BG64600B1 - Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност - Google Patents

Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност Download PDF

Info

Publication number
BG64600B1
BG64600B1 BG104913A BG10491300A BG64600B1 BG 64600 B1 BG64600 B1 BG 64600B1 BG 104913 A BG104913 A BG 104913A BG 10491300 A BG10491300 A BG 10491300A BG 64600 B1 BG64600 B1 BG 64600B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
hydrogen
compound
formula
ketone
Prior art date
Application number
BG104913A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104913A (bg
Inventor
Gorjana Lazarevski
Gabrijela Kobrehel
Zeljko Kelneric
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska Industrija, Dionicko Drustvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska Industrija, Dionicko Drustvo filed Critical Pliva, Farmaceutska Industrija, Dionicko Drustvo
Publication of BG104913A publication Critical patent/BG104913A/bg
Publication of BG64600B1 publication Critical patent/BG64600B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

Изобретението се отнася до нови 15-членни кетоазалиди от класа на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула, в която А представлява NH група и В означава С = О група, или А е С = О група и В е NH група, R1 представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула@или заедно с R2 означава кетон, R2 е водород, или заедно с R1 означава кетон, R3 е водород или С1-С4 алканоилова група. Изобретението се отнася и до междинни съединения и до метод за получаването им, до техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли, до метод за получаването на фармацевтични състави и до тяхното използване за лечение на бактериални инфекции.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови съединения на еритромицин А от класа на макролидните антибиотици. По-специално то се отнася до нови 15-членни кетоазалиди от класа на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, до междинни съединения и метод за тяхното получаване, до техните фармацевтично приемливи соли, получени чрез присъединяване на неорганични и органични киселини, до метод за получаването на фармацевтични състави, както и до използването на фармацевтични състави при лечението на бактериални инфекции.
Предшестващо състояние на техниката
Еритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира с 14-членен лактонов пръстен, който има С-9 кетон и два захари, Lкладиноз и D-дезозамин, които са гликозидно свързани на С-3 и С-5 позиции към агликоновата част на молекулата (McGuire: Antibiot. Chemother., 1952,2: 281). За повече от 40 години еритромицин А беше считан за сигурен и активен антимикробен агент за лечение на дихателни и генитални инфекции, причинени от грам-положителни бактерии на щамове като Legionella, Mycoplasma, Chlamidia и Helicobacter. Наблюдаваните промени при биологичната усвояемост след прилагане на орални препарати, стомашна нетърпимост при много пациенти и загубата на активност в кисела среда са главните недостатъци на терапевтичното използване на еритромицин А. Спироциклизирането на агликоновия пръстен е успешно инхибиране чрез химическа трансформация на С-9 кетона или на хидроксилни групи на С-6 и/или С-12 позиция. Така, например, чрез оксимиране на С-9 кетон на еритромицин А с хидроксиламин хидрохлорид, Бекманово прегрупиране на получения 9(Е)-оксим и редукция на така образувания 6,9-имино етер (6-дезокси-9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А 6,9-цикличен имино етер), се получава 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, първият полусинтетичен макролид, който има 15членен азалактонов пръстен (Kobrehel D. et al., US 4,238,334,5/1982). Чрез редукционно метилиране на току-що въведена ендоциклична 9а-амино група в съответствие с метода на Eschweiler-Clark, се синте зира 9-дезоксо-9а-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (азитромицин), прототип на нов клас азалидни антибиотици (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/ 1982). В допълнение на широкия антимикробиален спектър, включващ грам-отрицателни бактерии, азитромицинът също се характеризира с дълъг биологичен период на полуразпад, специфичен преносен механизъм до мястото на приложение и къс терапевтичен период. Азитромицинът е способен да пронизва и да се акумулира вътре в човешките фагоцитни клетки, което дава като резултат подобрено въздействие върху вътреклетъчните патогенни микроорганизми на щамовете Legionella, Chlamydia и Helicobacter.
По-нататък, известно е, че С-6/С-12 спироциклизиране на еритромицин А също се инхибира от О-метилиране на С-6 хидроксилна група на агликонов пръстен (Watanabe Y. et al., US 4,331,803,5/1982). Чрез взаимодействие на еритромицин А с бензилоксикарбонил хлорид, последвано от метилиране на полученото 2,-О,3'-М-бис(бензилоксикарбонилово)-производно, елиминиране на защитните групи и З-И-метилиране, се образува 6-О-метилеритромицин А (кларитромицин) (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984,37,187). Ако се сравни с еритромицин А, кларитромицинът е значително по-стабилен в кисела среда и показва повишена in vitro активност срещу грам-положителни бактериални щамове (Kirst Н. A. et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989,1419).
Нови изследвания върху 14-членни макролиди доведоха до нов тип макролидни антибиотици, наречени кетолиди, характеризиращи се с 3-кето група, вместо неутрален захарен L-кладиноз, по-късно станали добре известни с тяхната нестабилност често в слабо кисела среда (Agouridas С. et al., ЕР 596802 Al,5/1994,LeMartretO.,FR2697524Al,5/94). Кетолидите проявяват значително подобрена in vitro активност срещу MLS (макролид, линкозамид и стрептограмин В) индуцирана от устойчиви организми (Jamjian С., Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41,485).
ΕΡ-Α-0507595 разкрива 8а-аза-8а-хомоеритромицинови лактами, различаващи се от съединенията от настоящото изобретение по това, че те не носят метокси група на позиция 6, което значително променя химическите и биологичните свойства на молекулата.
Съгласно известното и установено ниво на техниката 15-членните кетоазалиди от класа на 6-Ометил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А и техните фармацевтично приемливи соли, получени чрез присъединяване на орга нични и неорганични киселини, методи и междинни съединения за тяхното получаване, както и методи за получаването на фармацевтични препарати и тяхното използване, досега не са описани.
Обектът на настоящото изобретение е представено чрез Бекманово прегрупиране на 9(E)- и 9(Z)-okchm на 6-О-метилеритромицин А, хидролиза на кладиноза в така получените 8а- и 9а-лактами, защита на хидроксилни групи в 2'-позиция на дезозамина, окисляване на 3-хидроксилната група и отделяне на защитните групи, чрез което се получават нови, досега неописани 15-членни кетоазалиди от класа на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А.
Техническа същност на изобретението
Нови 15-членни кетоазалиди от класа на 6-0метил-8а-аза-8а-хомо- и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула
<9 в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група,
R1 представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула II
или заедно с R2 представлява кетон,
R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,
R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява NH група,
R1 представлява ОН група или заедно с R2 представлява кетон,
R2 представлява водород или заедно с R' представлява кетон,
R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, и техните фармацевтично приемливи соли, получени чрез присъединяване на неорганични или органични киселини, се получават, както следва.
