KR102024955B1 - 치환된 시클로부텐디온 항염 화합물의 콜린 염 - Google Patents

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Abstract

6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 콜린; 이 화합물을 함유하는 고체 제약 조성물 및 경구 투여 형태; 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 상태 및 질환이 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물 및 경구 투여 형태를 사용하는 방법.

Description

치환된 시클로부텐디온 항염 화합물의 콜린 염 {CHOLINE SALT OF AN ANTI-INFLAMMATORY SUBSTITUTED CYCLOBUTENEDIONE COMPOUND}
본 발명은 제약 활성제의 신규 염, 그러한 염을 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 고체 제약 조성물 및 경구 투여 형태, 그러한 고체 제약 조성물 및 경구 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
화합물 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 및 그의 제조 방법은 국제 특허 출원 WO 2010/015613의 실시예 8로서 기재된 바 있다. 화합물 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드는 제약 활성제로서, CXCR2 수용체 길항제로 작용하며, 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 상태 및 질환의 치료, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 유용하다.
제약 활성제의 경구 투여는, 심지어 호흡기 질환의 치료에 사용되는 경우에도 일반적으로 최상의 투여 경로이며, 이는 경구 투여가 편리하고, 비교적 용이하며 일반적으로 아픔이 없으므로 대다수의 환자가 다른 투여 경로에 비해 선호하기 때문이다. 그러나, 불량한 용해도, 위장관에서의 변하는 pH, 강력한 소화 효소, 불투과성 위장관막 등의 생물학적, 화학적 및 물리적 제한 요인으로 인해 일부 제약 활성제를 포유류에 경구 투여하는 것은 문제가 많거나 심지어 불가능하다.
화학식 I의 화합물 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드는 약산성 화합물로서, pH 1.0 내지 7.0에서 유리산으로서 수용액 중에 실질적으로 불용성이다 (<0.005 mg/ml).
<화학식 I>
Figure 112014030096030-pct00001
따라서, 유리산 형태에 비하여 적어도 일부 우수한 특징을 나타내는 새로운 형태의 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드를 제공할 필요가 있다. 또한, 혈장 중에서 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 효과적인 생체이용률을 제공하는 제제에 대한 필요가 있다.
본 발명은 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 신규 염 형태 및 그를 함유하는 제제를 제공하며, 이러한 염이나 제제는 상기한 문제점을 해결하거나 적어도 상기 화합물의 공지된 염 및 제제를 대체하는 유용한 염 및 제제를 제공한다.
<발명의 개요>
첫번째 측면으로, 본 발명은 화학식 II의 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112014030096030-pct00002
이러한 염 형태로, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드는 WO 2010/015613에 개시된 유리산 형태 보다 모조 위액 중에서 놀라울 정도로 더 큰 용해성을 나타낸다.
두번째 측면으로, 본 발명은
a) 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염;
b) 알칼리화제;
c) 침전 억제제; 및
d) 추가의 제약상 허용되는 담체
를 포함하는 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서, "알칼리화제"란 수화된 제제 중 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 미세환경의 pH를 대략 그의 pKa (pKa = 5.4) 보다 큰 pH로 상승시킬 수 있는 작용제이다. 당업자는 알칼리화제가 전체로서 수화된 제제 중 미세환경의 pH를 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 대략적인 pKa 보다 큰 값으로 상승시키는 한, 알칼리화제의 pH를 조정하기 위하여 산성화제가 또한 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 적절한 알칼리화제는 광범위한 수 용해도 및 분자량의 유기 및 무기 염기성 화합물 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 무기 염기성 염의 예는 수산화암모늄, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히, 알칼리화제는 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 보다 특히, 알칼리화제는 산화마그네슘이다.
본원에서, "침전 억제제"란 용액 중에 존재할 때 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 침전 (결정화)을 감소시키는 염, 이온, 탄화수소, 계면활성제, 아미노산, 중합체 및 기타 화합물을 이른다. 침전 억제제의 예는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어, PVP K30, PVP K29/32 및 PVPP XL로 알려진 제품; 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 예를 들어, 파마코트(PHARMACOAT)® 저점도 히프로멜로스-계 수용성 필름 코팅제로 알려진 제품을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, "추가의 제약상 허용되는 담체"란 제약학 분야에서 당업자에 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물에 알칼리화제(들) 및 침전 억제제(들)와 더불어 첨가되는 통상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대, 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제 및 결합제를 이른다. 예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스포비돈과 같은 공지된 붕해제가 추가의 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 특히, 추가의 제약상 허용되는 담체는 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제 및 결합제로부터 선택된다. 보다 특히, 제약상 허용되는 담체는 크로스카르멜로스 나트륨, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된다.
본원에서, "경구 투여 형태"란 인간이나 다른 포유 동물을 위한 단위 투여형으로서 적절한, 물리적으로 분리된 단위로서, 각 단위는 소정량의 치료제를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 함유한다. 익히 공지된 경구 투여 형태는, 예컨대, 정제, 캡슐 및 캐플릿(caplet)이다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전체를 통하여, 달리 언급이 없는 한, "포함한다" 또는 그의 변형인 "포함하는" 또는 "포함하도록" 등의 어구는 언급된 정수 또는 단계 또는 일군의 정수 또는 단계를 포함하는 것을 의도하나 다른 정수 또는 단계 또는 일군의 정수 또는 단계를 배제하려는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 명세서에 언급된 (미국 특허 출원 및) 국제 특허 출원 각각은 그 전문이 모든 목적을 위하여 본원에 참조로 포함된다.
도 1에서 A는 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드이다; 농도 [ng/mL]는 수컷 비글 개(beagle dog) 1 마리 당 63 mg의 A (유리산으로 계산; n= 처리군 당 5 마리)를 실시예 3에 따른 캡슐 (= 형태 1), 고체 분산 제제 (= 형태 2) 및 장용 코팅된 비드 (= 형태 3)를 투여한 후 혈장 내 A의 평균 농도 (ng/mL, 평균 ± 표준 편차)이다.
첫번째 측면으로, 본 발명은 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 신규 염, 즉, 화학식 II의 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 콜린을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112014030096030-pct00003
놀랍게도, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염이 모조 위액에서 우수한 용해도를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 모조 위액 중 pH 1.2에서 유리산의 용해도가 0.001 mg/ml인 반면, 콜린 염의 용해도는 8.018 mg/ml이다. 또한, 모조 위액 중 콜린 염의 용해도는 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 다른 염, 예컨대, 나트륨, 칼슘, N,N-디메틸-2-아미노에탄올 및 N~(2~히드록시에틸)피롤리딘 염에 비하여 상당히 개선된 것이다.
또한, 콜린 염의 흡습성은 유리산에 비하여 상당히 감소된 것이다. 유리산에 의해 흡수되는 물의 양은 80% 및 92% 습도에서 1일이 지난 후 각각 2.4 중량% 및 2.8 중량%이고, 콜린 염에 의해 흡수되는 물의 양은 80% 및 92% 습도에서 1일이 지난 후 각각 0.7 중량% 및 0.6 중량%이다.
콜린 염은 또한 수컷 스프라그 돌리(SPRAGUE DAWLEY)® 래트에 10 mg/kg의 용량으로 투여될 때 유리산 형태에 비하여 훨씬 개선된 pH 1에서의 용해 속도 및 경구 노출량을 나타낸다.
6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염이 위장 내 위액 산성 조건 하에 우수한 용해도를 나타내지만, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 콜린 염은 위액 산성 조건 하에 용해도가 낮은 유리산 형태로 쉽게 전환된다. 결과적으로 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 생체이용률은 불량하다.
두번째 측면으로, 본 발명은 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 콜린의 고체 제약 조성물을 제공한다. 고체 제약 조성물은
a) 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염;
b) 알칼리화제;
c) 침전 억제제; 및
d) 추가의 제약상 허용되는 담체
를 포함한다.
놀랍게도, 이러한 조성물은 AUC, 평균 Cmax로 측정되는 바와 같은, 개선된 용해 속도 및 개선된 생체이용률 및 %CV로 표시되는 보다 낮은 동물간 변동성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (실시예 7, 표 1, 도 1).
특히 놀라운 것은 비슷한 용량을 경구 투여한 후 수컷 비글 개의 혈장 내 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 평균 농도가 장용 코팅된 비드 제제나 고체 분산 제제와 같은 특수 전달 제제가 사용된 경우 보다 본 발명의 두번째 측면에 따른 조성물이 사용된 경우에 더 높았다 (실시예 7, 표 1, 도 1).
본 발명의 두번째 측면의 하나의 실시양태 (i)에서, 알칼리화제는 산화마그네슘, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특히, 알칼리화제는 산화마그네슘이다.
본 발명의 두번째 측면의 또 다른 실시양태 (ii) 또는 실시양태 (i)에서, 침전 억제제는 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스로부터 선택된다. 특히, 침전 억제제는 폴리비닐피롤리돈이다. 보다 특히, 폴리비닐피롤리돈은 PVP K30, PVP K29/32 및 PVPP XL과 같은 공지된 제품으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 PVP K30이다.
본 발명의 두번째 측면의 한 실시양태 (iii), 또는 두번째 측면의 실시양태 (i) 또는 (ii)에서, 알칼리화제의 양은 고체 제약 조성물의 총 중량의 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 범위, 특히 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 범위, 보다 특히 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다.
본 발명의 두번째 측면의 한 실시양태 (iv) 또는 두번째 측면의 실시양태 (i) 내지 (iii)에서, 침전 억제제의 양은 고체 제약 조성물의 총 중량의 약 8 중량% 내지 약 20 중량%의 범위, 특히 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다.
본 발명의 두번째 측면의 한 실시양태 (v) 또는 두번째 측면의 실시양태 (i) 내지 (iv)에서, 추가의 제약상 허용되는 담체는 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제 및 결합제, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 두번째 측면의 한 실시양태 (vi) 또는 두번째 측면의 실시양태 (i) 내지 (v)에서, 본 발명은
a) 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염;
b) 산화마그네슘;
c) 폴리비닐피롤리돈; 및
d) 크로스카르멜로스 및 만니톨의 혼합물
을 포함하는 고체 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 두번째 측면의 실시양태 (vi)의 한 특정 실시양태 (vii)에서, 조성물은 추가로 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
세번째 측면으로, 본 발명은 두번째 측면 또는 두번째 측면의 실시양태 (i) 내지 (vii)에 따른 조성물을 포함하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.
세번째 측면의 실시양태 (i)에서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양은 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 약 5 내지 약 100 mg이다.
세번째 측면의 실시양태 (ii)에서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양은 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 약 75 mg이다.
세번째 측면의 또 다른 실시양태 (iii)에서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양은 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 약 25 mg이다.
세번째 측면의 또 다른 실시양태 (iv)에서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양은 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 약 5 mg이다.
세번째 측면의 추가의 실시양태 (v) 또는 세번째 측면의 실시양태 (i) 내지 (iv)에서, 투여 형태는 정제, 캡슐 및 캐플릿으로부터 선택되며, 특히 캡슐이다. 그러한 캡슐은 통상의 블렌딩 공정으로, 예컨대, 확산 블렌더 중에서 성분의 균질 분포를 가능케하는 적절한 체질(sieving) 단계를 사용하여 제조될 수 있다. 제약업자가 잘 알고 있는 바와 같이, 블렌딩 중의 분리를 방지하기 위하여 담체의 입자 크기는 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 입자 크기와 크게 다르지 않아야 한다. 최종 블렌드는 수동으로 또는 자동화 캡슐 충전기 상에서 경질 젤라틴, HPMC, 전분 또는 풀룰란 캡슐 내로 충전될 수 있다.
네번째 측면으로, 본 발명은 의약, 특히 CXCR2에 의해 매개되는 상태 및 질환, 예컨대, 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 상태 및 질환, 특히 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 기종, 폐쇄성 세기관지염 증후군 및 중증 천식을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 기도 질환 (COPD)의 치료에 사용되는 의약에 사용하기 위한, 각각 본 발명의 두번째 및 세번째 측면에 따른 조성물 또는 경구 투여 형태에 관한 것이다.
다섯번째 측면으로, 본 발명은 인간 또는 포유 동물에 각각 본 발명의 두번째 및 세번째 측면에 따른 유효량의 조성물 또는 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, CXCR2에 의해 매개되는 상태 및 질환, 예를 들어, 염증성 또는 알레르기성 상태 및 질환, 특히 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 기종, 폐쇄성 세기관지염 증후군 및 중증 천식을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 기도 질환 (COPD)의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태 및 특징들은 부분적으로는 이하 기술되고, 부분적으로는 본 명세서를 통해 당업자에게 자명하게 되거나 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 더욱 상세히 설명될 것이며, 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
<실시예>
실시예 1 : 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1 -에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 소규모 제조
메탄올 (15.6 ml)을 질소 하에 실온에서 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (4.8 g)에 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 65±3℃로 15분 동안 환류 또는 거의 환류 하에 가열하였다. 메탄올 중의 콜린 수산화물 (2.78 mg)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 암갈색 용액을 여과하고, 메탄올 (3.6 ml)로 세척하였다. 이소프로판올 (12.3 ml)을 30분에 걸쳐 암갈색 용액에 첨가하고, 전체를 55℃로 냉각시켰다. 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 콜린의 시드 (seed) 결정 (3 mg)을 첨가하고, 결정화가 시작될 때까지 용액을 교반하였다. 이어서, 용액을 두 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 실온에서 두 시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 여과하고, 이소프로판올 (10 ml)로 세척하였다. 축축한 필터 케익을 진공 오븐 중 85℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 2: 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 제조
메탄올 (81.3 kg, 103 리터)을 질소 하에 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (25.0 kg)에 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 15분 동안 65±3℃로 가열하였다. 메탄올 (15.6 kg, 20 리터) 중 콜린 수산화물 (14.5 kg)의 용액을 30분에 걸쳐 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 추가로 60분 동안 교반한 다음, 여과하여 메탄올 (3.3 kg, 4 리터)로 세척하였다. 이소프로판올 (64.1 kg, 82 리터)을 30분에 걸쳐 첨가한 다음, 전체를 55±2℃로 냉각시켰다. 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 콜린의 시드 결정 (0.016 kg)을 첨가하고, 현탁액을 55±2℃에서 교반한 다음, 2시간에 걸쳐 0±2℃로 냉각시켰다. 현탁액을 2시간 동안 더 교반하고, 원심분리한 다음, 이소프로판올 (52.1 kg, 67 리터)로 세척하고 여과한 후, 얻어진 결정 (25.4 kg)을 건조시켰다.
실시예 3: 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 63 mg 캡슐 (유리산으로 계산)
하기 표에 기재된 성분들로부터 실시예 1에 기재된 방식으로 제약 조성물을 제조하고, 캡슐 내로 충전하였다:
Figure 112014030096030-pct00004
실시예 4: 6- 클로로 -3-[2-(1-에틸- 프로필아미노 )-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1-에닐아미노]-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤젠술폰아미드의 콜린 염의 75 mg 캡슐 (유리산으로 계산)
하기 표에 기재된 성분들로부터 실시예 1에 기재된 방식으로 제약 조성물을 제조하고, 캡슐 내로 충전하였다:
Figure 112014030096030-pct00005
실시예 5: 6- 클로로 -3-[2-(1-에틸- 프로필아미노 )-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1-에닐아미노]-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤젠술폰아미드의 콜린 염의 25 mg 캡슐 (유리산으로 계산)
Figure 112014030096030-pct00006
실시예 6: 6- 클로로 -3-[2-(1-에틸- 프로필아미노 )-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1-에닐아미노]-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤젠술폰아미드의 콜린 염의 5 mg 캡슐 (유리산으로 계산)
Figure 112014030096030-pct00007
실시예 7: 6- 클로로 -3-[2-(1-에틸- 프로필아미노 )-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1-에닐아미노]-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤젠술폰아미드의 콜린 염의 약동학적 연구
수컷 비글 개에 단일 용량의 실시예 3에 따른 캡슐 (= 형태 1) (캡슐 당 유리산으로 계산된 63 mg의 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 콜린 염 함유), 고체 분산제 (= 형태 2) 및 장용 코팅된 비드 (= 형태 3)를 경구 투여하였다. 위 내의 pH를 낮추고, 사람에 있어서 보다 산성인 환경을 흉내내기 위해 개를 펜타가스트린 (6 μg/kg)으로 사전처리하였다. 각 투여 형태에 대해 3개의 처리군 (n= 처리군 당 5마리)을 사용하였으며, 측정된 파라미터는 혈장 농도를 기초로 한 것이다. 표 1은 3개의 처리군 각각에 대한 약동학적 파라미터를 요약한 것이다.
Figure 112014030096030-pct00008
형태 1의 평균 용량 정규화 AUClast는 형태 2 및 3의 값 보다 각각 1.7 및 1.3 배 높았으며, Tmax에는 영향을 주지 않았다. 형태 1, 2 및 3을 사용한 개에서의 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 전신 노출을 정맥 투여 (912 ± 126 ng h/mL, 0.3 mg/kg) 후의 전신 노출과 비교하였다. 경구 생체이용률은 형태 1에 대해 116%, 형태 2에 대해 75%, 형태 3에 대해 85%로 계산되었다.

Claims (27)

  1. a) 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염;
    b) 산화마그네슘;
    c) PVP K30; 및
    d) 추가의 제약상 허용되는 담체
    를 포함하는 고체 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 산화마그네슘의 양이 고체 제약 조성물의 총 중량의 5 중량% 내지 30 중량%의 범위인 고체 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 산화마그네슘의 양이 고체 제약 조성물의 총 중량의 10 중량% 내지 20 중량%의 범위, 또는 10 중량% 내지 15 중량%의 범위인 고체 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, PVP K30의 양이 고체 제약 조성물의 총 중량의 8 중량% 내지 20 중량%의 범위, 또는 10 중량% 내지 15 중량%의 범위인 고체 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 추가의 제약상 허용되는 담체가 붕해제, 희석제, 윤활제, 활택제 및 결합제로부터 선택된 것인 고체 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    a) 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염;
    b) 산화마그네슘;
    c) PVP K30; 및
    d) 크로스카르멜로스 및 만니톨의 혼합물
    을 포함하는 고체 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 고체 제약 조성물.
  8. 제1항에 따른 고체 제약 조성물을 포함하며, 여기서 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양이 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 5 내지 100 mg인 경구 투여 형태.
  9. 제8항에 있어서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양이 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 75 mg인 경구 투여 형태.
  10. 제8항에 있어서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양이 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 25 mg인 경구 투여 형태.
  11. 제8항에 있어서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드의 콜린 염의 양이 유리산으로 계산된 건량에 기초하여 5 mg인 경구 투여 형태.
  12. 제8항에 있어서, 정제, 캡슐 및 캐플릿으로부터 선택된 경구 투여 형태.
  13. 제12항에 있어서, 캡슐 또는 경질 캡슐인 경구 투여 형태.
  14. 제1항에 있어서, 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 상태 및 질환의 치료에 사용하기 위한 고체 제약 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 상태 및 질환의 치료에 사용하기 위한 경구 투여 형태.
  16. 제14항에 있어서, 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 기종, 폐쇄성 세기관지염 증후군 및 중증 천식을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 기도 질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 고체 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 기종, 폐쇄성 세기관지염 증후군 및 중증 천식을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 기도 질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 경구 투여 형태.
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