PL193742B1 - Związek z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyty A, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents
Związek z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyty A, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL193742B1 PL193742B1 PL99343441A PL34344199A PL193742B1 PL 193742 B1 PL193742 B1 PL 193742B1 PL 99343441 A PL99343441 A PL 99343441A PL 34344199 A PL34344199 A PL 34344199A PL 193742 B1 PL193742 B1 PL 193742B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- general formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- -1 L-cladinosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 34
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 25
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCNCC.CCCCCC.CCOC(C)=O GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical class C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001470651 Clostridium perfringens ATCC 13124 Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- KFRAKQXWWCKHKF-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;ethanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].CCO.ClCCl KFRAKQXWWCKHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Zwi azek z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, w którym A oznacza grup e NH, a B jednocze snie oznacza grup e C=O, lub A oznacza grup e C=O, a B jednocze- snie oznacza grup e NH, R 1 oznacza grup e OH, grup e L-kladynozylow a o wzorze (II) lub razem z R 2 oznacza grup e ketonow a, R 2 oznacza atom wodoru lub razem z R 1 oznacza grup e ketonow a, R 3 oznacza atom wodoru lub grup e alkanoilow a C 1 -C 4 . PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A, w szczególności nowych 15-członowych ketoazalidów z klasy 6-O-metylo-8a-aza-8a-homo- i 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, oraz sposobu ich wytwarzania. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki, jak również zastosowania kompozycji farmaceutycznych do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt.
Erytromycyna A jest antybiotykiem makrolidowym, którego strukturę charakteryzuje 14-członowy pierścień laktonowy posiadający grupę ketonową w pozycji C-9 i dwa cukry, L-kladynozę i D-dezozaminę, które połączone są wiązaniami glikozydowymi w pozycjach C-3 i C5 z aglikonową częścią cząsteczki (McGuire: Antibiot. Chemother., 1952, 2: 281). W ciągu ponad 40 lat uważano, że erytromycyna A jest bezpiecznym i aktywnym czynnikiem przeciwbakteryjnym do leczenia infekcji układów oddechowego i rozrodczego, powodowanych przez Gram-dodatnie bakterie ze szczepów w rodzaju Legionella, Mycoplasma, Chlamidia i Helicobacter. Głównymi wadami terapeutycznego stosowania erytromycyny A są obserwowane zmiany w biodostępności po stosowaniu preparatów doustnych, nietolerancja żołądkowa u wielu pacjentów oraz utrata aktywności w środowisku kwaśnym. Spirocyklizację pierścienia aglikonowego z powodzeniem hamuje chemiczne przekształcenie grupy ketonowej w pozycji C-9 lub grup hydroksylowych w pozycji C-6 i/lub C-12. A zatem, np. przez przekształcenie grupy ketonowej w pozycji C-9 erytromycyny A w grupę oksymową chlorowodorkiem hydroksyloaminy, przegrupowanie Beckmanna otrzymanego 9(E)-oksymu oraz redukcję tak utworzonego 6,9-iminoeteru (6,9-cykliczny iminoeter 6-deoksy-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A), otrzymano 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycynę A, pierwszy półsyntetyczny makrolid posiadający 15-członowy pierścień azalaktonowy. (Kobrehel G. i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 328 334, 5/1982). Przez redukcyjną metylację nowo wprowadzonej endocyklicznej grupy 9a-aminowej zgodnie z procesem Eschweilera-Clarka, zsyntetyzowano 9-deokso-9a-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę A (AZYTROMYCYNA), prototyp nowej klasy antybiotyków azalidowych (Kobrehel G. i in., belgijski opis patentowy numer BE 892 357, 7/1982). Poza szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym bakterie Gram-ujemne, azytromycynę charakteryzują również długi biologiczny półokres trwania, specyficzny mechanizm transportu do miejsca stosowania oraz krótki okres terapii. Azytromycyna jest zdolna do wnikania i akumulacji w komórkach fagocytów ludzkich, czego wynikiem jest lepsze działanie na wewnątrzkomórkowe mikroorganizmy patogenne szczepów Legionella, Chlamydia i Helicobacter.
Wiadomo ponadto, że spirocyklizację C6/C12 erytromycyny A hamuje również O-metylacja grupy hydroksylowej w pozycji C-6 pierścienia aglikonowego (Watanabe Y. i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 331 803, 5/1982). Dzięki reakcji erytromycyny A z chlorkiem benzyloksykarbonylu, a następnie metylacji otrzymanej pochodnej 2'-O,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-, usunięciu grup blokujących oraz 3'-N-metylacji, powstaje 6-O-metyloerytromycyna A (KLARYTROMYCYNA) (Morimoto S. i in., J. Antibiotics 1984, 37, 187). W porównaniu z erytromycyną A, klarytromycyna jest znacząco bardziej stabilna w środowisku kwaśnym i wykazuje zwiększoną aktywność in vitro wobec Gram-dodatnich szczepów bakteryjnych (Kirst H.A. i in., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
Nowe badania 14-członowych makrolidów doprowadziły do nowego typu antybiotyków makrolidowych, a mianowicie ketolidów, charakteryzujących się grupą 3-ketonową zamiast obojętnego cukru L-kladynozy, gdzie ten ostatni jest dobrze znany z niestabilności, nawet w słabo kwaśnym środowisku (Agouridas C. i in., europejski opis patentowy numer 596802 A1, Le Martret O., francuski opis patentowy numer 2697524 A1, 5/94). Ketolidy wykazują znacząco ulepszoną aktywność in vitro wobec organizmów z indukowaną opornością na MLS (makrolidy, linkosamidy i streptograminę B) (Jamjian C., Antimicrob., Agents Chemother., 1997, 41, 485).
Według znanego i ustalonego dotychczasowego stanu techniki, 15-członowe ketoazalidy z klasy 6-O-metylo-8a-aza-8a-homo- i 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, sposoby i półprodukty do ich wytwarzania, jak również sposoby wytwarzania preparatów farmaceutycznych oraz ich stosowanie, nie zostały dotąd opisane.
Zgodnie z poniżej opisanym wynalazkiem, poprzez przegrupowanie Beckmanna 9(E)- i 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A, hydrolizę kladynozy w tak otrzymanych 8a- i 9a-laktamach, bloPL 193 742 B1 kowanie grup hydroksylowych w pozycji 2' dezozaminy, utlenianie grupy 3-hydroksylowej i usuwanie grup blokujących, otrzymuje się nowe, dotychczas nieopisane 15-członowe ketoazalidy z klasy 6-O-metylo-8a-aza-8a-homo- i 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A.
Przedmiotem wynalazku jest związek z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I)
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, w którym A oznacza grup ę NH, a B jednocześ nie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, grupę L-kladynozylową o wzorze (II)
2 1 lub razem z R2 oznacza grupę ketonową, R2 oznacza atom wodoru lub razem z R1 oznacza grupę ketonową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową C1-C4.
Korzystnie A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O, R1 oznacza grupę OH, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O, R1 oznacza grupę OH, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę alkanoilową C1-C4.
Korzystniej R3 oznacza grupę acetylową.
Korzystnie A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę alkanoilową C1-C4.
Korzystniej R3 oznacza grupę acetylową.
