JPS5827798B2 - 新規抗菌剤の中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規抗菌剤の中間体に関するものである。

特に本発明は４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロ
マイシンＡ抗菌剤に導びかれる有用な中間体に関する。

エリスロマイシンは米国特許１２６５３８９９号に教示
されたように適当な溶媒中でストレプトマイセス・エリ
スレウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙｔｈｒｅｕ
ｓ ）の菌株を培養する間に生成される抗菌剤である。

エリスロマイシンはＡ及びＢの２形態で生成され、これ
は下記の構造式で表わされる。

この構造からこの抗菌剤は３つの主要成分、すなわちク
ラダイノースとして知られている糖部分、デスオサミン
として知られている塩基性アミノ置換基を含有する第二
の糖部分及びエリスロノリドＡまたはＢまたは本明細書
中で記載したようなマクロリド環と呼ばれる１４員のラ
クトン環から戊っていることが判る。

なお、マクロリド環の数字表示は肩字（ダッシュ）なし
の数字を用いており、デスオサミンの場合はダッシュ（
′）をつげた数字を用い、クラダイノースの場合は二重
ダッシュ（“）をつげた数字を用いた。

本発明者等は特定な新規な４“−デオキシ−４“−アミ
ノ−エリスロマイシンＡ誘導体は抗菌剤として重要であ
ることを見出した。

これらの化合物（及び薬学的に適当なその酸付加塩）は
下記構造式で表わされる。

（式中、Ｒ１は炭素数２〜３のアルカノイルであり、Ｒ
４は水素または炭素原子２〜３個のアルカノイルであり
、Ｒ３は水素であり、Ｒ３及びＲ４は一緒になった場合
−Ｃ−である。

）式■で表わされる抗菌剤へ導びかれる中間体として有
用な本発明化合物は下記のように表わされる。

（式中、 １ は尿素原子２〜３個のアルカノイル であり、 ＹはＮ ＯＨまたはＮ ＣＣＨ３であ る。

）この群の中間体のうち特に好ましいものはＲ１がアセ
チルであるこれら化合物である。

上述したように、式Ｉの化合物は本発明の式■で表わさ
れる４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシン
Ａ抗菌剤へ導びかれる有用な中間体である。

式■の化合物から式■の抗菌剤の製造において数種の合
成方法が採用できる。

式■で表わされるアミン化合物を合成する第一の直接的
合成方法は式■の化合物とアルカン酸アンモニウムの縮
合次いで現場生成したイミンのシアノホウ水素化すＩ・
リウムによる還元からなる。

式■で表わされる化合物（但し、Ｒ４、Ｒ３及びＲ４は
上記と同一の意義を有する）はまた上述のイミンを水素
及び適当な水素化触媒により還元することにより製造さ
れる。

実験上、低級アルカノール、例えばメタノールまたはイ
ンプロパツール中の適当な式■の化合物を低級アルカン
酸、例えば酢酸のアンモニウム塩及び水素化触媒で処理
し、混合物を反応が実質的に完結するまで水素雰囲気中
で振盪する。

式■の化合物１モル当すアルカン酸アンモニウｊ、 １
モルが必要であるが、イミンの完全かつ迅速な形成を確
実にするため過剰、例えば１０倍程度まで、を使用する
のが好ましい。

