KR820001219B1 - 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 - Google Patents

반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR820001219B1
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크리스티안 사이 아보리노 프랑크
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화이자 인코포레이티드
파울 샤무엘 밀러
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Abstract

내용 없음.

Description

반합성 4"-에리트로마이신 A 유도체의 제조방법
본 발명은 4"-데옥시-4"-아미노 에리트로마이신 A 항균제를 제조하는데 중간물질로서 유용한 신규의 다음 구조식(I) 또는 (II) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서Ac 및 R2는 각각 탄소수 2 내지 3의 알카노일이고
R3는 수소이고 R2및 R3가 함께일 경우
Figure kpo00002
이다.
에리트로마이신은 미합중국 제2,653,899호에 기재된 바와 같이 스트렙토마이세스 에리트이스의 균주를 적합한 배지에서 배양시키는 동안에 형성되는 항생제이다. 에리트로마이신은 A 및 B의 두가지 형태로 생성되며 다음 구조식으로 표시된다.
Figure kpo00003
상기 구조식에 의해 항생제는 다음 세가지 주부분으로 구성됨을 알 수 있다 : 클라디노즈로 알려진 서당확분, 대소스아민으로 알려진, 염기성 치환체를 함유한 제2 서당 부위 및 에리트로마이드 A 또는 B로 알려진 14원 락톤환 또는 마크로라이드환, 마크로라이드환의 번호는 그냥 숫자로, 대소스아민은 프라임(')으로, 클라디노즈는 이중 프타임(")으로 표시한다.
에리트로마이신의 많은 유도체들은 생물적 및 약제적인 성질을 개선하기 위한 목적으로 제조되어졌다.
미합중국 제3,417,077호에는 탁월한 항균제로서의, 에리트로마이신 및 에틸렌 카보네이트의 반응생성물이 기술되어 있으며 미합중국 제3,884,903호에는 항생제로서 유용한 4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A 및 B 유도체가 기술되어 있다.
에리트로마이신 A의 9-아미노 유도체인 에리트로마이실아민은 꾸준히 연구되어 왔고 [참조 : 영국특허 제1,100,504호, Tetrahedron Letters, 1645(1967) 및 Croatica Chemica Acla,
Figure kpo00004
, 273(1967)] 그리고 그의 구조에 관해서 논쟁되어 왔다. [참조 : Tetrahedron Letters 157(1970) 및 영국특허 제1,341,022호] 에리트로마이실아민의 설폰아미드 유도체는 항균제로서 유용하며 미합중국 제3,983,103호에 기술되어 있다. 다른 유도체들도 생체내 및 생체외에서 항균작용이 있는 것이 보고되고 있다. [참조 : Ryden 등의 J. Med. Chem. 16, 1059(1973) 및 Massey 등의 J. Med. Chem. 17, 105(1974)]
4"-데옥시-4"-아미노에리트로마이신 A 항균제를 제조하는데 중간물질로 사용되는 본 발명 화합물은 다음과 같은 일반식(I) 및 (II)으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
상기 구조식에서R1은 수소 또는 탄소수 2 내지 3의 알카노일이고 R2는 탄소수 2 내지 3의 알카노일이고 Y는 N-OH 또는
Figure kpo00006
이고
R3는 수소이고,
R2및 R3는 함께일 경우
Figure kpo00007
이다.
상기 화합물 중 바람직한 것은 구조식(I)의 화합물이고 특히 R1이 수소 또는 아세틸일 때 더욱 바람직하다.
두번째로 바람직한 화합물은 구조식(II)의 화합물이고 특히 R1이 수소 또는 R1이 아세틸일 때 더욱 바람직하다.
본 발명의 다음 구조식(I) 또는 (II) 화합물은 다음 구조식(I') 또는 (II')의 화합물을 반응에 불활성인 용매 존재하에 -30 내지 -65℃에서 디메틸설폭사이드 및 트리플루오로 아세트산 무수물 각 1몰과 반응시킨 후 1몰 이상의 트리에틸아민과 접촉시켜 제조한다.
Figure kpo00008
상기 구조식에서
Ac 및 R2는 각각 탄소수 2 내지 3의 알키노일이고
R3는 수소이고
R2및 R3는 함께일 경우
Figure kpo00009
이다.
상기 반응 중 바람직한 것은 구조식(I') 및 (II')의 화합물을 메틸렌 클로라이드 같은 불활성 반응용매내에서 산화시키는 것이다.