Korzystnie A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O, R1 i R2 razem oznaczają grupę ketonową, a R3 oznacza atom wodoru.
2
Korzystnie A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH, R1 i R2 razem oznaczają grupę ketonową, a R3 jest atomem wodoru.
Przedmiot wynalazku stanowi także sposób wytwarzania związku z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I)
PL 193 742 B1
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, grupę L-kladynozylową o wzorze (II)
lub razem z R2 oznacza grupę ketonową,
R2 oznacza atom wodoru lub razem z R1 oznacza grupę ketonową,
R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową C1-C4, polegający na tym, że 6-O-metyloerytromycynę o wzorze (III)
| 0 | ||
| H3C. | ,,.iCH3 k3c^nXch3 >och3 i T'cH3Jr Ί | |
| OH^ Η3Ο'Ύ | ^OH HsC,,, | |
| CH/ | o Ί | <V'TrSCH3 |
| CH3 | .......... ........ | |
| ch3 | 1 L >L | |
| X OH | ||
| H3C ^OCH3 (III) |
poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności odpowiednich zasad nieorganicznych lub organicznych, otrzymując mieszaninę 9(E)- i 9(Z)-oksymów 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IV)
którą, jeśli jest to konieczne, poddaje się rozdziałowi na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ chlorek metylenowy-metanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, co prowadzi
PL 193 742 B1 do otrzymania chromatograficznie homogennego 9(E)-oksymu 6-0-metyloerytromycyny A o Rf 0,446, o wzorze (IVa)
oraz chromatograficznie homogennego 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o Rf 0,355, o wzorze (IVb)
a nastę pnie reakcji przegrupowania Beckmanna z halogenkami arylosulfonylowymi, korzystnie chlorkiem p-toluenosulfonylowym, w obecności zasad nieorganicznych, korzystnie wodorowęglanu sodowego, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników obojętnych dla reakcji, korzystnie w mieszaninie aceton-woda, otrzymując w przypadku 9(E)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IVa) związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, lub, w przypadku 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IVb), związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę L-kladynozylową, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, który poddaje się następnie działaniu rozcieńczonych kwasów nieorganicznych, korzystnie 0,25 N kwasu solnego, w temperaturze pokojowej, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześ nie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, który poddaje się następnie reakcji selektywnej acylacji z bezwodnikami kwasów karboksylowych posiadającymi do 4 atomów węgla, korzystnie bezwodnikiem kwasu octowego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie chlorku metylenowym, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, a R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę acetylową, który poddaje się następnie utlenianiu diimidami, korzystnie N,N-dimetyloaminopropylo-etylo-karbodiimidem, w obecności dimetylosulfotlenku i trifluorooctanu pirydyny jako katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie chlorku metylenowym, w temperaturze od 10°C do temperatury pokojowej, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześ nie oznacza grupę NH, R1 razem z R2 oznaczają grupę ketonową , a R3 oznacza grupę acetylową, który następnie poddaje się reakcji odacetylowania w pozycji 2' na drodze solwolizy w niższych alkoholach, korzystnie w metanolu w temperaturze pokojowej otrzymując związek o ogólnym
PL 193 742 B1 wzorze (I), w którym A oznacza grupę NH i B w tym samym czasie oznacza grupę C=O lub A oznacza grupę C=O i B w tym samym czasie oznacza grupę NH, R1 łącznie z R2 oznaczają grupę ketonową, a R3 oznacza atom wodoru, który, jeżeli jest to pożądane, poddaje się następnie reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, otrzymując ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna użyteczna do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczne przeciwbakteryjnie ilości związku z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jak określono powyżej, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych jak określono powyżej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt.
Nowe 15-członowe ketoazalidy z klasy 6-O-metylo-8a-aza-8a-homo- i 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze ogólnym (I)
w którym
A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, grupę L-kladynozylową o wzorze (II)
lub razem z R2 oznacza grupę ketonową, R2 oznacza atom wodoru lub razem z R1 oznacza grupę ketonową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową C1-C4, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi otrzymuje się w poniższy sposób.
Etap 1:
Pierwszy etap wynalazku obejmuje przekształcenie grupy ketonowej w pozycji C-9 6-O-metyloerytromycyny A (klarytromycyny) o wzorze (III)
PL 193 742 B1 do odpowiadającego oksymu. Przekształcanie grupy ketonowej w oksymową jest dobrze znaną reakcją, zazwyczaj przeprowadzaną z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności odpowiednich zasad nieorganicznych lub organicznych w odpowiednim rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym. Chlorowodorek hydroksyloaminy stosuje się w nadmiarze od 1- do 15-molowego, korzystnie w nadmiarze 10-molowym w stosunku do klarytromycyny. Jako odpowiednie zasady stosuje się zasadowe wodorotlenki, węglany, wodorowęglany i octany, podczas gdy jako rozpuszczalniki stosuje się alkohole C1-C3. Korzystną zasadą jest węglan sodowy lub octan sodowy, a korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Generalnie, reakcję prowadzi się w temperaturze od 0 do 80°C, korzystnie w temperaturze 65°C, w ciągu od 2 godzin do kilku dni, ale najczęściej prowadzi się ją w ciągu od 8 do 20 godzin. Traktowanie prowadzi się w zwykły sposób, np. przez odparowanie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem, dodanie mieszaniny wody i rozpuszczalnika organicznego, a następnie ekstrakcję w ś rodowisku zasadowym, korzystnie o pH 8,0-10,0. Jako rozpuszczalniki do ekstrakcji produktu stosuje się chlorek metylenowy, chloroform, octan etylowy, eter di-etylowy i toluen, z chloroformem będącym korzystnym rozpuszczalnikiem. Produkt izoluje się przez oddzielenie warstwy organicznej i odparowanie rozpuszczalnika, co doprowadziło do uzyskania mieszaniny 9-(E)- i 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IV)
w stosunku okoł o 1:1. Jeś li jest to konieczne, przeprowadza się rozdział izomerów przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym przez zastosowanie układu chlorek metylenowy-metanolwodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, co prowadzi do otrzymania chromatograficznie homogennego 9(E)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o Rf 0,446, o wzorze (IVa)
oraz chromatograficznie homogennego 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o Rf 0,355, o wzorze (IVb)
PL 193 742 B1
Etap 2:
Przekształcanie 9(E)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IVa) w 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę o wzorze ogólnym (I)
w którym A oznacza grupę NH, B jednocześ nie oznacza grupę C=O, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II)
R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, prowadzi się przez reakcję przegrupowania Beckmanna (patrz „Comprehensive Organic Chemistry”, I.O. Sutherland (red.), Pergamon Press, Nowy Jork, 1979, tom 2, 398-400 i 967-968). Generalnie, przegrupowanie Beckmanna ketoksymu prowadzi do karboksyamidu lub, w przypadku układów cyklicznych, do laktamów. Mechanizm przegrupowania obejmuje wstępne przekształcenie grupy hydroksylowej oksymu w lepszą grupę opuszczającą, która na drugim etapie reakcji jest odszczepiana z jednoczesną migracją atomu węgla w pozycję anti w stosunku do grupy opuszczającej. W środowisku wodnym jako półprodukt tworzy się jon nitrylowy, który reaguje z wodą, dając odpowiedni amid. Reakcję przegrupowania Beckmanna prowadzi się w warunkach kwaśnych, oboję tnych lub zasadowych. Powszechnie stosowane odczynniki kwaśne katalizujące przegrupowanie obejmują stężony kwas siarkowy, kwas polifosforowy, chlorek tionylu, pentachlorek fosforu, ditlenek siarki i kwas mrówkowy. Z powodu wrażliwości cząsteczek makrolidowych w środowisku kwaśnym, a szczególnie z powodu łatwości rozszczepiania obojętnego cukru L-kladynozy, odczynniki te nie są odpowiednie do przegrupowywania oksymu o wzorze (IVa) w 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę A o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, R1, R2 i R3 posiadają podane powyżej znaczenia. Korzystnie, przegrupowanie Beckmanna oksymu (IVa) przeprowadza się przez początkowe O-sulfonowanie grupy hydroksylowej oksymu halogenkami alkilosulfonylowymi, halogenkami arylosulfonylowymi lub bezwodnikami arylosulfonylowymi. Półprodukt będący sulfonianem oksymu izoluje się lub, zazwyczaj, przegrupowanie w pożądany produkt prowadzi się in situ. Generalnie, sulfonowanie i przegrupowanie prowadzi się w obecności organicznych lub nieorganicznych zasad.
