KR20030017526A - Ｉｌ-８ 수용체 길항제 - Google Patents

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브렌트 맥클랜드
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Abstract

본 발명은 케모킨, 인터루킨-8(IL-8)에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하는데 있어서 디아닐리노 스쿠아레이트의 신규 용도에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-８ 수용체 길항제 {IL-8 Receptor Antagonists}
인터루킨-8(IL-8)에는 많은 상이한 이름, 예를 들어 호중구 유인물질/활성화 단백질-1(NAP-1), 단핵구 유도성 호중구 화학주성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 화학주성 인자가 사용되어 왔다. 인터루킨-8은 호중구, 호염기구 및 T-세포의 아집단의 화학유인물질이다. 이것은 TNF, IL-1α, IL-1β 또는 LPS에 노출된 대식세포, 섬유아세포, 내피 및 상피 세포를 포함한 다수의 유핵세포, 및 LPS, 또는 FMLP와 같은 화학주성 인자에 노출될 때 호중구 자체에 의해 생성된다. [M. Baggiolini 외,J. Clin. Invest.84, 1045 (1989); J. Schroder 외,J. Immunol.139, 3474 (1987) 및J. Immunol.144, 2223(1990); Strieter 외,Science243, 1467 (1989) 및J. Biol. Chem.264, 10621(1989); Cassatella 외,J. Immunol.148, 3216 (1992)].
GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2도 또한 케모킨 α계에 속한다. IL-8과 같이 이들 케모킨도 또한 상이한 이름으로 불려져 왔다. 예를 들어, GROα, β, γ는각각 MGSAα, β 및 γ(흑색종 성장 촉진 활성)로 불려져 왔다, 문헌[Richmond 외,J. Cell Physiology129, 375(1986) 및 Chang 외,J. Immunol148, 451(1992)] 참조. CXC 모티프 바로 이전에 ELR 모티프를 갖는 상기 α계의 모든 케모킨은 IL-8 B 수용체에 결합한다.
IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78은 시험관내에서 다수의 작용을 촉진한다. 이들은 모두 호중구에 대해 화학유인물질 특성을 갖는 것으로 나타났으며, IL-8 및 GROα는 T-림프구 및 호염기구 화학주성 활성을 나타내었다. 또한, IL-8은 정상인 및 아토피성 사람 둘다의 호염기구로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있다. GRO-α 및 IL-8은 또한 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡폭발을 유도할 수 있다. IL-8은 또한 새로운 단백질 합성없이 호중구에서 Mac-1(CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착을 증가시킬 수 있다. 알려진 다수의 질환은 대량의 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2가 호중구의 축적 및 활성화를 촉진하기 때문에, 이들 케모킨은 건선 및 류마티스성 관절염을 포함한 광범위한 급성 및 만성 염증성 장애에 관련된다 [Baggiolini 외,FEBS Lett.307, 97(1992); Miller 외,Crit. Rev. Immunol.12, 17(1992); Oppenheim 외,Annu. Rev. Immunol.9, 617(1991); Seitz 외,J. Clin. Invest.87, 463(1991); Miller 외,Am. Rev. Respir. Dis.146, 427(1992); Donnely 외,Lancet341, 643(1993)]. 또한, ELR 케모킨 (CXC 모티프 바로 앞에 아미노산 ELR 모티프를 함유하는 것)은 지혈과 관련된다 [Strieter 외,Science258, 1798(1992)].
시험관내에서, IL-8, Groα,GROβ,GROγ 및 NAP-2는 7가지의 경막 G-단백질-결합 부류의 수용체, 특히 IL-8 수용체, 가장 현저하게는 B-수용체에 결합하여 활성화시킴으로써 호중구 모양 변화, 화학주성, 과립 방출 및 호흡폭발을 유도한다 [Thomas 외,J. Biol. Chem.266, 14839(1991); 및 Holmes 외,Science253, 1278(1991)]. 이러한 수용체 부류의 일원에 대한 비펩티드 소분자 길항제의 개발은 선례가 있다. 문헌[R. Freidinger:Progress in Drug Research, Vol. 40, pp.33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993] 참조. 따라서, IL-8 수용체는 신규한 항염증제의 개발을 위한 유망한 목표를 나타낸다.
다음 2가지의 고친화성 인간 IL-8 수용체 (상동성 77 %)가 특성화되었다: 고친화성으로 IL-8에만 결합하는 IL-8Rα, 및 IL-8 뿐만 아니라 GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 높은 친화성을 갖는 IL-8RB. 문헌[Holmes 등의 상기 문헌; Murphy 외,Science253, 1280(1991); Lee 외,J. Biol. Chem.267, 16283(1992); LaRosa 외,J. Biol. Chem.267, 25402(1992); 및 Gayle 외,J. Biol. Chem.268, 7283(1993)] 참조.
이 분야에서 IL-8α 또는 β 수용체에 결합할 수 있는 치료용 화합물이 여전히 필요하다. 따라서, IL-8 생성의 증가와 관련된 질환 (염증 부위로의 호중구 및 T-세포류의 화학주성의 원인임)에는 IL-8 수용체 결합의 억제제인 화합물이 유리할 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 유효량을투여하는 것을 포함하는, 케모킨이 IL-8α또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공한다. 특히, 케모킨은 IL-8이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 상기 포유동물에서 IL-8의 그 수용체에 대한 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 유용한 화학식 I의 화합물은 하기 구조로 표현된다.