このような過剰量は生成物の品質にはほとんど悪影響を
及ぼさないようである。

水素化触媒は広範囲の試薬から選択できる。

ラネー（Ｒａｎ、ｅｙ ）ニッケル及び５〜１０％のパ
ラジウム担持木炭は好ましい触媒である。

これらは反応がどれ程速く完結すべきかにより異なる量
で使用される。

■の量の１０〜２００％の量が効果的に使用される。

水素化反応器内の水素の圧力もまた反応速度に影響を及
ぼす。

反応時間を都合よくするため３．５ｋｇ／ｃｍ （５０
ｐ 、ｓ 、 ｉ、）の初期圧力を使用するのが好まし
い。

また便宜上還元は周囲温度で行なうのが好ましい。

反応時間は湿度、圧力、反応体の濃度及び試薬の固有の
反応性を含む多数の因子に左右される。

上述した好ましい条件下では反応は１２〜２４時間で完
結する。

生成物は使用してしまった触媒を沢過し、溶媒を真空で
除去することにより単離される。

残留物質を次いで水で処理し、上述したように異なるｐ
Ｈで水から塩基性生成物な抽出することにより生成物が
非塩基性物質から単離される。

上述したように、低級アルカノール溶媒がメタノールで
あるときは２′一位のアルカノイル基はＬ）かなるもの
でも実質的に加溶媒分解が起きる。

このような部分の除去を防ぐためにはインプロパツール
を反応溶媒として用いるのが好ましい。

式■■で表わされる４“−デオキシ−４“−アミノエリ
スロマイシンＡ抗菌剤を合成する第二の経路は式Ｉの化
合物を先ずオキシムまたはオキシム誘導体、すなわちＹ
＝Ｎ−ＯＨ及びＮ−０−ＣＣＨ３に転換させ、次いでオ
キシムまたはその誘導体を還元することからなる。

式■のオキシムは該ケトン類を塩酸ヒドロキシルアミン
及び炭酸バリウムとメタノールまたはインプロパツール
中で室温で反応させることにより製造される。

実際、過剰のヒドロキシルアミンを用いるのが好ましく
、３倍過剰程多く使用すると所望の中間体が良好な収量
で得られる。

周囲温度及び過剰のヒドロキシル、アミンを用いること
により１〜３時間の反応時間で所望のオキシム誘導体が
製造できる。

炭酸バリウムは使用した塩酸ヒドロキシルアミンの量の
２モル倍の量で使用される。

反応混合物を水に添加し、次いでｐＨ９，５に塩基性化
し、酢酸エチルのような水と混和しない溶媒で抽出する
ことにより生成物が単離される。

あるいは、反応混合物を濾過し、ｐ液を真空下で濃縮乾
固してもよい。

次いで残渣をｐＨ９，０〜９．５で水及び水と混和しな
い溶媒間で分配する。

式■で表わされるＯ−アセチルオキシム化合物（Ｙ＝Ｎ
−０−ＣＣＨ３）の製造は対応するオキシムのアセチル
化により達成される。

実１験上、オキシム１モルを１モルのピリジンまたはト
リエチルアミンの存在下で無水酢酸１モルと反応させる
。

過剰の無水物及びピリジンの使用は反応の完結を助ける
ので３０〜４０％の過剰が好ましい。

反応はベンゼンまたは酢酸エチルのような非プロトン系
溶媒中室温で１晩行なうのが最も良い。

反応が完結した抜水を添加し、ｐＨを９．０に調整する
と生成物が溶媒層中に分離してくる。

４“−デオキシ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡか
ら誘導された抗菌剤へ導びかれる有用な中間体である好
ましいオキシム及びオキシム誘導体は２′−アセチル−
４“−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡオ
キシム ２′−アセチル−４“−デオキシ−４“−オキ
ソ−エリスロマイシンＡＯ−７セチルオキシム、４〃−
デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシンＡオキシム
及ヒ４“−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシン
ＡＯ−アセチルオキシム等を含む。

式Ｉの化合物の還元はオキシムまたはその誘導体をイン
プロパツールのような低級アルカノールに溶解した溶液
とラネー（Ｒａｎ、ｅｙ ）ニッケル触媒を水素雰囲気
中７０．３ｋｇ／ｃＴｌ（１０００ｐ、ｓ、ｉ、）の初
期圧力で室温で１晩振盪する。

使用してしまった触媒を１過し、次いでｅ液より溶媒を
除去すると式■で表わされる所望の４“−デオキシ−４
“アミノ抗菌剤が単離される。

この還元に溶媒としてメタノールを用いた場合は恐らく
２１−アルカノイル部分の加溶媒分解が起きる。

この副反応を避けるためインプロパツールが使用される
。

以下実施例を示すが、これら実施例は本発明を例示する
のが唯一の目的であり本発明を限定するものではない。

本発明の精神または範囲から離れることなく多くの変更
が四能である。

参考例 １ ２′−アセチル−４“−チオキシ−４“−オギソーエリ
スロマイシンＡ 約−６５°Ｃに冷却し窒素雰囲気中に保ったジクロルメ
タン３ｍｌとジメチルスルホキシド０．３２８ｍｌに無
水１− リフルオル酢酸０．６５２ｍ１を添加した。