PL 193 742 B1
Korzystne odczynniki sulfonujące, katalizujące przegrupowanie oksymu (IVa) obejmują chlorek metanosulfonylowy, chlorek benzenosulfonylowy, chlorek 4-acetyloamidosulfonylowy, chlorek p-toluenosulfonylowy, bezwodniki kwasów benzenosulfonowego i p-toluenosulfonowego. Reakcję prowadzi się w obecności zasad nieorganicznych, takich jak wodorowęglan sodowy lub węglan potasowy, bądź w obecnoś ci zasad organicznych, takich jak pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina i N,N-diizopropyloamina. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują mieszaniny wodne, takie jak aceton-woda i mieszanina dioksan-woda, oraz rozpuszczalniki organiczne, takie jak chlorek metylenowy, chloroform, octan etylowy, eter dietylowy, tetrahydrofuran, toluen, acetonitryl i pirydyna. Generalnie reakcję przeprowadza się przez zastosowanie 1-3-molowego nadmiaru odczynnika sulfonującego oraz z taką samą lub wyższą molową ilością zasady w temperaturze od -20 do 50°C. Często stosuje się pirydynę jako rozpuszczalnik i jednocześnie zasadę. Korzystnie, przegrupowanie Beckmanna oksymu (IVa) prowadzi się w mieszaninie aceton-woda z dwukrotnym molowym nadmiarem chlorku p-toluenosulfonylowego i wodorowęglanu sodowego. Jeśli jest to konieczne, produkt oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym przez zastosowanie układu chlorek metylenowymetanol-wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, uzyskując chromatograficznie homogenną 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę A.
Przegrupowanie Beckmanna 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IVb) w 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycynę A o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę C=O, B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, prowadzi się w analogiczny sposób, jak dla 9(E)-oksymu (IVa).
Etap 3:
6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę A lub 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycynę A z etapu 2, o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, R1, R2 i R3 maj ą znaczenie podane powyż ej, poddaje się, jeśli jest to odpowiednie, działaniu silnych kwasów, korzystnie 0,25-1,5 N kwasu solnego, w temperaturze pokojowej w ciągu 10-30 godzin, uzyskując pochodne 3-O-dekladynozylo-3-oksy 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A lub 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
Etap 4:
3-O-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycynę A lub 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycynę A z etapu 3, o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, poddaje się, jeżeli jest to pożądane, reakcji selektywnej acylacji grupy hydroksylowej w pozycji 2' dezozaminy. Acylacj ę prowadzi się przez stosowanie bezwodników kwasów karboksylowych posiadających do 4 atomów węgla, korzystnie bezwodnika kwasu octowego, w obecności zasad nieorganicznych lub organicznych w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 0 do 30°C, uzyskując 2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A lub 2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę acetylową. Jako odpowiednie zasady stosuje się wodorowęglan sodowy, węglan sodowy, węglan potasowy, trietyloaminę, pirydynę, tributyloaminę, korzystnie wodorowęglan sodowy. Jako odpowiedni obojętny rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenowy, dichloroetan, aceton, pirydynę, octan etylowy, tetrahydrofuran, korzystnie chlorek metylenowy.
Etap 5:
2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A lub 2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A z etapu 4, o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, poddaje się , jeśli jest to pożądane, utlenianiu grupy hydroksylowej w pozycji C-3 pierścienia aglikonowego zgodnie ze zmodyfikowanym procesem Moffata-Pfitznera stosując N,N-dimetyloaminopropylo-etylokarbodiimid w obecności dimetylosulfotlenku i trifluorooctanu pirydynowego jako katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w chlorku metylenowym, w temperaturze od 10°C do temperatury pokojowej, otrzymując 2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A lub 2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 i R2 razem oznaczają grupę ketonową, a R3 oznacza grupę acetylową.
PL 193 742 B1
Etap 6:
2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A lub 2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A z etapu 5, o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, R1, R2 i R3 maj ą znaczenie podane powyż ej, poddaje się nastę pnie solwolizie w niż szych alkoholach, korzystnie w metanolu, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, otrzymując 3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-9a-aza-9a-ho-moerytromycynę A lub 3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycynę A o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 i R2 razem oznaczają grupę ketonową, a R3 oznacza atom wodoru.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne związków według wynalazku otrzymuje się poprzez reakcję nowych związków z klasy 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A i 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze ogólnym (I), w którym A, B, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, z co najmniej równomolową ilością odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego, takiego jak kwasy solny, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy, trifluorooctowy, maleinowy, cytrynowy, stearynowy, bursztynowy, etylobursztynowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy i laurylosulfonowy, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji. Sole addycyjne izoluje się przez sączenie, jeśli są one nierozpuszczalne w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, przez wytrącanie nie-rozpuszczalnikiem lub przez odparowanie rozpuszczalnika, najczęściej metodą liofilizacji.
Przeciwbakteryjne działanie in vitro związków o wzorze (I) według wynalazku, w którym A, B, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi określono wobec szeregu standardowych mikroorganizmów testowych oraz izolatów klinicznych stosując metodę mikrorozcieńczeń zgodnie z protokołem NCCLS (The National Commitee for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, tom 10, nr 8, 1990, oraz Document M11-A2, tom 10, 15, 1991). Kontrolę laboratoryjną prowadzono przy użyciu kontrolnego szczepu Staphylococcus aureus ATCC 29213 (The American Type Culture Collection) zgodnie z protokołem NCCLS (Document M7-A2, Tabela 3, M100-S4).
W Tabeli 1 przedstawiono przeciwbakteryjne dział anie in vitro wobec szeregu standardowych mikroorganizmów testowych dla 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A z Przykładu 3 w porównaniu z azytromycyną, erytromycyną i klarytromycyną.
T a b e l a 1:
Przeciwbakteryjne działanie in vitro (MIC, mg/litr) 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A (Przykład 3) w porównaniu z azytromycyną (Az), erytromycyną (Er) i klarytromycyną (Cl).
| Mikroorganizm testowy | Az | Er | Cl | Przykład 3 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Listeria monocytogenes ATCC 7644 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,5 |
| Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | 1,0 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| Enterococcus faecalis ATCC 35550 | 0,5 | 1,0 | 0,25 | 1,0 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 6305 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Streptococcus pyogenes ATCC 19615 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Clostridium perfringens ATCC 13124 | 0,125 | 0,5 | 0,125 | 0,25 |
| Moraxella calarrhalis ATCC 25238 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Campylobacter fetus ATCC 19438 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Campylobacter jejuni ATCC 33291 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| Citroobacter freundii ATCC 8090 | 4,0 | 64,0 | 64,0 | 16,0 |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 2,0 | 32,0 | 32,0 | 8,0 |
PL 193 742 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Proteus mirabilis ATCC 12453 | 64,0 | >128,0 | 128,0 | 32,0 |
| Proteus mirabilis ATCC 43071 | 64,0 | >128,0 | >128,0 | 32,0 |
| Salmonella choleraesuis ATCC 13076 | 2,0 | 64,0 | 32,0 | 8,0 |
| Shigella flexneri ATCC 12022 | 1,0 | 32,0 | 32,0 | 4,0 |
| Yersinia enterocolitica ATCC 9610 | 1,0 | 16,0 | 16,0 | 4,0 |
| Haemophilus influenze ATCC 49247 | 0,5 | 2,0 | 4,0 | 1,0 |
| Haemophilus influenze ATCC 49766 | 1,0 | 4,0 | 8,0 | 1,0 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619 | 64,0 | >128,0 | >128,0 | 32,0 |
Sposób przedstawiono za pomocą poniższych Przykładów.
P r z y k ł a d 1
Przygotowywanie 8(E)- i 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
Metoda A
6-O-metyloerytromycynę A (2,0 g, 0,003 mola) w metanolu (100 ml) ogrzano do temperatury wrzenia, dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (2,0 g, 0,3 mola) i węglan sodowy (0,2 g, 0,002 mola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mieszaniem w ciągu 3 godzin. Następnie powtarzano dodawanie chlorowodorku hydroksyloaminy i węglanu sodowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu dalszych 6 godzin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano wodę (200 ml) i chloroform (100 ml), pH doprowadzono do 9,8, rozdzielono warstwy i warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad węglanem potasowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,0 g mieszaniny tytułowego produktu. Przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym z zastosowaniem układu chlorek metylenowymetanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, otrzymano 0,63 g chromatograficznie homogennego 9(E)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o Rf 0,446 oraz 0,61 g chromatograficznie homogennego 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o Rf 0,355.
9(E)-oksym:
Rf 0,418, octan etylu-(n-heksan)-dietyloamina, 100:100:20
IR (KBr) cm-1: 3449, 2974, 2939, 2832, 2788, 1735, 1638, 1459, 1379, 1348, 1169, 1112, 1054, 1012, 957, 835, 755.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,11 (H-13), 4,95 (H-1), 4,45 (H-1'), 4,03 (H-5), 3,77 (H-8), 3,76 (H-3), 3,75 (H-11), 3,66 (H-5), 3,48 (H-5'), 3,33 (3-OCH3), 3,24 (H-2'), 3,10 (6-OCH3), 3,03 (H-4), 2,89 (H-2), 2,57 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,37 (H-2a), 2,31/3'-N(CH3)2/, 1,93 (H-4), 1,93 (H-14a), 1,68 (H-4'a), 1,58 (H-2b), 1,53 (H-7a), 1,48 (6-CH3), 1,46 (H-14b), 1,31 (5-CH3), 1,25 (3-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,13 (10-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,08 (4-CH3), 1,00 (8-CH3), 0,86 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 175,5 (C-1), 169,2 (C-9), 102,5 (C-1'), 80,2 (C-5), 78,4 (C-6), 78,0 (C-3), 77,8 (C-4), 76,5 (C-13), 73,8 (C-12), 72,4 (C-3), 71,1 (C-2'), 70,0 (C-11), 68,2 (C-5'), 65,2 (C-5), 64,9 (C-3'), 50,8 (6-OCH3), 49,1 (3-OCH3), 44,7 (C-2), 40,1/3'-N(CH3)2/, 38,7 (C-4), 37,0 (C-7), 34,6 (C-2), 32,3 (C-10), 29,4 (C-4'), 24,9 (C-8), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (3-CH3), 20,8 (C-14), 19.6 (6-CH3), 18,3 (5-CH3), 18,2 (8-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 14,6 (10-CH3), 10,2 (15-CH3), 8,8 (4-CH3).
9(Z)-oksym:
Rf 0,300, octan etylu-(n-heksan)-dietyloamina, 100:100:20
IR (KBr) cm-1: 3433, 2973, 2939, 2832, 1733, 1638, 1459, 1379, 1348, 1286, 1169, 1114, 1054, 1011, 958, 892, 755.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,07 (H-13), 4,93 (H-1), 4,43 (H-1'), 4,03 (H-5), 3,89 (H-11), 3,77 (H-3), 3,62 (H-5), 3,48 (H-5'), 3,33 (3-OCH3), 3,21 (H-2'), 3,09 (6-OCH3), 3,06 (H-4), 2,88 (H-2), 2,74 (H-8), 2,65 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,36 (H-2a), 2,30/3'-N(CH3)2/, 1,96 (H-4), 1,94 (H-14a), 1,76 (H-14b), 1,67 (H-4'a), 1,59 (H-2b), 1,58 (H-7a), 1,47 (H-7b), 1,38 (6-CH3), 1,32 (10-CH3), 1,31 (5-CH3), 1,25 (3-CH3), 1,24 (5'-CH3), 1,19 (2-CH3), 1,14 (12-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,84 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,0 (C-1), 167,4 (C-9), 102,7 (C-1'), 96,0 (C-1), 80,4 (C-5), 78,7 (C-6), 78,5 (C-3), 77,8 (C-4), 76,9 (C-13), 74,7 (C-12), 72,6 (C-3), 70,9 (C-2'), 70,3 (C-11), 68,4
PL 193 742 B1 (C-5'), 65,5 (C-5), 65,3 (C-3'), 50,0 (6-OCH3), 49,3 (3-OCH3), 45,0 (C-2), 40,1/3'-N(CH3)2/, 38,9 (C-4), 37,0 (C-7), 35,6 (C-8), 34,7 (C-2), 34,1 (C-10), 28,9 (C-4'), 21,3 (3-CH3), 21,2 (5'-CH3), 21,1 (C-14), 19,7 (6-CH3), 19,6 (8-CH3), 16,4 (12-CH3), 15,7 (2-CH3), 10,7 (10-CH3), 10,4 (15-CH3), 9,8 (15-CH3).