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(0)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12,(CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성하고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이고;
R4및 R5는 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5,C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(0)3H, S(0)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2Rd및 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 Y 잔기가 함께 0-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성하고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
m은 1 내지 4의 정수이고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 및 임의 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 아릴알킬로부터 선택되고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의 치환된다.
본 발명은 디아닐리노 스쿠아란 화합물의 신규한 기, 이의 제조 방법, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78 매개 질환 치료에 있어서의 이의 용도, 및 이러한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 IL-8RA 및 RB 수용체에 결합하는 IL-8 또는 다른 케모킨의 억제가 필요한, 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료하기 위한 케모킨 매개 질환은 본원의 치료 방법 부분에서 나타낸 것과 같은 질환 상태를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기의 용어는 다음을 가리킨다.
ㆍ"할로" - 모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도.
ㆍ"C2-5알킬" 또는 "알킬" - 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 2 내지 5의 직쇄 및 분지쇄기로서, 그의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등이다.
ㆍ용어 "알케닐"은 쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한, 모든 경우에 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄기를 뜻하는 것으로 본원에서 사용되며, 그의 비제한적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이다.
ㆍ"아릴" - 페닐 및 나프틸.
ㆍ"헤테로아릴" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴 알킬"에서) - 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이다.
ㆍ"헤테로시클릭" (그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로시클릭알킬"에서) - 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 4원 내지 10원의 고리계로서, 그의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘이다.
ㆍ용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된, 상기 정의된 C1-10알킬을 의미하는 것으로 사용된다.
화학식 I의 화합물의 예로는
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(4-니트로-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-메톡시-벤질아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-페닐페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-메톡시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-에틸페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-페녹시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
6-클로로-3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤젠술폰아미드,
3,4-비스-(4-시아노-2-히드록시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디메틸페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-메틸-4-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-프로필페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디메톡시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로-3-메틸페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(4-니트로-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(4-니트로-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3,4-비스-(4-니트로-2-히드록시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-[(2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
3-(3-히드록시-피리딘-2-일아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온 또는 제약상 허용가능한 이들의 염이 포함된다.
<제조 방법>
화학식 I의 화합물은 합성 과정을 적용함으로써 얻을 수 있으며, 그의 일부가 하기 반응식에 설명되어 있다. 이들 반응식에서 제공된 합성은 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시켜 본원에 기술된 반응에의 적합성을 달성하는 각종 상이한 R, R1및 아릴기를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성하는데 적용가능하다. 이들 경우에, 후속되는 탈보호는 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 일단 구아니딘 핵이 만들어지면, 당업계에 널리 공지된 관능기 상호변환을 위한 표준 기법을 적용함으로써 이들 화학식의 추가의 화합물이 제조될 수 있다. 반응식이 화학식 I의 화합물로만 제시되지만, 이는 단지 설명을 위한 것이다.
목적하는 아닐린 (6-반응식 1)은 시판되는 벤족사졸리논 (1-반응식 1)으로부터 제조할 수 있다. 브롬화물 (2-반응식 1)은 아세트산 중 브롬 및 아세트산나트륨과 같은 표준 브롬화 조건을 이용하여 벤족사졸리논 (1-반응식 1)으로부터 제조할 수 있다. 브롬화물 (2-반응식 1)은 환류 DMF 중 시안화구리(I)와 같은 표준 방법을 이용하여 시안화물 (3-반응식 1)로 전환시킬 수 있다. 아미드 (3-반응식 1)는 메틸렌 클로라이드 또는 다른 적합한 유기 용매 중 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 포함하는 BOC 무수물 및 트리에틸아민과 같은 표준 조건을 이용하여 BOC 보호된 화합물 (4-반응식 1)로 전환시킬 수 있다. 옥사졸리논 (4-반응식 1)은 메탄올 중 탄산칼륨과 같은 표준 조건을 이용하여 먼저 페놀 (5-반응식 1)로 가수분해시킨 후 메틸렌 클로라이드 또는 다른 적합한 유기 용매 중 트리플루오로아세트산과 같은 표준 조건을 이용하여 BOC 보호기를 제거함으로써 목적하는 아닐린 (6-반응식 1)으로 전환시킬 수 있다.
구조 5의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같은 시판되는 디메틸에테르 스쿠아레이트 1로부터 얻어진다. 중간체 3은 디에틸에테르 스쿠아레이트 1을 환류에탄올 또는 다른 적합한 유기 용매 중에서 바람직한 아닐린 2와 반응시켜 얻을 수 있다. 목적하는 스쿠아렌 화합물 5는 스쿠아렌 3을 환류 에탄올 또는 다른 적합한 유기 용매 중에서 두번째 아닐린 4와 반응시켜 얻을 수 있다.
<합성 실시예>
이제 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 기술할 것이며, 이들은 단지 설명을 위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 제공되고, 모든 용매는 최고의 이용가능한 순도이며, 모든 반응은 아르곤 분위기에서 무수 조건하에 수행된다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격을 사용한 VG Zab 질량 분광계에서 수행되었다.1H-NMR(이후 "NMR") 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250 ㎒에서 기록되었다. 다중도는 다음과 같이 표현하였다: s=1중선, d=2중선, t=3중선, q=4중선, m=다중선 및 br은 넓은 시그날을 나타낸다. Sat.는 포화 용액을 나타내고, eq는 주요 반응물에 대한 시약의 몰 당량의 비율을 나타낸다.
