SK15022000A3 - 15-členné laktámové ketolidy s antibakteriálnou účinnosťou - Google Patents

15-členné laktámové ketolidy s antibakteriálnou účinnosťou Download PDF

Info

Publication number
SK15022000A3
SK15022000A3 SK1502-2000A SK15022000A SK15022000A3 SK 15022000 A3 SK15022000 A3 SK 15022000A3 SK 15022000 A SK15022000 A SK 15022000A SK 15022000 A3 SK15022000 A3 SK 15022000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
methyl
aza
Prior art date
Application number
SK1502-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284169B6 (sk
Inventor
Gorjana Lazarevski
Gabrijela Kobrehel
�eljko KELNERI�
Original Assignee
Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo filed Critical Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo
Publication of SK15022000A3 publication Critical patent/SK15022000A3/sk
Publication of SK284169B6 publication Critical patent/SK284169B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

15-členné laktámové ketolidy s antibakteriálnou účinnosťou
Oblasť techniky
Medzinárodná patentová klasifikácia: A 61 K 31/70, C 07 H 17/08. Tento vynález sa týka nových zlúčenín triedy makrolidových antobiotík erytromycínu A. Zvlášť sa týka ketoazalidov triedy 6-O-metyl-8a-aza-8a-homo- a 6-O-metyl-9a-aza-9ahomoerytromycínu A, jeho medziproduktov a spôsobu jeho prípravy, jeho farmaceutický prijateľných aditívnych solí s anorganickými a organickými kyselinami, spôsobu prípravy farmaceutických kompozícií, ako aj použitia farmaceutických kompozícií na liečbu bakteriálnych infekcií.
Doterajší stav techniky
Erytromycín A je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra sa vyznačuje 14-členným laktónovým kruhom majúcim C-9 ketón a dva cukry, L-kladinózu a Ddezozamin, ktoré sú glykozidicky viazané v C-3 a C-5 polohách k aglykónovej časti molekuly (McGuire: Antobiot. Chemother., 1952, 2: 281). Viac než 40 rokov bol erytromycín A považovaný za bezpečné a aktívne antimikróbne činidlo na liečbu respiračných a genitálnych infekcií spôsobených gram-pozitívnymi baktériami s kmeňmi ako sú Legionella, Mycoplazma, Chlamidia a Helicobacter. Pozorované zmeny v biopôsobení po aplikácii orálnych prípravkov, žalúdočná intolerancia u mnohých pacientov a strata účinnosti v kyslom prostredí sú hlavnými nevýhodami terapeutického použitia erytromycínu A. Spirocyklizácia aglykónového kruhu je úspešne inhibovaná chemickou premenou C-9 ketónu alebo hydroxylových skupín v polohe C-6 a / alebo C-12. Teda napr. oximáciou C-9 ketónu erytromycínu A s hydroxylamín hydrochloridom, Beckmannovým prešmykom získaného 9(E)-oxímu a redukciou takto vytvoreného 6,9-iminoéteru (6-deoxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A 6,9-cyklického iminoéteru), bol získaný 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A, prvý polosyntetický makrolid majúci 15-členný azalaktónový kruh (Kobrehel G. et al., US Pat. 4 328 334, 5/1982). Redukčnou metyláciou novo zavedenej endocyklickej 9a-aminoskupiny podľa spôsobu Eschweiler-Clarka, bol syntetizovaný 9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9ahomoerytromycín A (AZITHROMYCIN), prototyp triedy nových azalidových antibiotík (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/1982). Naviac pri širokom antimikróbnom spektre vrátane gram-negartívnych baktérií sa azitromycín vyznačuje dlhým biologickým polčasom, špecifickým prenosovým mechanizmom na miesto aplikácie a krátkym terapeutickým časom. Azitromycín je schopný penetrovať a akumulovať vo fágocytoch ľudského tela, čoho výsledkom je zlepšené pôsobenie na vnútrobunkové patogénne mikroorganizmy kmeňov Legionela, Chlamydia a Helicobacter.
Ďalej je známe, že C-6/C-12 spirocyklizácia erytromycínu A je tiež inhibovaná O-metyláciou C-6 hydroxylovej skupiny aglykónového kruhu (Watanabe Y., et al., US Pat. 4 331 803, 5/1982). Reakciou erytromycínu A s benzyloxykarbonylchloridom nasledovanou metyláciou získaného 2,-0,3,-N-bis(benzyloxykarbonyl)-derivátu, elimináciou ochranných skupín a 3'-N-metyláciou je vytvorený 6-O-metyl-erytromycín A (CLARITHROMYCIN) (Morimoto S. et al., J. Antibiotics 1984, 37, 187). Ak sa porovná s erytromycínom A, potom claritromycín je značne stabilnejší v kyslom prostredí a vykazuje zvýšenú účinnosť in vitro oproti gram-pozitívnym bakteriálnym kmeňom (Kirst H.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989,1419).
Nové zistenia na 14-členných makrolidoch vedú k novým typom makrolidových antobiotík, konkrétne ketolidov, vyznačujúcich sa ketoskupinami namiesto neutrálneho cukru L-kladinóza, dobre známho svojou nestabilitou aj v slabo kyslom prostredí (Agouridas C. et al., EP 596802 A1, 5/1994, Ie Martret O., FR 2697524 A1, 5/94). Ketolidy vykazujú výrazne zlepšené pôsobenie in vitro oproti MLS (makrolid, lincosamid a streptogramín B) vyvolané rezistentnými organizmami (Jamjian C., Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41, 485).
Podľa známeho a stanoveného doterajšieho stavu techniky neboli dosiaľ popísané 15-členné ketolidy z triedy 6-0-metyl-8a-aza-8a-homo- a 6-O-metyl-9aaza-9a-homoerytromycínu A a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, spôsoby a medziprodukty pre ich prípravu, ako aj spôsoby prípravy farmaceutických prípravkov a ich použitie.
Podstata vynálezu
Predmet predkladaného vynálezu je predstavovaný Beckmannovým prešmykom 9(E)- a 9(Z) 6-O-metyl-erytromycínu A, hydrolýzou kladinózy v takto získaných 8a- a 9a-laktámoch, ochranou hydroxylových skupín v 2'-polohe dezozamínu, oxidáciou 3hydroxylovej skupiny a odstránením ochranných skupín, čím sa získajú nové, doteraz nepopísané 15-členné ketoazalidy z triedy 6-O-metyl-8a-aza-8a-homo- a 6-0-metyl9a-aza-9a-homoerytromycínu A.
Nové 15-členné ketoazalidy z triedy 6-O-metyl-8a-aza-8a-homo- a 6-0-metyl-9aaza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I)
0) v ktorom
A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NG skupinu,
R1 predstavuje OH skupinu, L-kladinozylovú skupinu vzorca (II)
(H) alebo spolu s R2 predstavuje ketón,
R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón,
R3 predstavuje vodík alebo C1-C4 alkanoylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľne adične soli s anorganickými alebo organickými kyselinami boli získané nasledovne.