Metoda B
6-O-metyloerytromycynę A (10,8 g, 0,014 mola) w metanolu (800 ml) ogrzano do temperatury wrzenia, następnie do roztworu reakcyjnego dodawano w czterech porcjach chlorowodorek hydroksyloaminy (27,0 g, 0,388 mola) i bezwodny octan sodowy (15,0 g, 0,183 mola) w ciągu 10 godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mieszaniem w cią gu dalszych 8 godzin. Metanol odparowano pod obniż onym ciś nieniem, dodano wodę (1500 ml) i chlorek metylenowy (200 ml) i ekstrahowano przez ekstrakcję gradientową w pH 5,0 i 9,8. Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,8 wysuszono nad węglanem potasowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 9,5 g mieszaniny tytułowego produktu. Przy użyciu chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym z zastosowaniem układu chlorek metylenowy-metanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, otrzymano chromatograficznie homogenne 9(E)-oksym 6-O-metyloerytromycyny A i 9(Z)-oksym 6-O-metyloerytromycyny A o właściwościach fizycznych identycznych z tymi z Metody A.
P r z y k ł a d 2
Przegrupowanie Beckmanna 9(E)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
9(E)-oksym 6-O-metyloerytromycyny A z Przykładu 1 (4,0 g, 0,005 mola) rozpuszczono w acetonie (130 ml) i roztwór schłodzono do temperatury 0-5°C. Następnie kroplami dodawano do niego w cią gu 1 godziny z mieszaniem roztwory chlorku p-toluenosulfonylowego (2,6 g, 0,01 mola) w acetonie (40 ml) i wodorowęglanu sodowego (0,830 g, 0,01 mola) w wodzie (130 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin, aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do roztworu wodnego dodano chloroform (40 ml), po czym ekstrahowano go przez ekstrakcję gradientową w pH 5,0 i 9,0. Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,0 odparowano, uzyskując 2,8 g 6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A.
Rf 0,218, octan etylu-(n-heksan)-dietyloamina, 100:100:20
IR (KBr) cm-1: 3449, 2974, 2939, 2834, 1734, 1706, 1659, 1534, 1459, 1379, 1274, 1169, 1111, 1053, 1011, 958.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6,12 (9a-CONH), 4,85 (H-1), 4,68 (H-13), 4,45 (H-1'), 4,21 (H-3), 4,16 (H-10), 4,07 (H-5), 3,75 (H-5), 3,49 (H-5'), 3,34 (3-OCH3), 3,32 (6-OCH3), 3,22 (H-11), 3,20 (H-2'), 3,04 (H-4), 2,83 (H-2), 2,43 (H-3'), 2,38 (H-2a), 2,30/3'-N(CH3)2), 2,22 (H-8), 2,07 (H-7a), 1,87 (H-14a), 1,67 (H-4'a), 1,57 (H-2b), 1,57 (H-14a), 1,36 (6-CH3), 1,33 (H-7b), 1,32 (5-CH3), 1,25 (3-CH3), 1,24 (H-4'b), 1,23 (5'-CH3), 1,23 (2-CH3), 1,18 (12-CH3), 1,16 (10-CH3), 1,09 (8-CH3), 1,02 (4-CH3), 0,89 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 179,5 (C-1), 177,3 (C-9), 102,5 (C-1'), 94,9 (C-1), 79,1 (C-6), 78,5 (C-5), 77,7 (C-4), 77,7 (C-13), 75,9 (C-3), 73,9 (C-12), 72,5 (C-3), 72,6 (C-11), 70,7 (C-2'), 68,2 (C-5'), 65,3 (C-5), 65,1 (C-3'), 51,0 (6-OCH3), 49,1 (3-OCH3), 45,1 (C-10), 44,5 (C-2), 41,3 (C-4), 40,0 /3'-N(CH3)2/, 39,6 (C-7), 35,4 (C-8), 34,4 (C-2), 28,8 (C-4'), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (3-CH3), 20,3 (C-14), 20,2 (6-CH3), 19,1 (8-CH3), 18,1 (5-CH3), 15,9 (12-CH3), 14,6 (2-CH3), 13,4 (10-CH3), 10,7 (15-CH3), 8,7 (4-CH3).
P r z y k ł a d 3
Przegrupowanie Beckmanna 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A
9(Z)-oksym 6-O-metyloerytromycyny A z Przykładu 1 (1,4 g, 0,002 mola) rozpuszczono w acetonie (50 ml) i roztwór schłodzono do temperatury 0-5°C. Następnie kroplami dodawano do niego w cią gu 1 godziny z mieszaniem roztwory chlorku p-toluenosulfonylowego (1,84 g, 0,014 mola) w acetonie (56 ml) i wodorowęglanu sodowego (1,16 g, 0,014 mola) w wodzie (180 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, aceton odparowano pod obniżonym ciśnieniem i do roztworu wodnego dodano chloroform (70 ml), po czym ekstrahowano go przez ekstrakcję gradientową w pH 5,0 i 9,0. Połączone ekstrakty organiczne o pH 9,0 odparowano, uzyskując 0,80 g produktu, który, jeśli było to pożądane, oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ chlorek metylenowy-metanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, otrzymując 6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycynę A o następujących stałych fizyczno-chemicznych:
PL 193 742 B1
Rf 0,152, octan etylu-(n-heksan)-dietyloamina, 100:100:20
IR (KBr) cm-1: 3442, 2974, 2938, 2833, 1736, 1648, 1535, 1459, 1379, 1284, 1169, 1110, 1055, 1013, 960, 902.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,78 (8a-CONH), 5,02 (H-1), 4,96 (H-13), 4,41 (H-1'), 4,19 (H-8), 4,02 (H-5), 3,96 (H-3), 3,69 (H-5), 3,51 (H-11), 3,47 (H-5'), 3,32 (3-OCH3), 3,18 (H-2'), 3,16 (6-OCH3), 3,02 (H-4), 2,68 (H-2), 2,44 (H-3'), 2,35 (H-2a), 2,29 /3'-N(CH3)2/, 2,22 (H-10), 1,92 (H-4), 1,91 (H-14a), 1,68 (H-7a), 1,64 (H-4'a), 1,56 (H-2b), 1,53 (H-7b), 1,47 (H-14b), 1,39 (6-CH3), 1,29 (5-CH3), 1,24 (3-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,18 (10-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,13 (8-CH3), 1,07 (4-CH3), 0,88 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,0 (C-1), 174,3 (C-9), 102,9 (C-1'), 95,1 (C-1), 80,1 (C-5), 78,6 (C-6), 77,9 (C-4), 77,2 (C-3), 76,7 (C-13), 74,0 (C-12), 72,6 (C-3), 70,4 (C-2'), 70,1 (C-11), 68,7 (C-5'), 65,4 (C-3'), 65,2 (C-5), 51,5 (6-OCH3), 49,1 (3-OCH3), 45,4 (C-2), 42,6 (C-7), 42,1 (C-4), 41,8 (C-10), 40,6 (C-8), 40,0/3'-N(CH3)2/, 34,5 (C-2), 28,3 (C-4'), 23,5 (6-CH3), 21,3 (C-14), 21,2 (12-CH3),
21,1 (5'-CH3), 21,1 (3-CH3), 17,9 (5-CH3), 15,8 (8-CH3), 14,8 (2-CH3), 10,8 (15-CH3), 9,2 (10-CH3),
9,1 (4-CH3).