Етап 1. Първият етап от изобретението включва оксимиране на С-9 кетон на 6-О-метилеритромицин А (кларитромицин) с формула III
в съответния оксим. Конверсията на кетон в оксим е добре известна реакция, обикновено извършвана с хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на подходящи неорганични и органични бази в подходящ протонен или апротонен разтворител. Хидроксиламин хидрохлоридът се използва в 1 до 15 еквимоларен излишък, за предпочитане в 10 еквимоларен излишък по отношение на кларитромицина. Като подход ящи алкални бази се използват хидроксиди, карбонати, хидроген карбонати и ацетати, докато като разтворители се използват С,-С3 алкохоли. Предпочитаната база е натриев карбонат или натриев ацетат и предпочитаният разтворител е метанол. Обикновено реакцията се извършва при температура от 0 до 80°С, за предпочитане при 65°С, в продължение на 2 h до няколко дни, но предимно се извършва в продължение на 8 до 20 h. Обработването се извършва по обичаен начин, например, чрез изпаряване на разтворителя под вакуум, добавяне на смес от вода и органичен разтворител, последвано от екстракция в алкална среда, за предпочитане прирН 8.0-10.0. Като разтворители за екстракцията на продукта се използват метиленхлорид, хлороформ, етилацетат, диетилетер и толуен, предпочита се да става с хлороформ. Продуктът се изолира чрез отделяне на органичния слой и изпаряване на разтворителя, като се получава смес от 6-О-метилеритромицин A 9(E)- и 9(Z)-okchm с формула IV ^ОН
в съотношение около 1:1. Ако е необходимо, разделянето на изомерите се извършва чрез хроматография в силикагелова колона чрез използване на системата метиленхлорид - метанол - амониев хидроксид 90:9:1.5, като се получава хроматографски хомогенен 6-О-метил-еритромицин А 9(Е)-оксим с Rf0.446 с формула IVa
и хроматографски хомогенен 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm с Rf0.355 с формула IVb
Етап 2. Конверсията на 6-О-метил-еритромицин А 9(Е)-оксим с формула IVa в 6-О-метил-9а-аза9а-хомоеритромицин А с обща формула I в която А представлява групата NH, В в същото време представлява групата С = О, R1 представлява L-кладинозилова група с формула II
R2 и R3 са еднакви и представляват водород, се извършва чрез реакцията на Бекмановото прегрупиране (виж “Comprehensive Organic Chemistry”, 1.0. Sutherland (Ed.), Peigamon Press, New York, 1979, Vol. 2,398-400 and 967-968). Обикновено Бекмановото прегрупиране на кетоксима води до карбоксамид или в случай на циклични системи - до лактами. Механизмът на прегрупиране включва предварителна конверсия на оксим хидроксил в по-добре отделяща се група, която във втория реакционен етап се разцепва при едновременното преместване на въглеродния атом в противоположна позиция по отношение на отделящата се група. Във водна среда като междинен продукт се образува нитрилиев йон, който реагира с вода, за да се получи подходящ амид.
Реакцията на Бекманово прегрупиране се извършва при кисели, неутрални и алкални условия. Обикновените кисели реагенти, катализиращи прегрупирането, включват сярна киселина, полифосфорна киселина, тионил хлорид, фосфорен пентахлорид, серен диоксид и мравчена киселина. Очаква се, че към чувствителността на макролидна молекула в кисела среда, по-специално се очаква, че при лесното разцепване на неутралния захарен L-кладинозил, тези реагенти не са подходящи за прегрупирането на оксим с формулата IVa в 6-О-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения. За предпочитане Бекманово прегрупиране на оксим (IVa) се извършва чрез първоначално О-сулфониране на оксим хидроксил с алкилсулфонилни халиди, арилсулфонилни халиди или арилсулфонилни ан хидриди. Междинният оксим сулфонат се изолира или обикновено прегрупирането в желания продукт се извършва in situ. Общо взето, сулфониране и прегрупиране се извършва в присъствието на органични или неорганични бази.
Предпочитаните реагенти за сулфониране, катализиращи прегрупирането на оксим (IVa), включват метансулфонил хлорид, бензенсулфонил хлорид, 4-ацетиламидосулфонил хлорид, р-толуенсулфонил хлорид, анхидриди на бензенсулфонова и р-толуенсулфонова киселина. Реакцията се извършва в присъствието на неорганични бази като натриев хидроген карбонат или калиев карбонат или в присъствието на органични бази такива като пиридин, 4-диметиламинопиридин, триетиламин и Ν,Ν-диизопропиламин. Подходящи разтворители включват водни смеси като смес ацетон-вода и смес диоксанвода, и органични разтворители като метилен хлорид, хлороформ, етил ацетат, диетил етер, тетрахидрофуран, толуен, ацетонитрил и пиридин. Обикновено реакцията се извършва чрез използването на 1-3 еквимоларен излишък на реагента за сулфониране и със същото или по-голямо еквимоларно количество от базата при температура от -20 до 50°С. Пиридинът често се използва като разтворител и като база по едно и също време. За предпочитане Бекманово прегрупиране на оксим (IVa) се извършва в смес ацетон-вода с двоен еквимолекулен излишък на р-толуенсулфохлорид и натриев хидроген карбонат. Ако е необходимо, продуктът се пречиства хроматографски в колона със силикагел чрез използването на разтворителна система метилен хлорид-метанол-амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи хроматографски хомогенен 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
Бекманово прегрупиране на 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm с формула IVb в 6-О-метил8а-аза-8а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А представлява групата С = О, В в същото време представлява групата NH, R1 представлява Lкладинозилова група с формула II, и R2 и R1 са еднакви и представляват водород, се извършва по аналогичен начин, както при 9(Е)-оксим (IVa).
Етап 3.6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А или 6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А от етап 2 с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, се подлагат, ако е подходящо, на въздействието на силни киселини, за предпочитане 0.25 - 1.5 N солна киселина, при стайна температура в продължение на 10-30 h, за да се получат З-О-декладинозил-З-окси-производни на 6-Ометил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А или 6-О-метил
8а-аза-8а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява групата NH, R1 представлява групата ОН, и R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
Етап 4.3-О-декладинозил-3-окси-6-О-метил9а-аза-9а-хомоеритромицин А или 6-О-метил-8а-аза8а-хомоеритромицин А от етап 3 с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, се подлагат, ако е подходящо, на реакцията за селективно ацилиране на хидроксилна група на 2'-позиция на дезозамина. Ацилиране се извършва чрез използването на анхидриди на карбоксилни киселини, които имат до 4 въглеродни атома, за предпочитане с анхидрид на оцетна киселина, в присъствието на неорганични или органични бази в инертен органичен разтворител при температура от 0 до 30°С, за да се получи 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат или 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А представлява групата С = О и В в същото време представлява групата NH, R1 представлява групата OH, R2 е водород и R’ е ацетил. Като подходящи бази са използвани натриев хидроген карбонат, натриев карбонат, калиев карбонат, триетиламин, пиридин, трибутиламин, за предпочитане натриев хидроген карбонат. Като подходящи инертни разтворители са използвани метилен хлорид, дихлоро етан, ацетон, пиридин, етил ацетат, тетрахидрофуран, за предпочитане метилен хлорид.
Етап 5.3-декладинозил-3-окси-6-0-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А-2' О-ацетаг или 3-декладанозил-3-окси-6-0-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А-21 О-ацетат от етап 4 с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, се подлагат, ако е подходящо, на окисляване на хидроксилната група при позиция С-3 на агликоновия пръстен съгласно метода за модифициране на MoffatPfitzner с Ν,Ν-диметиламинопропил-етил-карбодиимид в присъствието на димегилсулфоксид и пиридинов трифлуороацетат като катализатор, в инертен органичен разтворител, за предпочитане в метилен хлорид, при температура от 10°С до стайна температура, за да се получи З-декладинозил-З-оксо-6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А 2'-Оацетаг или 3-декладинозил-3-оксо-6-0-метил-8а-аза8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А пред ставлява групата С = 0 и В в същото време представлява групата NH, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 представлява ацетилова група.
