CZ20023915A3 - Antagonisté IL-8 receptoru - Google Patents

Antagonisté IL-8 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20023915A3
CZ20023915A3 CZ20023915A CZ20023915A CZ20023915A3 CZ 20023915 A3 CZ20023915 A3 CZ 20023915A3 CZ 20023915 A CZ20023915 A CZ 20023915A CZ 20023915 A CZ20023915 A CZ 20023915A CZ 20023915 A3 CZ20023915 A3 CZ 20023915A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
dione
cyclobut
ene
Prior art date
Application number
CZ20023915A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Palovich
Brent Mccleland
Guangping Bi
Michelle Werner
Katherine L. Widdowson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20023915A3 publication Critical patent/CZ20023915A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Antagonisté IL-8 receptoru
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nové skupiny dianilinoskvaranových sloučenin, způsobu jejich výroby, použití, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin při léčbě nemocí zprostředkovaných IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 a ENA-78.
Dosavadní stav techniky
Interleukinin-8 (ve zkratce IL-8) se označuje mnoha různými názvy, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (ve zkratce NAP-1), monocytem derivovaný neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytu T-buňky.
Interleukinin-8 je chemoatraktant pro neutrofily, bazofily a podskupinu T-buněk. Interleukinin-8 je produkován většinou buněk vytvářejících jádro, včetně makrofágů, fibroblastu, endoteliálních a epiteliálních buněk vystavených působení TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS, a samotnými neutrofily, pokud jsou tyto vystaveny působení LPS nebo chemoterapeutických faktorů, jako je FMLP. Podrobnější diskusi je možné nalézt v publikaci J. Clin. Invest. 1989, 84, 1045 (M. Baggiolini a spolupracovnici), v publikaci J. Immunol. 1987, 139, 3474 (J. Schroder a spolupracovnici), v publikaci J. Immunol. 1990, 144, 2223 (J. Schroder a spolupracovnici), v publikaci Science 1989, 243, 1467 (Strieter a spolupracovnici), v publikaci J. Biol. Chem. 1989, 264, 10621 (Strieter a spolupracovnici) a >· · .· ···· • · · · · * · • · · · · ♦ • · · · · · · <· · · · · · ·
v publikaci J. Immunol. 1992, 148, 3216 (Cassatella a spolupracovníci).
Do skupiny uvedeného chemokininu rovněž patří GROoí, GRO£, GROy a NAP-2. Podobně jako IL-8 i tyto chemokininy se označují různými názvy. Tak například GROoí, β, y se označují jako MGSAa, β, respektive γ (z anglického výrazu Melanoma Growth Stimulating Activity [aktivita stimulující růst melanomu]), viz publikace J.Cell Physiology 1986, 129, 375 (Richmond a spolupracovníci) a publikace J. Immunol. 1992, 148, 451 (Chang a spolupracovníci). Všechny chemokininy z uvedené skupiny a, které obsahují strukturní prvek ELR, jenž přímo předchází strukturnímu prvku CXC, se vážou k IL-δβ receptoru.
IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, NAP-2 a ENA-78 stimulují in vitro řadu funkcí. U všech těchto látek bylo prokázáno, že vykazují chemoatraktantní vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykazují chemotaktickou aktivitu vůči T-lýmfocytům a bazofilům. Kromě toho může IL-8 vyvolávat uvolňování histaminu z bazofilů, a to jak u normálních, tak u atopických jedinců, a GROoí a IL-8 mohou kromě toho vyvolávat uvolňování lysozomálního enzymu a respirační záchvat způsobený neutrofily. Bylo rovněž prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez opětovné syntézy proteinu. Tento jev může přispívat ke zvýšené přilnavosti uvedených neutrofilů k vaskulárním endoteliálním buňkám. Charakteristickým znakem mnoha známých chorob je masivní infiltrace neutrofilu. Protože IL-8, GROoí, ΟΗΟβ, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, jsou tyto chemokininy spojeny s širokou škálou akutních a chronických zánětlivých onemocnění, včetně lupénky a revmatické artritidy. Podrobněji
0 0 00·· * · 0
00000 00 0 00 0
0000000 0000 0
0 0 0 000 0000 •0 00 00 000 ·0 ·· viz publikace FEBS Lett. 1992, 307, 97 (Baggiolini a spolupracovníci), publikace Crit. Rev. Immunol. 1992, 12, 17 (Miller a spolupracovníci), publikace Annu. Rev. Immunol.
1991, 9, 617 (Oppenheim a spolupracovníci), publikace J. Clin. Invest. 1991, 87, 463 (Seitz a spolupracovníci), publikace Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 427 (Miller a spolupracovníci), publikace Lancet 1993, 341, 643 (Donnely a spolupracovníci). Kromě toho mají ELR chemokininy (tj. chemokininy, které obsahují ELR aminokyselinový strukturní prvek bezprostředně předcházející CXC strukturnímu prvku) souvislost s angiostází, viz. publikace Science 1992, 258,
1798 (Strieter a spolupracovníci).
IL-8, GROa, GRO£, GROy a NAP-2 indukují in vitro změnu tvaru neutrofilu, chemotaxi,. uvolňování granulí a respiraění záchvat, a to navázáním se k receptorům ze skupiny receptorů sedm-transmembrány, vázaných G-proteinem a jejich aktivací, zejména navázáním se k IL-8 receptorům, zejména k β-receptoru. Podrobněji je toto téma rozebráno v publikaci J. Biol. Chem. 1991, 266, 14839 (Thomas a spolupracovníci) a v publikaci Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci). Vývoj nepeptidových nízkomolekulárních antagonistů členů této skupiny receptorů byl tématem předcházejících studií. Souhrnný článek na toto téma byl uveden v publikaci R. Freidinger: Progress in Drug Research, Vol. 40, str. 33-98, Birkhauser Vérlag, Basel, 1993. Proto IL-8 receptor představuje potenciální cíl pro vývoj nových protizánětlivých činidel.
Byly zveřejněny charakterizace dvou lidských IL-8 receptorů (se 77procentní homologií) s vysokou afinitou:
IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8, a IL-8Rp, • · 4 4 ·4 4 ··
4 4 4 · · · * ·
4444 4 4 4 4 4
44 444 4 4 44 ·
4 4 « ·· · 44 • 4 44 44 444 44 který má vysokou afinitu k IL-8 a rovněž k GROoí, GROP, GROy a k NAP-2 (viz. publikace Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci), publikace Science 1991, 253, 1280 (Murphy a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 16283 (Lee a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267, 25402 (LaRosa a spolupracovníci) a publikace J. Biol. Chem. 1993, 268, 7283 (Gayle a spolupracovníci)).
V této oblasti léčení stále existuje poptávka po sloučeninách, které by byly schopné se vázat k IL-8a nebo β receptoru. Proto stavy spojené se zvýšením produkce IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilů a podskupiny T-buněk do místa zánětu) by byly příznivě ovlivněny sloučeninami, které fungují jako inhibitory vazby k IL-8 receptoru.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby choroby zprostředkované chemokininem, kterým je chemokinin, jenž se váže k IL-8a nebo β receptoru, přičemž způsob podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Uvedeným chemokininem je zejména IL-8.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu inhibice vázání IL-8 k jeho receptorům u savců, kteří potřebují tento zákrok, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
·« ··
Podle předmětného vynálezu je možné použít sloučeniny obecného vzorce (I):
OH (I) kde
Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, • ·· · β
arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, alkenyl-C (0) NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8Rs) qC (O) NR4R5, skupinu (CRgRg) qC (O) NR4Ri0, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)3Rsz skupinu (CRgRs) qC (0) Ru, alkenyl-C(O)Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) OR12, s kupinu (CRgRs) qOC (0) Ru, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Ru, skupinu (CReR8) qNHS (0) 2Ri7, skupinu (CRgR8) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Rx spolu vytvářejí skupinu O-(CH2)sO nebo pěti- až šestičlenný nenasycený kruh;
q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;
t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
s je celé číslo od 1 do 3;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou ·· · · skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
Y je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRgRe) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části oď 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku,.
