KR100785966B1 - 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법 - Google Patents

안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 독소루비신을 출발물질로 하여 먼저 당(糖) 부분의 3'-아미노기를 보호하는 단계, 아글리콘 부분의 9 와 14번 위치의 수산기를 보호하는 단계, 당 부분의 4'- 위치에 활성화 이탈기를 도입하는 단계, 당 부분의 4'- 위치의 활성화 이탈기를 떼어내면서 반전시키는 단계, 반전된 당 부분의 4'- 위치를 수산화하는 단계, 아글리콘의 수산기 보호기를 떼어내어 에피루비신을 얻는 단계로 구성되며, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식(1)로 표시되는 에피루비신을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.

Description

안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그 염의 제조방법{A process for preparing Eiprubicin and Pharmaceutically acceptable salt thereof}
본 발명은 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 독소루비신을 출발물질로 하여 먼저 당 부분의 3'-아미노기를 보호하는 단계, 아글리콘 부분의 9 와 14번 위치의 수산기를 보호하는 단계, 당 부분의 4'- 위치에 활성화 이탈기를 도입하는 단계, 당 부분의 4'- 위치의 활성화 이탈기를 떼어내면서 반전시키는 단계, 반전된 당 부분의 4'- 위치를 수산화하는 단계, 아글리콘의 수산기 보호기를 떼어내어 에피루비신을 얻는 단계로 구성되며, 본 발명의 제조방법에 의하면 화학식(1)로 표시되는 에피루비신을 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112007040739879-pat00015
에피루비신은 안트라싸이클린계 항암제로 분류되는 활성물질로서 독소루비신과 비교할 때, 동등한 항종양효과를 나타내면서도 부작용이 경감된 장점을 가지고 있다. 이 물질은 화학식(1)로 표시되며, 현재까지 널리 사용되는 독소루비신, 다우노루비신 염산염과는 다르게 당 부분의 4'번 위치의 수산기가 입체적으로 반대로 배치되어 있는 점이 큰 특징이다.
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이러한 에피루비신을 제조하는 방법으로는 대한민국 특허 제90-7318호, PCT WO 96/29335, 미합중국 특허 제4,058,519호, 유럽 특허 제0,848,009 A1호의 여러가지가 알려져 있으며 이들의 제조 방법을 대별해 보면 다음과 같이 크게 3가지로 요약된다.
1) 대한민국 특허 제90-7318호에 의하면,
Figure 112000016840373-pat00003
이 방법은 당 부분의 수산기를 산화시켜 카르보닐 화합물로 전환시킨 후, 환원제로 환원시켜 제조하는 것을 특징으로 한다. 이 방법에서는 저온 (-10℃)에서 소디움 보로히드리드(NaBH4)을 반응시키면 4'-수산기 반전반응이 일어나 목적인 N-트리플로로아세틸-4'-에피-독소루비신 염산염을 성공적으로 제조할 수 있으나, 부생성물로서 N-트리플로로아세틸독소루비신 염산염의 생성을 수반하며, 이 부생성물은 이어지는 수산화나트륨에 의한 트리플로로아세틸기의 탈보호 반응, 브롬화반응을 통한 14-수산화기반응에 의해 독소루비신의 생성을 유도한다. 에피루비신과 함께 생성되는 부생성물인 독소루비신은 물리화학적 성질이 비슷하므로 순수한 에피루비신을 얻는데 상당히 어렵다는 문제점을 가지고 있다.
2) 국제특허공개 PCT/WO96/29335에 의하면,
Figure 112007040739879-pat00004
이 방법은 14번 위치의 수산기를 보호하기 위해 사용된 보호기의 불안정성 때문에 수율 저하와 재현성이 부족하고, 아미노기의 보호기인 트리플로로아세틸기를 제거하기 위해 수산화나트륨을 사용하는 단계에서 수율이 매우 낮다는 문제점이 있다.
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3) 유럽특허공개 EP 0.848.009A에 의하면,
Figure 112000016840373-pat00005
이 방법은 당 부분과 아글리콘부분을 분리하여 적절한 화학적 반응에 의해 에피루비신의 골격을 완성한 것을 특징으로 한다.