P r z y k ł a d 4
3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycy-na A
Substancję z Przykładu 2 (1,5 g, 0,002 mola) rozpuszczono w 0,25 N kwasie solnym (40 ml) i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenowy (30 ml) (pH 1,8) i pH mieszaniny doprowadzono do 9,0 stężonym amoniakiem, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwa razy więcej chlorkiem metylenowym. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, a następnie odparowano, otrzymując 1,3 g nieoczyszczonego produktu, który, jeśli było to odpowiednie, oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ chlorek metylenowy-metanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5. Z 0,9 g nieoczyszczonego produktu wyizolowano 0,65 g chromatograficznie homogennej 3-dekla-dynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o następujących stałych fizyczno-chemicznych:
Rf 0,152, octan etylu-(n-heksan)-dietyloamina, 100:100:20
IR (KBr) cm-1: 3438, 2973, 2939, 2879, 2788, 1702, 1658, 1535, 1458, 1373, 1329, 1270, 1173, 1112, 1050, 985, 958, 937.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,16 (9a-CONH), 4,63 (H-13), 3,81 (H-5), 4,45 (H-1'), 4,13 (H-10), 3,78 (H-3), 3,55 (H-5'), 3,30 (6-OCH3), 3,25 (H-2'), 3,16 (H-11), 2,66 (H-2), 2,51 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,26 /3'-N(CH3)2), 2,05 (H-4), 1,92 (H-14a), 1,84 (H-7a), 1,68 (H-4'a), 1,57 (H-14b), 1,43 (H-7b), 1,38 (6-CH3), 1,33 (2-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (H-4b'), 1,20 (10-CH3), 1,11 (8-CH3), 1,01 (4-CH3), 0,91 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 179,3 (C-1), 176, 9 (C-9), 106,4 (C-1'), 88,1 (C-5), 79,1 (C-6), 78,7 (C-13), 78,0 (C-3), 73,8 (C-12), 73,9 (C-11), 70,2 (C-2'), 69,7 (C-5'), 65,4 (C-3'), 49,9 (6-OCH3), 45,6 (C-10), 43,9 (C-2), 40,8 (C-7), 39,9/3'-N(CH3)2/, 35,6 (C-4), 32,8 (C-8), 27,8 (C-4'), 20,9 (5'-CH3), 20,5 (C-14), 18,3 (6-CH3), 17,4 (8-CH3), 15,8 (12-CH3), 15,9 (2-CH3), 14,8 (10-CH3), 10,7 (15-CH3), 7,5 (4-CH3).
P r z y k ł a d 5
3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyna A
Z substancji z Przykładu 3 (1,5 g, 0,002 mola) otrzymano, zgodnie ze sposobem opisanym w Przykł adzie 4, 1,2 g nieoczyszczonego produktu, który, jeż eli był o to pożądane, oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ chlorek metylenowymetanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, otrzymując chromatograficznie homogenną 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycynę A o następujących stałych fizyczno-chemicznych:
Rf 0,195, chloroform-metanol-stężony wodorotlenek amonowy, 6:1:0,1
IR (KBr) cm-1: 3438, 2974, 2939, 2788, 1733, 1648, 1535, 1458, 1378, 1263, 1165, 1113, 1075, 985, 958, 937.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,58 (9a-CONH), 5,09 (H-13), 4,38 (H-1'), 3,76 (H-5), 3,92 (H-8), 3,80 (H-3), 2,64 (H-2), 3,54 (H-5'), 3,47 (H-11), 3,25 (H-2'), 2,11 (H-4), 3,12 (6-OCH3), 2,48 (H-3'), 2,38 (H-10), 2,25 /3'-N(CH3)2/, 1,94 (H-14a), 2,11 (H-7a), 1,66 (H-4'a), 1,51 (H-7b), 1,50 (H-14b), 1,31 (2-CH3), 1,39 (6-CH3), 1,12 (4-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (H-4'b), 1,20 (10-CH3), 1,25 (8-CH3), 1,13 (12-CH3), 0,88 (15-CH3).
PL 193 742 B1 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176,0 (C-1), 174,4 (C-9), 106,1 (C-1'), 89,6 (C-5), 77,3 (C-6), 75,8 (C-13), 78,3 (C-3), 74,3 (C-12), 70,3 (C-11), 69,9 (C-2'), 69,4 (C-5'), 64,9 (C-3'), 49,7 (6-OCH3), 42,1 (C-10), 43,8 (C-2), 41,7 (C-7), 39,9 /3'-N(CH3)2/, 35,2 (C-4), 42,4 (C-8), 27,4 (C-4'), 22,3 (5'-CH3), 20,9 (C-14), 20,4 (6-CH3), 20,5 (8-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,2 (2-CH3), 9,5 (10-CH3), 10,1 (15-CH3), 7,50 (4-CH3).
P r z y k ł a d 6
2'-O-octan 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A
Do roztworu 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (0,750 g, 0,0012 mola) z Przykładu 4 w chlorku metylenowym (25 ml) dodano wodorowęglan sodowy (0,440 g, 0,0052 mola) i bezwodnik kwasu octowego (0,128 ml, 0,0013 mola) i mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodorowę glanu sodowego (30 ml), warstwy rozdzielono i część wodną ponownie ekstrahowano chlorkiem metylenowym (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu i wodą , i odparowano otrzymują c 0,750 g nieoczyszczonego produktu tytuł owego o nastę pują cych stałych fizyczno-chemicznych:
Rf 0,403 chloroform-metanol-stężony wodorotlenek amonowy, 6:1:0,1
IR (KBr) cm-1: 3455, 2974, 2940, 2880, 2787, 1748, 1702, 1658, 1540, 1459, 1376, 1239, 1173, 1112, 1061, 986, 958, 937, 904.
P r z y k ł a d 7
2' -O-octan 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyny A
Do roztworu 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (1,5 g, 0,0024 mola) z Przykładu 5 w chlorku metylenowym (40 ml) dodano wodorowęglan sodowy (0,88 g, 0,01 mola) i bezwodnik kwasu octowego (0,250 ml, 0,0025 mola), a następnie, zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie 6, otrzymano 1,4 g produktu tytułowego o następujących stałych fizycznochemicznych:
Rf 0,423 chloroform-metanol-stężony wodorotlenek amonowy, 6:1:0,1
IR (KBr) cm-1: 3394, 2972, 2939, 2784, 1736, 1649, 1542, 1459, 1376, 1262, 1165, 1085, 1059, 986, 958, 904.