·· ·· A ·· ···· • · · A AA A A A • ··· · · · A · · • fl · · · A « ** · *
heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, alkenyl-C (O) NR4R5 skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8Re) qC (O) Ru, alkenyl-C(O)Ru skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(O)Rn, skupinu (CR8R8) qC (O) OR12, skupinu (CR8R8) qOC (O) Rn, skupinu (CRgRs) qNR4C (O) Ru, skupinu (CR8R8) qNHS (O) 2Rd a skupinu (CR8Re) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu O-(CH2)sO- nebo pěti- až šestičlenný nenasycený kruh;
n je celé číslo od 1 do 5;
m je celé číslo od 1 do 4;
R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
R10 je alkyl-C (O) 2Rs skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku;
R11 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou
skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu a případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
R12 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu;
Ri? je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou. skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné použít ve veterinární medicíně při léčbě jiných savců, než lidí, u kterých je potřeba inhibovat IL-8 nebo jiné chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptorům. Skupina chemokininem zprostředkovaných nemocí savců, vůči kterým vykazují tyto sloučeniny účinek, ať už terapeutický nebo profylaktický, zahrnuje chorobné stavy, jako jsou stavy popsané níže v odstavcích týkajících se způsobu léčby.
4444
V následujícím textu je objasněn význam jednotlivých termínů používaných v tomto textu.
Výrazem „atom halogenu nebo „halo se v tomto textu rozumí všechny halogeny, tj. chlor, fluor,.brom a jod.
Výrazem „alkylová skupina obsahující od 2 do 5 atomů uhlíku nebo „alkylová skupina se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 2 do 5 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „alkenylová skupina se v tomto textu ve všech případech rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje ethenylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 2-methyl-l-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „arylová skupina nebo „aryl se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Výrazem „heteroarylová skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heteroaryloxylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina) se v tomto textu rozumí pěti- až
·· ···· desetičlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomu vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, tetrazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „heterocyklická skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina) se v tomto textu rozumí nasycený nebo částečně nenasycený čtyř- až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „arylalkylová skupina nebo „heteroarylalkýlová skupina nebo „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina se v tomto textu rozumí výše definovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je vázaná k arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupině, jež byly rovněž definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
Jako konkrétní příklad sloučeniny obecného vzorce (I) je možné uvést:
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-bromfenylamino)-cyklobut-3-en1,2-dion, ♦ · · · · · • · · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · ·· ··©· ·· ··
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dichlorfenylamino)-cyklobut-3en-1,2-dion,
3-(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en1,2-dion,
3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en-l,2 dion,
3-(2-methoxybenzylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en-l,2-dion, 3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-bromfenylamino)-cyklobut 3-en-l,2-dion,
3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dichlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-fenylfenylamino)-cyklobut-3-en1,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-methoxyfenylamino)-cyklobut-3-en
1,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-ethylfenylamino)-cyklobut-3-en1,2-dion,
3- (2-hydroxyfenylamino) -4- (2-fenoxyfenylamino) -cyklobu.t-3-en1,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlorfenylamino)-cyklobut-3-en1,2-dion,
6-chlor-3-(3,4-dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino)-2hydroxybenzensulfonamid,
3,4-bis(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-cyklobut-3-en-l,2-dion, 3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dimethylfenylamino)-cyklobut-3 en-1,2-dion,
0* «00
0 ··
0 0 · 000
0 0 0
0· 0 ·0 • 00 «0 000
0000
0 0
0 0 0 0 ·
0 0 0
00
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-methyl-4-bromfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-propylfenylamino)-cyklobut-3-en1,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-methyl-3-chlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dimethoxyfenylamino)-cyklobut3-en-l,2-dion,
3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlor-3-methylfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
3-(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-bromfenylamino)-cyklobut3-en-l,2-dion,
3-(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
3,4-bis(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-cyklobut-3-en-l,2-dion,
3-[(2-hydroxyfenyl)methylamino]-4-fenylaminocyklobut-3-en-l,2dion,
3-(3-hydroxypyridin-2-ylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en1,2-dion, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné získat použitím různých syntetických procesů, z nichž některé jsou znázorněny na níže uvedených schématech. Syntézní postupy znázorněné na těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících různé skupiny R, Ri a arylové skupiny, které podléhají chemickým reakcím, přičemž uvedené skupiny rovněž případně obsahují další substituenty, které μ::..
• · · · · f • * I» : ϊ r • · · • * 4« jsou vhodně chráněny za účelem dosažení kompatibility s reakčními podmínkami. V těchto případech se následným odchráněním těchto skupin získávají sloučeniny, jejichž povaha je zde obecně popsána. Jakmile dojde k vytvoření guanidinového jádra, je možné pomocí standardních postupů pro přeměnu funkčních skupin, které jsou odborníkovi v dané oblasti známé, získat další sloučeniny uvedených obecných vzorců. I když na níže uvedených schématech jsou zobrazeny postupy zahrnující pouze sloučeniny obecného vzorce (I), slouží tato schémata pouze pro ilustraci.
Schéma 1
a) Br2, NaOAc, HOAc; b) CuCN, DMF, reflux; c) (BOC)2O, DMAP, TEA; d) K2CO3, MeOH; e) TFA
Požadovaný anilin (β-schéma 1) je možné připravit z komerčně dostupného benzoxazolinonu (1-schéma 1). Bromid (2schéma 1) je možné připravit z benzoxazolinonu (1-schéma 1) za :
e « • · ··
15:2..
» · · · • · 9 ύ
Φ· ·· ··· standardních bromačních podmínek, jako je použití bromu a octanu sodného v kyselině octové. Bromid (2-schéma 1) je možné standardními postupy, jako je například použití kyanidu měďného v refluxujícím N,N-dimethylformamidu (DMF), převést na kyanid (3-schéma 1). Získaný amid (3-schéma 1) je možné přeměnit na sloučeninu (4-schéma 1) chráněnou BOC skupinou, přičemž při této reakci se opět používají standardní podmínky, jako je reakce s BOC anhydridem a triethylaminem v přítomnosti katalytického množství dimethylaminopyridinu v dichlormethanu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. Oxazolinon (4schéma 1) je možné převést na požadovaný derivát anilinu (6schéma 1), přičemž při této přeměně se nejprve za standardních podmínek, jako je reakce s uhličitanem draselným v methanolu, provádí hydrolýza na fenol (5-schéma 1), po které se za standardních podmínek, jako je reakce s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle, odstraňuje chrániči BOC skupina za vzniku derivátu anilinu (6-schéma 1) .
Schéma 2
4 5
»'» 4 4 .«· (ι · i 4 9 i»
Sloučeniny vzorce 5 je možné získat z komerčně dostupného dimethyletherskvarátu 1, jak je znázorněno na schématu 2. Meziprodukt 3 je možné získat reakcí dimethyletherskvarátu 1 s požadovaným derivátem anilinu 2 v refluxujícím ethanolu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. Požadovanou skvaranovou sloučeninu 5 je pak možné získat reakcí skvaranu 3 s druhým derivátem anilinu 4 v refluxujícím ethanolu nebo jiném, vhodném organickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné používat pro výrobu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické léčení jakéhokoli chorobného stavu u lidí nebo jiných savců, který je vyvolaný, neboli způsoben, nadměrnou nebo neregulovanou produkcí IL-8 cytokininu takovými savčími buňkami, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, bez omezení na uvedené příklady, nebo jinými chemokininy,. které se vážou k IL-8a nebo β receptorů, které se rovněž označují jako receptor typu I nebo typu II.
