TWI724056B - Ｃｘｃｒ２抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供作為CXCR2之抑制劑之化合物，其具有以下結構：

Description

ＣＸＣＲ２抑制劑

趨化因子係由眾多種細胞釋放以將諸如白細胞(包括巨噬細胞、T細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球及髓源阻抑細胞)及內皮細胞等細胞吸引至發炎及腫瘤生長位點之趨化性細胞介素。存在兩大類趨化因子CXC趨化因子及CC趨化因子。該類別端視前兩個半胱胺酸係毗鄰(CC趨化因子)抑或經單一胺基酸分開(CXC趨化因子)。當前存在至少17種已知CXC趨化因子，其包括(但不限於) CXCL1 (GROα)、CXCL2 (GROβ)、CXCL3 (GROγ)、CXCL4 (PF4)、CXCL5 (ENA-78)、CXCL6 (GCP-2)、CXCL7 (NAP-2)、CXCL8 (IL-8、NAP-1)、CXCL9 (MIG)及CXCL10 (IP-10)。當前存在至少28種已知CC趨化因子，其包括(但不限於) CCL2 (MCP-1)、CCL3 (MIP-1α)、CCL4 (MIP-1 β)、CCL5 (RANTES)、CCL7 (MCP-3)、CCL8 (MCP-2)、CCL-11 (伊紅趨素-1)及CCL20 (MIP-3 α)。已知趨化因子家族之個別成員係由至少一種趨化因子受體結合，其中CXC趨化因子通常由CXCR類受體之成員結合，且CC趨化因子由CCR類受體之成員結合。舉例而言，CXCL8/IL-8係由受體CXCR1及CXCR2結合。 由於CXC趨化因子通常會促進嗜中性球之累積及活化，故該等趨化因子參與眾多種急性及慢性發炎性病症，例如牛皮癬、類風濕性關節炎、輻射誘發之纖維變性肺病、自體免疫大皰性皮膚病(AIBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)及臭氧誘發之氣道發炎(參見Baggiolini等人，FEBS Lett .307 :97 (1992)；Miller等人，Crit. Rev. Immunol. 12 :17 (1992)；Oppenheim等人，Annu. Rev. Immunol. 9 : 617 (1991)；Seitz等人，J. Clin. Invest. 87: 463 (1991)；Miller等人，Ann. Rev. Respir. Dis .146 :427 (1992)；及Donnely等人，Lancet 341 : 643 (1993)；Fox及Haston,Radiation Oncology ,85 :215 (2013)；Hirose等人，J. Genet. Syndr. Genet. Ther. S3 :005 (2013)；Miller等人，Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 39 :173 (2014)；Lazaar等人，Br. J. Clin. Pharmacol .,72 :282 (2011))。 CXC趨化因子之子集(含有ELR基序之彼等(ELR-CXC))已參與誘導腫瘤血管生成(新血管生長)。該等趨化因子包括CXCR2配體趨化因子CXCL-1、CXCL2、CXCL3及CXCL5 (Strieter等人，JBC 270 : 27348-27357 (1995))。一些CXCR2配體ELR-CXC趨化因子係缺血性中風期間之惡化劑(Connell等人，Neurosci. Lett ., 15:30111 (2015)。人們認為所有該等趨化因子藉由結合至CXCR2發揮其作用。因此，其血管生成活性歸因於其對在周圍血管中之血管內皮細胞(EC)表面上表現之CXCR2之結合及活化。 業內已知許多不同類型之腫瘤產生ELR-CXC趨化因子，且該等趨化因子之產生與更具侵襲性之表型(Inoue等人，Clin Cancer Res 6 :2104-2119 (2000))及較差預後(Yoneda等人，J Nat Cancer Inst 90 :447-454 (1998))相關聯。由於ELR-CXC趨化因子係EC趨化作用之強效趨化性因子，故其可誘導內皮細胞朝向其在腫瘤中之產生位點之趨化作用。此可為誘導腫瘤血管生成之關鍵步驟。CXCR2抑制劑將抑制ELR-CXC趨化因子之血管生成活性，且因此阻斷腫瘤生長。已展示此抗腫瘤活性用於針對CXCL8之抗體(Arenberg等人，J Clin Invest 97: 2792-2802 (1996))、針對ENA-78之抗體(Arenberg等人，J Clin Invest 102 :465-72 (1998))及針對CXCL1之抗體(Haghnegahdar等人，J. Leukoc Biology 67 :53-62 (2000))。 許多腫瘤細胞表現CXCR2且腫瘤細胞由此可藉由分泌ELR-CXC趨化因子來刺激其自身生長。因此，除減少腫瘤內之血管生成外，CXCR2抑制劑可直接抑制腫瘤細胞生長。 CXCR2通常係由腫瘤微環境內之髓源阻抑細胞(MDSC)表現。MDSC參與阻抑腫瘤免疫反應，且因應CXCR2配體趨化因子之MDSC遷移最可能負責將該等細胞吸引至腫瘤中。(參見Marvel及Gabrilovich,J. Clin. Invest. 13:1 (2015)及Mackall等人，Sci. Trans. Med .6 :237 (2014))。因此，CXCR2抑制劑可逆轉阻抑過程且由此允許免疫細胞可更有效地排斥腫瘤。事實上，阻斷CXC趨化因子受體之活化已證實可作為與檢查點抑制劑之組合療法用於阻抑腫瘤生長，此表明CXCR2阻斷亦可與其他抗腫瘤療法組合來增強腫瘤排斥，該等其他抗腫瘤療法包括(但不限於)疫苗或傳統細胞毒性化學療法(參見Highfill等人，Science Translational Medicine ,6 :237 (2014))。 因此，CXC趨化因子受體代表用於研發新穎抗發炎及抗腫瘤劑之有前途的靶標。 業內仍需要能夠調節CXC趨化因子受體之活性之化合物。舉例而言，與IL-8產生(其負責嗜中性球及T細胞子集至發炎位點之趨化作用及腫瘤生長)之增加相關之病況將受益於為IL-8受體結合抑制劑之化合物。

在一態樣中，本文提供具有式(I)之化合物，

在上述式(I)及本文中，R¹ 及R² 各自係獨立地選自由H、鹵素、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基組成之群之成員；R^3a 係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、CH₂ CF₃ 及CF₂ CF₃ 組成之群之成員；R^3b 係選自由H及D組成之群之成員；R⁴ 係選自由H、C_1-8 烷基、-Y及C_1-4 伸烷基-Y組成之群之成員；其中Y係芳基或雜芳基，且每一R⁴ 視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-CO₂ R^a 、-CONR^a R^b 、-C(O)R^a 、-OC(O)NR^a R^b 、NR^a C(O)R^b 、NR^a C(O)₂ R^c 、-NR^a C(O)NR^a R^b 、-NR^a R^b 、-OR^a 、-S(O)₂ NR^a R^b 、-NR^a S(O)₂ R^b 及-R^c ，其中每一R^a 及R^b 獨立地選自氫、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基，R^c 選自C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基；R^5a 及R^5b 各自係獨立地選自由H、鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及CN組成之群之成員；R^6a 及R^6b 各自係獨立地選自由H、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基組成之群之成員；或視情況R^6a 及R^6b 一起形成側氧基(=O)；X係CH或N；或其任何鹽、溶劑合物、水合物、N-氧化物、互變異構物或旋轉異構物。 本文所提供之化合物可用於選擇性結合至CXCR2，及抑制CXCR2之活性，及治療至少部分地依賴於CXCR2活性之疾病。因此，在其他態樣中，本發明提供組合物，其含有一或多種上述化合物與醫藥上可接受之賦形劑之混合物。 在另一態樣中，本文提供治療本文進一步論述之多種疾病之方法，其包含向需要該治療之個體投與治療有效量之上式化合物達足以治療該疾病之時間段。 在另一態樣中，本文提供診斷個體疾病之方法。在該等方法中，將本文所提供之化合物以經標記形式投與個體，然後進行診斷成像，以確定CXCR2之存在或不存在。在相關態樣中，診斷疾病之方法係藉由使組織或血液樣品與如本文所提供之經標記化合物接觸及確定樣品中CXCR2之存在、不存在或量來實施。 在一些實施例中，一定量之化學治療劑或輻射係在本文所提供之化合物之前、與其同時或與其組合投與個體。在一些實施例中，當單獨投與化學治療劑或輻射時，該量為亞治療量。

相關申請案之交叉參考 本申請案係根據35 U.S.C. § 119(e)主張於2015年11月19日提出申請之美國臨時申請案第62/257,529號之權益的申請案，該申請案之全文以引用方式併入本文中。關於在聯邦政府發起之研究及研發下作出之發明權利之聲明 不適用對光碟上提交之 「 序列表 」 、表或電腦程式列表附錄之參考 不適用 在進一步闡述本發明之前應理解，本發明並不限於本文所述之具體實施例，且亦應理解本文所用之術語僅出於闡述具體實施例之目的，且不欲具有限制性。 倘若提供值之範圍，則應理解本發明涵蓋該範圍之上限與下限之間之每一中間值及該所述範圍內之任何其他所述值或中間值，除非上下文另外明確指明，否則精確至下限單位之十分之一。該等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於該等較小範圍內，且亦涵蓋於本發明內，任何在所述範圍中明確排除之限值仍被排除。倘若所述範圍包括限值中之一者或兩者，則本發明中亦包括排除彼等所包括限值中之任一者或兩者的範圍。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。 必須注意，除非上下文另外明確指明，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物應進一步注意，申請專利範圍可設計為不包括任何可選要素。因此，此陳述結合列舉申請專利範圍要素意欲充當使用該排他性術語(例如「獨自地」、「僅有地」及諸如此類)或使用「消極」限制的先行基礎。概述 本發明源自以下發現：式I化合物用作CXCR2受體之強效及選擇性拮抗劑。該等化合物具有活體內抗發炎活性且具有優異的藥物動力學性質。因此，本文所提供之化合物可用於醫藥組合物中，用於治療CXCR2介導之疾病之方法中，及作為對照用於鑑別競爭性CXCR2拮抗劑之分析中。縮寫及定義 除非另有說明，否則術語「烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指具有指定碳原子數之直鏈或具支鏈烴基(即C_1-8 意指1至8個碳)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個三鍵之不飽和烷基。該等不飽和烷基之實例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳數同系物及異構物。術語「環烷基」係指具有所指示環原子數(例如，C_3-6 環烷基)且完全飽和或在環頂點之間具有不超過一個雙鍵之烴環。「環烷基」亦欲指二環及多環烴環，例如二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷等。術語「環烯基」係指在環頂點之間具有至少一個雙鍵之環烷基。環烯基之實例係環戊烯基及環己烯基。術語「螺環烷基」係指單一環頂點附接至分子之兩個其他非氫部分之環烷基。螺環烷基取代基係伸烷基鏈之兩個碳原子(通常在伸烷基鏈之末端)附接至分子其餘部分中之同一碳原子者。術語「雜環烷基」係指含有1至5個選自N、O及S之雜原子之環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基可為單環、二環或多環系統。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、酞醯亞胺、六氫吡啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、六氫吡嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、喹核鹼及諸如此類。雜環烷基可經由環碳或雜原子附接至分子之其餘部分。 術語「伸烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指源自烷烴之二價基團，如由-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -所例示。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，且具有10個或更少碳原子之彼等基團在本發明中較佳。「低碳數烷基」或「低碳數伸烷基」係通常具有四個或更少碳原子之較短鏈烷基或伸烷基。類似地，「伸烯基」及「伸炔基」分別係指具有雙鍵或三鍵之「伸烷基」之不飽和形式。 如本文所用使本文所繪示任一化學結構中之單鍵、雙鍵或三鍵相交之波形線「

」表示單鍵、雙鍵或三鍵與分子其餘部分之附接點。另外，延伸至環(例如，苯基環)中心之鍵意欲指示在任一可用環頂點附接。熟習此項技術者應理解，顯示為附接至環之多個取代基將佔據提供穩定化合物且以其他方式在空間上相容之環頂點。 術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷基硫基」 (或硫烷氧基)係以其習用意義使用，且係指分別經由氧原子、胺基或硫原子附接至分子之其餘部分之彼等烷基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同且亦可組合形成3-7員環，且每一烷基部分附接至氮原子。因此，表示為-NR^a R^b 之基團意欲包括六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁基及諸如此類。 除非另有說明，否則術語「鹵基」或「鹵素」自身或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」等術語意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C_1-4 鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及諸如此類。 除非另有說明，否則術語「芳基」意指多不飽和、通常芳香族烴基，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多環(至多3個環)。術語「雜芳基」係指含有1至5個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子附接至分子之其餘部分。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、

啉基、呔嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及諸如此類。上述芳基及雜芳基環系統中每一者之取代基選自下文所述可接受之取代基之群。 術語「芳基烷基」意欲包括芳基附接至烷基之彼等基團(例如苄基、苯乙基及諸如此類)。類似地，術語「雜芳基-烷基」意欲包括雜芳基附接至烷基之彼等基團(例如吡啶基甲基、噻唑基乙基及諸如此類)。 在一些實施例中，以上術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包括所指示基團之經取代及未經取代形式二者。下文提供每一類型基團之較佳取代基。 烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基、炔基及環烷基之彼等基團)之取代基可為多個選自以下之基團：-鹵素、-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO₂ R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’’C(O)₂ R’、-NH-C(NH₂ )=NH、-NR’C(NH₂ )=NH、-NH-C(NH₂ )=NR’、-S(O)R’、-S(O)₂ R’、-S(O)₂ NR’R’’、-NR’S(O)₂ R’’、-CN及-NO₂ ，其數量介於0至(2m’+1)範圍內，其中m’係該基團中碳原子之總數。R’、R’’及R’’’各自獨立地指氫、未經取代之C_1-8 烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C_1-8 烷基、C_1-8 烷氧基或C_1-8 硫烷氧基或未經取代之芳基-C_1-4 烷基。當R’及R’’附接至同一氮原子時，其可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR’R’’意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。 類似地，芳基及雜芳基之取代基有所變化且通常選自：-鹵素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R’’、-SR’、-R’、-CN、-NO₂ 、-CO₂ R’、-CONR’R’’、-C(O)R’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’’C(O)₂ R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NH-C(NH₂ )=NH、-NR’C(NH₂ )=NH、-NH-C(NH₂ )=NR’、-S(O)R’、-S(O)₂ R’、-S(O)₂ NR’R’’、-NR’S(O)₂ R’’、-N₃ 、全氟(C₁ -C₄ )烷氧基及全氟(C₁ -C₄ )烷基，其數量介於0至芳香族環系統上之開放化合價之總數範圍內；且其中R’、R’’及R’’’獨立地選自氫、C_1-8 烷基、C_1-8 鹵烷基、C_3-6 環烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C_1-4 烷基及未經取代之芳基氧基-C_1-4 烷基。其他適宜取代基包括藉由1-4個碳原子之伸烷基系鏈附接至環原子之上述芳基取代基中之每一者。 芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-T-C(O)-(CH₂ )_q -U-取代基替代，其中T及U獨立地係-NH-、-O-、-CH₂ -或單鍵，且q為0至2之整數。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH₂ )_r -B-取代基替代，其中A及B獨立地係-CH₂ -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -、-S(O)₂ NR’-或單鍵，且r為1至3之整數。如此形成之新環之一個單鍵可視情況經雙鍵替代。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CH₂ )_s -X-(CH₂ )_t -取代基替代，其中s及t獨立地係0至3之整數，且X係-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂ -或-S(O)₂ NR’-。-NR’-及-S(O)₂ NR’-中之取代基R’選自氫或未經取代之C_1-6 烷基。 如本文所用術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。 當變量(例如R¹ 或R^a )在任一成分中出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。另外，取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時容許存在。 術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括使用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物之鹽，此端視在本文所述化合物上發現之具體取代基而定。當本文所提供之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量的純淨或於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥上可接受之無機鹼之鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。衍生自醫藥上可接受之有機鹼之鹽包括以下鹼之鹽：一級、二級及三級胺，包括經取代胺、環胺、天然胺及諸如此類，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因(caffeine)、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。當本文所提供之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量的純淨或於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自以下無機酸之彼等：如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類；以及衍生自以下相對無毒之有機酸之鹽：如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及諸如此類。亦包括胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽及諸如此類，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸的鹽(例如，參見Berge, S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本文所提供之某些特定化合物含有允許將化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基二者。 該等化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離出母體化合物來重新產生。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解度)方面不同於各種鹽形式，然而出於本發明之目的，該等鹽在其他方面與化合物之母體形式等效。 除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所述化合物之前藥係在生理條件下易於經歷化學變化以提供本文所提供化合物之彼等化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本文所提供之化合物。舉例而言，當將前藥與適宜酶或化學試劑一起放置於經皮貼片儲存器中時，前藥可緩慢轉化成本文所提供之化合物。 本文所提供之某些化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑合形式與非溶劑合形式等效且意欲涵蓋於本發明之範疇內。本文所提供之某些化合物可以多種結晶或非晶形形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言係等效的且意欲在本發明之範疇內。 本文所提供之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、幾何異構物、區域異構物及個別異構物(例如，單獨鏡像異構物)皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。在一些實施例中，本發明化合物係以鏡像異構富集形式存在，其中具體鏡像異構物之鏡像異構過量之量係藉由已知方法來計算。鏡像異構富集形式之製備亦為業內所熟知且可使用例如手性拆分經由層析或經由手性鹽形成來實現。當本文顯示具體立體化學繪示時，欲指立體化學中之化合物之該形式如所顯示且實質上不含另一異構物。「實質上不含」另一異構物指示至少80/20比率之兩種異構物，更佳90/10或95/5或更大。在一些實施例中，一種異構物將以至少99%之量存在。另外，本發明涵蓋不同的構形異構物以及不同的旋轉異構物。構形異構物係可因圍繞一或多個σ鍵旋轉而不同之構形異構物。旋轉異構物係因僅圍繞單一σ鍵旋轉而不同之構形異構物。另外，本文所提供之化合物亦可在構成該等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。因此，在一些實施例中，本發明化合物係以同位素富集形式存在。同位素之非天然比例可定義為介於自然界中所發現之量至由100%所討論原子組成之量之範圍內。舉例而言，化合物可納入放射性同位素(例如氚(³ H)、碘-125 (¹²⁵ I)或碳-14 (¹⁴ C))或非放射性同位素(例如氘(² H)或碳-13 (¹³ C))。該等同位素變化形式可向本申請案內別處所述之彼等提供額外用途。舉例而言，本發明化合物之同位素變體可發現額外用途，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/放射性毒性治療劑。另外，本發明化合物之同位素變體可具有改變的藥物動力學及藥效學特徵，其可有助於增強治療期間之安全性、耐受性或效能。本文所提供化合物之所有同位素變化形式，無論是否為放射性，皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。本文所提供之某些化合物係以一種互變異構形式(例如吡啶酮形式)顯示，熟習此項技術者應理解其包括所顯示形式以及另一互變異構形式(例如羥基-吡啶)。 「CXCR2」係指CXC趨化因子受體2，亦稱為CD128、IL8RB及B型IL8受體，其基因編碼於人類染色體2q35上且係CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7及CXCL8之已知受體(參見Murphy, P.M.,Annu. Rev. Immunol. 12 :593 (1994)以及Zlotnik及Yoshie,Immunity ,12 :127 (2000))。 術語「患者」或「個體」可互換使用且係指人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。 術語「投與(administration、administer)」及諸如此類在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使例如CXCR2抑制劑、包含該抑制劑之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。在細胞背景下，投與包括使試劑與細胞接觸(例如，活體外或離體)以及使試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。 術語「治療(treat、treating、treatment)」及諸如此類係指在疾病、病症或病況或其症狀已經診斷、觀察及諸如此類後起始，以暫時或永久地消除、減輕、阻抑、緩和或改善個體所患疾病、病症或病況之至少一個根本病因或與個體所患疾病、病症、病況相關之至少一種症狀的作用進程(例如投與CXCR2抑制劑或包含該抑制劑之醫藥組合物)。因此，治療包括抑制(例如，阻止疾病、病症或病況或與其相關之臨床症狀之發展或進一步發展)活動性疾病。 如本文所用術語「需要治療」係指由醫師或其他照護者所作出之個體需要或將受益於治療之判斷。此判斷係基於在醫師或照護者經驗之範圍內之多個要素來作出。 術語「預防(prevent、preventing、prevention)」及諸如此類係指通常在易患具體疾病、病症或病況之個體背景下，以一定方式(例如，在疾病、病症、病況或其症狀發作之前)起始以暫時或永久地預防、阻抑、抑制或減輕個體罹患疾病、病症、病況或諸如此類(如藉由例如臨床症狀之存在所確定)或延遲其發作之風險的作用進程(例如投與CXCR2抑制劑或包含該抑制劑之醫藥組合物)。在某些情況下，該等術語亦指減緩疾病、病症或病況之進展或抑制其進展至有害或原本不期望之狀態。 如本文所用術語「需要預防」係指由醫師或其他照護者所作出之個體需要或將受益於預防性護理之判斷。此判斷係基於根據醫師或照護者經驗之多個要素來作出。 片語「治療有效量」係指將藥劑單獨或作為醫藥組合物之一部分且以單一劑量或作為一系列劑量之一部分、以能夠在投與個體時對疾病、病症或病況之任一症狀、態樣或特徵具有任何可檢測到之正面效應的量投與個體。治療有效量可藉由量測相關生理效應來確定，且其可結合投藥方案及個體病況之診斷分析及諸如此類來調整。舉例而言，CXCR2抑制劑(或例如其代謝物)在投與後具體時間之血清含量之量測可指示是否已使用治療有效量。 片語「足以實現變化之量」意指在投與具體療法之前(例如，基線含量)與之後量測之指示劑含量之間存在可檢測到之差異。指示劑包括任何客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之幸福感)。 術語「小分子」係指具有小於約10 kDa、小於約2 kDa或小於約1 kDa之分子量之化學化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組份之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。在治療上，與大分子相比，小分子可對細胞更具滲透性、不易降解且不太可能引發免疫反應。 術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「激動劑」分別係指抑制分子或活化分子，例如用於活化例如配體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官。抑制劑係減少、阻斷、阻止、延遲例如基因、蛋白質、配體、受體或細胞之活化、使其不活化、不敏感或下調之分子。活化劑係增加、活化、促進、增強例如基因、蛋白質、配體、受體或細胞之活化、使其敏感或上調之分子。抑制劑亦可定義為使組成性活性降低、阻斷或不活化之分子。「激動劑」係與靶標相互作用以引起或促進靶標活化增加之分子。「拮抗劑」係與激動劑之作用相反之分子。拮抗劑阻止、降低、抑制或中和激動劑之活性，且甚至在無經鑑別激動劑時拮抗劑亦可阻止、抑制或降低靶標(例如靶受體)之組成性活性。 術語「調節(modulate、modulation)」及諸如此類係指分子(例如，活化劑或抑制劑)直接或間接增加或降低CXCR2之功能或活性之能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。多種小分子化合物文庫(例如組合文庫)在市面上有售且可用作鑑別調節劑之起點。熟習此項技術者能夠研發出一或多種分析(例如基於生物化學或細胞之分析)，其中可篩選該等化合物文庫以鑑別出一或多種具有期望性質之化合物；此後，熟練的藥物化學研究員能夠藉由例如合成及評估類似物及其衍生物來最佳化該一或多種化合物。合成及/或分子建模研究亦可用於鑑別活化劑。 分子之「活性」可闡述或係指分子與配體或與受體之結合；催化活性；刺激基因表現或細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原活性；調節其他分子之活性；及諸如此類。術語「增殖活性」涵蓋促進例如正常細胞分裂以及癌症、腫瘤、發育不良、細胞轉變、轉移及血管生成、為其所必需或與其明確相關之活性。本發明之實施例 A. 化合物 在一態樣中，本文提供具有式(I)之化合物，

。 在上述式(I)及本文中，R¹ 及R² 各自係獨立地選自由H、鹵素、CN、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及C_1-4 鹵烷基組成之群之成員；R^3a 係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、CH₂ CF₃ 及CF₂ CF₃ 組成之群之成員；R^3b 係選自由H及D組成之群之成員；R⁴ 係選自由H、C_1-8 烷基、-Y及C_1-4 伸烷基-Y組成之群之成員；其中Y係芳基或雜芳基，且每一R⁴ 視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-CO₂ R^a 、-CONR^a R^b 、-C(O)R^a 、-OC(O)NR^a R^b 、NR^a C(O)R^b 、-NR^a C(O)₂ R^c 、-NR^a C(O)NR^a R^b 、-NR^a R^b 、-OR^a 、-S(O)₂ NR^a R^b 、-NR^a S(O)₂ R^b 及-R^c ，其中每一R^a 及R^b 獨立地選自氫、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基，R^c 選自C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基；R^5a 及R^5b 各自係獨立地選自由H、鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 烷氧基及CN組成之群之成員；R^6a 及R^6b 各自係獨立地選自由H、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基組成之群之成員；或視情況R^6a 及R^6b 一起形成側氧基(=O)；X係CH或N；或其任何鹽、溶劑合物、水合物、N-氧化物、互變異構物或旋轉異構物。 所選實施例係以下之彼等：(1) R¹ 選自H、Cl及CH₃ ；或(2) R² 係H；或(3) R^3a 係乙基或異丙基；或(4a) R^3b 係H；或(4b) R^3b 係D；或(5) X係CH；或(6) R^5a 及R^5b 中之每一者獨立地選自H、Cl及F；或(7) R^6a 及R^6b 中之每一者獨立地選自H及C_1-4 烷基；或(8) R⁴ 係C_1-8 烷基，其視情況經以下基團取代：-鹵素、-CN、-CO₂ R^a 、-CONR^a R^b 、-C(O)R^a 、-OC(O)NR^a R^b 、-NR^a C(O)R^b 、-NR^a C(O)₂ R^c 、-NR^a C(O)NR^a R^b 、-NR^a R^b 、-OR^a 、-S(O)₂ NR^a R^b 及-NR^a S(O)₂ R^b 。亦涵蓋實施例(1)至(8)中兩者或更多者、三者或更多者、四者或更多者或五者或更多者之組合作為其他可選實施例。 在其他所選實施例中，提供具有式(Ia)之化合物：

其中R¹ 選自由Cl及CH₃ 組成之群；R^3b 選自由H及D組成之群；R⁴ 係選自由H及C_1-8 烷基組成之群之成員，其中C_1-8 烷基視情況經-CONR^a R^b 、-OC(O)NR^a R^b 、-NR^a C(O)R^b 、-NR^a C(O)₂ R^c 、-NR^a R^b 或-OR^a 取代，其中每一R^a 及R^b 獨立地選自氫、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基，且R^c 選自C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基；R^5a 及R^5b 各自係獨立地選自由H、F、Cl及CH₃ 組成之群之成員；R^6a 及R^6b 各自係獨立地選自由H、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基組成之群之成員；或視情況R^6a 及R^6b 一起形成側氧基(=O)；或其任何鹽、溶劑合物、水合物、N-氧化物或旋轉異構物。 在式(Ia)內，其他所選實施例係以下之彼等：R^3b 係H；R⁴ 係H或CH₃ ；R^5a 係H、F或Cl；R^5b 係H、F、Cl；R^6a 及R^6b 獨立地選自由H及CH₃ 組成之群，或一起形成側氧基(=O)。 在式(Ia)內，其他所選實施例係以下之彼等：R^3b 係D；R⁴ 係H或CH₃ ；R^5a 係H、F或Cl；R^5b 係H、F、Cl；R^6a 及R^6b 獨立地選自由H及CH₃ 組成之群，或一起形成側氧基(=O)。 在其他所選實施例中，提供具有式(Ib)之化合物：

其中R¹ 選自由Cl及CH₃ 組成之群；R^3b 選自由H及D組成之群；R⁴ 係選自由H及C_1-8 烷基組成之群之成員，其中C_1-8 烷基視情況經-CONR^a R^b 、-OC(O)NR^a R^b 、-NR^a C(O)R^b 、-NR^a C(O)₂ R^c 、-NR^a R^b 或-OR^a 取代，其中每一R^a 及R^b 獨立地選自氫、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基，且R^c 選自C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基；R^5a 及R^5b 各自係獨立地選自由H、F、Cl及CH₃ 組成之群之成員；R^6a 及R^6b 各自係獨立地選自由H、C_1-4 烷基、C_1-4 羥基烷基及C_1-4 鹵烷基組成之群之成員；或視情況R^6a 及R^6b 一起形成側氧基(=O)；或其任何鹽、溶劑合物、水合物、N-氧化物或旋轉異構物。 在式(Ib)內，其他所選實施例係以下之彼等：R^3b 係H；R⁴ 係H或CH₃ ；R^5a 係H、F或Cl；R^5b 係H、F、Cl；R^6a 及R^6b 獨立地選自由H及CH₃ 組成之群，或一起形成側氧基(=O)。 在式(Ib)內，其他所選實施例係以下之彼等：R^3b 係D；R⁴ 係H或CH₃ ；R^5a 係H、F或Cl；R^5b 係H、F、Cl；R^6a 及R^6b 獨立地選自由H及CH₃ 組成之群，或一起形成側氧基(=O)。 在另一所選實施例群中，化合物選自下文實例或表1中所提供之彼等。 在每一所選實施例中，所述化合物可以醫藥上可接受之鹽或水合物形式存在。 在一些實施例中，提供化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：

另外，對於上文所顯示不具立體化學之彼等化合物，本發明亦係關於每一化合物之手性形式以及所述化合物之鏡像異構富集形式。鏡像異構富集形式可使用手性層析根據業內所實踐之熟知方法或例如藉由手性拆分手性鹽形式來製備。在一些實施例中，鏡像異構富集形式之鏡像異構過量為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%或更大。在其他實施例中，提供為至少70%、80%、90%、95%或更大之鏡像異構富集形式。化合物之製備 某些本發明化合物可遵循如本文件之實例部分中所述之方法來製備。另外，亦闡述可用於製備本發明化合物之某些中間化合物之合成。B. 組合物 除上文所提供之化合物外，用於調節人類及動物中之CXCR2活性之組合物通常將含有醫藥載劑或稀釋劑。 如本文所用術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產品以及直接或間接地自指定量之指定成分組合而成的任一產品。「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。 用於投與本發明化合物之醫藥組合物可便捷地以單位劑型呈現且可藉由藥學及藥物遞送業內所熟知之任一方法來製備。所有方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑混合之步驟。一般而言，醫藥組合物係藉由以下方式來製備：使活性成分與液體載劑或精細固體載劑或二者均一且均勻地混合，且隨後(若需要)使產物成型。在醫藥組合物中，納入一定量之活性目標化合物以足以對疾病之過程或病況產生期望效應。 含有活性成分之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如呈錠劑、糖錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液及自乳化液(如美國專利申請案2002-0012680中所述)、硬質或軟質膠囊、糖漿、酏劑、溶液、經頰貼片、經口凝膠、口香糖、可咀嚼錠劑、起泡粉及起泡錠形式。意欲經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑含有活性成分與適於製造錠劑之醫藥上可接受之無毒賦形劑的混合物。舉例而言，該等賦形劑可為：惰性稀釋劑，例如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯樹膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可無包衣或其可藉由已知技術經腸溶或以其他方式包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供較長時間之持續作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。其亦可藉由美國專利第4,256,108號、第4,166,452號及第4,265,874號中所述之技術來包衣以形成滲透性治療錠劑用於控制釋放。 用於經口使用之組合物亦可呈現為硬質明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或其可呈現為軟質明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。另外，乳液可使用非水可混溶成分(例如油)來製備且使用表面活性劑(例如單-二酸甘油酯、PEG酯及諸如此類)來穩定。 水性懸浮液含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑係懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可為天然磷脂(例如卵磷脂)、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之偏酯之縮合產物(例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。 可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮於諸如液體石蠟等礦物油中來調配油性懸浮液。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如上文所述之彼等)及矯味劑以提供適口之口服製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)來保存。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示為上文已提及之彼等。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑及著色劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或該等物質之混合物。適宜乳化劑可為天然膠(例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)及衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或偏酯(例如山梨醇酐單油酸酯)及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。 糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑及矯味劑及著色劑。經口溶液可與例如環糊精、PEG及表面活性劑組合製備。 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文所提及之彼等適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。 本文所提供之化合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。可藉由將藥物與適宜非刺激賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且由此在直腸中將熔化而釋放藥物。該等材料包括可可脂及聚乙二醇。另外，化合物可藉助溶液或軟膏劑經由眼部遞送來投與。另外，標題化合物之經皮遞送可藉助離子導入貼片及諸如此類來實現。對於局部應用而言，採用含有本文所提供化合物之乳霜、軟膏劑、凝膠劑、溶液或懸浮液等。如本文所用之局部應用亦欲包括使用漱口劑及漱口水。 本發明化合物亦可偶合至適宜作為可靶向藥物載劑之聚合物之載劑。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基-天門冬醯胺-苯酚或聚環氧乙烷-經棕櫚醯基殘基取代之聚離胺酸。另外，本發明化合物可偶合至載劑，其為一類可用於達成藥物之受控釋放之生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸之共聚物、聚胺基己酸己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。聚合物及半透性聚合物基質可形成成形物件，例如瓣膜、支架、管、假體及諸如此類。 提供包含本發明化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑選自由以下組成之群：細胞毒性化學療法、抗癌或抗腫瘤疫苗、抗免疫細胞介素療法、免疫細胞介素療法、嵌合抗原受體(CAR) T細胞受體、基因轉移療法及檢查點抑制劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑選自由以下組成之群：阻斷CTLA-4 (CD152)、PD-1 (CD279)、PDL-1 (CD274)、TIM-3、LAG-3 (CD223)、VISTA、KIR、NKG2A、BTLA、PD-1H、TIGIT、CD96、4-1BB (CD137)、4-1BBL (CD137L)、GARP、CSF-1R、A2AR、CD73、CD47、色胺酸2,3-二氧酶(TDO)或吲哚胺2,3二氧酶(IDO)之活性之藥物，及OX40、GITR、4-1BB、ICOS、STING或CD40之激動劑。C. 使用方法 在不希望受限於任何具體理論的同時，認為本文所提供之化合物及組合物藉由抑制CXCR2受體來提供治療效應。因此，本文所提供之化合物及組合物可用於治療或預防哺乳動物之抑制CXCR2受體將提供治療效應之疾病或病症。 本發明之另一態樣係單獨或與其他藥劑或活性成分組合之如本文所提供之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥之用途，其用於製造用來治療或預防趨化因子介導之疾病之藥劑，其中趨化因子結合至CXCR2受體。 因此，本文提供關於使用單獨或與其他藥劑或活性成分組合之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥來製造用於治療或預防以下疾病之藥劑的方法：類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫症候群、氣喘、動脈粥樣硬化、心肌及腎缺血/再灌注損傷、肢端缺血/再灌注損傷、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病(Crohn's disease)、胎便吸入症候群、異位性皮膚炎、囊性纖維化、牛皮癬、牛皮癬關節炎、多發性硬化、血管生成、再狹窄、骨關節炎、骨質疏鬆症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症(gram negative sepsis)、毒性休克症候群、中風、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥、移植再灌注損傷、早期移植排斥、急性發炎、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、瘧疾、呼吸病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關之病毒、腦膜炎、牙齦炎、皰疹性腦炎、CNS血管炎、創傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛膜下出血、手術後創傷、間質性肺炎、過敏症、晶體誘發之關節炎、急性及慢性胰臟炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性竇炎、眼色素層炎、多發性肌炎、血管炎、痤瘡、胃及十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、乳糜瀉、食管炎、舌炎、鼻炎、氣道阻塞、氣道高反應性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎機化性肺炎、支氣管擴張症、慢性支氣管炎、肺心症、呼吸困難、肺氣腫、呼吸過度、過度充氣、高氧症誘發之發炎、低氧血症、低氧症、肺缺血/再灌注損傷、肺部纖維化、肺部高血壓、右心室肥大、與連續性可攜帶腹膜透析相關之腹膜炎、顆粒球性艾利希氏體症(granulocytic ehrlichiosis)、類肉瘤病、小氣道疾病、通氣與血流灌注比值失調、哮喘、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、妊娠足月前分娩、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創傷、扭傷、挫傷、不期望造血幹細胞釋放、血管生成性眼病、眼部發炎、早產兒視網膜病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性且濕型較佳及角膜新血管形成、腫瘤血管生成、癌症及轉移。 具體而言，本發明進一步係關於單獨或與其他藥劑或活性成分組合之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥之用途，其用於製造用來治療或預防以下疾病之藥劑：急性及慢性發炎性疾病，例如動脈粥樣硬化、缺血/再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、氣喘及類風濕性關節炎；趨化因子(例如但不限於IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介導之疾病，其包括成人呼吸窘迫症候群、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、異位性皮膚炎、囊性纖維化、牛皮癬、皮膚炎、多發性硬化、血管生成、再狹窄、骨關節炎、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、中風、腎小球腎炎、血栓形成、移植物抗宿主反應、同種異體移植物排斥、阿茲海默氏病、瘧疾、病毒感染、創傷性腦損傷、肺部纖維化及癌症。 在一些實施例中，將本發明之化合物及組合物投與患有癌症之個體。在一些情形下，投與CXCR2抑制劑來治療癌症，例如癌瘤、神經膠質瘤、間皮瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病(包括急性淋巴球性白血病)、腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、頭頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌、胃癌、胰臟癌、肝膽管癌、膽囊癌、小腸癌、直腸癌、腎臟癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、尿道癌、睪丸癌、子宮頸癌、陰道癌、子宮癌、卵巢癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、胰臟內分泌癌、類癌、骨癌、皮膚癌、視網膜母細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(關於其他癌症參見CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T.等人編輯，1997))；以及腦及神經元功能障礙，例如阿茲海默氏病、多發性硬化及脫髓鞘疾病；高血壓病症，例如肺動脈高血壓；腎臟功能障礙；腎功能障礙；類風濕性關節炎；同種異體移植物排斥；動脈粥樣硬化(及膽固醇含量升高)；氣喘；腎小球腎炎；接觸性皮膚炎；發炎性腸病；結腸炎；牛皮癬；再灌注損傷；以及本文所述之其他病症及疾病。在一些實施例中，個體並不患有卡波西氏肉瘤、多中心卡斯爾曼病(multicentric Castleman's disease)或AIDS相關之原發性積液淋巴瘤。 在一些實施例中，提供治療有需要之個體之CXCR2介導之疾病或病況之方法，該方法包含向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。在一些實施例中，CXCR2介導之疾病係急性或慢性發炎性病症。在一些實施例中，CXCR2介導之急性或慢性發炎性病症選自由以下組成之群：牛皮癬、類風濕性關節炎、輻射誘發之纖維變性肺病、自體免疫大皰性皮膚病(AIBD)、慢性阻塞性肺病及臭氧誘發之氣道發炎。 在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽係單獨或與一或多種其他抗癌療法組合使用來治療癌症。在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽係與以下各項中之一或多者組合使用來治療癌症：細胞毒性化學療法、抗癌疫苗、抗腫瘤疫苗、抗免疫細胞介素療法、免疫細胞介素療法及嵌合抗原受體(CAR) T細胞受體、基因轉移療法。在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種檢查點抑制劑使用來治療癌症。在一些實施例中，本發明化合物係與一或多種選自由以下組成之群之抗癌療法組合使用來治療癌症：阻斷CTLA-4 (CD152)、PD-1 (CD279)、PDL-1 (CD274)、TIM-3、LAG-3 (CD223)、VISTA、KIR、NKG2A、BTLA、PD-1H、TIGIT、CD96、4-1BB (CD137)、4-1BBL (CD137L)、GARP、CSF-1R、A2AR、CD73、CD47、色胺酸2,3-二氧酶(TDO)或吲哚胺2,3二氧酶(IDO)之活性之藥物，及OX40、GITR、4-1BB、ICOS、STING或CD40之激動劑。 在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥或本發明組合物係經投與以治療黑色素瘤、神經膠母細胞瘤、食管腫瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑色素瘤、淋巴瘤、淋巴球性淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、前列腺癌、閹割抗性前列腺癌、慢性骨髓細胞性白血病、卡波西氏肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、腦脊髓膜瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、肉瘤、敗血症、膽道腫瘤、基底細胞癌、胸腺腫瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、子宮癌、腎上腺癌、肝感染、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、神經腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、結腸癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、白血病、慢性或急性白血病(包括急性類骨髓性白血病、慢性類骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓發育不良症候群、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、鱗狀非小細胞肺癌(SCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌、胰臟癌、胰臟癌、胰臟導管腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、頭頸癌、胃腸道、胃癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛區癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、腎癌、輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、表皮樣癌、石棉肺、癌瘤、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、支氣管癌、腎細胞癌、移行細胞癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤(wilm's tumor)、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂瘤及/或纖維瘤。 涉及不希望或問題性血管生成之其他病症包括類風濕性關節炎；牛皮癬；眼部血管生成疾病，例如糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、黃斑變性、角膜移植物排斥、新血管性青光眼、晶狀體後纖維增生症、發紅；奧-韋二氏症候群(Osler-Webber Syndrome)；心肌血管生成；斑塊新生血管；毛細血管擴張；血友病性關節；血管纖維瘤；內皮細胞之過度或異常刺激之疾病，包括腸黏連、克隆氏病、皮膚病(例如牛皮癬、濕疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、年齡相關之黃斑變性、動脈粥樣硬化、硬皮病、傷口肉芽形成及肥大性瘢痕(即瘢痕瘤)及具有血管生成作為病理結果之疾病(例如貓抓病及潰瘍(幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )))，亦可使用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥來治療。血管生成抑制劑可用於預防或抑制黏連、尤其腹膜內或骨盆黏連，例如在開放或腹腔鏡手術及臀部收縮術後產生之彼等。應使用血管生成抑制劑有益地治療之其他病況包括預防移植後結瘢、肝硬化、急性呼吸窘迫症候群後肺部纖維化或新生兒之其他肺部纖維化、暫時性假體植入及手術後腦與硬膜之間黏連。子宮內膜異位症、息肉病、心肌肥大症以及肥胖症亦可藉由抑制血管生成來治療。該等病症可涉及其他類型之正常組織之大小增加或生長，例如子宮纖維瘤、前列腺肥大及類澱粉變性。可以預防性方式或治療性方式使用本文所提供之化合物及組合物來治療本文所述之任一病症或疾病。 在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥或本發明組合物係經投與以治療膀胱炎、胰島素依賴性糖尿病、胰島細胞移植排斥；腎移植排斥；肝臟移植排斥；肺移植排斥、COPD或流行性感冒。治療癌症之方法 更特定而言，本發明亦提供治療癌症之方法。治療癌症之較佳方法包括向癌症患者投與治療有效量之先前所提及化合物(或其鹽)中之一或多者達足以治療癌症之時間。 對於治療，本文所提供之組合物可藉由以下方式來投與：經口、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、藉由吸入性噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部投與途徑，且可單獨或一起調配於含有適於每一投與途徑之習用無毒醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑的適宜劑量單位調配物中。 在一些實施例中，本文所提供之選擇性CXCR2抑制劑可與其他適宜治療劑(包括例如化學治療劑、輻射等)組合投與。應理解，該投與可在第二治療劑之前、之後或與其同時進行，使得當與在CXCR2抑制劑不存在下投與第二藥劑相比時增強第二藥劑之治療效應。適用於組合療法中之藥劑之選擇可由熟習此項技術者根據習用醫藥原則來進行。治療劑之組合可協同作用以實現多種病症之治療或預防，該等病症係例如癌症、傷口、腎臟功能障礙、腦功能障礙或神經元功能障礙。使用此方法，使用較低劑量之每一藥劑即可能夠達成治療效能，因此較低不利副作用之可能。 除靈長類動物(例如人類)外，可根據本文所提供之方法來治療多種其他哺乳動物。例如，可治療哺乳動物，包括(但不限於)母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其他牛類、羊類、馬類、犬類、貓類、齧齒類或鼠類物種。然而，該方法亦可實踐於其他物種中，例如禽類物種(例如雞)。 標準活體內分析展示本文所提供組合物可用於治療癌症，包括以下文獻中所述之彼等：Bertolini, F.等人，Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood，第1期，第96卷，第282-87頁(2000年7月1日)；Pengnian, L.,Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第95卷，第8829-34頁(1998年7月)；及Pulaski, B.Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research，第60卷，第2710-15頁(2000年5月15日)。 在需要趨化因子受體調節之病況的治療或預防中，適當劑量值通常將為約0.001 mg/kg至100 mg/kg患者體重/天，其可以單一劑量或多個劑量來投與。較佳地，劑量值將為約0.01 mg/kg/天至約25 mg/kg/天；更佳地為約0.05 mg/kg/天至約10 mg/kg/天。適宜劑量值可為約0.01 mg/kg/天至25 mg/kg/天、約0.05 mg/kg/天至10 mg/kg/天或約0.1 mg/kg/天至5 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可為0.005 mg/kg/天至0.05 mg/kg/天、0.05 mg/kg/天至0.5 mg/kg/天或0.5 mg/kg/天至5.0 mg/kg/天。對於經口投與，組合物較佳係以含有1.0毫克至1000毫克活性成分、具體而言1.0毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、20.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100.0毫克、150.0毫克、200.0毫克、250.0毫克、300.0毫克、400.0毫克、500.0毫克、600.0毫克、750.0毫克、800.0毫克、900.0毫克及1000.0毫克活性成分之錠劑形式來提供(根據欲治療患者之症狀調節劑量)。化合物可根據1至4次/天、較佳每天一次或兩次之方案來投與。 然而，應瞭解，對於任一具體患者，特定劑量值及投藥頻率可有所變化且將端視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、個體之年齡、體重、遺傳特徵、一般健康狀況、性別及飲食以及投與模式及時間、排泄速率、藥物組合及經歷療法之個體之具體病況之嚴重程度。 本文所提供之化合物及組合物可與具有相關效用之其他化合物及組合物組合來預防及治療癌症及與CXCR2信號傳導相關之疾病或病況。該等其他藥物可藉由其常用途徑及用量與本文所提供之化合物或組合物同時或依序投與。當本文所提供之化合物或組合物與一或多種其他藥物同時使用時，除本文所提供之化合物或組合物外含有該等其他藥物之醫藥組合物較佳。因此，本文所提供之醫藥組合物包括除本文所提供之化合物或組合物外亦含有一或多種其他活性成分或治療劑之彼等。可與本文所提供之化合物或組合物組合、單獨或於相同醫藥組合物中投與之其他治療劑之實例包括(但不限於)：順鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、胺甲喋呤(methotrexate)、環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)、卡鉑、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、塞替派(thiotepa)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、5-氟尿嘧啶及阿糖胞苷(cytarabine)。本文所提供化合物對第二活性成分之重量比可有所變化且將端視每一成分之有效劑量而定。通常，將使用每一成分之有效劑量。因此，舉例而言，在本文所提供之化合物與第二抗癌劑組合時，本文所提供化合物對第二藥劑之重量比通常將介於約1000:1至約1:1000、較佳約200:1至約1:200範圍內。本文所提供化合物與其他活性成分之組合通常亦將在上文所提及範圍內，但在每一情形下，應使用每一活性成分之有效劑量。在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或前藥與以下各項係單獨或於相同醫藥組合物中投與：烷基化劑、亞硝基脲劑、抗癌抗生素、植物源生物鹼、拓撲異構酶抑制劑、激素藥物、激素拮抗劑、芳香酶抑制劑、P-醣蛋白抑制劑、鉑錯合物衍生物、免疫治療藥物或另一抗癌藥物或其任何組合。治療發炎之方法 另外，本文所提供之化合物及組合物可用於治療發炎，且可與具有治療效用之其他化合物及組合物組合，該等治療效用可在用本發明化合物治療癌症或發炎之前、之後或同時需要治療。因此，組合方法及組合物亦係預防及治療所關注病況或疾病之本發明組份，該病況或疾病係例如發炎性或自體免疫病症、病況及疾病，包括發炎性腸病、類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬關節炎、多發性關節炎、多發性硬化、過敏性疾病、牛皮癬、異位性皮膚炎及氣喘及上文所述之彼等病狀。 舉例而言，在發炎或自體免疫性或例如關節炎相關之骨損失之治療或預防中，本發明化合物及組合物可與諸如以下等抗發炎或止痛劑結合使用：阿片激動劑(opiate agonist)、脂肪加氧酶抑制劑(例如5-脂肪加氧酶抑制劑)、環加氧酶抑制劑(例如環加氧酶2抑制劑)、介白素抑制劑(例如介白素1抑制劑)、NMDA拮抗劑、一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑、非類固醇抗發炎劑或細胞介素阻抑抗發炎劑，例如與諸如以下等化合物結合使用：乙醯胺酚(acetaminophen)、阿斯匹林(aspirin)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、嗎啡(morphine)、萘普生(naproxen)、非那西汀(phenacetin)、吡羅昔康(piroxicam)、類固醇止痛藥、舒芬太尼(sufentanyl)、蘇林酸(sunlindac)、替尼達普(tenidap)及諸如此類。類似地，本發明化合物及組合物可與以下各項一起投與：上文所列示之止痛藥；增強劑(例如咖啡因)、H2拮抗劑(例如，雷尼替丁(ranitidine))、聚二甲基矽氧烷、氫氧化鋁或氫氧化鎂；去充血劑，例如苯福林(phenylephrine)、苯基丙醇胺、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘唑啉(naphazoline)、塞洛唑啉(xylometazoline)、丙己君(propylhexedrine)或左旋去氧麻黃鹼合劑(levo desoxy ephedrine)；鎮咳劑，例如可待因、氫可酮(hydrocodone)、卡臘米芬(caramiphen)、咳必清(carbetapentane)或右旋美沙芬(dextromethorphan)；利尿劑；及鎮靜型或非鎮靜型抗組織胺。 如上文所述，本文所提供之化合物及組合物可與用於治療、預防、阻抑或改善本文所提供之化合物及組合物有用之疾病或病況之其他藥物組合使用。該等其他藥物可藉由其常用途徑及用量與如本文所提供之化合物或組合物同時或依序投與。當如本文所提供之化合物或組合物與一或多種其他藥物同時使用時，除本文所提供之化合物或組合物外含有該等其他藥物之醫藥組合物較佳。因此，本文所提供之醫藥組合物包括除如本文所提供之化合物或組合物外亦含有一或多種其他活性成分或治療劑之彼等。可與本文所提供之化合物或組合物組合、單獨或於相同醫藥組合物中投與之其他治療劑之實例包括(但不限於)：(a) VLA-4拮抗劑，(b) 皮質類固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、普賴松(prednisone)、潑尼松龍(prenisolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、布地奈德(budesonide)、曲安奈德(triamcinolone)、沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特諾(formeterol)；(c) 免疫阻抑劑，例如環孢素(環孢素A、Sandimmune®、Neoral®)、他克莫司(tacrolimus) (FK506、Prograf®)、雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司(sirolimus)、Rapamune®)及其他FK-506型免疫阻抑劑以及麥考酚酯，例如嗎替麥考酚酯(CellCept®)；(d) 抗組織胺(H1-組織胺拮抗劑)，例如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏、右氯苯那敏(dexchloipheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、克雷滿汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羥嗪(羥基zine)、甲地拉嗪(methdilazine)、異丙嗪(promethazine)、異丁嗪(trimeprazine)、阿紮他啶(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、非尼拉敏(pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、脫碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)及諸如此類；(e) 非類固醇平喘藥(例如，特布他林(terbutaline)、異丙喘寧(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、異他林(isoetharine)、沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅(bitolterol)及吡布特羅(pirbuterol))、茶鹼(theophylline)、色甘酸鈉、阿托品(atropine)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、白三烯(leukotriene)拮抗劑(例如，紮魯司特(zafmlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)及SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通(zileuton)、BAY1005)；(f) 非類固醇抗發炎劑(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧匹酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及左美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟滅酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯羧酸衍生物(例如，二氟尼柳(diflunisal)及氟苯沙酸(flufenisal))、氧昔康(oxicams) (例如，依索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、柳酸鹽(例如，乙醯基柳酸及磺胺塞拉金(sulfasalazine))及吡唑啉酮(例如，阿紮丙宗(apazone)、貝哌洛隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥保泰松(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮)；(g) 環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib) (Celebrex®)及羅非昔布(rofecoxib) (Vioxx®)；(h) 磷酸二酯酶IV型(PDE IV)抑制劑；(i) 金化合物，例如金諾芬(auranofin)及金硫代葡萄糖，(j) 依那西普(etanercept) (Enbrel®)，(k) 抗體療法，例如奧素健體(orthoclone) (OKT3)、達克珠單抗(daclizumab) (Zenapax®)、巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)及英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)，(l) 趨化因子受體、尤其CCR5、CXCR2、CXCR3、CCR2、CCR3、CCR4、CCR7、CX₃ CR1及CXCR6之其他拮抗劑；(m) 潤滑劑或軟化劑，例如石蠟脂及羊毛脂，(n) 角質層分離劑(例如，他紮羅汀(tazarotene))，(o) 維生素D₃ 衍生物，例如卡泊三烯(calcipotriene)或卡泊三醇(calcipotriol) (Dovonex®)，(p) PUVA，(q) 蒽酚(Drithrocreme®)，(r) 依曲替酯(etretinate) (Tegison®)及異維甲酸(isotretinoin)，及(s) 多發性硬化治療劑，例如干擾素β-1β (Betaseron®)、干擾素β-1α (Avonex®)、硫唑嘌呤(Imurek®、Imuran®)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate) (Capoxone®)、糖皮質激素(例如，普賴蘇濃)及環磷醯胺，(t) DMARDS，例如胺甲喋呤(胺甲喋呤)，(u) 其他化合物，例如5-胺基柳酸及其前藥；羥基氯喹(hydroxychloroquine)；D-青黴胺(penicillamine)；抗代謝物，例如硫唑嘌呤、6-巰嘌呤及胺甲喋呤；DNA合成抑制劑，例如羥基脲及微管干擾劑(例如秋水仙鹼(colchicine))。本文所提供化合物對第二活性成分之重量比可有所變化且將端視每一成分之有效劑量而定。通常，將使用每一成分之有效劑量。因此，舉例而言，在本文所提供之化合物與NSAID組合時，本文所提供之化合物對NSAID之重量比通常將介於約1000:1至約1:1000、較佳約200:1至約1:200範圍內。本文所提供之化合物與其他活性成分之組合通常亦將在上文所提及範圍內，但在每一情形下，應使用每一活性成分之有效劑量。診斷與 CXCR2 相關之疾病及病症之方法 另外，本文所提供之化合物及組合物可用於診斷與CXCR2相關之疾病及病症.  具體而言，本文所提供之化合物可以經標記形式(例如經放射性標記)製備且用於診斷例如癌症。本文所提供結合至CXCR2之經標記化合物(例如拮抗劑或激動劑)可用於測定哺乳動物個體中之CXCR2含量。在一些實施例中，將CXCR2調節劑或拮抗劑投與患有癌症之個體。在一些情形下，投與經標記化合物來檢測罹患癌症，例如癌瘤、神經膠質瘤、間皮瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、白血病、淋巴瘤、前列腺癌、及伯基特氏淋巴瘤、頭頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌、胃癌、胰臟癌、肝膽管癌、膽囊癌、小腸癌、直腸癌、腎臟癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、尿道癌、睪丸癌、子宮頸癌、陰道癌、子宮癌、卵巢癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、胰臟內分泌癌、類癌、骨癌、皮膚癌、視網膜母細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(關於其他癌症參見CANCER:PRINCIPLES AND PRACTICE (DeVita, V.T.等人編輯，1997))；以及腦及神經元功能障礙，例如阿茲海默氏病及多發性硬化；腎臟功能障礙；類風濕性關節炎；心肌同種異體移植物排斥；動脈粥樣硬化(及膽固醇含量升高)；氣喘；腎小球腎炎；接觸性皮膚炎；發炎性腸病；結腸炎；牛皮癬；再灌注損傷；以及本文所述之其他病症及疾病。在一些實施例中，個體並不患有卡波西氏肉瘤、多中心卡斯爾曼病或AIDS相關之原發性積液淋巴瘤。 可使用多種成像及檢測方法來檢測癌症。在一些實施例中，可使用直接方法來評估體內CXCR2生物分佈，該等方法係例如磁共振成像(「MRI」)、正電子發射斷層掃描術(「PET」)及單光子發射電腦斷層掃描術(「SPECT」)。若經適當標記之化合物含有具有適宜核性質之原子，則該等方法中之每一者可檢測體內該化合物之分佈(通常如結合至CXCR2)。MRI檢測順磁性核；PET及SPECT檢測來自放射性核衰變之粒子之發射。 對於涉及PET之方法，需要納入發射正電子之適宜放射性核。存在相對較少之適於標記治療劑之正電子發射同位素。碳同位素¹¹ C已用於PET，但具有20.5分鐘之較短半衰期。因此，合成及使用之設備通常靠近產生前體¹¹ C起始材料之迴旋加速器。另一有用同位素¹⁸ F具有110分鐘之半衰期。此允許足夠時間納入經放射性標記之示蹤劑中，用於純化及投與至人類或動物個體中。其他同位素具有甚至更短之半衰期。¹³ N具有10分鐘之半衰期且¹⁵ O具有2分鐘之甚至更短之半衰期。然而，二者之發射比¹¹ C之彼等更高能，且已使用該等同位素實施PET研究(參見Clinical Positron Emission Tomography, Mosby Year Book, 1992, K. F. Hubner等人，第2章)。 SPECT成像採用為γ-發射體之同位素示蹤劑。儘管有用同位素之範圍對於PET而言較大，但用SPECT成像提供較低的三維解析度。然而，在一些情況下，使用SPECT來獲得關於化合物結合、定位及清除率之臨床上顯著之資訊。一種可用於SPECT成像之同位素係¹²³ I，其為具有13.3小時半衰期之γ-發射體。經¹²³ I標記之化合物可運送至多距製造現場約1000英里，或同位素自身可經運輸用於原位合成。85%之同位素發射159 KeV光子，其容易地藉由當前所用之SPECT儀器來量測。其他鹵素同位素可用於PET或SPECT成像或用於習用示蹤劑標記。該等同位素包括⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br及⁸² Br，此乃因具有可用半衰期及發射特徵。 根據上文，本發明提供用於使腫瘤、器官或組織成像之方法，該方法包含： (a) 向需要該成像之個體投與式I化合物之經放射性標記或可檢測形式；及 (b) 檢測該化合物以確定該化合物集中於該個體之何處。 另外，本發明提供用於檢測樣品中升高含量之CXCR2之方法，該方法包含： (a) 使懷疑具有升高含量之CXCR2之樣品與式I化合物之經放射性標記或可檢測形式接觸； (b) 測定結合至存在於該樣品中之CXCR2之化合物之量以確定存在於該樣品中的CXCR2之量；及 (c) 比較步驟(b)中所測定之量與對照樣品以確定升高含量之CXCR2是否存在於該樣品中。 如利用本文所述之治療方法，經標記化合物之投與可藉由通常用於將化合物引入與欲評估組織最終接觸之任一途徑來進行且為熟習此項技術者所熟知。儘管可利用一個以上之途徑來投與具體組合物，但具體途徑通常可提供比另一途徑更直接且更有效之診斷。組合療法 CXCR2抑制劑可單獨或結合一或多種其他藥物來供應。可能的組合伴侶可包括例如其他抗血管生成因子及/或化學治療劑(例如細胞毒性劑)或輻射、癌症疫苗、免疫調節劑、檢查點抑制劑、抗血管劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑或細胞凋亡誘導劑。 可與本發明化合物或組合物組合、單獨或於相同醫藥組合物中投與之其他治療劑之實例包括(但不限於)：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CR1、ChemR23、C5aR、C5a及C5之調節劑、或其任一組合。在一些實施例中，調節劑係拮抗劑。 可與本發明化合物或組合物組合、單獨或於相同醫藥組合物中投與之其他治療劑之實例包括(但不限於)：治療性抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療性蛋白質(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物)、抗體-藥物偶聯物(ADC)、病毒、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯劑(例如CRISPR (包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR (嵌合抗原受體) T細胞免疫治療劑、細胞介素、疫苗、疫苗佐劑、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、干擾素-a、β或γ、IL-1、IL-2、IL-3、IL-12、聚(I:C)、CPG、環磷醯胺、環磷醯胺類似物、抗TGF及伊馬替尼(imatinib) (Gleevac))、有絲分裂抑制劑太平洋紫杉醇、舒尼替尼(Sunitinib) (舒癌特(Sutent))、抗血管生成劑、芳香酶抑制劑、來曲唑(letrozole)、A2a腺苷受體(A2AR)拮抗劑、腺苷受體調節劑、A3腺苷受體調節劑、血管生成抑制劑、蒽環、奧沙利鉑(oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)、TLR4拮抗劑、IL-18拮抗劑、Btk酪胺酸激酶抑制劑、Erbb2酪胺酸激酶受體抑制劑；Erbb4酪胺酸激酶受體抑制劑、mTOR抑制劑、胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制劑、EGFR酪胺酸激酶受體抑制劑、表皮生長因子拮抗劑、Fyn酪胺酸激酶抑制劑、Kit酪胺酸激酶抑制劑、Lyn酪胺酸激酶抑制劑、NK細胞受體調節劑、PDGF受體拮抗劑、PARP抑制劑、聚ADP核糖聚合酶抑制劑、聚ADP核糖聚合酶1抑制劑、聚ADP核糖聚合酶2抑制劑、聚ADP核糖聚合酶3抑制劑、半乳糖基轉移酶調節劑、二氫嘧啶去氫酶抑制劑、乳清酸磷酸核糖基轉移酶抑制劑、端粒酶調節劑、黏蛋白1抑制劑、黏蛋白抑制劑、胰泌素激動劑、誘導TNF相關之細胞凋亡之配體調節劑、IL17基因刺激物、介白素17E配體、神經激肽受體激動劑、週期蛋白G1抑制劑、檢查點抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA4抑制劑、拓撲異構酶I抑制劑、Alk-5蛋白激酶抑制劑、結締組織生長因子配體抑制劑、Notch-2受體拮抗劑、Notch-3受體拮抗劑、玻尿酸酶刺激物、MEK-1蛋白激酶抑制劑、磷酸肌醇-3激酶抑制劑、MEK-2蛋白激酶抑制劑、GM-CSF受體調節劑；TNF α配體調節劑、間皮素調節劑、天冬醯胺酶刺激物、CSF2基因刺激物、半胱天冬酶-3刺激物；半胱天冬酶-9刺激物、PKN3基因抑制劑、Hedgehog蛋白抑制劑；平滑受體拮抗劑、AKT1基因抑制劑、DHFR抑制劑、胸苷激酶刺激物、CD29調節劑、纖連蛋白調節劑、介白素-2配體、絲胺酸蛋白酶抑制劑、D40LG基因刺激物；TNFSF9基因刺激物、2戊二酸去氫酶抑制劑、II型TGF-β受體拮抗劑、Erbb3酪胺酸激酶受體抑制劑、膽囊收縮素CCK2受體拮抗劑、威爾姆氏腫瘤蛋白調節劑、Ras GTPase調節劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑、Raf B蛋白激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶4抑制劑A調節劑、雌激素受體β調節劑、4-1BB抑制劑、4-1BBL抑制劑、PD-L2抑制劑、B7-H3抑制劑、B7-H4抑制劑、BTLA抑制劑、HVEM抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、NKG2A抑制劑、GAL9抑制劑、LAG3抑制劑、PD-1H抑制劑、PD96抑制劑、VISTA抑制劑、KIR抑制劑、2B4抑制劑、CD160抑制劑、CD66e調節劑、II型血管收縮肽受體拮抗劑、結締組織生長因子配體抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、雙重Jak1/Jak2酪胺酸激酶抑制劑、血管收縮肽轉化酶2刺激物、生長激素受體拮抗劑、半乳糖凝集素-3抑制劑、檢查點激酶2調節劑、鈉葡萄糖運輸蛋白-2抑制劑、內皮素ET-A拮抗劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、內皮素ET-B拮抗劑、晚期醣基化產物受體拮抗劑、促腎上腺皮質激素配體、法尼醇(Farnesoid) X受體激動劑、G-蛋白偶聯之膽汁酸受體1激動劑、醛醣還原酶抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、PPAR γ激動劑、類前列腺素受體拮抗劑、FGF受體拮抗劑、PDGF受體拮抗劑、TGF β拮抗劑、P3蛋白調節劑、p38 MAP激酶抑制劑、VEGF-1受體拮抗劑、蛋白酪胺酸磷酸酶β抑制劑、Tek酪胺酸激酶受體刺激物、PDE 5抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、ACE抑制劑、I-κ B激酶抑制劑、NFE2L2基因刺激物、核因子κ B抑制劑、STAT3基因抑制劑、NADPH氧化酶1抑制劑、NADPH氧化酶4抑制劑、PDE 4抑制劑、腎素抑制劑、FURIN基因抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶抑制劑、整聯蛋白α-V/β-3拮抗劑、胰島素敏化劑、激肽釋放酶1調節劑、環加氧酶抑制劑、補體C3調節劑、微管蛋白結合劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、苯丙胺酸羥酶刺激物、OX40激動劑、GITR激動劑、CD40激動劑、地尼白介素2、貝沙羅汀(Bexarotene)、伏立諾他(Vorinostat)、羅米地辛(Romidepsin)、普拉曲沙(Pralatrexate)、普賴松、普賴蘇濃、CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、巴維昔單抗(bavituximab)、IMM-101、CAP1-6D、雷克辛(Rexin)-G、金雀異黃酮、CVac、MM-D37K、PCI-27483、TG-01、莫賽替諾司他(mocetinostat)、LOAd-703、CPI-613、阿莫司他(upamostat)、CRS-207、NovaCap、曲美替尼(trametinib)、Atu-027、索尼得吉(sonidegib)、GRASPA、曲貝德森(trabedersen)、那妥派得(nastorazepide)、Vaccell、奧戈伏單抗(oregovomab)、依替珠單抗(istiratumab)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、拉帕替尼(lapatinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、派拉瑞普(pelareorep)、他瑞妥單抗(tarextumab)、聚乙二醇化玻尿酸酶、瓦尼替尼(varlitinib)、阿格百克(aglatimagene besadenovec)、GBS-01、GI-4000、WF-10、蓋尼塞替(galunisertib)、阿法替尼(afatinib)、RX-0201、FG-3019、帕妥珠單抗(pertuzumab)、DCVax-Direct、塞林可(selinexor)、葡磷醯胺、維如利金(virulizin)、泰坦克立瓦妥珠單抗(clivatuzumab tetraxetan)釔(90Y)、溴夫定(brivudine)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、阿根盤塞(algenpantucel)-L、替加氟(tegafur) + 吉莫斯特(gimeracil) + 氧嗪酸鉀(oteracil potassium) + 甲醯四氫葉酸鈣、奧拉帕尼(olaparib)、依魯替尼(ibrutinib)、吡柔比星(pirarubicin)、Rh-Apo2L、特脫莫泰(tertomotide)、替加氟 + 吉莫斯特 + 氧嗪酸鉀、替加氟 + 吉莫斯特 + 氧嗪酸鉀、馬賽替尼(masitinib)、雷克辛(Rexin)-G、絲裂黴素(mitomycin)、厄洛替尼(erlotinib)、阿德力黴素(adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、長春新鹼(長春新鹼)、環磷醯胺、氟尿嘧啶、托泊替康(topotecan)、紫杉醇(taxol)、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(taxane)、太平洋紫杉醇(太平洋紫杉醇)、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、長春鹼(長春鹼)、蒽環、多柔比星(doxorubicin)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、依託泊苷(etoposide)、順鉑、雷帕黴素(rapamycin)、胺甲喋呤(胺甲喋呤)、放線菌素(actinomycin) D、多拉斯他汀(dolastatin) 10、秋水仙鹼、吐根素(emetine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢素(cyclosporine)、道諾黴素(daunorubicin)、替尼泊苷(teniposide)、雙性殺黴素(amphotericin)、烷基化劑、氮芥苯丁酸、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼(campthothecin)、順鉑、甲硝唑(metronidazole)、基利克(Gleevec)、癌思停(Avastin)、維必施(Vectibix)、阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、AZD9291、BCG Live、貝伐珠單抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、貝沙羅汀、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米、白消安(busulfan)、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀(卡莫司汀)、塞來昔布、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素、阿法達貝伯汀(darbepoetin alfa)、道諾黴素、地尼白介素、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(中性)、鹽酸多柔比星、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、泛艾黴素(epirubicin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、羥基脲、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康(irinotecan)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸柳培林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(洛莫司汀)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、6-MP、美司鈉(mesna)、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑、白蛋白結合型紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)、帕立非明(palifermin)、帕米膦酸(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎那克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、盧瑟替尼(rociletinib)、沙格司亭(sargramostim)、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、馬來酸舒尼替尼、滑石、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、VM-26、睪內酯(testolactone)、硫鳥嘌呤、6-TG、噻替派(塞替派)、托泊替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱(vinorelbine)、唑來膦酸鹽(zoledronate)、唑來膦酸、派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、IBI-308、mDX-400、BGB-108、MEDI-0680、SHR-1210、PF-06801591、PDR-001、GB-226、STI-1110、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、BMS-936559、ALN-PDL、TSR-042、KD-033、CA-170、STI-1014、FOLFIRINOX、KY-1003、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦(candesartan)、PBI-4050、巴瑞替尼(baricitinib)、GSK-2586881、氯沙坦(losartan)、達格列淨丙二醇(dapagliflozin propanediol)、培維索孟(pegvisomant)、GR-MD-02、卡格列淨(canagliflozin)、厄貝沙坦(irbesartan)、FG-3019、阿曲生坦(atrasentan)、非任酮(finerenone)、斯帕森坦(sparsentan)、波生坦(bosentan)、去纖苷(defibrotide)、非馬沙坦(fimasartan)、阿齊瑞格(azeliragon)、吡哆胺(pyridoxamine)、促皮質素(corticotropin)、INT-767、依帕司他(epalrestat)、托匹司他(topiroxostat)、SER-150-DN、吡非尼酮(pirfenidone)、VEGFR-1 mAb、AKB-9778、PF-489791、SHP-627、CS-3150、咪唑普利(imidapril)、培哚普利(perindopril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、佐芬普利(Zofenopril)、賴諾普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)、貝那普利(Benazepril)、群多普利(Trandolapril)、西拉普利(Cilazapril)、福辛普利(Fosinopril)、雷米普利(Ramipril)、齊墩果酸(bardoxolone methyl)、厄貝沙坦(irbesartan) + 丙帕鍺(propagermanium)、GKT-831、MT-3995、TAK-648、TAK-272、GS-4997、DW-1029M、ASP-8232、VPI-2690B、DM-199、大黃酸(rhein)、PHN-033、GLY-230及沙丙喋呤(sapropterin)、舒洛地特(sulodexide)、利利單抗(lirilumab)、IPH-4102、IPH-2101、IMP-321、BMS-986016、MGD-013、LAG-525、德瓦魯單抗、莫奈株單抗(monalizumab)、MCLA-134、MBG-453、CA-170、AUPM-170、AUPM-327、瑞米司他(resminostat)、伊匹單抗(ipilimumab)、BGB-A317、曲美目單抗(tremelimumab)、REGN-2810、AZD-5069、馬賽替尼(masitinib)、比尼替尼(binimetinib)、曲美替尼、魯索替尼(ruxolitinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、利那洛肽(linaclotide)、伊匹單抗、阿帕替尼(apatinib)、尼達尼布(nintedanib)、卡博替尼(cabozantinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、貝林司他(belinostat)、帕尼單抗(panitumumab)、瓜地西他濱(Guadecitabine)、維莫德吉(vismodegib)、威羅菲尼(vemurafenib)、達沙替尼(dasatinib)、曲美目單抗、貝伐珠單抗(bevacizumab)、奧沙利鉑、阿柏西普(aflibercept)、凡德他尼(vandetanib)、依維莫司(everolimus)、沙利竇邁(thalidomide)、維利帕尼(veliparib)、恩科菲尼(encorafenib)、奈布森(napabucasin)、奧派利斯(alpelisib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、奈昔木單抗(necitumumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、依洛福芬(irofulven)、曲氟尿苷(trifluridine) + 地匹福林(tipiracil)、道那菲尼(donafenib)、帕克替尼(pacritinib)、派克斯-威克(pexastimogene devacirepvec)、提瓦替尼(tivantinib)、GNR-011、他拉泊芬(talaporfin)、皮裡諾森(piclidenoson)、地西他濱(decitabine)、蓋尼塔單抗(ganitumab)、帕比司他(panobinostat)、雷他莫德(rintatolimod)、泊馬昔布(polmacoxib)、左亞葉酸(levofolinate)、法米替尼(famitinib)、沃圖莫單抗(votumumab)、替肟紮尼(tivozanib)、恩替諾特(entinostat)、普利肽新(plitidepsin)、來非莫德(lefitolimod)、OSE-2101、維特斯朋(vitespen)、TroVax、溴隱亭(bromocriptine)、米哚妥林(midostaurin)、福他布林(fosbretabulin)、呋喹替尼(fruquintinib)、蓋那特匹(ganetespib)、布立尼布(brivanib)、安羅替尼(anlotinib)、L19-TNF-α、拉妥木單抗(racotumomab)、樂複能(Novaferon)、雷替曲塞(raltitrexed)、恩紮妥林(enzastaurin)、GM-CT-01、阿西莫單抗(arcitumomab)或其任一組合。套組及包裝 術語「套組」及「醫藥套組」係指在一或多個適宜容器中包含一或多種醫藥組合物及其使用說明書之商業套組或包裝。在一個實施例中，提供套組，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及其投與說明書。在一個實施例中，提供套組，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑之組合及其投與說明書。 在一個實施例中，本發明化合物調配成包裝於單一包裝中之投與單元。單一包裝涵蓋(但不限於)瓶、兒童防護瓶、安瓿及管。在一個實施例中，本發明化合物及視情況其他治療劑調配成投與單元且每個單一投與單元個別地包裝於單一包裝中。該等經個別包裝之單元可含有呈任一形式之醫藥組合物，該形式包括(但不限於)液體形式、固體形式、粉末形式、顆粒形式、起泡粉或錠劑、硬質或軟質膠囊、乳液、懸浮液、糖漿、栓劑、錠劑、糖錠劑、菱形錠劑、溶液、經頰貼片、薄膜、經口凝膠、可咀嚼錠劑、口香糖及一次性注射器。該等經個別包裝之單元可組合於由紙、卡紙板、紙板、金屬箔及塑膠箔中之一或多者製得之包裝中，例如泡罩包。可每天一次或若干次投與一或多個投與單元。可每天三次投與一或多個投與單元。可每天兩次投與一或多個投與單元。可在第一天投與一或多個投與單元，且可在第二天投與一或多個投與單元。一般合成程序 實施例亦係關於可用於製備個別化合物或其醫藥上可接受之鹽之製程及中間體。 現將參考本文關於其一般製備之說明性合成方案及下文特定實例來闡述可用於實施例方法中之實例性化學實體。熟習此項技術者將意識到，為獲得本文之眾多種化合物，可適宜地選擇起始材料，以使得最終期望取代基係經由在適宜時具或不具保護之反應方案攜載以產生期望產物。或者，可能需要或期望採用可經由反應方案攜載且在適宜時經期望取代基替代之適宜基團來替代最終期望取代基。此外，熟習此項技術者將意識到，下文方案中所顯示之轉變可以與具體側基之官能基相容之任一順序來實施。 本發明化合物之代表性合成闡述於下文方案及下文具體實例中。方案1及2提供為本發明之其他實施例且圖解說明用於製備本發明化合物(包括式(I)、(Ia)及(Ib)化合物)且可用於製備具有式(I)、(Ia)及(Ib)之其他化合物的一般方法。該方法與眾多個官能基相容。方案 1

可使A1之胺基與3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮反應以提供A2。然後可使A2與A3之胺基反應以提供A4。方案 2

A7可藉由例如氫化還原A6中之氰基、然後環化來獲得。或者，可使A5 (其中X代表諸如鹵素或甲苯磺酸根等脫離基且其中R係烷基)與NH₃ 反應以形成環化產物A7。可在酸(例如硫酸)存在下使A7與HNO₃ 反應以引入硝基來獲得A8。隨後藉由例如氫化還原A8中之硝基可提供A9。實例 提供以下實例進行說明，而非限制所主張之本發明。 下文所用之試劑及溶劑可自諸如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)等商業來源獲得。在Varian Mercury 400 MHz NMR光譜儀上記錄¹ H-NMR光譜。有效峰值係相對於TMS提供且按以下順序列成表格：多樣性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)及質子數。將質譜結果報告為質荷比，後面跟有每一離子之相對豐度(於括弧內)。在實例中，單一m/e值係針對含有最常見原子同位素之M+H (或如所註明M-H)離子來報告。在所有情形下，同位素模式對應於預期式。電噴霧離子化(ESI)質譜分析係在Hewlett-Packard MSD電噴霧質譜儀上使用HP1100 HPLC進行樣品遞送來實施。通常，將分析物以0.1 mg/mL溶解於甲醇中且利用遞送溶劑將1毫升輸注至掃描100至1500道爾頓之質譜儀中。所有化合物可以陽性ESI模式、使用乙腈/含有1%甲酸之水作為遞送溶劑來分析。下文所提供之化合物亦可以陰性ESI模式、使用乙腈中之2 mM NH₄ OAc/水作為遞送系統來分析。 以下縮寫用於實例及本發明說明書通篇中：rt，室溫；HPLC，高壓液相層析；TFA，三氟乙酸；LC-MSD，液相層析/質量選擇性檢測儀；LC-MS，液相層析/質譜；Pd₂ dba₃ ，參(二亞苄基丙酮)二鈀；THF，四氫呋喃；DMF，二甲基甲醯胺或N ,N -二甲基甲醯胺；DCM，二氯甲烷；DMSO，二甲基亞碸；TLC，薄層層析；KHMDS，六甲基二矽氮烷鉀；ES，電噴霧；sat.，飽和。 在本發明範疇內之化合物可如下文所述使用熟習此項技術者已知之多個反應來合成。熟習此項技術者亦將意識到，可採用替代方法來合成本發明之目標化合物，且本文件主體內所述之方法並不詳盡，但確實提供對於所關注化合物廣泛適用之實踐途徑。 此專利中所主張之某些分子可以不同鏡像異構及非鏡像異構形式存在且主張該等化合物之所有該等變體。 本文中用於合成關鍵化合物之實驗程序之詳細描述產生由鑑別其之物理數據以及與其相關之結構繪示闡述之分子。 熟習此項技術者亦將意識到，在有機化學中之標準處理程序期間，通常使用酸及鹼。有時在此專利內所述之實驗程序期間，若母化合物具有所需固有酸度或鹼度，則產生母化合物之鹽。實例 1 ： 3-[(5- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 ]-4-[[(1R )-1-(5- 甲基 -2- 呋喃基 ) 丙基 ] 胺基 ] 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮之合成

步驟 a ： 向500 mL圓底燒瓶中裝填2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(48 g, 206 mmol)、氰化銅(37 g, 412 mmmol)及DMF (200 mL)。在110℃下將混合物加熱過夜，且然後冷卻至室溫。添加醚(1.5 L)及矽藻土(100 g)且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。過濾固體並用鹽水(3 × 200 mL)洗滌濾液，且然後經MgSO₄ 乾燥。在減壓下蒸發溶劑以獲得無色固體狀期望產物(31 g, 84%)。MS: C₉ H₇ FNO₂ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值180，實驗值180。步驟 b ： 在室溫下，向2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(10 g, 56 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中添加10% Pd-C (1.0 g)。在氫(50 psi)氣氛下將所得混合物攪拌過夜。經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以獲得無色固體狀期望產物(8.0 g, 90%)。MS: C₈ H₇ FNO[M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值152，實驗值152。步驟 c ： 向6-氟異吲哚啉-1-酮(8.0 g, 5.3 mmol)於濃H₂ SO₄ 中之0℃懸浮液中逐滴添加濃H₂ SO₄ (26 mL)及硝酸(6 mL)之預冷卻混合物，同時將反應混合物保持在5℃以下。添加後，將反應混合物緩慢升溫至室溫過夜。將冰(50 g)添加至混合物中且收集固體並乾燥，然後用MTBE (50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)洗滌，以獲得淺黃色固體狀期望產物(5.1 g, 50%)。MS: C₈ H₆ FN₂ O₃ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值197，實驗值197。步驟 d ： 在氫氣氛(氣球)下，將6-氟-7-硝基異吲哚啉-1-酮(11.3 g, 57 mmol)及10% Pd/C (50%潤濕，6.2 g, 2.9 mmol, 0.05當量)於THF (300 mL)中之溶液攪拌過夜。經由矽藻土過濾固體且在減壓下濃縮濾液，以獲得無色固體，藉由矽膠層析(100%乙酸乙酯)純化該固體，以獲得白色固體狀期望產物(6.4 g, 67%)。MS: C₈ H₉ FN₂ O[M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值168，實驗值168。步驟 e ： 在60℃下，將7-胺基-6-二氟-異吲哚啉-1-酮(4.4 g, 26 mmol)及3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(7.4 g, 52 mmol)於無水甲醇(30 mL)中之混合物攪拌過夜，且然後在80℃下攪拌5小時。蒸發反應混合物且在50℃下將殘餘物於乙酸乙酯(200 mL)中攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。過濾混合物並乾燥，以獲得淺黃色固體(5.0 g, 70%)。MS: C₁₃ H₁₀ FN₂ O₄ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值277，實驗值277。步驟 f ： 向20 mL瓶中裝填3-[(5-氟-3-側氧基-異吲哚啉-4-基)胺基]-4-甲氧基-環丁-3-烯-1,2-二酮(29.8 mg, 0.108 mmol)，然後添加乙醇(1 mL)中之(1R )-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-1-胺(25.2 mg, 0.181 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除大部分溶劑後，將二氯甲烷及1N-鹽酸添加至反應混合物中。分離有機層且用二氯甲烷將水層萃取兩次。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下移除溶劑後，使用矽膠管柱層析使用二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物作為溶析劑來純化粗材料。獲得67%產率之3-[(5-氟-3-側氧基-異吲哚啉-4-基)胺基]-4-[[(1R )-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(27.8 mg, 0.0725 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.05 (dd,J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 5.08 (dd,J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (ddq,J = 28, 8.1, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₀ H₁₈ FN₃ O₄ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值384.1，實驗值384.3。實例 2 ： 3-[(5- 氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 ]-4-[[(1R )-2- 甲基 -1-(5- 甲基 -2- 呋喃基 ) 丙基 ] 胺基 ] 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮之合成

步驟 a ： 在環境溫度下，向500 mL圓底燒瓶中添加(S )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.1 g, 100 mmol)，然後添加二氯甲烷(100 mL)。添加二氯甲烷(13 mL)中之5-甲基呋喃-2-甲醛(10.9 mL, 110 mmol)及二氯甲烷(87 mL)中之乙醇鈦(51 mL, 219 mmol)。將反應混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(150 mL)稀釋反應物且用硫酸鈉十水合物(51 g)驟冷。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗。蒸發溶劑，獲得粗(S )-2-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(20.89 g, 97.9 mmol)，其直接用於下一反應中。步驟 b ： 將(S )-2-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺(1.76 g, 8.19 mmol)溶解於甲苯(40 mL)中且使用乾冰/異丙醇浴將反應物冷卻至-70℃。經10分鐘添加異丙基氯化鎂(8.2 mL, THF中之2M溶液，16.4 mmol)。將反應物逐步升溫至環境溫度且攪拌過夜。藉由添加飽和氯化銨水溶液來驟冷反應物。使用二乙醚將有機材料萃取三次，然後用鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下移除溶劑後，使用矽膠管柱使用甲基第三丁基醚/二氯甲烷作為溶析劑來純化粗混合物。在減壓下移除溶劑後獲得(S )-2-甲基-N-[(1R )-2-甲基-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]丙烷-2-亞磺醯胺(530 mg 2.06 mmol，根據NMR 90%為de )。步驟 c ： 在0℃下，將乙醯氯(0.366 mL, 5.15 mmol)逐滴添加至甲醇(5 mL)中來製備無水氯化氫於甲醇中之溶液。在0℃下，將此溶液添加至(S )-2-甲基-N-[(1R )-2-甲基-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]丙烷-2-亞磺醯胺(530 mg, 2.06 mmol)中。經2小時將反應物緩慢升溫至環境溫度。添加飽和碳酸氫鈉溶液以中和反應混合物且用二氯甲烷將產物萃取四次。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下移除溶劑，提供粗材料(310 mg, 2.03 mmol)，其直接用於下一反應中。步驟 d ： 在環境溫度下，向3-[(5-氟-3-側氧基-異吲哚啉-4-基)胺基]-4-甲氧基-環丁-3-烯-1,2-二酮(42.3 mg, 0.146 mmol)中添加乙醇(1 mL)中之(1R )-2-甲基-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-1-胺(30.5 mg, 0.199 mmol)。在45℃下將反應混合物攪拌過夜，然後在65℃下攪拌5小時。在反應混合物上溫和鼓氮流以移除大部分溶劑。添加二氯甲烷及1N-鹽酸且分離有機層  用二氯甲烷將水層萃取兩次。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物作為溶析劑來純化粗材料。獲得90%產率之3-[(5-氟-3-側氧基-異吲哚啉-4-基)胺基]-4-[[(1R )-2-甲基-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(52.4 mg, 0.132 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.31 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 4.97 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (dt,J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.96 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。MS: C₂₁ H₂₀ FN₃ O₄ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值398.2，實驗值398.4。實例 3 ： 3-[(5,7- 二氟 -3- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 ]-4-[[(1R )-1-(5- 甲基 -2- 呋喃基 ) 丙基 ] 胺基 ] 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮之合成

步驟 a ： 將3,5-二氟-2-甲基-苯甲酸(5.2 g, 30.2 mmol)溶解於無水DMF (30 mL)中。添加無水Na₂ CO₃ (3.5 g, 33.2 mmol, 1.1當量)且在室溫下將反應物攪拌30分鐘。添加碘甲烷(2.1 mL, 33.2 mmol, 1.1當量)且在室溫下將混合物攪拌4小時，然後用水(200 mL)稀釋反應物並使用Et₂ O (3 × 50 mL)萃取產物。用鹽水(4 × 30 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發，以獲得黃色油狀物(5.4 g, 96%)。步驟 b ： 將步驟a之產物(5.4 g, 29.0 mmol)溶解於四氯化碳(60 mL)中，且添加N-溴琥珀醯亞胺(7.7 g, 43.5 mmol, 1.5當量)，然後添加過氧化苯甲醯(1.4 g, 5.8 mmol, 0.20當量)。在回流下將反應混合物攪拌過夜，然後冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液且藉由管柱層析(矽膠，100%己烷至9:1己烷:乙酸乙酯)純化殘餘物，以獲得黃色油狀產物(7.4 g, 96%)。步驟 c ： 將甲醇中之NH₃ (7 M, 45 mL, 6.4 mmol)冷卻至0℃，且添加步驟b之產物(6 g, 22.6 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌10分鐘，且然後在室溫下過夜。蒸發過量溶劑且用水(50 mL)稀釋殘餘物。過濾所得固體且用水(2 × 20 mL)、然後用己烷(20 mL)洗滌，以獲得產物(3.4 g, 89%)。MS: C₈ H₆ F₂ NO [M + H]⁺ 之(ES) m/z計算值170.04，實驗值170.3。步驟 d ： 將步驟c之4,6-二氟異吲哚啉-1-酮(3.4 g, 20.1 mmol)溶解於濃H₂ SO₄ (40 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加70% HNO₃ (1.5 mL, 24.1 mmol, 1.2當量)並在0℃下將反應混合物攪拌10分鐘，然後經1小時之時段升溫至室溫且攪拌過夜。添加冰且然後用冷水(100 mL)稀釋混合物。過濾所得黃色固體，用水(2 × 50 mL)、然後用己烷(50 mL)洗滌且在真空下乾燥(3.4 g, 79%)。MS: C₈ H₅ F₂ N₂ O₃ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值215.03，實驗值215.2。步驟 e ： 用THF (50 mL)稀釋步驟d之4,6-二氟-7-硝基-異吲哚啉-1-酮(3.4 g, 15.9 mmol)，且在氮氣氛下添加10% Pd/C (50%潤濕，1.7 g, 0.8 mmol, 0.05當量)。在室溫下在H₂ (氣球)下將反應混合物劇烈攪拌1天，然後經由矽藻土過濾且蒸發，以獲得固體產物(2.7 g, 92%)。MS: C₈ H₇ F₂ N₂ O [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值185.05，實驗值185.3。步驟 f ： 在60℃下，將步驟e之7-胺基-4,6-二氟-異吲哚啉-1-酮(2.3 g, 12.5 mmol)及3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(3.5 g, 25.0 mmol, 2.0當量)於無水MeOH (15 mL)中之混合物攪拌過夜。蒸發反應混合物且用MTBE:EtOAc (1:1, 200 mL)稀釋殘餘物，並在50℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。過濾固體產物，用MTBE洗滌，然後溶解於MeOH:DCM (1:1, 200 mL)中並經由矽藻土過濾。蒸發濾液以獲得灰色固體(2.0 g, 54%)。MS: C₁₃ H₉ F₂ N₂ O₄ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值295.05，實驗值295.3。步驟 g ： 向20 mL瓶中裝填3-[(5,7-二氟-3-側氧基-異吲哚啉-4-基)胺基]-4-甲氧基-環丁-3-烯-1,2-二酮(44.3 mg, 0.144 mmol)，然後裝填乙醇(1 mL)中之(1R )-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-1-胺(25 mg, 0.18 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌過夜，然後在80℃下攪拌2小時。在反應混合物上溫和鼓氮以移除大部分溶劑後，將二氯甲烷及1N-鹽酸添加至反應混合物中。分離有機層且用二氯甲烷將水層萃取兩次。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物作為溶析劑來純化粗材料。將所獲得之產物重懸浮於乙酸乙酯中且過濾。將固體過濾且在真空下乾燥，以獲得39%產率之3-[(5,7-二氟-3-側氧基-異吲哚啉-4-基)胺基]-4-[[(1R )-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]胺基]環丁-3-烯-1,2-二酮(22.6 mg, 0.0563 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.44 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.19 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.05 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 5.07 (dd,J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (ddq,J = 27, 7.6, 7.3 Hz, 2H), 0.91 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₀ H₁₇ F₂ N₃ O₄ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值402.1，實驗值402.4。實例 4 ： 3-(((S )-5- 氟 -1- 甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R )-1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮及 3-(((R )-5- 氟 -1- 甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-(((R )-1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮 之合成

步驟 a ： 在室溫下，向6-氟異吲哚啉-1-酮(10 g, 66.2 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(16.72, 165.5 mmol, 21.8 mL)、(Boc)₂ O (17.3 g, 79.4 mmol)及催化DMAP (100 mg)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。完成後，用CH₂ Cl₂ 稀釋反應混合物，用H₂ O洗滌，且然後用飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(己烷中之0-30%乙酸乙酯)純化粗化合物，以獲得產物。MS: C₁₃ H₁₄ FNO₃ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值252.3，實驗值252.3。步驟 b ： 1) 在-78℃下在N₂ 氣氛下，向6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁基酯(5.0 g, 19.9 mmol)於無水THF (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (21.89 mL, 21.89 mmol)。將溶液攪拌30分鐘後，將碘甲烷(2.82 g, 19.92 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加至混合物中。在-78℃下將反應混合物攪拌1小時，且然後將混合物升溫至室溫並攪拌2小時。完成後，用飽和NH₄ Cl水溶液驟冷反應混合物，用EtOAc (100 mL)稀釋，且用H₂ O洗滌有機層，且然後用鹽水溶液洗滌。然後經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。粗製物不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。2) 向5-氟-1-甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸第三丁基酯(6.2 g, 66.2 mmol)於MeOH (60 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷中之4N HCl (79.6 mmol, 20 mL)。在室溫下將混合物攪拌3小時。完成反應後，移除溶劑且用EtOAc (3×50 mL)稀釋反應混合物，用H₂ O洗滌有機層，且然後用飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。然後經Na₂ SO₄ 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(己烷中之10-80%乙酸乙酯)純化粗化合物，以獲得產物。MS: C₉ H₈ FNO [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值166.2，實驗值166.2。步驟 c ：1) 在-78℃下在N₂ 氣氛下，向6-氟-3-甲基異吲哚啉-1-酮(2.5 g, 15.1 mmol)於無水THF (25 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n -BuLi (6.64 mL, 16.61 mmol, 2.5 M於己烷中)，且在-78℃下將反應混合物攪拌30分鐘，將氯甲酸(1R ,2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基環己基酯(3.96 g, 18.18 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加至混合物中。在-78℃下將反應混合物攪拌30分鐘，然後將反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。完成反應後，用飽和NH₄ Cl溶液驟冷反應混合物，用EtOAc (2×75 mL)萃取，用H₂ O及鹽水溶液洗滌合併之有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗化合物，以單獨獲得(1S )-5-氟-1-甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸(1R ,2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基環己基酯及(1R )-5-氟-1-甲基-3-側氧基異吲哚啉-2-甲酸(1R ,2S ,5R )-2-異丙基-5-甲基環己基酯。2) 在室溫下，向上述獲得之一種非鏡像異構物(1.2 g, 3.45 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加MeOH (17.2 mmol, 10 mL)中之Mg(OMe)₂ (10-12% wt)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。完成反應後，移除溶劑且用飽和NH₄ Cl溶液驟冷反應混合物，用EtOAc (2×75 mL)萃取，用H₂ O及鹽水溶液洗滌合併之有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(20%-60%乙酸乙酯/己烷)純化粗化合物，以獲得期望產物。MS: C₉ H₈ FNO [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值166.2，實驗值166.2。以類似方式處理另一非鏡像異構物，以獲得另一期望產物。步驟 d ： 1) 將自步驟c獲得之一種化合物(0.45 g, 2.72 mmol)溶解於濃H₂ SO₄ (5 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加70% HNO₃ (0.34 g, 24.1 mmol, 2.0當量)且在0℃下將反應混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫並攪拌過夜。添加冰且然後用冷水(10 mL)稀釋混合物，用EtOAc (2×25 mL)萃取反應混合物，用H₂ O及鹽水溶液洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。粗製物不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。MS: C₉ H₇ F₂ N₂ O₃ [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值211.0，實驗值211.2。以類似方式處理另一鏡像異構物，以獲得另一期望產物。2) 在氫氣氛(par振盪器)下在40 psi下，將上文獲得之一種化合物(0.35 g, 1.32 mmol)及MeOH (25 mL)中之10% Pd/C (50%潤濕，100 mg)攪拌1小時。經由矽藻土過濾混合物且用MeOH (40 mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液以獲得無色固體，藉由矽膠層析(20%-100%乙酸乙酯/己烷)純化該固體，以獲得期望產物。MS: C₉ H₉ FN₂ O[M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值181.1，實驗值181.2。以類似方式處理另一鏡像異構物，以獲得另一期望產物。步驟 e ： 在60℃下，將在步驟d中獲得之一種化合物(170 mg, 0.939 mmol)及3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(200 mg, 1.40 mmol)於無水甲醇(4 mL)中之混合物攪拌3小時。蒸發反應混合物且在50℃下將殘餘物於乙酸乙酯(10 mL)中攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。過濾混合物並乾燥，以獲得期望產物。MS: C₁₄ H₁₁ FN₂ O₄ [M+H]⁺ 之(ES) m/z計算值291.1，實驗值291.2。以類似方式處理另一鏡像異構物，以獲得另一期望產物。步驟 f ：向20 mL瓶中裝填上文獲得之一種化合物(29.0 mg, 0.100 mmol)，然後裝填甲醇(0.5 mL)中之(1R )-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-1-胺酒石酸鹽(28.9 mg, 0.100 mmol)及三乙胺(40.5 mg, 0.400 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌3小時。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，使用反相HPLC使用水及乙腈之混合物作為溶析劑來純化粗材料，以獲得期望產物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₁ H₂₀ FN₃ O₄ [M + Na]⁺ 之(ES)m/z 計算值420.1，實驗值420.4。以類似方式獲得另一非鏡像異構物。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.48 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.09 - 6.04 (m, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₁ H₂₀ FN₃ O₄ [M + Na]⁺ 之(ES)m/z 計算值420.1，實驗值420.3。實例 5 ： (R )-3-((5- 氟 -1,1- 二甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮之合成

步驟 a ： 在90℃下，將2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(5.00 g, 21.5 mmol)及氰化銅(2.12 g, 23.6 mmol)於DMF中之混合物加熱1天，然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，且過濾。用鹽水(5×50 mL)洗滌濾液，且然後用飽和NaHCO₃ (50 mL)洗滌。經MgSO₄ 乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮。此產物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS: C₉ H₆ FNO₂ [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值180.0，實驗值180.0。步驟 b ： 在0℃下，向2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(3.85 g, 21.5 mmol)於四氫呋喃(30 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰一水合物(1.11 g, 26.5 mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌1小時。然後蒸發溶劑且用水(100 mL)及2 M HCl (20 mL)稀釋殘餘物。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，以獲得期望產物。MS: C₈ H₄ FNO₂ [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值166.0，實驗值166.0。步驟 c ： 在-78℃下，向2-氰基-5-氟苯甲酸(1.70 g, 10.3 mmol)於無水四氫呋喃(105 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲基鋰於醚中之1.6 M溶液(25.74 mL, 41.2 mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1小時，且然後緩慢升溫至室溫，用飽和氯化銨驟冷，並用乙酸乙酯萃取。藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化有機層，以獲得6-氟-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮。MS: C₁₀ H₁₀ FNO [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值180.0，實驗值180.0。步驟 d ： 在冰浴中冷卻含有濃H₂ SO₄ (1 mL)中之6-氟-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(620 mg, 3.46 mmol)之反應瓶。逐滴添加濃H₂ SO₄ (1 mL)與70% HNO₃ (0.25 mL, 3.8 mmol)之混合物且在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後用冰小心地驟冷並用冷水稀釋至10 mL。過濾固體，用水洗滌且在真空下乾燥，以獲得期望產物6-氟-3,3-二甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮。MS: C₁₀ H₉ FN₂ O₃ [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值225.0，實驗值225.0。步驟 e ： 在室溫下，向6-氟-3,3-二甲基-7-硝基異吲哚啉-1-酮(0.56 g, 2.50 mmol)於乙醇(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.58 g, 10.38 mmol)及氯化銨(1.90 g, 34.6 mmol)。將反應混合物升溫至90℃且攪拌1小時。然後將其冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且用甲醇(20 ml)沖洗。將濾液濃縮至乾燥且用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用水及鹽水洗滌。乾燥(Na₂ SO₄ )合併之有機層，過濾，在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化，以提供產物7-胺基-6-氟-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮。MS: C₁₀ H₁₁ FN₂ O [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值195.1，實驗值195.1。步驟 f ： 在60℃下，將7-胺基-6-氟-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(25 mg, 0.129 mmol)、3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(22.0 mg, 0.155 mmol, 1.2當量)及二噁烷中之HCl溶液(4 M, 32.3 μL)於無水MeOH (0.65 mL)中之混合物攪拌18小時。移除溶劑以獲得產物，其直接用於下一步驟中。步驟 g ： 向20 mL瓶中裝填上文獲得之3-((5-氟-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮，然後裝填甲醇(0.5 mL)中之(1R )-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-1-胺酒石酸鹽(115.7 mg, 0.400 mmol)及三乙胺(101 mg, 1.00 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌18小時。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，使用反相HPLC使用水及乙腈之混合物作為溶析劑來純化粗材料。獲得(R )-3-((5-氟-1,1-二甲基-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.48 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.09 - 6.03 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₂ H₂₂ FN₃ O₄ [M + Na]⁺ 之(ES)m/z 計算值434.1，實驗值434.4。實例 6 ： (R )-3-((5- 氟 -1,1,7- 三甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮之合成

步驟 a ： 在室溫下在水浴中，向7-胺基-6-氟-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(150 mg, 0.77 mmol)於AcOH (2 mL)中之溶液中逐份添加NIS (244 mg, 1.08 mmol)。在水浴中將所得混合物攪拌30分鐘，用水(1 mL)驟冷並用乙酸乙酯(10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌有機層，且然後經MgSO₄ 乾燥。在減壓下蒸發溶劑，以獲得棕色固體，藉由矽膠層析(己烷中之0-60%乙酸乙酯)純化該固體，以獲得7-胺基-6-氟-4-碘-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮。MS: C₁₀ H₁₀ FIN₂ O [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值321.0，實驗值321.0。步驟 b ： 向7-胺基-6-氟-4-碘-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(370 mg, 1.16 mmol)於二噁烷(12 mL)中之溶液中添加CsF (705 mg, 4.64 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(435 mg, 3.47 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (95 mg, 0.116 mmol)。在80℃下將所得混合物攪拌過夜。將反應物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(30 mL)之間。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，且然後經MgSO₄ 乾燥，過濾，並濃縮，以獲得粗製物，藉由矽膠層析(己烷中之0-80%乙酸乙酯)純化該粗製物，以獲得7-胺基-6-氟-3,3,4-三甲基異吲哚啉-1-酮。MS: C₁₁ H₁₃ FN₂ O [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值209.1，實驗值209.1。步驟 c ： 在60℃下，將7-胺基-6-氟-3,3,4-三甲基異吲哚啉-1-酮(40 mg, 0.192 mmol)、3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(32.8 mg, 0.231 mmol, 1.2當量)及二噁烷中之HCl溶液(4 M, 48 μL)於無水MeOH (1.0 mL)中之混合物攪拌18小時。移除溶劑以獲得產物，其直接用於下一步驟中。步驟 d ： 向20 mL瓶中裝填上文獲得之3-((5-氟-1,1,7-三甲基-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮，然後裝填甲醇(1.0 mL)中之(1R )-1-(5-甲基-2-呋喃基)丙-1-胺酒石酸鹽(222.7 mg, 0.77 mmol)及三乙胺(233 mg, 2.3 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌18小時。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，使用反相HPLC使用水及乙腈之混合物作為溶析劑來純化粗材料。獲得(R )-3-((5-氟-1,1,7-三甲基-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 0.92 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₃ H₂₄ FN₃ O₄ [M + Na]⁺ 之(ES)m/z 計算值448.2，實驗值448.4。實例 7 ： (R )-2-(4- 氯 -7-((2-((1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 丙基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-4- 甲氧基苯甲酸之合成

步驟 a ： 在冰浴中冷卻含有濃H₂ SO₄ (50 mL)中之4-氯異吲哚啉-1-酮(25.0 g, 0.149莫耳)之1 L圓底燒瓶。逐滴添加濃H₂ SO₄ (50 mL)與70% HNO₃ (10 mL, 0.16莫耳，1.05當量)之混合物，且在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後用冰小心地驟冷並用冷水稀釋至1 L。過濾固體，用水洗滌且在高真空下乾燥，以提供4-氯-7-硝基-異吲哚啉-1-酮。MS: C₈ H₅ ClN₂ O₃ [M-H]^- 之(ES)m/z 計算值212.0，實驗值212.0。步驟 b ： 在室溫下，向4-氯-7-硝基-異吲哚啉-1-酮(23 g, 108 mmol)於乙醇中之攪拌混合物中添加鐵粉(18.2 g, 324 mmol)，然後添加二噁烷中之4 M HCl (162 mL, 648 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。乾燥(Na₂ SO₄ )合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮，以提供7-胺基-4-氯-異吲哚啉-1-酮。MS: C₈ H₇ ClN₂ O [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值183.2，實驗值183.2。步驟 c ： 向含有二噁烷(10 mL)中之7-胺基-4-氯-異吲哚啉-1-酮(250 mg, 1.37 mmol)之反應瓶中添加2-溴-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(502 mg, 2.05 mmol)、碳酸銫(893 mg, 2.74 mmol)、碘化銅(104 mg, 0.55 mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(156 mg, 1.1 mmol)。用氮吹掃混合物，然後升溫至110℃。在110℃下將反應物攪拌1小時且藉由LC-MS來監測反應。完成後，將反應物冷卻，且然後經由矽藻土過濾並用乙酸乙酯沖洗。藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化粗製物，以獲得2-(7-胺基-4-氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。MS: C₁₇ H₁₅ ClN₂ O₄ [M+H]⁺ 之(ES)m/z 計算值347.1，實驗值347.1。步驟 d ： 在60℃下，將2-(7-胺基-4-氯-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(160 mg, 0.46 mmol)及3,4-二甲氧基環丁烷-1,2-二酮(131 mg, 0.92 mmol)於無水甲醇(5 mL)中之混合物攪拌過夜。蒸發反應混合物且在50℃下將殘餘物於乙酸乙酯(5 mL)中攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。過濾混合物並乾燥，以獲得產物2-[4-氯-7-[(2-甲氧基-3,4-二側氧基-環丁基)胺基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。MS: C₂₂ H₁₇ ClN₂ O₇ [M+H]⁺ 之(ES) m/z計算值457.1，實驗值457.1。步驟 e ： 在環境溫度下，向2-(4-氯-7-((2-甲氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(60 mg, 0.12 mmol)中添加甲醇(5 mL)中之(R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙-1-胺(22 mg, 0.15 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌過夜，且然後濃縮。用二氯甲烷稀釋殘餘物且用水洗滌。濃縮有機層。向殘餘物中添加THF (5 mL)、水(1 mL)及LiOH (顯著過量)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時且在60℃下攪拌2小時。添加HCl水溶液(1N)及二氯甲烷且濃縮合併之有機層。添加THF且過濾混合物以去除固體。藉由反相HPLC使用水及乙腈之混合物作為溶析劑來純化殘餘物。獲得(R )-2-(4-氯-7-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-4-甲氧基苯甲酸。¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d₄ )δ 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.20 - 4.80 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 0.99 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。MS: C₂₈ H₂₄ ClN₃ O₇ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值550.1，實驗值550.3。實例 8 ： (R )-3-((5- 氟 -3- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((1-5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 丙基 -1-d ) 胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮之合成

步驟 a ： 向40 mL瓶中添加(R )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.83 g, 15.1 mmol)、1-(5-甲基呋喃-2-基)丙-1-酮(2.0 mL, 15.1 mmol)及乙醇鈦(7.8 mL)。在60℃下將反應混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(100 mL)稀釋反應物且用硫酸鈉十水合物(10.2 g)驟冷。經由矽藻土過濾反應混合物且用二氯甲烷沖洗。蒸發溶劑，獲得粗產物，藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及己烷之混合物作為溶析劑來純化該粗產物。步驟 b ： 在-55℃下，向來自先前步驟之產物(1122 mg, 4.65 mmol)、THF (17.5 mL)及D₂ O (0.36 mL)之混合物中添加硼氘化鈉(575 mg, 13.7 mmol)。在相同溫度下將反應混合物攪拌3小時。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加二氯甲烷。過濾混合物且濃縮濾液。藉由矽膠層析使用二氯甲烷及甲基第三丁基醚之混合物作為溶析劑來純化殘餘物。步驟 c ： 在0℃下，將來自先前步驟之產物(422 mg, 1.73 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中，且添加乙醯氯(400 μL)。將反應物攪拌1小時。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加甲基第三丁基醚及水之混合物。收集水層且用碳酸鈉溶液(2 M)鹼化。用CHCl₃ (3×)萃取混合物。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以獲得產物。步驟 d ： 在環境溫度下，向3-((5-氟-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(41.4 mg, 0.150 mmol)中添加甲醇(1 mL)中之(R )-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙-1-d-1-胺(31.9 mg, 0.228 mmol)。在45℃下將反應混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加HCl水溶液(1N)及二氯甲烷之混合物。過濾混合物且藉由製備型TLC使用乙酸乙酯作為溶析劑來純化殘餘物。獲得(R )-3-((5-氟-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基-1-d)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.47 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (dd,J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 - 6.03 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₀ DH₁₇ FN₃ O₄ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值385.1，實驗值385.4。實例 9 ： (R )-3-((5- 氟 -3- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 胺基 )-4-((1-(5- 甲基噁唑 -2- 基 ) 丙基 ) 胺基 ) 環丁 -3- 烯 -1,2- 二酮之合成

步驟 a ： 向40 mL瓶中添加(R )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丁酸(1.00 g, 4.92 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU, 1.96 g, 5.16 mmol)、DMF (6 mL)及三乙胺(1.51 mL)。將反應混合物攪拌2分鐘，且添加丙-2-炔-1-胺(378 μL, 5.90 mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌2小時。用水及二乙醚稀釋反應混合物，且用二乙醚(6×)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及二氯甲烷之混合物作為溶析劑來純化殘餘物。步驟 b ： 向40 mL瓶中添加三氯化金(128 mg, 0.424 mmol)、乙腈(10 mL)及來自先前步驟之產物(501 mg, 2.09 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加飽和氯化銨溶液及甲基第三丁基醚之混合物。用甲基第三丁基醚(3×)萃取混合物。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及己烷之混合物作為溶析劑來純化殘餘物。步驟 c ： 向來自先前步驟之產物(301 mg, 1.25 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷中之4N HCl (1 mL)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加水及己烷之混合物。收集水層且用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。用二氯甲烷(3×)及氯仿/異丙醇(2/1, v/v) (2×)萃取混合物。經Na₂ SO₄ 乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮以獲得產物。步驟： 在環境溫度下，向3-((5-氟-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(42.4 mg, 0.154 mmol)中添加甲醇(0.5 mL)中之(R )-1-(5-甲基噁唑-2-基)丙-1-胺(25.9 mg, 0.185 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加HCl水溶液(1N)及二氯甲烷之混合物。過濾混合物且藉由製備型TLC使用二氯甲烷及乙腈之混合物(1/1, v/v)作為溶析劑來純化殘餘物。獲得(R )-3-((5-氟-3-側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)-4-((1-(5-甲基噁唑-2-基)丙基)胺基)環丁-3-烯-1,2-二酮。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.32 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 0.93 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。MS: C₁₉ H₁₇ FN₄ O₄ [M + H]⁺ 之(ES)m/z 計算值385.1，實驗值385.4。實例 10 ： (R )-2-(4- 氯 -7-((2-((1-(5- 甲基呋喃 -2- 基 ) 丙基 ) 胺基 )-3,4- 二側氧基環丁 -1- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 乙醯胺之合成

步驟 a ： 在冰浴中冷卻含有濃H₂ SO₄ (500 mL)中之3-氯-2-甲基-苯甲酸(100.0 g, 0.586莫耳)之4 L錐形燒瓶。逐滴添加70% HNO₃ (45.2 mL, 0.703莫耳，1.2當量)且在0℃下將反應混合物攪拌2小時，然後用冰小心地驟冷並用冷水稀釋至4 L。過濾白色固體，用水洗滌且在高真空下乾燥，以提供3:1比率之3-氯-2-甲基-6-硝基-苯甲酸及3-氯-2-甲基-5-硝基-苯甲酸之混合物。MS: C₈ H₅ ClNO₄ [M-H]^- 之(ES)m/z 計算值214.0，實驗值214.0。步驟 b ： 將來自先前步驟之異構酸混合物(50 g, 232.0 mmol)溶解於無水DMF (200 mL)中，添加無水Na₂ CO₃ (27.0 g, 255.2 mmol, 1.1當量)，且在室溫下將反應物攪拌30分鐘。添加碘甲烷(15.9 mL, 255.2 mmol, 1.1當量)且在室溫下持續攪拌3小時。用水(1.2 L)稀釋反應混合物並使用Et₂ O (3 × 250 mL)萃取產物。用鹽水(4 × 100 mL)洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且蒸發以獲得產物。步驟 c ： 將來自先前步驟之異構酯混合物(49.7 g, 216.5 mmol)溶解於CCl₄ (400 mL)中，且添加N-溴琥珀醯亞胺(57.8 g, 324.7 mmol, 1.5當量)，然後添加過氧化苯甲醯(10.4 g, 43.2 mmol, 0.20當量)。在回流下將反應混合物攪拌過夜，然後冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液且藉由矽膠層析(100:0至9:1己烷:EtOAc)純化殘餘物，以獲得呈單一異構物形式之產物。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。步驟 d ： 在室溫下，將來自先前步驟之產物(316 mg, 1.02 mmol)、2-胺基乙醯胺鹽酸鹽(171 mg, 1.55 mmol)及三乙胺(427 μL, 3.06 mmol)於乙醇(2 mL)中之混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加HCl水溶液(1N)及水之混合物。過濾混合物且用HCl水溶液(1N)及水沖洗殘餘物以提供期望產物。步驟 e ： 在室溫下，向來自先前步驟之產物(249 mg, 0.925 mmol)於乙醇(1 mL)中之攪拌混合物添加鐵粉(158 mg, 2.68 mmol)，然後添加二噁烷中之4 M HCl (0.46 mL, 1.84 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用甲醇稀釋混合物。經由矽藻土過濾混合物且用甲醇沖洗。濃縮濾液以移除甲醇且隨後用二氯甲烷萃取。濃縮合併之有機層以提供期望產物。步驟 f ： 在60℃下，來自先前步驟之產物(131 mg, 0.55 mmol)及3,4-二甲氧基環丁烷-1,2-二酮(118 mg, 0.83 mmol )於無水甲醇(2 mL)中之混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加乙酸乙酯。過濾混合物，用乙酸乙酯沖洗，且乾燥以獲得產物。步驟 g ： 在環境溫度下，向2-(4-氯-7-((2-甲氧基-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)乙醯胺(39.9 mg, 0.114 mmol)中添加乙醇(1 mL)中之(R )-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙-1-胺(23.0 mg, 0.165 mmol)。在65℃下將反應混合物攪拌過夜。在反應混合物上溫和鼓氮以移除溶劑後，添加HCl水溶液(1N)及二氯甲烷之混合物。過濾混合物且用水、二氯甲烷及甲基第三丁基醚沖洗殘餘物。獲得(R )-2-(4-氯-7-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)乙醯胺。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.74 (s, 1H), 9.12 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.25 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.06 - 6.02 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 0.90 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。MS: C₂₂ H₂₁ ClN₄ O₅ [M + Na]⁺ 之(ES)m/z 計算值479.1，實驗值479.0。 以下化合物係使用與如本文所述類似之合成方法使用適宜試劑製得且由MS (質譜)及NMR來表徵，如表1中所圖解說明。表 1. 化合物之表徵

生物實例 1 ： CXCR2 活性之配體結合分析 使用配體結合分析來測定潛在CXCR2拮抗劑阻斷CXCR2與其任一配體之間之相互作用的能力。將穩定表現CXCR2之HEK-293細胞或表現CXCR2之人類嗜中性球離心且於分析緩衝液(20 mM HEPES pH 7.1、140 mM NaCl、1 mM CaCl₂ 、5 mM MgCl₂ 、0.1%疊氮化鈉且含有0.1%牛血清白蛋白)中重懸浮至5 × 10⁵ 個細胞/mL之濃度。結合分析設定如下：將用於篩選之化合物自最大20 μM連續稀釋，且將含有5 × 10⁴ 個細胞(對於HEK-293細胞)或3 × 10⁴ 個細胞(對於人類嗜中性球)之0.1 mL細胞添加至含有化合物之每一孔中。然後添加0.1 mL經¹²⁵ I標記之CXCL8 (自PerkinElmer; Waltham, MA獲得)，其於分析緩衝液中稀釋至約50 pM之最終濃度，從而產生約1 μCi/孔，且將板密封並在25℃下在振盪平臺上培育約3小時。將反應物抽吸至在真空細胞收穫機(Packard Instruments; Meriden, CT)上預浸於0.3%聚乙亞胺(PEI)溶液中之GF/B玻璃濾器上。將閃爍液(50 μL; Microscint 20, Packard Instruments)添加至每一孔中，將板密封且在Top Count閃爍計數器(Packard Instruments)上量測放射性。使用僅含有稀釋劑(對於總計數)或20 μM化合物之對照孔來計算化合物之總抑制%。使用來自GraphPad, Inc. (San Diego, Ca)之電腦程式Prism來計算IC₅₀ 值。IC₅₀ 值係使經標記CXCR8與受體之結合減少50%之彼等濃度。在圖1中在結合分析中具有小於100 nM之IC₅₀ 值之化合物標記為(+++)；具有100-1000 nM之IC₅₀ 值之化合物標記為(++)；且具有小於或等於20 µM但大於1000 nM之IC₅₀ 值之化合物標記為(+)。生物實例 2 ：遷移 / 趨化作用分析 可使用血清趨化作用分析來測定潛在受體拮抗劑在阻斷經由趨化因子受體(例如CXCR2)介導之遷移方面的效能。此分析通常係使用具有5 µm孔徑聚碳酸酯膜之ChemoTX®微室系統來實施。為起始該分析，藉由在室溫下在400 × g下離心來收集表現趨化因子受體之細胞(在此情形下嗜中性球係自人類全血分離)，然後以400萬個/ml懸浮於人類血清中。將所測試化合物自10 μM之最大最終濃度(或等效體積之其溶劑(DMSO))連續稀釋，且然後添加至細胞/血清混合物中。單獨地，將重組人類CXCL5 (ENA-78)以其EC₅₀ 濃度(10 nM)置於ChemoTX®板之下排孔中。將5 µm (孔徑)聚碳酸酯膜置於板上，且將20 µL細胞/化合物混合物轉移至膜之每一孔上。在37℃下將板培育45分鐘，此後移除聚碳酸酯膜且將5 µl DNA嵌入劑CyQUANT (Invitrogen, Carlsbad, CA)添加至下排孔中。使用Spectrafluor Plus讀板儀(TECAN, San Jose, CA)來量測螢光量，其對應於遷移細胞數。 本文中闡述本發明之具體實施例，包括發明者已知用於實施本發明之最佳模式。在閱讀前述描述後，所揭示實施例之變化形式可對熟習此項技術者顯而易見，且預期彼等熟習此項技術者可在適宜時採用該等變化形式。因此，意欲以不同於本文所明確闡述之方式實踐本發明，且本發明意欲包括如適用法律所容許隨附申請專利範圍中所列舉標的物之所有修改及等效內容。此外，除非本文中另有指示或上下文另外明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能的變化形式中之任何組合。 本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、登錄號及其他參考文獻均以引用方式併入本文中，如同將每一個別公開案或專利申請案特定且個別地指示以引用方式併入一般。

圖 1A-1J 提供本文所述化合物之結構及生物活性。

Claims (32)

1. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(I)：

   

   其中R¹及R²各自係獨立地選自由H、鹵素、CN、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及C_1-4鹵烷基組成之群之成員；R^3a係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、CH₂CF₃及CF₂CF₃組成之群之成員；R^3b係選自由H及D組成之群之成員；R⁴係選自由H、C_1-8烷基、-Y及C_1-4伸烷基-Y組成之群之成員；其中Y係芳基或雜芳基，且每一R⁴視情況經1至4個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)₂R^c、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a、-S(O)₂NR^aR^b、-NR^aS(O)₂R^b及-R^c，其中每一R^a及R^b獨立地選自氫、C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基，且R^c選自C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基；R^5a及R^5b各自係獨立地選自由H、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及CN組成之群之成員；R^6a及R^6b各自係獨立地選自由H、C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基組成之群之成員；或視情況R^6a及R^6b一起形成側氧基 (=O)；X係CH或N。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3a係乙基或異丙基。
3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b係H。
4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b係D。
5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R¹係甲基。
6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係CH。
7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係N。
8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^5a及R^5b中之每一者獨立地選自由H、Cl及F組成之群。
9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^6a及R^6b中之每一者獨立地選自由H及C_1-4烷基組成之群。
10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R⁴係C_1-8烷基， 其視情況經以下基團取代：-鹵素、-CN、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)₂R^c、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a、-S(O)₂NR^aR^b及-NR^aS(O)₂R^b。
11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ia)：

    

    其中R¹選自由Cl及CH₃組成之群；R^3b選自由H及D組成之群；R⁴係選自由H及C_1-8烷基組成之群之成員，其中該C_1-8烷基視情況經-CONR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)₂R^c、-NR^aR^b及-OR^a取代，其中每一R^a及R^b獨立地選自氫、C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基，且R^c選自C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基；R^5a及R^5b各自係獨立地選自由H、F、Cl及CH₃組成之群之成員；R^6a及R^6b各自係獨立地選自由H、C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基組成之群之成員；或視情況R^6a及R^6b一起形成側氧基(=O)；或其任何鹽、溶劑合物、水合物、N-氧化物或旋轉異構物。
12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b係H；R⁴係H或CH₃；R^5a係H、F或Cl；R^5b係H、F、Cl；R^6a及R^6b獨立地選自由H及CH₃組成之群，或一起形成側氧基(=O)。
13. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b係D；R⁴係H或CH₃；R^5a係H、F或Cl；R^5b係H、F、Cl；R^6a及R^6b獨立地選自由H及CH₃組成之群，或一起形成側氧基(=O)。
14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(Ib)：

    

    其中R¹選自由Cl及CH₃組成之群；R^3b選自由H及D組成之群；R⁴係選自由H及C_1-8烷基組成之群之成員，其中該C_1-8烷基視情況經-CONR^aR^b、-OC(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)₂R^c、-NR^aR^b及-OR^a取代，其中每一R^a及R^b獨立地選自氫、C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基，且R^c選自C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基；R^5a及R^5b各自係獨立地選自由H、F、Cl及CH₃組成之群之成員； R^6a及R^6b各自係獨立地選自由H、C_1-4烷基、C_1-4羥基烷基及C_1-4鹵烷基組成之群之成員；或視情況R^6a及R^6b一起形成側氧基(=O)；或其任何鹽、溶劑合物、水合物、N-氧化物或旋轉異構物。
15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b係H；R⁴係H或CH₃；R^5a係H、F或Cl；R^5b係H、F、Cl；R^6a及R^6b獨立地選自由H及CH₃組成之群，或一起形成側氧基(=O)。
16. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R^3b係D；R⁴係H或CH₃；R^5a係H、F或Cl；R^5b係H、F、Cl；R^6a及R^6b獨立地選自由H及CH₃組成之群，或一起形成側氧基(=O)。
17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：

    

    

    

    
18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係具有下式：

    
19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係具有下式：

    
20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係具有下式：

    
21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
22. 如請求項21之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他治療劑。
23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該一或多種其他治療劑選自由以下組成之群：細胞毒性化學療法、抗癌或抗腫瘤疫苗、抗免疫細胞介素療法、免疫細胞介素療法、嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor；CAR)T細胞受體、基因轉移療法及檢查點抑制劑。
24. 如請求項22之醫藥組合物，其中該一或多種其他治療劑選自由以下組成之群：阻斷CTLA-4(CD152)、PD-1(CD279)、PDL-1(CD274)、TIM-3、LAG-3(CD223)、VISTA、KIR、NKG2A、BTLA、PD-1H、TIGIT、CD96、4-1BB(CD137)、4-1BBL(CD137L)、GARP、CSF-1R、A2AR、CD73、CD47、色胺酸2,3-二氧酶(TDO)或吲哚胺2,3二氧酶(IDO)之活性之藥物，及OX40、GITR、4-1BB、ICOS、STING或CD40之激動劑。
25. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項21至24中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造用來治療CXCR2介導之疾病或病況之藥劑。
26. 如請求項25之用途，其中該CXCR2介導之疾病係急性或慢性發炎性病症。
27. 如請求項26之用途，其中該CXCR2介導之急性或慢性發炎性病症選自由以下組成之群：牛皮癬、類風濕性關節炎、輻射誘發之纖維變性肺病、自體免疫大皰性皮膚病(autoimmune bullous dermatosis；AIBD)、慢性阻塞性肺病或臭氧誘發之氣道發炎。
28. 如請求項25之用途，其中該CXCR2介導之疾病係選自由以下組成之群之癌症：橫紋肌肉瘤、路易士肺癌(Lewis lung carcinoma；LLC)、非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、腎細胞癌(renal cell carcinoma；RCC)、結腸直腸癌(colorectal cancer；CRC)、急性類骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、乳癌、胃癌、前列腺小細胞神經內分泌癌(prostatic small cell neuroendocrine carcinoma；SCNC)、肝癌、神經膠母細胞瘤、口鱗狀細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、胰臟癌、甲狀腺乳頭狀癌、骨癌及鼻咽癌。
29. 如請求項28之用途，其中該藥劑係單獨或與一或多種其他抗癌療法組合使用來治療癌症。
30. 如請求項29之用途，其中該藥劑係與以下各項中之一或多者組合使用來治療癌症：細胞毒性化學療法、抗癌疫苗、抗腫瘤疫苗、抗免疫細胞介素、免疫細胞介素療法及嵌合抗原受體(CAR)T細胞受體、基因轉移療 法。
31. 如請求項29之用途，其中該藥劑係與一或多種檢查點抑制劑組合使用來治療癌症。
32. 如請求項29之用途，其中該一或多種其他抗癌療法選自由以下組成之群：阻斷CTLA-4(CD152)、PD-1(CD279)、PDL-1(CD274)、TIM-3、LAG-3(CD223)、VISTA、KIR、NKG2A、BTLA、PD-1H、TIGIT、CD96、4-1BB(CD137)、4-1BBL(CD137L)、GARP、CSF-1R、A2AR、CD73、CD47、色胺酸2,3-二氧酶(TDO)或吲哚胺2,3二氧酶(IDO)之活性之藥物，及OX40、GITR、4-1BB、ICOS、STING或CD40之激動劑。

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