JP5106119B2 - シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含む経口投与用の薬剤、およびその調製方法 - Google Patents
シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤を含む経口投与用の薬剤、およびその調製方法 Download PDFInfo
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Description
構成要素XおよびYのうち一方はNを表し、他方はCを表し;
R1は、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−CHO、−COCH3、または−COOR4基を表し;
R2は、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、R4OC0−8アルキル、R4SC0−8アルキル、シアノ、ニトロ、−NR4R6、−NR4SO2R5、−SOR5、−SO2R5、−SO2NR4R6、または−CONR4R6基から独立に選択される1つまたは複数の基によって必要に応じて置換されている、アリールまたはヘテロアリール基を表し;
R3は、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、または−NR4R6基を表し;
R4は、水素、C1−8アルキル、またはC0−8アルキルアリール基(アリール基は、C1−8アルキル、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、シアノ、ニトロ、R7OC0−8アルキル、R7SC0−8アルキル、−NR7R8、−NR7COR5、−COR7、もしくは−COOR7基から選択される1つもしくは複数の基によって必要に応じて置換されていてもよい)を表し;
R5は、C1−8アルキルまたはC1−8ハロアルキル基を表し;
R6は、水素、C1−8アルキル、アリールC1−8アルキル(アリール基は、C1−8アルキル、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、シアノ、ニトロ、R7OC0−8アルキル、R7SC0−8アルキル、−NR7R8、−NR7COR5、−COR7、もしくは−COOR7基から選択される1つもしくは複数の基によって必要に応じて置換されていてもよい)、−COR8、または−COOR8基を表し;
R7は、水素、C1−8アルキル、またはベンジル基を表し;
R8は、C1−8アルキルまたはC1−8ハロアルキル基を表し;
上記の定義中のアリール基は、フェニルまたはナフチル基を表し;
上記の定義中のヘテロアリール基は、ベンゼン環に必要に応じて縮合されていてもよい、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジン基を表す]
に対応する少なくとも1種の化合物、またはこの化合物の塩もしくは溶媒和物から構成される。
ラウリル硫酸ナトリウム
ポリエトキシル化ソルビタンエステル、またはポリソルベート
ポロキサマー
これらの界面活性剤のうちのいくつかの混合物を使用することも可能である。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムが、界面活性剤として使用される。
(i)少なくとも1種の親水性ポリマーの溶液または懸濁液中の前記特異的(上記の式(I)を参照されたい)シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、特にシミコキシブなどのイミダゾールの超微粉砕粒子をベースとする噴霧可能な液体を調製するステップ、
(ii)造粒機中で、前記阻害剤に適合するように設計された少なくとも1種の賦形剤をベースとする不活性な固体粒子上に前記液体を噴霧して、湿式造粒法によって、前記粒子の溶液または懸濁液を噴霧した生成物を含む粒子凝集物を得るステップ、
(iii)(ii)において得られた粒子凝集物を必要に応じて圧縮するステップ、および
(iv)(ii)または(iii)において得られた凝集物を、崩壊剤、増量剤、顔料、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、およびこれらの添加剤のうちのいくつかの混合物からなる群から選択される適合性のある添加剤を含む、少なくとも1種の外層で必要に応じて被覆するステップ。
−シミコキシブおよびラクトースの固体粒子の混合物をベースとする芯物質;
−前記粒子を凝集させるための、精製水、および重量比で0.40%の、ポリソルベートをベースとする界面活性剤を含む顆粒化液体;および
−崩壊剤、矯味剤、およびステアリン酸マグネシウムから構成される滑沢剤の混合物から形成された外層
から構成される従来の処方の錠剤を含む、本発明に従わない「対照」薬剤を調製した。
有効成分:シミコキシブ 8.0g
クロスカルメロースナトリウム 5.0g
アルファ化デンプン 15.0g
ポリソルベート 0.40g
ラクトース一水和物 68.10g
アペテント(Appetent) 3.0g
ステアリン酸マグネシウム 0.5g
高せん断力造粒機中で、湿式造粒法によってこの「対照」粒子凝集物を調製し、得られた粒子凝集物を、当業者に公知の技術によって「対照」錠剤に加工した。
本発明による第1の薬剤は、本発明による懸濁液を噴霧した生成物によって凝集した固体粒子をベースとする基剤を含み、さらに、外層と共に提供される粒子凝集物をベースとして調製した。
基剤:
ラクトース粒子 72.90%
懸濁液の形態の噴霧される液体:
シミコキシブの超微粉砕粒子 8.74%
ポリビニルピロリドンPVP「K25」 13.11%
ポリエチレングリコールPEG「400」 1.96%
ラウリル硫酸ナトリウム 3.28%
粒子凝集物を被覆する外層は、以下の処方(単位はグラム)を有した。
崩壊剤「アクジソール(acdisol)」 5g
矯味剤 3g
滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム) 0.5g
第1のステップとして、シミコキシブをベースとする噴霧可能な液体を以下のようにして調製した。第1に、親水性ポリマーPVPを攪拌しながら分散させた。清澄な溶液が得られたら、他の親水性ポリマーPEGを添加した。このようにして得た溶液に、超微粉砕した有効成分(シミコキシブ)をゆっくりと添加し、次いで、30分間、攪拌しながら混合した。最後に、3分間攪拌しながら、ラウリルサルフェートを添加した。
相対噴霧圧力 1バール
熱風入口温度 60℃
排気口温度 33℃
粒子温度 34℃
噴霧時間 36分
次に、このようにして得た顆粒または粒子凝集物を、前述の外層でそれを被覆することによって錠剤に加工するか、またはカプセルの内側に入れた。いずれの場合も、適切な投薬量を得るために、当業者に公知の技術を用いた。
本発明による第2の薬剤は、本発明による別の懸濁液を噴霧した生成物によって凝集した固体粒子をベースとする基剤を含み、さらに、外層と共に提供される粒子凝集物をベースとして調製した。
基剤:
ラクトース粒子 61.97%
懸濁液の形態の噴霧される液体:
シミコキシブの超微粉砕粒子 8.74%
ポリビニルピロリドンPVP「K25」 21.86%
ポリエチレングリコールPEG「400」 1.97%
ラウリル硫酸ナトリウム 5.46%
粒子凝集物を被覆する外層は、実施例1と同じ処方を有した。
この結果は、本発明のこの第2の実施例による粒子凝集物が、酸性媒体中で大きく改善された溶解度を有することを示す。
本発明による第3の薬剤は、本発明による別の懸濁液を噴霧した生成物によって凝集した固体粒子をベースとする基剤を含み、さらに、外層と共に提供される粒子凝集物をベースとして調製した。
基剤:
ラクトース粒子 53.02%
クエン酸 16.39%
ラウリル硫酸ナトリウム 2.73%
懸濁液の形態の噴霧される液体:
シミコキシブの超微粉砕粒子 8.74%
ポリビニルピロリドンPVP「K25」 13.11%
ポリエチレングリコールPEG「400」 3.28%
ラウリル硫酸ナトリウム 2.73%
粒子凝集物を被覆する外層は、実施例1と同じ処方を有した。
本発明による第4の薬剤は、本発明による別の懸濁液を噴霧した生成物によって凝集した固体粒子をベースとする基剤を含み、さらに、外層と共に提供される粒子凝集物をベースとして調製した。
基剤:
ラクトース粒子 57.61%
クエン酸 16.39%
ラウリル硫酸ナトリウム 2.73%
懸濁液の形態の噴霧される液体:
シミコキシブの超微粉砕粒子 4.37%
ポリビニルピロリドンPVP「K25」 13.11%
ポリエチレングリコールPEG「400」 3.06%
ラウリル硫酸ナトリウム 2.73%
粒子凝集物を被覆する外層は、実施例1と同じ処方を有した。
本発明による第5の薬剤は、本発明による溶液を噴霧した生成物によって凝集した固体粒子をベースとする基剤を含むが、実施例1から4とは異なって外層が無い粒子凝集物をベースとして調製した。
基剤:
ラクトース粒子 59.80%
微結晶セルロース 6.65%
溶液の形態の噴霧される液体:
シミコキシブの超微粉砕粒子 3.30%
ポリエチレングリコールPEG「400」 30.25%
第1のステップとして、噴霧される液体を以下のようにして調製した。PEG「400」溶液に、有効成分(シミコキシブ)の超微粉砕粒子をゆっくりと添加し、次いで、20分間、攪拌しながら混合した。PEG中シミコキシブ溶液を得た。
相対噴霧圧力 1.5バール
熱風入口温度 70℃
排気口温度 33℃
粒子温度 34から45℃
噴霧時間 17分
指標として、本発明のこの第5の実施例によるこの粒子凝集物の溶解度S5を、HPLC技術によって、約0.1NのHCl媒体中で、シミコキシブ粉末単独の溶解度S0と比較して、以下の結果(ミリグラム/リットル)を得た。
この結果は、本発明のこの第5の実施例による顆粒または粒子凝集物が、酸性媒体中で大きく改善された溶解度を有することを示す。
本発明による第6の薬剤は、本発明による溶液を噴霧した生成物によって凝集した固体粒子をベースとする基剤を含むが、実施例1から4とは異なって外層が無い粒子凝集物をベースとして調製した。
基剤:
ラクトース粒子 62.55%
微結晶セルロース 6.95%
溶液の形態の噴霧される液体:
シミコキシブの超微粉砕粒子 3.00%
ポリエチレングリコールPEG「400」 27.50%
この粒子凝集物は、実施例5において前述したのと全く同じ方法を実施することによって得た。
すべて「ビーグル」種の4匹のイヌ(オス2匹およびメス2匹)に、上記の「対照」例、実施例2、実施例3、および実施例5においてそれぞれ得られた、「対照」錠剤、本発明による第2の錠剤および第3の錠剤、ならびに本発明の第5の実施例によるゼラチンカプセル剤を経口投与した。各イヌに、このようにして、これらの4つのタイプの製剤を摂取する間に同用量のシミコキシブ30mgを与え、各投与は最低限6日の時間間隔を空けて実施した。
Claims (17)
- 経口投与用であり、改善されたバイオアベイラビリティーを有する薬剤であって、少なくとも1種の賦形剤をベースとする不活性な固体粒子をベースとする凝集物を含み、前記凝集物がシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤および少なくとも1種の親水性ポリマーを含む薬剤において、前記凝集物が、前記粒子を凝集させるために前記粒子を前記ポリマー中の前記阻害剤の超微粉砕粒子の溶液または懸濁液と共に噴霧した生成物を含み、前記阻害剤が、下記の式(I)で表される少なくとも1種の化合物、またはこの化合物の塩もしくは溶媒和物から構成されていることを特徴とし、
前記凝集物が、重量比で12%から25%の範囲の前記親水性ポリマーを含むことを特徴とする薬剤
構成要素XおよびYのうち一方はNを表し、他方はCを表し;
R1は、水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−CHO、−COCH3、または−COOR4基を表し;
R2は、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、R4OC0−8アルキル、R4SC0−8アルキル、シアノ、ニトロ、−NR4R6、−NR4SO2R5、−SOR5、−SO2R5、−SO2NR4R6、または−CONR4R6基から独立に選択される1つまたは複数の基によって必要に応じて置換されている、アリールまたはヘテロアリール基を表し;
R3は、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、または−NR4R6基を表し;
R4は、水素、C1−8アルキル、またはC0−8アルキルアリール基(アリール基は、C1−8アルキル、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、シアノ、ニトロ、R7OC0−8アルキル、R7SC0−8アルキル、−NR7R8、−NR7COR5、−COR7、もしくは−COOR7基から選択される1つもしくは複数の基によって必要に応じて置換されていてもよい)を表し;
R5は、C1−8アルキルまたはC1−8ハロアルキル基を表し;
R6は、水素、C1−8アルキル、アリールC1−8アルキル(アリール基は、C1−8アルキル、ハロゲン、C1−8ハロアルキル、シアノ、ニトロ、R7OC0−8アルキル、R7SC0−8アルキル、−NR7R8、−NR7COR5、−COR7、もしくは−COOR7基から選択される1つもしくは複数の基によって必要に応じて置換されていてもよい)、−COR8、または−COOR8基を表し;
R7は、水素、C1−8アルキル、またはベンジル基を表し;
R8は、C1−8アルキルまたはC1−8ハロアルキル基を表し;
上記の定義中のアリール基は、フェニルまたはナフチル基を表し;
上記の定義中のヘテロアリール基は、ベンゼン環に必要に応じて縮合されていてもよい、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、またはピリダジン基を表す]。 - 前記凝集物が、少なくとも1種の両性、イオン性、または非イオン性の界面活性剤をさらに含み、前記凝集物中の前記界面活性剤の重量比が0.1%から6%の範囲であることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。
- 前記親水性ポリマーまたは前記親水性ポリマーのうち少なくとも1種が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールまたはマクロゴール、ポリビニルアルコール、セルロースポリマー、メタクリリックコポリマー、デンプン、デキストリン、ゼラチン、ならびにこれらのポリマーのうちのいくつかのブレンドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の薬剤。
- 前記親水性ポリマーまたは前記親水性ポリマーのうち少なくとも1種が、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールまたはマクロゴールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項3に記載の薬剤。
- 前記ポリエチレングリコールもしくはマクロゴールまたは前記ポリエチレングリコールもしくはマクロゴールのうち少なくとも1種が、190から9000g/molの範囲の重量平均分子量M w を有することを特徴とする、請求項4に記載の薬剤。
- 前記親水性ポリマーが、
− 前記ポリエチレングリコールまたはマクロゴール、及び
− 2000から1000000g/molの範囲の重量平均分子量M w を有するポリビニルピロリドン、
のブレンドを含むことを特徴とする、請求項4または5に記載の薬剤。 - 前記阻害剤が、シミコキシブから構成されていることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記凝集物が、重量比で、1%から20%の範囲の前記阻害剤を含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記凝集物が、重量比で、10%から80%の範囲の前記賦形剤を含むことを特徴とする、請求項8に記載の薬剤。
- 前記賦形剤が、糖、デンプン加水分解物、微結晶セルロース、ソルビトール、およびこれらの化合物のうちのいくつかの混合物からなる群から選択される水溶性または水分散性の不活性粒子を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記凝集物が、賦形剤の前記粒子と混合される少なくとも1種の酸をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記凝集物を被覆し、崩壊剤、増量剤、顔料、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、およびこれらの添加剤のうちのいくつかの混合物からなる群から選択される適合性のある添加剤を含む、少なくとも1種の外層を含むことを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤。
- 直接容器中に包装されている粉末の形態であるか、または錠剤の形態である、前記固体粒子の凝集物から構成されていることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬剤。
- 以下の連続的なステップ:
(i)少なくとも1種の親水性ポリマーの溶液または懸濁液中の請求項1で規定されるシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤の超微粉砕粒子をベースとする噴霧可能な液体を調製するステップ、
(ii)空気流動層タイプの造粒機中で、前記阻害剤に適合するように設計された少なくとも1種の賦形剤をベースとする不活性な固体粒子上に前記液体を噴霧して、湿式造粒法によって、前記粒子の溶液または懸濁液を噴霧した生成物を含む粒子凝集物を得るステップ、
(iii)(ii)において得られた粒子凝集物を必要に応じて圧縮するステップ、および
(iv)(ii)または(iii)において得られた凝集物を、崩壊剤、増量剤、顔料、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、およびこれらの添加剤のうちのいくつかの混合物からなる群から選択される適合性のある添加剤を含む、少なくとも1種の外層で必要に応じて被覆するステップ
を含むことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬剤を調製するための方法。 - 前記造粒機中の熱風入口温度が40℃から75℃であることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 前記造粒機中の前記固体粒子の温度が30℃から50℃であることを特徴とする、請求項14または15に記載の方法。
- ステップ(i)が、前記ポリマー中に前記阻害剤を完全に溶解させることによって実施されることを特徴とする、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
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