그러나 위의 공정은 글리코시데이션과정의 a/b선택성이 낮고 탈보호과정에서 사용되는 시약[테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)]이 고가이므로 실용성면에서 경쟁력이 떨어지는 단점이 있다.
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이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과 독소루비신을 출발물질로 하여 당 부분의 3'-아미노기를 보호하고, 아미노기가 보호된 독소루비신의 9 와 14번 위치의 수산기를 보호하고, 당 부분의 4'- 위치를 활성화 이탈기로 변환시키고, 반전 시킨 후, 보호기를 떼어내어 에피루비신을 얻고, 이를 에피루비신 염산염으로 전환하는 독특한 방법으로서 에피루비신 및 그 염을 고수율, 고순도로 합성할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식(1)로 표시되는 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 고순도, 고수율, 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식(1)로 표시되는 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
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Figure 112000016840373-pat00006

이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식(1)로 표시되는 에피루비신의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 화학식(1)의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
1) 독소루비신 염산염의 당 부분의 3'-아미노기를 보호하여 화학식(2)를 얻는 단계(단계 1);
2) 화학식(2)의 화합물의 9 와 14번 위치의 수산기를 보호하여 화학식(3)을 얻는 단계(단계 2);
3) 화학식(3)의 당 부분의 4'-를 활성화 이탈기로 변화시켜 화학식(4)를 얻는 단계(단계 3);
4) 당 부분의 4'의 활성화 이탈기를 떼어내면서 반전시켜 화학식(5)를 얻는 단계(단계 4);
5) 반전된 당 부분의 4'-를 수산화시켜 화학식(6)을 얻는 단계(단계 5); 및
6) 아글리콘의 보호기를 떼어내어 화학식(1)의 에피루비신을 얻는 단계(단계 6).
상기 반응을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure 112000016840373-pat00007
이하 본 발명의 제조방법을 각 반응 단계별로 상세히 설명한다.
1. 독소루비신 염산염의 당 부분의 3'-아미노기 보호(단계 1)
독소루비신 염산염을 용매에 용해하고, 염기 조건 하에서 보호 시약을 가하여 3'-아미노기를 보호한 화학식(2)의 화합물을 얻는다.
Figure 112000016840373-pat00008
상기 화학식(2)에서 R1은 아세틸, 트리플로로아세틸, 알콕시카르보닐기이다.
용매라 함은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알코올과 극성이 강한 유기 용매를 의미한다. 특히 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드가 유용하다. 상기 반응온도는 0℃ ∼ 용매의 환류 온도를 의미한다.
또한 일반적인 아미노기의 보호 시약이라 함은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 무수 아실산, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 무수 아실산, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 알콕시카르보닐 할라이드 등이다.
적절한 염기라 함은 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨 등과 같은 무기 염기, 트리에틸아민, 피리딘 등과 유기 염기 등을 의미한다.
위의 반응에 의해 얻어진 화학식(2)의 화합물을 적절한 온도와 적절한 재결정 용매를 이용하여 고수율로 정제할 수 있다.
적절한 재결정 용매라 함은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 에테르 또는 케톤류와 탄화수소류를 임의의 비율로 혼합한 혼합 용매를 의미하며, 이때 탄화수소류는 헥산, 석유벤젠, 석유에테르를 말하고 임의의 비율은 저급 에테르 또는 케톤류 : 탄화수소류 = 1 : 0 ~ 10을 의미한다.
적절한 온도라 함은 -5℃에서 실온까지를 의미한다.
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2. 아미노기가 보호된 독소루비신의 9 와 14번 수산기의 보호화 반응(단계 2)
화학식(2)의 화합물을 용매에 용해하고 산 조건하에서 보호 시약을 가하여 9 와 14번 위치의 수산기를 보호한 화학식(3)의 독소루비신 유도체를 얻는다.
Figure 112000016840373-pat00009
상기 화학식(3)에서, R1은 상기한 바와 같고, R2, R3는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미한다.