Етап 6.3-декладинозил-3-оксо-6-0-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат или 3-декладинозил-3-оксо-6-0-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат от етап 5 с обща формула I, в която А, В, R‘, R2 и R3 имат посочените значения, след това се подлага на солволиза в нисши алкохоли, за предпочитане в метанол, при температура от стайна температура до температурата на загряване на обратен хладник на разтворителя, за да се получи 3декладинозил-3-оксо-6-0-метил-9а-аза-9а-хомоеригромицин А или 3-декладинозил-3-оксо-6-О-метил8а-аза-8а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А представлява групата NH и В в същото време представлява групата С = О, или А представлява групата С = О и В в същото време представлява групата NH, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 представлява водород.
Фармацевтично приемливи присъединителни соли, които също са обект на настоящото изобретение, са получени чрез взаимодействието на нови съединения от класа на 6-О-метил-8а-аза-8ахомоеритромицин А и 6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, е най-малко еквимоларно количество от подходяща неорганична или органична киселина като солна, йодна, сярна, фосфорна, оцетна, пропионова, трифлуорооцетна, ма леинова, лимонена, стеаринова, сукцинова, етилсукцинова, метансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова и лаурилсулфонова киселина в разтворител, инертен спрямо реакцията. Присъединителните соли се изолират чрез филтруване, ако са неразтворими в разтворителя, инертен спрямо реакцията, чрез утаяване с неразтворител или чрез изпаряване на разтворителя, предимно по метода на лиофилизация.
Антибактериално in vitro действие на новите съединения с обща формула I, в която А, В, R1, R2 и R3 имат посочените значения, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганични или органични киселини соли се определя върху серии от стандартни микроорганизми за изследване и клинични изолати чрез метода на микроразреждане в съответствие с протокола NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2,Vol. 10,No. 8,1990HDocumentMll-A2, Vol. 10,15,1991). Контролът на лабораторния метод ce извършва посредством контролен щам Staphyloccocus aureus ATTC 29213 (The American Type Culture Collection) в съответствие c протокол NCCLS (Document M7-A2, Table 3, M100-S4).
Антибактериалното in vitro действие върху серии от стандартни микроорганизми за изследване за 6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А от пример 3 в сравнение с азитромицин, еритромицин и кларитромицин е представено на таблица 1.
Таблица 1. Антибактериално in vitro действие (MIC, mg/1) на 6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А (пример 3) в сравнение с азитромицин (Az), еритромицин (Ег) и кларитромицин (С1)
*· маех. Az Er a
Listeria monocytogenes ATCC 7644 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
Staphylococcus aureus ATCC 25923 0.5 0.25 0.5 0.5
Staphylococcus epidermidu ATCC 12228 1.0 0.35 0.25 0J
Enterococcus Jincalix ATCC 35550 0.5 to 0Д5 1.0
Streptococcus pnewuomae ATCC 6305 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
Streptococcus pyogenes ATCC 19615 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
Clotiridium perfringens ATCC 13124 0.125 0.5 0.125 0.25
Moraxella catarrhalis ATCC 25238 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
Campylobacter fetus ATCC J 9438 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
Campylobacter jejuni ATCC 33291 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
Citroobacterfreundii ATCC 8090 4.0 64.0 64.0 16.0
Escherichia coli ATCC 25922 2.0 32.0 32.0 8.0
Proteus mirabitis ATCC 12453 64.0 >128.0 128.0 32.0
Proteus mirabilis ATCC 43071 64.0 >128.0 >121.0 32.0
Salmonella cholemesuis ATCC 13076 2.0 64.0 310 8.0
Shigtitafiexneri ATCC 12022
Yersinia tnftrvcolitica ATCC % 10 Haemophilus influenzae ATCC 49247 Hatmaphilus influuait ATCC 49766 aseudotnanas aeruginosa ATCC 25619
1.0 32.0 32.0 4.0
1.0 16.0 16.0 4.0
0.5 2.0 4.0 1.0
1.0 4.0 а.о 1.0
64.0 >121.0 >128.0 32.0
Методът се илюстрира чрез следните примери, които не ограничават обхвата на изобретението по никакъв начин.
Пример 1. Получаване на 6-О-метилеритромицин A 9(E)- и 9(Z)-okchm
Метод А.
6-О-метилеритромицин А (2.0 g, 0.003 mol) в метанол (100 ml) се загрява до температурата на флегмата, добавят се хидроксиламин хидрохлорид (2.0 g, 0.03 mol) и натриев карбонат (0.2 g, 0.002 mol) и се загрява на обратен хладник при разбъркване в продължение на 3 h. След това повторно се добавят същите количества хидроксиламин хидрохлорид и натриев карбонат и се загрява на обратен хладник понататък 6 h. Метанолът се изпарява при понижено налягане и след това се добавят вода (200 ml) и хлороформ (100 ml), pH се нагласява на 9.8, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира повече от два пъти с хлороформ. Събраните органични екстракти се сушат над калиев карбонат, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, за да се получат 2.0 g смес от продуктите от заглавието. Чрез хроматографиране в колона със силикагел, като се използва системата метилен хлорид-метанол-концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, се получават 0.63 gxpoMaтографски хомогенен 6-О-метил-еритромицин A 9(E)оксим с Rf0.446 и 0.61 g хроматографски хомогенен 6О-метил-еритромицин A 9(Z)-okchm c Rf0.355.
9(Е)-оксим:
RfO.418, етилацетат-(п-хексан)-диетиламин, 100:100:20
IR(KBr)cm-l: 3449,2974,2939,2832,2788,1735, 1638,1459,1379,1348,1169,1112,1054,1012,957,835, 755.
Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ: 5.11 (H -13), 4.95 (H -1 ”), 4.45 (Η-1 ’), 4.03 (H - 5”), 3.77 (H - 8), 3.76 (H -
3), 3.75 (Η -11), 3.66 (H - 5), 3.48 (H-5’), 3.33 (3”-OCH,), 3.24 (H - 2’), 3.10 (6 - OCH3), 3.03 (H - 4”), 2.89 (H - 2), 2.57 (H - 10), 2.45 (H - 3’), 2.37 (H - 2”a), 2.3113’N(CH^/, 1.93 (H-4), 1.93 (H- 14a), 1.68(H-4’a), 1.58 (H - 2”b), 1.53 (H - 7a), 1.48 (6 - CH,), 1.46 (H - 14b), 1.31 (5”-CH,), 1.25 (3”-CH3), 1.23 (5 ’-CH,), 1.20(2CH3), 1.13(10-CH,), 1.13(12-CHj), 1.08(4-CHj), 1.00 (8-CH,), 0.86 (15-CH,).
l3CNMR(75MHz,CDC106:175.5 (C-1), 169.2 (C - 9), 102.5 (C -1 ’), 95.7 (C -1”), 80.2 (C - 5), 78.4 (C 6), 78.0 (C - 3), 77.8 (C-4”), 76.5 (C -13), 73.8 (C-12), 72.4(C-3”), 71.1 (C-2’), 70.0 (C -11), 68.2 (C-5’), 65.2 (C- 5”), 64.9 (C-3’), 50.8 (6 - OCH,), 49.1 (3” - OCH,),
44.7 (C - 2), 40.1 tt’-NtCH,)/, 38.7 (C - 4), 37.0 (C - 7),
34.6 (C-2”), 32.3 (C -10), 29.4 (C-4’), 24.9 (C - 8), 21.1 (5’ - CH,), 21.0 (3” - CH,), 20.8 (C -14), 19.6 (6 - CH,),
18.3 (5” - CH,), 18.2 (8 - CH,), 15.7(12- CH,), 15.6 (2 CH,), 14.6 (10-CH^, 10.2 (15-CH,), 8.8 (4-CH^.
