JP2019001787A - 抗炎症性の置換シクロブテンジオン化合物のコリン塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬上活性剤の新規の塩、該塩をその必要のある患者へ送達するための固体
医薬組成物および経口投薬剤形、ならびに該固体医薬組成物および経口投薬剤形の使用に
関する。
化合物 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドおよび同製造方
法は、国際特許出願 WO 2010/015613に実施例8として開示されている。化合物 6-クロロ-
3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドは、医薬上活性剤であり、CXCR2 受
容体拮抗剤として作用し、炎症性、閉塞性またはアレルギー性症状および疾患の治療、例
えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に有用である。
者のコンプライアンスをもたらすので、医薬上活性剤の経口送達は、呼吸系疾患を治療す
る場合であっても一般的に好まれる送達経路である。しかし、生物学的、化学的および物
理的バリア、例えば、貧溶解度、胃腸管中のpH変化、強力な消化酵素および不透性胃腸
管膜により、ある種の医薬上活性剤の哺乳動物への経口送達は、問題が多いものとなるか
、またはさらには不可能となる。
-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド:
は、弱酸性化合物であって、遊離の酸(<0.005 mg/ml)としてpH 1.0〜7.0の水溶液中で実
際には不溶性である。
2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ
-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの新規形態を提供する必要性がある。ま
た、血漿中での6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-
エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの有効なバ
イオアベイラビリティを提供する製剤が必要である。
に代わる有用な代替物を提供する6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキ
ソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホン
アミドのかかる新規の塩形態ならびに同製剤を提供する。
第一の態様において、本発明は、式IIの6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-
3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼ
ンスルホンアミドのコリン塩に関する。
ロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドは
、驚くべきことに、WO 2010/015613に開示された遊離の酸よりも模倣胃液中において、よ
り可溶性が高い。
a) 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミ
ノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩;
b) アルカリ化剤;
c) 沈殿阻害剤;および
d) 追加の医薬上許容し得る担体。
)よりも高いpHに、水和物製剤中の6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオ
キソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホ
ンアミドに対する微環境のpHを上昇させ得る剤である。当業者は、水和物製剤中で、アル
カリ化剤が、全体として6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シク
ロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの
おおよそのpKaよりも高いpHへと微環境pHを上昇させる限り、酸性剤をアルカリ化剤のpH
を調整するために使用できることを認識するであろう。好適なアルカリ化剤は、広範囲の
水溶解度および分子量を有する有機および無機の塩基性化合物ならびにその混合物を包含
するが、これに限定するものではない。無機の塩基性塩の例示は、水酸化アンモニウム、
アルカリ金属塩類、アルカリ土類金属塩類、例えば酸化マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、重炭酸ナトリウムなど、ならびにその混合物を含む。特に、アルカリ化剤は、
酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せから選択される
。より特別には、アルカリ化剤は酸化マグネシウムである。
面活性剤、アミノ酸、ポリマーおよび他の化合物をいい、溶液中に存在する場合に、6-ク
ロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒ
ドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの沈殿(結晶化)を低下させる。
沈殿阻害剤の例示は、ポリビニルピロリドン、例えばPVP K30、PVP K29/32およびPVPP XL
として知られるもの、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、例えばPHAR
MACOAT(登録商標)として知られる製品、低粘性ヒプロメロースを基にした水可溶性フィ
ルムコーティング剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
リ化剤および沈殿阻害剤に加えて、該組成物に添加されるガレヌス製剤分野(galenic art
)において当業者に知られる従来の医薬担体、例えば、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、流動促
進剤および結合剤である。例えば、既知の崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウ
ム、デンプンナグリコール酸ナトリウムおよびクロスポピドンは、追加の医薬上許容し得
る担体として使用され得る。特に、追加の医薬上許容し得る担体は、崩壊剤、希釈剤、潤
滑剤、流動促進剤および結合剤から選択される。より特別には、該医薬上許容し得る担体
は、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、微晶質セルロース、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイド様シリコンジオキシドから選択される。
物のための単一投薬剤形として生理学的に好適な個別単位、1以上の医薬上許容し得る担
体と組み合わせて予め決定された量の治療剤を含有する各単位をいう。十分に知られた経
口投薬剤形は、例えば錠剤、カプセルおよびカプレットである。
「含む」または、例えば「含む」または「含んでいる」などの語変化は、規定された整数
値または工程、あるいは一群の整数または工程を包含することを言及すると理解されるべ
きであるが、あらゆるその他の整数または工程あるいは一群の整数または工程を排除する
ものではない。
目的のために、参照により完全に組込まれる。
第一態様において、本発明は、式IIの6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-
ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンス
ルホンアミド、即ち6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブ
タ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドコリン
の新規の塩を提供する。
タ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリ
ン塩が、模倣胃液中で優れた溶解度を有することが判った。遊離酸の溶解度は、pH 1.2の
模倣胃液において0.001 mg/mlであるが、コリン塩の溶解度は8.018 mg/mlである。さらに
、模倣胃液中のコリン塩の溶解度はまた、6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,
4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼン
スルホンアミドの他の塩、例えば、ナトリウム、カルシウム、N,N-ジメチル-2-アミノエ
タノールおよびN-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジンの塩と比較して、有意に改善された。
吸収された水の量は、各々80%および92%の湿度で1日後に、2.4重量%および2.8重量%であ
り、コリン塩により吸収された水の量は、各々80%および92%の湿度で1日後に、0.7%およ
び0.6重量%である。
該遊離の酸形態と比較して、該コリン塩は、pH1および口腔内暴露においてさらに改善さ
れた溶解速度を有する。
]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩は、胃内の胃
の酸状態で十分な溶解度を有するが、6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジ
オキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスル
ホンアミドのコリン塩は、胃の酸性状態において、難溶性である遊離の酸形態へと容易に
変換される。この結果、6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シク
ロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの
バイオアベイラビリティが乏しくなる。
ソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホン
アミドコリンの固体医薬組成物を提供する。該固体医薬組成物は、
a) 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミ
ノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩;
b) アルカリ化剤;
c) 沈殿阻害剤;および
d) 追加の医薬上許容し得る担体、を含む。
れたい)により示された動物間の低い変動度として測定したような改善された崩壊速度お
よび改善されたバイオアベイラビリティを有することが判った。
-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロ
キシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドの平均濃度が、特定の送達製剤、例
えば、腸溶製剤または固体分散製剤(実施例7、表1、図1を参照されたい)を使用した場合
よりも第二態様の組成物を使用した場合に高いという点である。
炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せから選択される。特に、該アルカリ
化剤は、酸化マグネシウムである。
リビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。特に、
沈殿阻害剤は、ポリビニルピロリドンである。より特別には、ポリビニルピロリドンは、
PVP K30、PVP K29/32およびPVPP XL、さらに特別にはPVP K30として知られる製品から選
択される。
リ化剤の量は、固体医薬組成物の全重量の約5%〜約30重量%の範囲であり、特にアルカリ
化剤の量は、固体医薬組成物の全重量の約10%〜約20重量%の範囲であり、より特別には、
約10%〜約15重量%の範囲である。
の量は、固体医薬組成物の全重量の約8%〜約20重量%の範囲であり、特に約10%〜約15重量
%の範囲である。
許容し得る担体は、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤および結合剤、またはその混合
物から選択される。
記を含む固体医薬組成物である:
a) 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミ
ノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩;
b) 酸化マグネシウム;
c) ポリビニルピロリドン;および
d) クロスカルメロースナトリウムおよびマンニトールの混合物。
ルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド様シリコンジオキシドをさらに含む
。
を含む経口投薬剤形に関する。
オキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスル
ホンアミドのコリン塩の量が、遊離の酸として算出された乾燥重量で約5〜約100 mgであ
る。
オキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスル
ホンアミドのコリン塩の量が、遊離の酸として算出された乾燥重量で約75 mgである。
,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼン
スルホンアミドのコリン塩の量が、遊離の酸として算出された乾燥重量で約25 mgである
。
4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼン
スルホンアミドのコリン塩の量が、遊離の酸として算出された乾燥重量で約5 mgである。
形は、錠剤、カプセルおよびカプレット、特にカプセルから選択される。かかるカプセル
は、従来の混合工程、例えば拡散ブレンダーにより、および成分の一様な分布を可能とす
るために好適な櫛分け工程を用いて製造され得る。ガレウス製剤の分野において当業者は
既知のとおり、混合中の分離を避けるために、担体の粒子サイズは、6-クロロ-3-[2-(1-
エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メ
トキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の粒子サイズと大きく異なるべきで
はない。最終混合物を、硬ゼラチン、HPMC、スターチまたはプルランカプセルに、手動で
充填するか、または自動カプセル充填機器で充填できる。
る症状および疾患、例えば炎症性、閉塞性またはアレルギー性症状および疾患、特に慢性
閉塞性肺気道(COPD)(それと関連のある慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、閉
塞性細気管支炎症候群および重症喘息における使用のための、各々第二および第三態様の
組成物または経口投薬剤形に関する。
形を個人または哺乳動物に投与することを含む、CXCR2により媒介される症状および疾患
、例えば炎症性またはアレルギー性の症状および疾患、特に慢性閉塞性肺気道(COPD)(そ
れと関連のある慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、閉塞性細気管支炎症候群お
よび重症喘息などを治療する方法に関する。
書の試験により当業者には明らかとなるか、または本発明の実施により理解され得る。
実施例1:6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニ
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の小
スケールの調製
メタノール(15.6 ml)を、窒素下室温にて、6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)
-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼ
ンスルホンアミド(4.8 g)に添加して、黄色の懸濁液を得る。この懸濁液を、65±3℃また
は還流温度付近で15分加熱する。メタノール中のコリン水酸化物(2.78 mg)を、30分かけ
て添加した。暗褐色溶液を濾過して、メタノール(3.6 ml)で洗浄した。イソプロパノール
(12.3 ml)を、30分かけて暗褐色溶液に添加して、次いで全体を55℃に冷却した。6-クロ
ロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒド
ロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドコリン(3 mg)の種晶を添加して、
該溶液を、結晶化が開始するまで攪拌した。次いで、該溶液を、2時間かけて0℃に冷却し
て、2時間、その温度のままで攪拌した。黄色の懸濁液を濾過して、イソプロパノール(10
ml)で洗浄した。湿性フィルターケーキを、一晩かけて85℃で真空乾燥させた。
ニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の
製造
メタノール(81.3 kg, 103 litres)を、窒素下で6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルア
ミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-
ベンゼンスルホンアミド(25.0 kg)に添加して、黄色の懸濁液を得た。この懸濁液を、65
±3℃で15分間加熱した。メタノール(15.6 kg, 20 litres)中の水酸化コリン(14.5 kg)の
溶液を、30分かけて懸濁液に添加した。該懸濁液を、さらに60分間攪拌して、次いで濾過
して、メタノール(3.3 kg, 4 litres)で洗浄した。次いで、イソプロパノール(64.1 kg,
82 litres)を、30分かけて添加し、全体を55±2℃に冷却した。6-クロロ-3-[2-(1-エチル
-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ
-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドコリン(0.016 kg)の種晶を添加して、該懸濁液を、55
±2℃で攪拌して、その後0±2℃に2時間かけて冷却した。該懸濁液を、さらに遠心分離す
る前に2時間攪拌して、イソプロパノール(52.1 kg, 67 litres)で洗浄して、濾過し、得
られる結晶(25.4 kg)を乾燥させた。
ニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の6
3 mg カプセル(遊離の酸として算出)
医薬組成物を、実施例1に記載した方法で、以下の表に挙げた成分から製造して、カプ
セルに充填した:
ニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の7
5 mg カプセル(遊離の酸として算出)
医薬組成物を、実施例1に記載した方法で、以下の表に記載した成分から製造して、カ
プセルに充填した:
ニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の2
5 mg カプセル(遊離の酸として算出)
医薬組成物を、実施例1に記載した方法で、以下の表に記載した成分から製造して、カ
プセルに充填した:
ニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の5
mg カプセル(遊離の酸として算出)
医薬組成物を、実施例1に記載した方法で、以下の表に記載した成分から製造して、カ
プセルに充填した:
ルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の薬
物動態試験
単回用量の実施例3(=剤形1)のカプセル(遊離の酸として算出した、63 mg 6-クロロ-3-[
2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ
-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩/カプセル)、固体分散製剤(=
剤形2)および腸溶性ビーズ(=剤形3)を、雄ビーグル犬に経口投与した。イヌを、この胃内
pH低下させて、ヒトの酸性状態により模倣するためにペンタガストリン(6 μg/kg)を用い
て前処置した。3つの処置群(n=5 イヌ/処置群)を、各投薬剤形について使用し、測定した
パラメーターは血漿濃度に基づく。3つの各処理群について薬理学的パラメーターを表1に
まとめる。
および3のものよりも1.7および1.3倍高く、Tmaxには影響を示さない。
6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ
]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の剤形1、2お
よび3を用いたイヌにおける全身暴露を、静脈内投与(0.3 mg/kgで912±126 ng h/mL)後の
全身暴露と比較した。剤形1に対しては116%、剤形2に対しては5%、そして剤形3に対して
は85%の経口バイオアバイラビリティーを算出した。
6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の剤形1、2および3を用いたイヌにおける全身暴露を、静脈内投与(0.3 mg/kgで912±126 ng h/mL)後の全身暴露と比較した。剤形1に対しては116%、剤形2に対しては5%、そして剤形3に対しては85%の経口バイオアバイラビリティーを算出した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式II:
の6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩。
[2] a) 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩;
b) アルカリ化剤;
c) 沈殿阻害剤;および
d) 追加の医薬上許容し得る担体を含む、固体医薬組成物。
[3] アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組合せから選択される、[2]記載の組成物。
[4] アルカリ化剤が、酸化マグネシウムである、[2]または[3]記載の組成物。
[5] 沈殿阻害剤が、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、[2]〜[4]のいずれか記載の組成物。
[6] 沈殿阻害剤が、ポリビニルピロリドンである、[2]〜[5]のいずれか記載の組成物。
[7] ポリビニルピロリドンが、PVP K30、PVP K29/32およびPVPP XL、特にPVP K30から選択される、[2]〜[6]のいずれか記載の組成物。
[8] アルカリ化剤の量が、固体医薬組成物の全重量の約5%〜約30重量%の範囲である、[3]〜[7]のいずれか記載の組成物。
[9] アルカリ化剤の量が、固体医薬組成物の全重量の約10%〜約20重量%の範囲であり、特に約10%〜約15重量%の範囲である、[2]〜[8]のいずれか記載の組成物。
[10] 沈殿阻害剤の量が、固体医薬組成物の全重量の約8%〜約20重量%の範囲であり、特に約10%〜約15重量%の範囲である、[2]〜[9]のいずれか記載の組成物。
[11] 追加の医薬上許容し得る担体が、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤および結合剤から選択される、[2]〜[10]のいずれか記載の組成物。
[12] 下記を含む、[2]〜[11]のいずれか記載の組成物:
a) 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩;
b) 酸化マグネシウム;
c) ポリビニルピロリドン;および
d) クロスカルメロースナトリウムおよびマンニトールの混合物。
[13] 微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド様シリコンジオキシド、またはこれらの混合物をさらに含む、[12]記載の組成物。
[14] 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊離の酸として算出された乾燥重量で、約5〜約100 mgの量である、[2]〜[13]のいずれか記載の組成物を含む経口投薬剤形。
[15] 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊の酸として算出された乾燥重量で、約75 mgである、[14]記載の組成物を含む経口投薬剤形。
[16] 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊離の酸として算出された乾燥重量で、約25 mgである、[14]記載の組成物を含む経口投薬剤形。
[17] 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊離の酸として算出された乾燥重量で、約5 mgである、[14]記載の組成物を含む経口投薬剤形。
[18] 投薬剤形が、錠剤、カプセルおよびカプレットから選択される、[14]〜[17]のいずれか記載の経口投薬剤形。
[19] 投薬剤形が、カプセル、特に硬カプセルである、[18]記載の投薬剤形。
[20] CXCR2により媒介される症状および疾患の治療における使用のための、[1]記載の化合物、または[2]〜[13]のいずれか記載の組成物、または[14]〜[19]のいずれか記載の経口投薬剤形。
[21] 炎症性、閉塞性またはアレルギー性の症状および疾患の治療における使用のための、[20]記載の化合物、組成物または経口投薬剤形。
[22] 慢性閉塞性肺気道(COPD)(それと関連のある慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重症喘息の治療における、[20]記載の化合物、組成物または経口投薬剤形。
[23] ヒトまたは哺乳類に、有効量の[1]記載の化合物、または[2]〜[13]のいずれか記載の組成物、または[14]〜[19]のいずれか記載の経口投薬剤形を投与することを含む、CXCR2により媒介される症状および疾患、例えば炎症性またはアレルギー性の症状および疾患、特に慢性閉塞性肺気道(COPD)(それと関連のある慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重症喘息を治療する方法。
Claims (23)
- 式II:
の6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ
]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩。 - a) 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルア
ミノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩;
b) アルカリ化剤;
c) 沈殿阻害剤;および
d) 追加の医薬上許容し得る担体を含む、固体医薬組成物。 - アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびその組
合せから選択される、請求項2記載の組成物。 - アルカリ化剤が、酸化マグネシウムである、請求項2または3記載の組成物。
- 沈殿阻害剤が、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから
選択される、請求項2〜4のいずれか1項記載の組成物。 - 沈殿阻害剤が、ポリビニルピロリドンである、請求項2〜5のいずれか1項記載の組成物
。 - ポリビニルピロリドンが、PVP K30、PVP K29/32およびPVPP XL、特にPVP K30から選択
される、請求項2〜6のいずれか1項記載の組成物。 - アルカリ化剤の量が、固体医薬組成物の全重量の約5%〜約30重量%の範囲である、請求
項3〜7のいずれか1項記載の組成物。 - アルカリ化剤の量が、固体医薬組成物の全重量の約10%〜約20重量%の範囲であり、特に
約10%〜約15重量%の範囲である、請求項2〜8のいずれか1項記載の組成物。 - 沈殿阻害剤の量が、固体医薬組成物の全重量の約8%〜約20重量%の範囲であり、特に約1
0%〜約15重量%の範囲である、請求項2〜9のいずれか1項記載の組成物。 - 追加の医薬上許容し得る担体が、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤および結合剤か
ら選択される、請求項2〜10のいずれか1項記載の組成物。 - 下記を含む、請求項2〜11のいずれか1項記載の組成物:
a) 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミ
ノ]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩;
b) 酸化マグネシウム;
c) ポリビニルピロリドン;および
d) クロスカルメロースナトリウムおよびマンニトールの混合物。 - 微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、コロイド様シリコンジオキシド、また
はこれらの混合物をさらに含む、請求項12記載の組成物。 - 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ
]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊離
の酸として算出された乾燥重量で、約5〜約100 mgの量である、請求項2〜13のいずれか1
項記載の組成物を含む経口投薬剤形。 - 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ
]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊離
の酸として算出された乾燥重量で、約75 mgである、請求項14記載の組成物を含む経口投
薬剤形。 - 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ
]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊離
の酸として算出された乾燥重量で、約25 mgである、請求項14記載の組成物を含む経口投
薬剤形。 - 6-クロロ-3-[2-(1-エチル-プロピルアミノ)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ
]-2-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドのコリン塩の量が、遊離
の酸として算出された乾燥重量で、約5 mgである、請求項14記載の組成物を含む経口投薬
剤形。 - 投薬剤形が、錠剤、カプセルおよびカプレットから選択される、請求項14〜17のいずれ
か1項記載の経口投薬剤形。 - 投薬剤形が、カプセル、特に硬カプセルである、請求項18記載の投薬剤形。
- CXCR2により媒介される症状および疾患の治療における使用のための、請求項1記載の化
合物、または請求項2〜13のいずれか1項記載の組成物、または請求項14〜19のいずれか1
項記載の経口投薬剤形。 - 炎症性、閉塞性またはアレルギー性の症状および疾患の治療における使用のための、請
求項20記載の化合物、組成物または経口投薬剤形。 - 慢性閉塞性肺気道(COPD)(それと関連のある慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気
腫、閉塞性細気管支炎症候群および重症喘息の治療における、請求項20記載の化合物、組
成物または経口投薬剤形。 - ヒトまたは哺乳類に、有効量の請求項1記載の化合物、または請求項2〜13のいずれか1
項記載の組成物、または請求項14〜19のいずれか1項記載の経口投薬剤形を投与すること
を含む、CXCR2により媒介される症状および疾患、例えば炎症性またはアレルギー性の症
状および疾患、特に慢性閉塞性肺気道(COPD)(それと関連のある慢性気管支炎または呼吸
困難を含む)、気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重症喘息を治療する方法。
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