용매라 함은 할로겐을 포함한 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 탄화수소류와 직쇄 또는 가지달린 사슬 또는 고리로 배열할 수 있는 C1-6 에테르를 임의의 비율로 혼합한 혼합 용매를 의미하며, 이때 임의의 비율은 저급 알코올 또는 저급 탄화수소류 : 저급 에테르 = 1 : 0 ~ 10을 의미한다.
산 조건이라 함은 일반적으로 염산, 브롬산, 요오드산 등과 같은 무기산 또는 초산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산을 반응용매에 가한 조건을 의미한다.
9 와 14번 위치의 수산기의 보호 시약이라 함은 R2CH=C(OMe)R3로 표시되는 알콕시알켄이다.
상기 반응온도는 0℃ ∼ 용매의 환류 온도를 의미한다.
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3. 당 부분의 4' 위치가 활성화 이탈기로 치환된 유도체의 제조(단계 3)
화학식(3)의 화합물을 용매에 용해하고, 이탈기화 시약 및 무기 염기 또는 유기 염기를 가해 교반한 다음, 반응을 종결하거나, 반응액에 알코올 보호 시약을 반응시켜 당 부분의 4'- 위치를 활성화 이탈기로 치환한 화학식(4)의 화합물을 얻는다.
Figure 112000016840373-pat00010
화학식(4)에서 X는 트리플로로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 이탈기를 의미하며, R1, R2, 및 R3는 상기 기술한 바와 같다.
R4은 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R6)(R7)(R8)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등 통상의 알코올 보호기를 의미하며, 여기에서 R6, R7, R8는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미한다.
용매라 함은 할로겐을 포함한 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 탄화수소를 의미한다.
일반적인 무기 염기 또는 유기 염기라 함은 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 등을 의미한다.
적절한 온도라 함은 0℃ ∼ 용매의 환류 온도를 의미한다.
이탈기화 시약이라 함은 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 트리플로로메탄설포닉 무수물 등을 의미한다.
일반적인 알코올 보호 시약이라 함은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실 할라이드, -Si(R6)(R7)(R8)로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드, 메톡시메틸 할라이드등이다.
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4. 보호화 아민기를 갖는 이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신 유도체의 제조(단계 4)
화학식(4)의 화합물을 용매에 용해하여 유기 염기 또는 유기 산을 가하거나, 유기 염기 또는 유기 산을 용매에 용해한 혼합 용액을 가하여 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 얻는다.
Figure 112000016840373-pat00011
화학식(5)에서 R5은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR9를 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R9는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미한다.
R1, R2, R3, 및 R4는 상기 기술한 바와 같다.
용매라 함은 할로겐을 포함한 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 탄화수소, 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 케톤류를 의미한다. 특히 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세톤, 2-부탄온 등이 유용하다.
적절한 온도라 함은 0℃ ∼ 용매의 환류 온도를 의미한다.
유기 산이라 함은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR9를 포함한 알칸카르보닐산, 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미한다.
유기 염기라 함은 N(R10)(R11)(R12)로 표시되며, 여기에서 R10, R11, R12은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미한다.
또한 화학식(4)의 화합물의 제조 방법과 화학식(5)의 화합물의 제조 방법을 같은 반응기내(in-situ)에서 수행하여 각각 화학식(5)의 화합물을 얻는다.
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5. 이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신유도체의 제조(단계 5)
화학식(5)의 화합물을 용매에 용해하고 염기를 가하여 적절한 온도에서 교반하여 당 부분의 4-' 위치를 수산화하여 화학식(6)의 화합물을 얻는다.
Figure 112000016840373-pat00012
R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 기술한 바와 같다.
용매라 함은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알코올, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 에테르 혹은 고리형 에테르와 물을 임의의 비율로 혼합한 1-용매계, 2-용매계 또는 3-용매계 혼합 용매를 의미하며, 이때 임의의 비율은 각각 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10을 의미한다. 또한 일반적인 수용성 무기염 혹은 상이동촉매(예; 황산 수소 암모늄)를 녹인 물과 할로겐을 포함한 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 탄화수소류를 임의의 비율로 혼합한 혼합 용매를 말한다. 여기에서 임의의 비율은 물 : 탄화수소류 = 1 : 1 ~ 10을 말한다.
적절한 염기라 함은 Mz(OR13) 및 그 수화물, MzHq(CO3)로 표시되며, 이때 M은 알칼리금속, 알칼리토금속을 의미하며, q는 0 또는 1, z는 1 또는 2이다. 또 R13은 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 말한다. 이때 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨 등이 특히 유용하다.
적절한 온도라 함은 0℃ ∼ 100℃를 의미한다.
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6. 에피루비신의 제조(단계 6)
화학식(6)의 화합물을 용매에 용해하고, 산을 가하여 적절한 온도에서 교반한 다음, 무기 염기 또는 음이온성 교환수지를 가하여 화학식(1)의 에피루비신을 얻는다.
Figure 112000016840373-pat00013
용매라 함은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올, 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 에테르 혹은 고리형 에테르과 물을 임의의 비율로 혼합한 1-용매계, 2-용매계 또는 3-용매계 혼합 용매를 의미한다. 이때 임의의 비율은 각각 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10을 의미한다.
산이라 함은 탄소수 1 내지 10개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 모노카르본산 또는 디카르본산, 염산, 황산, 질산, 옥살산, 구연산 등을 의미한다.
적절한 무기 염기라 함은 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨 등을 의미한다.
적절한 음이온성 교환수지라 함은 앰버라이트(Amberlite) IRA-45(OH-) 등을 의미한다.
적절한 온도라 함은 0℃ ∼ 100℃를 의미한다.
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또한, 본 발명은 화학식(7)로 표시되는 에피루비신 염의 제조방법을 제공한다.
에피루비신 염의 제조방법은 화학식(1)의 에피루비신에 공지된 방법으로 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)을 부가하여 제조하며, 유리산으로는 유기 산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기 산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 가장 바람직한 염은 염산염이며, 에피루비신을 용매에 녹인 후, 피리딘 유도체의 염산염과 반응하여 에피루비신 염산염으로 전환한다.
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Figure 112000016840373-pat00014
용매라 함은 클로로포름 및 메탄올 혼합 용액을 의미한다. 피리딘 유도체라 함은 피리미디늄클로라이드, 2,6-루티딘 염산염 또는 4-피콜린 염산염을 의미한다
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로서, 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
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한편, 본 발명의 화합물의 분자 구조는 적외선 분광법, 자외선-가시광선 분광법, 질량 분광법, 핵자기공명스펙트럼에 의하여 확인하였다.
1. 에피루비신의 제조
<실시예 1> 에피루비신(화학식 1)의 제조
(단계 1) 화학식(2)의 화합물의 제조
3'-N-트리플로로아세틸독소루비신의 제조
독소루비신 염산염 10.0g의 메탄올 100ml 현탁액에 탄산수소나트륨 2.9g, 트리플로로아세트산 에틸에스테르 8.3ml를 0℃에서 가한 다음, 실온에서 교반한다. 반응 종결 후, 반응액을 초산에틸 300ml로 희석한 후, 물로 세척한다. 유기층을 2N-염산 수용액, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 탈수한 다음 여과하고 감압농축한 후 헥산으로 결정화하여 목적 3'-N-트리플로로아세틸독소루비신 10.6g(수율 96%)를 얻는다.
NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.00(s, 1H), 13.28(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.93(dd, 1H), 7.88(t, 1H), 7.62(dd, 1H), 5.48(d, 1H), 5.23(dd, 1H), 4.84(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.37 ~ 4.10(m, 2H), 4.05(s, 3H), 3.71(s, 1H), 3.06(ABq, 2H), 2.48(dt, 1H), 2.29 ~ 2.15(m, 3H), 1.79(dd, 1H), 1.27(d, 3H)
삭제
(단계 2) 화학식(3)의 화합물의 제조
N-트리플로로아세틸-이소프로필리덴-9,14-일-독소루비신의 제조
3'-N-트리플로로아세틸독소루비신(화학식2) 1.53g에 데트라히드로퓨란 100 ml를 가한 후, 파라-톨루엔설폰산 일수화물(0.17g), 2-메톡시프로펜(2.59g)을 가하고 실온에서 4시간 교반한다. 반응이 완결되면 감압농축하고 에틸아세테이트로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 감압농축한 후 칼럼크로마토그라피(톨루엔:아세톤 = 6:1)로 정제하여 N-트리플로로아세틸-이소프로필리덴-9,14-일-독소루비신을 1.39g(수율 85%)을 얻는다.
NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.07(s, 1H), 13.33(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.91(t, 1H), 7.59(dd, 1H), 5.33(d, 1H), 5.06(t, 1H), 4.45(ABq, 2H), 4.46 ~ 4.30(m, 2H), 4.13(d, 1H), 4.03(s, 3H), 3.64(br s, 1H), 3.22(ABq, 2H), 2.36(m, 2H), 2.15(dd, 1H), 1.73(dd, 1H), 1.49(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.21(d, 3H)
삭제
(단계 3) 화학식(5)의 화합물의 제조
N-트리플로로아세틸-4'-O-아세틸-이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신의 제조
N-트리플로로아세틸-이소프로필리덴-9,14-일-독소루비신(화학식3) 1.39g을 메틸렌클로라이드(100ml)에 용해시킨 후, 0 C로 냉각시킨 후 피리딘(3.8ml), 트리플로로메탄설포닉 무수물(2.3g)을 가한다. 2시간 교반 후 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.54ml)을 가하고 2시간 교반한다. 위의 용액에 트리에틸아민(13.1ml), 아세트산(3.75ml)를 가하고 철야교반한다. 반응 종료 후, 반응액을 물, 묽은 염산 수용액, 포화식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 여과하고 감압농축한 후 칼럼크로마토그라피(톨루엔:아세톤 = 10:1)로 정제하여 N-트리플로로아세틸-4'-O-아세틸-이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신 1.2g(수율82%)을 얻는다.
NMR(아세톤-d6, 200MHz) : 14.06(s, 1H), 13.26(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.91(t, 1H), 7.61(dd, 1H), 5.35(t, 1H), 5.09(t, 1H), 4.64(t, 1H), 4.47(ABq, 2H), 4.42(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.25(ABq, 2H), 2.36(d, 2H), 2.10(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.13(d, 3H)
삭제
(단계 4) 화학식(6)의 화합물의 제조
이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신의 제조
N-트리플로로아세틸-4'-O-아세틸-이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신(화학식 5) 1.2g을 테트라히드로퓨란(12ml), 메틸알콜(12ml), 물(6ml)의 용액에 가한 후, 수산화나트륨(0.58 g)을 가하고 6 시간 교반한다. 반응 종료후 진한염산으로 중화시킨 후 클로로포름(80ml)을 가한다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 여과한다. 위의 용액을 감압 농축하면 적색의 이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신 0.87g(수율 89%)을 얻는다.
NMR(클로로포름-d, 200MHz) : 7.95(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.27(d, 1H), 5.27(d, 1H), 5.02(t, 1H), 4.80(br s, 1H), 4.34(ABq, 2H), 4.02(s, 4H), 3.22(ABq, 2H), 2.97(br, 2H), 2.30(d, 2H), 2.01(m, 2H), 1.24(d, 3H), 1.23(s, 6H)
삭제
(단계 5) 에피루비신(화학식 1)의 제조
이소프로필리덴-9,14-일-4'-에피독소루비신(화학식 6) 0.85g을 묽은염산 용액에 가한 후, 5 시간 교반한다. 물층을 수산화나트륨 수용액으로 pH> 6 로 조정한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과한다. 위의 용액을 감압 농축하면 적색의 에피루비신 0.71g(수율 90 %)을 얻는다.
NMR(클로로포름-d, 200MHz) : 16.15(s, 1H), 14.01(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.78(t, 1H), 7.38(dd, 1H), 5.45(m, 1H), 4.76(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.13(ABq, 2H), 3.02 ~ 2.73(m, 2H), 2.30(dd, 2H), 1.33(d, 3H)
삭제
2. 에피루비신 염의 제조
<실시예 2> 에피루비신 염산염(화학식7)의 제조
에피루비신(화학식 1) 1.1g을 메탄올(10ml)에 용해 후 메탄올성 염산(40ml)을 점적한다. 1 시간 교반 후 반응액에 과량의 에틸 에테르를 가해 생성된 고체를 여과하고 건조하면 적색의 에피루비신 염산염 1.03g(수율 88%)을 얻는다.
NMR(디메틸설폭시드-d6, 200MHz) : 14.02(s, 1H), 13.23(s, 1H), 8.00~8.20(br, 3H), 7.90(m, 2H), 7.65(m, 1H), 5.76(d, 1H), 5.49(s, 1H), 5.26(s, 1H), 4.93(m, 2H), 4.64(d, 2H), 3.98(br. s, 4H), 3.11(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.02~2.17(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.19(d, 3H)
삭제
<실시예 3> 에피루비신 염산염(화학식 7)의 제조
에피루비신 1.1g을 클로로포름 40ml, 메탄올 4ml 혼합 용액에 실온에서 피리디늄 클로라이드 238mg을 가해 실온에서 1 시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 건조하면 적색의 에피루비신 염산염 1.1g(수율 94%)을 얻는다.
<실시예 4> 에피루비신 염산염(화학식7)의 제조
실시예 3에서 피리디늄 클로라이드 대신에 2,6-루티딘 염산염을 사용하여 에피루비신 염산염을 93%로 수득한다.
<실시예 5> 에피루비신 염산염(화학식7)의 제조
실시예 3에서 피리디늄 클로라이드 대신에 4-피콜린 염산염을 사용하여 4'-에피루비신 염산염을 91%로 수득한다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 의하면 반응과정 이 짧고, 온화하며, 또한 고수율로 고순도의 에피루비신 및 약학적으로 허용되는 에피루비신 염을 경제적으로 얻을 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 단계를 포함하는 하기 화학식(1)의 에피루비신의 제조방법:
    독소루비신 염산염을 용매에 용해하고, 염기 조건 하에서 아미노기의 보호 시약을 가하여 3'-아미노기를 보호한 화학식(2)의 화합물을 얻는 단계(단계 1)
    [화학식2]
    Figure 112007040739879-pat00016
    (식 중, R1은 아세틸, 트리플로로아세틸 또는 알콕시카르보닐기임);
    화학식(2)의 화합물을 용매에 용해하고 산 조건하에서 보호 시약을 가하여 9 와 14번 위치의 수산기를 보호한 화학식(3)의 독소루비신 유도체를 얻는 단계(단계 2)
    [화학식3]
    Figure 112007040739879-pat00017
    (식 중,
    R1은 상기의 정의와 같고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임);
    화학식(3)의 화합물을 용매에 용해하고, 이탈기화 시약 및 무기 염기 또는 유기 염기를 가해 교반한 다음, 반응을 종결하거나, 반응액에 알코올 보호 시약을 반응시켜 당 부분의 4'- 위치를 활성화 이탈기로 치환한 화학식(4)의 화합물을 얻는 단계(단계 3)
    [화학식4]
    Figure 112007040739879-pat00018
    (식 중,
    X 는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 일반적인 이탈기를 의미하고,
    R1, R2 및 R3 은 상기의 정의와 같고,
    R4은 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R6)(R7)(R8) (식 중, R6, R7, 및 R8는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임);
    화학식(4)의 화합물을 용매에 용해하여 유기 염기 또는 유기 산을 가하거나, 유기 염기 또는 유기 산을 용매에 용해한 혼합 용액을 가하여 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 얻는 단계(단계 4)
    [화학식5]
    Figure 112007040739879-pat00019
    (식 중,
    R1, R2, R3 및 R4 은 상기의 정의와 같고,
    R5는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR9를 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R9는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임);
    화학식(5)의 화합물을 용매에 용해하고 염기를 가하여 적절한 온도에서 교반하여 당 부분의 4-' 위치를 수산화하여 화학식(6)의 화합물을 얻는 단계(단계 5)
    [화학식6]
    Figure 112007040739879-pat00020
    (식 중, R2 및 R3 은 상기의 정의와 같음); 및
    화학식(6)의 화합물을 용매에 용해하고, 산을 가하여 적절한 온도에서 교반한 다음, 무기 염기 또는 음이온성 교환수지를 가하여 화학식(1)의 에피루비신을 얻는 단계(단계 6)
    [화학식1]
    Figure 112007040739879-pat00021
    .
  2. 제1항에 있어서, 단계1에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드이고, 아미노기의 보호 시약은 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 아실 할라이드, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 무수 아실산, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 무수 아실산, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 갖는 알콕시카르보닐 할라이드이며, 염기는 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨 등과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 피리딘 등과 유기 염기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계2에서, 용매는 C1-6 알코올 또는 C1-6 탄화수소류와 C1-6 에테르를 1 : 0 ~ 10 비율로 혼합한 용매이고, 산은 염산, 브롬산, 초산, 옥살산 또는 파라톨루엔설폰산이고, 수산기의 보호 시약은 R2CH=C(OMe)R3(식 중, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임)로 표시되는 알콕시알켄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 단계3에서, 용매는 할로겐을 포함한 C1-6 탄화수소이고, 염기는 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘이고, 이탈기화 시약은 4-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플로로메탄설포닉 무수물이고, 알코올 보호 시약은 C1-6 아실 할라이드, -Si(R6)(R7)(R8) (식 중, R6, R7, 및 R8는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴 할라이드 또는 메톡시메틸 할라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 단계4에서, 용매는 아세톤, 2-부탄온, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄이고 유기 산은 C1-6 알킬기를 포함하는 알칸카르보닐산이고, 유기 염기는 C1-6 알킬기를 갖는 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 단계5에서, 용매는 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10 또는 물 : 탄화수소류 = 1 : 1 ~ 10 이고, 염기는 Mz(OR13) (식 중, R13은 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고, M은 알칼리금속, 알칼리토금속을 의미하며, z는 1 또는 2임) 또는 그 수화물, MzHq(CO3) (식 중, M 및 z 는 상기의 정의와 동일함) 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 단계6에서, 용매는 알코올 : 에테르류 : 물 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 : 0 ~ 10이고, 산은 모노카르본산, 디카르본산류, 염산, 황산, 질산, 옥살산 또는 구연산이고, 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산수소 칼륨이고, 음이온성 교환수지는 앰버라이트(Amberlite) IRA-45(OH-)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식(1)의 에피루비신은 용매 및 피리딘 유도체 염산염 하에서 에피루비신 염산염(화학식7)으로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식7]
    Figure 112007040739879-pat00033
  13. 제12항에 있어서, 용매는 알코올 : 할로겐화 알킬 = 0 ~ 10 : 0 ~ 10 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 피리딘 유도체 염산염은 피리미디늄클로라이드, 2,6-루티민 염산염 또는 4-피콜린 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 화학식(3)의 화합물:
    Figure 112006097566014-pat00034
    (식 중,
    R1은 아세틸, 트리플로로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임).
  16. 화학식(4)의 화합물:
    [화학식4]
    Figure 112006097566014-pat00035
    (식 중,
    X 는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 4-톨루엔설포닐옥시 등과 같은 일반적인 이탈기를 의미하고,
    R1은 아세틸, 트리플로로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,
    R4은 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 저급 아실기, -Si(R6)(R7)(R8) (식 중, R6, R7, 및 R8는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기임).
  17. 화학식(5)의 화합물:
    [화학식5]
    Figure 112006097566014-pat00036
    (식 중,
    R1은 아세틸, 트리플로로아세틸 또는 알콕시카르보닐기이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기이고,
    R4은 수소, 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 아실기, -Si(R6)(R7)(R8) (식 중, R6, R7, 및 R8는 각각 독립적으로 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 트리알킬실릴기, 메톡시메틸 등과 같은 알코올 보호기이고,
    R5는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, -(CH2)p-OR9를 포함한 알칸카르보닐기 또는 헤테로 원자 1 내지 5개를 포함하고 C5-15 방향족 카르보닐기를 의미하며, 여기에서 p는 1 내지 6을 의미하며, R9는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기, 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임).
  18. 화학식(6)의 화합물:
    Figure 112006097566014-pat00037
    (식 중, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 C1-6 알킬기임).
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