KR20000037127A - 에리스로마이신 ａ 6-메틸 유도체의 제조방법 - Google Patents

에리스로마이신 ａ 6-메틸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메틸화제를 사용하여 하기 화학식 2의 화합물을 메틸화함으로써 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 3의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 1의 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.

Description

에리스로마이신 Ａ 6-메틸 유도체의 제조방법 {Process for preparing erythromycin A 6-methyl derivatives}
본 발명은 마크로라이드 항생제로서 광범위한 항균력을 갖는 하기 화학식 1의 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체의 신규한 제조방법 및 그의 중간체에 관한 것이다.
마크로라이드 항생제로서 광범위한 항균력을 갖는 상기 화학식 1의 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체는 일반적으로 에리스로마이신 A의 6-히드록시기를 메틸화함으로써 제조되나, 메틸화할 때 에리스로마이신 A의 6 위치의 낮은 선택성으로 인하여, 종래에는 다음과 같은 4단계 이상을 거쳐 합성한다.
제1단계: 에리스로마이신 A의 9-옥소기를 옥심으로 변환
제2단계: 에리스로마이신 A의 2', 4"-히드록시기의 보호
제3단계: 에리스로마이신 A의 6-히드록시기의 메틸화
제4단계: 에리스로마이신 A의 2, 4", 9-위치의 보호기들의 탈보호화.
이러한 종래 기술들의 예를 들면 다음과 같다. 우선, 한국특허공고 91-5898호, 91-7572호 등에는, 옥심의 히드록시기가 보호된 에리스로마이신 A 9-옥심 유도체의 3'-디메틸 아미노기 및 2'-히드록시기를 카르보벤질옥시기(Cbz기)를 사용하여 보호한 후, 6-히드록시기에 메틸화를 수행하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이는 비교적 고가이고 독성이 심한 카르보벤질옥시 클로라이드를 과량 사용하여야 하고, 탈보호반응 중 수소화반응으로 진행함에 따라 촉매독(catalytic poison)에 의하여 반응이 완결되지 않으며, 마지막 단계에 3'-디메틸아미노기의 메틸기를 재생하여야 하므로 공정이 어렵고 길어지는 단점이 있다.
또한, 한국 특허공고 91-2142호 등에는, 옥심의 히드록시기의 보호와 함께 3'-디메틸아미노기를 동일한 기의 4급염을 만들어 보호하는 방법이 개시되어 있으나, 이는 탈보호 반응시 수소를 사용하여야 하며 촉매독에 의하여 반응이 완결되지 않는 단점이 있다.
그 후 개량된 방법으로 한국 특허공고 95-9367호, 96-434호 등에는, 에리스로마이신 A의 옥심을 벤질 유도체 및 케탈 유도체 등을 사용하여 보호하고 2',4"-히드록시기를 치환된 실릴기를 사용하여 보호한 후, 6-히드록시기를 메틸화하고 9-옥심의 보호기와 2',4"-히드록시기의 실릴기를 동시에 탈보호하여 짧은 단계로 목적 화합물을 얻는 방법이 개시되어 있다. 이 경우 2',4"- 히드록시의 실릴화반응에 사용된 9-옥심 유도체는 탈염 상태의 것을 사용하는 것으로 되어 있다. 이와 같은 방법은 에리스로마이신 A로부터 최종화합물까지 총 40~45%의 수율로 합성할 수 있고, 반응의 용이성 및 짧은 단계로 상업적으로 적합한 방법이나, 여기서 옥심의 보호기로 사용되는 케탈 유도체를 합성에 의하여 제조한 후 사용해야 하므로 실제로 반응단계가 늘어나게 되고 총 수율도 감소하게 된다는 문제점이 있다.