9(Z)-okchm
Rf0.300, етилацетат - (п-хексан) - диетиламин, 100:100:20
IR (KBr) cm-': 3433,2973,2939,2832,2788,1733, 1638,1459,1379,1348,1286,1169,1114,1054,1011,958, 892,755.
Ή NMR (300 MHz, CDCl,) δ: 5.07 (H -13), 4.93 (Η-1”), 4.43 (Η-1 ’), 4.03 (H- 5”), 3.98 (H -11), 3.77 (H - 3), 3.62 (H - 5), 3.48 (H-5’), 3.33 (3” - OCH,), 3.21 (H2’), 3.09 (6 - OOy, 3.06 (H -4”), 2.88 (H - 2), 2.74 (H - 8),
2.65 (H -10), 2.45 (H-3’), 236(H-2”a), 2.30/3'-N(CH^/ , 1.96 (H-4), 1.94 (H- 14a), 1.76(H- 14b), 1.67(H-4’a), 1.59(H-2”b), 1.58 (H-7a), 1.47 (H-7b), 1.38(6-0^,
1.32 (10 - CH,), 1.31 (5” - CH,), 1.25 (3” - СНД 1.24 (5 ’ CHj), 1.19(2-CH3), 1.14(12-CH,), 1.07 (4-CH,), 1.06(8 -CH,), 0.84 (15-CH,).
,3C NMR (75 MHz, CDCl,) δ: 176.0(C-1), 167.4 (C - 9), 102.7 (C -1 ’), 96.0 (C -1”), 80.4 (C - 5), 78.7 (C 6), 78.5 (C - 3), 77.8 (C-4”), 76.9 (C -13), 74.7 (C -12),
72.6 (C-3”), 70.9 (C-2’), 70.3 (C -11), 68.4 (C-5’), 65.5 (C - 5”), 65.3 (C - 3’), 50.0 (6 - OCH,), 49.3 (3” - OCH,), 45.0 (C - 2), 41.0/3’ -NiCH,)/ 38.9 (C-4), 37.0 (C - 7),
35.6 (C - 8), 34.7 (C - 2”), 34.1 (C -10), 28.9 (C -4’), 21.3 (3”-CH,),21.2(5’-CH,),21.1 (C-14), 19.7 (6-CH,), 19.6(8-01,), 18.5(5”-CH,), 16.4(12-01,), 15.7(2CH,), 10.7 (10-CH,), 10.4 (15-CH,), 9.8 (15-CH,).
Метод B.
6-О-метилеритромицин A (10.8 g, 0.014 mol) в метанол (800 ml) се загрява до температурата на флегмата, след това към реакционния разтвор се добавят хидроксиламин хидрохлорид (27.0 g, 0.388 mol) и безводен натриев ацетат (15.0 g, 0.183 mol) на 4 части в продължение на 10 h и се загрява на обратен хладник, докато се разбърква по-нататък 8 h. Метанолът се изпарява при понижено налягане, добавят се вода (1500 ml) и метален хлорид (200 ml), и се екстрахира чрез екстракционен градиент при pH 5.0 и 9.8. Събраните органични екстракта при pH 9.8 се изсушават над калиев карбонат, филтруват се и се изпаряват при понижено налягане, за да се получат 9.5 g смес от веществата от заглавието. Чрез хроматография в колона със силикагел, като се използва системата метилен хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, се получават хроматографски хомогенни 6-О-метилеритромицин А 9(Е)-оксим и 6-О-метил-еритромицин A 9(Z)-okchm с физико-химични константи, идентични на тези от метод А.
Пример 2. Бекманово прегрупиране на 6-Ометилеритромицин А 9(Е)-оксим
6-О-метилеритромицин А 9(Е)-оксим от пример 1 (4.0 g, 0.005 mol) се разтваря в ацетон (130 ml) и разтворът се охлажда до 0-5°С. След това, разтвори на р-толуенсулфохлорид (2.6 g, 0.01 mol) в ацетон (40 ml) и натриев хидроген карбонат (0.830 g, 0.01 mol) във вода (130 ml) се добавят на капки в продължение на 1 h при разбъркване. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 8 h, ацетонът се изпарява при понижено налягане и се добавя към водния разтвор на хлороформ (40 ml), и тогава се екстрахира посредством екстракционен градиент при pH 5.0 и 9.0. Събраните органични екстракти при pH 9.0 се изпаряват, за да се получат 2.8 g
6-О-метил-9а-аза-9а хомоеритромицин А.
Rf 0.218, етилацетат - (п-хексан) - диетиламин, 100:100:20
IR(KBr)arr':3449,2974,2939,2834,2788,1734,1706,
1659.1534.1459.1379.1274.1169.1 111, 1053,1011,958.
HNMR(300MHz,CDCl/6:6.12(9a-CONH), 4.85 (H-l), 4.68 (Η -13), 4.45 (Η-1 ’), 4.21 (Η - 3), 4.16 (Η -10),4.07 (Η - 5), 3.75 (Η - 5), 3.49 (Η - 5'), 3.34 (3 ОСН/, 3.32 (6 - ОСН/, 322 (Η -11), 320(Η - 2'), 3.04 (Η
- 4), 2.83 (Η - 2), 2.43 (Η - 3'), 2.38 (Η - 2a), 2.30 /3' N(04//, 222 (Η - 8), 2.07 (Η - 7a), 1.87 (Η - 4), 1.87 (Η
- 14а), 1.67(Н-4'а), 1.57(Н-2'Ъ), 1.57 (Η-14b), 1.36(6 -СН/, 1.33(H-7b), 1.32(5-СН/, 125(3-СН,), 124 (Η - 4b), 123 (5' - CH3), 123 (2 - СН3), 1.18(12- СН3), 1.16(10- СН3), 1.09 (8 - СН/, 1.02 (4 - СН/, 0.89 (15 СН/.
13CNMR(75MHz,CDCl/0:179.5(С-1), 177.3 (С - 9), 102.5 (С -1 ’), 94.9 (С - 1), 79.1 (С - 6), 78.5 (С -
5), 77.7 (С - 4), 77.7 (С -13), 75.9 (С - 3), 73.9 (С -12),
72.5 (С - 3), 72.6 (С -11), 70.7 (С - 2’), 68.2 (С - 5’), 653 (С - 5), 65.1 (С - 3'), 51.0 (6 - ОСН,), 49.1 (3 - ОСИ,),
45.1 (С -10), 44.5 (С - 2), 41.3 (С - 4), 40.0 /3’ -N(01,)/ , 39.6 (С - 7), 35.4 (С - 8), 34,4 (С - 2), 28.8 (С - 4'), 21.1 (5'
- СН/, 21.0 (3 - СН/, 20.3 (С -14), 20.2 (6 - СН/,19.1 (8 -СН/, 18.1 (5-СН/, 15.9(12-СН/, 14.6(2-01,), 13.4 (10-СН/, 10.7 (15 - СН/, 8.7 (4-СН,).
Пример 3.
Бекманово прегрупиране на 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm
6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm от пример 1 (1.4 g, 0.002 mol) се разтваря в ацетон (50 ml) и разтворът се охлажда до 0-5 °C. След това, разтвори на р-толуенсулфохлорид (1.84 g, 0.014 mol) в ацетон (56 ml) и натриев хидроген карбонат (1.16 g, 0.014 mol) във вода (180 ml) се добавят на капки в прод ължение на 1 h при разбъркване. Реакционната смес се разбърква при стайна температура, като се използва системата метилен хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи 6-Ометил-8а-аза-8а хомоеритромицин А със следните физико-химични константа:
Rf 0.218, етилацетат-(п-хексан)-диеталамин, 100:100'20
IR (КВг) cm1:3442,2974,2938,2833,1736,1648, 1535,1459,1379,1284,1169,1110,1055,1013,960,902.
'HNMR (300 MHz, CDCl,)0:5.78 (8а-CONH), 5.02 (Н -1), 4.96 (Н-13), 4.41 (Η-1 ’), 4.19 (Н - 8), 4.02 (Н
- 5), 3.96 (Н - 3), 3.69 (Н - 5), 3.51 (Н -11), 3.47 (Н- 5’),
3.32 (3 - ОСН,), 3.18 (Н - 2'), 3.16 (6 - ОСН,), 3.02 (Н 4), 2.68 (Н - 2), 2.44 (Н - 3*), 2.35 (Н - 2а), 2.29 /3' N(CH3)2/, 2.22 (Н -10), 1.92 (Н-4), 1.91 (Н- 14а), 1.68 (Н-7а), 1.64(Н-4'а), 1.56(Н-2'Ъ), 1.53 (Н-7Ь), 1.47 (Н
- 14Ь), 1.39(6-СН/, 129(5-СН/, 1.24(3-СН/, 1.23 (5^),120(2-04,),1.18(10-01,),1.13(12-04,),1.13 (8-СН/, 1.07 (4-СН,), 0.88(15-СН/.
l3CNMR(75MHz,CDCl/8:177.0(С-1), 174.3 (С - 9), 102.9 (С -1 ’), 95.1 (С -1), 80.1 (С - 5), 78.6 (С -
6), 77.9 (С - 4), 772 (С - 3), 76.7 (С -13), 74.0 (С -12),
72.6 (С - 3), 70.4 (С - 2'), 70.1 (С -11), 68.7 (С - 5'), 65.4 (С-31), 65.2 (С-5), 51.5 (6 - ОСН/, 49.1 (3 - ОСН/, 45.4 (С - 2), 42.6 (С - 7), 42.1 (С -4), 41.8 (С -10),40.6 (С - 8), 40.0 /3' - N(CH//, 34.5 (С - 2), 28.3 (С - 4'), 23.5 (6 СН/,21.3(С-14), 21.2(12-01,), 21.1 (5'-СН/, 21.1 (3 -СН/, 17.9(5-СН/, 15.8 (8-СН/, 14.8 (2-СН/, 10.8 (15 - СН/, 9.2 (10 - СН/, 9.1 (4 - СН/.
Пример 4.3-декладинозил-З-окси-б-О-метал9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Веществото от пример 2 (1.5 g, 0.002 mol) се разтваря в 0.25 N солна киселина (40 ml) и се оставя да престои 24 h при стайна температура. Към реакционната смес се добавя метален хлорид (30 ml) (pH 1.8) и pH на сместа се нагласява на 9.0 с концентриран амоняк, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира повече от два пъта с метален хлорид (30 ml). Събраните органични екстракта се промиват с 10 % воден разтвор на натриев хидроген карбонат и вода и след това се изпаряват; за да се получат 1.3 g суров продукт, който, ако е подходящо, се пречиства хроматографски в колона със силикагел, като се използва системата метален хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5. От 0.9 g от суровия продукт са изолирани 0.65 g хроматографски хомогенен 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А със следните физико-химични константи:
Rf 0.152, етилацетат-(п-хексан)-диетиламин, 100:100:20
IR(KBr)cm': 3438,2973,2939,2879,2788,1702, 1658,1535,1458,1373,1329,1270,1173,1112,1050,985, 958,937.
Ή NMR (300 MHz, CDC10 δ: 7.16 (9a - CONH), 4.63 (H-13), 3.81 (H - 5),4.45 (Η-Г),4.13 (H -10),3.78 (H - 3), 3.55 (H - 5'), 3.30 (6 - ОСИ,), 3.25(H- 2’), 3.16 (H
- 11), 2.66 (H - 2), 2.51 (H - 3'), 2.39 (H - 8), 2.26 /3’N(010/ 2.05 (H - 4), 1.92 (H - 14a), 1.84 (H - 7a), 1.68 (Н-4'а), 1.57 (H- 14b), 1.43 (H-7b), 1.38 (6-CH0, 1.33 (2-CH0, 1.26 (5'- CH3), 1.26 (H-4b), 1.20(10-010, 1.12(12-01,), 1.11 (8-CH0, 1.01 (4-010,0.91 (15CH0.
,3CNMR(75MHz,CDCl3)6:179.3(C-1), 176.9 (C - 9), 106.4 (C-l ’), 88.1 (C - 5), 79.1 (C - 6), 78.7 (C -13), 78.0 (C - 3), 73.8 (C -12), 73.9 (C -11), 70.2 (C - 2), 69.7 (C
- 5'), 65.4 (C - 3'), 49.9 (6 - OCH3), 45.6 (C -10), 43.9 (C -
2), 40.8 (C - 7), 39.9 /3' - N(CH0/ 35.6 (C - 4), 32.8 (C - 8),
27.8 (C - 4'), 20.9 (5’ - CH0,20.5 (C -14), 18.3 (6 - CH0,
17.4 (8 - CH0,15.8 (12 - CH0,15.9 (2 - CH0,14.8 (10 CH0,10.7 (15 - CH0,7.5 (4 - CH0.
Пример 5.3-декладинозил-3-окси-6-О-метал8а-аза-8а-хомоеритромицин A
Работа се c веществото (1.5 g, 0.002 mol) от пример 3, като се получава съгласно метода, описан в пример 4, 1.2 g суров продукт, който, ако е подходящо, се пречиства хроматографски в колона със силикагел, като се използва системата метален хлорид - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи хроматографски хомогенен 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А със следните физико-химични константа:
Rf 0.195, хлороформ-метанол-концентриран амониев хидроксид, 6:1.0.1
IR (KBr) cm':3438,2974,2939,2788,1733,1648, 1535,1458,1378,1263,1165,1113,1075,1050,985,958, 937.
Ή NMR (300 MHz, CDC10 δ: 5.58 (9а - CONH), 5.09 (Η -13), 4.38 (Η -1 ’), 3.76 (Η - 5), 3.92 (Η - 8), 3.80 (Η - 3), 2.64 (Η - 2), 3.54 (Η - 5), 3.47 (Η -11), 3.25 (Η - 2'),
2.11 (Η - 4), 3.12 (6 - OCH0,2.48 (Η - 3'), 2.38 (Η -10), 225/3'-N(CH0/, 1-94 (Η- 14a), 2.11 (Η-7a), 1.66 (Η4’a), 1.51 (H-7b), 1.50 (Η - 14b), 1.31 (2 - CH,), 1.39 (6 CH,), 1.12(4-010,1.26(5'-CH0,1.26 (H-4b), 1.20(10 -CH,), 1.25 (8 -CH,), 1.13(12-CH,),O.88(15-CH0.
l3CNMR(75MHz,CDCl,)6:176.0(C-1), 174.4 (C - 9), 106.1 (C -1 ’), 89.6 (C - 5), 77.3 (C - 6), 75.8 (C -13), 78.3 (C-3), 74.3 (C- 12),70.3(C-11), 69.9 (C-2’), 69.4 (C - 5'), 64.9 (C - 3 ’, 49.7 (6 - OCH0,42.1 (C -10), 43.8 (C - 2), 41.7 (C - 7), 39.9 /3' - N(CH0/, 35.2 (C - 4), 42.4 (C 8), 27.4 (C - 4’), 22.3 (5' - CH0,20.9 (C -14), 20.4 (6 - CH,),
20.5 (8 - CH,), 15.7 (12 - CH,), 15.2 (2 - CH,), 9.5 (10 CH,), 10.1 (15 - CH0,7.50 (4 - CH0.
Пример 6.3-декладинозил-3-окси-6-О-метал9а-аза-9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат
Към разтвор на 3-декладинозил-3-окси-6-О-меTun-9a-a3a-9arxoMoepHipoMHUHHA(0.750g,0,0012mol) от пример 4 в метален хлорид (25 ml), се добавят натриев хидроген карбонат (0.440 g, 0.0052 mol) и анхидрид на оцетна киселина (0.128 ml, 0.0013 mol) и се разбърква в продължение на 3 h при стайна температура. Към реакционната смес се добавя наситен разтвор на натриев хидроген карбонат (30 ml), слоевете се разделят и водната част отново се екстрахира с метален хлорид (2 х 20 ml). Събраните органични екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на хидроген карбонат и вода и се изпаряват, за да се получи 0.750 g суров продукт от заглавието със следните физико-химични константи:
Rf0.403, хлороформ-метанол-концентриран амониев хидроксид, 6:1:0.1
IR(KBr)cm‘: 3455,2974,2940,2880,2787,1748, 1702,1658,1540,1459,1376,1239,1173,1112,1061,986,
958.937.904.
Пример 7.3-декладинозил-3-оксо-6-О-метал8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат
Към разтвор на З-декладинозил-Зчжси-6-О-метил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (1.5 g, 0,0024 mol) от пример 5 в метален хлорид (40 ml), се добавят натриев хидроген карбонат (0.88 g, 0.01 mol) и анхидрид на оцетна киселина (0.250 ml, 0.0025 mol) и след това, съгласно метода описан в пример 6, се получават 1.4 g продукт от заглавието със следните физико-химични константи:
Rf0.423, хлороформ-метанол-концентриран амониев хидроксид, 6:1:0.1
IR(KBr) cm1:3394,2972,2939,2784,1736,1649,
1542.1459.1376.1262.1165.1085.1059.986.958.904.
Пример 8.3-декладинозил-3-оксо-6-О-метал9а-аза-9а-хомоеритромицин А
Към разтвор на З-декладинозил-З-оксо-6-Oметил-9а-аза-9а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат (0.760 g, 0.0012 mol) от пример 6 в метилен хлорид (15 ml) се добавят димегил сулфоксид (1.27 ml) и NJ4диметиламинопропил-етил-карбодиимид (1.335 g, 0.007 mol). Реакционната смес се охлажда до 15°С и след това при разбъркване и поддържане на тази температура, постепенно се добавя на капки в продължение на 30 min разтвор на пиридинов трифлуороацетат (1.37 g, 0.007 mol) в метилен хлорид (5 ml). Температурата на реакционната смес постепенно се повишава до стайна температура, разбъркването продължава през следващите 3 h и след това реакцията се спира чрез добавянето на наситен разтвор на NaCl (20 ml) и метилен хлорид (20 ml). След алкализиране на реакционната смес до pH 9.5 с 2N NaOH, се екстрахира с СЦСЦ, органичните екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на NaCl, NaHCO3 и вода и след това се сушат над ЦСО,. След филтруване и изпаряване на метилен хлорид при понижено налягане се получава 0.800 g маслообразен остатък. Маслообразният остатък се подлага на метанолиза (30 ml метанол) в продължение на 24 h при стайна температура. Метанолът се изпарява при понижено налягане и полученият остатък (0.625 g) се пречиства чрез хроматография при ниско налягане в колона със силикагел, като се използва разтворителната система дихлорметан - метанол - концентриран амониев хидроксид 90:9:0.5. Чрез изпаряване на събраните екстракти с Rf 0.235 се получава хроматографски хомогенен продукт от заглавието със следните физико-химични константи:
Rf0.235, метилен хлорид-метанол-концентриран амониев хидроксид, 90:9:0.5
IR(KBr) cm1:3438,2975,2939,2878,2787,1744, 1655,1530,1458,1380,1340,1304,1169,1111,1075,1051, 986,959,940.
lHNMR(300MHz,CDClJ)& 6.63 (9a-CONH), 4.64 (Η -13), 4.49 (Η - 5), 4.41 (Η-1 ’), 4.20 (Η -10), 3.90 (Η - 2), 3.64 (Η - 5’), 3.34 (Η -11), 3.20 (Η - 2'), 3.07 (6 OCH3), 3.02 (Η - 4), 2.51 (Η - 3'), 2.30 (Η - 8), 2.27 /3' N(010/, 1.94 (Η - 14a), 1.94 (Η - 7a), 1.69 (Η - 4'a), 1.63 (Η - 14b), 1.42 (Η - 7b), 1.40 (2 - CH3), 1.30 (5' - СН3), 1.29 (4 - СН3), 1.26 (6 - СН3), 1.25 (Н-4Ь), 1.22(12СН3), 1.19(Ю-СН0, 1.10(8-СН3),0.91 (15-СН3).
|3С NMR(75 MHz, CDClj) δ: 206.8 (C - 3), 177.3 (C-l), 173.8(C-9), 102.6(C- l’),79.3(C- 13),78.4(C - 6), 74.4 (C - 5), 73.9 (C -12), 73.1 (C -11), 70.0 (C - 2'),
69.1 (0-5^,65.5(0-3^,50.1 (6-001,),49.0(0-2),46.2 (C - 4), 45.3 (C -10), 40.3 (C - 7), 40.0 /3' - Ν(ΟΗ3)/, 34.6 (C - 8), 28.3 (C -4’), 21.0 (6 - CH0,20.7 (C -14), 19.6 (5' -CH,), 18.6(8-0^), 15.9(12-CH0,14.1 (2-CH0,13.9 (10 - CH3), 13.9 (4 - CH,), 10.7 (15 - CH,).
Пример 9.3-декладинозил-3-оксо-6-О-метил8а-аза-8а-хомоеритромицин A
Към разтвор на 3-декладинозил-3-окси-6-О-метил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А 2'-О-ацетат (1.4 g, 0.0022 mol) от пример Ί в метилен хлорид (30 ml) се добавят диметил сулфоксид (2.5 ml) и N,Ν-диметиламинопропил-етал-карбодиимид (2.7 g, 0.014 mol). Реакционната смес се охлажда до 15 °C и при разбъркване и поддържане на тази температура постепенно се добавя на капки в продължение на 30 min разтвор на пиридинов трифлуороацетат (2.7 g, 0.014 mol) в метилен хлорид (10 ml). Съгласно метсда, описан в пример 8, се получава 1.1 g продукт от заглавието със следните физико-химични характеристики:
IR(KBr)cm': 3435,2975,2939,2879,2788,1746, 1648,1542,1458,1379,1339,1302,1166,1111,1076,1052, 989,960,918.
'HNMR (300 MHz, CDC10 δ: 5.89 (9a-CONH), 5.08 (H-13),4.42 (Η-1’),427 (H-5),4.03 (H-8),3.78(Η - 2), 3.60 (Η - 5'), 3.58 (Η -11), 3.18 (Η - 2'), 3.05 (Η - 4),
2.91 (6 - ОСН3), 2.49 (Η - 3'), 2.39 (Η - 10), 2.27 /3' N(010/, 1-96 (Η- 14a), 1.68 (H-7a), 1.68(Н-4'а), 1.50 (Η - 14b), 1.41 (2 - CH3), 1.32 (6 - СН,), 1.30 (4 - СН,), 1.25(5'-СН0, 1.23(Н-4’Ь), 1.20(10-СН3), 1.19(8СН,), 1.17(12- СН,), 0.88 (15 - СН,).
13CNMR (75 MHz, CDClj) δ :206.2 (С-3), 170.0 (C-9), 174.6(C-1), 103.1 (C-l’),78.2(C-6),77.9(C-5), 77.5(C-13),74.1 (C- 12),70.6(C-11), 70.0 (C-2'), 69.1 (C - 5'), 65.5 (C - 3'), 50.5 (6 - OCH,), 50.4 (C - 2), 47.6 (C -4),42.2 (C- 10),42.1 (C - 7),41.6 (C - 8), 39.9 /3’ N(CH3)/, 28.0 (C - 4’), 22.8 (8 - CH0,21.2 (C -14), 20.8 (5' -CH0,2O.l (6-CH0,16.1 (12-CH0,15.4(2-CH0,14.4 (4-CH0, 10.5 (15-CH,), 10.1 (1O-CH0.

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение, представено с обща формула (I) го и неговите фармацевтично приемливи, присъединителни с неорганични и органични киселини, соли, в която формула А представлява групата ΝΗ и В в същото време представлява С=О група,
    R' представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула (II) или заедно с R2 представлява кетон,
    R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,
    R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява NH група,
    R1 представлява ОН група или заедно с R2 представлява кетон,
    R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,
    R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява L-кладинозилова група с формула II, R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява ОН група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата С=О, В представлява NH група, R1 представлява ОН група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява ОН група и R2 е водород и R3 представлява Ct-C4 алканоилова група.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R3 представлява ацетилова група.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата С=О, В представлява NH група, R' представлява ОН група, R2 е водород и R3 представлява С ,-С4 алканоилова група.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че R3 представлява ацетилова група.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 е водород.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че А представлява групата С=О, В представлява група NH група, R1 и R2 заедно представляват кетон и R3 е водород.
  11. 11. Метод за получаване на съединение с обща формула (I) ω
    и неговите фармацевтично приемливи, присъединителни с неорганични и органични киселини соли, в която формула А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, R1 представлява ОН група, L-кладинозилова група с формула II или заедно с R2 представлява кетон,
    R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,
    R3 представлява водород или С,-С4 алканоилова група, или А представлява групата С=О и В в същото време представлява NH група,
    R* представлява ОН група или заедно с R2 представлява кетон,
    R2 представлява водород или заедно с R1 представлява кетон,
    R3 представлява водород или Cj-C4 алканоилова група, характеризиращ се с това, че 6-О-метилеритромицин А с формула (III) мин хидрохлорид в присъствието на подходящи неорганични или органични бази, за да се получи смес от 6-О-метилеритромицин A 9(E)- и 9(Z)-okchmh с формула (IV) която смес в даден случай се подлага на разделяне в колона със силикагел, като се използва системата метилен хлорид-метанол-концентриран амониев хидроксид 90:9:1.5, за да се получи хроматографски хомогенен 6-О-метил-еритромицин A 9(E)оксим с Rf0.446 с формула (IVa) сн3 I н3с'-^осн3 ((V1) и хроматографски хомогенен 6-О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm Rf0.355 с формула (IVb) и след това на реакцията за Бекманово прегрупиране с арилсулфонил халиди, за предпочитане с р-толуенсулфонил хлорид, в присъствието на неорганични бази, за предпочитане натриев хидроген карбонат, в разтворител или разтворителна смес, инертна спрямо реакцията, за предпочитане в смес ацетон-вода, за да се получи в случай на 6-О-метилеритромицин А 9(Е)-оксим с формула (IVa) съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH, В представлява С=О група, R1 представлява L-кладинозилова група с формула II и R1 и R2 са еднакви и представляват водород, или в случай на 6О-метилеритромицин A 9(Z)-okchm с формула (IVb) съединение е обща формула (I), в която А представлява групата С=О, В представлява NH група, R1 представлява L-кладинозилова група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород, което съединение след това се подлага на въздействието на разредени неорганични киселини, за предпочитане 0.25 N солна киселина, при стайна температура, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R1 представлява ОН група и R2 и R3 са еднакви и представляват водород, което съединение след това се подлага на реакция за селективно ацилиране с анхидриди на карбоксилни киселини с до 4 въглеродни атома, за предпочитане с анхидрид на оцетна киселина в инертен органичен разтворител, за предпочитане в метилен хлорид, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R' представлява ОН група и R2 е водород и R3 е ацетал, което съединение след това се подлага на окисляване с диимиди, за предпочитане с Ν,Ν-диметиламиноп ропил-етил-карбодиимид, в присъствието на диметилсулфоксид и пиридинов трифлуороацетат като катализатор в инертен органичен разтворител, за предпочитане в метилен хлорид, при температура от 10°С до стайна температура, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R1 заедно с R2 представлява кетон и R3 е ацетилова група, което съединение след това се подлага на реакция за деацилиране на 2'позиция чрез солволиза в низши алкохоли, за предпочитане в метанол, при стайна температура, за да се получи съединение с обща формула (I), в която А представлява групата NH и В в същото време представлява С=О група, или А представлява С=О и В в същото време представлява NH група, R1 заедно с R2 представлява кетон и R3 е водород, което съеди нение в даден случай след това се подлага на взаимодействие с неорганични или органични киселини, за да се получат неговите фармацевтично приемливи присъединителни соли.
  12. 12. Фармацевтичен състав, полезен за лечение на бактериални инфекции при хора и животни, който включва антибактериално ефективни количества от съединение с обща формула (I) или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
  13. 13. Използване на съединение с обща формула (I) или негови фармацевтично приемливи присъединителни соли съгласно претенция 1 в комбинация с фармацевтично приемлив носител за получаване на фармацевтичен състав за лечение на бактериални инфекции при хора и животни.
    Експерт: Б.Шикаланова Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: В.Алтаванова Пор. № 42883 Тираж: 40 MB
BG104913A 1998-04-06 2000-11-06 Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност BG64600B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980189A HRP980189B1 (en) 1998-04-06 1998-04-06 Novel 15-membered lactams ketolides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104913A BG104913A (bg) 2001-08-31
BG64600B1 true BG64600B1 (bg) 2005-08-31

Family

ID=10946724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104913A BG64600B1 (bg) 1998-04-06 2000-11-06 Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6110965A (bg)
EP (1) EP1070077B1 (bg)
JP (1) JP2002510701A (bg)
KR (1) KR100600463B1 (bg)
CN (1) CN1141312C (bg)
AR (1) AR019261A1 (bg)
AT (1) ATE241638T1 (bg)
AU (1) AU3046499A (bg)
BG (1) BG64600B1 (bg)
BR (1) BR9910115A (bg)
CA (1) CA2327775C (bg)
DE (1) DE69908338T2 (bg)
DK (1) DK1070077T3 (bg)
EE (1) EE04283B1 (bg)
ES (1) ES2200512T3 (bg)
HK (1) HK1036457A1 (bg)
HR (1) HRP980189B1 (bg)
HU (1) HUP0101817A3 (bg)
IL (2) IL138837A0 (bg)
NO (1) NO317982B1 (bg)
PL (1) PL193742B1 (bg)
PT (1) PT1070077E (bg)
RU (1) RU2211222C2 (bg)
SI (1) SI1070077T1 (bg)
SK (1) SK284169B6 (bg)
UA (1) UA70941C2 (bg)
WO (1) WO1999051616A1 (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
AU2001263812B2 (en) * 2000-03-28 2004-09-23 Sandoz Ag Granulated particles with masked taste
GB0025688D0 (en) 2000-10-19 2000-12-06 Glaxo Group Ltd Macrolides
OA12845A (en) * 2001-08-21 2006-09-15 Pfizer Prod Inc Single dose azithromycin for treating respiratory infections.
AU2003211113B2 (en) 2002-02-15 2007-08-09 Merckle Gmbh Antibiotic conjugates
US20050171342A1 (en) 2002-02-15 2005-08-04 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1483579A4 (en) 2002-02-15 2006-07-12 Merckle Gmbh CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF CONJUGATES, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OBTAINED FROM SUCH CONJUGATES
CA2489402A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
EP1551865B1 (en) 2002-07-08 2009-04-22 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules
HRP20020779A2 (en) 2002-09-27 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES
US7435805B2 (en) 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7276487B2 (en) * 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
RS51479B (en) 2005-01-13 2011-04-30 Glaxo Group Limited MACROLIDES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTION
WO2006120541A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
WO2007129646A1 (ja) * 2006-05-01 2007-11-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. マクロライド誘導体
WO2009007988A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Alembic Limited Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime
EA201101139A1 (ru) 2009-01-30 2012-03-30 Глэксо Груп Лимитед Противовоспалительный макролид
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
RU2601550C2 (ru) * 2010-12-09 2016-11-10 Вокхардт Лимитед Кетолидные соединения
SG11202105227QA (en) * 2018-11-19 2021-06-29 Zikani Therapeutics Inc C10-alkylene substituted 13-membered macrolides and uses thereof
EP4051289A4 (en) * 2019-10-29 2024-03-27 Hikal Ltd ESSENTIALLY PURE CLARITHROMYCIN 9-OXIME AND ITS PRODUCTION

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328334A (en) * 1979-04-02 1982-05-04 Pliva Pharmaceutical And Chemical Works 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
BE892357A (fr) * 1981-03-06 1982-07-01 Pliva Pharm & Chem Works Nouveaux derives de l'erythromycine a, procede pour leur preparation et leur utilisation comme substances anti-bacteriennes
EP0507595A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-07 Merck & Co. Inc. 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams
FR2697524A1 (fr) * 1992-11-05 1994-05-06 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
EP0596802A1 (fr) * 1992-11-05 1994-05-11 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
US5302705A (en) * 1989-10-07 1994-04-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
US5202434A (en) * 1991-04-05 1993-04-13 Merck & Co., Inc. 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
EP0699207B1 (en) * 1993-05-19 1997-06-25 Pfizer Inc. Intermediate for azithromycin

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328334A (en) * 1979-04-02 1982-05-04 Pliva Pharmaceutical And Chemical Works 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
BE892357A (fr) * 1981-03-06 1982-07-01 Pliva Pharm & Chem Works Nouveaux derives de l'erythromycine a, procede pour leur preparation et leur utilisation comme substances anti-bacteriennes
EP0507595A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-07 Merck & Co. Inc. 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams
FR2697524A1 (fr) * 1992-11-05 1994-05-06 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
EP0596802A1 (fr) * 1992-11-05 1994-05-11 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EE04283B1 (et) 2004-04-15
BG104913A (bg) 2001-08-31
SK284169B6 (sk) 2004-10-05
AU3046499A (en) 1999-10-25
IL138837A (en) 2006-10-05
NO20005015L (no) 2000-12-04
AR019261A1 (es) 2002-02-13
DE69908338T2 (de) 2004-04-08
CN1301268A (zh) 2001-06-27
CA2327775C (en) 2007-08-07
SK15022000A3 (sk) 2001-03-12
IL138837A0 (en) 2001-10-31
WO1999051616A1 (en) 1999-10-14
JP2002510701A (ja) 2002-04-09
CN1141312C (zh) 2004-03-10
RU2211222C2 (ru) 2003-08-27
NO20005015D0 (no) 2000-10-05
KR100600463B1 (ko) 2006-07-13
EE200000587A (et) 2002-04-15
SI1070077T1 (en) 2004-02-29
DK1070077T3 (da) 2003-09-22
HRP980189A2 (en) 2000-12-31
EP1070077A1 (en) 2001-01-24
HUP0101817A3 (en) 2003-07-28
BR9910115A (pt) 2000-12-26
NO317982B1 (no) 2005-01-17
KR20010034754A (ko) 2001-04-25
HUP0101817A2 (hu) 2001-11-28
CA2327775A1 (en) 1999-10-14
UA70941C2 (uk) 2004-11-15
DE69908338D1 (de) 2003-07-03
PT1070077E (pt) 2003-10-31
PL343441A1 (en) 2001-08-13
ES2200512T3 (es) 2004-03-01
ATE241638T1 (de) 2003-06-15
HK1036457A1 (en) 2002-01-04
US6110965A (en) 2000-08-29
EP1070077B1 (en) 2003-05-28
PL193742B1 (pl) 2007-03-30
HRP980189B1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64600B1 (bg) Кетолиди от класа на 15-членни лактами с антибактериална активност
SI9011409A (en) O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
KR100554549B1 (ko) 9ａ-아잘리드류로부터 유래한 신규한 3,6-헤미케탈
US4833236A (en) Erythromycin derivatives
EP1181298B1 (en) Novel 8a- and 9a-15-membered lactams
Kurihara et al. Cladinose analogues of sixteen-membered macrolide antibiotics I. Synthesis of 4-O-alkyl-l-cladinose analogues via glycosylation
BG63164B1 (bg) 9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин
CZ20003704A3 (cs) 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností
JP2006507315A (ja) ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体
CN1197075A (zh) 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
MXPA00009875A (es) Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana