KR20030011797A - 맛이 차폐된 과립형 입자 - Google Patents

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바이오케미 게젤샤프트 엠베하
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Abstract

펠릿이 환자가 복용하였을 때 나쁜 맛이 감소 또는 제거되고, 약제학적 활성 화합물 및 추가로 유기 카복실산 및/또는 계면활성제 및/또는 하이드로콜로이드를 포함하고, 장용 피막 성분을 포함하는 장용 피막 조성물로 피복되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 과립형 입자 펠릿.

Description

맛이 차폐된 과립형 입자{Granulated particles with masked taste}
환자가 복용하였을 때 활성 성분(화합물)의 나쁜 맛이 감소 또는 제거된 약제학적 조성물의 제조 방법은 예를 들면 유기 용매의 사용 및/또는 수행하기 어려운 공정 단계와 같은 단점을 가질 수 있다. 활성 성분의 입자를 예를 들면 피막(film-forming) 성분으로 피복시켜 상기의 맛을 차폐(mask) 시킬 수 있지만, 이는 활성 성분의 방출을 지연시킬 수 있다. 통상 상기 피복은 위장관내에서 충분히 신속하게 용해될 수 없고 결과적으로 활성 화합물의 생이용성은 떨어질 수 있다.
본 발명자는 환자가 복용하였을 때 나쁜 맛이 감소되거나 제거된 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하고, 그로부터 약제학적 활성 화합물이 위장관내에서 매우 신속하게 방출되며, 원하는 경우 유기 용매를 사용하지 않고 간단하게 제조될 수 있는 약제학적 조성물을 발견하였다.
본 발명은 예로서, 환자가 복용하였을 때 나쁜 맛이 감소되거나 제거된 적어도 하나의 약제학적 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물중 맛이 차폐된 과립(taste masking granule)에 관한 것이다.
일면으로 본 발명은 펠릿이
a) 환자가 복용하였을 때 약제학적 활성 화합물의 나쁜 맛이 감소 또는 제거되고,
b) 약제학적 활성 화합물 및 추가로 유기 카복실산 및/또는 계면활성제 및/또는 하이드로콜로이드,
예를 들면, 계면 활성제; 또는 유기 카복실산 및 하이드로콜로이드; 또는 하이드로콜로이드; 예로서, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 축합물; 또는 폴리에틸렌 글리콜; 또는 폴리비닐 피롤리돈 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스; 또는 푸마르산; 또는 시트르산 및 폴리비닐 피롤리돈; 또는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 축합물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하고;
c) 장용 피막 성분; 추가로 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예로서, 보조제; 및 추가로 가소화제를 포함하는 장용 피막 조성물로 피복된 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 과립형 입자의 펠릿을 제공한다.
환자가 복용하였을 때 나쁜 맛을 갖는 약제학적으로 활성인 화합물은 적어도 하나가 환자가 복용하였을 때 나쁜 맛을 갖는 하나 이상의 약제학적 활성 화합물, 바람직하게 마크로리드 항생제, 예를 들면, 에리트로마이신, 예로서 에리트로마이신 A, 및 그의 유도된 화합물들, 예로서 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 바람직하게 클라리트로마이신(참조, 예: The Merck, 12thedition, items 3720, 2400, 946, 8433); 및 다른 화합물들을 포함한다.
환자가 복용하였을 때 적어도 하나가 나쁜 맛을 갖는 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적 활성 화합물의 혼합물을 이하 "활성 성분"으로 언급한다.
유기 카복실산 및/또는 계면활성 물질 및/또는 하이드로콜로이드를 이하 "본 발명에 따른 첨가제"로서 언급한다.
본 발명에 따른 유기 카복실산은 하나 이상의 유기 카복실산, 예를 들면 포화 및 불포화 카복실산; 예로서 모노카복실산 및 폴리카복실산(예: 디- 및 트리카복실산); 비치환되거나 치환된, 예로서 비치환되거나 아미노, 하이드록시, 아미노카보닐, 아릴(예: 페닐)에 의해 치환되 카복실산; 또는 카복시메틸셀룰로오스 산(예: 셀룰로오스)(여기에서, 하이드록시 그룹이 예로서 카복시메틸 그룹으로 치환된다)를 포함한다. 바람직한 것은 (C4-8)카복실산, 예를 들면 비치환되거나 치환된 카복시메틸셀룰로오스 산; 더욱 바람직한 것은 (C4-8)카복실산이다. 유기 카복실산의 예로서, 만델산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르간, 말레산, 글루타르산, 글루탐산, 시트르산을 포함한다. 유기 카복실산 및 활성 성분의 중량비는 중요하지 않고 적절한 중량비는 시험전까지 밝혀질 수 있다. 활성 성분당 유기 카복실산은 바람직하게는 0.05 내지 5부; 예를 들면, 0.1 내지 2부; 바람직하게 0.1 내지 1부; 가장 바람직하게 0.1 내지 0.6부이다.
본 발명에 따른 계면 활성제는 하나 이상의 계면 활성제, 예를 들면 다른 물질 사이의 표면력에 영향을 줄 수 있는 물질, 예로서, 습윤제 또는 유화제, 예를 들면 프로필렌 옥사이드를 프로필렌 글리콜과 축합하고 생성된 소수성 염기를 에틸렌 옥사이드와 축합하여 수득할 수 있는 폴리옥시프로필렌폴리옥시에틸렌 축합물(예: PluronicsR, 예, Pluronic F68R) 또는 폴리에틸렌 글리콜; 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예: CremophorsR); 및 폴리에틸렌 글리콜 소르비톨 지방산 에스테르(예: TweenR형)을 포함한다. 계면활성제 및 활성 성분의 중량비는 중요하지 않고 적절한 중량비는 시험전까지 밝혀질 수 있다. 활성 성분당 계면활성제는 바람직하게는 0.05 내지 5부이고; 예를 들면, 0.1 내지 2부; 바람직하게 0.1 내지 1부; 가장 바람직하게 0.1 내지 0.9부이다.
하이드로콜로이드는 하나 이상의 하이드로콜로이드, 예를 들면 수성계에서 콜로이드성 용액을 형성할 수 있는 천연 및 합성 폴리머, 예로서 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체(예: MethocelR, 예, 메틸 셀룰로오스 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스)를 포함한다.
하이드로콜로이드 및 활성 성분의 중량비는 중요하지 않고 적절한 중량비는 시험전까지 밝혀질 수 있다. 활성 성분당 하이드로콜로이드는 바람직하게는 0.005 내지 5부이고; 예를 들면, 0.005 내지 2부; 바람직하게 0.005 내지 1부; 가장 바람직하게 0.01 내지 0.6부이다.
활성 성분당 본 발명에 따른 첨가제는 바람직하게는 0.1 내지 1.0부, 예로서, 0.1 내지 0.7부이고; 예를 들면, 0.1, 0.3, 0.5 또는 0.6부로 존재한다. 바람직한 일면에서 활성 성분당 본 발명에 따른 첨가제는 바람직하게는 0.5 내지 0.6으로 존재한다.
본 발명에 따른 펠릿은 바람직하게 활성 성분외에 하기를 포함한다:
- 계면활성제; 또는
- 유기 카복실산 및 하이드로콜로이드; 또는
- 하이드로콜로이드; 예로서 두개의 상이한 하이드로콜로이드; 또는
- 계면활성제 및 하이드로콜로이드; 예로서 두개의 계면활성제 및 두개의 하이드로콜로이드;
예로서 더욱 바람직하게
- 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 축합물; 또는
- 폴리에틸렌 글리콜; 또는
- 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 또는
- 푸마르산 또는 시트르산 및 폴리비닐 피롤리돈;
- 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 축합물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스.
본 발명에 따른 펠릿의 크기는 0.2 내지 1.0mm, 바람직하게 0.2 내지 0.5mm이다. 통상 펠릿중 소량의 미세 입자가 존재하다. 본 발명에 따른 펠릿에는 실제적으로 0.2㎛ 미만의 입자는 존재하지 않는다.
장용 피막 조성물은 장용 피막 성분, 예를 들면, 추가의 부형제, 예로서 적절한 보조제를 포함한다. 본 발명에 따른 장용 피막 성분은 하나 이상의 장용 피막 성분을 포함하고, 예를 들면 장용 피막 성분은 본 발명에 따른 과립형 입자 주위에 막(film)을 형성할 수 있다. 장용 피막 성분은 예를 들면, 공지된 장용 피막 성분을 포함하는 공지된 피막 성분에 따른 적절한 피막 성분, 예로서, 프탈레이트, 예로서, 셀룰로오스 프탈레이트, 예로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리(메트)아크릴레이트와 같이 화학적으로 변형된 셀룰롤오스 프탈레이트를 포함하는 피막 성분을 포함한다. 소장에서 가용성인 표준화된 피복 조성물은 예를 들면, 폴리(메트)아크릴레이트, 예로서, EudragitR, 예를 들면, Eudragit ER, 예로서, Eudragit E 30R을 포함한다. 장용 피막 조성물은 소장관내 생리학적 pH에서는 우수한 용해도를 갖고, 포유동물에 투여될 수 있는 pH의 수성 액체 또는 물에서는 용해도가 우수하지 않은 장용 피막 성분을 포함한다.
피막 조성물은 장용 피막 성분외에도 적절한 부형제, 예를 들면, 보조제, 예로서, 장용 피막 조성물에서 유용한 것으로 공지된 부형제에 따른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 부형제는 예를 들면, 가소화제를 포함한다. 가소화제는 예를 들면 공지된 가소화제를 포함하는 적절한 가소화제, 예를 들면, 시트르산 또는 시트레이트에 기초한 가소화제, 예로서 알킬 시트레이트, 예를 들면, (C1-12)알킬 시트레이트, 예를 들면, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸-트리-2-에틸헥실 시트레이트, 및 부틸 시트레이트, 예를 들면, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 예로서, CitroflexR을 포함한다.
바람직하게 장용 피막 조성물은 장용 피막 성분으로서 폴리(메트)아크릴레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함한다. 바람직하게 장용 피막 조성물은 부형제로서 가소화제, 예를 들면, 에틸 시트레이트 또는 CitroflexR을 포함한다.
본 발명의 펠릿이 상기 약제학적 조성물을 환자에게 투여하였을 때 활성 성분의 나쁜 맛을 감소시커거나 제거시키는 양으로 피막 조성물에 의해 피복된다. 본 발명에 따라 피복된 펠릿을 수득한다.
또다른 일면으로 본 발명은 약제학적 활성 화합물로서 클라리트로마이신을 포함하고, 예를 들면, 피복 조성물이 가소화제를 포함하는 본 발명에 따른 펠릿을 제공한다.
본 발명에 따른 펠릿을 예를 들면, 통상의 방법 또는 그와 유사한 방법으로 적절하게 예를 들면, 활성 성분, 유기 카복실산 및/또는 계면활성제 및/또는 하이드로콜로이드를 포함하는 과립형 입자를 제조하고; 예로서 과립형 입자의 크기를 작게 하고 적어도 0.2mm 이하의 미세한 입자를 제거하고자 하는 경우 과립형 입자를 펠릿화하고; 장용 피막 성분으로 수득한 펠릿을 피복시키고; 예로서 피복은 가소화제를 포함하여 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일면으로 펠릿은 하기와 같이 제조될 수 있다:
과립화하기 전에, 활성 성분 및/또는 첨가제 입자를 적절하게 가공, 예를 들면, 분쇄하고/거나 미분화할 수 있거나, 활성 성분 및/또는 첨가제 입자를 제조 공정으로부터 수득한 것으로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 활성 성분 및/또는 첨가제의 건식 또는 습식(수분) 과립화는 적절하게, 예를 들면, 통상의 방법에 따라, 또는 그와 유사하게 수행될 수 있다. 건식 과립화는 예를 들면, 혼합하고, 함께 밀링하고, 압축시켜 수행될 수 있다. 습식 과립화는 적절한 과립화 액체, 예를 들면, 통상의 과립화 액체 또는 이와 유사한 과립화 액체의 존재하에서 수행된다. 과립화 액체는 예를 들면, 물, 유기 용매 또는 물 및 유기 용매의 혼합물, 바람직하게 물을 포함한다. 습식 과립화는 본 발명에 따른 활성 성분, 첨가제 및 과립화 액체를 포함하는 습식(수분) 물질을 제조하고 건조시켜 수행될 수 있다. 건조는 통상의 방법 또는 그와 유사한 방법으로 적절히 수행될 수 있다. 과립형 입자는 사용된 제조 방법에 따라 덩어리 모양/응집 모양의 입자; 또는 펠릿을 포함하는 입자형일 수 있는 것으로 수득할 수 있다. 펠릿화 공정은 상기 정의된 바와 같은 펠릿을 수득하기 위하여 입자의 크기를 늘리는(enhance) 과립화 공정이다. 상기 펠릿화는 적절한 과립화 조건하에서 수행될 수 있다. 펠릿을 수득하기 위한 적절한 과립화 조건은 시험전에 밝혀질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바 펠릿은 활성 성분 및/또는 카복실산 및/또는 하이드로콜로이드를 포함하고, 크기가 0.2 내지 1.0mm, 바람직하게 0.2 내지 0.5mm이고, 소량의 미세 입자, 예로서 실제로는 크기가 0.2mm 이하인 입자는 존재하지 않는 과립형 입자를 의미한다.
입자는 분말, 그레인, 과립의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일면으로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 펠릿을 수득하기 위한 습식 과립화는 하기와 같이 수행된다:
본 발명에 따른 활성 성분 및 첨가제를 프리믹스하고 수득한 혼합물을 믹서기내에서 과립화 액체중 첨가제 용액과 함께 과립화될 수 있는 혼합물로 공정한다. 수득한 혼합물을 체를 통해 과립화하고 수득한 과립형 입자를 유동상 기기에서 건조시킨다. 수득한 건조 과립형 입자를 0.5mm 체를 통해 균일화한다.
본 발명의 또다른 일면으로 활성 성분을 고속 교반기(균질기)내 과립화 액체중 첨가제 용액으로 현탁시킨다. 수득한 현탁액을 유동상 기기내 분무한다. 분립기가 장치된 유동상 기기내의 건조 조건을 선택하여 500㎛ 이하의 과립형 입자를 수득한다. 200㎛를 초과하는 입자만이 유동상에 잔존할 수 있도록 하는 방식으로 분립기를 조절한다. 수득한 입자는 200 내지 500㎛ 크기의 분포를 갖는다.
또다른 바람직한 일면으로 활성 성분을 고속 교반기(균질기)내 과립화 액체중 본 발명에 따른 첨가제 용액으로 현탁시킨다. 진공 믹서기내에서 과립화 액체를 생성된 현탁액으로부터 제거한다. 수분 물질을 수득하고 체를 통해 과립화시킨다. 수득한 과립형 입자를 유동상 기기에서 건조시킨다. 수득한 건성 과립물을 0.5mm 체를 통해 균일화한다. 0.2mm 미만의 입자를 제거한다.
수득한 펠릿을 그 자체로 사용할 수 있거나, 적절하게 예로서 파쇄(breaking up), 체질(sieving), 예로서, 분획화 체질), 분쇄(밀링)와 같은 통상의 공정 방법 또는 그와 유사하게 추가로 공정할 수 있다. 펠릿은 단일 입자 크기, 예로서 적절한 크기 분포로 수득될 수 있다.
본 발명에 따라 수득한 펠릿을 예를 들면, 가소화제의 존재하에 장용 피막 조성물로 피복시킨다. 피복은 예를 들면, 물, 유기 용매 또는 물 및 유기 용매의 혼합물, 바람직하게 물을 포함하는 통상의 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라, 예를 들면 피복 액체를 포함하는 적절한 피복 액체의 존재하의 통상적인 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 적절하게 피복을 수행할 수 있다.
바람직한 일면으로 피복은 표 2(숫자(그램))에 나타낸 조성물을 갖는 수성 현탁액 또는 분산액과 함께 유동상 기기(예: Huttlin HKC5R)내로 분무하여 수행된다.
본 발명에 따른 활성 성분 및 첨가제를 포함하고 피복, 예를 들면 장용 피막 조성물에 의해 피복된 펠릿을 수득한다.
본 발명에 따른 피복된 펠릿은 놀랍게도 활성 성분의 우수한 생이용성을 보이고, 즉, 활성 성분은 원하는 부위, 예를 들면, 소장관의 환경하에서 피복되었음에도 불구하고, 실제로는 활성 성분을 포함하는 비피복된 입자로부터 방출되는 것만큼 신속하게 펠릿으로부터 방출된다.
또다른 일면으로, 본 발명은
a) 약제학적 활성 화합물, 유기 카복실산 및/또는 계면활성제 및/또는 하이드로콜로이드를 과립화하여 펠릿을 수득하고;
b) 단계 a)에서 수득한 펠릿을 예를 들면, 환자가 복용하는 약제학적 활성 화합물의 나쁜 맛을 저하시키거나 제거시키기에 충분한 양으로 장용 피막 조성물을사용하여 피복시키는 단계를 포함하는, 환자가 복용하였을 때 약제학적 활성 화합물의 나쁜 맛이 저하되거나 제거된, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물 및 유기 카복실산 및/또는 계면활성제 및/또는 하이드로콜로이드를 포함하는 피복된 펠릿을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 피복된 펠릿은 약제학적 조성물의 제조에 유용하다.
또다른 일면으로 본 발명은 약제학적 조성물의 제조에서 본 발명에 따른 피복된 펠릿의 용도를 제공한다.
피복된 펠릿은 본 발명에 따른 약제학적 조성물중 그 자체로, 또는 바람직하게 적절한 부형제/보조제와의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물중 적절한 부형제/보조제는 예를 들면, 약제학적 조성물중 통상의 부형제/보조제 또는 그와 유사한 약제학적으로 허용가능한 부형제/보조제를 포함한다. 바람직하게 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 부형제/보조제를 포함한다.
또다른 일면으로 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 부형제/보조제와 배합된 본 발명에 따른 펠릿을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적절하게 예를 들면 경구 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적절한 형태, 예를 들면, 과립형, 그레인(grains), 분말형 또는 펠릿; 또는 (피복된) 정제형일 수 있다. (피복된) 정제 형태의 약제학적 조성물은 적절하게, 예를 들면, 통상의 방법 또는 그와 유사한 방법, 예로서 본 발명에 따른 피복된 과립형 입자 그 자체 또는 적절한 정제화 부형제와 혼합된 것을 압축하여 정제를 수득하고; 임의로는 정제를 피복하여 수득할 수 있다. 적절한 정제화 부형제는 예를 들면, 통상의 적절한 정제화 부형제 또는 그와 유사한 것을 포함한다.
또다른 일면으로 본 발명은 정제형, 예를 들면 피복된 정제 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명자는 본 발명에 따른 과립형 입자가 경구 투여용의 예를 들면, 건조 분말(시럽 과립)의 제조에 유용하다는 것을 발견하였다.
또다른 일면으로 본 발명은 본 발명에 따른 펠릿외에 약제학적으로 허용가능한 부형제/보조제를 포함하는 경구용 건조 분말제를 제공한다.
또다른 일면으로 본 발명은 경구 투여용 건조 분말 형태의 본 발명에 따른 펠릿를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건조 분말제는 하나 이상의 부형제, 예로서 보조제와 혼합된 본 발명에 따른 피복된 펠릿을 포함하는 분말형일 수 있다. 본 발명에 따른 건조 분말제는 통상의 방법 또는 그와 유사하게 수득될 수 있고, 바람직하게는 하기와 같이 수득된다:
적절한 형태, 예를 들면, 과립, 그레인, 분말형의 활성 성분을 포함하는 피복된 펠릿을 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들면, 보조제, 예로서 경구 투여용 건조 분말의 제조에 유용한 것과 혼합할 수 있다. 혼합은 통상 방법에 따라 수행될 수 있다. 수득한 혼합물, 예로서 수득한 최종 분말/그레인/과립 혼합물, 또는 중간 분말/그레인/과립 혼합물을 추가로 공정, 예를 들면, 적절하게 과립화, 압축, 분쇄, 밀링, 체질할 수 있다. 입자가 원하는 단일형의 입자 크기, 적절한 입자 분포를 갖는 경구 투여용 건조 분말을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 건조 분말제의 제조에 유용한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 예로서
- 당, 예를 들면 화학적으로 변형된 프락토오즈, 글루코오즈, 사카로오즈,
- 당 알코올, 화학적으로 변형된,
- 감미제, 예를 들면, 천연 및 인공, 예로서 Na-사카린(예: 아스파탐 포함),
- 유동 촉진제, 예를 들면, 실리시움 디옥소데스(예: 콜로이드성 물질, aerosilsR),
- 농후제, 예를 들면, 구아 분말, 젠타검; 메틸셀룰로오스,
- 결합제, 예를 폴리페닐피롤리돈, 셀룰로오스,
- 향미제, 예를 들면, 유기산, 예로서, 시트르산, NaCl, 천연 및 인공 향미제;
- 보존제, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트;
- 염료(착색제) 예로서 TiO2;
-계면활성제;
바람직하게 당 및/또는 감미제 및/또는 충진제 및/또는 농후제, 및/또는 보존제 및/또는 염료 및/또는 향미제를 포함한다.
본 발명에 따른 건조 분말은 예를 들면, 향주머니(sachet), 병과 같은 용기내의 약제학적 제형으로 제공될 수 있다.
또다른 일면으로 본 발명은 제형당 원하는 양과 일치하는 활성 성분을 포함하는 병, 향주머니와 같은 용기내의 본 발명에 따른 건조 분말을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 건조 분말은 그 자체 또는 시럽형, 예를 들면 현탁액 또는 유제 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 건조 분말을 액체, 예를 들면 수성 액체, 바람직하게 물을 가하여 재구성시켜 약제학적으로 투여가능한 시럽과 같은 현탁액 또는 유제 형태의 시럽을 수득할 수 있다.
또다른 일면으로 본 발명은 본 발명에 따른 건조 분말에 액체를 가하여 재구성된 유제, 예로서 시럽과 같은 약제학적 현탁액을 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 시럽은 우수한 맛을 갖고, 적어도 1주일동안은 변현되지 않는다. pH 6.8에서 활성 성분은 신속하게 용해되며, 이는 우수한 생이용성, 즉, 활성 성분이 위장관내에서 충분한 양으로 방출된다는 것을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
모든 실시예에서 약제학적 활성 화합물(활성 성분)은 클라리트로마이신이다.
하기 약어를 본 실시예에서 사용한다:
HMPT: 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스
PVP: 폴리비닐 피롤리돈, 예로서, Kollidon 25R
Pluronic: 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 축합물, 예로서 PluronicR, 예로서 Pluronic F68R
PEG: 폴리에틸렌 글리콜, 예; 폴리에틸렌 글리콜 6000R
Eudragit: 아크릴레이트에 기초한 피막 성분, 예로서 EudragitR, 예:EudragitL 30D 55R,
HMPT-PHT: 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 예: 물중 30% 분산액
Citroflex: 시트르산 또는 시트레이트에 기초한 가소화제, 예로서 CitroflexR
A. 과립형 입자의 제조
1000g의 활성 성분 및 표 1에 기재된 바와 같은 양(그램)의 첨가제를 실시예 1 내지 6에서 설명하는 바와 같이 과립화하였다:
표 1
첨가제 실시예1: 실시예2: 실시예3: 실시예4: 실시예5: 실시예6:
HMPT: 280 - - - - -
PVP 14 14 14 - - -
푸마르산 - 117 - - - -
시트르산 - - 280 - - -
Pluronic - - - 500 - 500
PEG - - - - 500 -
실시예 1 및 2
건조시키면서 활성 성분을 HMPT 또는 푸마르산과 프리믹스(premix)하고 믹서기(예: Stephan 믹서기)에서 280g의 물중 PVP 용액과 과립가능한 혼합물로 가공처리하였다. 수득한 혼합물을 체를 통해 과립화하였다. 수득한 과립형 입자를 유동상 기기(예: Glatt WSG 5)에서 건조시켰다. 수득한 건조 과립을 0.5mm 체를 통해 균일하게 하였다. 0.2mm 이하의 입자를 제거하였다.
실시예 3
활성 성분을 고속 교반기(균질기, 예: Ultra Turrax)에서 2000㎖의 물중 시트르산 및 PVP 용액으로 현탁시켰다. 수득한 현탁액을 유동상 기기에 분무하였다.분립기기 장치된 유동상 기기내 건조 조건을 선택하여 500㎛이하의 과립형 입자를 수득하였다. 200㎛ 이상의 입자만 유동상에 잔존하는 방식으로 분립기를 조절하였다. 따라서 수득한 과립형 입자(펠릿)는 200 내지 500㎛ 분포를 갖는다.
실시예 4 및 5
활성 성분을 고속 교반기(균질기, 예: Ultra Turrax)에서 7000㎖의 물중 Pluronic 용액 또는 PVP 용액으로 현탁시켰다. 진공 믹서기에서 생성된 현탁액으로부터 물을 제거하였다. 수분 물질(mass)을 수득하고 체를 통해 과립화하였다. 수득한 과립형 입자를 유동상 기기(예: Glatt WSG 5)에서 건조시켰다. 수득한 건조 과립물을 0.5mm 체를 통해 균일하게 하였다. 0.2mm 이하의 입자를 제거하였다.
실시예 6
활성 성분을 고속 교반기(균질기, 예: Ultra Turrax)에서 7000㎖의 물중 시트르산 및 PVP 용액으로 현탁시켰다. 수득한 현탁액을 유동상 기기에 분무하였다.분립기기 장치된 유동상 기기내 건조 조건을 선택하여 500㎛이하의 과립형 입자를 수득하였다. 200㎛ 이상의 입자만 유동상에 잔존하는 방식으로 분립기를 조절하였다. 따라서 수득한 과립형 입자(펠릿)는 200 내지 500㎛ 분포를 갖는다.
실시예 A1 내지 A6에 따라, 펠릿, 즉 0.2 내지 0.5mm 크기의 과립형 입자를 수득하였고, 실제로는 0.2mm 이하의 크기를 갖는 입자는 존재하지 않았다.
B. 피복된 과립형 입자의 제조
실시예 A1 내지 A6에 따라 수득한 0.5mm 이상의 입자 크기를 갖고 200㎛ 미만의 입자는 제거된 1000g의 과립형 입자(펠릿)을 유동상 기기(예: Huttlin HKC 5R)내로 표 2에 기재된 바 조성물(그램)을 갖는 수성 현탁액 또는 분산액과 함께, 입자가 응집되지 않도록 하는 방식으로 분무하여, 장용 피복을 갖는 입자를 수득하였다. 입자를 둘러싸는 막의 두께와는 별로로 실제로는 실시예 A1 내지 A6에 따라 수득한 입자의 크기와 일치하는 입자 크기를 갖는 피복된 펠릿을 수득하였다:
표 2
피복 실시예1: 실시예2: 실시예3: 실시예4: 실시예5: 실시예6:
Eudragit 2670 - 2670 2670 - 2670
HMPT-PHT - 2667 - - 2667 -
트리에틸 시트레이트 - 200 - - 200 -
Citroflex 160 - 160 160 - 160
물 2500 3800 2500 2500 3800 2500
C. 건조 분말 및 시럽의 제조
건조시키면서 30.41g의 사카로오즈, 0.3g의 실리콘 디옥사이드, 예를 들면, AerosilsR, 예로서 ,Aerosil200R, 0.09g의 젠타검, 0.04g의 시트르산, 0.15g의 NaCl, 0.12g의 티타늄 디옥사이드, 0.24g의 포타슘 소르베이트, 0.10g의 Na 사카린및 보존제로서 방향제를 실시예 A 및 B에서 수득한 7.65g의 피복된 입자와 혼합하였다. 40g의 균일한 건조 분말을 수득하였다.
수득한 건조 분말을 250mg의 클라리트로마이신의 12 복용량을 포함하는 제형내로 충진하여 액체, 예로서 물에서 건조 분말을 재구성하여 60㎖ 현탁액을 제조하였다.
수득한 시럽(약제학적 현탁액)은 약제학적으로 투여가능하고, 좋은 맛을 갖고 쓴맛을 갖지 않는다. 반대로, 건조 분말로부터 제조된, 클라리트로마이신은 과립형의 피복된 입자가 아니지만 동일한 부형제를 포함하는 시럽은 나쁜 맛 및 쓴맛을 갖는다.
수득한 시럽으로부터 클라리트로마이신의 방출은 실제로는 pH 6.8에서 약 15분내 종결된다. 이는 클라리트로마이신의 우수한 생이용성과 일치한다. 반대로, 건조 분말로부터 제조된, 활성 성분이 과립형의 피복된 입자로 존재하지 않지만 동일한 부형제를 포함하는 시럽으로부터의 클라리트로마이신은 pH 6.8에서 서서치 방출되고 15분 후 20% 미만의 클라리트로마이신이 방출되었고, 약 1시간후 40% 미만이 방출되었다. 이는 클라리트로마이신의 우수한 생이용성에 부합되지 않는다.

Claims (10)

  1. a) 환자가 복용하였을 때 약제학적 활성 화합물의 나쁜 맛이 감소 또는 제거되고,
    b) 약제학적 활성 화합물 및 추가로 유기 카복실산 및/또는 계면활성제 및/또는 하이드로콜로이드를 포함하고,
    c) 장용 피막 성분을 포함하는 장용 피막 조성물로 피복되는 것을 특징으로 하는, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 과립형 입자 펠릿.
  2. 제 1항에 있어서, 약제학적 활성 화합물로서 클라리트로마이신을 포함하는 펠릿.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약제학적 활성 화합물 및 추가로 계면활성제; 또는 유기 카복실산 및 하이드로콜로이드; 또는 하이드로콜로이드; 또는 계면 활성제 및 하이드로콜로이드를 포함하는 펠릿.
  4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 약제학적 활성 화합물 및 추가로
    폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 축합물; 또는
    폴리에틸렌 글리콜; 또는
    폴리비닐 피롤리돈 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스; 또는
    푸마르산 또는 시트르산 및 폴리비닐 피롤리돈; 또는
    폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 축합물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 펠릿.
  5. 약제학적 조성물의 제조에서 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 펠릿의 용도.
  6. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 펠릿을 약제학적으로 허용가능한 부형제/보조제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 경구 투여용 건조 분말제인 약제학적 조성물.
  8. 용기내에 제 7항에 따른 건조 분말제를 포함하는 약제학적 제형.
  9. 액체를 제 9항에 따른 건조 분말제에 가하여 재구성된 약제학적 현탁제.
  10. a) 약제학적 활성 화합물, 유기 카복실산 및/또는 계면 활성제 및/또는 하이드로콜로이드를 과립화하여 펠릿을 수득하고;
    b) 단계 a)에서 수득한 펠릿을 장용 피막 조성물로 피복시키는 단계를 포함하는, 환자가 복용하였을 때 약제학적 활성 화합물의 나쁜 맛이 감소 또는 제거된,적어도 하나의 약제학적 활성 화합물 및 유기 카복실산 및/또는 계면 활성제 및/또는 하이드로콜로이드를 포함하는 피복된 펠릿의 제조 방법.
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