최근의 국제출원공개 WO 99/12946호에는, 이미 공지된 화합물인 에리스로마이신 A의 9-히드라존 유도체를 이용하여 2'-히드록시기와 4"-히드록시기를 실릴기로 보호한 후 6-히드록시기를 메틸화하고, 9-히드라존의 보호기와 2',4"-히드록시기의 실릴기를 순차적으로 탈보호하는 총 6 단계로 목적 화합물을 얻는 방법이 개시되어 있다. 이와 같은 방법은 에리스로마이신 A로부터 최종화합물 까지 총 45%의 수율로 합성 할 수 있고, 반응의 용이성 및 짧은 단계로 상업적으로 적합한 방법이나, 2',4"-히드록시기를 비교적 고가의 실릴기로 보호하고 이를 탈보호함에 따라 반응단계가 증가하고, 가장 중요한 과정인 메틸화 반응시 제거하기 힘든 N-메틸화된 부 생성물이 발생된다는 문제점이 있다.
미국특허 제5,864,023호에는 하기 반응식 1과 같이 옥심유도체와 3'-N 산화물을 이용한 방법이 개시되어 있으나, 이 역시 옥심유도체를 이용함에 따른 단점을 극복하지 못하고 있다.
옥심유도체의 보호기들로는 예를 들어 방향족화합물인 2-클로로벤젠과 시클로 알킬화합물인 시클로헥사논 디이소프로필 키탈이 있다. 반응식 1을 보면, 먼저 2-클로로벤질 옥심유도체를 제조하기 위해서는 2-클로로벤질 클로라이드를 이용한다. 반응 생성후 과량의 클로로벤질 클로라이드와 반응상 생성되는 염산가스를 제거하기 위해 물과 약염기수로 세척을 수행해 옥심 보호기를 생성하여 85%의 수율을 나타낸다. 또한 마지막 단계로 최종 생성물(화학식 1)을 얻기 위해서 3'-N-산화물을 탈보호한 후 9-옥심을 추가적인 탈보호의 공정을 거쳐 화학식 1의 최종 화합물을 생성하는 3단계 반응으로 진행한다. 그러나, 옥심의 보호기로 사용되는 고가의 2-클로로벤질 클로라이드는 심한 유독성 물질이고 환경오염 및 인체에 대한 유독성이 심한 물질이다. 또한 수산화칼륨 등의 강한 염기를 사용해 0℃에서 반응해야 하고, 산업적으로 대량 반응시 조금이라도 반응온도가 상승할 경우 검은색으로 변색되어 추가적으로 활성탄을 사용해야하고 불순물이 엉겨 균일한 상태를 얻기 힘들어 여과하기 힘들다. 즉, 위 방법은 옥심 유도체를 이용하는데 따른 문제점을 극복하지 못하고 있다.
또한, 미국특허 제5,864,023호에 개시된 다른 방법은 시클로헥사논 디이소프로필 키탈 옥심유도체를 사용하는 방법으로서, 이 경우 디이소프로필 키탈을 합성해야 하는 문제점이 있다. 디이소프로필 키탈은 하기 반응식 2와 같이 시클로헥사논과 2-프로판올을 반응시켜 합성한다.
상기 반응은 시클로헥사논과 2-프로판올을 반응시키고 반응을 완결하기 위해 과량의 약염기로 반응을 종결시키고, 출발물질 및 생성물질이 모두 액체임으로 해서 복잡한 진공 증류법으로 키탈유도체를 정제해야 하고, 키탈과 옥심유도체의 반응 후 과량의 키탈유도체를 제거하기 위해 복잡한 일련의 과정(추출, 세척, 건조, 농축등)을 거쳐야 하고, 합성된 키탈유도체는 결정체가 좋지 않아 정제의 어려움이 있고 불안정한 화합물질로 다루기 어렵다는 문제점이 따른다. 옥심보호기를 생성하기 위해 키탈합성은 75%정도의 수율이고 키탈옥심 유도체는 92%의 수율로 총 69%의 수율로 얻어진다.
본 발명자는 상기와 같은 종래 방법의 문제점을 해결함과 동시에 안전하고 효과적이며 좀 더 높은 수율을 얻을 수 있는 새로운 방법이 필요함에 따라 오랜 기간 연구를 계속해 온 결과, 종래 방법의 가장 중요한 반응인 6-히드록시기의 메틸화 반응시 데소사민의 아민이 메틸화되는 등의 부 반응을 방지하고, 에리스로마이신의 낮은 용해도를 극복하여, 높은 수율로 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체를 합성할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 에리스로마이신 A의 6-히드록시기의 메틸화 반응시 높은 선택성을 가져 고수율을 얻을 수 있는 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법의 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 메틸화제를 사용하여 하기 화학식 2의 화합물을 메틸화함으로써 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 3의 화합물을 탈보호화함으로써 하기 화학식 1의 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.
알킬이라 함은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 네오펜틸과 같이 탄소수 1 내지 10의 직쇄형 또는 분지형의 포화 탄화수소원자이다.
아릴이라 함은 벤질, 디페닐벤질, 트리틸, 페닐에틸과 같이 1-3개의 방향족 탄화수소를 가지는 저급알킬기이다.
치환된 아릴은 할로겐, 저급알콕시, 저급알킬, 히드록시 치환된 저급알킬, 아미노기가 치환된 아릴기를 말하고, 그 예로 2-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐에틸과 2,4-디플루오로페닐프로필이다.
저급알케닐이라 함은 2-6개의 탄소원자로 구성되어 적어도 하나의 탄소원자의 이중결합을 가지는 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소이다. 그 예로 비닐, 알릴, 2-또는 3-부테닐, 2-,3-또는 4-펜테닐, 2-,3-,4-또는 5-헥세닐과 그 이성질체를 말하나 이에 국한되지는 않는다.
알킬아릴기라 함은 아릴기에 붙은 알킬 치환체를 가지는 아릴기를 말한다.
시클로알킬이라 함은 3-8개의 탄소원자로 고리를 형성하고 선택적으로 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시 가운데 1-3개 정도로 치환된 포화 단일고리 탄화수소를 말하고, 그 예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1-플루오로-시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필, 2-아미노시클로프로필이다.
아릴옥시라 함은 페녹시와 같이 에테르 연결을 가지는 방향족 탄화수소이다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 메틸화제는 하나 이상의 요오드화메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 디메틸술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트 또는 메틸메탄술포네이트인 것이 바람직하다.
상기 메틸화 반응은 강알칼리금속 염기 존재하의 극성 비양자성 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
극성 비양자성 용매는 쉽게 제거되기 힘든 수소원자를 가지는 극성의 유기 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포트리아미드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트이다.
강알칼리금속 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시화칼륨과 같이 약한 짝산을 가지는 알카리금속 염기이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 탈보호화 단계는 하기 반응식 3에 의하여 이루어지는 것이 바람직하다.
단, Y, R1, R2, R3및 R4의 정의는 상기와 같다.
또한, 본 발명의 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 4에 의해 제조될 수 있다.
단, Y, R1, R2, R3및 R4의 정의는 상기와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
단, Y, R1, R2, R3및 R4의 정의는 상기와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다.
단, Y, R1, R2, R3및 R4의 정의는 상기와 같다.
본 발명은 공지의 히드라존 유도체를 이용하여 데소사민의 디메틸아미노기를 산화하여 얻어지는 신규화합물인 3'-N-산화물을 도입함으로써, 메틸화 반응시 반드시 필요한 2', 4"의 히드록시기의 보호반응 없이도 6-히드록시기의 메틸화 반응의 높은 선택성을 얻을 수 있다. 즉, 종래의 옥심유도체의 단점을 극복하여 공지의 히드라존 유도체로부터 목적 화합물을 새롭고 간편하고 고수율로 제조할 수 있는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 에리스로마이신 6-메틸 유도체의 제조방법을 하나의 반응식으로 표현하면 하기 반응식 5와 같다.
단, Y, R1, R2, R3및 R4의 정의는 상기와 같다.
반응식 5를 구체적인 반응 조건과 함께 설명하면 하기와 같다. 그러나, 본 발명의 방법이 이들 구체예에 한정되는 것은 아니다.
반응식 5를 보면, 먼저 에리스로마이신 A(4)로부터 9-히드라존 에리스로마이신 A 유도체(5)를 정량적으로 합성하고,
Y가인 경우, =N-NH2와의 축합반응을 통하여 얻어진다.
또한,의 경우, =N-NH2에 부틸디메틸실릴클로라이드와의 부가반응에 의하여 부틸디메틸실릴기로 히드라존의 아민기를 보호한다. 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 부틸디메틸실릴이미다졸, 이소프로필실릴 트리플레이트와 같은 실릴화제에 비양자 용매하에 트리에틸아민과 같은 염기와 반응하여 보호하여 에리스로마이신 A의 히드라존 또는 아진 유도체(6)를 정량적으로 합성한다.
9-히드라존 에리스로마이신 A 유도체의 아미노 보호기는 T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 2ndedition, John Wiley ＆ Sons, New York(1991)에 기술된 방법으로 질소원자 보호반응을 사용한다.
이어서, 제조된 화합물(6)로부터 산화제를 사용하여 9-아진 에리스로마이신 A 3'-N 산화물 유도체(2)를 생성한다. 이때 사용되는 산화제로는 메틸렌 클로라이드하에서의 m-클로로퍼옥시벤조산, 벤젠하에서의 퍼옥시벤조산, 메탄올하에서의 히드로겐 퍼옥사이드, 바나듐 펜톡사이드 존재하에서의 t-부틸히드로퍼옥사이드, 칼슘카보네이트하에서 오존을 포함한다. 산화제의 양은 9-아진 에리스로마이신 A 유도체(6)의 양에 비하여 1~10 당량으로 다양하나 가장 적절하게는 1.2~5.0 당량이다. 반응온도는 -20℃에서 용매의 증류온도까지 다양하나 가장 적절하게는 -5~15℃이다. 반응시간은 1분에서 24시간이나 가장 적절한 시간은 1분에서 1시간이다.
다음으로, 9-아진 에리스로마이신 A 3'-N-산화물 유도체(2)의 알킬화 반응을 수행하는데, 이는 적절한 극성 비양자성 용매 또는 그러한 용매의 혼합용매 중에서 강한 알카리금속 염기존재하에서 메틸화제를 적정 온도에 적정 시간 반응시킴으로서 얻어질 수 있다. 온도는 -20℃에서 실온까지 다양하나 가장 적절한 온도는 0~5℃이고 반응시간은 10분에서 48시간까지 다양하나 가장 적절하게는 30분에서 4시간이다. 메틸화제는 앞서 정의한 바대로 다양하나 가장 적절하게는 요오드메탄이다. 그 양은 에리스로마이신 A 9-아진 유도체의 3'-N 산화물에 비하여 1~10당량까지 다양하나 가장 적절하게는 1~3당량이다. 강알카리 금속염기는 앞서 정의한 바대로 다양하나 가장 적절하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 그 양은 9-아진 에리스로마이신 A 3'-N-산화물 유도체(2)에 비하여 1~10 당량까지 다양하나 가장 적절하게는 1~2 당량이다.