Krok 1:
Prvý krok tohto vynálezu obsahuje oximáciu C-9 ketónu 6-O-metylerytromycínu A (claritromycín A) vzorca ÍIIB
ch3 (III) na príslušný oxím. Konverzia ketónu na oxím je dobre známa reakcia obvykle vykonávaná s hydroxylamín hydrochloridom v prítomnosti vhodných anorganických alebo organických zásad vo vhodnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle. Hydroxylamín hydrochlorid sa používa v 1 až 15-násobnom akvimolárnom nadbytku, prednostne v 10-násobnom ekvimolárnom nadbytku vzhľadom na claritromycin. Ako vhodné zásady sa používajú alkalické hydroxidy, uhličitany, hydrouhličitany a octany tam, kde sa používajú ako rozpúšťadlá C1-C3 alkoholy. Preferovanou zásadou je uhličitan sodný alebo octan sodný a prednostným rozpúšťadlom je metanol. Vo všeobecnosti sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 0°C do 80°C, prednostne pri 65°C po dobu od 2 hodín do niekoľko dní, ale hlavne sa uskutočňuje od 8 do 20 hodín. Úprava je vykonávaná obvyklým spôsobom, napr. odparením rozpúšťadla vo vákuu, pridaním zmesi vody a organického rozpúšťadla s nasledovnou extrakciou v alkalickom prostredí, prednostne pri pH 8,0 až 10,0. Ako rozpúšťadlá pre extrakciu produktu sa používajú metylénchlorid, chloroform, etylacetát, dietyléter a toluén, pričom preferovaný je chloroform. Produkt je izolovaný separáciou organickej vrstvy a odparením rozpúšťadla, pri vzniku 6-O-metylerytromycín A 9(E)- a 9(Z)-oximu vzorca (IV) πμ
chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metanol hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5 pri vzniku chormatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxímu s Rf 0.446 všeobecného vzorca (IVa)
CH3 (IVa) a chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycin A 9(Z)-oxímu s Rf 0,355 všeobecného vzorca (IVb)
CH3 (IVb)
Krok 2:
Konverzia 6-O-metyl-erytromycín A 9(E)-oxímu všeobecného vzorca (IVa) metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A všeobecného vzorca (I) na 6-0-
CH3 v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu všeobecného vzorca (II) skupinu,
•R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, (») je vykonaná reakciou Beckmannovho prešmyku (viď „Comprehesive Organic Chemistry“, 1.0. Sutherland (Ed.), pergamon Press, new York, 1979, Vol. 2, 398-400 a 967-968). Vo všeobecnosti Beckamnnov prešmyk ketoxímov vedie ku karboxamidu, alebo v prípade cyklických systémov, klaktámom. Mechanizmus prešmyku obsahuje úvodnú konverziu oxímhydroxylu na lepšie odchádzajúcu skupinu, ktorá v druhom reakčnom kroku je odštiepená pri súčasnej migrácii atómu uhlíka v protipolohe vzhľadom na odchádzajúcu skupinu. Vo vodnom prostredí je ako medziprodukt vytvorený nitrilový ión, ktorý reaguje s vodou pri vzniku príslušného amidu.
Reakcia Beckmannovho prešmyku je vykonávaná v kyslých, neutrálnych a zásaditých podmienkach. Známe acidické činidlá katalyzujúce prešmyk zahrňujú koncentrovanú kyselinu sírovú, kyselinu polyfosforečnú, tionylchlorid, pentachlorid kyseliny fosforečnej, dioxid síry a kyselinu mravčiu. Pre citllivosť molekuly makrolidu v kyslom prostredí a najmä pre ľahkosť štiepenia neutrálneho cukru L-kladinóza nie sú tieto reakčné činidlá vhodné pre prešmyk oxímu všeobecného vzorca (IVa) na 6O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú vyššie uvedené významy. Prednostne je Beckmannov prešmyk oxímu (IVa) vykonaný počiatočnou sulfonáciou oxímhydroxylu s alkylsulfonylhalogenidmi, arylsulfonylhalogenidmi alebo arylsulfonylanhydridmi. Medziprodukt oxímsulfonát je izolovaný, alebo obvykle je vykonaný prešmyk in situ na žiadaný produkt. Vo všeobecnosti sú sulfonácia a prešmyk vykonané v prítomnosti organických alebo anorganických zásad.
Preferované sulfonačné činidlá katalyzujúce prešmyk oxímu (Iva) zahrňujú metánsulfonylchlorid, benzénsulfonylchlorid, 4-acetylaminodsulfonylchlorid, ptoluénsulfonylchlorid, anhydridy benzénsulfónovej a p-toluénsulfónovej kyseliny. Reakcia je vykonávaná v prítomnosti anorganickej zásady, ako je hydrouhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo v prítomnosti organických zásad, ako je pyridín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín a Ν,Ν-diizopropylamín. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú vodné zmesi, ako je zmes acetón - voda a zmes dioxán - voda, a organické rozpúšťadlá, ako je metylénchlorid, chloroform, etylacetát, dietyléter, tetrahydrofurán, toluén, acetonitril a pyridín. Vo všeobecnosti sa reakcia vykonáva použitím 1-3 ekvimolárneho nadbytku sulfonačného činidla a s rovnakým alebo väčším ekvimolárnym množstvom zásady pri teplote -20°C až 50°C. Pyridín je často použitý ako rozpúšťadlo a súčasne aj ako zásada. Prednostne je Beckmannov prešmyk oxímu (Iva) vykonaný v zmesi acetón - voda s dvojnásobným ekvimolárnym nadbytkom p-toluénsulfochloridu a hydrouhličitanu sodného. Ak je to vhodné, je produkt čistený chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím rozpúšťadlového systému metylénchlorid - metanol - hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5, pri vzniku chromatograficky homogénneho 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A.
Beckmannov prešmyk 6-O-metyl-erytromycín A 9(Z)-oxímu vzorca (IVb) na 6-0metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A všeobecného vzorca I, v ktorom A predstavuje C=0 skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu všeobecného vzorca (III) a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, je vykonaný analogickým spôsobom ako u 9(E)-oxímu (IVa).
Krok 3:
6-O-metyl-9-a-aza-9a-homoerytromycín A alebo 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A z kroku 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, sú podrobené, ak je to vhodné, pôsobeniu silných kyselín, prednostne 0,25 -1,5 N chlorovodíkovej kyseline, pri izbovej teplote po dobu 10-30 hodín, pri vzniku 3-O-dekladinozyl-3-oxy-derivátov 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A alebo 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu, a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík.
Krok 4:
3-o-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A alebo 6-O-metyl-8aaza-8a-homoerytromycín A z kroku 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, sú podrobené, ak je to vhodné, reakcii selektívnej acylácie hydroxylovej skupiny v 2'-polohe dezozamínu. Acylácia je vykonaná použitím anhydridov kyrboxylových kyselín majúcimi najviac 4 atómy uhlíka, prednostne s anhydridom octovej kyseliny, v prítomnosti anorganických alebo organických zásad v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote od 0°C do 30°C, pri vzniku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homnoerytromycín A 2'-O-octanu alebo 3-dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2-O-octanu všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu, R2 predstavuje vodík a R3 je acetyl. Ako vhodné zásady sa používajú hydrouhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamín, pyridín, tributylamín, prednostne hydrouhličitan draselný. Ako vhodné inertné rozpúšťadlo sa používa metylénchlorid, dichlóretán, acetón, pyridín, etylacetát, tetrahydrofurán, prednostne metylénchlorid.
Krok 5:
3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-O-octan alebo 3dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2'-O-octan z kroku 4 všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, sú podrobené, ak je to vhodné, oxidácii hydroxylovej skupiny v C-3 polohe aglykónového kruhu podľa modifikovaného Moffat-Pfitznerovho postupu s N,Ndimetylaminopropyl-etyl-karbodiimidom v prítomnosti dimetylsulfoxidu a trifluóracetátu pyridínu ako katalyzátorov, v inertnom organickom rozpúšťadle, prednostne v metylénchloride, pri teplote od 10°C po izbovú teplotu, pri vzniku 3dekladinozyl-3-oxo-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2-O-octanu alebo 3-dekladinozyl-3-oxo-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2'-O-octanu všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 je acetylová skupina.
Krok 6:
3-dekladinozyl-3-oxo-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-O-octan alebo 3dekladinozyl-3-oxo-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2'-O-octan z kroku 5 všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, sú potom podrobené solvolýze v nižších alkoholoch, prednostne v metanole, pri teplote od izbovej teploty do refluxnej teploty rozpúšťadla, pri vzniku 3-dekladinosyl3-oxo-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A alebo 3-dekladinozyl-3-oxo-6-Ometyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I), v ktorom A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo
A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 predstavuje vodík.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré sú tiež predmetom predkladaného vynálezu, sa získajú reakciou nových zlúčenín z triedy 6-O-metyl-8a-aza-8ahomoerytromycínu A a 6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, s aspoň ekvimolárnym množstvom vhodnej anorganickej alebo organickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, jódovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, trifluóroctová, maleinová, citrónová, steárová, jantárová, etyljantárová, metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová a laurylsulfónová v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Adičné soli sú izolované filtráciou, ak sú nerozpustné v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, kryštalizáciou s nerozpúšťadla alebo odparením rozpúšťadla, väčšinou spôsobom lyofilizácie.
Antibakteriálna in vitro účinnosť nových zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A, B, R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie, a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami bola určená na sérii štandardných testovacích mikroorganizmov a klinických izolátoch prostredníctvom postupu s mikroriedidlom podľa protokolu NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, Vol. 10, No. 8, 1990 aDocument M11-A2, Vol. 10, 15, 1991). Kontrola laboratórneho postupu bola vykonaná prostriedkami kontrolného kmeňa Staphyloccocus aureus ATTC 29213 (The American Type Culture Collection) podľa protokolu NCCLS (Document M7-A2, Table 3, M100-S4).
Antibakteriálna in vitro účinnosť na sérii štandardných testovacích mikroorganizmov pre 6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A z Príkladu 3 v porovnaní s azitromycínom, erytromycínom a claritromycínom je predstavená v Tabuľke 1.
II
Tabuľka 1: Antibakteriálna in vitro účinnosť (MIC, mg/l) 6-O-metyl-8a-aza-8ahomoerytromycínu A (Príklad 3) v porovnaní s azitromycínom (Az), erytromycínom (Er) a claritromycínom (Cl).
Testovací mikroorganizmus Az Er Cl Príklad 3
Listeria monocytogenes ATCC7644 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125
Staphylococcus aureus ATCC 25923 0,5 0,25 0,5 0,5
Staphyloccocus epidermis ATCC 12228 1,0 0,25 0,25 0,5
Enteroccocus faecalis ATCC 35550 0,5 1,0 0,25 1,0
Streptoccocus pneumoniae ATCC 6305 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125
Streptoccocus pyogenes ATCC 19615 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125
Clostridium perfringens ATCC 13214 0,125 0.5 0,125 0,25
Moraxella catarrhalis ATCC 25238 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125
Campylobacter fetus ATCC 19438 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125
Campylobacter jejuni ATCC 33291 <0,125 <0,125 <0,125 <0,125
Citrobacter freundii ATCC 8090 4,0 64,0 64,0 8,0
Escherichia coli ATCC 25922 2,0 32,0 32,0 8,0
Proteus mirabilis ATCC 12453 64,0 >128,0 128,0 32,0
Proteus mirabilis ATCC 43071 64,0 >128,0 >128,0 32,0
Salmonella choleraesuis ATCC 13076 2,0 64,0 32,0 8,0
Shigella flexneri ATCC 12022 1,0 32,0 32,0 4,0
Yersinia enterocolitica ATCC 9610 1,0 16,0 16,0 4,0
Haemophilus influenzae ATCC 49247 0,5 2,0 4,0 1,0
Haemophiius influenzae ATCC 49766 1,0 4,0 8,0 1,0
Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619 64,0 >128,0 >128,0 32,0
Postup je ilustrovaný nasledujúcimi Príkladmi, ktoré žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 6-O-metylerytromycín A 9(E)- a 9(Z)-oxímu
Spôsob A
6-O-metylerytromycín A (2,0 g, 0,003 mól) v metanole (100 ml) bol zohrievaný na refluxnú teplotu, bol pridaný hydroxylamín hydrochlorid (2,0 g, 0,03 mól) a uhličitan sodný (0,2 g, 0,002 mól) a potom bol zohrievaný pri refluxe s miešaním po dobu 3 hodín. Potom boli opakovane pridané rovnaké množstvá hydroxylamín hydrochloridu a uhličitanu sodného a bol zohrievaný pri refluxe ďalších 6 hodín. Metanol bol odparený pri zníženom tlaku a bola pridaná voda (200 ml) a chloroform (100 ml), pH bolo upravené na 9,8, vrstvy boli separované a vodná vrstva bola extrahovaná dvakrát chloroformom. Zmiešané organické extrakty boli sušené nad uhličitanom draselným, prefiltrované a odparené pri zníženom tlaku pri vzniku 2,0 g zmesi titulných produktov. Chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metanol - kone. hydroxid amóony 90 : 9 : 1,5 bolo získané 0,63 g chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxímu s Rf 0,446 a 0,61 g chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(Z)-oxímu s Rf 0,355.
9(E)-oxím:
Rf 0,418, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100 : 100:20
IR (KBr) cm'1 : 3449, 2974, 2939, 2832, 2788, 1735, 1638, 1459, 1379, 1348, 1169, 1112, 1054, 1012, 957, 835, 755.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 5,11 (H-13), 4,95 (H-1), 4,45 (H-ľ), 4,03 (H-5), 3,77 (H-8), 3,76 (H-3), 3,75 (H-11), 3,66 (H-5), 3,48 (H-5’), 3,33 (3“-OCH3), 3,24 (H-2'), 3,10 (6-OCH3), 3,03 (H-4“), 2,89 (H-2), 2,57 (H-10), 2,45 (H-3’), 2,37 (H-2a), 2,31 / 3'-N(CH3) 2/, 1,93 (H-4), 1,93 (H-14a), 1,68 (Η-4'a), 1,58 (H-2“b), 1,53 (H-7a), 1,48 (6-CH3), 1,46 (H-14b), 1,31 (5“-CH3), 1,25 (3“-CH3), 1,23 (5’-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,13 (10-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,08 (4-CH3), 1,00 (8-CH3), 0,86 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCb) δ : 175,5 (C-1), 169,2 (C-9), 102,5 (C-ľ), 95,7 (C-1“), 80,2 (C-5), 78,4 (C-6), 78,0 (C-3), 77,8 (C-4“), 76,5 (C-13), 73,8 (C-12), 72,4 (C-3“), 71,1 (C-2·), 70,0 (C-11), 68,2 (C-51), 65,2 (C-5“), 64,9 (C-31), 50,8 (6-OCH3), 49,1 (3OCH3), 44,7 (C-2), 40,1 /3'-N(CH3)2 /, 38,7 (C-4), 37,0 (C-7), 34,6 (C-2“), 32,3 (C-10),
29,4 (C-4'), 24,9 (C-8), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (3“-CH3), 20,8 (C-14), 19,6 (6-CH3), 18,3 (5“-CH3), 18,2 (8-CH3), 15,7 (12-CH3), 15,6 (2-CH3), 14,6 (IO-CH3), 10,2 (15-CH3),
8,8 (4-CH3).
9(Z)-oxím:
Rf 0,300, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100:100:20
IR (KBr) cm'1 : 3433, 2973, 2939, 2832, 1733,1638, 1459, 1379, 1348, 1286, 1169, 1114, 1054, 1011, 958, 892, 755.
1H NMR (300 MHz, CDCb) δ : 5,07 (H-13), 4,93 (H-1“), 4,43 (H-ľ), 4,03 (H-5“), 3,98 (H-11), 3,776 (H-3), 3,62 (H-5), 3,48 (H-5'), 3,33 (3“-OCH3), 3,21 (H-21), 3,09 (6OCH3), 3,06 (H-4“), 2,88 (H-2), 2,74 (H-8), 2,65 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,36 (H-2“a), 2,30 / 3'-N(CH3)2/, 1,96 (H-4), 1,94 (H-14a), 1,76 (H-14b), 1,67 (Η-4'a), 1,59(H-2“b), 1,58 (H-7a), 1,47 (H-7b), 1,38 (6-CH3), 1,32(10-CH3), 1,31 (5“-CH3), 1,25 (3“-CH3), 1,24 (5'-CH3), 1,19 (2-CH3), 1,14 (12-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,84 (15CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCb) δ : 176,0 (C-1), 167,4 (C-9), 102,7 (C-ľ), 96,0 (C-1“), 80,4 (C-5), 78,7 (C-6), 78,5 (C-3), 77,8 (C-4“), 76,9 (C-13), 74,7 (C-12), 72,6 (C-3“), 70,9 (C-2'), 70,3 (C-11), 68,4 (C-51), 65,5 (C-5“), 65,3 (C-31), 50,0 (6-OCH3), 49,3 (3“OCH3), 45,0 (C-2), 41,0 /3'-N(CH3)2 /, 38,9 (C-4), 37,0 (C-7), 35,6 (C-8), 34,7 (C-2“),
34,1 (C-10), 28,9 (C-4'), 21,3 (3“-CH3), 21,2 (5'-CH3), 21,1 (C-14), 19,7 (6-CH3), 19,6 (8-CH3), 18,5 (5“-CH3), 16,4 (12-CH3), 15,7 (2-CH3), 10,7 (10-CH3), 10,4 (15-CH3), 9,8(15-CH3).
Spôsob B
6-O-metylerytromycín A (10,8 g, 0,014 mól) v metanole (800 ml) bol zohrievaný na refluxnú teplotu, potom bol do reakčného roztoku po častiach v štyroch dieloch pridávaný hydroxylamín hydrochlorid (27,0 g, 0,388 mól) a bezvodý octan sodný (15,0 g, 0,183 mól) počas 10 hodín a bol zohrievaný pri refluxnej teplote s miešaním po dobu ďalších 8 hodín. Metanol bol odparený pri zníženom tlaku, bola pridaná voda (1500 ml) a metylénchlorid (200 ml) a potom bol extrahovaný pomocou stúpajúcej extrakcie pri pH 5 a pH 9,8. Zmiešané organické extrakty s pH 9,8 boli sušené nad uhličitanom sodným, prefiltrované a odparené pri zníženom tlaku pri vzniku 9,5 g zmesi titulných produktov. Chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metanol - kone. hydroxid amóony 90 : 9 : 1,5 bol získaný chromatograficky homogénny 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxím a 6-O-metylerytromycín A 9(Z)-oxím s fyzikálno-chemickými konštantami rovnakými ako boli získané v Spôsobe A.
Príklad 2
Beckmannov prešmyk 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxímu
6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxím z Príkladu 1 (4,0 g, 0,005 mól) bol rozpustený v acetóne (130 ml) a roztok bol ochladený na 0°C - 5°C. Následne boli do neho počas 1 hodiny pri miešaní po kvapkách pridané roztoky p-toluénsulfochloridu (2,6 g, 0,01 mól) v acetóne (40 ml) a hydrouhličitanu sodného (0,830 g, 0,01 mól) vo vode (130 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 8 hodín, acetón bol odparený pri zníženom tlaku a pridaný bol vodný roztok chloroformu (40 ml), po čom bola zmes extrahovaná pomocou stúpajúcej extrakcie pri pH 5,0 a 9,0. Zmiešané organické extrakty s pH 9,0 boli odparené pri vzniku 2,8 g 6-O-metyl-9aaza-9a-homoerytromycínu A.
Rf 0,218, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100:100: 20
IR (KBr) cm'1 : 3449, 2974, 2939, 2834, 1734, 1706, 1659, 1534, 1459, 1379, 1274, 1169, 1111, 1053, 1011, 958.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 6,12 (9a-CONH), 4,85 (H-1“), 4,68 (H-13), 4,45 (H-ľ), 4,21 (H-3), 4,16 (H-10), 4,07 (H-5“), 3,75 (H-5), 3,49 (H-5'), 3,34 (3“-OCH3), 3,32 (6OCH3), 3,22 (H-11), 3,20 (H-2'), 3,04 (H-4“), 2,83 (H-2), 2,43 (H-3'), 2,38 (H-2“a), 2,30 / 3'-N(CH3)2 /, 2,22 (H-8), 2,07 (H-7a), 1,87 (H-4), 1,87 (H-14a), 1,67 (Η-4'a), 1,57 (H-2“b), 1,57 (H-14b), 1,36 (6-CH3), 1,33 (H-7b), 1,32 (5“-CH3), 1,25 (3“-CH3), 1,24 (Η-4'b), 1,23 (5'-CH3), 1,23 (2-CH3), 1,18 (12-CH3), 1,16 (10-CH3), 1,09 (8-CH3), 1,02(4-CH3), 0,89 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ : 179,5 (C-1), 177,3 (C-9), 102,5 (C-ľ), 94,9 (C-1“),
79,1 (C-6), 78,5 (C-5), 77,7 (C-4“), 77,7 (C-13), 75,9 (C-3), 73,9 (C-12), 72,5 (C-3“), 72,6 (C-11), 70,7 (C-2'), 68,2 (C-5“), 65,3 (C-5), 65,1 (C-3'), 51,0 (6-OCH3), 49,1 (3“-OCH3), 45,1 (C-10), 44,5 (C-2), 41,3 (C-4), 40,0 /3'-N(CH3)2 /, 39,6 (C-7), 35,4 (C-8), 34,4 (C-2“), 28,8 (C-4'), 21,1 (5'-CH3), 21,0 (3“-CH3), 20,3 (C-14), 20,2 (6-CH3),
19,1 (8-CH3), 18,1 (5“-CH3), 15,9 (12-CH3), 14,6 (2-CH3), 13,4 (10-CH3), 10,7 (15CH3), 8,7 (4- CH3).
Príklad 3
Beckmannov prešmyk 6-O-metylerytromycínu A 9(Z)-oxímu
6-0-metylerytromycín A 9(E)-oxím z Príkladu 1 (1,4 g, 0,002 mól) bol rozpustený v acetóne (50 ml) a roztok bol ochladený na 0°C - 5°C. Následne boli do neho počas 1 hodiny pri miešaní po kvapkách pridané roztoky p-toluénsulfochloridu (1,84 g, 0,14 mól) v acetóne (56 ml) a hydrouhličitanu sodného (1,16 g, 0,014 mól) vo vode (180 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote po dobu 2 hodín, acetón bol odparený pri zníženom tlaku a pridaný bol vodný roztok chloroformu (70 ml), po čom bola zmes extrahovaná pomocou stúpajúcej extrakcie pri pH 5,0 a 9,0. Zmiešané organické extrakty s pH 9,0 boli odparené pri vzniku 0,80 g produktu, ktorý ak to bolo potrebné, bol čistený chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metynol - kone. Hydroxid amóony 90 : 9 :1,5 pri vzniku 6O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,152, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100:100:20
IR (KBr) cm'1 : 3442, 2974, 2938, 2833, 1736, 1648, 1535, 1459, 1379, 1284, 1169, 1110, 1055, 1013, 960, 902.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 5,78 (8a-CONH), 5,02 (H-1“), 4,96 (H-13), 4,41 (H-ľ),
4,19 (H-8), 4,02 (H-5“), 3,96 (H-3), 3,69 (H-5), 3,51 (H111), 3,47 (H-5'), 3,32 (3“OCH3), 3,18 (H-2'), 3,16 (6-OCH3), 3,02 (H-4“), 2,68 (H-2), 2,44 (H-31), 2,35 (H-2“a), 2,29 / 3'-N(CH3) 2/, 2,22 (H-10), 1,92 (H-4), 1,91 (H-14a), 1,68 (H-7a), 1,64 (Η-4'a), 1,56 (H-2“b), 1,53 (H-7b), 1,47 (H-14b), 1,39 (6-CH3), 1,29 (5“-CH3), 1,24 (3“-CH3), 1,23 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,18 (10-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,13 (12-CH3), 1,13 (8CH3), 1,07 (4-CH3), 0,88 (15- CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ : 177,0 (C-1), 174,3 (C-9), 102,9 (C-ľ), 95,1 (C-1“),
80,1 (C-5), 78,6 (C-6), 77,9 (C-4“), 77,2 (C-3), 76,7 (C-13), 74,0 (C-12), 76,2 (C-3“),
70,4 (C-2'), 70,1 (C-11), 68,7 (C-51), 65,4 (C-31), 65,2 (C-5“), 51,5 (6-OCH3), 49,1 (3“OCH3), 45,4 (C-2), 42,6 (C-7), 42,1 (C-4), 41,8 (C-10), 40,0 / 3'-N(CH3) 2 /, 34,5 (C16
2“), 28,3 (C-41), 23,5 (6-CH3), 21,3 (C-14), 21,2 (12-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,1 (3MCH3), 17,9 (5“-CH3), 15,8 (8-CH3), 14,8 (2-CH3), 10,8 (15-CH3), 9,2 (10- CH3), 9,1 (4CH3).
Príklad 4
3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Substancia z Príkladu 2 (1,5 g, 0,002 mól) bola rozpustená v 0,25 N kyseline chlorovodíkovej (40 ml) a bola ponechaná stáť po dobu 24 hodín pri izbovej teplote. Do rekačnej zmesi bol pridaný metylénchlorid (30 ml) (pH 1,8) a pH zmesi bolo upravené na 9,0 koncentrovanou amoniakom, vrstvy boli separované a vodná vrstva bola dvakrát extrahovaná metylénchloridom (30 ml). Zmiešané organické vrstvy boli premyté 10 % vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vodou a potom boli odparené pri vzniku 1,3 g surového produktu, ktorý bol, ak to bolo potrebné, čistený chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metynol kone. Hydroxid amóony 90 : 9 : 1,5. Z 0,9 g surového produktu bolo izolované 0,65 g chromatograficky homogénneho 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9ahomoerytromycínu A s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami;
Rf 0,152, etylacetát-(n-hexán)-dietylamín, 100: 100:20
IR (KBr) cm‘1 : 3438, 2973, 2939, 2879, 2788, 1702, 1658, 1535, 1458, 1373, 1329, 1270, 1173, 1112, 1050, 985, 958, 937.
’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 7,16 (9a-CONH), 4,63 (H-13), 3,81 (H-5), 4,45 (H-ľ), 4,13 (H-10), 3,78 (H-3), 3,55 (H-5'), 3,30 (6-OCH3), 3,25 (H-21), 3,16 (H-11), 2,66 (H2), 2,51 (H-31), 2,39 (H-8), 2,26 / 3'-Ν(0Η3)2 A 2,05 (H-4), 1,92 (H-14a), 1,84 (H-7a), 1,68 (Η-4'a), 1,57 (H-14b), 1,43 (H-7b), 1,38 (6-CH3), 1,33 (2-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (Η-4'b), 1,20 (10-CH3), 1,12 (12-CH3), 1,11 (8-CH3), 1,01 (4-CH3), 0,91 (15CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ : 179,3 (C-1), 176,9 (C-9), 106,4 (C-ľ), 88,1 (C-5), 79,1 (C-6), 78,7 (C-13), 78,0 (C-3), 73,8 (C-12), 73,9 (C-11), 70,2 (C-2'), 69,7 (C-5'), 65,4 (C-3'), 49,9 (6-OCH3), 45,6 (C-10), 43,9 (C-2), 40,8 (C-7), 39,9 / 3’-N(CH3) 2 A 35,6 (C-4), 32,8 (C-8), 27,8 (C-4'), 20,9 (5'-CH3), 20,5 (C-14), 18,3 (6-CH3), 17,4 (8-CH3),
15,8 (12-CH3), 15,9 (2-CH3), 14,8 (10-CH3), 10,7 (15-CH3), 7,5 (4-CH3).
Príklad 5
3-dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A
Zo substancie (1,5 g, 0,002 mól) z Príkladu 3, ktorá bola získaná, podľa spôsobu popísaného v Príklade 4, bolo 1,2 g surového produktu, ktorý, ak je to potrebné, bol čistený chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid metanol - kone. hydroxid amónny 90 : 9 : 1,5 pri vzniku chromatograficky homogénneho 3-dekladinozyl-3-oxy-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycínu A s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,195, chloroform - metanol - kone. hydroxid amónny, 6:1 : 0,1
IR (KBr) cm'1 : 3438, 2974, 2939, 2788, 1733, 1648, 1535, 1458, 1378, 1263, 1165, 1113,1075, 1050, 985, 958, 937.
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 5,58 (9a-CONH), 5,09 (H-13), 4,38 (H-1'), 3,76 (H-5), 3,92 (H-8), 3,80 (H-3), 2,64 (H-2), 3,54 (H-51), 3,47 (H-11), 3,25 (H-2'), 2,11 (H-4), 3,12 (6-OCH3). 2,48 (H-3'), 2,38 (H-10), 2,25 / 3'-N(CH3) 2 A 1,94 (H-14), 2,11 (H7a), 1,66 (Η-4'a), 1,51 (H-7b), 1,50 (H-14b), 1,31 (2-CH3), 1,39 (6-CH3), 1,12 (4-CH3), 1,26 (5'-CH3), 1,26 (Η-4'b), 1,20 (IO-CH3), 1,25 (8-CH3), 1,13 (12-CH3), 0,88 (15CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ : 176,0 (C-1), 174,4 (C-9), 106,1 (C-ľ), 89,6 (C-5), 77,3 (C-6), 75,8 (C-13), 78,3 (C-3), 74,3 (C-12), 70,3 (C-11), 69,9 (C-2'), 69,4 (C-5'), 64,9 (C-31), 49,7 (6-OCH3), 42,1 (C-10), 43,8 (C-2), 41,7 (C-7), 39,9 / 3'-N(CH3) 2 /, 35,2 (C-4), 42,4 (C-8), 27,4 <C-4'), 22,3 (5'-CH3), 20,9 (C-14), 20,4 (6-CH3), 20,5 (8-CH3), 15,7 (I2-CH3), 15,2 (2-CH3), 9,5 (IO-CH3), 10,1 (15-CH3), 7,50 (4-CH3).
Príklad 6
3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2-O-octan Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (0,750 g, 0,0012 mól) z Príkladu 4 v metylénchloride (25 ml), boli pridané hydrouhličitan sodný (0,440 g, 0,0052 mól), a anhydrid kyseliny octovej (0,128 ml, 0,0013 mól) a miešané po dobu 3 hodín pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi bol pridaný nasýtený roztok hydrouhličitanu sodného (30 ml), vrstvy boli separované a vodný diel bol opäť extrahovaný metylénchloridom (2 x 20 ml). Zmiešané organické vrstvy boli premyté následne nasýteným roztokom hydrouhličitanu a vodou a odparené pri vzniku 0,7550 g surového titulného produktu s nasledujúcimi fyzikálnochemickými konštantami:
Rf 0,403, chloroform - metanol - kone. hydroxid amónny, 6 :1 : 0,1
IR (KBr) cm’1 : 3455, 2974, 2940, 2880, 2787, 1748, 1702, 1658, 1540, 1459, 1376, 1239, 1173, 1112, 1061, 986, 958, 937, 904.
Príklad 7
3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A2'-O-octan Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (1,5 g, 0,0024 mól) z Príkladu 5 v metylénchloride (40 ml), boli pridané hydrouhličitan sodný (0,88 g, 0,01 mól) a anhydrid kyseliny octovej (0,250 ml, 0,0025 mól) a potom, podľa spôsobu popísaného v Príklade 6, bolo získané 1,4 g titulného produktu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,423, chloroform - metanol - kone. hydroxid amónny, 6:1 : 0,1
IR (KBr) cm'1 : 3394, 2972, 2939, 2784, 1736, 1649, 1542, 1459, 1376, 1262, 1165, 1085, 1059, 986, 958, 904.
Príklad 8
3-dekladinozyl-3-oxo-6-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A 2'-Oacetátu (0,760 g, 0,0012 mól) z príkladu 6 v metylénchloride (15 ml), boli pridané dimetylsulfoxid (1,27 ml) a N,N-dimetylaminopropyl-etyl-karbodiimid (1,335 g, 0,007 mól). Reakčná zmes bola ochladená na 15°C a potom pri miešaní a udržiavaní tejto teploty bol po kvapkách postupne v priebehu 30 minút pridaný roztok trifluóracetátu pyridínu (1,37 g, 0,007 mól) v metylénchloride (5 ml). Teplota reakčnej zmesi sa postupne zvyšovala na izbovú teplotu, miešanie pokračovalo ďalšie 3 hodiny a potom sa reakcia zastavila pridaním nasýteného roztoku chloridu sodného (20 ml) a metylénchloridu (20 ml). Po alkalizovaní reakčnej zmesi na pH 9,5 s 2 N hydroxidom draselným bola zmes extrahovaná s dichlómetánom, organické extrakty boli následne premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, hydrouhličitanu sodného a vodou a potom sušené nad uhličitanom draselný. Po prefiltrovaní a odparení metylénchloridu pri zníženom tlaku sa získalo 0,800 g olejového zvyšku. Olejový zvyšok bol podrobený metanolýze (30 ml metynol) v priebehu 24 hodín pri izbovej teplote. Metanol bol odparený pri zníženom tlaku a získaný zvyšok (0,625 g) bol čistený nízkotlakovou chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím systému dichlórmetán . metynol- kone. hydroxid amónny 90 : 9 : 0,5. Odparením zmiešaných extraktov s Rf 0,235 bol získaný chromatograficky homogénny produkt s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
Rf 0,235, metylénchlorid - metynol - kone. hydroxid amónny, 90 : 9 : 0,5
IR (KBr) cm'1 : 3438, 2975, 2939, 2878, 2787, 1744, 1655, 1530, 1458, 1380, 1340,
1304, 1169, 1111, 1075, 1051, 986, 959, 940.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 6,63 (9a-CONH), 4,64 (H-13), 4,49 (H-5), 4,41 (H-ľ),
4,20 (H-10), 3,90 (H-2), 3,64 (H-5’), 3,34 (H-11), 3,20 (H-2 ), 3,07 (6-CH3), 3,02 (H4), 2,51 (H-31), 2,30 (H-8), 2,27 / 3'-N(CH3)2 /, 1,94 (H-14a), 1,94 (H-7a), 1,69 (H4'a), 1,63 (H-14b), 1,42 (H-7b), 1,40 (2-CH3), 1,30 (5'-CH3), 1,29 (4-CH3), 1,26 (6-CH3), 1,25 (Η-4'b), 1,22 (12-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,10 (8-CH3), 0,91 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ : 206,8 (C-3), 177,3 (C-1), 173,8 (C-9), 102,6 (C-ľ), 79,3 (C-13), 78,4 (C-6), 74,4 (C-5), 73,9 (C-12), 73,1 (C-11), 70,0 (C-21), 69,1 (C-51),
65,5 (C-3’), 50,1 (6-OCH3), 49,0 (C-2), 46,2 (C-4), 45,3 (C-10), 40,3 (C-7), 40,0 / 3'N(CH3)2/, 34,6 (C-8), 28,3 (C-4'), 21,0 (6-CH3), 20,7 (C-14), 19,6 (5'-CH3), 18,6 (8CH3), 15,9 (12-CH3), 14,1 (2-CH3), 13,9 (10-CH3), 13,9 (4-CH3), 10,7 (15-CH3).
Príklad 9
3-dekladinozyl-3-oxo-6-0-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A Do roztoku 3-dekladinozyl-3-oxy-6-O-metyl-8a-aza-8a-homoerytromycín A 2'-Oacetátu (1,4 g, 0,0022 mól) z Príkladu 7 v metylénchloride (30 ml) boli pridané dimetylsulfoxid (2,5 ml) a N,N-dimetylaminopropyl-etyl-karbodiimid (2,7 g, 0,014 mól). Reakčná zmes bola ochladená na 15°C a potom pri miešaní a udržiavaní tejto teploty t · bol po kvapkách postupne v priebehu 30 minút pridaný roztok trifluóracetátu pyridínu .» (2,7 g, 0,014 mól) v metylénchloride (10 ml). Podľa spôsobu popísaného v Príklade 8 bolo získané 1,1 g titulného produktu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými konštantami:
IR (KBr) cm’1 : 3435, 2975, 2939, 2879, 2788, 1746, 1648, 1542, 1458, 1379, 1339, 1302, 1166, 1111, 1076, 1052, 989, 960, 918.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ : 5,89 (9a-CONH), 5,08 (H-13), 4,42 (H-ľ), 4,27 (H-5), 4,03 (H-8), 3,78 (H-2), 3,60 (H-5’), 3,58 (H-11), 3,18 (H-2'), 3,05 (H-4), 2,91 (6-CH3), 2,49 (H-3'), 2,39 (H-10), 2,27 / 3'-N(CH3) 2 /, 1,96 (H-14a), 1,68 (H-7a), 1,68 (H-4’a),
1,50 (H-14b), 1,41 (2-CH3), 1,32 (6-CH3), 1,30 (4-CH3), 1,25 (5'-CH3), 1,23 (Η-4'b),
1,20 (10-CH3), 1,19 (8-CH3), 1,17 (12-CH3), 0,88 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ : 206,2 (C-3), 170,0 (C-9), 174,6 (C-1), 103,1 (C-ľ), 78,2 (C-6), 77,9 (C-5), 77,5 (C-13), 74,1 (C-12), 70,6 (C-11), 70,0 (C-2’), 69,1 (C-5'),
65,5 (C-3'), 50,5 (6-OCH3), 50,4 (C-2), 47,6 (C-4), 42,2 (C-10), 42,1 (C-7), 41,6 (C-8),
39,9 I 3’-N(CH3) 2 /, 28,0 (C-4*), 22,8 (8-CH3), 21,2 (C-14), 20,8 (5'-CH3), 20,1 (6CH3), 16,1 (12-CH3), 15,4 (2-CH3), 14,4 (4-CH3), 10,5 (15-CH3), 10,1 (10-CH3).
/f /VMK4W

Claims (12)

1. Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom (I)
CH3 (D a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými a organickými kyselinami, v ktorom
A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu,
R1 predstavuje OH skupinu, L-kladinozylovú skupinu vzorca (II) (II) alebo spolu s R2 predstavuje ketón,
R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón,
R3 predstavuje vodík alebo C1-C4 alkanoylovú skupinu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu vzorca (II), R2 a R3 a sú rovnaké a predstavujú vodík.
3. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje C=0 skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje L-kladinozylovú skupinu vzorca (II), R2 a R3 a sú rovnaké a predstavujú vodík.
4. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje OH skupinu a R2 a R3 a sú rovnaké a predstavujú vodík.
5. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje C=O skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu a R2 a R3 a sú rovnaké a predstavujú vodík.
6. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 predstavuje OH skupinu, R2 je vodík a R3 predstavuje C1-C4 alkanoylovú skupinu.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že R3 predstavuje acetyiovú skupinu.
8. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje C=O skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 predstavuje OH skupinu a R2 je vodík a R3 predstavuje C1-C4 alkanoylovú skupinu.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že R3 predstavuje acetyiovú skupinu.
10. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje NH skupinu, B predstavuje C=O skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 je vodík. 11
11. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že A predstavuje C=O skupinu, B predstavuje NH skupinu, R1 a R2 spolu predstavujú ketón a R3 je vodík.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
CH3 a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými a organickými kyselinami, v ktorom
A predstavuje NH skupinu a súčasne B predstavuje C=O skupinu, alebo A predstavuje C=O skupinu a súčasne B predstavuje NH skupinu,
R1 predstavuje OH skupinu, L-kladinozylovú skupinu vzorca (II) (II) alebo spolu s R2 predstavuje ketón,
R2 predstavuje vodík alebo spolu s R1 predstavuje ketón,
R3 predstavuje vodík alebo C1-C4 alkanoylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že 6-O-metylerytromycín A vzorca (III) (III) je podrobený reakcii s hydroxylamín hydrochloridom v prítomnosti vhodnej anorganickej alebo organickej zásady pri vzniku 6-O-metylerytromycín A 9(E)- a 9(Z)-oxímov vzorca (IV)
S
OH
CH<
(IV) ktoré, ak je to vhodné, sú podrobené separácii na stĺpci silikagélu použitím systému metylénchlorid - metanol - kone. hydroxid amóony 90 : 9 : 1,5 pri vzniku chromatograficky homogénneho 6-O-metylerytromycín A 9(E)-oxímu s Rf 0,446 vzorca (IVa) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický akceptovateľným nosičom.
SK1502-2000A 1998-04-06 1999-04-02 15-členná laktámová ketolidová zlúčenina s antibakteriálnou účinnosťou, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie SK284169B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980189A HRP980189B1 (en) 1998-04-06 1998-04-06 Novel 15-membered lactams ketolides
PCT/HR1999/000004 WO1999051616A1 (en) 1998-04-06 1999-04-02 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15022000A3 true SK15022000A3 (sk) 2001-03-12
SK284169B6 SK284169B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=10946724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1502-2000A SK284169B6 (sk) 1998-04-06 1999-04-02 15-členná laktámová ketolidová zlúčenina s antibakteriálnou účinnosťou, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia s jej obsahom a jej použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6110965A (sk)
EP (1) EP1070077B1 (sk)
JP (1) JP2002510701A (sk)
KR (1) KR100600463B1 (sk)
CN (1) CN1141312C (sk)
AR (1) AR019261A1 (sk)
AT (1) ATE241638T1 (sk)
AU (1) AU3046499A (sk)
BG (1) BG64600B1 (sk)
BR (1) BR9910115A (sk)
CA (1) CA2327775C (sk)
DE (1) DE69908338T2 (sk)
DK (1) DK1070077T3 (sk)
EE (1) EE04283B1 (sk)
ES (1) ES2200512T3 (sk)
HK (1) HK1036457A1 (sk)
HR (1) HRP980189B1 (sk)
HU (1) HUP0101817A3 (sk)
IL (2) IL138837A0 (sk)
NO (1) NO317982B1 (sk)
PL (1) PL193742B1 (sk)
PT (1) PT1070077E (sk)
RU (1) RU2211222C2 (sk)
SI (1) SI1070077T1 (sk)
SK (1) SK284169B6 (sk)
UA (1) UA70941C2 (sk)
WO (1) WO1999051616A1 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
MXPA02009587A (es) * 2000-03-28 2003-05-14 Biochemie Gmbh Particulas granuladas con sabor enmascarado.
GB0025688D0 (en) * 2000-10-19 2000-12-06 Glaxo Group Ltd Macrolides
EA200400214A1 (ru) * 2001-08-21 2004-06-24 Пфайзер Продактс Инк. Азитромицин в виде разовой дозы
US20060069047A1 (en) 2002-02-15 2006-03-30 Michael Burnet Antibiotic conjugates
AU2003219770B2 (en) 2002-02-15 2008-10-09 Merckle Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20040005641A1 (en) 2002-02-15 2004-01-08 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
WO2004005310A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
WO2004005313A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
HRP20020779A2 (en) 2002-09-27 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES
US7435805B2 (en) * 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7276487B2 (en) * 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US8080529B2 (en) 2005-01-13 2011-12-20 Glaxo Group Limited Macrolides with anti-inflammatory activity
US7547679B2 (en) 2005-05-10 2009-06-16 Glaxosmithkline Istrazivacki Center Zagreb D.O.O Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections
CN103193840A (zh) * 2006-05-01 2013-07-10 大正制药株式会社 大环内酯衍生物
WO2009007988A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Alembic Limited Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime
ES2412059T3 (es) * 2009-01-30 2013-07-10 Glaxo Group Limited Macrólido antiinflamatorio
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
AU2011340204B2 (en) * 2010-12-09 2016-04-14 Wockhardt Limited Ketolide compounds
KR20210133950A (ko) * 2018-11-19 2021-11-08 지카니 테라퓨틱스, 인크. C10-알킬렌 치환된 13-원 매크롤라이드 및 이의 용도
CA3156529A1 (en) * 2019-10-29 2021-05-06 Sudhir Nambiar Substantially pure clarithromycin 9-oxime and its preparation thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU43116B (en) * 1979-04-02 1989-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
US5302705A (en) * 1989-10-07 1994-04-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2064985A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-06 Robert R. Wilkening 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams
US5202434A (en) * 1991-04-05 1993-04-13 Merck & Co., Inc. 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
DK0699207T3 (da) * 1993-05-19 1997-12-08 Pfizer Mellemprodukt til azithromycin

Also Published As

Publication number Publication date
NO317982B1 (no) 2005-01-17
BG64600B1 (bg) 2005-08-31
BG104913A (en) 2001-08-31
IL138837A0 (en) 2001-10-31
DE69908338T2 (de) 2004-04-08
CA2327775C (en) 2007-08-07
DE69908338D1 (de) 2003-07-03
EP1070077B1 (en) 2003-05-28
SI1070077T1 (en) 2004-02-29
SK284169B6 (sk) 2004-10-05
AU3046499A (en) 1999-10-25
AR019261A1 (es) 2002-02-13
CA2327775A1 (en) 1999-10-14
KR20010034754A (ko) 2001-04-25
CN1141312C (zh) 2004-03-10
NO20005015D0 (no) 2000-10-05
US6110965A (en) 2000-08-29
CN1301268A (zh) 2001-06-27
EP1070077A1 (en) 2001-01-24
HK1036457A1 (en) 2002-01-04
HUP0101817A2 (hu) 2001-11-28
PL193742B1 (pl) 2007-03-30
HRP980189A2 (en) 2000-12-31
PT1070077E (pt) 2003-10-31
DK1070077T3 (da) 2003-09-22
HUP0101817A3 (en) 2003-07-28
NO20005015L (no) 2000-12-04
IL138837A (en) 2006-10-05
RU2211222C2 (ru) 2003-08-27
ATE241638T1 (de) 2003-06-15
EE200000587A (et) 2002-04-15
BR9910115A (pt) 2000-12-26
WO1999051616A1 (en) 1999-10-14
KR100600463B1 (ko) 2006-07-13
ES2200512T3 (es) 2004-03-01
JP2002510701A (ja) 2002-04-09
HRP980189B1 (en) 2004-04-30
EE04283B1 (et) 2004-04-15
PL343441A1 (en) 2001-08-13
UA70941C2 (uk) 2004-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6110965A (en) Ketolides from the class of 15-membered lactams
CA2306963C (en) Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides
Wu Highlights of semi-synthetic developments from erythromycin A
US4833236A (en) Erythromycin derivatives
EP1181298B1 (en) Novel 8a- and 9a-15-membered lactams
EP0262905A2 (en) Modifications of 3-0-demethyl-mycinose in macrocin and lactenocin
CZ20003704A3 (cs) 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností
JP2006507315A (ja) ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体
MXPA00009875A (es) Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana
HRP980497A2 (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
CZ20001319A3 (cs) Nové 3,6-hemiketaly ze třídy 9a-azalidů

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090402