約１分後に無水トリフルオル酢酸−ジメチルスルホキシ
ド錯体の存在を示す白色スラリーが生成した。

得られたスラリーに、２′−アセチルエリスロマイシン
Ａを酢酸エチルから再結晶することにより得た２′−ア
セチルエリスロマイシンＡ酢酸エチル１．１’を７ｍｌ
のジクロルメタンに溶解した溶液を滴下しその間温度を
約−６５°Ｃに保持した。

得られた混合物を約−６０°Ｃで１５分間攪拌し、次い
で−７０’Ｃに冷却した。

トリエチルアミン（１，６１ｍ０を反応混合物に速かに
添加し、冷却浴をはずした。

１５分間攪拌した後、溶液を１０ｍ１の水に添加し、水
相のｐＨを１０に調整した。

有機相を分離し、水（３Ｘ１０ｍｌ）及び食塩水（ＩＸ
ｌｏｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧下で除去することにより９２９ｍｐの粗生成
物が得られた。

ジクロルメタンヘキサンから再結晶することにより融点
１０５〜１０８°Ｃの精製物３２０ｍ夕を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）： ３．２８ （３Ｈ） ８
．２．２１（６Ｈ）８及び２．０３（３Ｈ）８゜参考例
２ ４“−チオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシン４０
グの２７−アセチル−４“−デオキシ−４“−オキソ−
エリスロマイシンＡをメタノール７５ｍ１に溶解した溶
液を周囲温度で２０時間攪拌した。

溶媒を真空ｆで除去し、白色泡状残渣をジクロルメタン
−ヘキサンから再結晶した。

収量３．４４？、融点１７０．５〜１７２．５°Ｃ ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ５）： ３．３６ （３Ｈ）
８及び２．３３（６Ｈ）８゜ 参考例 ３ ２′−アセチル−４“−デオキシ−４“−オキソ−エリ
スロマイシンＡ １３７？の４“−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマ
イシンＡを１００ｍ１の酢酸エチルに溶解した溶液を攪
拌しながらこれに２．３ ｍｌの無水酢酸を添加し、得
られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。

溶液を１００ｍ１の水に加え不和のｐＨを６Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液の添加により９５に上げた。

有機層を分離し、硫酸すトリウムで乾燥し、濃縮するこ
とにより１．４−．５ ′ｉ？の白色泡状物質を得た。

これをジクロルメタン−ヘキサンから再結晶することに
より参考例１の生成物と同一の生成物が得られた。

実施例 １ ２′−アセチル−４“−デオキシ−４“−オキソ−エリ
スロマイシンＡオキシム ５００ｍ１のメタノールに１０．１’の２７−アセチル
−４“−デオキシ−４“−オキソ−エリスロマイシ、／
Ａ、１．９４Ｐの塩酸ヒドロキシルアミン及び１１、、
ｌ’の炭酸バリウムを添加し、得られた懸濁液を室温で
３．５時間攪拌した。

混合物をｆ”過し、１液を減圧下で濃縮した。

泡状残渣を酢酸エチル中に取り、次いでｐＨ９，５で水
洗した。

有機相を分離し、硫酸すトリウムで乾燥し、真空下で濃
縮することにより１０．６？の所望の生成物が得られた
。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１３）： ３．３３ （３Ｈ） ｓ
。

２．３０（６Ｈ）８及び２．０６（３Ｈ）８゜実施例
２ ２／−アセチル−４“−デオキシ−４フ／−オキソーエ
リスロマイシンＡＯ−アセチルオキシム ３３０ｍ１の２′−アセチル−４“−デオキシ−４“オ
キソ−エリスロマイシンＡオキシムを３ｏｍｌの酢酸エ
チルに溶解した溶液を攪拌しながら、これに６４．２／
ｌｌの無水酢酸を添加し、反応物を室温で１晩攪拌した
。

再に１５．８μｌの無水酢酸及び２３．４μｌのトリエ
チルアミンを添加し、攪拌を４時間続げた。

反尾（混合物に水を添加し、ｐＨを約９０に添加した。

酢酸エチル層を分離し、硫酸すｌ−’Ｊウムで乾燥し、
真空下で濃縮することにより３００７１１９の所望の生
成物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式からなる群より選ばれた化合物。 （式中、Ｒ１は炭素原子２〜３個のアルカノイルからな
   る群より選ばれ、ＹはＮ−ｏＨ及びＮ−０−ＣＣＨ３か
   らなる群より選ばれる。 ２ ド記式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ Ｆ記式で表わされろ特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。