이후, 생성된 9-아진 또는 히드라존 에리스로마이신 A 6-메틸 3'-N 산화물(3)의 일련의 탈보호 단계를 통하여 목적화합물(1)을 얻을 수 있다. 상기 탈보호 단계로 9-아진 유도체(3)의 경우에 히드라진 수화물을 에탄올, 메탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란 용매하에서 -10~100℃ 온도로 20분~72시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 가장 바람직하게는 메탄올 용매하에서 히드라진 수화물과 함께 30분~10시간 가열증류하여 9-히드라존(7)을 얻는다. 이후 이는 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 프로판올등의 용매하에서 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드등의 상전달 물질과 소디움하이포클로라이드 용액하에서 -10~50℃ 범위내에서 30분~10시간 교반하거나, 상온에서 테트라히드로푸란, 알킬알콜등의 용매하에서 묽은 염산을 통해 가수분해 하거나, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드용매하에서 테트라부틸암모늄브로마이드와 소듐하이포클로라이드용액하에서 -10~5℃ 하에 1시간~4시간 동안의 반응을 통해 화합물(8)을 얻을 수 있다. 앞서 설명한 히드라존 아민이 실릴기로 보호된 물질의 탈보호는 알콜 용매하에 포름산 또는 아세트산과 반응하거나, 테트라히드로푸란 용매하에 테트라부틸암모늄 플루라이드를 사용하여 탈보호된다.
이 외의 방법으로 9-아진유도체(3)에 구리염을 이용해 상기 두단계 반응을 한 단계로 하여 화합물(8)을 얻을 수 있다. 사용하는 구리염으로는 CuCl2, Cu(OAc)2, CuSO4등과 이의 수화물들을 이용할 수 있고 그 외에 또는 아세테이트 완충액에 브롬을 이용하여 화합물(8)을 얻을 수 있다. 용매는 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 에탄올, 메탄올, 아세톤 용매를 사용할 수 있으며, 반응온도는 -10 ~80℃에서 행하고 반응시간은 10분~10시간동안 행할 수 있다. 가장 바람직하게는 테트라히드로푸란 용매와 메틸렌클로라이드용매와 물 조건하에서 Cu(OAc)2을 이용하여 0~60℃ 온도하에서 20분~2시간동안 반응을 통해 에리스로마이신 A 6-메틸 3'-N-산화물(8)을 얻을 수 있다.
에리스로마이신 6-메틸 3'-N 산화물(8)의 환원반응은 적절한 용매에서 적절한 환원제를 사용한다. 반응은 0~60℃에서 1~48시간 동안 행한다. 환원제로는 에탄올 용매에서의 라니 니켈과 수소, 에탄올 용매하에서 백금산화물과 수소, 에탄올 용매하에서 소듐 테레리움 하이드라이드, 메탄올 용매하에서의 소듐니켈 합금, 테트라히드로푸란 용매하에서의 트리부틸틴, 디옥산하에서의 사마륨 아이오다이드, 테트라히드로푸란용매하에 히드록실아민 염산염, 아세토니트릴하용매에서 소듐 아이오다이드, 페러스 니트레이트, 스태닉 클로라이드, 메탄올용매하에서 페러스 술페이트, 아세트산과 물하에서 아연이 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하기로 하되, 본 발명의 범위가 이 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 에리스로마이신 A N-산화물 9-이소프로필리딘 아진(2)의 제조
이미 공지된 방법(J.Am.Chem.Soc 1956, 78, 388-395, DE1966310)으로 제조된 에리스로마이신 A 9-이소프로피리딘 아진(6)(5g, 13.5mmol)을 염화메틸렌 50ml에 녹이고 0℃로 유지하였다. m-클로로퍼벤조산(7g, 20.2mmol, 50%)을 가한 후 10분간 교반하였다. 상기 반응액을 NaHCO3(20ml, 20%)로 3번 세척하여 준 후에 포화염수를 사용하여 세척하고 무수 MgSO4을 사용하여 탈수한 후 용매를 감압하에서 제거하여 목적화합물 5g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.17(s, 6H, ONCH3), 1.99(s, 3H, NCCH3), 1.85(s, 3H, NCCH3),
13C NMR(CDCl3) 179.4, 175.7, 164.3, 59.3, 52.4
실시예 2 에리스로마이신 A N-산화물 6-메틸 9-이소프로필리딘 아진(3)의 제조
무수 THF와 무수 DMSO의 1:1 혼합용매 20ml로 에리스로마이신 A N-산화물 9-이소프로필리딘 아진(2)(1g, 1.2mmol)을 용해하고 0℃로 유지하였다. 여기에 KOH(80%, 250mg, 3.6mmol)을 가하고 상기 반응액을 30분간 교반시켜 준 후에 요오드화메탄(22ml, 3.6mmol)을 가하였다. 상온에서 2시간 교반한 후에 에틸아세테이트(50ml)로 희석하고 물과 포화염수로 세척하였다. 무수 MgSO4로 탈수하고 감압하에 용매를 제거하여 목적화합물 970mg(수율 95%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.37(s, 3H, OCH3), 3.36(s, 3H, ONCH3), 3.23(s, 3H, ONCH3), 2.96(s, 3H, OCH3), 2.07(s, 3H, NCCH3), 1.96(s, 3H, NCCH3),
13C NMR(CDCl3) 179.4, 175.7, 164.0, 57.5, 54.1, 51.2, 49.9
실시예 3 에리스로마이신 A N-산화물 6-메틸 9-히드라존(7)의 제조
에리스로마이신 A N-산화물6-메틸 9-이소프로필리딘 아진화합물(3)(3g)을 에탄올(50ml)에 녹이고 수화된 히드라진(10당량)을 상온에서 천천히 점적한 후에 3시간 동안 가열증류하였다. 반응 완결 후 물(20ml)을 첨가하고 감압하에서 에탄올을 제거하였다. 이때 흰색 침전물이 생성되고 이 침전물을 물로 세척하여 목적화합물(2g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.33(s, 3H, OCH3), 3.36(s, 3H, ONCH3), 3.23(s, 3H, ONCH3), 3.17(s, 3H, OCH3) [M+H]+m/z=778
실시예 4 에리스로마이신 A 6-메틸 N-산화물(8)의 제조
에리스로마이신 A N-산화물 6-메틸 9-히드라존(7)(2g, 0.65mmol)을 메틸렌클로라이드(15ml)에 녹이고 테드라부틸암모늄브로마이드(1g, 3.1mmol)을 넣는다. 상기 반응액을 0℃로 유지하고 소듐하이포클로라이드용액(9%, 50ml)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 물로 세척하고 용매를 제거하여 화합물(1.5g)을 얻고 컬럼으로 정제하여 목적화합물(0.3g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.34(s, 3H, OCH3), 3.18(s, 6H, ONCH3), 3.01(s, 3H, OCH3),
13C NMR(CDCl3) 221.4, 176.2, 102.8, 96.4, 59.2, 52.5, 50.9, 50.0
[M+H]+m/z=765
실시예 5 6-메틸 에리스로마이신 A(1)의 제조
상기 실시예 4에서 얻어진 화합물(1.82g, 2.4mmol)을 메탄올 20ml에 녹이고 Pd/C(200mg, 10%)을 넣고 수소 압력하 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 촉매를 제거하고 용매를 감압하에서 제거하여 목적 화합물(1g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.30(s, 3H, OCH3), 3.00(s, 6H, ONCH3), 3.00(s, 3H, OCH3), 2.25(s, 6H, N(CH3)2), [M+H]+m/z=748
13C NMR(CDCl3) 221.3, 176.2, 103.1, 96.4, 50.9, 49.8, 40.6 [M+H]+m/z=749
실시예 6 에리스로마이신 A 6-메틸 N-산화물(8)의 제조
에리스로마이신 A N-산화물6-메틸 9-이소프로필리딘 아진(3) (0.5 g, 0.65mmol)을 THF(5ml)에 녹이고 물(15ml)에 녹인 Cu(OAc)2(mg, 1.3mmol)를 상온에서 30분에 걸쳐서 천천히 점적하여 준 후에 50℃로 유지하였다. 출발물질이 완전히 소모될때까지 교반한 후에 메틸렌클로라이드(20 ml)로 희석하고 물과 포화염수로 세척하여 준다. 무수 MgSO4로 탈수하고 감압하에 용매를 제거하여 목적화합물 300mg을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 3.34(s, 3H, OCH3), 3.18(s, 6H, ONCH3), 3.01(s, 3H, OCH3),
13C NMR(CDCl3) 221.4, 176.2, 102.8, 96.4, 59.2, 52.5, 50.9, 50.0
[M+H]+m/z=764
이상과 같은 본 발명의 제조방법은 다음과 같은 장점을 지닌다.
첫째, 선행기술의 경우 에리스로마이신 A의 낮은 용해도로 인하여 많은 용매의 사용이 되어야 하지만 본 발명의 경우는 에리스로마이신 A N-산화물을 형성하여 용해도를 증가시켜 용매의 양을 줄일 수가 있다.
둘째, 선행기술의 경우 가장 중요한 반응인 메틸화 반응시 데소사민의 아민에 메틸화되는 부 반응이 생성되고 반응 공정상 낮은 온도에서 행하여야 하는 공정상의 문제점을 본 발명의 에리스로마이신 A N-산화물로 상기 부 반응의 생성 없이 정량적, 선택적, 고수율로 메틸화 반응을 수행할 수 있다.
세째, 선행기술에서는 메틸화반응의 선택성으로 인하여 2'와 4"-히드록시기에 보호와 탈 보호 반응을 행하여야 하지만 본 발명에서는 보호와 탈 보호의 과정을 거치지 않아 공정상 제조단계를 줄일 수 있다.
네째, 선행기술의 경우 카르보닐기의 보호기로 옥심을 사용하므로 에리스로마이신 A 옥심유도체 제조시 중화 반응을 행하여야 하지만 본 발명의 경우는 히드라존을 사용하므로 중화반응 없이 제조할 수 있는 장점이 있다.
다섯째, 산,염기에 모두 안정한 유도체를 이용해 추가적인 합성에 어려움이 따르는 유도체 없이 다음 반응에 용이하게 이용할 수 있고 6-히드록시 메틸화반응에서 위치 선택성을 고려해도 옥심유도체에 비해 히드라존유도체의 경우가 우수함을 확인 할 수 있었다.
여섯째, 옥심유도체에 비해 히드라존유도체를 도입함으로써 탈 보호과정을 짧은 공정을 통해 목적화합물을 얻을 수 있다.

Claims (12)

  1. 메틸화제를 사용하여 하기 화학식 2의 화합물을 메틸화함으로써 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계 및 하기 화학식 3의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 1의 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 에리스로마이신 A 6-메틸 유도체의 제조방법:
    단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메틸화제가 하나 이상의 요오드화메탄, 브로모메탄, 클로로메탄, 디메틸술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트 또는 메틸메탄술포네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 메틸화 반응이 강알카리금속 염기 존재하의 극성 비양자성 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매가 하나 이상의 N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드. N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포트리아미드, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 또는 t-부톡시화칼륨 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 탈보호화 단계는 구리염을 사용하여 하기 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 8의 화합물을 얻는 단계 및 하기 화학식 8의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 탈보호화 단계는 히드라진 수화물을 사용하여 하기 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 7의 화합물을 얻는 단계; 하기 화학식 7의 화합물로부터 하기 화학식 8의 화합물을 얻는 단계; 및 하기 화학식 8의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.
  8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 화학식 6의 화합물을 산화시켜 얻는 것을 특징으로 하는 방법:
    단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물이 하기 화학식 5의 화합물로부터 얻는 것을 특징으로 하는 방법:
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물이 하기 화학식 4의 화합물을 히드라진과 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 방법:
  11. 하기 화학식 2의 화합물:
    단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.
  12. 하기 화학식 3의 화합물:
    단, Y는,이고, R1, R2는 독립적으로 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 저급알케닐, 알킬아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 아릴옥시기이고, R3및 R4는 독립적으로 각각 수소, t-부틸디메틸실릴기, t-이소프로필실릴기이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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