P r z y k ł a d 8
3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyna A
Do roztworu 2'-O-octanu 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (0,760 g, 0,0012 mola) z Przykładu 6 w chlorku metylenowym (15 ml) dodano dimetylosulfotlenek (1,27 ml) i N,N-dimetyloaminopropylo-etylo-karbodiimid (1,335 g, 0,007 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 15°C, a następnie, mieszając i utrzymując tę temperaturę, w ciągu trzydziestu minut stopniowo dodawano kroplami roztwór trifluorooctanu pirydynowego (1,37 g, 0,007 mola) w chlorku metylenowym (5 ml). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej stopniowo podwyższono do temperatury pokojowej, mieszanie kontynuowano w ciągu dalszych 3 godzin, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NaCl (20 ml) oraz chlorku metylenowego (20 ml). Po alkalizacji mieszaniny reakcyjnej do pH 9,5 2 N NaOH, ekstrahowano ją CH2Cl2, ekstrakty organiczne kolejno przemyto nasyconym roztworem NaCl, NaHCO3 i wodą, a następnie wysuszono nad K2CO3. Po przesączeniu i odparowaniu chlorku metylenowego pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 0,800 g oleistej pozostałości. Oleistą pozostałość poddano metanolizie (30 ml metanolu) w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol odparowano pod obniżonym ciś nieniem i otrzymaną pozostałość (0,625 g) oczyszczono przez niskociśnieniową chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników dichlorometan-metanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:0,5. Przez odparowanie połączonych ekstraktów o Rf 0,235, otrzymano chromatograficznie homogenny produkt tytułowy o następujących stałych fizyczno-chemicznych:
Rf 0,235, chlorek metylenowy-metanol-stężony wodorotlenek amonowy, 90:9:0,5
IR (KBr) cm-1: 3438, 2975, 2939, 2878, 2787, 1744, 1655, 1530, 1458, 1380, 1340, 1304, 1169, 1111, 1075, 1051, 986, 959, 940.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6,63 (9a-CONH), 4,64 (H-13), 4,49 (H-5), 4,41 (H-1'), 4,20 (H-10), 3,90 (H-2), 3,64 (H-5'), 3,34 (H-11), 3,20 (H-2'), 3,07 (6-OCH3), 3,02 (H-4), 2,51 (H-3'), 2,30 (H-8), 2,27/3'-N(CH3)2/, 1,94 (H-14a), 1,94 (H-7a), 1,69 (H-4'a), 1,63 (H-14b), 1,42 (H-7b), 1,40 (2-CH3), 1,30 (5'-CH3), 1,29 (4-CH3), 1,26 (6-CH3), 1,25 (H-4'b), 1,22 (12-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,10 (8-CH3), 0,91 (15-CH3).
PL 193 742 B1 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 206,8 (C-3), 177,3 (C-1), 173,8 (C-9), 102,6 (C-1'), 79,3 (C-13), 78,4 (C-6), 74,4 (C-5), 73,9 (C-12), 73,1 (C-11), 70,0 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,5 (C-3'), 50,1 (6-OCH3), 49,0 (C-2), 46,2 (C-4), 45,3 (C-10), 40,3 (C-7), 40,0/3'-N(CH3)2/, 34,6 (C-8), 28,3 (C-4'), 21,0 (6-CH3), 20,7 (C-14), 19,6 (5'-CH3), 18,6 (8-CH3), 15,9 (12-CH3), 14,1 (2-CH3), 14,1 (2-CH3), 13,9 (10-CH3), 13,9 (4-CH3), 10,7 (15-CH3).
P r z y k ł a d 9
3-dekladynozylo-3-okso-6-O-metylo-8a-aza-8a-homoerytromycyna A
Do roztworu 2'-O-octanu 3-dekladynozylo-3-oksy-6-O-homo-erytromycyny A (1,4 g, 0,0022 mola) z Przykładu 7 w chlorku metylenowym (30 ml) dodano dimetylosulfotlenek (2,5 ml) i N,N-dimetyloaminopropylo-etylo-karbodiimid (2,7 g, 0,014 mola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 15°C i, mieszając i utrzymując tę temperaturę, w ciągu 30 minut stopniowo dodawano kroplami roztwór trifluorooctanu pirydyny (2,7 g, 0,014 mola) w chlorku metylenowym (10 ml). Zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie 8, otrzymano 1,1 g tytułowego produktu o następujących stałych fizycznochemicznych:
IR (KBr) cm-1: 3435, 2975, 2939, 2879, 2788, 1746, 1648, 1542, 1458, 1379, 1339, 1302, 1166, 1111, 1076, 1052, 986, 960, 918.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5,89 (9a-CONH), 5,08 (H-13), 4,42 (H-1'), 4,03 (H-8), 3,78 (H-2), 3,60 (H-5'), 3,58 (H-11), 3,18 (H-2'), 3,05 (H-4), 2,91 (6-OCH3), 2,49 (H-3'), 2,39 (H-10), 2,27/3'-N(CH3)2/, 1,96 (H-14a), 1,68 (H-7a), 1,68 (H-4'a), 1,50 (H-14b), 1,41 (2-CH3), 1,32 (6-CH3), 1,30 (4-CH3), 1,25 (5'-CH3), 1,23 (H-4'b), 1,20 (10-CH3), 1,19 (8-CH3), 1,17 (12-CH3), 0,88 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 206,2 (C-3), 170,0 (C-9), 174,6 (C-1), 103,1 (C-1'), 78,2 (C-6), 77,9 (C-5), 77,5 (C-13), 74,1 (C-12), 70,6 (C-11), 70,0 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,5 (C-3'), 50,5 (6-OCH3), 40,4 (C-2), 47,6 (C-4), 42,2 (C-10), 42,1 (C-7), 41,6 (C-8), 39,9 3'-N(CH3)2/, 28,0 (C-4'), 22,8 (8-CH3), 21,2 (C-14), 20,8 (5'-CH3), 20,1 (6-CH3), 16,1 (12-CH3), 15,4 (2-CH3), 14,4 (4-CH3), 10,5 (15-CH3),
10,1 (10-CH3).
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, grupę L-kladynozylową o wzorze (II) lub razem z R2 oznacza grupę ketonową, R2 oznacza atom wodoru lub razem z R1 oznacza grupę ketonową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową C1-C4.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.PL 193 742 B1
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O,R1 oznacza grupę OH, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
- 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH,R1 oznacza grupę OH, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru.
- 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O,R1 oznacza grupę OH, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę alkanoilową C1-C4.
- 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R3 oznacza grupę acetylową.
- 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH,R1 oznacza grupę OH, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę alkanoilową C1-C4.
- 9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że R3 oznacza grupę acetylową.
- 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O,R1 i R2 razem oznaczają grupę ketonową, a R3 oznacza atom wodoru.
- 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH,R1 i R2 razem oznaczają grupę ketonową, a R3 jest atomem wodoru.