3-(2,3-디클로로아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2,3-디클로로아닐린 (0.07 ㎖, 0.43 mmol)을 톨루엔 (2 ㎖) 및 DMSO (1 방울) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (100 ㎎, 0.43 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 고형분을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 톨루엔을 제거하고, 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 349 (M+).
3-(2-브로모아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-브로모아닐린 (36.9 ㎎, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 359 (M-).
3-(2-페닐아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-아미노비페닐 (36.3 ㎎, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 357.2 (M+).
3-(2-메톡시아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-메톡시아닐린 (0.024 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS(m/z) 311.4 (M+).
3-(2-에틸아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-에틸아닐린 (0.024 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 309 (M+).
3-(2-페녹시아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-페녹시아닐린 (49 ㎎, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 373 (M+).
3-(2-클로로아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-클로로아닐린 (0.023 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS(m/z) 315 (M+).
3-(2-메틸아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-메틸아닐린 (0.023 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 295 (M+).
3-(2,3-디메틸아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2,3-디메틸아닐린 (0.026 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 309 (M+).
3-(4-브로모-2-메틸아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
4-브로모-2-메틸아닐린 (40 ㎎, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS(m/z) 373 (M+).
3-(2-프로필아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-프로필아닐린 (0.030 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 323 (M+).
3-(3-클로로-2-메틸아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
3-클로로-2-메틸아닐린 (0.026 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 329 (M+).
3-(2,3-메톡시아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2,3-메톡시아닐린 (0.031 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS(m/z) 341 (M+).
3-(2-클로로-3-메틸아닐리노)-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온
2-클로로-3-메틸아닐린 (0.026 ㎖, 0.21 mmol)을 DMSO (1.5 ㎖) 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol) 용액에 가하고, 이 반응물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 HPLC (아세토니트릴:물)에서 정제하고, 생성물을 농축시켰다. 고형분을 진공에서 건조시켰다. LC-MS (m/z) 329 (M+).
3-(2-히드록시아닐리노)-4-(2-브로모아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온
톨루엔 중 2 M 트리메틸알루미늄 214 ㎕를 실온에서 브로모아닐린 (74 ㎎, 0.43 mmol)에 가하였다. 이 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반한 다음 메틸렌클로라이드 1 ㎖ 중 3-에톡시-4-(2-히드록시아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 (50 ㎎, 0.21 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후에 물로 후처리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 길슨(Gilson) HPLC로 정제한 후에 생성물 14 ㎎ (12 %)을 얻었다. LCMS (H+) 359.
3-(2-브로모아닐리노)-4-(2-히드록시-4-시아노아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온
에탄올 중 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (1.2 ㎖, 8.12 mmol) 및 3-히드록시-4-아미노벤조니트릴 (1.25 g, 8.11 mmol) 용액을 85 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 황갈색 침전물이 형성되었다. 고형분을 여과하고, 수집하였다. 3-에톡시-4-(2-히드록시-4-시아노아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 1.12 g (53 %)을 얻었다. LC/MS (H+) 259.
3-에톡시-4-(2-히드록시-4-시아노아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.7 g, 2.71 mmol)과 2-브로모아닐린 (0.47 g, 2.73 mmol)의 혼합물을 DMSO 6 ㎖ 중에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트를 가하였더니 침전물이 형성되었다. 여액을 에틸아세테이트와 물로 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 길슨 HPLC로 정제한 후 생성물 34 ㎎ (3 %)을 얻었다. LC/MS (H+) 386.
3-(2-브로모아닐리노)-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온
DMSO 2 ㎖ 중 3-에톡시-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.39 g, 1.4 mmol) 및 2-브로모아닐린 (0.36 g, 2.09 mmol) 용액을 110 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트를 가하였더니 침전물이 형성되었다. 여액을 에틸아세테이트와 물로 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 아세톤 및 헥산으로부터 적정하여 3-(2-브로모아닐리노)-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 106 ㎎ (19 %)을 얻었다. LCMS (H+) 404.
3-(2-클로로아닐리노)-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온
DMSO 2 ㎖ 중 3-에톡시-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.38 g, 1.37 mmol) 및 2-클로로아닐린 (0.23 ㎖, 2.2 mmol) 용액을 110 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트를 가하였더니 침전물이 형성되었다. 여액을 에틸아세테이트와 물로 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 3-(2-클로로아닐리노)-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 203 ㎎ (41 %)을 얻었다. LCMS (H+) 360.
3-(2,3-디클로로아닐리노)-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온
DMSO 2 ㎖ 중 3-에톡시-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.40 g, 1.44 mmol) 및 2,3-디클로로아닐린 (0.34 g, 2.10 mmol) 용액을 110 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트를 가하였더니 침전물이 형성되었다. 여과 케이크를 수집하였다. 아세톤 및 헥산으로부터 적정하여 3-(2-클로로아닐리노)-4-(2-히드록시-4-니트로아닐리노)-3-시클로부텐-1,2-디온 68 ㎎ (11 %)을 얻었다. LCMS (H+) 394.
<치료 방법>
단핵구 및(또는) 대식세포와 같은 (이에 한정되지 않음) 포유동물의 세포, 또는 I형 또는 II형 수용체로도 불리는 IL-8α 또는 β수용체에 결합하는 다른 케모킨에 의한 IL-8 사이토킨의 과다 또는 비조절 생성에 의해 악화되거나 초래된, 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 질환 상태의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 의약의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 케모킨이 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 케모킨은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이다.
화학식 I의 화합물은 사이토킨 기능, 특히 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78을 억제하기에 충분한 양으로 투여되어, 이들이 생리적 기능의 정상적인 수준으로, 또는 몇몇 경우에는 정상 미만의 수준으로 생물학적으로 하향 조절되어 질환 상태를 개선시킨다. 본 발명과 관련하여, 예를 들어 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 비정상적인 수준은 다음을 구성한다: (i) 1 피코그램/㎖ 이상인 유리 IL-8의 수준; (ii) 정상 생리적 수준 이상의 임의의, 세포와 회합된 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78; 또는 (iii) 각각 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에서 세포 또는 조직의 기저 수준 이상으로 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 존재가 생성된다.
일반적으로 t1/2가 더 길고, 화합물에 대한 경구 생체이용률이 향상된 것으로 나타난 화학식 I의 화합물이 본원에 참고로 인용되는 WO 96/25157 및 WO 97/29743에 기재되어 있다.
과도한 또는 비조절된 IL-8 생성이 질환의 악화 및(또는) 초래와 관련되는 많은 질환 상태가 있다. 케모킨 매개 질환으로는 건선, 아토피성 피부염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈성 쇼크, 다발성 대뇌 경화증, 내독소성 쇼크, 그람 음성 증후군, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편대 숙주반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스로 인한 질환, 뇌막염, 포진 뇌염, CNS 맥관염, 외상성 뇌손상, CNS 종양, 거미막하 출혈, 수술후 외상, 간질성 폐렴, 과민증, 결정유발성 관절염, 급성 및 만성 췌장염, 급성 알코올성 간염, 괴사성 위장염, 만성 정맥동염, 포도막염, 다발성근염, 맥관염, 여드름, 위궤양 및 십이지장궤양, 만성소화장애, 식도염, 설염, 기류 폐색증, 기도 과민반응, 폐쇄성 세기관지 기질화폐렴, 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐성심, 호흡곤란, 기종, 과탄산증, 과도팽창, 저산소혈증, 저산소증, 외과적 폐용량 감소, 폐섬유증, 폐고혈압증, 우심실 비대증, 유육종증, 말초기도질환, 환기-관류 불일치, 천명 및 루프스가 포함된다.
이들 질환은 주로 대량의 호중구 침윤, T-세포 침윤 또는 혈관신생 성장을 특징으로 하고, 염증 부위로의 호중구의 화학주성 또는 내피 세포의 지향성 성장의 원인인 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 생성 증가와 관련된다. 다른 염증성 사이토킨(IL-1, TNF 및 IL-6)과는 대조적으로, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78은 호중구 화학주성, 효소 방출 (비제한적인 예: 엘라스타제 방출)은 물론 초과산화물 생성 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다.IL-8 I형 또는 II형 수용체를 통해 작용하는 α-케모킨, 특히 GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78은 내피 세포의 지향성 성장을 촉진함으로써 종양의 혈관생성을 촉진할 수 있다. 그러므로, IL-8 유도성 화학주성의 억제 또는 활성화는 호중구 침윤의 직접적인 감소를 일으킬 것이다.
HIV 감염의 치료에서 최근의 증거가 또한 케모킨의 역할과 관련된다 [Littleman 외,Nature381, pp.661(1996) 및 Koup 외,Nature381, pp.667(1996)].
상기 증거는 죽상경화증 치료에서 IL-8 억제제의 용도를 또한 나타낸다. 첫번째 문헌[Boisvert 외,J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363]에서는 골수이식을 통해 간세포에서 (및, 따라서 단핵구/대식세포에서) IL-8 수용체의 부재로인해 LDL 수용체가 결핍된 마우스에서 죽상경화성 플라크 발달이 감소되는 것을 증명한다. 또다른 보충 문헌[Apostolopoulos 외,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.1996, 16:1007-1012; Liu 외,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus 외,Atherosclerosis.1996, 127:263-271; Wang 외,J. Biol. Chem.1996, 271:8837-8842; Yue 외,Eur. J. Pharmacol.1993, 240:81-84; Koch 외,Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee 외,Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; 및 Terkeltaub 외,Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53]이 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 케모킨 수용체 길항제 화합물에 의해, 급성 상황에서 CNS 손상을 치료하는 것 뿐만 아니라, CNS 손상에 민감한 것으로 보이는 사람에서 CNS 손상을 예방하기 위한 수단을 제공한다.
본원에 정의된 CNS 손상은, 개방 또는 침투 두부 외상 (예: 수술에 의한) 또는 폐쇄 두부 외상 손상 (예: 두부 영역 손상에 의한)을 모두 포함한다. 특히 뇌 영역에 대한 허혈성 발작도 또한 이 정의내에 포함된다.
허혈성 발작은, 일반적으로 색전, 혈전 또는 혈관의 국소 아테롬성 폐쇄의 결과로서, 특정 뇌 구역에 대한 혈액 공급이 불충분함으로써 일어나는 병소 신경계 장애로서 정의될 수 있다. 이 영역에서 염증성 사이토킨의 역할이 드러났으며, 본 발명은 이들 손상의 가능한 치료를 위한 수단을 제공한다. 이들과 같은 급성 손상의 경우, 비교적 거의 치료가 이루어지지 않았었다.
TNF-α는 내피 백혈구 부착 분자 발현을 포함한 전염증성 작용을 갖는 사이토킨이다. 백혈구는 허혈성 뇌 병소로 침윤해 들어가므로, TNF의 수준을 억제하거나 감소시키는 화합물이 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용할 것이다. 본원에 참고로 인용되는 문헌[Liu 외,Stroke, Vol.25., No.7, pp.1481-88(1994)] 참조.
폐쇄 두부 손상의 모델 및 혼합 5-LO/CO 제제에 의한 치료는 본원에 참고로 인용되는 문헌[Shohami 외,J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol.3, No.2, pp.99-107(1992)]에 개시되어 있다. 부종 형성을 감소시킨 치료는 치료된 동물에서 기능적인 결과를 개선시킨 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 호중구 화학주성 및 활성화의 감소에 의해 알 수 있는 바와 같이, IL-8 알파 또는 베타 수용체에 결합하는 IL-8이 이러한 수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다. 화학식 I의 화합물이 IL-8 결합의 억제제라는 발견은 본원에 기술된 시험관내 수용체 결합 분석에서 화학식 I의 화합물의 효과를 근거로 한다. 화학식 I의 화합물은 II형 IL-8 수용체의 억제제인 것으로 나타났다.
본원에 사용된 "IL-8 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 자체의 생성에 의해, 또는 다른 모노킨 (비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)의 방출을 초래하는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에 의해 기능하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환 상태로 간주된다.
본원에 사용된 "케모킨 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 (비제한적인 예: IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78)이 역할을 하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 이는 IL-8이 IL-8 자체에 의해, 또는 다른 모노킨 (비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)을 방출시키는 IL-8에 의해 역할을 하는 질환 상태를 포함할 것이다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환 상태로 간주될 것이다.
본원에 사용된 "사이토킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 사이토킨은 어떤 세포가 이들을 생성하는지에 상관없이, 모노킨 및 림포킨을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 모노킨은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단핵구와 같은 단핵 세포에 의해 생성되고 분비된 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포들은 천연 살세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 기질세포, 내피 각화세포 및 B-림프구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 림프구 세포에 의해 생성되는 것을 의미한다. 사이토킨의 비제한적인 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-베타(TNF-β)가 있다.
본원에 사용된 상기 "사이토킨"이란 용어와 유사하게, "케모킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고, 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 케모킨은 주로 세포 경막을 통해 분비되어 특정 백혈구 세포 및 백혈구, 호중구, 단핵구, 대식세포, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 화학주성 및 활성화를 초래한다. 케모킨의 비제한적인 예로는 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4 및 MCP 1, 2 및 3이 있다.
치료에 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 사용하기 위하여, 이는 표준의 제약학적 관행에 따라 제약 조성물로 제형화될 것이다. 그러므로, 본 발명은 또한 유효한 비독성 양의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 제약상 허용가능한 그의 염 및 이를 도입하는 제약 조성물은 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 흡입에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상의 과정에 따라 화학식 I의 화합물을 표준의 제약 담체와 혼합함으로써 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지의 다른 치료 활성 화합물과 함께 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 과정은 바람직한 제조에 적당한 성분들을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해함을 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 혼합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 널리 공지된 변수에 의해 지시됨을 이해할 것이다. 담체(들)은 다른 제형 성분과 상용성이고 그의 처방에 해가 되지 않는다는 점에서 "허용가능"해야 한다.
사용되는 제약 담체는, 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토즈, 백도토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 널리 공지된 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 그와 왁스의 혼합물을 포함할 수 있다.
광범위한 제제형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태, 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하지만, 약 25 ㎎ 내지 약 1 g이 바람직할 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로, 즉 비전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 상피 또는 협강에 외부에서 적용하고, 이 화합물을 귀, 눈 및 코에 주입시켜, 화합물이 혈류에 거의 들어가지 않도록 함을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 가리킨다.
국소 투여에 적합한 제제로는 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어 도포제, 로숀, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 있다. 활성 성분은, 국소 투여의 경우, 제제의 0.001 중량% 내지 10 중량%, 예를 들어 1 중량% 내지 2 중량%를 포함할 수 있다. 그러나, 제제의 10 중량% 정도를 차지하고, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.1 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 로숀은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것을 포함한다. 안구용 로숀은 임의로 살세균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 피부에 도포하기 위한 로숀 또는 도포제는 알코올 또는 아세톤과 같은 건조를 빠르게 하고 피부를 냉각시키는 제제 및(또는) 글리세롤 또는 오일, 예를 들면 피마자유 또는 낙화생유와 같은 보습제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반고체 제제이다. 이들은 활성 성분을 미분 또는 분말상 형태로 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체내 용액 또는 현탁액으로, 적합한 기계에 의해 유성 또는 비유성 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 기제는 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속 비누와 같은 탄화수소; 점질물; 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브유와 같은 천연 기원의 오일; 양모지 또는 그의 유도체 또는 스테아르산 또는 올레산과 같은 지방산 및 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔과 같은 알코올을 포함할 수 있다. 제제는 임의의 적합한 계면활성제, 예를 들어 음이온계, 양이온계 또는 비이온계 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 도입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로즈 유도체 또는 무기 물질, 예를 들어 규산 실리카와 같은 현탁제, 및 라놀린과 같은 다른 성분들도 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살세균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 적합한 방부제의 적합한 수용액에 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기에 옮겨 밀폐하고, 98 내지 100 ℃에서 30분 동안 고압살균하거나 유지시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 별법으로는, 용액을 여과에 의해 멸균하고 무균 기법에 의해 용기에 옮길 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살세균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 염화 벤즈알코늄 (0.01 %) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01 %)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 희석 알코올 및 프로필렌 글리콜이 있다.
화학식 I의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태, 예를 들어 에어로졸 제제 또는 계량 투여 흡입기는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대하여 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여량 처방은 전체 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 80 ㎎이 바람직할 것이다. 1일 비경구 투여량 처방은 전체 체중 1 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 80 ㎎일 것이다. 1일 국소 투여량 처방은 1 내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회로 0.1 ㎎ 내지 150 ㎎이 바람직할 것이다. 1일 흡입 투여량 처방은 1일 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏이 바람직할 것이다. 당업계의 숙련자라면 또한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 개별 투여의 최적량 및 간격은 치료될 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기법에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업계의 숙련자라면 치료의 최적 경로, 즉 정해진 일수동안 1일당 주어진 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 투여 수는 처리 결정 시험의 통상의 경로를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음을 이해할 것이다.
이제 본 발명을 하기 생물학적 실시예를 참조하여 기술하는데, 이들은 본 발명을 단지 설명하며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
<생물학적 실시예>
본 발명의 화합물의 IL-8 및 Gro-α 케모킨 억제 효과를 하기의 시험관내 분석에 의해 결정하였다.
수용체 결합 분석 :
비활성이 2000 Ci/mmol인 [125I]IL-8 (인간 재조합체)을 아머샴 코포레이션 (Amersham Corp., 미국 일리노이주 알링톤 하이츠 소재)으로부터 구하였다. GRO-α는 NEN(New England Nuclear)으로부터 구하였다. 다른 모든 화학물질은 분석용 등급의 것이었다. 이전에 기술된 바와 같이 [Holmes 외, Sicence, 1991, 253, 1278], 높은 수준의 재조합 인간 IL-8α형 및 β형 수용체를 챠이니즈 햄스터 난소 세포에서 각각 발현시켰다. 이전에 기술된 프로토콜에 따라 [Haour 외, J Biol Chem., 249, pp. 2195-2205(1974)] 챠이니즈 햄스터 난소 막을 균질화하였다. 단, 균질화 완충제를 10 mM 트리스-HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA(에틸렌-디아민테트라아세트산), 1 mM PMSF(α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 0.5 ㎎/ℓ 류펩틴, pH 7.5로 바꾸었다. 막 단백질 농도는 기준물질로서 소 혈청 알부민을 사용하여 피어스 캄파니(Pierce Co.) 미량분석 키트를 사용하여 결정하였다. 모든 분석은 96-웰 마이크로 플레이트 포맷으로 수행하였다. 각각의 반응 혼합물은 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03 % CHAPS를 함유하는 20 mM 비스-트리스프로판 및 0.4 mM 트리스 HCl 완충제(pH 8.0) 중에125I IL-8 (0.25 nM) 또는125I GRO-α 및 IL-8Rα막 0.5 ㎍/㎖ 또는 IL-8Rβ막 1.0 ㎍/㎖를 함유하였다. 또한, 최종 농도가 0.01nM 내지 100 μM이 되도록 DMSO에 미리 용해시킨 목적 약물 또는 화합물을 첨가하였다.125I-IL-8을 첨가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 1 시간이 지난 후, 1 % 폴리에틸렌이민/0.5 % BSA로 차단된 유리 섬유 필터매트(filtermat)상에 톰텍(Tomtec) 96-웰 수확기를 사용하여 플레이트를 수확하고, 25 mM NaCl, 10 mM 트리스 HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03 % CHAPS (pH 7.4)로 3회 세척하였다. 그 다음, 여과기를 건조시키고, 베타플레이트 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. 재조합 IL-8Rα 또는 I형 수용체는 본원에서 비허용 수용체로도 불리며, 재조합 IL-8Rβ 또는 II형 수용체는 허용 수용체로도 불린다.
본원의 합성예 1 내지 15에서 언급된 화학식 I의 시험된 화합물 모두는 IL-8 수용체 억제에 대한 허용가능한 모델에서 약 45 내지 약 1 ㎍/㎖ 미만의 IC50을 나타내었다. 또한, 시험된 이들 화합물 중에서, 실시예 1 내지 12는 거의 동일한 수치에서 Gro-α결합의 억제제인 것으로 나타났다.
화학주성 분석:
이들 화합물의 시험관내 억제 특성은 본원에 전체가 참조로 인용된 문헌[Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3]에 기술된 바와 같이 호중구 화학주성 분석에서 결정하였다. 호중구는 본원에 전체가 참고로 인용되는 문헌[Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리하였다. 화학유인물질 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ 및 NAP-2는 0.1 내지 100 nM의 농도로 48 다중웰 챔버 (미국 메릴랜드주 캐빈 죤 소재의 뉴로 프로브(Neuro Probe))의 저부 챔버에 위치시켰다. 2개의 챔버를 5 ㎛ 폴리카르보네이트 여과기에 의해 분리하였다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 상부 챔버에 세포를 첨가하기 직전에 이들을 세포 (0.001-1000 nM)와 혼합하였다. 배양은 5 % CO2가 함유된 가습된 배양기의 약 37 ℃에서 약 45 내지 90분 동안 진행시켰다. 배양이 끝나면, 폴리카르보네이트 막을 꺼내어 윗면을 세척한 다음, 디프 퀵(Diff Quick) 염색 프로토콜 (미국 일리노이주 맥고우 파크 소재의 백스터 프로덕츠(Baxter Products))을 사용하여 염색하였다. 현미경을 사용하여 케모킨에 화학주성을 나타낸 세포를 육안으로 계수하였다. 일반적으로, 각각의 샘플에 대하여 4개의 구역을 계수하고, 그 수를 평균내어 이동한 세포의 평균 수를 얻었다. 각각의 샘플을 3조씩 시험하고, 각각의 화합물은 4회 이상 반복하였다. 특정 세포 (양성 콘트롤 세포)에는 화합물을 첨가하지 않고, 이들 세포는 세포의 최대 화학주성 반응을 나타내었다. 음성 콘트롤 (자극되지 않은)이 바람직한 경우에는, 저부 챔버에 케모킨을 첨가하지 않았다. 양성 콘트롤과 음성 콘트롤의 차이는 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
엘라스타제 방출 분석:
본 발명의 화합물을 인간 호중구로부터의 엘라스타제 방출을 방지하는 능력에 대하여 시험하였다. 호중구는 문헌[Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리하였다. 링거 용액 (NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO41.03, 글루코즈 11.1, HEPES 5 mM, pH7.4)에 현탁된 PMN 0.88 ×106세포를 96 웰 플레이트의 각 웰에 50 ㎕의 체적으로 넣었다. 이 플레이트에 50 ㎕ 체적의 시험 화합물 (0.001-1000 nM), 50 ㎕ 체적 (20 ㎍/㎖)의 사이토칼라신 B 및 50 ㎕ 체적의 링거 완충제를 첨가하였다. 이들 세포를 5분 동안 가온 (37 ℃, 5 % CO2, 95 % RH)한 후, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2를 최종 농도 0.01 내지 1000 nM로 첨가하였다. 반응을 45분 동안 진행시킨 후, 96웰 플레이트를 원심분리하고 (800xg, 5분), 상층액 100 ㎕를 수거하였다. 이 상층액을 제2의 96웰 플레이트에 첨가한 후, 인산염 완충된 염수에 최종 농도 6 ㎍/㎖로 용해된 인공 엘라스타제 기질 (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 노바 바이오켐(Nova Biochem))을 첨가하였다. 즉시, 플레이트를 형광 96웰 플레이트 판독기 (사이토플루오르(Cytofluor) 2350, 미국 매사츄세츠주 베드포드의 소재의 밀리포어(Millipore))에 위치시키고, 문헌[Nakajima 외, J. Biol Chem254, 4027(1979)]의 방법에 따라 3분 간격으로 데이터를 수집하였다. PMN으로부터 방출된 엘라스타제의 양은 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 분해 속도를 측정함으로써 계산하였다.
외상성 뇌 손상에서의 TNF-α분석
본 분석에서는 실험적으로 유도된 래트의 측면 유체-타진 외상성 뇌 손상(TBI)에 따른 특정 뇌 영역에서의 종양 괴사 인자 mRNA의 발현을 시험하였다. 성장한 스프라구-덜리 래트 (n=42)를 나트륨 펜토바르비탈 (60 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시키고, 좌측 측두두골 피질에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 두뇌 손상을 가하거나 (n=18), "겉보기(sham)" 처리 (손상없는 마취 및 외과 수술, n=18)를 수행하였다. 수술 1, 6 및 24 시간 후에 동물을 단두로 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질에 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 샘플을 준비하였다. 모든 RNA를 단리시키고, 노던 블롯 혼성화를 수행하고, TNF-α 양성 대조군 RNA (대식세포=100 %)에 대해 정량화하였다. TNF-αmRNA 발현의 현저한 증가가 손상된 지 1 시간 후에 외상된 대뇌 반구의 LH (겉보기 처리와 비교, 양성 대조군의 104 ±17 %, p < 0.05), LC (105 ±21 %, p < 0.05) 및 LA (69 ±8 %, p < 0.01)에서 관찰되었다. 또한, TNF-αmRNA 발현의 증가가 손상된 지 6 시간 후에 LH (46 ±8 %, p < 0.05), LC (30 ±3 %, p < 0.01) 및 LA (32 ±3 %, p < 0.01)에서 관찰되었고, 이는 24 시간 내에 분해되었다. 대측성 대뇌 반구에서, TNF-αmRNA의 발현이 손상된지 1 시간 후에 RH (46 ±2 %, p < 0.01), RC (4 ±3 %) 및 RA (22 ±8 %)에서 증가하였고, 6 시간 후에 RH (28 ±11 %), RC (7 ±5 %) 및 RA (26 ±6 %, p < 0.05)에서 증가하였으나, 24 시간 후에는 증가하지 않았다. 겉보기 (손상없는 외과 수술) 처리 동물 또는 천연 동물에서는 대뇌 반구의 6개의 대뇌 영역 어디에서도, 어느 때에도 TNF-αmRNA의 발현에서 일관적인 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 시상 근처의 유체-타진 뇌 손상 이후에, TNF-αmRNA의 일시적인 발현이 비외상성 대뇌 반구 영역을 포함하는 특정 뇌 영역에서 변화됨을 나타낸다. TNF-α가 신경 성장 인자(NGF)를 유도하고 활성화된 성상세포로부터 다른 사이토킨의 방출을촉진하기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서의 이러한 외상후 변화는 CNS 외상에 대한 급성 및 재생성 반응 모두에서 중요한 역할을 한다.
IL-β mRNA의 CNS 손상 모델
본 분석은 래트의 실험적 측면 유체-타진 외상성 뇌 손상(TBI)에 따른 특정 뇌 영역에서의 인터루킨-1β(IL-1β) mRNA의 국부적 발현을 특징으로 한다. 성장한 스프라구-덜리 래트 (n=42)를 나트륨 펜토바르비탈 (60 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시키고, 좌측 측두두골 피질에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 뇌 손상을 가하거나 (n=18), "겉보기" 처리 (손상없는 마취 및 외과 수술)를 수행하였다. 수술 1, 6 및 24 시간 후에 동물을 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질에 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 샘플을 준비하였다. 모든 RNA를 단리시키고, 노던 블롯 혼성화를 수행하고, 뇌 조직 IL-1βmRNA의 양을 동일한 겔 상에 로드된 IL-1β양성 대식세포 RNA의 방사능에 대한 백분율로 나타내었다. 두뇌가 손상된 지 1 시간 후, IL-1βmRNA 발현의 현저하고 상당한 증가가 손상된 대뇌 반구의 LC (겉보기 동물과 비교, 양성 대조군의 20.0 ±0.7 %, n=6, p < 0.05), LH (24.5 ±0.9 %, p < 0.05) 및 LA (21.5 ±3.1 %, p < 0.05)에서 관찰되었고, 이는 손상된 지 6 시간 후까지 LC (4.0 ±0.4 %, n=6, p < 0.05) 및 LH (5.0 ±1.3 %, p < 0.05)에서 증가된 상태로 남아있었다. 겉보기 동물 또는 천연 동물에서는 각각의 뇌 영역 어디에서도 IL-1βmRNA의 발현이 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 TBI 후에, IL-1βmRNA의일시적인 발현이 특정 두뇌 영역에서 국부적으로 자극됨을 나타낸다. 사이토킨, 예를 들어 IL-1β에서의 이러한 국부적 변화는 외상후에서 역할을 한다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허출원을 포함한 (이에 한정되지 않음) 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 충분히 기술되지 않더라도 본원에 참조로 인용된다고 특별히 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에 참조로 인용된다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시태양를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 특별히 개시된 실시태양의 변형 및 개선은 하기 청구 범위의 범주에 포함된다. 추가의 설명이 없이도, 숙련자라면 상기 설명을 이용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 전매권 또는 전유권이 청구된 본 발명의 실시태양은 하기의 청구 범위와 같이 한정된다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(0)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원내지 6원 불포화 고리를 형성하고;
    q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
    t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이고;
    R4및 R5는 수소, 임의 치환된 C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭, 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R4및 R5는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아지드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭C1-4알킬, 아릴C2-10알케닐, 헤테로아릴C2-10알케닐, 헤테로시클릭C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(0)3H, S(0)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐C(O)R11, C2-10알케닐C(O)OR11, C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR12,(CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2Rd및 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 Y 잔기가 함께 0-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 불포화 고리를 형성하고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    m은 1 내지 4의 정수이고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴C1-4알킬, 임의 치환된 헤테로시클릭 및 임의 치환된 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 아릴알킬로부터 선택되고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로시클릭C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(4-니트로-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-메톡시-벤질아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(4-시아노-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-페닐페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-메톡시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-에틸페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-페녹시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    6-클로로-3-(3,4-디옥소-2-페닐아미노-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-벤젠술폰아미드,
    3,4-비스-(4-시아노-2-히드록시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디메틸페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-메틸-4-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-프로필페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-메틸-3-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2,3-디메톡시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로-3-메틸페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(4-니트로-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-브로모페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(4-니트로-2-히드록시-페닐아미노)-4-(2-클로로페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3,4-비스-(4-니트로-2-히드록시페닐아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-[(2-히드록시-페닐)-메틸-아미노]-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    3-(3-히드록시-피리딘-2-일아미노)-4-페닐아미노-시클로부트-3-엔-1,2-디온 또는 제약상 허용가능한 이들의 염을 포함하는 화합물.
  3. 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 케모킨이 IL-8α또는 β수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환 상태의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 포유동물의 질환이 케모킨 매개 질환인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 포유동물의 질환이 아토피성 피부염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈성 쇼크, 다발성 대뇌 경화증, 내독소성 쇼크, 건선, 그람 음성 증후군, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편대 숙주반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염, 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출, 호흡기 바이러스, 포진 바이러스 및 간염 바이러스로 인한 질환, 뇌막염, 포진 뇌염, CNS 맥관염, 외상성 뇌손상, CNS 종양, 거미막하 출혈, 수술후 외상, 낭성 섬유증, 조기분만, 기침, 소양증, 간질성 폐렴, 과민증, 결정유발성 관절염, 라임 관절염, 진행성 골화성 섬유이형성증, 급성 및 만성 췌장염, 급성 알코올성 간염, 괴사성 위장염, 만성 정맥동염, 포도막염, 다발성근염, 맥관염, 여드름, 위궤양 및 십이지장궤양, 만성소화장애, 식도염, 설염, 기류 폐색증, 기도 과민반응, 폐쇄성 세기관지 기질화폐렴, 기관지확장증, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 기관지염, 폐성심, 호흡곤란, 기종, 과탄산증, 과도팽창, 저산소혈증, 저산소증, 외과적 폐용량 감소, 폐섬유증, 폐고혈압증, 우심실 비대증, 유육종증, 말초기도질환, 환기-관류 불일치, 천명 및 루프스로 이루어진 군으로부터 선택되는 케모킨 매개 질환인 방법.
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