본 발명을 통해서, 서당 및 마크로라이드 환상의 치환체의 화학적 의미는(4"-위치에의 에피머화는 제외) 자연적으로 생성되는 에리트로마이신의 그것이다.
또한 본 발명에는 구조식(I) 및 (II)의 유도체에 사용되는 에리트로마이신 B의 유도체도 속한다. 에리트로마이신 B 화합물도 4"-데옥시-4"-아미노 에리트로마이신 A 항균제를 제조하는데 중간체로 유용하며 에리트로마이신 A 화합물과 동일한 합성과정으로 제조된다.
4"-데옥시-4"-아미노-에리트로마이신 A를 제조하는데 중간물질로 본 발명 화합물의 제법을 상세히 설명하면 다음과 같다. 즉 2'-알카노일-에리트로마이신 A, 또는 이들의 유도체들 출발물질로 사용하여 다음과 같은 반응식에 따라 제조한다.
Figure kpo00010
각각 구조식(I') 및 (II')의 화합물을 구조식(I) 및 (II) 화합물(각각 (Y=0))로 선택성 산화시키는 방법은 본 발명의 처음 공정으로 화합물(I')와 (II')를 트리플루오로아세트산 무수물 및 디메틸설폭사이드와 반응시킨 후 트리에틸아민 같은 3급 아민을 첨가하여 수행한다.
실제에서, 트리플루오로아세트산 무수물과 디메틸설폭사이드를 먼저 약 -65℃에서 반응-불활성 용매 존재하에 혼합하고 10 내지 15분 후 알콜물질(I') 또는 (II')를, -65℃로 유지시키면서, 첨가하고 -30℃ 이상은 올라가지 않도록 한다. -30℃ 이상의 온도에서는 트리플루오로아세트산 무수물-디메틸설폭사이드 착화합물이 안정하지 못하다. 반응온도를 -30내지 -65℃로 15분간 유지시킨 후 -70℃로 낮춘다. 3급 아민을 한번에 첨가하고 반응을 10 내지 15분간 따뜻하게 한 후 반응혼합물을 물로 처리하고 끝처리한다.
반응물의 양에 있어서, 각각 사용된 알콜물질몰당 트리플루오로아세트 무수물과 디메틸설폭사이드 각각 몰이 필요하다. 실험적으로, 반응을 빨리 완결시키기 위해서는 무수물과 디메틸설폭사이드를 1 내지 5배 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 사용된 3급 아민은 사용된 트리플루오로아세트산 무수물의 몰양과 상응되어야 한다.
본 반응에서 이용되는 반응-불활성 용매는 반응물질을 용해시킬 수 있으며 반응물질 또는 형성된 생성물과 반응하지 않는 것이라야 한다. 본 산화 반응은 -30 내지 -65℃에서 수행하므로 상기 특성 이외에 반응온도 이하의 빙점을 갖는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 용매 또는 이들의 혼합물에는 톨루엔, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 것이 있다. 상기 요구를 만족시켜 주나 빙점이 반응온도 이상인 용매는 바람직한 용매 하나와 혼합하여 소량으로 사용할 수 있다. 이 반응에 특히 바람직한 용매는 메틸렌클로라이드이다.
이 반응에 의해서 제조된 바람직한 화합물은 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A, 11,2'-디아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A, 6,9-헤미케탈과 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A, 6,9-헤미케탈, 11,12-카보네이트 에스테르이다.
반응시간은 한정되어 있는 것이 아니고 반응온도와 출발 반응물의 고유 반응성에 따라 다르다. -30 내지 -65℃ 온도에서의 반응은 15분 내지 30분 이내에 완결된다.
반응물의 첨가에 있어서, 트리플루오로아세트산 무수물을 디메틸설폭사이드와 혼합한 후 필수의 알콜물질을 첨가하는 것이 바람직하며 상기에 언급한 바와 같이 반응온도는 -30℃ 이하로 유지시킨다. [참조 : Omura 등의 J. Org. Chem., 41, 957(1976)].
본 발명의 다음 구조식(II)의 4"-데옥시-4"-옥소-화합물은 다음 구조식(I)의 화합물을 알칸올성 무수물(R2O) 바 피리딘으로 처리하여 제조한다.
Figure kpo00011
상기 구조식에서 R1및 R2는 각각 탄소수 2 내지 3의 알카노일이고 R3는 수소이고 Y는 산소이다.
