RU2007132017A

RU2007132017A - Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения

Info

Publication number: RU2007132017A
Application number: RU2007132017/15A
Authority: RU
Inventors: Маринетт МОРО (FR); Маринетт Моро; Никол ОСТИ (FR); Николя Ости
Original assignee: Ветокиноль (Fr); Ветокиноль
Priority date: 2005-01-24
Filing date: 2006-01-23
Publication date: 2009-02-27
Also published as: FR2881049B1; JP5106119B2; US20080213376A1; KR20080007543A; CA2595496C; CN101119712A; BRPI0607372B1; RU2391099C2; PL1845959T3; IL184759A; ZA200705996B; WO2006077334A3; EP1845959B1; KR20130128019A; BRPI0607372A2; FR2881049A1; CN101119712B; AU2006207396B2; JP2008528462A; EP1845959A2

Claims

1. Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения и обладающее повышенной биодоступностью, причем указанное лекарственное средство содержит агломерат на основе инертных твердых частиц на основе по меньшей мере одного эксципиента, причем указанный агломерат содержит ингибитор циклооксигеназы-2 и по меньшей мере один гидрофильный полимер, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит продукт напыления на указанные частицы раствора или суспензии тонкоизмельченных зерен указанного ингибитора в указанном одном или нескольких полимерах для агломерирования указанных частиц, и тем, что указанный ингибитор состоит по меньшей мере из одного соединения следующей формулы (1) или соли или сольвата этого соединения

в которой один из элементов Х и Y обозначает N, а другой обозначает С;

R₁ обозначает водород, метил, галоген, циано, нитро, -СНО, -СОСН₃ или -COOR₄;

R₂ обозначает арильную или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из следующих групп: галогена, C_1-8-алкильной, C_1-8-галогеналкильной, R₄OC_0-8-алкильной, R₄SC_0-8-алкильной, циано, нитро, -NR₄R₆, -NR₄SO₂R₅, -SOR₅, -SO₂R₅, -SO₂NR₄R₆ или -CONR₄R₆;

R₃ обозначает C_1-8-алкильную, C_1-8-галогеналкильную группу или -NR₄R₆,

R₄ обозначает водород, C_1-8-алкильную или алкил-С_0-8-арильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C_1-8-алкильной группы, галогена, C_1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R₇OC_0-8-алкильной, R₇SC_0-8-алкильной группы, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ или -COOR₇);

R₅ обозначает С_1-8-алкильную или C_1-8-галогеналкильную группу;

R₆ обозначает водород, C_1-8-алкильную, арил-С_1-8-алкильную группу (где арильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из C_1-8-алкильной группы, галогена, C_1-8-галогеналкильной, циано, нитро, R₇OC_0-8-алкильной, R₇SC_0-8-алкильной группы, -NR₇R₈, -NR₇COR₅, -COR₇ или -COOR₇), -COR₈ или -COOR₈;

R₇ обозначает водород, C_1-8-алкильную или бензильную группу;

R₈ обозначает C_1-8-алкильную или C_1-8-галогеналкильную группу;

арильная группа в приведенных выше определениях обозначает фенильную или нафтильную группу; и

гетероарильная группа в приведенных выше определениях обозначает пиридиновую, пиразиновую, пиримидиновую или пиридазиновую группу, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что ингибитор состоит по меньшей мере из одного имидазола, такого как Cimicoxib.

3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат можно получить путем грануляции в условиях влажности при помощи такого оборудования, как слой псевдоожиженного воздуха.

4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит продукт распыления раствора указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах.

5. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанные частицы одного или нескольких эксципиентов являются растворимыми или диспергируемыми в водной среде.

6. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию указанного ингибитора, составляющую от 1 до 20%.

7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию указанного ингибитора, составляющую от 3 до 10%.

8. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных эксципиентов, составляющую от 10 до 80%.

9. Лекарственное средство по п.8, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных эксципиентов, составляющую от 30 до 75%.

10. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных гидрофильных полимеров, составляющую от 3 до 30%.

