MXPA02009587A - Particulas granuladas con sabor enmascarado. - Google Patents
Particulas granuladas con sabor enmascarado.Info
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Abstract
Pellas de particulas granuladas que comprenden por lo menos un compuesto farmaceuticamente activo; pellas que estan caracterizadas porque se reduce o se elimina el mal sabor de un compuesto farmaceuticamente activo cuando es ingerido por los pacientes; las pellas comprenden un compuesto farmaceuticamente activo y comprenden ademas un acido carboxilico organico y/o un agente tensioactivo y/o un hidrocoloide, y las pellas estan revestidas con una composicion formadora de pelicula enterica que comprende un componente formador de pelicula enterica; y composiciones farmaceuticas que comprenden dichas pellas.
Description
PARTÍCULAS GRANULADAS CON SABOR ENMASCARADO
La presente invención se refiere a granulos enmascaradores de sabor, por ejemplo, en composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo, en el que se' reduce o se elimina el mal sabor, cuando son ingeridos por los pacientes. Los procesos de preparación para composiciones farmacéuticas, en las que se reduce o se elimina el mal sabor de un ingrediente (compuesto) activo cuando son ingeridas por pacientes, pueden presentar desventajas, por ejemplo, el uso de solvente orgánico y/o de pasos de proceso que son difíciles de efectuar. Las partículas de ingredientes activos, por ejemplo, han sido revestidas con componentes formadores de película para ocultar el sabor; lo que, sin embargo, puede dar por resultado la liberación retardada del ingrediente activo. En general no se puede disolver este revestimiento bastante rápido en el tracto gastrointestinal y, consecuentemente, puede ser mala la biodisponibilidad del compuesto activo. Se ha encontrado ahora una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto farmacéutico activo en el que se reduce o elimina el mal sabor cuando es ingerido por los pacientes, y del que es liberado sorpresivamente en forma rápida el compuesto farmacéutico activo en el tracto gastrointestinal; composición farmacéutica que puede ser producida simplemente y, si
se desea, sin el uso de splventes orgánicos. En un aspecto, la presente invención provee pellas de partículas granuladas que comprenden por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo; pellas que están caracterizadas porque: (a) se reduce o se elimina el mal sabor de un compuesto farmacéuticamente activo cuando es tomado por pacientes;
(b) las pellas comprenden un compuesto farmacéuticamente activo y comprenden adicionalmente un ácido carboxílico orgánico y/o un agente tensioactivo y/o un hidrocoloide; por ejemplo, un agente tensioactivo o un ácido carboxílico orgánico y un hidrocoloide; o un hidrocoloide, tal como un condensado de polioxipropileno-polioxietileno; o un polietilenglicol; o una polivinilpirrolidona y una hidroxipropilmetilcelulosa; o ácido fumárico; o ácido cítrico y una polivinilpirrolidona, o un condensado de polioxipropileno-polioxietileno, una polivinilpirrolidona, un polietilenglicol y una hidroxipropilmetilcelulosa; y (c) las pellas están revestidas con una composición formadora de película entérica, que comprende un componente formador de película entérica, por ejemplo, además de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, auxiliares, y que comprenden adicionalmente un plastificante. Un compuesto farmacéuticamente activo, que tiene mal sabor cuando es ingerido por pacientes, incluye uno o más compuestos farmacéuticamente activos, por lo menos uno de los
cuales tiene mal sabor cuando es ingerido por los pacientes, de preferencia antibióticos de macrolida, por ejemplo, eritromicinas, tales como eritromicina A, y sus compuestos derivados, tales como azitromicina, claritromicina, roxitromicina, de preferencia claritromicina (véase, por ejemplo, The Merck Index, 12a. edición, entradas 3720, 2400, 946, 8433); y otros compuestos. Un compuesto farmacéuticamente activo, o una mezcla de compuestos farmacéuticamente activos, de los cuales por lo menos uno tiene mal sabor cuando es ingerido por los pacientes, en lo sucesivo será denominado aquí "ingrediente activo". Un ácido carboxílico orgánico y/o una sustancia tensioactiva y/o un hidrocoloide, son denominados aquí, en lo sucesivo, un "aditivo de acuerdo con la presente invención". Un ácido carboxílico orgánico de acuerdo con la presente invención incluye uno o más ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos saturados e insaturados, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos y ácidos policarboxílicos, por ejemplo, ácidos dicarboxílicos y tricarboxílicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, no sustituidos o sustituidos con amino, hidroxi, aminocarbonilo, arilo, por ejemplo, fenilo; o ácidos de carboximetilcelulosa, por ejemplo, celulosa; donde los grupos hidroxi están sustituidos, por ejemplo, incluyendo los grupos carboximetilo. Se prefiere los ácidos carboxílicos de 4 a
8 átomos de carbono, por ejemplo, los ácidos de carboximetilcelulosa no sustituidos o sustituidos, más preferible, los ácidos carboxílicos
de 4 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de ácidos carboxílicos orgánicos incluyen, = por ejemplo, ácido mandélico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glutárico, ácido glutámico, ácido cítrico. La razón en peso de un ácido carboxílico orgánico y un ingrediente activo no es crítica, y se puede encontrar las razones en peso apropiadas mediante ensayos previos. Se prefiere de 0.05 a 5, tal como 0.1 a 2, de preferencia 0.1 a 1, muy preferible, de 0.1 a 0.6 partes de ácido carboxílico orgánico por parte de ingrediente activo. Un agente tensioactivo de acuerdo con la presente invención incluye uno o más agentes tensioactivos, por ejemplo, sustancias que pueden incluir en las fuerzas superficiales entre otras sustancias, por ejemplo, un agente humectante o un emulsificante, tales como polietilenglicoles o condensados de polioxipropileno-polioxietileno, por ejemplo, los obtenibles por condensación de óxido de propileno con propilenglicol y la condensación de la base hidrófoba resultante con óxido de etileno, por ejemplo, incluyendo Pluronics®, por ejemplo, Pluronic F68®, monoestearatos de glicerol, esteres de ácido graso de polietilenglicol, por ejemplo, Cremophors® y los esteres de ácido graso de polietilenglicol-sorbitol, por ejemplo, los tipos Tween®- La razón en peso de un agente tensioactivo y un ingrediente activo no es crítica, y se puede encontrar las razones en peso apropiadas mediante ensayos previos. Se prefiere de 0.05 a 5, tal como de 0.1 a 2, de preferencia de 0.1 a 1, muy preferible de 0.1 a 0.9 partes del agente tensioactivo por parte de ingrediente activo.
n rjidrqcoloide incluye µno o más hidrocoloides, por ejemplo, polímeros naturales y sintéticos, que pueden formar soluciones coloidales en sistemas acuosos, por ejemplo, polivinil-pirrolidonas, almidón, celulosa y derivados de celulosa, por ejemplo, Methocel®, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa. La razón en peso de un hidrocoloide y un ingrediente activo no es crítica, y se puede encontrar las razones en peso apropiadas mediante ensayos previos. Se prefiere de 0.005 a 5, tal como de 0.005 a 2, de preferencia de 0.005 a 1, muy preferible, de 0.01 a 0.6 partes de un hidrocoloide por parte de ingrediente activo. Están presentes, por una parte de ingrediente activo, de preferencia 0.1 a 1.0 partes, por ejemplo, de 0.1 a 0.7 partes, tal como 0.1, 0.3, 0.5 o 0.6 partes de un aditivo de acuerdo con la presente invención. En una modalidad preferida están presentes, por una parte de un ingrediente activo, 0.5 a 0.6 parte de un aditivo de acuerdo con la presente invención. De preferencia las pellas de acuerdo con la presente invención comprenden, además de un ingrediente activo, cualquiera de los siguientes: • un agente tensioactivo; o • un ácido carboxílico orgánico y un hidrocoloide; o • un hidrocoloide, tal como dos diferentes hidrocoloides; o • un agente tensioactivo y un hidrocoloide, por ejemplo, dos agentes tensioactivos y dos hidrocoloides; por ejemplo, más preferible:
un condensado de polioxipropileno-polioxietileno; o un polietilenglicol; q una polivinilpirrolidona y una hidroxipropilmetilcelulosa; o ácido fumárico o ácido cítrico y una polivinilpirrolidona; un condensado de polioxipropileno-polioxietileno, una polivinilpirrolidona, un polietilenglicol e hidroxipropilmetilcelulosa. El tamaño de las pellas de acuerdo con la presente invención es de 0.2 a 1.0 mm, de preferencia de 0.2 a 0.5 mm. En las pellas normalmente hay una cantidad baja de partículas finas. Las pellas de acuerdo con la presente invención están prácticamente exentas de partículas de menos de 0.2 µm. Una composición formadora de película entérica comprende un componente formador de película entérica, por ejemplo, además de otros excipientes, por ejemplo, auxiliares apropiados. Un componente formador de película entérica de acuerdo con la presente invención incluye uno o más componentes formadores de película, por ejemplo, un componente formador de película que sea capaz de formar una película alrededor de las partículas granuladas de acuerdo con la presente invención. Un componente formador de película entérica incluye componentes formadores de película apropiados, por ejemplo, de acuerdo con componentes formadores de película conocidos, por ejemplo, que incluyen un componente formador de película entérica, por ejemplo, un componente formador de película que comprende ftalatos, tales como ftalatos de celulosa, por ejemplo, ftalatos de celulosa
químicamente r?odifipadas, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa., ftalato de acetato de celulosa o poli(met)acrilatos. Una composición de revestimiento normalizada, que es soluble en los intestinos, por ejemplo, incluye poli(met)acplatos, por ejemplo, Eudragit®, tal como Eudragit E®, por ejemplo, Eudragit E 30®. Una composición formadora de película entérica incluye una composición formadora de película que, a un pH fisiológico, tiene buena solubilidad en el tracto intestinal, y que no tiene buena solubilidad en agua o en líquidos acuosos de un pH que es administrable a un mamífero. La composición formadora de película, además de un componente formador de película entérica, puede comprender excipientes apropiados, por ejemplo, auxiliares, por ejemplo, excipientes farmacéuticamente aceptables de acuerdo con los excipientes que se sabe que son útiles en las composiciones de revestimiento entérico. Un excipiente, por ejemplo, incluye un plastificante. Un plastificante incluye un plastificante apropiado, por ejemplo, incluye plastificantes conocidos, por ejemplo, un plastificante que se basa en ácido cítrico o en citratos, tales como citratos de alquilo, por ejemplo, citratos de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, incluyendo citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetil-tri-2-etilhexilo y citratos de butilo, por ejemplo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, tal como Citroflex®- Es preferible que la composición formadora de película
entérica comprenda, como un componente formador de película entérica, un poli(r?et)a?rilato o un ftalato de hidroxipropiolmetil-celulosa. Es preferible que la composición formadora de película entérica comprenda, como excipiente, un plastificante, por ejemplo, citrato de etilo o Citroflex®. Las pellas de la presente invención están revestidas con una cantidad tal de la composición formadora de película, que se reduzca o se elimine el mal sabor del ingrediente activo, cuando se administra dicha composición farmacéutica a un paciente. Se obtiene pellas revestidas de acuerdo con la presente invención. En otro aspecto, la presente invención provee pellas de acuerdo con la presente invención que comprenden claritromicina como compuesto farmacéuticamente activo, por ejemplo, y en las que la composición de revestimiento comprende un plastificante. Se puede producir pellas de acuerdo con la presente invención, cuando sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un método convencional, por ejemplo, preparando partículas granuladas que contengan un ingrediente activo, un ácido carboxílico orgánico y/o un agente tensioactivo y/o un hidrocoloide, por ejemplo, formando pellas con dichas partículas granuladas, si el tamaño de las partículas granuladas es demasiado pequeño, y eliminando las partículas finas por lo menos de un tamaño inferior a 0.2 mm; y revistiendo las pellas obtenidas con un componente formador de película entérica, por ejemplo, el revestimiento que comprende un plastificante.
.En una modalidad preferida de la presente invención se puede producir pellas de la siguiente manera: Antes de granular se puede procesar partículas de un ingrediente activo y/o de un aditivo, como sea apropiado, por ejemplo, moliendo y/o micronizando las partículas de un ingrediente activo y/o de un aditivo, que pueden ser usadas como se obtienen de un proceso de producción. Se puede efectuar granulación en húmedo o mojado (húmedo) de un ingrediente activo y un aditivo de acuerdo con la ¡nvención, como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un método convencional. Se puede llevar a cabo la granulación en seco, por ejemplo, mezclando, moliendo juntos, compactando. Se lleva a cabo la granulación en húmedo en presencia de un líquido de granulación convencional, por ejemplo, un líquido de granulación de acuerdo con, por ejemplo, análogo a, un líquido de granulación convencional. Un líquido de granulación incluye, por ejemplo, agua, solvente orgánico o una mezcla de agua y solvente orgánico, de preferencia, agua. Se puede efectuar la granulación en húmedo, por ejemplo, mediante la producción de una masa húmeda que comprende un ingrediente activo, un aditivo de acuerdo con la presente invención y un líquido de granulación, y secando. Se puede llevar a cabo el secado como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un método convencional. Se puede obtener partículas granuladas que pueden tener la forma de partículas, por ejemplo, que incluyen partículas aglomeradas/agregadas; o pellas, dependiendo del
proceso de producción usado. Un proceso de formación de pellas es un proceso de granulación que incrementa el tamaño de las partículas para obtener pellas, como se definió más atrás. Dicha formación de pellas, por ejemplo, puede lograrse bajo condiciones apropiadas de granulación. Se puede encontrar las condiciones apropiadas de granulación para obtener pellas por medio de ensayos previos. Tal como se usa en la presente, las pellas definen partículas granuladas que comprenden un ingrediente activo y/o un ácido carboxílico y/o un agente tensioactivo y/o un hidrocoloide que tiene un tamaño de 0.2 a 1.0 mm, de preferencia de 0.2 a 0.5 mm, y que tiene pocas partículas finas, por ejemplo, prácticamente ninguna partícula de un tamaño menor de 0.2 mm. Las partículas pueden estar, por ejemplo, en la forma de polvos, granos, granulos. En una modalidad preferida de la presente invención, la granulación en húmedo para obtener pellas como se describe aquí, se lleva a cabo de la siguiente manera: Se premezcla el ingrediente activo y un aditivo de acuerdo con la presente invención, y se procesa la mezcla obtenida a una mezcla granulable, con una solución de un aditivo, en un líquido de granulación, en un mezclador. Se granula la mezcla obtenida a través de un tamiz y se seca las partículas granuladas obtenidas en un aparato de lecho fluidizado. Se normaliza el granulado seco obtenido para que pase a través de un tamiz de 0.5
mm. En otra modalidad preferida se suspende el ingrediente activo con una solución {Je aditivos en un líquido de granulación, en un agitador de alta velocidad (homogeneizador). Se rocía la suspensión obtenida en un aparato de lecho fluidizado. Las condiciones de secado en el aparato de lecho fluidizado, equipado con un clasificador, se seleccionan de tal manera que se obtengan partículas granuladas hasta de 500 µm. Se ajusta el clasificador de tal manera que únicamente las partículas mayores que 200 µm pueden dejar el lecho fluidizado. Las partículas obtenidas pueden tener una distribución de tamaño de 200 a 500 µm. En otra modalidad preferida se suspende el ingrediente activo con una solución de aditivos de acuerdo con la presente invención, en un líquido de granulación, en un agitador de alta velocidad (homogeneizador). En un mezclador de vacío se elimina el líquido de granulación de la suspensión resultante. Se obtiene una masa húmeda y se la granula a través de un tamiz. Se seca las partículas granuladas obtenidas, en un aparato de lecho fluidizado. Se normaliza el granulado seco obtenido para que pase a través de un tamiz de 0.5 mm. Se elimina las partículas de menos de 0.2 mm. Se puede usar las pellas obtenidas como tales, o pueden ser procesadas adicionalmente, como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un proceso convencional, por ejemplo, desmenuzando, tamizando, por ejemplo, por tamizado fraccionado, triturando (moliendo). Se puede obtener
pellas de un tamaño de partícula uniforme, por ejemplo, en una distribución de ^amaños apropiada. Se reviste las pellas obtenidas de acuerdo con la presente invención con una composición formadora de película entérica, por ejemplo, en presencia de un plastificante. Se puede efectuar el revestimiento como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un método convencional, en presencia de un líquido de revestimiento apropiado, por ejemplo, que incluye un líquido de revestimiento de acuerdo con, por ejemplo, análogo a, un método convencional, por ejemplo, que incluye agua, solvente orgánico, o una mezcla de agua y solvente orgánico, de preferencia, agua. En una modalidad preferida se efectúa el revestimiento rociando en un aparato de lecho fluidizado (por ejemplo, Hüttlin HKC5®) junto con una suspensión o dispersión acuosas, que tiene la composición indicada en la Tabla 2 (las cifras en gramos). Se obtiene pellas que comprenden un ingrediente activo y un aditivo de acuerdo con la presente invención, que está revestida, por ejemplo, revestida con película, mediante una composición formadora de película entérica. Las pellas revestidas de acuerdo con la presente invención muestran biodisponibilidad sorprendentemente buena del ingrediente activo, es decir, se libera el ingrediente activo de las pellas, pese al revestimiento, prácticamente tan rápido como desde partículas sin revestir que comprenden un ingrediente activo, en un ambiente deseado, por
ejemplo, en el tractq intestinal. En otro aspecto, la presente invención provee un proceso para la preparación de pellas revestidas que comprenden por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo y un ácido carboxílico orgánico y/o un agente tensioactivo y/o un hidrocoloide; donde se reduce o elimina el mal sabor de un compuesto farmacéuticamente activo cuando es ingerido por los paciente; proceso que comprende los pasos de: (a) granular un compuesto farmacéuticamente activo, un ácido carboxílico orgánico y/o una sustancia tensioactiva y/o un hidrocoloide, para obtener pellas; y (b) revestir las pellas obtenidas en el paso a) con una composición formadora de película entérica, por ejemplo, en una cantidad que sea suficiente para reducir o eliminar el mal sabor de un compuesto farmacéuticamente activo, cuando es ingerido por los pacientes. Las pellas revestidas de acuerdo con la presente invención son útiles en la producción de una composición farmacéutica. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de pellas revestidas de acuerdo con la presente invención, en la producción de composiciones farmacéuticas. Las pellas revestidas pueden estar presentes en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como tales o, de preferencia, en mezcla con excipientes/auxiliares
apropiados. Los excipientes/auxiliares apropiados en la composición farmacéutica de acuerdo con la presenté invención incluyen excipientes/auxiliares farmacéuticamente aceptables de acuerdo con, por ejemplo, análogos a, los excipientes/auxiliares convencionales de las composiciones farmacéuticas. Es preferible que un composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprenda excipientes/auxiliares. En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica, por ejemplo, para administración oral, que comprende pellas de acuerdo con la presente invención, en combinación con excipientes/auxiliares farmacéuticamente aceptables. Se administra una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como sea apropiado, por ejemplo, oralmente. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma apropiada, por ejemplo, en forma de granulos, granos, polvos o pellas; o en la forma de tabletas (revestidas). Las composiciones farmacéutica en la forma de tabletas (revestidas) pueden ser obtenidas como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un método convencional; por ejemplo, comprimiendo las partículas granuladas revestidas, de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, tal como están o, por ejemplo, mezcladas con excipientes apropiados para formar tabletas, a fin de obtener las tabletas; y revistiendo opcionalmente las tabletas así obtenidas. Los
excipientes apropiados para formar tabletas incluyen los excipientes formadores de tabletas de tabletas de acuerdo con, por ejemplo, análogos a, los excipientes convencionales para formar tabletas. En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, que tiene la forma de una tableta, por ejemplo, una tableta revestida. Se ha descubierto que las partículas granuladas de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, son útiles para la producción, por ejemplo, de un polvo seco, para administración oral (granulado de jarabe). En otro aspecto, la presente invención provee un polvo seco para administración oral, que comprende pellas de acuerdo con la presente invención, además de excipientes/auxiliares farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en la forma de un polvo seco para administración oral. Un polvo seco de acuerdo con la presente invención puede tener la forma de un polvo que comprende pellas revestidas de acuerdo con la presente invención, en mezcla con uno o más excipientes, por ejemplo, auxiliares. Se puede obtener un polvo seco de acuerdo con la presente invención como sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, de manera análoga a, un método convencional, y de preferencia se obtiene de la siguiente manera:
Se puede mezclar pellas revestidas que comprenden un ingrediente activo, en una forma apropiada, por ejemplo, en forma de granulos, granos, polvos, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, auxiliares, por ejemplo, útiles en la producción de un polvo seco para administración oral. Se puede llevar a cabo el mezclado, por ejemplo, de acuerdo con métodos convencionales. Se puede procesar adicionaimente una mezcla obtenida, por ejemplo, una mezcla final de polvo/grano/ granulo, o una mezcla intermedia de polvo/grano/gránulo, por ejemplo, se la puede granular, compactar, romper, moler, tamizar, como sea apropiado. Se puede obtener un polvo seco para administración oral, por ejemplo, donde las partículas tienen un tamaño de partícula deseado, por ejemplo, uniforme, por ejemplo, una distribución apropiada de tamaños. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, que son útiles en la producción de un polvo seco para administración oral de acuerdo con la presente invención, incluyen, por ejemplo, los siguientes: • Azúcares, por ejemplo, químicamente modificados, por ejemplo, incluyendo fructosa, glucosa, sacarosa, alcoholes de azúcar, por ejemplo, químicamente modificados. • Edulcorantes, por ejemplo, nutritivos y artificiales, por ejemplo, sacarina sódica, incluyendo aspartamo. • Promotores de flujo, por ejemplo, incluyendo dióxidos de silicio, por ejemplo, coloidales, tales como Aerosil®;
• Espesadores, por ejemplo, harina de goma de guar, goma de xantano, r?etileelulqsa; • Aglutinantes, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, celulosas. • Agentes saborizantes, tales como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, NaCI, sabores naturales y artificiales;
• Conservadores, tales como sorbato de potasio, benzoato de sodio. • Colorantes, tales como TiO2. • Agentes tensioactivos; de preferencia azúcares y/o edulcorantes y/o cargas y/o espesadores y/o conservadores y/o colorantes y/o agentes saborizantes. Se puede proveer un polvo seco de acuerdo con la presente invención en forma de una dosis farmacéutica, por ejemplo, en un recipiente, por ejemplo, una bolsa, una botella. En otro aspecto, la presente invención provee una forma de dosis farmacéutica que comprende un polvo seco de acuerdo con la presente invención en un recipiente, por ejemplo, una botella, una bolsa, etc., que contiene un ingrediente activo que corresponde a una cantidad deseada, por ejemplo, por forma de dosis. Se puede administrar un polvo seco de acuerdo con la presente invención tal como está, o en la forma de un jarabe, por ejemplo, en la forma de una suspensión o emulsión. Se puede reconstituir un polvo seco de acuerdo con la presente invención añadiendo un líquido, por ejemplo, un líquido acuoso, de preferencia agua, para obtener un jarabe, por ejemplo, en la forma de una
suspensión o er?ulsión, por ejemplo, un jarabe que sea farmacéuticamente administrable. En otro/ aspecto, la presente ¡nvención provee una suspensión farmacéutica, por ejemplo, una emulsión, por ejemplo, un jarabe, que es reconstituida añadiendo un líquido a un polvo seco de acuerdo con la presente ¡nvención. Un jarabe producido de acuerdo con la presente ¡nvención tiene buen sabor, y permanece invariable durante al menos una semana. La disolución del ingrediente activo a pH 6.8 es rápida, lo que significa buena biodisponibilidad, es decir, el ingrediente activo es liberado en cantidad suficiente en el tracto gastrointestinal.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. En todos los ejemplos el compuesto farmacéuticamente activo (ingrediente activo) es claritromicina. Se usa en los ejemplos las siguientes abreviaturas: HMPT = hidroxipropilmetilcelulosa. PVP = polivinilpirrolidona, por ejemplo, Kollidon 25®. Pluronic = Condensado de polioxipropileno-polioxietileno, por ejemplo, Pluronic®, tal como Pluronic F68®. PEG = polietilenglicol, por ejemplo, polietilenglicol 6000®. Eudragit = componente formador de película, a base de
acrilato, por ejemplo, Eudragit®, tal como Eudragit L30D55®. HMPT-PB1T = ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, dispersión al 30 por ciento en agua. Citroflex: Plastificante a base de ácido cítrico o citratos, por ejemplo, Citroflex®.
A.- PREPARACIÓN DE PARTÍCULAS GRANULADAS
Se granula 1,000 g del ingrediente activo y las cantidades de un aditivo (en gramos) que están indicados en la Tabla 1.
TABLA 1
como se indica en los ejemplos 1 a 6.
EJEMPLOS 1 Y 2
Se premezcla el ingrediente activo, mientras está seco,
con JMPT q ácido fumárico y se procesa a una mezcla granulable, con una solución de PVP en 280 g de agua, en un mezclador (por ejemplo, un mezclador Stephan). Se granula la mezcla obtenida a través de un tamiz. Se seca las partículas granuladas obtenidas, en un aparato de lecho fluidizado (por ejemplo, Glatt WSG5). Se normaliza el granulado seco obtenido para que pase a través de un tamiz de 0.5 mm. Se elimina las partículas de menos de 0.2 mm.
EJEMPLO 3
Se suspende el ingrediente activo con una solución del ácido cítrico y la PVP en 2,000 mL de agua, en un agitador de alta velocidad (homogeneizador, por ejemplo, Ultra Turrax). Se rocía la suspensión obtenida en un aparato de lecho fluidizado. Se selecciona las condiciones de secado en el aparato de lecho fluidizado equipado con clasificador, de tal manera que se obtenga partículas granuladas hasta de 500 µm. Se ajusta el clasificador de manera que solamente las partículas mayores que 200 µm puedan salir del lecho fluidizado. De esa manera, las partículas granuladas (pellas) obtenidas tienen una distribución de tamaños de entre 200 y 500 µm.
EJEMPLOS 4 Y 5
Se suspende el ingrediente activo con una solución de
Pluronic o con µna solución de la PVP en 7,000 mL de agua, en un agitador de alta velocidad (homogeneizador, por ejemplo, Ultra Turrax). Se elimina el agua de la suspensión resultante en un mezclador de vacío. Se obtiene una masa húmeda que se granula a través de un tamiz. Se seca las partículas granuladas obtenidas, en un aparato de lecho fluidizado (por ejemplo, Glatt WSG 5). Se normaliza el granulado seco obtenido a través de un tamiz de 0.5 mm. Se elimina las partículas de menos de 0.2 mm.
EJEMPLO 6
Se suspende el ingrediente activo con una solución de Pluronic en 7,000 mL de agua, en un agitador de alta velocidad (homogeneizador, por ejemplo, Ultra Turrax). Se rocía la suspensión obtenida en un aparato de lecho fluidizado. Se selecciona las condiciones de secado en el aparato de lecho fluidizado, equipado con un clasificador, de manera que se obtenga partículas granuladas hasta de 500 µm. Se ajusta el clasificador de tal manera que únicamente puedan salir del lecho fluidizado las partículas de más de 200 µm. De esa manera, las partículas obtenidas tienen una distribución de tamaños de entre 200 y 500 µm. De acuerdo con los ejemplos A1 a A6 se obtiene pellas, es decir partículas granuladas con un tamaño de 0.2 a 0.5 mm, prácticamente libres de partículas que tengan tamaños inferiores a 0.2 mm.
B.- PREPARACIÓN DE PARTÍCULAS GRANULADAS. REVESTIDAS
Se rocía 1,000 g de partículas granuladas (pellas) obtenidas de acuerdo con los ejemplos A1 a A6, que tienen tamaños de partícula hasta de 0.5 mm, y de las que se ha separado las partículas de menos de 200 µm, en un aparato de lecho fluidizado (por ejemplo, Hüttlin HKC 5®), junto con una suspensión o dispersión acuosas, que tienen la composición indicada en la Tabla 2 (las cifras en gramos).
TABLA 2
de tal manera que prácticamente no se efectúa aglomeración de las partículas, y las partículas están provistas de un revestimiento entérico. Se obtiene pellas revestidas que tienen un tamaño de partícula que corresponde prácticamente al tamaño de las partículas obtenidas de acuerdo con los ejemplos A1 a A6, más el espesor de la película con que están rodeadas las partículas.
PREPAR iACIÓ 1N D 1E POLVOS SECOS Y JARABES
Se mezcla 30-41 g de sacarosa, 0.3 g de dióxido de silicio, por ejemplo, Aerosil®, tal como Aerosil200®, 0.09 g de goma de xantano, 0.04 g de ácido cítrico, 0.15 g de NaCI, 0.12 g de dióxido de titanio, 0.24 g de sorbato de potasio, 0.10 g de sacarina sódica y 0.90 g de un aromático, como conservador, mientras están secos, con 7.65 g de partículas revestidas, obtenidas de acuerdo con los ejemplos A y B. Se obtiene 40 g de polvo seco, homogéneo. Se vacía un polvo seco obtenido en formas de dosis que contienen, por ejemplo, 12 dosis de 250 mg de claritromicina, por ejemplo, para preparar una suspensión de 60 mL, reconstituyendo el polvo seco en un líquido, por ejemplo, agua. Los jarabes obtenidos (suspensiones farmacéuticas) son administrables farmacéuticamente, tienen sabor agradable y no son amargos. En contraste, los jarabes hechos a partir de polvos secos, en los que la claritromicina no está en la forma de partículas granuladas, revestidas, pero contiene por lo demás los mismos ingredientes, tienen mal sabor, amargo. La claritromicina de la que se obtiene los jarabes está prácticamente completa dentro de alrededor de 15 minutos, a un pH de 6.8. Esto corresponde a buena biodisponibilidad de la claritromicina. En contraste, de los jarabes preparados a partir de polvo seco, en los que el ingrediente activo no está presente en la forma de partículas granuladas, revestidas, pero por lo demás
contiene los mismos excipientes, la claritromicina es liberada lentamente a un pH de 6.8, por ejemplo, después de 15 minutos se ha liberado menos del 20 por ciento de la claritromicina, y después de aproximadamente una hora, se ha liberado menos del 40 por ciento. Esto no corresponde a una buena biodisponibilidad de la claritromicina.
Claims (10)
1.- Pellas de partículas granuladas que comprenden por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo, pellas que están caracterizadas porque: a) Se reduce o se elimina el mal sabor del compuesto farmacéuticamente activo, al ser tomado por los pacientes; b) Las pellas comprenden un compuesto farmacéuticamente activo y comprenden adicionalmente un ácido carboxílico orgánico y/o un agente tensioactivo y/o un hidrocoloide; y c) Las pellas están revestidas con una composición formadora de película entérica, que comprende un componente formador de película entérica.
2.- Pellas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas además porque comprenden como compuesto farmacéuticamente activo, claritromicina.
3.- Pellas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas además porque comprenden un compuesto farmacéuticamente activo y comprenden adicionalmente un agente tensioactivo, o un ácido carboxílico orgánico y un hidrocoloide, o un hidrocoloide, o un agente tensioactivo y un hidrocoloide.
4.- Pellas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, caracterizadas además porque comprenden un compuesto farmacéuticamente activo y comprenden adicionalmente: un condensado de pplioxipropileno-polioxietileno; o un polietilenglicpl; o una polivinilpirrolidona y una hidroxipropilmetilcelulosa; o ácido fumárico o ácido cítrico y una polivinilpirrolidona; o un condensado de polioxipropileno-polioxietileno, una polivinilpirrolidona, un polietilenglicol y una hidroxipropilmetilcelulosa.
5.- El uso de pellas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la producción de composiciones farmacéuticas.
6.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende pellas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con excipientes/auxiliares farmacéuticamente aceptables.
7.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque tiene la forma de polvo seco para administración oral.
8.- Una forma de dosis farmacéutica, caracterizada porque comprende un polvo seco de conformidad con la reivindicación 7, en un recipiente.
9.- Una suspensión farmacéutica, caracterizada porque es reconstituida añadiendo un líquido a un polvo seco de acuerdo con la reivindicación 8.
10.- Un proceso para preparar pellas revestidas que comprenden por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo y un ácido carboxílico orgánico y/o un agente tensioactivo y/o un hidrocoloide, donde^ se reduce o se elimina el mal sabor de un compuesto farmacéuticamente activo cuando es tomado por un paciente; caracterizado dicho proceso porque comprende los pasos de: a) Granular un compuesto farmacéuticamente activo, un ácido carboxílico orgánico y/o una sustancia tensioactiva y/o un hidrocoloide, para obtener pellas; y b) Revestir las pellas obtenidas en el paso a), con una composición formadora de película entérica.
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