실제에서, 케톤(I)을 피리딘용매에서의 과량의 무수물과 반응시키며 반응에서 무수물은 4배의 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 주위온도에서 수행하며 반응온도에서 반응시간은 약 12 내지 24시간이다.
중간 물질인 케톤(I)(Y=0) 및 (II)의 2'-위치에서 알카노일 부위의 제거는, 2'-알카노일-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A 관련된 화합물을 과량의 메탄올과 실온에서 철야 교반하는 가용매 분해 반응으로 수행한다. 메탄올을 제거하고 필요한 경우, 연이어 잔류 생성물를 정제시켜 R1이 수소인 구조식(I)(Y=0) 및 (II) 화합물을 얻는다.
이미 언급한 바와 같이, 구조식(I)(Y=0) 및 (II)의 케톤은 4"-데옥시-4"-아미노-에리트로마이신 A 항균제를 제조하는데 유용한 중간물질이다. 이중 바람직한 화합물은 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르와 4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A 6,9-헤미케탈 11,12-카보네이트 에스테르이다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며 이로써 본 발명의 영역이 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A
-65℃로 냉각시킨, 3ml의 메틸렌클로라이드와 0.328ml의 디메틸설폭사이드에 질소대기하에서 0.652ml의 트리플루오로아세트산 무수물를 가한다. 1분 후 백색슬러리가 형성되는데 이는 트리플루오로아세트산 무수물-디메틸설폭사이드 착화합물이 존재하는 것을 나타낸다. 생성된 슬러리서, 2'-아세틸에리트로마이신 A를 에틸아세테이트로 재결정화시켜 얻어진 2'-아세틸 에리트로마이신 A. 에틸아세테이트 1.0g이 함유된 7ml의 메틸렌클로라이드 용액을 -65℃로 유지시키면서 적가한다. 생성혼합물을 -60℃에서 15분간 교반하고 -70℃로 냉각시킨 트리에틸아민 (1.61ml)을 반응혼합물에 급히 가하고 냉각욕을 제거한다. 15분간 교반한 후 용액을 10ml의 물에 가하고 수성상의 pH를 10으로 조절한다. 유기상을 분리시키고 물(3×10ml)와 염수(1×10ml)로 차례로 세척한 후 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조생성물 929mg을 얻고 이를 메틸렌클로라이드-헥산으로 재결정화시켜 융점이 105℃ 내지 108℃ 인 정제된 생성물 320mg을 수득한다.
NMR(δ,CDCl3) : 3.28(3H) s, 2.21(6H) s 및 2.03(3H) s.
유사한 방법으로, 2'-프로피오닐 에리트로마이신 A. 에틸아세테이트를 출발물질로 사용하여 2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A를 수득한다.
[실시예 2]
4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A
4.0g의 2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A를 75ml의 메탄올에 녹여 주위온도에서 20시간 교반하고 용매를 진공하에 제거한 후 생성된 잔류 백색 거품상 물질을 메틸렌클로라이드-헥산으로 재결정하여 융점이 170.5 내지 172.5℃인 표제화합물 3.44g을 수득한다.
NMR(δ,CDCl3) : 3.36(3H) s 및 2.33(6H) s
2'-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A를 실온에서 메탄올로 처리할 경우 상기와 같은 생성물이 분리된다.
[실시예 3]
2'-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A
13.7g의 4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A를 100ml의 에틸아세테이트에 녹여 교반한 용액에 2.3ml의 아세트산 무수물을 가하고 생성된 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 100ml의 물에 가하고 수성상의 pH를 6N 수산화나트륨 용액을 가하여 9.5로 올린 후 유기층을 분리시키고 황산나트륨상에서 탈수시킨 다음 농축시키고 메틸렌클로라이드-헥산으로 재결정화시켜 실시예 1과 동일한 백색 거품상 물질 14.5g을 수득한다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(I') 또는 (II')의 화합물을 용매존재하에 -30 내지 -65℃에서 디메틸설폭사이드 및 트리플루오로 아세트산 무수물 각 1몰과 반응시킨 후, 반응 혼합물을 1몰 이상의 트리에틸아민과 접촉시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기 일반식에서 R2및 Ac는 각각 탄소수 2 내지 3의 알카노일이고, R3는 수소이고; R2및 R3는 함께
    Figure kpo00013
    를 나타낸다.
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