KR20080007543A

KR20080007543A - 시클로옥시게나아제-2 저해제를 포함하는 경구투여용 약제및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20080007543A
Application number: KR1020077019460A
Authority: KR
Inventors: 마리에뜨 모리우; 니클라스 오스티
Original assignee: 베또끼놀에스.에이.
Priority date: 2005-01-24
Filing date: 2006-01-23
Publication date: 2008-01-22
Also published as: WO2006077334A3; RU2007132017A; ZA200705996B; JP5106119B2; WO2006077334A2; CA2595496A1; BRPI0607372B8; FR2881049B1; KR20130128019A; BRPI0607372A2; UA93868C2; BRPI0607372B1; NZ556707A; MX2007008878A; US20080213376A1; JP2008528462A; EP1845959A2; IL184759A; CA2595496C; CN101119712B

Abstract

본 발명은 시클로옥시게나아제-2 저해제를 포함하고, 향상된 생체적합성을 갖는 경구투여용 약제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약제는 적어도 하나의 부형제에 기초하는 비활성 고체입자를 기초로 하는 응집체를 포함하고, 상기 응집체는 사이클로옥시게나아제-2 저해제 및 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함한다. 본 발명에 의하면, 상기 입자를 응집시키기 위해, 상기 응집체는 상기 중합체 내의 미세화된 저해제 알갱이의 용액 또는 현탁액으로 이루어지는 상술한 입자에 적용되는 분사액을 포함한다. 본 발명의 방법은 필수적으로 하기 단계 즉, (ⅰ) 적어도 하나의 친수성 중합체 내의 용액 또는 현탁액 내에 미세화된 상기 저해제에 기초한 분사가능한 액체의 제조 단계; 및 (ⅱ) 습식제립법에 의해 상기 응집체를 얻기 위해, 상기 고체 입자 상에 상기 액체를 분사시키는 단계를 포함하고, 상기 응집체는 상기 알갱이 용액 또는 현탁액 분사액을 포함한다.

Description

시클로옥시게나아제-2 저해제를 포함하는 경구투여용 약제 및 이의 제조방법{Medicament that is intended for oral administration, comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor, and preparation method thereof}

본 발명은 시클로옥시게나아제-2 저해제를 포함하고, 향상된 생체적합성을 갖는 경구투여용 약제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

알려진 방법에 있어서, 항염증제와 같은 경구로 투여되는 약에서 사용되는 많은 활성성분(active principles)은 수성매질에서는 잘 녹지 않는 고체 입자로부터 기인하는 결점을 가지며, 이는 역으로 이들 약제의 경구 생체적합성에 영향을 미친다.

이러한 문제에 대해, 비제한적인 방법으로, 셀레콕시브(celecoxib)와 데라콕시브(deracoxib)(특허문헌 US-A-5 466 823 참조)와 같은 많은 치환된 피라졸릴 벤젠설폰아미드, 발데콕시브(valdecoxib)(특허문헌 US-A-5 633 272 참조)와 같은 치환된 이속사졸릴 벤젠설폰아미드, 로페콕시브(rofecoxib)(특허문헌 US-A-5 474 995 및 US-A-5 981 576)과 같은 (메틸-설포닐)페닐 퓨라논, 에토리콕시브(etoricoxib)(특허문헌 US-A-5 861 419)와 같은 치환된 피리딘, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸-설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온(특허문헌 EP-A-863 134 참조), 벤조피란(특허문헌 US-A-6 034 256 참조), 치환된 피리다지논(특허문헌 WO-A-00/24719 참조) 및 시미콕시브(cimicoxib)(특허문헌 EP-B-1 122 243 참조)와 같은 이미다졸을 포함하는 시클로옥시게나제-2 저해제 군에 속하는 치료적 및/또는 예방적 항염증성 효과를 갖는 활성성분이 특히 언급될 수 있다.

특허문헌 EP-B-1 122 243은 11면에서, 예를 들면 정제의 형태의 경구투여용 약제를 개시하고 있고, 상기 약제는 그 중심(core)에 비활성 희석제, 결합제 및 윤활제가 혼합된 이미다졸 형태의 시클로게나아제-2 저해제와, 위장 도달 전 상기 약제의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 제공되는 외막(outer film)을 포함하여 이루어진다. 상기 외막은 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 아크릴수지에 기초할 수 있다.

소화관 내에서 이들 활성성분의 흡수가 제한적인 점을 고려하면, 투여될 치료용량(therapeutic dose)은 이러한 결점을 극복하기 위해 증가되어야 한다. 이는 최근에 단일 투여량 또는 동일 투여량에 대한 이들 저해제의 생체적합성을 향상시키는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 생체적합성을 향상시키는 가장 간단한 방법 중에 하나는 활성성분의 용해도를 증가시키는 것이다. 이 파라미터는 용해제, 계면활성 제, 시클로덱스트린, 친수성 중합체의 첨가, 또는 상기 저해제 입자의 구조 변경 및 고체분산기술을 사용에 의한 다양한 방법으로 변경될 수 있다.

특허문헌 WO-A-03/030876은 입에서 붕해되는 정제 형태의 경구 투여용 약제를 개시하고 있고, 상기 약제는 시클로옥시게나아제-2 저해제로 발데콕시브 알갱이의 수분산제를 포함하고, 상기 알갱이는 분사 건조에 의해 건조되는 액체를 얻기 위해, 상기 약제에 주로 존재하는 당류(saccharides)와 같은 하나 또는 그 이상의 부형제와 혼합된다.

시클로게나아제-2 저해제를 포함하는 이들 경구로 투여되는 약제의 주요 결점은 특히 이들의 생체적합성이 상대적으로 불충분하고, 한 개체에서 다른 개체로 변화한다는 것이다.

본 발명의 목적은 이러한 결점을 극복하는 것이고, 이러한 목적은 본 발명자가 적어도 하나의 친수성 중합체 내의 시클로옥시게나아제-2 특정 저해제의 미세화된 알갱이의 용액 또는 현탁액과 적어도 하나의 부형제에 기초하는 비활성 고체 입자를 분사시키는 것이 경구투여용 및 종래 기술에 비하여 시믹콕시브와 같은 시클로게나아제-2 저해제를 포함시켜 향상된 생체적합성 약제의 제조를 가능하게 함을 발견함으로써 달성되었고, 본 발명에 따른 상기 약제는 상기 용액 및 현탁액의 분사 생성물에 의해 응집되는 상기 고체입자의 응집체를 포함한다.

본 발명에 있어서, 상기 시클로옥시게나아제-2 특정 저해제는 상술한 특허문헌 EP-B-1 122 243에서 설명된 바와 같은 적어도 하나의 화합물로 구성되고, 바람직하게는 하기 화학식 (Ⅰ)에 대응하거나, 그외 상기 화합물의 염 또는 용매화물이다.

(Ⅰ)

상기 식에서,

X 및 Y 중 어느 하나는 N이고, 다른 하나는 C이고;

R₁은 수소, 메틸, 할로겐, 시아노, 니트로, -CHO, -COCH₃ 또는 -COOR₄이고;

R₂는 할로겐, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 할로알킬, R₄OC₀ _-8 알킬, R₄SC₀ _-8 알킬, 시아노, 니트로, -NR₄R₆, -NR₄SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂R₅, -SO₂NR₄R₆ 또는 -CONR₄R₆로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₃는 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 할로알킬 또는 -NR₄R₆이고;

R₄는 수소, C₁ _-8 알킬 또는 C₀ _-8 알킬아릴(여기서 상기 아릴은 C₁ _-8 알킬, 할로겐, C₁ _-8 할로알킬, 시아노, 니트로, R₇OC₀ _-8 알킬, R₇SC₀ _-8 알킬, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ 또는 -COOR₇ 으로부터 선택되는 1 또는 그 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다)이고;

R₅는 C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 할로알킬이고;

R₆는 수소, C₁ _-8 알킬, 아릴 C₁ _-8 알킬(여기서 상기 아릴은 C₁ _-8 알킬, 할로겐, C_1-8 할로알킬, 시아노, 니트로, R₇OC₀ _-8 알킬, R₇SC₀ _-8 알킬, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ 또는 -COOR₇ 으로부터 선택되는 1 또는 그 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다), -COR₈ 또는 -COOR₈이고;

R₇은 수소, C₁ _-8 알킬 또는 벤질이고;

R8은 C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 할로알킬이고;

상기 정의에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;

상기 정의에서 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진이고, 이들은 선택적으로 벤젠고리에 접합될 수 있다.

더욱 바람직하게는, 시클로게나아제-2 저해제로서, 알려진 방법에서 하기 화학식 (Ⅱ)에 상응하는 시미콕시브(cimicoxib)와 같은 적어도 하나의 이미다졸이 사용된다.

(Ⅱ)

본 발명의 유리한 특징에 의하면, 상기 부형제의 고체입자는 수성 매질에서 수용성 또는 수분산성이다. 일반적으로, 부형제의 이들 고체입자는 결정질 또는 비결정질 구조로 존재하며, 친수성이다.

바람직하게는, 부형제로서 바람직하게는 락토오스 또는 사카로오스(saccharose)와 같은 당류(sugars), 말토덱스트린과 같은 전분 가수분해물(starch hydrolysates), 미결정셀룰로오스, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수용성 또는 수분산성 입자가 사용된다.

더욱 바람직하게는, 상기 고체입자는 부가적으로 상기 부형제와 혼합되는 바람직하게는 시트르산, 또는 그외 타르타르산 또는 푸마르산과 같은 적어도 하나의 산을 포함하며, 상기 산은 생체 내 상기 저해제의 용해도를 증가시킬 수 있다.

본 발명의 주요한 일특징에 의하면, 상기 응집체는 유동기층(fludized air bed)과 같은 장치에서 습식 제립법(wet granulation)에 의해 얻어질 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 응집체는 구체적으로 상기 친수성 중합체 내의 상기 저해제 용액으로 상기 고체입자를 분사시킨 생성물을 포함한다. 실제로, 뜻하지 않게 본 출원인은 이 또는 이들 공중합체에 상기 저해제를 용해시키는 것은 동일한 친수성 중합체 내의 동일한 저해제를 현탁시켜 제공되는 것과 비교하여 더욱 향상된 생체적합성을 본 발명에 따른 상기 약제에 제공하는 것을 밝혀낼 수 있었다.

상기 저해제의 이들 미세화된 알갱이는 이들 중 약 90%가 20 ㎛ 이하의 가장 큰 단면 치수를 갖는 것이 바람직하다.

바람직하게는 상기 또는 적어도 하나의 상기 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체, 메타크릴산 공중합체(methacrylic copolymers), 전분, 덱스트린, 젤라틴 및 이들 중합체의 혼합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

더욱 바람직하게는 상기 또는 적어도 하나의 상기 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

여전히 더욱 바람직하게는, 중량-평균분자량(M_w)이 190-9000 g/mol이고, 더욱 바람직하게는 250-600 g/mol이고, 유리하게는 285-420 g/mol인 적어도 하나의 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골이 사용된다.

본 발명의 특히 유리한 일실시형태에 의하면, 친수성 중합체로서, 중량-평균분자량(M_w)이 2000-1000000 g/mol, 바람직하게는 5000-55000 g/mol인 폴리비닐피롤리돈과 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골의 혼합이 사용된다.

본 발명의 다른 유리한 특징에 의하면, 상기 중합체 내의 상기 저해제 용액 또는 현탁액을 분사시킨 상기 생성물은 부가적으로 적어도 하나의 양성(amphoteric), 이온성(즉, 음이온성 또는 양이온성) 또는 비이온성 계면활성제를 포함한다.

사용될 수 있는 계면활성제로서, 예를 들면

- 소듐라우릴설페이트;

- 폴리에톡실화된 소르비탄에스테르(polyethoxylated sorbitan esters) 또는 폴리소르베이트(polysorbates); 및

- 폴록사머(poloxamers)

가 비제한적으로 언급될 수 있다.

또한 이들 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 소듐라우릴설페이트가 상기 계면활성제로 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 유리한 특징에 의하면, 상기 응집체는 1-20%, 바람직하게는 3-10%의 중량분율(weight fraction)에 따른 상기 저해제를 포함한다.

유리하게, 상기 응집체는 10-80%, 바람직하게는 30-75%의 중량분율에 따른 상기 부형제를 포함한다.

또한 유리하게, 상기 응집체는 3-30%, 바람직하게는 12-25%의 중량분율에 따른 상기 친수성 중합체를 포함한다.

또한 유리하게, 상기 응집체 내의 상기 계면활성제의 중량분율은 0.1%에서 6%까지 변화한다.

본 발명의 다른 특징에 의하면, 상기 약제는 붕해제, 충진제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제(humectants), 윤활제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상용성 첨가제(compatible additives)를 포함하고, 상기 응집체를 커버하는(covering) 적어도 하나의 외층을 선택적으로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 약제는 0-80%, 바람직하게는 10-50%의 중량분율에 따른 상기 외층을 포함할 수 있다.

유리하게, 본 발명에 따른 상기 약제는 상기 외층을 선택적으로 압축시켜 상기 입자 응집체를 압축시킴으로써 바람직하게 얻어지는 과립(granule) 또는 정제(tablet) 형태의 고형제제, 또는 그외 캡슐, 젤라틴 캡슐, 향낭(sachet) 또는 바이알(vial)과 같은 즉석용기(immediate container) 내에 충진되는 분말 형태의 상기 응집체를 포함하는 고체 형태의 고형제제로 구성된다.

시험은 30 mg의 시미콕시브를 함유하는 정제 형태의 본 발명에 따른 약제가 약 0.1 N HCl(+ 0.15% 소듐라우릴설페이트)에 기초하는 매질에서 30분 후에 적어도 90% 용해되는 것을 보여주었다.

다른 시험은 10 mg 또는 5 mg의 시미콕시브를 함유하는 정제 형태의 본 발명에 따른 약제가 0.1 N HCl에 기초하는 매질에서 15분 후에 적어도 65% 용해되는 것을 보여주었다.

앞에서 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제의 제조방법은 하기의 연속적인 단계를 포함하여 이루어진다.

(i) 적어도 하나의 친수성 중합체의 용액 또는 현탁액에 존재하는 특히 시믹콕시브와 같은 이미다졸인 상기 시클로옥시게나아제의 미세화된 알갱이에 기초하는 분사가능한 액체를 준비하는 단계;

(ⅱ) 습식 제립법(wet granulation)에 의해, 상기 알갱이 용액 또는 현탁액을 분사시킨 생성물을 포함하는 입자 응집체를 얻기 위해, 입자제조기(granulator) 내에서 상기 저해제와 상용가능하도록 의도된 적어도 하나의 부형제에 기초하는 비활성 고체 입자상에 상기 액체를 분사시키는 단계;

(ⅲ) 단계 (ⅱ)에서 얻은 상기 입자 응집체를 선택적으로 압축(compressing)하는 단계; 및

(ⅳ) 붕해제, 충진제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제(humectants), 윤활제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상용성 첨가제를 포함하는 적어도 하나의 외층으로 상기 단계 (ⅱ) 또는 상기 단계(ⅲ)에서 얻은 상기 응집체를 선택적으로 커버하는 단계.

본 발명의 바람직한 일특징에 의하면, 상기 단계 (ⅱ)에서 사용되는 상기 입자제조기는 유동기층(fluidized air bed)형이다.

본 발명의 일실시형태에 의하면, 상기 습식제립을 수행하기 위해, 40-75 ℃의 상기 제립기의 뜨거운 공기 주입구 온도 및 30-50 ℃의 고체입자의 온도로 대략 1-1.5 bar의 상대압력에서 작동하는 유동기층 제립기가 사용된다.

바람직하게는 상기 단계 (ⅰ)은 구체적으로 본 발명에 따른 상기 약제의 향상된 생체적합성을 달성하기 위해 상기 친수성 중합체 내의 상기 저해제를 완전히 용해시킴으로써 수행된다.

본 발명에 따른 상기 약제는 인간 또는 동물의 체내의 다양한 염증의 치료 및 예방을 위해, 또는 시클로옥시게나아제-2에 의해 유발되는 체내의 그 밖의 다른 질환을 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 상기 특징 및 그 밖의 다른 특징은 상세한 설명을 통해 제공되며 비제한적인 본 발명의 몇몇 실시형태의 하기 기재에 의해 더욱 잘 이해될 것이다.

대조군 실험( CONTROL EXAMPLE )

하기로 이루어지는 종래 제형의 정제를 포함하는 본 발명을 따르지 않는 대조군 약제가 제조되었다.

- 시미콕시브 및 락토오스 고체 입자의 혼합물에 기초하는 중심(core);

- 상기 입자를 응집시키기 위해, 0.4%의 중량분율에 따르는 폴리소르베이트에 기초하는 계면활성제 및 정제수를 함유하는 제립 액체(granulation liquid); 및

- 붕해제, 향미제 및 스테아린산 마그네슘으로 구성되는 윤활제의 혼합물로 형성되는 외층.

더욱 구체적으로는, 상기 "대조군" 약제의 제형은 100 g당 다음과 같다.

활성성분: 시미콕시브 8.0 g

크로스카멜로오스 소듐 5.0 g

예비젤라틴화된 전분(pregelatinized starch) 15.0 g

폴리소르베이트 0.40 g

락토오스 일수화물(lactose monohydrate) 68.10g

애피턴트(appetent) 3.0 g

스테아린산 마그네슘 0.5 g

상기 "대조군" 입자 응집체는 고전단 제립기(high-shear granulator)에서 습식제립에 의해 제조되었고, 얻어진 상기 입자 응집체는 당업자에게 알려진 기술에 의해 "대조군" 정제로 전환되었다.

이 "대조군" 정제는 30 mg의 시미콕시브를 포함하였다.

본 발명에 따른 실시예 1

본 발명에 따른 현탁액을 분사시킨 생성물에 의해 응집된 고체입자에 기초한 기질이 포함되고, 부가적으로 외층이 제공된 입자 응집체에 기초하여 본 발명에 따 른 제1약제를 제조하였다.

하기 제형의 약학적 조성물(중량분율로서, 외층은 제외됨)로 상기 응집체를 구성하였다.

- 기질 :

락토오스 입자 72.90%

- 현탁액 형태로 분사될 액체 :

미세화된 시미콕시브 알갱이 8.74%

폴리비닐피롤리돈 PVP "K25" 13.11%

폴리에틸렌글리콜 PEG "400" 1.96%

소듐라우릴설페이트 3.28%

상기 입자 응집체를 커버하는 외층은 하기 제형(in grams)을 갖는다.

붕해제 "악디솔(acdisol)" 5 g

향미제 3 g

윤활제(스테아린산 마그네슘) 0.5 g

단계 1로서, 시미콕시브에 기초한 분사가능 액체는 다음과 같이 제조되었다. 먼저, 상기 친수성 중합체 PVP를 교반시키면서 분산시켰다. 맑은 용액이 얻어졌을 때, 나머지 다른 친수성 중합체인 PEG를 첨가하였다. 얻어진 상기 용액에 미세화된 활성성분(시미콕시브)을 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반하면서 혼합하였다. 최종적으로, 3분 동안 교반하면서 상기 라우릴설페이트를 첨가하였다.

단계 2에서, 300 g의 배치(batch)에 대하여 설정된 하기의 조건하에서, 상기 얻어진 시미콕시브 현탁액을 가열된 비활성 기질(락토오스로 구성됨) 입자에 대해 유동기층 제립기에서 분사시켰다.

상대분사압력 1 bar

뜨거운 공기 주입구 온도 60 ℃

공기 배출구 온도 33 ℃

입자 온도 34 ℃

분사 지속시간 36 분

다음, 적절한 복용량을 얻기 위해 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 상기 얻어진 과립(granule) 또는 입자 응집체를 상술한 외층으로 커버함으로써 정제로 전환시키거나 또는 그외 다른 캡슐 내에 위치시켰다.

과립을 정제로 전환시키기 위해, 100 g 배치에 대하여, 91.5 g의 상기 얻어진 과립을 예를 들면, 자전공전믹서(planetary mixer) 형태의 믹서 또는 텀블 믹서(tumble mixer)를 사용하여 위에서 설명된 8.5 g의 외층 조성물과 혼합시켰다.

상기 정제는 왕복 타정기 또는 다른 회전 타정기를 이용하여 제조될 수 있음이 인지되어야 한다.

본 발명에 따른 실시예 2

본 발명에 따른 다른 현탁액을 분사시킨 생성물에 의해 응집된 고체입자에 기초한 기질이 포함되고, 부가적으로 외층이 제공된 입자 응집체에 기초하여 본 발명에 따른 제2약제를 제조하였다.

- 기질 :

락토오스 입자 61.97%

- 현탁액 형태로 분사될 액체 :

미세화된 시미콕시브 알갱이 8.74%

폴리비닐피롤리돈 PVP "K25" 21.86%

폴리에틸렌글리콜 PEG "400" 1.97%

소듐라우릴설페이트 5.46%

상기 입자 응집체를 커버하는 외층은 실시예 1에서와 동일한 제형을 갖는다.

뜨거운 공기 배출구 온도가 33-38 ℃ 이고, 입자 온도가 45-50 ℃인 것을 제외하고, 상기 분사가능한 액체, 이를 통합시킨 상기 입자 응집체 및 상기 응집체로부터 최종적으로 얻어진 상기 정제를 실시예 1에서 설명된 방법으로 제조하였다.

지표로서, 본 발명에 상기 실시예 2에 따른 상기 시미콕시브 분말 단독의 용해도 S0와 상기 입자 응집체의 용해도 S2가 HPLC(고성능 액체크로마토그래피)에 의해 하기 결과(리터 당 밀리그램의 용해도)를 갖는 대략 0.1 N HCl 매질에서 측정되었다.

S0 = 3.1 mg/l 및 S = 26.8 mg/l

상기 결과는 본 발명의 상기 실시예 2에 따른 입자 응집체는 산 매질에서 용해도가 크게 향상되는 것을 보여준다.

본 발명의 상기 두 번째 실시형태에 따른 정제는 30 mg의 시미콕시브를 포함하였다.

본 발명에 따른 실시예 3

본 발명에 따른 다른 현탁액을 분사시킨 생성물에 의해 응집된 고체입자에 기초한 기질이 포함되고, 부가적으로 외층이 제공된 입자 응집체에 기초하여 본 발명에 따른 제3약제를 제조하였다.

- 기질 :

락토오스 입자 53.02%

시트르산 16.39%

소듐라우릴설페이트 2.73%

- 현탁액 형태로 분사될 액체 :

미세화된 시미콕시브 알갱이 8.74%

폴리비닐피롤리돈 PVP "K25" 13.11%

폴리에틸렌글리콜 PEG "400" 3.28%

소듐라우릴설페이트 2.73%

미리 가열된 기질 내로 시트르산 및 소듐라우릴설페이트(분사가능한 액체 내에서와 동일한 양)를 통합시킨 것과, 상기 뜨거운 공기 배출구 온도가 33-38 ℃ 이고, 입자 온도가 45-50 ℃인 것을 제외하고, 상기 분사가능한 액체, 이를 통합시킨 상기 입자 응집체 및 상기 응집체로부터 최종적으로 얻어진 상기 정제를 실시예 1에서 설명된 방법으로 제조하였다.

본 발명의 상기 세 번째 실시형태에 따른 정제는 30 mg의 시미콕시브를 포함하였다.

본 발명의 실시예 4

본 발명에 따른 다른 현탁액을 분사시킨 생성물에 의해 응집된 고체입자에 기초한 기질이 포함되고, 부가적으로 외층이 제공된 입자 응집체에 기초하여 본 발명에 따른 제4약제를 제조하였다.

- 기질 :

락토오스 입자 57.61%

시트르산 16.39%

소듐라우릴설페이트 2.73%

- 현탁액 형태로 분사될 액체 :

미세화된 시미콕시브 알갱이 4.37%

폴리비닐피롤리돈 PVP "K25" 13.11%

폴리에틸렌글리콜 PEG "400" 3.06%

소듐라우릴설페이트 2.73%

상기 분사가능한 액체, 이를 통합시킨 상기 입자 응집체 및 상기 응집체로부터 최종적으로 얻어진 상기 정제를 실시예 3에서 설명된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.

본 발명에 따른 실시예 5

본 발명에 따른 용액을 분사시킨 생성물에 의해 응집된 고체입자에 기초한 기질이 포함된 입자 응집체에 기초하여 본 발명에 따른 제5약제를 제조하였다. 그러나, 상기 약제는 실시예 1 내지 4와는 대조적으로 외층이 없었다.

하기 제형의 약학적 조성물(중량분율로)로 상기 응집체를 구성하였다.

- 기질 :

락토오스 입자 59.80%

미결정셀룰로오스 6.65%

- 용액 형태로 분사될 액체 :

미세화된 시미콕시브 알갱이 3.30%

폴리에틸렌글리콜 PEG "400" 30.25%

단계 1로서, 분사되는 상기 액체를 다음과 같이 제조하였다. 미세화된 활성성분(시미콕시브)을 PEG "400" 용액에 서서히 첨가하고, 20분 동안 교반하면서 혼합하였다. 상기 PEG 내의 시미콕시브 용액을 얻었다.

단계 2로서, 200 g의 배치(batch)에 대하여 설정된 하기의 조건하에서, 상기 얻어진 용액을 가열된 비활성 기질(미결정셀룰로오스가 첨가된 락토오스로 구성됨) 에 대해 유동기층 제립기에서 분사시켰다.

상대분사압력 1.5 bar

뜨거운 공기 주입구 온도 70 ℃

공기 배출구 온도 33 ℃

입자 온도 34-45 ℃

분사 지속시간 17 분

지표로서, 본 발명에 상기 실시예 5에 따른 상기 입자응집체의 용해도 S5를 HPLC(고성능 액체크로마토그래피)에 의해 하기 결과(리터 당 밀리그램)를 갖는 대략 0.1 N HCl 매질에서 상기 시미콕시브 분말 단독의 용해도 S0와 비교하였다.

S0 = 3.1 mg/l 및 S5 = 23.9 mg/l

상기 결과는 본 발명의 상기 실시예 5에 따른 과립 또는 입자 응집체는 산 매질에서 용해도가 크게 향상되는 것을 보여준다.

상기 과립을 젤라틴 캡슐 내에 즉시 충진하였다.

본 발명에 따른 실시예 6

본 발명에 따른 용액을 분사시킨 생성물에 의해 응집된 고체입자에 기초한 기질이 포함된 입자 응집체에 기초하여 본 발명에 따른 제6약제를 제조하였다. 그러나, 상기 약제는 실시예 1 내지 4와는 대조적으로 외층이 없었다.

- 기질 :

락토오스 입자 62.55%

미결정셀룰로오스 6.95%

- 용액 형태로 분사될 액체 :

미세화된 시미콕시브 알갱이 3.00%

폴리에틸렌글리콜 PEG "400" 27.50%

실시예 5에서 설명된 방법과 동일한 방법을 수행하여 상기 입자 응집체를 얻었다.

상기 과립을 젤라틴 캡슐 내에 즉시 충진하였다.

"대조군" 약제 및 본 발명에 따른 약제의 생체적합성 측정

모두 "비글" 종인 4 마리의 개(수컷 2, 암컷 2)에게 각각 "대조군"예, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 5에서 제조된 "대조군" 정제, 본 발명에 따른 제2정제 및 제3정제 및 본 발명의 실시예 5에 따른 젤라틴 캡슐을 경구로 투여하였다. 6일의 최소 시간 간격으로 각각의 투여 간격을 조절하면서, 각 비글견에게 이들 4가지 형태의 제형을 흡수시키는 동안 30 mg의 시미콕시브를 동일한 투여량으로 투여하였다.

혈장농도 C_max(시미콕시브의 혈장레벨, ㎍/ml) 및 곡선하면적(AUC, ㎍·h/ml, 10 시간에 걸쳐 계산됨)의 측면에서 상기 생성물의 생체적합성 분석을 수행하기 위해, 이들 약학적 제형 각각의 투여 후 다양한 시간에 4 마리의 비글견 각각에 투여된 각각의 정제 또는 젤라틴 캡슐에 따른 혈액시료를 수집하였다. 이들 수집 시간(시간(hour)으로 표시됨)은 다음과 같다.

0; 0.25 h; 0.5 h; 0.75 h; 1 h; 1.5 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h; 8 h; 10 h; 24 h; 32 h; 48 h.

하기 표 1은 4 마리 비글견 모두에게 투여된 상기 "대조군" 정제, 본 발명에 따른 제2정제 및 제3정제 및 본 발명의 실시예 5에 따른 젤라틴 캡슐에 대하여 얻어진 평균결과를 제공한다.

시험된 정제	T_max(h)	C_max(㎍/ml)	"AUC"(㎍·h/ml, over 10 h)
"대조군" 정제	2.13	0.2825	1.341
제2정제	2.76	0.6279	2.606
제3정제	2.00	0.6215	2.355
젤라틴 캡슐	1.33	1.648	5.938

상기 표는 높은 C_max 및 "AUC" 면적에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 약제는 "대조군" 정제에 비해 크게 향상된 체내 동화(즉, 생체적합성)를 나타냄을 알 수 있다.

또한 상기 표는 비활성 기질의 고체 입자 위에 특히 용액(즉, 친수성 중합체 내에 용해된) 형태의 시클로옥시게나아제-2 저해제를 분사시키는 것은 경구 수단에 의한 본 발명에 따른 약제의 생체적합성을 더욱 향상시키는 것을 보여준다.

Claims

적어도 하나의 부형제에 기초하는 비활성 고체입자를 기초로 하는 응집체를 포함하고, 상기 응집체는 사이클로옥시게나아제-2 저해제 및 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함하고, 상기 응집체는 상기 입자를 응집시키기 위해 상기 중합체 내의 미세화된 상기 저해제 알갱이의 현탁액 또는 용액으로 상기 입자를 분사시킨 생성물을 포함하고, 상기 저해제는 적어도 하나의 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이외 상기 화합물의 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.

(Ⅰ)

상기 식에서,

X 및 Y 중 어느 하나는 N이고, 다른 하나는 C이고;

R₁은 수소, 메틸, 할로겐, 시아노, 니트로, -CHO, -COCH₃ 또는 -COOR₄이고;

R₂는 할로겐, C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 할로알킬, R₄OC₀ _-8 알킬, R₄SC₀ _-8 알킬, 시아노, 니트로, -NR₄R₆, -NR₄SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂R₅, -SO₂NR₄R₆ 또는 -CONR₄R₆로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R₃는 C₁ _-8 알킬, C₁ _-8 할로알킬 또는 -NR₄R₆이고;

R₄는 수소, C₁ _-8 알킬 또는 C₀ _-8 알킬아릴(여기서 상기 아릴은 C₁ _-8 알킬, 할로겐, C₁ _-8 할로알킬, 시아노, 니트로, R₇OC₀ _-8 알킬, R₇SC₀ _-8 알킬, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ 또는 -COOR₇ 으로부터 선택되는 1 또는 그 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다)이고;

R₅는 C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 할로알킬이고;

R₆는 수소, C₁ _-8 알킬, 아릴 C₁ _-8 알킬(여기서 상기 아릴은 C₁ _-8 알킬, 할로겐, C_1-8 할로알킬, 시아노, 니트로, R₇OC₀ _-8 알킬, R₇SC₀ _-8 알킬, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ 또는 -COOR₇ 으로부터 선택되는 1 또는 그 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다), -COR₈ 또는 -COOR₈이고;

R₇은 수소, C₁ _-8 알킬 또는 벤질이고;

R8은 C₁ _-8 알킬 또는 C₁ _-8 할로알킬이고;

상기 정의에서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;

상기 정의에서 헤테로아릴은 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진이고, 이들은 선택적으로 벤젠고리에 접합될 수 있다.
제1항에 있어서, 상기 약제는 상기 저해제가 씨미콕시브(cimicoxib)와 같은 적어도 하나의 이미다졸로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항에 있어서, 상기 응집체는 유동기층(fludized air bed)과 같은 장치에에서 습식 제립법(wet granulation)에 의해 얻어질 수 있는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집체는 상기 중합체 내의 상기 저해제 용액의 분사 생성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제의 입자는 수성 매질에 용해 또는 분산 가능한 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집체는 중량분율이 1-20%인 상기 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제6항에 있어서, 상기 응집체는 중량분율이 3-10%인 상기 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 응집체는 중량분율이 10-80%인 상기 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제8항에 있어서, 상기 응집체는 중량분율이 30-75%인 상기 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집체는 중량분율이 3-30%인 상기 친수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생 체적합성을 갖는 약제.
제10항에 있어서, 상기 응집체는 중량분율이 12-25%인 상기 친수성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 또는 적어도 하나의 상기 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체, 메타크릴산 공중합체(methacrylic copolymers), 전분, 덱스트린, 젤라틴 및 이들 중합체의 혼합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제12항에 있어서, 상기 또는 적어도 하나의 상기 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제13항에 있어서, 상기 또는 적어도 하나의 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골의 중량-평균분자량(M_w)는 190-9000 g/mol인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제14항에 있어서, 상기 또는 적어도 하나의 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골의 중량-평균분자량(M_w)은 250-600 g/mol인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 중량-평균분자량(M_w)이 2000-1000000 g/mol인 폴리비닐피롤리돈과 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 마크로골의 혼합을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제16항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 중량-평균 분자량(M_w)은 20000-50000 g/mol인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약 제.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 내의 상기 저해제 용액 또는 현탁액의 분사 생성물은 부가적으로 적어도 하나의 양성(amphoteric), 이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함하고, 상기 응집체 내의 상기 계면활성제의 중량분율은 0.1-6%인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제18항에 있어서, 상기 계면활성제는 소듐라우릴설페이트인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 락토오스 또는 사카로오스(saccharose)의 당, 말토덱스트린과 같은 전분 가수분해물(starch hydrolysates), 미결정 셀룰로오스, 소르비톨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수용성 또는 수분산성 비활성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집체는 부가적으로 시트르산, 타르타르산 또는 푸마르산과 같은 상기 부형제 입자와 혼합된 적어도 하나의 산을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제, 충진제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제(humectants), 윤활제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상용성 첨가제(compatible additives)를 포함하고, 상기 응집체를 커버하는 적어도 하나의 외층을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 즉석용기(immediate container) 내에 충진된 분말 형태 또는 정제 형태로 존재하는 상기 고체입자 응집체로 구성되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 및 향상된 생체적합성을 갖는 약제.
(i) 적어도 하나의 친수성 중합체의 용액 또는 현탁액에 존재하는 특히 시믹 콕시브와 같은 이미다졸인 상기 시클로옥시게나아제의 미세화된 알갱이에 기초하는 분사가능한 액체를 준비하는 단계;

(ⅱ) 습식 제립법(wet granulation)에 의해, 상기 알갱이 용액 또는 현탁액을 분사시킨 생성물을 포함하는 입자 응집체를 얻기 위해, 입자제조기 내에서 상기 저해제와 상용가능하도록 의도된 적어도 하나의 부형제에 기초하는 비활성 고체 입자상에 상기 액체를 분사시키는 단계;

(ⅲ) 단계 (ⅱ)에서 얻은 상기 입자 응집체를 선택적으로 압축(compressing)하는 단계; 및

(ⅳ) 붕해제, 충진제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제(humectants), 윤활제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상용성 첨가제를 포함하는 적어도 하나의 외층으로 상기 단계 (ⅱ) 또는 상기 단계(ⅲ)에서 얻은 상기 응집체를 선택적으로 커버하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약제의 제조방법.
제24항에 있어서, 상기 입자제조기는 유동기층(fludized air bed)형인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약제의 제조방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 입자제조기에서 뜨거운 공기 주입구 온 도는 40-75 ℃인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약제의 제조방법.
제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자제조기에서 상기 고체 입자의 온도는 30-50 ℃인 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약제의 제조방법.
제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (i)은 상기 중합체 내에 완전히 용해시킨 상기 저해제에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약제의 제조방법.