、
次いで、式（IV）のこの化合物をルイス酸の存在下、式（IVａ）：

（ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物に変換させ、
そして、必要に応じて、次いで式（IVａ）の化合物を従来の精製方法で精製し、
次いで
Ｂ．アセトグルコケトンの製造
式（IVａ）：

の化合物を、０.５〜１０当量の式（VI）：

（ここで、ＰＧはＯＨ保護基である）
の糖誘導体と、１〜１５当量の有機又は無機塩基、及び、０.０１〜５当量の相転移触媒の存在下、有機溶媒及び水の、１００００：１〜１：１の比率での混合物中、−２０℃〜＋８０℃において反応させ、式（VII）：

（ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、
次いで、
Ｃ．アセトグルコメチレンの製造
上記で記載した式（VII）の化合物を、適切な有機溶媒中、１〜１５当量の１つ又はそれ以上のヒドリドドナー、及び、０.１〜５当量の１つ又はそれ以上の、塩化リチウム、臭素、臭化ナトリウム、又は、臭化カリウム、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム、又は、ヨウ化カリウム、三ヨウ化ナトリウム、又は、三ヨウ化カリウムのグループから選択される活性化剤、及び、１〜２５当量の１つ又はそれ以上の更なる酸の存在下、−１００℃〜＋１００℃において反応させ、式（VIII）：

（ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得て、
次いで、
Ｄ．チオフェン−グリコシド誘導体の製造
保護基を、塩基性または酸性条件下、酸化又は還元により、又は、フッ素化物を用いて、公知の方法に基づき、０.０１〜２５当量の有機又は無機塩基の存在下、適切な溶媒中、−５０℃〜＋１５０℃において脱離し；次いで
式（Ｉ）：

（ここで、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物に変換して、
そして、次いで、式（Ｉ）の化合物を従来の精製方法で精製する、
ことを含む、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
工程Ｃのアセトグルコメチレンの製造において、活性化剤がヨウ素である請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
式（VIII）の中間体化合物の製造方法であって、式（VII）：

（ここで、
ＰＧは、ＯＨ保護基であり；
Ｙは、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルであり；
Ｒ１は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素を、フッ素により置換していても良く；（Ｃ₅−Ｃ₁₀）−アリール、ここで、アリールは、また、Ｏ、Ｎ、Ｓシリーズからの１〜３個のヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）
の化合物を、適切な有機溶媒中、１〜１５当量の１つ又はそれ以上のヒドリドドナー、及び、０.１〜５当量の１つ又はそれ以上の、塩化リチウム、臭素、臭化ナトリウム、又は、臭化カリウム、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム、又は、ヨウ化カリウム、三ヨウ化ナトリウム、又は、三ヨウ化カリウムのグループから選択される活性化剤、及び、１〜２５当量の１つ又はそれ以上の更なる酸の存在下、−１００℃〜＋１００℃において反応させ、式（VIII）：

（ここで、ＰＧ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである）
の化合物を得る、
ことを含む、式（VIII）の中間体化合物の製造方法。
活性化剤がヨウ素である請求項４記載の式（VIII）の中間体化合物を製造する方法。
請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物において、
ＹがＨであり；
Ｒ１が（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ここで、１つ、１つ以上、又は、全ての水素がフッ素で置換され；そして
Ｒ２がＨである；
を意味を有する式（Ｉ）の化合物の製造方法。