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčení nemoci zprostředkované chemokininem, kdy uvedeným chemokininem je takový chemokinin, který se váže k receptorů IL-8oí nebo β, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Uvedenými chemokininy jsou konkrétně IL-8, GROa, ΘΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici funkce cytokininu, «· ···· • 4 4 « L 4 4 4 · 4 i
3 · · *€» # ·* 4 4 · * konkrétně IL—8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 nebo NAP-2, takže jejich obsah je biologicky snížen na normální fyziologickou hladinu, nebo v některých případech na nižší než normální hladinu, a to za účelem zlepšení uvedeného chorobného stavu. Abnormální hladiny IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 zahrnují v kontextu předmětného vynálezu například: (i) hladinu volného IL-8 rovnou nebo vyšší než 1 pikogram/ mililitr; (ii) obsah jakýchkoliv buněk spojených s IL—8, GROce, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 vyšší, než je normální fyziologická úroveň; nebo (iii) přítomnost vyšší než bazální hladiny IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých dochází k produkci IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2, respektive ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu obecně vykazují delší ti/2 a lepší biologickou dostupnost než sloučeniny popsané ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 96/25157 a WO 97/29743, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Existuje mnoho chorobných stavů, na jejichž vyvolání a/nebo způsobení se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-8. Skupina nemocí zprostředkovaných chemokininem a uvedených chorobných stavů zahrnuje lupénku, atopickou dermatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti • ♦ · » ϊ8::..
• · · · • · · « • · 99 • ·
·» 9 9 hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními.viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulitidu, traumatické poranění mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krvácení, postchirurgické trauma, intersticiální pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou artritidu, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveitidu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích cest, bronchiolitis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, srdce plicní, dusnost, rozedmu plic, hyperkapnii, hyperinfláci, hypoxemii, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, pulmonární fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánů krví, sípění a lupus.
Tyto nemoci jsou primárně charakteristické mohutnou infiltrací neutrofilů, infiltrací T-buněk, nebo neovaskulárním růstem a mají souvislost se zvýšenou produkcí IL—8, GROa,
GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které jsou zodpovědné za chemotaxi neutrofilů do místa zánětu nebo směrový růst endoteliálních buněk. Na rozdíl od jiných zánětlivých chemokininů (IL-1, TNF a IL-6), IL—8, má GROa, GROP, GROy,
NAP-2 nebo ENA-78 jedinečnou vlastnost, kterou je podpora chemotaxe neutrofilů, podpora uvolňování enzymu, jako ·· ·» ··
IQ·· ·♦·· · « » <--?···# Λ Λ · ζ # 9 ···«·»{ 9 9« t · ····*»· 9 » « i *· · a ·-· 9 99 9»' ·9 například podpora uvolňování elastásy, a produkce a aktivace peroxidu. Uvedené α-chemokininy, avšak konkrétně GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typu I nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci nádorů tím, že podporují směrový růst endoteliálních,buněk. Proto by inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 mohla vést k přímému snížení infiltrace neutrofilu.
Z posledních vědeckých výsledků rovněž vyplývá role chemokininů při léčbě infekcí HIV, viz publikace Littleman a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 661 a Koup a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 667.
V současné době známé vědecké výsledky rovněž poukazují na možnost použití inhibitorů IL-8 při léčbě aterosklerózy. První odkazový materiál, kterým je publikace Boisvert a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 1998, 101, 353-363, popisuje na příkladu transplantace kostní dřeně, že absence IL-8 receptorů na kmenových buňkách (a tím i na monocytech/ makrofázích) vede ke snížení vývoje aterosklerotických destiček u myší s nedostatkem LDL receptoru. Teze, že IL-8 inhibitory je možné použít při léčbě aterosklerózy, je dále podpořena těmito publikacemi:
Apostolopoulos a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1996, 16, 1007-1012; Liu a spolupracovníci,
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17, 317-323; Rus a spolupracovníci, Atheriosclerosis, 1996, 127, 263-271; Wang a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1996, 271, 8837-8842; Yue a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 1993, 240, 81-84; Koch a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1993, 142, 1423-1431; Lee a
spolupracovníci, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; a
Terkeltaub a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb., 1994, 14,
47-53.
» · ··
20::..
* 4 4 * » • · · · ·· »i • 4 9 4· · »
4 9 4 * • Q · « • · U · « • · 94 9
444 44 44
Předmětný vynález rovněž představuje nástroj pro léčbu, v případě náhlého výskytu, a prevenci poranění CNS u jedinců, kteří jsou považováni za náchylné k tomuto poranění, a to pomocí antagonistů chemokininového receptoru, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I).
Poraněním CNS se v tomto textu rozumí jak otevřené, neboli penetrační poranění hlavy, jako je poranění způsobené chirurgickým zákrokem, tak uzavřené poranění hlavy, jako je poranění způsobené zraněním v oblasti hlavy. Tato definice rovněž zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.
Ischemickou mrtvici je možné definovat jako ohniskovou neurologickou poruchu, která je výsledkem nedostatečného přísunu krve do určité oblasti mozku, a to obvykle v důsledku embólie, trombózy nebo lokálního ateromatózního ucpání cévy. Úloha, kterou v těchto dějích hrají zánětlivé cytokininy byla nedávno objasněna a předmětný vynález představuje prostředek pro potenciální léčbu těchto poranění. Pro akutní poranění, jako jsou výše popsaná poranění, je k dispozici poměrně málo léčebných prostředků.
TNF-cí je cytokinin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese molekul přilnutého endoteliálního leukocytu. Leukocyty se infiltrují do ischemických mozkových lézí a proto by sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladinu TNF byly užitečné pro léčbu ischemického poranění mozku. Podrobněji • * ·« · *·· • · · • · · • · · · • · •: ι «· • · » ♦ «* ♦ · · « • · · · · • · * · · · viz. publikace See Liu a spolupracovníci, Stroke, 1994, 25,
1481-1488, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsnými 5-LO/CO činidly byly diskutovány v publikaci Shohami a spolupracovníci, J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology,
1992, 3, 99-107, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Bylo zjištěno, že léčba vedoucí ke snížení vzniku otoku zlepšuje funkční zakončení u takto léčených živočichů.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se podávají v množství, které je dostatečné pro inhibici IL-8, jež se váže k receptorů IL-8a nebo β, přičemž k.této inhibici dochází tím, že k uvedeným receptorům se váže sloučenina obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu, čehož důkazem je snížení chemotaxe a aktivace neutrofilů. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou inhibitory vázání IL-8 je založeno na účinku uvedených sloučenin obecného vzorce (I) při in vitro studiích vázání těchto sloučenin k uvedenému receptorů, přičemž tyto studie jsou rovněž popsány v tomto textu. Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou inhibitory receptorů IL-8 typu II.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli IL—8, GROa, GRO£, GROy, NAP-2 nebo
ENA-78, která může spočívat v samotné produkci IL—8, GROa,
GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, nebo v tom, že IL—8, GROa, ·· *· 0» · ··««·· /0 r\ 9 0 9 9 9 9 9 9··
Λ Δ 9 9 9 9 9 0 0 9 9 9 • «00000 0 « 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9»
9 99 99 999 9· 99
GROp, GROy, ΝΑΡ-2 nebo ΕΝΑ-78 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokininem se v tomto textu rozumí všechny a..jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli jakýkoli chemokinin, který se váže k IL-8a nebo β receptoru, jako je například IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, bez omezení na uvedené příklady. Skupina takovýchto chorobných stavů může například zahrnovat stav, při kterém hraje určitou roli IL-8, přičemž tato role může spočívat v samotné produkci IL—8, nebo v tom, že IL—8 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „cytokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě. Skupina cytokininů zahrnuje monokininy a lymfokininy, bez omezení na uvedené příklady, a to bez ohledu na to, které buňky je produkují. Obvykle se například uvádí, že monokinin je produkován a vyměšován buňkou obsahující jedno jádro, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž • ·
Ž3
• » e • 99 • 0 • 9 0 • · 9 0 9 · a « •
• • · · • i • 9 V •
9
• « * • · • • a « ·
• a ♦ » • · » ·
produkuje monokininy, přičemž do skupiny takovýchto buněk patří přirozené zabíjecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliální buňky, mozkové astrocyty, buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Obvykle se uvádí, že lymfokininy jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Jako příklad cytokininu je možné uvést Interleukinin-1 (IL-1), Interleukinin-β (IL-β), Interleukinin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy α (TNF-α) a faktor tumorové nekrózy β (TNF-β), bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „chemokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě, přičemž význam tohoto výrazu je podobný významu výrazu „cytokinin, jehož definice byla uvedena výše. Chemokinin je primárně vyměšován skrz buněčné transmembrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endoteliálních buněk a hladkých svalových buněk. Skupina chemokininů zahrnuje IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-la, ΜΙΡ-β, PF-4 a MCP 1, 2 a 3., bez omezení na uvedené příklady.