11. Лекарственное средство по п.10, отличающееся тем, что указанный агломерат содержит массовую фракцию одного или нескольких указанных гидрофильных полимеров, составляющую от 12 до 25%.

12. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов, полиэтиленгликолей или макроголов, поливиниловых спиртов, целлюлозных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, метакриловых сополимеров, крахмала, декстринов, желатина и смесей нескольких из указанных полимеров.

13. Лекарственное средство по п.12, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных гидрофильного(ых) полимера(ов) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидонов и полиэтиленгликолей или макроголов.

14. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных полиэтиленгликоля(ей) или макрогола(ов) имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 190 до 9000 г/моль

15. Лекарственное средство по п.14, отличающееся тем, что указанный или по меньшей мере один из указанных полиэтиленгликоля(ей) или макрогола(ов) имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 250 до 600 г/моль.

16. Лекарственное средство по п.13, отличающееся тем, что указанные гидрофильные полимеры содержат смесь указанного полиэтиленгликоля или макрогола и поливинилпирролидона со средневесовой молекулярной массой Mw от 2000 до 1000000 г/моль.

17. Лекарственное средство по п.16, отличающееся тем, что указанный поливинилпирролидон имеет средневесовую молекулярную массу Mw от 20000 до 55000 г/моль.

18. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что продукт распыления раствора или суспензии указанного ингибитора в одном или нескольких указанных полимерах дополнительно содержит по меньшей мере одно амфотерное ионное или неионное поверхностно-активное вещество, причем массовая фракция одного или нескольких указанных поверхностно-активных веществ составляет от 0,1 до 6%.

19. Лекарственное средство по п.18, отличающееся тем, что указанное поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.

20. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанные один или несколько эксципиентов содержит или содержат водорастворимые или диспергируемые в воде инертные частицы, которые выбирают из группы, состоящей из Сахаров, предпочтительно, лактозы, сахарозы, продуктов гидролиза крахмала, таких как мальтодекстрин, микрокристаллической целлюлозы, сорбитолов и смесей нескольких из этих соединений.

21. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что указанный агломерат дополнительно содержит по меньшей мере одну кислоту, которую смешивают с указанными частицами эксципиента(ов), такую как лимонная кислота, винная кислота или фумаровая кислота.

22. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит по меньшей мере один внешний слой, покрывающий указанный агломерат и содержащий совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.

23. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно состоит из указанного агломерата твердых частиц в виде порошка, находящегося в первичной упаковке, или в виде таблетки.

24. Способ получения лекарственного средства по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

i) получение распыляемой жидкости на основе тонкоизмельченных зерен указанного специфического ингибитора циклооксигеназы-2, более конкретно, имидазола, такого как Cimicoxib, которые растворены или суспендированы по меньшей мере в одном гидрофильном полимере,

ii) напыление, проводимое в грануляторе, указанной жидкости на твердые инертные частицы на основе по меньшей мере одного предусмотренного эксципиента, совместимого с указанным ингибитором, для получения посредством грануляции в условиях влажности агломерата частиц, содержащего продукт напыления раствора или суспензии указанных зерен,

iii) возможно, компрессия агломерата частиц, полученного на стадии ii), и

iv) возможно, покрытие агломерата, полученного на стадии ii) или iii), по меньшей мере одним внешним слоем, содержащим совместимые добавки, выбранные из группы, состоящей из расслаивающих веществ, наполнителей, пигментов, ароматизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажнителей, смазывающих веществ и смесей нескольких из этих добавок.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанный гранулятор является гранулятором со слоем псевдоожиженного воздуха.

26. Способ по п.24, отличающийся тем, что температура подачи горячего воздуха в указанный гранулятор составляет от 40 до 75°С.

27. Способ по п.24, отличающийся тем, что температура указанных твердых частиц в указанном грануляторе составляет от 30 до 50°С.

28. Способ по п.24, отличающийся тем, что стадию (i) проводят путем полного растворения указанного ингибитора в указанном(ых) полимере(ax).