- 12. Sposób wytwarzania związku z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I) oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, grupę L-kladynozylową o wzorze (II) lub razem z R2 oznacza grupę ketonową, R2 oznacza atom wodoru lub razem z R1 oznacza grupę ketonową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową C1-C4, znamienny tym, że 6-O-metyloerytromycynę o wzorze (III) poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności odpowiednich zasad nieorganicznych lub organicznych, otrzymując mieszaninę 9(E)- i 9(Z)-oksymów 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IV)PL 193 742 B1 którą, jeśli jest to konieczne, poddaje się rozdziałowi na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując układ chlorek metylenowy-metanol-stężony wodorotlenek amonowy w stosunku 90:9:1,5, co prowadzi do otrzymania chromatograficznie homogennego 9(E)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o Rf 0,446, o wzorze (IVa) oraz chromatograficznie homogennego 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o Rf 0,355, o wzorze (IVb) a nastę pnie reakcji przegrupowania Beckmanna z halogenkami arylosulfonylowymi, korzystnie chlorkiem p-toluenosulfonylowym, w obecności zasad nieorganicznych, korzystnie wodorowęglanu sodowego, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników obojętnych dla reakcji, korzystnie w mieszaninie aceton-woda, otrzymując w przypadku 9(E)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IVa) związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, B oznacza grupę C=O, R1 oznacza grupę L-kladynozylową o wzorze (II), a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, lub, w przypadku 9(Z)-oksymu 6-O-metyloerytromycyny A o wzorze (IVb), związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę C=O, B oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę L-kladynozylową, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, który poddaje się następnie działaniu rozcieńczonych kwasów nieorganicznych, korzystnie 0,25 N kwasu solnego, w temperaturze pokojowej, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, a R2 i R3 są takie same i oznaczają atomy wodoru, który poddaje się następnie reakcji selektywnej acylacji z bezwodni18PL 193 742 B1 kami kwasów karboksylowych posiadającymi do 4 atomów węgla, korzystnie bezwodnikiem kwasu octowego, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie chlorku metylenowym, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 oznacza grupę OH, a R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę acetylową, który poddaje się następnie utlenianiu diimidami, korzystnie N,N-dimetyloaminopropylo-etylo-karbodiimidem, w obecności dimetylosulfotlenku i trifluorooctanu pirydyny jako katalizatora, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie chlorku metylenowym, w temperaturze od 10°C do temperatury pokojowej, otrzymując związek o wzorze ogólnym (I), w którym A oznacza grupę NH, a B jednocześnie oznacza grupę C=O, lub A oznacza grupę C=O, a B jednocześnie oznacza grupę NH, R1 razem z R2 oznaczają grupę ketonową, a R3 oznacza grupę acetylową, który następnie poddaje się reakcji odacetylowania w pozycji 2' na drodze solwolizy w niższych alkoholach, korzystnie w metanolu w temperaturze pokojowej otrzymując związek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę NH i B w tym samym czasie oznacza grupę C=O lub A oznacza grupę C=O i B w tym samym czasie oznacza grupę NH, R1 łącznie z R2 oznaczają grupę ketonową, a R3 oznacza atom wodoru, który, jeż eli jest to pożądane, poddaje się następnie reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, otrzymując ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna użyteczna do leczenia infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt, znamienna tym, że zawiera skuteczne przeciwbakteryjnie ilości związku z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami jak określono w zastrz. 1, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 14. Zastosowanie związku z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyny A o wzorze ogólnym (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych jak określono w zastrz. 1 w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenie infekcji bakteryjnych u ludzi i zwierząt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR980189A HRP980189B1 (en) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Novel 15-membered lactams ketolides |
| PCT/HR1999/000004 WO1999051616A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-04-02 | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343441A1 PL343441A1 (en) | 2001-08-13 |
| PL193742B1 true PL193742B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=10946724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99343441A PL193742B1 (pl) | 1998-04-06 | 1999-04-02 | Związek z klasy antybiotyków makrolidowych erytromycyty A, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110965A (pl) |
| EP (1) | EP1070077B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002510701A (pl) |
| KR (1) | KR100600463B1 (pl) |
| CN (1) | CN1141312C (pl) |
| AR (1) | AR019261A1 (pl) |
| AT (1) | ATE241638T1 (pl) |
| AU (1) | AU3046499A (pl) |
| BG (1) | BG64600B1 (pl) |
| BR (1) | BR9910115A (pl) |
| CA (1) | CA2327775C (pl) |
| DE (1) | DE69908338T2 (pl) |
| DK (1) | DK1070077T3 (pl) |
| EE (1) | EE04283B1 (pl) |
| ES (1) | ES2200512T3 (pl) |
| HK (1) | HK1036457A1 (pl) |
| HR (1) | HRP980189B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0101817A3 (pl) |
| IL (2) | IL138837A0 (pl) |
| NO (1) | NO317982B1 (pl) |
| PL (1) | PL193742B1 (pl) |
| PT (1) | PT1070077E (pl) |
| RU (1) | RU2211222C2 (pl) |
| SI (1) | SI1070077T1 (pl) |
| SK (1) | SK284169B6 (pl) |
| UA (1) | UA70941C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999051616A1 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US20030099715A1 (en) * | 2000-03-28 | 2003-05-29 | Schwarz Franz Xaver | Granulated particles with masked taste |
| GB0025688D0 (en) * | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| OA12845A (en) * | 2001-08-21 | 2006-09-15 | Pfizer Prod Inc | Single dose azithromycin for treating respiratory infections. |
| CA2476448A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Antibiotic conjugates |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| WO2003070174A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| NZ537717A (en) | 2002-07-08 | 2006-04-28 | Pliva Istrazivacki Inst D | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
| AU2003264917A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| AU2006215315B2 (en) | 2005-01-13 | 2012-02-16 | Glaxo Group Limited | Macrolides with anti-inflammatory activity |
| WO2006120541A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| CN103193840A (zh) * | 2006-05-01 | 2013-07-10 | 大正制药株式会社 | 大环内酯衍生物 |
| WO2009007988A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime |
| AU2010209732B2 (en) * | 2009-01-30 | 2012-12-20 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory macrolide |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| EP3216798A3 (en) * | 2010-12-09 | 2017-10-25 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
| CN113573779A (zh) * | 2018-11-19 | 2021-10-29 | 齐卡尼治疗股份有限公司 | C10-亚烷基取代的13元大环内酯及其用途 |
| WO2021084411A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hikal Limited | Substantially pure clarithromycin 9-oxime and its preparation thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| US5202434A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| WO1994026758A1 (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
-
1998
- 1998-04-06 HR HR980189A patent/HRP980189B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 US US09/127,764 patent/US6110965A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-04 UA UA2000106059A patent/UA70941C2/uk unknown
- 1999-04-02 IL IL13883799A patent/IL138837A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 SI SI9930366T patent/SI1070077T1/xx unknown
- 1999-04-02 BR BR9910115-7A patent/BR9910115A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 CA CA002327775A patent/CA2327775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 PL PL99343441A patent/PL193742B1/pl unknown
- 1999-04-02 KR KR1020007011140A patent/KR100600463B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 ES ES99911955T patent/ES2200512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 EE EEP200000587A patent/EE04283B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 AT AT99911955T patent/ATE241638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 DE DE69908338T patent/DE69908338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 CN CNB998063568A patent/CN1141312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 WO PCT/HR1999/000004 patent/WO1999051616A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-02 AU AU30464/99A patent/AU3046499A/en not_active Abandoned
- 1999-04-02 RU RU2000128042/04A patent/RU2211222C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 JP JP2000542337A patent/JP2002510701A/ja active Pending
- 1999-04-02 PT PT99911955T patent/PT1070077E/pt unknown
- 1999-04-02 DK DK99911955T patent/DK1070077T3/da active
- 1999-04-02 SK SK1502-2000A patent/SK284169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 EP EP99911955A patent/EP1070077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 HU HU0101817A patent/HUP0101817A3/hu unknown
- 1999-04-05 AR ARP990101519A patent/AR019261A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138837A patent/IL138837A/en unknown
- 2000-10-05 NO NO20005015A patent/NO317982B1/no unknown
- 2000-11-06 BG BG104913A patent/BG64600B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-24 HK HK01107415A patent/HK1036457A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1070077B1 (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| CA2306963C (en) | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| EP1181298B1 (en) | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| CZ20003704A3 (cs) | 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana | |
| CZ20001319A3 (cs) | Nové 3,6-hemiketaly ze třídy 9a-azalidů | |
| HRP970551A2 (en) | Novel o-methyl azythromycin derivatives |