Aby bylo možné sloučeninu obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl používat při léčení, je obvykle třeba tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovat do podoby farmaceutického prostředku, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Dalším aspektem tohoto vynálezu tedy je farmaceutický prostředek zahrnující účinné, netoxické množství sloučeniny » · • · »·
Ž4 · ··» # · · * · • * · · »9 ·· obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mohou být zcela bez obtíží podávány jakýmkoli obvyklým způsobem podávání léků, jako například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalací. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat v běžných lékových formách, které se připravují standardními postupy, jež zahrnují smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat v běžných dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní látkou. Výše uvedené postupy mohou zahrnovat smíchávání, granulaci a lisování nebo rozpouštění uvedených složek, a to podle požadované formy výsledného přípravku. Je zřejmé, že forma a charakter daného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je dána množstvím aktivní složky, se kterou má být tento nosič, respektive ředidlo kombinován (kombinováno), způsobem podávání výsledného farmaceutického prostředku a dalšími, všeobecně známými faktory. Uvedené nosiče musí být „přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními složkami daného farmaceutického'prostředku a zároveň nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku.
Uvedený farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést laktosu, sádrovec, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako • 4 4 · 4j» » 4 4*44·
*) C« · 4 4 44 4 4 ·
4 4 9 4 9 4 4 · 9 4 9 ···· 4 · 4 4 4 4 9 • 4 9 9 4 4 »49 4 4 4 4 příklad kapalného nosiče je možné uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, vodu a podobně. Podobně může uvedený nosič nebo ředidlo zahrnovat materiál způsobující zpožděné uvolňování, přičemž takovéto materiály jsou v dané oblasti techniky dobře známé a jejich příkladem je glycerylmonostearát nebo glycerylstearát, a to samotný nebo v kombinaci s voskem.
Podle tohoto vynálezu je možné použít širokou škálu farmaceutických forem. Pokud se tedy používá pevný nosič, je možné farmaceutický přípravek vytvořit ve formě tablety nebo může mít takovýto přípravek podobu tvrdé želatinové kapsle, prášku, pelety, pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, avšak výhodně činí toto množství od přibližně 25 miligramů do přibližně 1 gramu. Pokud se používá kapalný nosič, může mít přípravek podle tohoto vynálezu formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky, tj. nesystemicky. Nesystemickým. podáváním se v kontextu tohoto vynálezu rozumí externí podávání sloučeniny obecného vzorce (I) na pokožku nebo do lícní dutiny a vkapávání uvedené sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, takže sloučenina podle předmětného vynálezu nijak výrazně nevstupuje do krevního oběhu. Na druhé straně systemickým podáváním se rozumí orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podávání.
Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro topické podávání, zahrnuje kapainé nebo £9 · · * * · 0 · ·
Ό· · · · ·· t «0 * · 0 · « 0 0 0000 ·
00«0 «0 0 000«
00 00 0 · 0 ' 0 · 00 semikapalné přípravky, jež jsou vhodné pro penetraci skrz kůži do místa zánětu, jako jsou tekuté masti, roztoky, krémy, masti a pasty, a kapky, jež jsou vhodné pro podávání do očí, uší a nosu. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může tvořit v případě farmaceutického prostředku pro topické podávání od 0,001 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Aktivní složka podle předmětného vynálezu -může nicméně tvořit až 10 hmotnostních procent, avšak výhodně tvoří méně než 5 hmotnostních procent, výhodněji od 0,1 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku.
Skupina roztoků podle předmětného vynálezu zahrnuje takové roztoky, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok, který může případně obsahovat baktericid a který je možné připravit podobným způsobem jako kapky. Roztoky nebo tekuté masti pro aplikaci na kůži mohou rovněž zahrnovat činidlo pro urychlení schnutí a pro chlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.
Krémy, masti nebo pasty podle předmětného vynálezu jsou semikapalné farmaceutické prostředky pro vnější použití, které zahrnují aktivní složku podle tohoto vynálezu. Uvedené farmaceutické prostředky je možné vyrobit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu v jemně rozmělněné nebo práškové formě, a to buď samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným ·* 4 4 4* · ······
*) π · · »4 44 · · · t l 4449 4 · « 4 · · • · · · 1 4 · 4 9 9 9 4
4 44 44 4 4444
44 44 444 44 9 9 základem, přičemž k tomuto smíchání dochází pomocí vhodného zařízení. Uvedený základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, mýdlo obsahující kov; klíh; přírodní olej, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, podzemnicový olej, ricinový olej nebo olivový olej; tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Uvedený farmaceutický prostředek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Uvedený farmaceutický prostředek může rovněž zahrnovat suspendační činidla, jako jsou přírodní kaučuky, deriváty celulosy, nebo anorganické materiály, jako jsou různé formy oxidu křemičitého, a další složky, jako je lanolin.
Kapky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a je možné je připravit rozpuštěním aktivní složky podle tohoto vynálezu ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního činidla, přičemž uvedený roztok výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je možné následně vyčeřit filtrací, převést do vhodného zásobníku, který se následně těsně uzavře a sterilizuje půl hodiny v autoklávu při teplotě od 98 °C do 100 °C. V alternativním případě je možné uvedený roztok sterilizovat filtrací a převést do uvedeného zásobníku aseptickým způsobem. Jako příklad baktericidního a fungicidního činidla, které může být obsaženo v kapkách podle předmětného vynálezu, je možné uvést nitrát nebo acetát fenylrtuti (0,002 hmotnostního procenta), benzalkoniumchlorid (0,01 hmotnostního procenta) a chlorhexidinacetát (0,01 hmotnostního procenta). Skupina činidel vhodných pro přípravu olejového roztoku zahrnuje glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
·♦ ♦· ·.
b q · · * · · t O · · · · · · • 9 9 9 9 · * • · · · · 9
99 99 9
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat parenterálně, tj. intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperá;toneálně. Obecně výhodné jsou subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání. Příslušné lékové formy pro uvedené typy podávání je možné připravit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat inhalací, tj. intranasální nebo orální inhalací. Příslušné lékové formy pro tento typ podávání, jako je aerosol nebo inhalátor s odměřováním jednotlivých dávek, je možné připravit opět běžně známými postupy.
V případě všech výše popsaných způsobů použití sloučeniny obecného vzorce (I) se denní dávka uvedené sloučeniny při orálním podávání výhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě parenetrálního podávání se denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od přibližně 0,001 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě topického podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 150 miligramů, přičemž uvedená dávka se podává v jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát až třikrát denně. V případě inhalačního podávání uvedené • φ • · · ♦ 4 •οο· * · •zy· ··· · • · · · * · • · · · * ·· # φ a sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od přibližně 0,01 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 1 miligramu/kilogram celkové tělesné hmotnosti. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že optimální množství a časový odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sloučeniny je určen povahou a rozsahem léčeného stavu, lékovou formou, způsobem a místem podávání a konkrétním pacientem, který má být léčeny přičemž uvedená optima je možné stanovit běžně používanými způsoby. Dále je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných během jednoho dne po daný počet dní, může odborník v dané oblasti zjistit pomocí běžných testů pro stanovení průběhu léčby.
Příklady provedení vynálezu
Syntetické příklady
Předmětný vynález bude dále popsán pomocí následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah. Veškeré zde uváděné hodnoty teploty jsou ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla měla nej vyšší možnou čistotu a pokud není uvedeno jinak, všechny reakce probíhaly za bezvodých podmínek v argonové atmosféře.
V níže uvedených příkladech jsou veškeré teploty udávány ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra měřena na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím ionizace bombardováním rychlými atomy (FAB). ΧΗ NMR
0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 • 0 0 · «0 0 00·«
00 00 000 «0 ·· spektra (dále označovaná jen zkratkou NMR) byla měřena na spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AM 400 při frekvenci 250 megahertz, respektive 400 megahertz. Pro označení multiplicity signálů byly použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál.
Příklad 1
3-(2,3-Dichloranilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2dion
K roztoku 100 miligramů (0,43 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu ve 2 mililitrech toluenu a 1 kapce dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,07 mililitru (0,43 milimolu) 2,3-dichloranilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Vzniklá pevná látka byla izolována filtrací, promyta ethylacetátem za účelem odstranění toluenu a vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 349 (M+) .
Příklad 2
3-(2-Bromanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 36,9 miligramu (0,21 milimolu) 2-bromanílinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí
Si · ··· acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 359 (M“) .
Příklad 3
3-(2-Fenylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 36,3 miligramu (0,21 milimolu) 2-aminobifenylu a reakčni směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakčni směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 357,2 (M+) .
Příklad 4
3-(2-Methoxyanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,024 mililitru (0,21 milimolu) 2-methoxyanilinu a reakčni směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakčni směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 311,4 (M+) .
32::..
«9 9 9 9 9 ·
9· 999 *9 ··
Příklad 5
3-(2-Ethylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dion K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,024 mililitru (0,21 milimolu) 2-ethylanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou ..kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 309 (M+) .
Příklad 6
3-(2-Fenoxyanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 49 miligramů (0,21 milimolu) 2-fenoxyanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 373 (M+) .
·33· ···
Příklad 7
3-(2-Chloranilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,023 mililitru (0,21 milimolu) 2-chloranilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 315 (M+) .
Příklad 8
3-(2-Methylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,023 mililitru (0,21 milimolu) 2-methylanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 295 (M+) .
4 44 •34? ?··
Příklad 9
3-(2,3-Dimethylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en1,2-dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,026 mililitru (0,21 milimolu) 2,3-dimethylanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 309 (M+) .
Příklad 10
3-(4-Brom-2-methylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en
1,2-dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4- (2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 40 miligramů (0,21 milimolu) 4-brom-2-methylanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110. °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 373 (M+) .
·· ··
Příklad 11
3-(2-Propylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milímolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,030 mililitru (0,21 milímolu) 2-propylanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 323 (M+) .
Příklad 12
3-(3-Chlor-2-methylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3en-l,2-dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milímolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,026 mililitru (0,21 milímolu) 3-chlor-2-methylanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 329 (M+) .
00 00 0 00 0000 •o r· · ' ···· ·· 0 •JO· ··· · · · · · ·
0000000 0000 · • · · · 00 0 0000 ·· ·· 0· 000 00 00
Příklad 13
3-(2,3-Methoxyanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,031 mililitru (0,21 milimolu) 2,3-methoxyanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě;110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 341 (M+) .
Příklad 14
3-(2-Chlor-3-methylanilino)-4-(2-hydroxyanilino)-cyklobut-3en-l,2-dion
K roztoku 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2hydroxyanilino)-cyklobut-3-en-l,2-dionu v 1,5 mililitru dimethylsulfoxidu (DMSO) bylo přidáno 0,026 mililitru (0,21 milimolu) 2-chlor-3-methylanilinu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 110 °C. Reakční směs byla přečištěna vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (s elucí směsí acetonitril/voda) a získaný produkt byl zahuštěn. Vzniklá pevná byla vysušena ve vakuu.
LC-MS (m/z) 329 (M+) .
··
•J /· ··· • · · · • · » · ·· ··
Příklad 15
3-(2-Hydroxyanilino)-4-(2-bromanilino)-3-cyklobuten-l,2-dion
K 74 miligramům (0,43 milimolu) bromanilinu bylo při teplotě místnosti přidáno 214 mikrolitrů 2molárního roztoku trimethylhliníku v toluenu. Směs byla míchána až do skončení uvolňování plynu a poté k ní byl přidán roztok 50 miligramů (0,21 milimolu) 3-ethoxy-4-(2-hydroxyanilino)-3-cyklobuten1.2- dionu v 1 mililitru dichlormethanu. Reakční směs byla ponechána reagovat přes noc při teplotě místnosti, rozložena vodou a následně vodně zpracována. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Po přečištění vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson bylo získáno 14 miligramů (12 procent) přečištěného produktu.
LC-MS (H+) 359.
Příklad 16
3-(2-Bromanilino)-4-(2-hydroxy-4-kyanoanilino)-3-cyklobuten1.2- dion
Roztok 1,2 mililitru (8,12 milimolu) 3,4-diethoxy-3cyklobuten-1,2-dionu a 1,25 gramu (8,11 milimolu) 3-hydroxy-4 aminobenzonitrilu v ethanolu byl přes noc zahříván na teplotu 85 °C. Vzniklá okrová sraženina byla izolována filtrací, čímž bylo získáno 1,12 gramu (53 procent) 3-ethoxy-4-(2-hydroxy-4kyanoanilino)-3-cyklobuten-l,2-dionu.
LC-MS (H+) 259.
Směs 0,7 gramu (2,71 milimolu) 3-ethoxy-4-(2-hydroxy-4kyanoanilino)-3-cyklobuten-l,2-dionu a 0,47 gramu
• 0 · ·· 0000 0 0 0 0 0 0
0 0 0
0 0 ·
00 (2,73 milimolu) 2-bromanilinu byla přes noc zahřívána v 6 mililitrech dimethylsulfoxidu (DMSO). Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, byl k ní přidán ethylacetát a došlo k vyloučení sraženiny. Směs byla přefiltrována a filtrát byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Po přečištění vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson bylo získáno 34 miligramů (3 procenta) přečištěného produktu.
LC-MS (H+) 386.
Příklad 17
3-(2-Bromanilino)-4-(2-hydroxy-4-nitroanilino)-3-cyklobuten1,2-dion
Roztok 0,39 gramu (1,4 milimolu) 3-ethoxy-4-(2-hydroxy-4nitroanilino)-3-cyklobuten-l,2-dionu a 0,36 gramu (2,09 milimolu) 2-bromanilinu byl přes noc zahřívána ve 2 mililitrech dimethylsulfoxidu (DMSO) na teplotu 110 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, byl k ní přidán ethylacetát a došlo k vyloučení sraženiny.
Směs byla přefiltrována a filtrát byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, Titrací z acetonu a směsi hexanů bylo získáno 106 miligramů (19 procent) 3-(2-bromanilino)-4-(2-hydroxy-4-nitroanilino)-3-cyklobuten-l,2-dionu. LC-MS (H+) 404.
»4 «59
4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 · 4 4 • ·· 4
Příklad 18
3-(2-Chloranilino)-4-(2-hydroxy-4-nitroanilino)-3-cyklobuten1,2-dion
Roztok 0,38 gramu (1,37 milimolu) 3-ethoxy-4-(2-hydroxy-4 nítroanilino)-3-cyklobuten-l,2-dionu a 0,23 mililitru (2,2 milimolu) 2-chloranilinu byla přes noc zahřívána ve 2 mililitrech dimethylsulfoxidu (DMSO) na teplotu 110 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, byl k ní přidán ethylacetát a došlo k vyloučení sraženiny.
Směs byla přefiltrována a filtrát byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Po překrystalování z ethylacetátu a směsi hexanů bylo získáno 203 miligramů (41 procent) 3-(2-chloranilino)-4-(2-hydroxy-4-nitroanilino)3-cyklobuten-l,2-dionu.
LC-MS (H+) 360.
Příklad 19
3-(2,3-Dichloranilino)-4-(2-hydroxy-4-nitroanilino)-3cyklobuten-1,2-dion
Roztok 0,40 gramu (1,44 milimolu) 3-ethoxy-4-(2-hydroxy-4 nítroanilino)-3-cyklobuten-l,2-dionu a 0,34 gramu (2,10 milimolu) 2,3-dichloranilinu byla přes noc zahřívána ve 2 mililitrech dimethylsulfoxidu (DMSO) na teplotu 110 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, byl k ní přidán ethylacetát a došlo k vyloučení sraženiny.
Směs byla přefiltrována a byl izolován filtrační koláč.
Titrací z acetonu a směsi hexanů bylo získáno 68 miligramů * · • > · φ φ · «· φφ
40: ί..
* φ φ « • φ φ φ • φ φ φ φφφφ φ · · • · · φ « ·
Λ ♦ » Φ Φ ♦ Φ
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ φ Φ ΦΦΦ φφ · φ (11 procent) 3-(2-chloranilino)-4-(2-hydroxy-4-nitroanilino)3-cyklobuten-l,2-dionu.
LC-MS (H+) 394.
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle předmětného vynálezu na chemokinin IL-8 a GROa byly stanoveny následujícím in vitro testem:
Testy vázání k receptoru [125I]IL-8 (rekombinantní lidský) byl získán od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA a jeho měrná aktivita byla 2000 Ci/milimol. GROa byl získán od společnosti NEN - New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie měly analytickou čistotu. Vysoké hladiny rekombinantního lidského receptoru IL-8 typu α a β byly jednotlivě exprimovány v buňkách vaječníků čínského křečka, a to způsobem, který byl již dřív popsán (viz. publikace Holmes a spolupracovníci, Science, 1991, 253, 1278). Membrány buněk vaječníků čínského křečka byly homogenizovány rovněž dříve popsaným způsobem (viz. publikace Haour a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1974, 249, 2195-2205) s tím rozdílem, že jako homogenizační pufr byla použita směs 10 milimolů Tris-HCl, 1 milimolu MgSOo 0,5 milimolu kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), milimolu α-toluensulfonylfluoridu (PMSF), 0,5 miligramu/litr leupeptinu, jejíž pH bylo 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla stanovena mikrotestovací soupravou od společnosti Pierce Co., přičemž při tomto stanovení se jako standard používal albumin z hovězího séra. Všechny testy byly · * ·>·· ·· · · ··· · · * · · ·
9 « φ 9 » · * * 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 » i 9 9 »9 9 9 <9 9 9 »9 provedeny na 96-jímkových mikroplatech. Každá reakční směs obsahovala 0,25 nanomolu 125I IL-8 nebo 125I GROa a 0,5 mikrogramu/mililitr IL-8Ra nebo 1,0 mikrogram/mililitr IL-8Rp membrány ve směsi 20 milimolů bis(trispropan)ového a 0,4 milimolů Tris-HCl pufru, jejíž pH bylo 8,0 a která obsahovala 1,2 milimolů MgSO4, 0,1 milimolů EDTA, 25 milimolů NaCl a 0,03 procenta CHAPS. Dále bylo do směsi přidáno testované léčivo neboli testovaná sloučenina, přičemž toto léčivo bylo předem rozpuštěno v DMSO tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace daného léčiva v rozmezí od 0,01 nanomolu do 100 mikromolů. Uvedený test byl zahájen přidáním 125I IL-8.
Po jedné hodině při teplotě místnosti bylo výše popsané plato sklizeno k tomu určeným zařízením Tomtec, a to na filtrační desku ze skleněných vláken, jež byla blokována směsí 1 procento polyethyleniminu/0,5 procenta BSA, tato deska byla třikrát promyta směsí 25 milimolů NaCl, 10 milimolů Tris-HCl, milimolů MgSO4, 0,5 milimolů EDTA, 0,03 procenta CHAPS, jejíž pH bylo 7,4. Poté byl uvedený filtr usušen a vyhodnocen na kapalinovém scintilačním.čítači Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8Ra, neboli receptor typu I, byl v této souvislosti označen také jako nepřípustný receptor a rekombinantní receptor IL-8RP, neboli receptor typu II, byl v této souvislosti označen také jako přípustný receptor.
Zástupci sloučenin obecného vzorce (I), kterými byly sloučeniny připravené v příkladech 1 až 15, vykázali v případě přípustných modelů inhibiční aktivity vůči receptorů IL-8 koncentraci IC50 od přibližně 45 mikrogramů/mililitr do přibližně <1 mikrogram/mililitr. Z těchto testovaných sloučenin bylo u sloučenin podle příkladů 1 až 12 zjištěno, že .:
« . « «
4*2 · · · · : :: :
• · * Λ • * . » · při přibližně stejné koncentraci docházelo rovněž k inhibici vazby Groa.
Test chemotaxe
In vitro inhibiční vlastnosti shora uvedených sloučenin byly stanoveny při testu chemotaxe neutrofilu, který byl proveden způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3., jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Chemoatraktanty, kterými byly IL-8, GROoí, GROp, GROy a NAP-2 byly v koncentraci v rozmezí od 0,1 nanomolu do 100 nanomolů umístěny do spodní komory 48-jímkové komory (Neuro Probe,
Cabin John, MD, USA). Uvedené dvě komory byly od sebe odděleny polykarbonátovým filtrem o tloušťce 5 mikrometrů. Při testování sloučenin podle předmětného vynálezu byly tyto sloučeniny smíchány s uvedenými buňkami (v koncentraci od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů) těsně před přidáním uvedených buněk do horní komory. Inkubace byla ponechána probíhat ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou obsahující 5 procent CO2 při teplotě přibližně 37 °C po dobu 45 až 90 minut. Na konci inkubace byla odstraněna uvedená polykarbonátová membrána, její vrchní strana byla omyta a následně byla uvedená membrána obarvena, přičemž při tomto barvení byl použit postup Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA) . Buňky, které byly chemotaxovány do daného chemokininu byly vizuálně čítány za pomocí mikroskopu. Pro každý vzorek byly obvykle črtána čtyři pole a zjištěný počet byl zprůměrován, čímž byl získán • · ·* · · ·
• ··· • · · • · 4 ♦4 ft 4 4
9 4 4 4 4 4 » · · 9 · 9 • · 4 e 4 * 9 '» » 9 4 * · 9 průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl testován trojmo a každá sloučenina byla testována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (které sloužily jako pozitivní srovnávací buňky) nebyla přidána žádná sloučenina a tyto buňky tak představovaly maximální chemotaktickou odezvu uvedených buněk. V případě, kdy bylo žádoucí použít negativního srovnání (nestimulovaných buněk), nebyl do spodní komory přidán žádný chemokinin. Rozdíl mezi aktivitou pozitivních srovnávacích buněk a aktivitou negativních srovnávacích buněk představoval chemotaktickou aktivitu uvedených buněk.
Test uvolňování elastasy
Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na jejich schopnost zabránit uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1. Do každé jímky 96-jímkového plata bylo umístěno 0,88 χ 10δ PMN buněk suspendovaných v Ringerově roztoku (který obsahoval NaCl 118, KC1 4,56, NaHCO3 25,
KH2PO4 1,03, glukosu 11,1, HEPES 5 mikromolů a jehož pH bylo 7,4), přičemž každá z jímek obsahovala 50 mikrolitrů uvedené suspenze. Do plata bylo přidáno 50 mikrolitrů testované sloučeniny (v množství od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů), mikrolitrů roztoku cytochalasinu B (o koncentraci 20 mikrogramů/mililitr) a 50 mikrolitrů Ringerova roztoku. Takto ošetřené buňky byly 5 minut zahřívány na teplotu 37 °C v atmosféře obsahující 5 procent CO2 a při relativní vlhkosti 95 procent a následně k nim byl přidán IL-8, GROoí, GROp, GROy nebo NAP-2 v konečné koncentraci od 0,01 nanomolu do 1000 nanomolů. Reakce byla ponechána běžet 45 minut, poté bylo
• • ·'· • 999 9« 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « •
• e 9
9 • 9 • « 9 9 9 9
• 9 • * 99 9 9 * • 9
uvedené plato odstředěno (800 x G, 5 minut) a bylo izolováno 100 mikrolitrů supernatantu. Tento supernatant byl nejprve přidán do druhého 96-jímkového plata a poté k němu byl přidán umělý elastasový substrát (konkrétně MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, který byl získaný od společnosti Nova Biochem, La Jolla, CA, USA), přičemž tento substrát byl rozpuštěn v solance pufrované fosfátovým pufrem a jeho výsledná koncentrace byla 6 mikrogramů/mililitr. Okamžitě po přidání uvedeného substrátu bylo plato umístěno do fluorescenčního čítače 96-jímkového plata (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) a způsobem popsaným v publikaci Nakajima a spolupracovníci, J. Biol. Chem.,1979, 254, 4027 byly v 3minutových intervalech odečítány příslušné údaje. Množství elastasy uvolněné z PMN buněk bylo vypočteno měřením rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC.
TNF-oí při testu traumatického poranění mozku
Tento test sloužil pro vyzkoušení exprese mRNA faktoru tumorové nekrózy v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys SpragueDawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (60 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalu, tj. 2,4 atmosféry), přičemž centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálním kortexem (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění, n=18). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění * · <9 · · «····· · ·«·· ·· « • ·«· # · · · · ·
4?5 • · · · · · ··«· * «ί ·· ··· · · · 9 byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC) , z kortexu přiléhajícího k poraněnému parietálnímu kortexu (LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA) , z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována totální RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, která byla kvantifikována relativně k TNF-α pozitivnímu kontrolnímu vzorku RNA (makrofág = 100 procent). V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese TNF-cř mRNA v LH (104±17 % z pozitivního kontolního vzorku, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LC (105±21 %, p<0,05) a v LA (69±8 %, p<0,01). Zvýšená exprese TNF-α mRNA byla pozorována rovněž po 6 hodinách po zranění v LH (46+8 %, p<0,05), v LC (30±3 %, p<0,01) a v LA (32±3 %, p<0,01), přičemž tato zvýšená exprese vymizela do uplynutí 24 hodin od zranění. V protilehlé hemisféře byla zvýšená exprese TNF-α mRNA pozorována 1 hodinu po poranění v RH (46+2 %, p<0,01), v RC (4±3 %) a v RA (22±8 %) a 6 hodin po poranění v RH (28+11 %), v RC {7±5 %) a v RA (26±6 %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj. u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyly v žádné z uvedených 6 oblastí mozku a po uplynutí všech výše uvedených časových intervalů pozorovány konzistentní změny v expresi TNF-α mRNA. Tyto výsledky prokázaly, že po parasagitálním poranění mozku, vyvolaném laterální tekutinou a poklepem, dochází v určitých oblastech mozku k dočasným změnám v expresi TNF-α mRNA, a to včetně oblastí mozku náležejících do neporaněné hemisféry. Protože TNF-α je schopen indukovat £6
A » • AAA • AAA
A faktor růstu nervu (NGF) a stimulovat uvolňování dalších cytokininů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna v expresi genu TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odezvě na poranění CNS.
Model poranění CNS pro mRNA IL-β
Tento test sloužil pro charakterizaci regionální exprese mRNA interleukininu-ΐβ (IL-Ιβ) v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys Sprague-Dawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (60 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalu, tj. 2,4 atmosféry), přičemž střed centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálním kortexem (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC), z kortexu přiléhajícího k poraněnému parietálnímu kortexu.(LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA), z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována celá RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, a množství IL-Ιβ mRNA přítomné v mozkové tkáni bylo vyjádřeno jako relativní radioaktivita v procentech, vztažená k pozitivnímu kontolnímu vzorku IL-Ιβ RNA makrofágu, která byla nanesena na stejný gel. V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese IL-Ιβ mRNA v LC (20,0±0,7 % z pzitivního kontolního vzorku, n=6, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LH (24,5±0,9 %, p<0,05) a v LA (21,5±3,1 %, p<0,05), přičemž tato exprese zůstala zvýšená až 6 hodin po zranění v LC (4,0±0,4 %, n=6, p<0,05) a v LH (5,0+1,3 %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj. u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyla v žádné z uvedených 6 oblastí mozku pozorována exprese IL-Ιβ mRNA. Z výsledků těchto testů vyplývá, že po traumatickém poranění mozku (TBI) dochází v určitých oblastech mozku dočasně k regionální stimulaci exprese mRNA IL-Ιβ. Tyto regionální změny v cytokininech, jako je IL-Ιβ, hrají určitou roli při posttraumatické patologické nebo regenerativní odezvě na poranění CNS.
Obsah všech publikací, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Výše uvedený text zcela popisuje podstatu předmětného vynálezu, včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení konkrétně popsaných provedení předmětného vynálezu rovněž spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Průměrný odborník v dané oblasti techniky by měl být na základě výše uvedeného popisu schopen využívat předmětný vynález v jeho plném rozsahu, aniž by za tímto účelem bylo potřeba uvádět upřesňující informace. Z tohoto důvodu slouží všechny výše popsané příklady pouze pro ilustraci a lepší ¢8::.. : :
« · · · » © © • · · · © · ·· ·· ·© pochopení podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    OH (i) kde
    Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRsRs) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou • « .4 • · • · skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNíhjRs, alk.enyl-C (0) NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) qC (O) NR4R5, skupinu (CRgRg) qC (0) NR4R10, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)3R8, skupinu (CRgR8) qC (O) Rn, alkenyl-C (O) Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(0)ORu skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) qC (O) OR12, skupinu (CRgRg) qOC (O) Rn, skupinu (CRgRg) qNR4C (0) Ru, skupinu (CRgRg) qNHS (O) 2Rn, skupinu (CRgRg) q a skupinu (O)2NR4R5, nebo dvě skupiny Ri spolu vytvářejí skupinu O-(CH2)SO nebo pěti- až šestičlenný nenasycený kruh;
    q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;
    t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
    s je celé číslo od 1 do 3;
    R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, ·· »··4 případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoři pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
    Y je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu (CRgRs) qS (O) tR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou • 4 «4 r?O * · ♦ ·
    3Z · ··· · 4
    4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4
    44 44 «4 <· ·4 * 4
    4 4 4
    4 4 · skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylaikenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4Rs, alkenyl-C(O)NR4R5 skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4R5, skupinu (CR8R8) qC (O) NR4Ri0, skupinu S(O)3H, skupinu S(O)3R8, skupinu (CRgRs) qC (O) Ru, alkenyl-C(0)Ru skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORu skupinu, která v alkenylové části obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu C(0)Rn, skupinu (CR8R8) qC (O) OR12, skupinu (CRgRg) q0C (O) Rn, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) Ru, skupinu (CR8R8) qNHS (O) 2Rd a skupinu (CR8R8) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Y spolu mohou vytvářet skupinu 0-((¾) SO- nebo pěti- až šestičlenný nenasycený kruh;
    n je celé číslo od 1 do 5;
    m je celé číslo od 1 do 4;
    R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
    » A Ί _ ♦ 9 « · · • · · » · · « » « «
    R10 je alkyl-C (O) 2R8 skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku;
    Ru je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku-, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu a případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
    R12 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu a případně substituovanou arylalkylovou skupinu;
    Rn je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující
  3. 3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-bromfenylamino)-cyklobut-3en-1,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dichlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-4-fenylaminocyklobut-3en-1,2-dion,
    3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-fenylaminocyklobut-3en-1,2-dion,
    3-(2-methoxybenzylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en1,2-dion,
    3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-bromfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dichlorfenylamino) -cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-fenylfenylamino)-cyklobut-3 en-1,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-methoxyfenylamino)-cyklobut 3-en-l,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-ethylfenylamino)-cyklobut-3 en-1,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-fenoxyfenylamino)-cyklobut3-en-l,2-dion, • ·· ·
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlorfenylamino)-cyklobut-3 en-1,2-dion,
    6-chlor-3-(3,4-dioxo-2-fenylaminocyklobut-l-enylamino)-2 hydroxybenzensulfonamid,
    3.4- bis(4-kyano-2-hydroxyfenylamino)-cyklobut-3-en-l,2dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dimethylfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-methyl-4-bromfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-propylfenylamino)-cyklobut3-en-l,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-methyl-3-chlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2,3-dimethoxyfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlor-3-methylfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3-(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-bromfenylamino)cyklobut-3-en-í,2-dion,
    3-(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-4-(2-chlorfenylamino)cyklobut-3-en-l,2-dion,
    3.4- bis(4-nitro-2-hydroxyfenylamino)-cyklobut-3-en1,2-dion,
    3-[(2-hydroxyfenyl)methylamino]-4-fenylaminocyklobut3-en-l,2-dion,
    3-(3-hydroxypyridin-2-ylamino)-4-fenylaminocyklobut-3-en
    1,2-dion, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
    ·· ··· · ·· ·· ·« sjft Ό « · · · « « • · · · · · · • · · · · · ·· ·· tt ttt • · · · • · · · • · · · ·
    3. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
  4. 4. Způsob léčby chemokininem zprostředkovaného chorobného stavu, kdy dochází k vázání uvedeného chemokininu k receptorů IL-8oí nebo β u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený savec je postižen chemokininem zprostředkovaným chorobným stavem vybraným ze skupiny zahrnující 17.
  6. 6. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedený savec je postižen chemokininem zprostředkovaným chorobným stavem vybraným ze skupiny zahrnující, atopickou dermatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický šok, lupénku, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulitidu, • 9 99
    37::..
    9 9 9 9
    9 · « 9
    99 99
  7. 9 99 9 traumatické poranění mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krvácení, postchirurgické trauma, cystickou fibrózu, předčasné porodní stahy, kašel, svědění, intersticiální pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou artritidu, lymskou artritidu, fibrózní dysplazii, ossificans progressiva, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveitidu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích cest, bronchiolitis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, srdce plicní, dušnost, rozedmu plic, hyperkapnii, hyperinfláci, hypoxemii, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, pulmonární fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánů krví, sípění a lupus.
CZ20023915A 2000-05-30 2001-05-30 Antagonisté IL-8 receptoru CZ20023915A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20791100P 2000-05-30 2000-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023915A3 true CZ20023915A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=22772466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023915A CZ20023915A3 (cs) 2000-05-30 2001-05-30 Antagonisté IL-8 receptoru

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7008962B2 (cs)
EP (1) EP1284956A4 (cs)
JP (1) JP2004509070A (cs)
KR (1) KR20030017526A (cs)
CN (1) CN1454204A (cs)
AU (1) AU2001266640A1 (cs)
BR (1) BR0110968A (cs)
CA (1) CA2411323A1 (cs)
CZ (1) CZ20023915A3 (cs)
HU (1) HUP0302382A3 (cs)
IL (1) IL152775A0 (cs)
MX (1) MXPA02011868A (cs)
NO (1) NO20025754D0 (cs)
PL (1) PL366230A1 (cs)
WO (1) WO2001092202A1 (cs)
ZA (1) ZA200209664B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829085B2 (en) 1999-07-14 2010-11-09 Life Sciences Research Partners Vzw Methods of treating hemostasis disorders using antibodies binding the C1 domain of factor VIII
WO2005016455A2 (en) 2003-08-14 2005-02-24 D. Collen Research Foundation Vzw Antibodies against factor viii with modified glycosylation in the variable region
DE60230722D1 (de) * 2001-01-16 2009-02-26 Smithkline Beecham Corp Il-8-rezeptor-antagonisten
ATE346043T1 (de) * 2001-01-16 2006-12-15 Smithkline Beecham Corp Il-8-rezeptorantagonisten
AU2002303084B2 (en) * 2001-02-02 2006-05-25 Pharmacopiea, Inc. 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2 -diones as CXC chemokine receptor antagonists
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
DK1818325T3 (da) * 2001-04-16 2010-05-31 Schering Corp 3,4-di-substituerede cyklobuten-1,2-dioner som CXC-chemokin receptorligander
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
MXPA04003439A (es) 2001-10-12 2004-07-08 Schering Corp Compuestos de maleimida 3,4 disustituidos como antagonistas de receptor de quimiocina cxc.
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
MXPA04009127A (es) 2002-03-18 2005-01-25 Schering Corp Tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas.
AR040734A1 (es) * 2002-07-30 2005-04-20 Pharmacopeia Drug Discovery Ciclobuten 1,2- dionas 3, 4- di -sustituidas como ligandos del receptor de quimiocina cxc
AU2003288922A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Pharmacopeia, Inc. Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
MXPA06007076A (es) 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
US7671212B2 (en) 2003-12-22 2010-03-02 Schering Corporation Isothiazole dioxides as CXC- and CC-chemokine receptor ligands
US20070249625A1 (en) * 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
CA2613607A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
DE602006017849D1 (de) 2005-06-29 2010-12-09 Schering Corp 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc-chemokinrezeptors
WO2007124423A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
BRPI0710232B8 (pt) * 2006-04-21 2021-05-25 Glaxosmithkline Llc composto antagonista do receptor de il-8, composição farmacêutica que compreende o dito composto e uso do mesmo para o tratamento de uma doença mediada por quimiocina
AR061571A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un
US20090041753A1 (en) * 2006-09-26 2009-02-12 Miller Robert H Cytokine signaling
WO2015027160A2 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Northeastern University Allosteric modulators of the cannibinoid 1 receptor
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
JP2020530848A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３，４−二置換３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその使用
AU2019205786B2 (en) 2018-01-08 2023-12-14 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of CCR6 or CXCR2

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
AR033803A1 (es) * 2000-03-01 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos de dianilino escuarano, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas

Also Published As

Publication number Publication date
EP1284956A4 (en) 2005-08-24
WO2001092202A1 (en) 2001-12-06
US7008962B2 (en) 2006-03-07
IL152775A0 (en) 2003-06-24
US20050267165A1 (en) 2005-12-01
JP2004509070A (ja) 2004-03-25
MXPA02011868A (es) 2003-04-10
BR0110968A (pt) 2005-05-10
NO20025754L (no) 2002-11-29
CN1454204A (zh) 2003-11-05
ZA200209664B (en) 2004-04-08
NO20025754D0 (no) 2002-11-29
KR20030017526A (ko) 2003-03-03
AU2001266640A1 (en) 2001-12-11
HUP0302382A3 (en) 2004-09-28
HUP0302382A2 (hu) 2003-12-29
PL366230A1 (en) 2005-01-24
CA2411323A1 (en) 2001-12-06
EP1284956A1 (en) 2003-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023915A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6300325B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
EP1261328B1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6566387B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20014472A3 (cs) Antagoniské IL-8 receptoru
CZ20023192A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6653347B2 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20023075A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US6221889B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20014246A3 (cs) Antagonista receptoru IL-8
US20030032802A1 (en) IL8-receptor antagonists
US20030028042A1 (en) Il8-receptor antagonists
US20030078250A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20023076A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20014490A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru