CZ20023007A3 - Antagonisté IL-8 receptoru - Google Patents

Antagonisté IL-8 receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20023007A3
CZ20023007A3 CZ20023007A CZ20023007A CZ20023007A3 CZ 20023007 A3 CZ20023007 A3 CZ 20023007A3 CZ 20023007 A CZ20023007 A CZ 20023007A CZ 20023007 A CZ20023007 A CZ 20023007A CZ 20023007 A3 CZ20023007 A3 CZ 20023007A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
optionally substituted
chloro
Prior art date
Application number
CZ20023007A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine L. Widdowson
Qi Jin
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20023007A3 publication Critical patent/CZ20023007A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Antagonisté IL-8 receptoru
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nové skupiny difenylmočovincvých sloučenin substituovaných sulfonamidovou skupinou, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny, způsobu jejich výroby a použití těchto sloučenin při léčbě nemocí zprostředkovaných IL-8, GROa, GROp, GROy, ΝΆΡ-2 a ENA-78.
Dosavadní stav techniky
Interleukinin-8 (ve zkratce IL-8) se označuje mnoha různými názvy, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (ve zkratce NAP-1), monocytem derivovaný neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a chemotaktický faktor lymfocytů T-buňky.
Interleukinin-8 je chemoatraktant pro neutrofily, bazofi.y a podskupinu T-buněk. Interleukinin-8 je produkován většinou buněk vytvářejících jádro, včetně makrofágů, fibroblastů, endoteliálních a epiteliálních buněk vystavených působení TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS, a samotnými neutrofily, pokud jsou tyto vystaveny působení LPS nebo chemoterapeutických faktorů, jako je FMLP. Podrobnější diskusi je možné nalézt v publikaci J. Clin. Invest. 1989, 84, 1045 (M. Baggiolini a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol, 1987, 139, 3474 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci J. Immunol. 1990, 144, 2223 (J. Schroder a spolupracovníci), v publikaci Science 1989, 243, 1467 (Strieter a spolupracovníci}, v publikaci J. Biol. Chem. 1989, 264, 10621 (Strieter a spolupracovníci) a • 4 v publikaci J. Immunol. 1992, 148, 3216 (Cassatella a spolupracovníci).
Do skupiny uvedeného chemokininu rovněž patří GROa, GROĚ, GROy a NAP-2. Podobně jako IL-8 i tyto chemokininy se označují různými názvy. Tak například GROa, β, γ se označují jako MGSAa, β, respektive γ (z anglického výrazu Melanoma Growth Stimulating Activity [aktivita stimulující růst melanomu]), viz publikace J. Cell Physiology 1986, 129, 375 (Richmond a spolupracovníci) a publikace ď. Immunol. 1992, 148, 451 (Chang a spolupracovníci). Všechny chemokininy z uvedené skupiny a, které obsahují strukturní prvek ELR, jenž přímo předchází strukturnímu prvku CXC, se vážou k IL-δβ receptoru (CXCR2).
IL-8, GROa, GRQβ, GROy, NAP-2 a ENA-78 stimulují in vitro řadu funkcí. U všech těchto látek bylo prokázáno, že vykazují chemoatraktantni vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykazují chemotaktickou aktivitu vůči T-lymfocytům a bazofilům. Kromě toho může IL-8 vyvolávat uvolňování histaminu z bazofilů, a to jak u normálních, tak u atopických jedinců, a GROa a IL-8 mohou kromě toho vyvolávat uvolňování lysozomélního enzymu a respirační záchvat způsobený neutrofily. Bylo rovněž prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez opětovné syntézy proteinu. Tento jev může přispívat ke zvýšené přilnavosti uvedených neutrofilú k vaskulárním endoteliálním buňkám. Charakteristickým znakem mnoha známých chorob je masivní infiltrace neutrofilú. Protože IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilú, jsou tyto chemokininy spojeny s širokou škálou akutních a chronických zánětlivých onemocnění, včetně lupénky a revmatické artritidy. Podrobněji · 4 · • · · »· ··· · * * * , • * 4 ♦ 4 · * • * * .
4« ···« viz publikace FEBS Lett. 1992, 307, 97 (Baggiolini a spolupracovníci), publikace Crit. Rev. Immunol. 1992, 12, 17 (Miller a spolupracovníci), publikace Annu. Rev. Immunol.
1991, 9, 617 (Oppenheim a spolupracovníci), publikace J. Clin.
Invest. 1991, 87, 463 (Seitz a spolupracovníci), publikace
Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 146, 427 (Miller a spolupracovníci), publikace Lancet 1993, 341, 643 (Donnely a spolupracovníci). Kromě toho mají ELR chemokiníny (tj. chemokininy, které obsahují ELR aminokyselinový strukturní prvek bezprostředně předcházející CXC strukturnímu prvku) souvislost s angiostází, viz. publikace Science 1992, 258,
1798 (Strieter a spolupracovníci).
IL-8, GRCcť, GROP, GROy a NAP-2 indukují in vitro změnu tvaru neutrofilu, chemotaxi, uvolňování granulí a respirační záchvat, a to navázáním se k receptorům ze skupiny receptorů sedm-transmembrány, vázaných G-proteinem a jejich aktivací, zejména navázáním se k IL-8 receptorům, zejména k β-receptoru. Podrobněji je toto téma rozebráno v publikaci J. Biol. Chem. 1991, 266, 14839 (Thomas a spolupracovníci) a v publikaci Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci). Vývoj nepeptidových nízkomolekulárních antagonistů členů této skupiny receptorů byl tématem předcházejících studií. Souhrnný článek na toto téma byl uveden v publikaci R. Freidinger: Progress in Drug Research, Vol. 40, str. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel, 1993. Proto IL-8 receptor představuje potenciální cíl pro vývoj nových protrzánětlivých činidel.
Byly zveřejněny charakterizace dvou lidských IL-8 receptorů (se 77procentní homologií) s vysokou afinitou: IL-8Rqí, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8, a IL-8P.B, který má vysokou afinitu k IL-8 a rovněž k GROa, GROp, GROy a k NAP-2 (viz. publikace Science 1991, 253, 1278 (Holmes a spolupracovníci), publikace Science 1991, 253, 1230 (Murphv a spolupracovníci), publikace J. Bicí. Chem. 1992, 267, 16283 (Lee a spolupracovníci), publikace J. Biol. Chem. 1992, 267,
25402 (LaRosa a spolupracovníci) a publikace J. Biol. Chem. 1993, 268, 7283 (Gayle a spolupracovníci)).
V této oblasti léčení stále existuje poptávka po sloučeninách, které by byly schopné se vázat k iL-8oí nebo β receptorů. Proto stavy spojené se zvýšením produkce IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilů a podskupiny T-buněk do místa zánětu) by byly příznivě ovlivněny sloučeninami, které fungují jako inhibitory vazby k IL-8 receptorů.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby choroby zprostředkované chemokininem, kterým je chemokinin, jenž se váže k IL-8a nebo β receptorů, přičemž způsob podle předmětného vynálezu zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Uvedeným chemokininem je zejména IL-8.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu inhibice vázání IL-8 k jeho receptorům u savců, kteří potřebují tento zákrok, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
nu je možné použít sloučeniny
OH
Η H (I) skupiny zahrnující atom vodíku,
Dále jsou předmětem tohoto vynálezu nové sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceutické kompozice zahrnující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Podle předmětného vynále: obecného vzorce (I) :
(Rb)2NS(O)2^ (R>
kde
Rb je nezávisle vybraná ze skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu 0Ra, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylová části od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylová části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny • ·
tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu OC(O)NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O}m'Ra, skupinu C(O)NR6R7, skupinu C(O}OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S(O)2NR6R7 a skupinu NHS (0) 2Ra, nebo dva substituenty Rb jsou spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh může být případně substituovaný a obsahuje kromě atomů uhlíku od 1 do 3 případně substituovaných skupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující NRa, O, S, SO a S02;
Ra je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové částí od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, skupinu COORa, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované;
m je celé číslo od 1 do 3;
τπ' je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
je celé číslo od 1 do 3;
je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;
je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
je celé číslo od 1 do 3;
Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu S(O)tR4, skupinu (CRsRa) qS (O) CR4, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyioxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) qNR4R5, skupinu {CRaR8) qC (O) NR4R5, alkenyl-C (O) NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRa) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3R3, skupinu (CR8R8) qC (O) Ru, alkenyl-C (O) Ru skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, skupinu (CR8R8) qOC (O) Ru, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) R1X, skupinu (CR8R8) qC (NR4)NR4R5, skupinu (CR8R8) qNR4C (NR5) Ru, skupinu (CR8R8) qNHS (O) 2Ri3, skupinu (CR8Ra) qS (O) 2NR4RS, nebo dvě skupiny Rx spolu vytvářejí skupinu O-(CH2) SO nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylová a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové
I « • · části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
R6 a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroaryiovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a alkylheteroalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Rg a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
Y je vybraná ze skupiny zahrnující furan, thiofen, pyrrol, oxazol, imidazol, thiazol, pyrazol, isooxazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol nebo 1,2,4-oxadiazol,
1,2,3-triazol nebo 1,2,4-triazol, 1,2,3-thiadiazol nebo 1,2,4 -thiadiazol, pyridin, pyrimidin, pyrídazin, pyrazin,
1.3.5- triazin nebo 1,2,3-triazin nebo 1,2,4-triazin,
1.2.4.5- tetrazin, indol, benzofuran, indazol, benzimidazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, cinolin, ftalazin, chínazolin a chinoxalin, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované 1 až 3 substituenty Rx;
Rs jo atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
Rq je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
R10 je alkyl-C (O) 2R-8 skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;
Rn je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, případné substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
Ri3 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové částí od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné použít ve veterinární medicíně při léčbě jiných savců, než lidí, u kterých je potřeba inhibovat IL-8 nebo jiné chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptorům. Skupina chemokininem zprostředkovaných nemocí savců, vůči kterým vykazují tyto sloučeniny účinek, ať už terapeutický nebo profylaktický, zahrnuje chorobné stavy, jako jsou stavy popsané níže v odstavcích týkajících se způsobu léčby.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je skupina Rb vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu ORa, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkýlovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou
alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu OC(O/NR6R7, aryloxylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu NR9C(0)Ra, skupinu S(O)m-Ra, skupinu C(O)NRSR7, skupinu C(O)OH, skupinu C(O)ORa, skupinu S(O)2NRsR7 a skupinu NHS(O)2Ra. V alternativním případě jsou dva substituenty Rb spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh může být případně substituovaný a obsahuje kromě atomů uhlíku 1 až 3 skupiny nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující NR9, 0, S, Ξ0 nebo S02, které mohou být případně substituované.
Skupina Ra je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
Skupina Ri je vhodně nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CF3, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylové skupina nebo n-propylová skupina, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do • 4
F* ···♦ atomů uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethoxylová skupina, azidovou skupinu, skupinu (CR8Rs) qS(O) tR4, ve které t je 0, 1 nebo 2, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methanol nebo ethanol, arylovou skupinu, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina, arylalkylovou skupinu il lz í r 1 benzylová skupina, aryloxylovou skupinu, jako je fenoxylová skupina, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je benzyloxylová skupina, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRaRs) qNR4R5, alkenyl-C(O)NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRaR8) qC (O) NR4R5, skupinu (CRsRa) qC (O) NR4R10, skupinu S(Q)3H, skupinu S(O)3R8, skupinu <CR8R8) qC (O) Rn, alkenyl-C(O)Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(O)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (O) Rn, skupinu (CR8R8) qC (O) ORn, skupinu (CRsRg) qOC (O) Kn, skupinu (CR8R8) qNR4C (O) RX1, skupinu (CR8R8) qC (NR4) NR4R5 , skupinu (CRaRs) qNR4C (NR5) Rn, skupinu (CRaR8} qNHS (O) 2Ri3 , skupinu (CRaRs) qS (0) 2NR4R5. Všechny uvedené skupiny obsahující arylové, ·· »0 • ♦ heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované níže popsanými substituenty.
Zde používaný výraz „skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny se týká jak samotného kruhu, tak alkylovaného nebo, pokud je přítomen, alkenylovaného kruhu, jako je arylový kruh, arylalkylový kruh a arylalkenylový kruh. Výrazy „kruh a „skupina je v tomto případě možné vzájemně zaměňovat.
R4 a Rs jsou vhodně nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a R5 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom siry.
Skupina Rs vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina R9 vhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Index 3 je vhodně 0 nebo celé číslo od 1 do 10.
Skupina R10 vhodně představuje alkyl-C(O) 2Ra skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je skupina CH2C(O)2H neoo skupina CK2C{O)2CH3.
Skupina Rn je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové ’ Ώ P b η /1 o rr' 11 1 1 ú 1 í b* τ 1 V-> .—1 4— r--v- n v : r 1 /—·. τ r τ π , d kJ l. j_ ’Χ'χ x tt ci <_ oillu. υ...±±ή^|, i.c l ďd j. y l'J u b U heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, nebo heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina Ri2 vhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou arylalkylovou skupinu.
Skupina R13 je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené skupiny obsahující arylovou, heteroarylovou a heterocyklickou skupinu mohou být případně substituované.
Skupina Y je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující furan, thiofen, pyrrol, oxazol, imídazol, thiazol, pyrazol, isooxazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol nebo 1,2,4-oxadiazol,
1.2.3- triazol nebo 1,2,4-triazol, 1,2,3-thiadiazol nebo
1.2.4- thiadiazol, pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrazin,
1.3.5- triazin nebo 1,2,3-triazin nebo 1,2,4-triazin,
1.2.4.5- tetrazin, indol, benzofuran, indazol, benzimidazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, cinolin, ftalazin, chinazolin a chinoxalm, přiucnu všechny tyto skupiny mohou být substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ri; alkenyl-C(0)ORn skupinu, ve které alkenylová skupina obsahuje od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qC (0) OR12, skupinu (CR8R8) qOCORn, skupinu (CR8R3) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CR0Rs) qNR4C (NR5) Rn, skupinu {CR8R8) qNR4C (O) Rn, skupinu (CR8Re) qNHS (0) 2Ri3, skupinu (CRaRa) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Y mohou spolu tvořit skupinu 0-(CH2)s-0 nebo 5 nebo 6členný nasycený nebo nenasycený kruh. Shora uvedené skupiny obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované.
Index s je vhodně celé číslo od 1 do 3.
Skupina Ra je vhodně vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované.
4
4
Výrazem „případně substituovaná, který se používá v tomío textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkcxylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, Ξ(O) ra·-alkylová skupina obsahující v alkylové části od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž m' je 0, 1 nebo 2, jako je rnethylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina NR4R5, skupina NHC(O)R4, skupina C(O)NR4R5, skupina C(O)OH, skupina S(O}2NR4R5, skupina NHS(0)2R2o, alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč. butylová skupina, halogenem substituovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3) , případně substituovaná arylová skupina, jako je fenylová skupina, případně substituovaná arylalkylová skupina, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná alkylheterocyklická skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl·alkvlová skupina, přičemž uvedené arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku,
S (O) m--alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a disubstituovanou alkylaminoskupinu, jako je skupina NR4R5, alkylovou skupinu • *
« to <«« · to ·« obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jako je trifluormethylová skupina (CF3) .
Skupina R20 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo aikyiheterocyklickou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho mohou být farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž tvořeny farmaceuticky přijatelným kationtem. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé a jejich skupina zahrnuje alkalické kationty, kationty kovů alkalických zemin, amonný kation a kvartérní amoniové kationty.
V následujícím textu je objasněn význam jednotlivých termínů používaných v tomto textu.
•· ·*··
Výrazem „atom halogenu nebo „halo se v tomto textu rozumí všechny halogeny, t j . chlor, fluor, brom a jod.
Výrazem „alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku nebo „alkylová skupina se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč. butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „cykloalkylová skupina se v tomto textu rozumí cyklický zbytek obsahující výhodně od 3 do 8 atomů uhlíku, přičemž skupina takovýchto zbytků zahrnuje cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „alkenylová skupina se v tomto textu ve všech případech rozumí lineární nebo rozvětvený zbytek obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, pokud není délka uvedeného řetězce jinak omezena, a skupina takovýchto zbytků zahrnuje ethenylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu,
2-methyl-1-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu,
2-butenylovou skupinu a podobně, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „arylová skupina nebo „aryl” se v tomto textu rozumí fenylová skupina nebo naftylová skupina.
.1
Výrazem „heteroarylová skupina (samotným nebo v jakémkoli spojeni, jako je „heteroaryloxylová skupina nebo „heteroarylalkylová skupina) se v tomto textu rozumí pěti- až desetičlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrol, pyrazcl, furan, thiofen, chinolin, isochínolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, tetrazol, thiazol, tniadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol, bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „heterocyklická skupina (samotným nebo v jakémkoli spojení, jako je „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina) se v tomto textu rozumí nasycený nebo částečně nenasycený čtyř- až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran, thiomorfolin nebo imidazolidin, bez omezení na uvedené příklady. Kromě toho může být atom síry případně oxidována na sulfonovou nebo sulfoxidovou skupinu.
Výrazem „arylalkylová skupina” nebo „heteroarylalkylová skupina nebo „heterocyklickou skupinou substituovaná alkylová skupina se v tomto textu rozumí výše definovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je vázaná k arylové, heteroarylová nebo heterocyklické skupině, jež byly rovněž definovány výše, pokud není uvedeno jinak.
Výrazem „sulfinylová skupina se v tomto textu rozumí skupina S(0), tj. oxid odpovídajícího sulfidu; Výrazem „thio se v tomto textu rozumí daný sulfid a výrazem „sulfonylová skupina” nebo „sulfonyl” se v tomto textu rozumí úplně zoxidovaná skupina S(0)2Výrazem „dvě skupiny Rx (nebo dvě skupiny Y) mohou spolu vytvářet pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh” se v tomto textu rozumí vytvoření aromatického cyklického systému, jako je naftalen nebo fenylová skupina, ke které je připojen šestičlenný, částečně nasycený nebo nenasycený kruh, jako je cykloalkenyl obsahující 6 atomů uhlíku, tj .
cyklohexen, nebo cykloalkenyl obsahující 5 atomů uhlíku, tj. cyklopenten.
Konkrétním příkladem sloučeniny obecného vzorce (I) je:
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(pyridin-2yl)močovina;
N- (3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-chlorpyridin-3-yl)močovina;
N-(3~aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(1-fenyl-lH1,2,3 -triazol-5-yl)močovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(1,3-dimethylpyrazol-5-yl)močovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(1-methylpyrazol-5-yl)močovina; a
N-(3-amínosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-methylpyridin-3-yl)močovina;
N- (3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)močovina;
• ·
Ν-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(1-N-oxidpyridín-3-yl)močovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-chlor-l-Noxidpyridin-3-yl)močovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(3-benzyloxythieno[2,3-b]pyridin-2 -yl)močovina;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(3-methylz ξ oxa zol-4-yl)močovina; a
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(5-methylisoxazol-4-yl)močovina.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné získat použitím různých syntetických procesů, z nichž některé jsou znázorněny na níže uvedených schématech. Syntézní postupy znázorněné na těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících různé skupiny R, Ri a Z, které podléhají chemickým reakcím, přičemž uvedené skupiny rovněž případně obsahují další substituenty, které jsou vhodně chráněny za účelem dosažení kompatibility s reakčnímí podmínkami. V těchto případech se následným odchráněním těchto skupin získávají sloučeniny, jejichž povaha je zde obecně popsána. Jakmile dojde k vytvoření základní močovinové skupiny, je možné pomocí standardních postupů pro přeměnu funkčních skupin, které jsou odborníkovi v dané oblasti známé, získat další sloučeniny uvedených obecných vzorců.
4
4 4 4 4*
Schéma 1
a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) NaOH MeOH; b) H2SO4, HNO3; c) NaOH MeOH; d) PC15, POC13; e) NHR'R'', Et3N, CH2C12
Shora uvedené schéma znázorňuje syntézní cestu k 2,4-dichlorsulfonamidu (5-schéma 1). Komerčně dostupný 2,6-dichlorthiol je možné oxidovat na sulfonylhalogenid pomocí halogenačního činidla, jako je NCS, ΝΒΞ, chlor nebo brom, v přítomnosti protického rozpouštědla, jako je alkohol, kyselina octová nebo voda. Vzniklý sulfonylhalogenid je možné pomocí hydroxidu kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydrolyzovat za vzniku odpovídající soli kyseliny sulfonové. Vzniklou sůl kyseliny sulfonové je možné nitrovat za nitračních podmínek, například kyselinou dusičnou v přítomnosti silné kyseliny sloužící jako rozpouštědlo, jako je kyselina sírová, za vzniku kyseliny nitrofenylsulfonové (3-schéma 1). Tuto kyselinu sulfonovou (3-schéma 1) je možné převést na sulfonamid (5-schéma 1), a to třístupňovým postupem, jenž zahrnuje vytvoření kovové soli pomocí báze,
• * »4 jako je hydroxid draselný, hydrid sodný nebo uhličitan sodný, za vzniku sloučeniny (4-schéma 1). Tuto sůl kyseliny sulfonové je možné pomocí PC15 a POC13 jakožto rozpouštědla převést na uvedený sulfonylchlorid. Vzniklý sulfonylchlorid je možné následně přeměnit na odpovídající sulfonamid, a to reakcí s odpovídajícím aminem obecného vzorce HNR'R'' v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, a s použitím báze, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od -78 °C do 60 °C, za vzniku odpovídajícího sulfonamidů (5-schéma 1). Tento způsob není omezen jen na 2,6-dichlorfenylthiol, ale je možné jej aplikovat i na 2,6-difluorfenylthiol, 2,6-dibromfenylthiol a 2,6-dijodfenylthiol. Atomy halogenů v těchto sloučeninách je možné převést na odpovídající kyanosloučeniny, aminosloučeniny, thiolové sloučeniny nebo alkoxylové sloučeniny, a to nukleofilními substitučními reakcemi, pří kterých se používají různé nukleofily, jako jsou alkylthioláty, alkoxidy, aminy a kyanidy. Uvedené atomy halogenů mohou být rovněž dále funkcionalizovány palladiem katalyzovanými adičními a karbonylačními reakcemi, které jsou v oblasti organické syntézy dobře známé a při kterých vznikají odpovídající produkty obecného vzorce (I) substituované amidoskupinou, karbonylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkylovou skupinou, fenylovou skupinou a heterocyklickou skupinou.
Atom chloru v ortho poloze je možné selektivně hydrolyzovat pomocí hydroxidu v protickém nebo aprotickém rozpouštědle nebo pomocí vytvoření hydroxidu in šitu při použití směsi hydridu sodného a vody v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), za vzniku odpovídajícího fenolu (2-schéma 2). Vzniklou nitroskupinu je možné redukovat celou řadou redukčních činidel, jako je použití palladia na železo, rhodium, si derivátu anilinu (3
Schéma 2 uhlí v přítomnosti vodíku, chlorid cínatý, řičitan sodný, za vzniku odpovídajícího -schéma 2).
a) NaH, H20, THF; b) Pd/C, H2, EtOAc
Pokud není požadovaný hydroxyanilin (3-schéma 2} komerčně dostupný, je možné jej připravit postupem znázorněným na schématu 3. Komerčně dostupné substituované 3-chloraniliny (1-schéma 3) je možné za standardních podmínek, jako je například použití pivaloylchloridu a triethylaminu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, převést na amid (2-schéma 3). Tento amid (2-schéma 3) je možné převést na benzoxazol (3-schéma 3), a to reakcí s přebytkem silné báze, jako je bullithium, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), při snížené reakční teplotě (od -20 do -40 °C) s následným rozložením reakční směsi plynným oxidem siřičitým. Vzniklou sulfonovou kyselinu (3-schéma 3) je možné převést na sulfonamid (4-schéma 3), přičemž při této reakci se používá sulfurylchlorid. Sulfonylchlorid je možné získat ze sulfonové kyseliny (3-schéma 3) za standardních podmínek, jako je například použití sulfurylchloridu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Vzniklý sulfonylchlorid je možné za standardních, všeobecně známých podmínek přeměnit reakcí s aminem obecného vzorce HN(Rb)2 v přítomnosti vhodné aminové báze, jako je triethylamin, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, na sulfonamid (4-schéma 3). Požadovaný fenolanilin (5-schéma 3) je možné získat z benzoxazolu (4-schéma 3) hydrolýzou za standardních, všeobecně známých podmínek, jako je například zahřívání na teplotu 85 °C ve vodné kyselině sírové.
Schéma 3
a) PivCl, TEA; b) i) n-BuLi ii) S02; c) i) SO2C12, ii) {2 ekvivalenty),-40 °C, THF, HN(Rb)2, TEA; d) H2SO4, H2O
Močovinu je možné vytvořit spojením heterocyklického isokyanátu s požadovaným derivátem hydroxylaminu. Pokud je příslušný heterocyklický isokyanát nestabilní, jako například 2-pyridylisokyanát, je tento generován v přítomnosti hydroanilinu předběžným smícháním acylazidu s hydroxyanilínem
a zachycováním heterocyklického isokyanátu in sítu. Uvedený acvlazid může být vytvořen reakcí karboxyheterocyklu s DPPA nebo dvoustupňovým postupem, který zahrnuje vytvoření halogenidu kyseliny nebo směsného anhydridu a následnou reakci se solí azidu, jako je azid sodný. Pokud je uvedený isokyanát suabilní, připravuje se reakcí odpovídajícího heterocyklického aminu s trifosgenem.
Schéma 4
a) EtOCOCl,
Et3N, aceton/voda; b)
NaN3; c) DMF
V alternativním případě je možné uvedený isokyanát vytvořit na druhé straně močoviny, a to tak, že se nejprve standardními chránícími skupinami, jako je TBS, ochrání hydroxyiová skupina za vzniku sloučeniny 2-schéma 5. Vzniklý ochráněný hydroxyanilin se následně za standardních podmínek, jako je reakce s trifosgenem v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný, převádí na isokyanát (3-schéma 5). Tenro isokyanát se následně spojuje s *· heterocyklickým aminem za vzniku odpovídajícího derivátu močoviny, přičemž po vytvoření tohoto produktu následuje odchránění fenolové skupiny, které se provádí standardním postupem za vzniku požadované sloučeniny 4-schéma 5.
Schéma 5
a) TBSCl, imid, CH2CI2; b) trifosgen, Et3N, CH2C12; c) DMF; d) TBAF, CH2C12
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné používat pro výrobu léčiva pro profylaktické nebo terapeutické léčení jakéhokoli chorobného stavu u lidí nebo jiných savců, který je vyvolaný, nebolí způsoben, nadměrnou nebo neregulovanou produkcí IL-8 cytokininu takovými savčími buňkami, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, bez omezení na uvedené příklady, nebo jinými chemokininy, které se vážou k IL-8a nebo β receptoru, které se rovněž označují jako receptor typu I nebo typu II,
V souladu s tím je dalším aspektem předmětného vynálezu způsob léčení nemoci zprostředkované chemokininem, kdy uvedeným chemokininem je takový chemokinin, který se váže k receptoru IL-8a nebo β, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Uvedenými chemokininy jsou konkrétně IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v takovém množství, které je dostatečné pro inhibici funkce cytokininu, konkrétně IL—8, GROa, GRO3, GROy, ENA-78 nebo NAP-2, takže jejich obsah je biologicky snížen na normální fyziologickou hladinu, nebo v některých případech na nižší než normální hladinu, a to za účelem zlepšení uvedeného chorobného stavu. Abnormální hladiny IL—8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 zahrnují v kontextu předmětného vynálezu například: (i) hladinu volného IL-8 rovnou nebo vyšší než 1 pikogram/ mililitr; (ii) obsah jakýchkoliv buněk spojených s IL—8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 vyšší, než je normální fyziologická úroveň; nebo (iii) přítomnost vyšší než bazální hladiny IL—8, GROa, βΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých dochází k produkci IL—8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, respektive ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu obecně vykazují delší ti/2 a lepší biologickou dostupnost než sloučeniny popsané ve zveřejněných mezinárodních přihláškách číslo WO 96/25157 a WO 97/29743, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
0*
Existuje mnoho chorobných stavů, na jejichž vyvolání a/nebo způsobení se podílí nadměrná nebo neregulovaná produkce IL-8. Skupina nemocí zprostředkovaných chemokininem a uvedených chorobných stavů zahrnuje lupénku, atopickou dermatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní puimonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický sok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopcetických buněk a nemoci způsobené respiračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, cystickou fibrózu, předčasné porodní stahy, kašel, svědění, multiorgánovou dysfunkci, trauma, bolesti způsobené natažením svalu nebo vymknutím kloubu, pohmožděniny, psoriatickou artritidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulítidu, traumatické poranění mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krváceni, postchirurgické trauma, intersticiální pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou artritidu, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizujicí enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveititdu, polymyositidu, vaskulítidu, akné, žaludeční a dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích cest, bronchiolitis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans, chronickou bronchitidu, srdce plicní, dusnost, rozedmu plic, • * *· toto * to to · · to· to • to toto· hyperkapnii, hyperinfláci, hypoxemii, hyperoxii způsobené záněty, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, puimonární fibrózu, puimonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánů krví, sípění, nachlazení a lupus.
Tyto nemoci jsou primárně charakteristické mohutnou infiltrací neutrofilu, infiltrací T-buněk, nebo neovaskulárním růstem a mají souvislost se zvýšenou produkcí IL—8, GROa,
GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které jsou zodpovědné za chemotaxi neutrofilu do místa zánětu nebo směrový růst endoteliálních buněk. Na rozdíl od jiných zánětlivých chemokininů (IL-1, TNF a IL-6), IL—8, má GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 jedinečnou vlastnost, kterou je podpora chemotaxe neutrofilu, podpora uvolňování enzymu, jako například podpora uvolňování elastásy, a produkce a aktivace peroxidu. Uvedené α-chemokininy, avšak konkrétně GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typu I nebo II, mohou podporovat neovaskularizaci nádorů tím, že podporují směrový růst endoteliálních buněk. Proto by inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 mohla vést k přímému snížení infiltrace neutrofilu.
Z posledních vědeckých výsledků rovněž vyplývá role chemokininů při léčbě infekcí HIV, viz publikace Littleman a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 661 a Koup a spolupracovníci, Nátuře, 1996, 381, 667.
V současné době známé vědecké výsledky rovněž poukazují na možnost použití inhibitorů IL-8 při léčbě aterosklerózy. První
odkazový materiál, kterým je publikace Boisvert a spolupracovníci, J. Clin, Invest., 1998, 101, 353-363, popisuje na příkladu transplantace kostní dřeně, že absence IL-8 receptorů na kmenových buňkách (a tím i na monocytech/ makrofázích) vede ke snížení vývoje aterosklerotických destiček u myší s nedostatkem LDL receptorů. Teze, že IL-8 inhibitory je možné použít při léčbě aterosklerózý, je dále podpořena těmito publikacemi:
Apostolopoulos a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1996, 16, 1007-1012,- Liu a spolupracovníci,
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17, 317-323; Rus a spolupracovníci, A theri osel erosi s, 1996, 127, 263-271,- Wang a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1996, 271, 8837-8842; Yue a spolupracovníci, Eur. J. Pharmacol., 1993, 240, 81-84/ Koch a spolupracovníci, Am. J. Pathol., 1993, 142, 1423-1431; Lee a spolupracovníci, Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; a Terkeltaub a spolupracovníci, Arterioscler. Thromb., 1994, 14, 47-53 .
Předmětný vynález rovněž představuje nástroj pro léčbu, v případě náhlého výskytu, a prevenci poranění CNS u jedinců, kteří jsou považováni za náchylné k tomuto poranění, a to pomocí antagonistů chemokininového receptorů, kterými jsou sloučeniny obecného vzorce (I).
Poraněním CNS se v tomto textu rozumí jak otevřené, neboli penetrační poranění hlavy, jako je poranění způsobené chirurgickým zákrokem, tak uzavřené poranění hlavy, jako je poranění způsobené zraněním v oblasti hlavy. Tato definice rovněž zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.
Ischemickou mrtvici je možné definovat jako ohniskovou neurologickou poruchu, která je výsledkem nedostatečného přísunu krve do určité oblasti mozku, a to obvykle v důsledku embólie, trombózy nebo lokálního ateromatózního ucpání cévy. Úloha, kterou v těchto dějích hrají zánětlivé cytokininy byla nedávno objasněna a předmětný vynález představuje prostředek pro potenciální léčbu těchto poranění. Pro akutní poranění, jako jsou výše popsaná poranění, je k dispozici poměrně málo léčebných prostředků.
TNF-α je cytokinin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese molekul přilnutého endoteliálního leukocytu. Leukocyty se infiltrují do ischemických mozkových lézí a proto by sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladinu TNF byly užitečné pro Léčbu ischemického poranění mozku. Podrobněji víz. publikace See Liu a spolupracovníci, Stroke, 1994, 25, 1481-1488, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsnými 5-LO/CO činidly byly diskutovány v publikaci Shohami a spolupracovníci, J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology,
1992, 3, 99-107, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Bylo zjištěno, že léčba vedoucí ke snížení vzniku otoku zlepšuje funkční zakončení u takto léčených živočichů.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu se podávají v množství, které je dostatečné pro inhibici IL-8, jež se váže k receptoru IL-3a nebo β, přičemž k této inhibici dochází tím, že k uvedeným receptorům se váže sloučenina • β
• · 4 « · · · • 9· · * 9 · · • · · ·
449 9« «99 9 obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu, čehož důkazem je snížení chemotaxe a aktivace neutrofilu. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou inhibitory vázání IL-8 je založeno na účinku uvedených sloučenin obecného vzorce (1} při in vitro studiích vázání těchto sloučenin k uvedenému receptoru, přičemž tyto studie jsou rovněž popsány v tomto textu. Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu jsou inhibitory receptorů IL-8 typu II.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, která může spočívat v samotné produkci IL—8, GROa,
GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, nebo v tom, že IL—8, GROa,
GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 je příčinou uvolňování jiného chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „nemoc nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokininem se v tomto textu rozumí všechny a jakékoli chorobné stavy, ve kterých hraje určitou roli jakýkoli chemokinin, který se váže k IL-8a nebo p receptoru, jako je například IL—8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, bez omezení na uvedené příklady. Skupina takovýchto chorobných stavů může například zahrnovat stav, při kterém hraje určitou roli IL-8, přičemž tato role může spočívat v samotné produkci IL—8, nebo v tom, že IL—8 je příčinou uvolňování jiného
• *4 4 ··
• 4 4
• 4
• · • · •
• 4 a 4
4« ta ··· 4 4
• * chemokininu, jako je například IL-1, IL-6 nebo TNF, bez omezení na uvedené příklady. Z tohoto důvodu je tedy možné chorobný stav, při kterém je hlavním činitelem IL-1, jehož produkce nebo účinek je vyvolán díky působení IL-8, považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Výrazem „cytokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami pří imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě. Skupina cytokininů zahrnuje monokininy a lymfokininy, bez omezení na uvedené příklady, a to bez ohledu na to, které buňky je produkují. Obvykle se například uvádí, že monokinin je produkován a vyměšován buňkou obsahující jedno jádro, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak mnoho dalších buněk rovněž produkuje monokininy, přičemž do skupiny takovýchto buněk patří přirozené zabíjecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endoteliální buňky, mozkové astrocyty, buňky kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Obvykle se uvádí, že lymfokininy jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Jako příklad cytokininů je možné uvést Interleukinín1 (IL-1), Interleukinin-6 (IL-6), Interleukinin-8 (IL-8), faktor tumorové nekrózy a (TNF-α) a faktor tumorové nekrózy β (TNF-β), bez omezení na uvedené příklady.
Výrazem „chemokinin se v tomto textu rozumí jakýkoli vyměšovaný polypeptid, který ovlivňuje buněčné funkce a který je sloučeninou, jež moduluje interakce mezi buňkami při imunologické, zánětlivé nebo hematopoetické odezvě, přičemž význam tohoto výrazu je podobný významu výrazu „cytokinin, jehož definice byla uvedena výše. Chemokinin je primárně vyměšován skrz buněčné transmembrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endoteliálních buněk a hladkých svalových buněk. Skupina chemokininů zahrnuje IL-8, GRO-cť, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF-4 a MCP 1, 2 a3., bez omezení na uvedené příklady.
Aby bylo možné sloučeninu obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl používat při léčení, je obvykle třeba tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl formulovat do podoby farmaceutického prostředku, a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Dalším aspektem tohoto vynálezu tedy je farmaceutický prostředek zahrnující účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mohou být zcela bez obtíží podávány jakýmkoli obvyklým způsobem podávání léků, jako například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalací. Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat v běžných lékových formách, které se připravují standardními postupy, jež zahrnují smíchání sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat v běžných dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní látkou. Výše uvedené postupy mohou zahrnovat smíchávání, granulaci a lisování nebo rozpouštění uvedených složek, a to podle
I .3 požadované formy výsledného přípravku. Je zřejmé, že forma a charakter daného farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je dána množstvím aktivní složky, se kterou má být tento nosič, respektive ředidlo kombinován (kombinováno), způsobem podávání výsledného farmaceutického prostředku a dalšími, všeobecně známými faktory. Uvedené nosiče musí být „přijatelné” v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními složkami daného farmaceutického prostředku a zároveň nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku.
Uvedený farmaceutický nosič může být například pevný nebo kapalný. Jako příklad pevného nosiče je možné uvést laktosu, sádrovec, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a podobně. Jako příklad kapalného nosiče je možné uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, vodu a podobně. Podobně může uvedený nosič nebo ředidlo zahrnovat materiál způsobující zpožděné uvolňování, přičemž takovéto materiály jsou v dané oblasti techniky dobře známé a jejich příkladem je glycerylmonostearát nebo glycerylstearát, a to samotný nebo v kombinaci s voskem.
Podle tohoto vynálezu je možné použít širokou škálu farmaceutických forem. Pokud se tedy používá pevný nosič, je možné farmaceutický přípravek vytvořit ve formě tablety nebo může mít takovýto přípravek podobu tvrdé želatinové kapsle, prášku, pelety, pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozsahu, avšak výhodně činí toto množství od přibližně 25 miligramů do přibližně 1 gramu. Pokud se používá kapalný nosič, může mít přípravek podle tohoto vynálezu formu sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, ί
« sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky, tj. nesystemicky. Nesystemickým podáváním se v kontextu tohoto vynálezu rozumí externí podávání sloučeniny obecného vzorce (I) na pokožku nebo do lícní dutiny a vkapávání uvedené sloučeniny do ucha, oka nebe nosu, takže sloučenina podle předmětného vynálezu nijak výrazně nevstupuje do krevního oběhu. Na druhé straně systemickým podáváním se rozumí orální, intravenozní, intraperitoneální a intramuskulární podávání.
Skupina farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, které jsou vhodné pro topické podávání, zahrnuje kapalné nebo semikapalné přípravky, jež jsou vhodné pro penetraci skrz kůži do místa zánětu, jako jsou tekuté masti, roztoky, krémy, masti a pasty, a kapky, jež jsou vhodné pro podávání do očí, uší a nosu. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může tvořit v případě farmaceutického prostředku pro topické podávání od 0,001 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent, z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku. Aktivní složka podle předmětného vynálezu může nicméně tvořit až 10 hmotnostních procent, avšak výhodně tvoří méně než 5 hmotnostních procent, výhodněji od 0,1 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta z celkové hmotnosti uvedeného farmaceutického prostředku.
Skupina roztoků podle předmětného vynálezu zahrnuje takové roztoky, které jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka.
ΦΦ
φ · φ φ φφ φ t φφ · · ϊ : : · : :
φφφ φφ φφφ · ·
Oční roztok může zahrnovat sterilní vodný roztok, který může případně obsahovat baktericid a který je možné připravit podobným způsobem jako kapky. Roztoky nebo tekuté masti pro aplikaci na kůži mohou rovněž zahrnovat činidlo pro urychlení schnutí a pro chlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčcvadlo, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.
Krémy, masti nebo pasty podle předmětného vynálezu jsou semikapalné farmaceutické prostředky pro vnější použití, které zahrnuji aktivní složku podle tohoto vynálezu. Uvedené farmaceutické prostředky je možné vyrobit smícháním aktivní složky podle předmětného vynálezu v jemně rozmělněné nebo práškové formě, a to buď samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině s mastným nebo nemastným základem, přičemž k tomuto smíchání dochází pomocí vhodného zařízení. Uvedený základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, mýdlo obsahující kov; klíh; přírodní olej, jako je mandlový olej, kukuřičný olej, podzemnicový olej, ricinový olej nebo olivový olej; tuk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Uvedený farmaceutický prostředek může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je aniontová, kationtová nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Uvedený farmaceutický prostředek může rovněž zahrnovat suspenaační činidla, jako jsou přírodní kaučuky, deriváty celulosy, nebo anorganické materiály, jako jsou různé formy oxidu křemičitého, a další složky, jako je lanoiin.
fl • * · ΐ :
• ··
Kapky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a je možné je připravit rozpuštěním aktivní složky podle tohoto vynálezu ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jiného vhodného konzervačního činidla, přičemž uvedený roztok výhodně obsahuje povrchově aktivní látku. Výsledný roztok je možné následně vyčeřit filtrací, převést do vhodného zásobníku, který se následně těsně uzavře a sterilizuje půl hodiny v autoklávu při teplotě od 98 °C do 100 °C. V alternativním případě je možné uvedený roztok sterilizovat filtrací a převést do uvedeného zásobníku aseptickým způsobem. Jako příklad baktericidního a fungicidního činidla, které může být obsaženo v kapkách podle předmětného vynálezu, je možné uvést nitrát nebo acetát fenylrtuti (0,002 hmotnostního procenta), benzalkoniumchlorid (0,01 hmotnostního procenta) a chlorhexidinacetát (0,01 hmotnostního procenta). Skupina činidel vhodných pro přípravu olejového roztoku zahrnuje glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat parenterálně, tj. intravenózně, intramuskulárně, súbkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně. Obecně výhodné jsou subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání. Příslušné lékové formy pro uvedené typy podávání je možné připravit obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) je rovněž možné podávat inhalací, tj. intranasální nebo orální inhalací. Příslušné lékové formy pro tento typ podávání, jako je aerosol nebo • 9 * o inhalátor s odměřováním jednotlivých dávek, je možné připravit opět běžně známými postupy.
V příoadě všech výše popsaných způsobů použití sloučeniny obecného vzorce (I) se denní dávka uvedené sloučeniny při orálním podávání výhodně pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě parenetrálního podávání se denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu pohybuje v rozmezí od přibližně 0,001 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti do přibližně 80 miligramů/ kilogram celkové tělesné hmotnosti. V případě topického podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od 0,1 miligramu do 150 miligramů, přičemž uvedená dávka se podává v jednou až čtyřikrát, výhodně dvakrát až třikrát denně. V případě inhalačního podávání uvedené sloučeniny se denní dávka pohybuje výhodně v rozmezí od přibližně 0,01 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti dc přibližné 1 miligramů/kilogram celkové tělesné hmotnosti. Odborníkovi v dané oblasti je zřejmé, že optimální množství a časový odstup jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sloučeniny je určen povahou a rozsahem léčeného stavu, lékovou formou, způsobem a místem podávání a konkrétním pacientem, který má být léčen, přičemž uvedená optima je možné stanovit běžně používanými způsoby. Dále je odborníkovi v dané oblasti zřejmé, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaných během jednoho dne po daný počet dní, může odborník v dané oblasti zjistit pomocí běžných testů pro stanovení průběhu léčby.
» · · · ··<
Příklady provedeni vynálezu
Syntetické příklady
Předmětný vynález bude dále popsán pomoci následujících příkladů, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah. Veškeré zde uváděné hodnoty teploty jsou ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla měla nejvyšší možnou čistotu a pokud není uvedeno jinak, všechny reakce probíhaly za bezvodých podmínek v argonové atmosféře.
V níže uvedených příkladech jsou veškeré teploty udávány ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra měřena na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím ionizace bombardováním rychlými atomy (FAB) . NMR spektra (dále označovaná jen zkratkou NMR) byla měřena na spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AM 400 při frekvenci 250 megahertz, respektive 400 megahertz. Pro označení multiplicity signálů byly použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál.
Obecný postup
Syntéza 3-(aminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyanilinu
a) 2,6-Dichlorbenzensulfonylchlorid
Ke směsi 200 mililitrů kyseliny octové, vody a dichlormethanu (3:1:4, vyjádřeno v objemových dílech) bylo předáno 10 gramů (55,9 milimolu) 2,6-dichlorbenzenthiolu,
37,28 gramu (279 milimolů) N-chlorsukcinimidu a 2,29 gramu (27,9 milimolů) octanu draselného. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 0 °C a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Poté byla reakční směs zředěna 200 mililitry dichlormethanu a třikrát promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna, čímž bylo získáno 11 gramů (80 procent) požadovaného produktu.
1HNMR (CDC13) δ 7,57 (d, 2H) , 7,47 (t, 1H) .
Kyselina 2,6-dichlor-3 -nitrobenzensulfonová
12,64 gramu (0,301 molu) hydrátu hydroxidu lithného bylo přidáno do roztoku 35,53 gramu (0,146 molu) 2,6-dichlorbenzensulfonylchloridu v 600 mililitrech methanolu a reakční směs byla ponechána 3 hodiny míchat při teplotě místnosti, přefiltrována za účelem odstranění suspendovaných pevných podílů a zahuštěna. Získaná pevná látka byla přes noc sušena ve vakuu, čímž z ní byly odstraněny zbytky methanolu. Poté byla pevná látka rozpuštěna ve 300 mililitrech kyseliny sírové a vzniklý roztok byl ochlazen v ledové lázni. K reakční směsi byl pomalu během 90 minut přidán roztok 35 mililitrů kyseliny sírové a 13,2 mililitru kyseliny dusičné. Směs byla přes noc ponechána ohřát na teplotu místnosti a následně pomalu nalita do 1200 mililitrů vody a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž bylo získáno 44,35 gramu (99 procent) kyseliny 2,6-dichlor-3-nitrobenzen-sulfonové ve formě dihydrátu.
EI-MS (m/z) 270 (M‘)
b) 2,6 -Dichlor-3-nitrobenzensulfonylchlorid
12,07 gramu (0,215 molu) hydroxidu draselného bylo přidáno k roztoku 44,35 gramu (0,144 molu) dihydrátu kyseliny 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonové v 850 mililitrech methanolu a reakční směs byla ponechána 14 hodin míchat při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna a získaná pevná látka byla přes noc sušena ve vakuu. K takto vysušené pevné látce bylo přidáno 30,00 gramů (0,144 molu) chloridu fosforečného a 475 mililitrů POCI3 a vzniklá směs byla přes noc zahřívána na teplotu varu. Poté byla směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, získaný roztok byl ochlazen v ledové lázni a pomalu k němu byly přidávány kousky ledu, čímž byl rozložen nezreagovaný PC15. Po skončení vyvíjení plynu byla do směsi přidána voda a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 40,42 gramu (97 procent) 2,6-dichlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu.
Čd NMR (DMSO-de) δ 7,88 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) .
c) 2 ,6-Dichlor-3-nitrobenzensulfonamid
Do roztoku 9,48 gramu (32,6 mílimolu) 2,6-dichlor-3nitrobenzensulfonylchloridu ve 105 mililitrech dichlormethanu byl při teplotě -78 °C 6 hodin přiváděn plynný amoniak. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, okyselena 6molární kyselinou chlorovodíkovou na pH > 1 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny, čímž byl získán surový materiál, jenž byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/hexan (50:50, vyjádřeno v objemových dílech). Bylo získáno 6,30 gramu (71 procent) požadovaného produktu.
*·· · 0 « 0 · * · · «4 «00 0 0 * «0 000« :H NMR (DMSO-dJ δ 8,26 (s, 2H) , 8,20 (d, 1H) , 7,92 <d, 1H) .
d) 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzensulfonamid
Směs 2,61 gramu (9,64 milimolu) 2,6-dichlor-3-nitrobenzen sulfonamidu, 1,15 gramu (28,9 milimolu) 60procentního hydridu sodného a 174 mikrolitrů (9,64 milimolu) vody byla 3 dny zahřívána v argonové atmosféře na teplotu 45 °C. Reakce byla monitorována 1H NMR a pokud nebyla reakce dokončená, bylo do reakční směsi přidáno 0,1 ekvivalentu vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno v okamžiku, kdy podle 1H NMR byla reakce téměř skončena. Získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl zahuštěn, čímž byl získán surový materiál, jehož přečištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí ethylacetát/ hexan/kyselina octová (50:48:2, vyjádřeno v objemových dílech) bylo získáno 1,87 gramu (77 procent) požadovaného produktu. EI-MS (m/z) 250,84, 252,89 (M)
e) 3 -Amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K roztoku 3 gramů (11,9 milimolu) 6-chlor-2-hydroxy-3 nitrobenzensulfonamidu v ethylacetátu bylo přidáno 1,24 gramu lOprocentního palladia na uhlí (Pd/C). Směs byla propláchnuta argonem a 25 minut míchána při teplotě místnosti v aparatuře Parr při tlaku vodíku 276 kilopascalů (tj. 40 psi). Směs byla přefiltrována přes celit, který byl následně propláchnut methanolem. Získaný filtrát byl odpařen, čímž bylo získáno 2,51 gramu (95 procent) požadovaného produktu.
EI-MS (m/z) 222,75, 224,74 (Mý
* *0 9 0 • 0 0 • « 0 49 • 0 0 »
• · * « • · « 4 9 0
0 0 V 0 0
0 0 0 · 0 0 · * 0 0 0 0 0 «00·
f) Ν-(3,4-Dichlorfenyl)-2,2-dimethylpropionamid
Roztok 150 gramů 3,4-dichloranilinu v 1 litru TBME byl ochlazen na teplotu 10 až 15 °C. K roztoku bylo přidáno 141 gramů 30prccentního vodného roztoku hydroxidu sodného (1,14 ekvivalentu) a směs byla intenzivně míchána mechanickým míchadlem. Poté bylo k roztoku přidáno 126 mililitrů trimethylacetylchloridu (PivCl), a to takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi nepřekročila 30 °C. Během přidávání této sloučeniny roztok zhoustl a obsahoval pevný bílý produkt. Po skončení uvedeného přidávání (které trvalo 10 až 15 minut) byla reakční směs 1 hodinu zahřívána na teplotu 30 až 35 °C a následně ponechána zchladnout. Směs byla ponechána stát přes noc při teplotě -5 °C, přefiltrována a pevný produkt byl promyt nejprve 600 mililitry směsi voda/methanol (90:10) a poté 900 mililitry vody. Vysušením ve vakuu bylo získáno 195 gramů {86 procent) požadovaného produktu ve formě bílých krystalů.
LCMS (m/z) 246 (M-H) +
g) 2-terc. Butyl-6-chlorbenzoxazol-7-sulfonylchlorid
Roztok 10 gramů (41 milimolů) M-(3,4-dichlorfenyl)-2,2dimethylpropionamidu ve 100 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen v argonovém atmosféře na teplotu -72 °C. K roztoku bylo přikapáno 64 mililitrů n-butyllithia (ve formě 1,6molárního roztoku v hexanu, 102 milimolů).
Reakční směs byla během 45 minut ponechána zahřát na teplotu přibližně -50 °C a poté byla 2 hodiny udržována při teplotě od -25 °C do -10 °C. Následně byl roztok znovu ochlazen na teplotu -78 °C a roztokem byl 30 minut probubláván oxid siřičitý. Poté byla reakční směs ponechána ohřát během 2 hodin na teplotu místností, přičemž během této doby byl roztokem prcbubláván argon, takže během zahřívání mohl ze směsi uniknout veškerý nezreagovaný oxid siřičitý. Tetrahydrofuranový roztok byl ochlazen v ledové lázni a bylo k němu příkapáno 3,58 mililitru (44,9 milimolu) sulfurylchloridu. Po několika minutách reakce byl roztok ponechán přes noc ohřát na teplotu místnosti. Směs byla zahuštěna, zbytek byl zředěn ethylacetátem a tato směs byla promyta vodou. Dc směsi bylo přidáno aktivní uhlí a poté byla přefiltrována. Získaný roztok byl vysušen nad bezvodým síranem sodným, přefiltrován a zahuštěn, čímž bylo získáno 12,4 gramu (98 procent) požadovaného produktu.
ςΗ NMR (CDC13) δ 7,92 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, IH, J = 8,4
Hz), 1,57 (s, 9H).
Obecný postup hydrolýzy benzoxazolu na požadovaný anilin
K roztoku 2-terc. butyl-6-chlor-7-(4-aminosulfonyl)benzoxazolu ve 20 mililitrech 1,4-dioxanu byly přidány 4 mililitry vody a 4 mililitry koncentrované kyseliny sírové. Směs byla 14 hodin zahřívána na teplotu 85 °C, ochlazena na teplotu místnosti, zalkalizována 25procentním vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 14 a promyta. Směs byla třikrát extrahována ethylacetátem, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt.
Příklad 1
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'(pyridin-2-yl)močoviny
a) 2 -(Azidokarbonyl)pyridin
K roztoku 1,0 gramu (8,12 milimolu) kyseliny pikolové ve směsi IC mililitrů acetonu a 3 mililitrů vody bylo přidáno 1,7 mililitru (12,2 milimolu) triethylaminu. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C, bylo k ní přidáno 1,32 gramu (12,2 milimolu) ethylchlorformiátu a výsledná směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě 0 °C. Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,844 gramu (13,0 milimolů) azidu sodného a výsledná směs byla míchána dalších 1,5 hodiny. Následně byla směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno
817 miligramů (68 procent) požadovaného produktu.
LH NMR (CDC13) δ 8,74 (d, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) .
b) N- (3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl}-N'-(pyridin-2yl)močovina
Roztok 300 miligramů (1,35 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 400 miligramů (2,70 milimolu)
2-(azidokarbonyl)pyridinu v 5 mililitrech N,N-dimethylformami du byl 2 hodiny zahříván v argonové atmosféře na teplotu 80 °C. Směs byla ponechána stát dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) Gilson (s gradientovou eluci směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů,
přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 287 miligramů (62 procent) požadovaného produktu.
LC-ΜΞ (m/z) 343,0 (M+)
Příklad 2
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2chlorpyridin-3 -yl)močoviny
a) 3-(Azidokarbonyl)-2-chlorpyridin
K roztoku 1,0 gramu (6,35 milimolu) kyseliny 2-chlornikotinové ve směsi 14 mililitrů acetonu a 6 mililitrů vody bylo přidáno 0,97 mililitru (6,98 milimolu) triethylaminu. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C, bylo k ní přidáno 1,03 gramu (9,5 milimolu) ethylchlorformiátu a výsledná směs byla 1,0 hodinu míchána při teplotě 0 °C. Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,70 gramu (10,8 milimolu) azidu sodného a výsledná směs byla míchána další 3 hodiny. Následně byla směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 550 miligramů (48 procent) požadovaného produktu.
NMR (CDC13) δ 8,57 (d, IH) , 8,22 (d, IH) , 7,37 (t, IH) .
b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl) -Ν' -(2-chlorpyridin-3-yl)močovina
Roztok 50 miligramů (0,22 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 123 miligramů (0,67 milimolu)
- (azidokarbonyl)-2-chlorpyridinu v 1 mililitru Ν,N-dímethylformamidu byl 3 dny míchán v argonové atmosféře pří teplotě
místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 15 miligramů (18 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 377,0 (M+)
Příklad 3
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'- (1fenyl-lH-1,2,3 -triazol-5-yl)močoviny
a) 5-(Azidokarbonyl)-1-fenyl-1H-1,2,3-triazol
K roztoku 500 miligramů (2,64 milimolu) kyseliny 1-fenyl1H-1,2,3-triazol-5-karboxylové ve směsi 10 mililitrů acetonu a 5 mililitrů vody bylo přidáno 0,55 mililitru (3,96 milimolu) triethylaminu. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C, bylo k ní přidáno 573 miligramů (5,28 milimolu) ethylchlorformiátu a výsledná směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě 0 ’C. Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,844 gramu (13,0 milimolu) azidu sodného a výsledná směs byla míchána dalších 1,5 hodiny. Následně byla směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 100 miligramů (18 procent) požadovaného produktu.
τΗ NMR (CDC13) 5 8,30 (s, 1H) , 7,57 (t, 3H) , 7,51 (d, 2H) .
b) Ν-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl}-Ν' -(1-fenyl-lH1.2.3- triazol-5-yl)močovina
Roztok 104 miligramů (0,46 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 100 miligramů (0,46 milimclu)
5-(azidokarbonyl)-1-fenyl-lH-l,2,3-triazolu v 5 mililitrech N,N-dimethylformamidu byl 3 dny míchán v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysckoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Giison (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 2,7 miligramu (1,4 procenta) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 409,9 (M+) .
Příklad 4
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(1,3dimethylpyrazol-5-yl)močoviny
a) 5-(Azidokarbonyl)-1,3-dimethylpyrazol
K roztoku 500 miligramů (3,57 milimolu) kyseliny
1.3- dimethylpyrazol-5-karboxylové ve směsi 10 mililitrů acetonu a 5 mililitrů vody bylo přidáno 0,75 mililitru (7,13 milimolu) triethylaminu. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C, bylo k ní přidáno 774 miligramů (7,13 milimolu) ethylchlorformíátu a výsledná směs byla
1,5 hodiny míchána při teplotě 0 °C. Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,844 gramu (13,0 milimolů) azidu sodného a výsledná směs byla míchána dalších 1,5 hodiny. Následně byla směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem
horečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 203 miligramů (34 procent) požadovaného produktu.
NMR (CDC13) 5 6,60 (s, 1H) , 4,11 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) .
b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'- {1,3dimethylpyrazol-5-yl)močovina
Roztok 137 miligramů (0,61 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 203 miligramů (1,23 milimolu)
5-(azidokarbonyl)-1,3-dimethylpyrazolu ve 2 mililitrech N,N-dimethylformamidu byl 3 dny míchán v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 17 miligramů (7,7 procenta) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 360,2 (M+) .
Příklad 5
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(1methylpyrazol-5-yl)močoviny
a) 5-(Azidokarbonyl)-1-methylpyrazol
K roztoku 500 miligramů (3,96 milimolu) kyseliny
1-methylpyrazol-5-karboxylové ve směsi 6,6 mililitru acetonu a 3,3 mililitru vody bylo přidáno 0,83 mililitru (5,94 milimolu) triethylaminu. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C, bylo k ní přidáno 774 miligramů (7,13 milimolu) ethylchlorformiátu a výsledná směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě 0 °C. Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,52 gramu
(7,92 milimolu) azidu sodného a výsledná směs byla míchána další 2 hodiny. Následně byla směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 280 miligramů (47 procent) požadovaného produktu.
lH NMR (CDClj) 8 7,48 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,21 (s, 3H) .
b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'- (1-methylpyrazol- 5-yl)močovina
Roztok 100 miligramů (0,45 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 280 miligramů (1,85 milimolu)
5-(azidokarbonyl}-1-methylpyrazolu ve 2 mililitrech N,N-dimethylformamidu byl 3 dny míchán v argonové atmosféře pří teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčínnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 12 miligramů (7,7 procenta) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 346,0 (M+) .
Příklad 6
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4~chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2methylpyridin-3-yl)močoviny
a) 3-(Azidokarbonyl)- 2-methylpyridin
K roztoku 500 miligramů (3,65 milimolu) kyseliny
2-methylníkotinové ve směsi 6,6 mililitru acetonu a
3,3 mililitru vody bylo přidáno 1,02 mililitru (7,3 milimolu)
* · Φ· φ* • · · φ φ φ φ φ φφφ * · φφφ φφφ »φφ «« φφφφ triethylaminu. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C, bylo k ni přidáno 0,79 gramu (7,3 milimolu) ethylchlorformiátu a výsledná směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě 0 “C. Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,47 gramu (7,3 milimolu) azidu sodného a výsledná směs byla míchána dalších 1,5 hodiny. Následně byla směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž bylo získáno 390 miligramů (62 procent) požadovaného produktu.
'H NMR (CDC13) 5 8,67 (d, IH), 8,21 (d, IH), 7,24 (t, IH), 2,88 (s, 3H) .
b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'- (2-methylpyridin-3 -yl)močovina
Roztok 64 miligramů (0,29 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a 390 miligramů (2,41 milimolu)
-(azidokarbonyl)-2-methylpyridinu v 1 mililitru N,N-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčínnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson {s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 32 miligramů (31 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 357,0 (M+) .
4*
4 ·· ·
·
Příklad 7
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)močoviny
a) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(3,5dimethylisoxazol-4-yl)močovina
Roztok 50 miligramů (0,23 milimolu) 3-amino-6-chlor-2 hydroxybenzensulfonamidu a 31 miligramů (0,23 milimolu)
3,5-dimethylisoxazol-4-ylisokyanátu v 1 mililitru Ν,Ν-dimethylformamidu byl 20 hodin míchán v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 40 miligramů (49 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 361,0 (M+) .
Příklad 8
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(5methylisoxazol-4-y1)močoviny
a) 4-(Azidokarbonyl)- 5-methylisooxazol
K roztoku 500 miligramů (3,94 milimolu) kyseliny
5-methylisoxazol-4-karboxylové ve směsi 10 mililitrů acetonu a 5 mililitrů vody bylo přidáno 0,83 mililitru (5,91 milimolu) triethylaminu. Směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 DC, bylo k ní přidáno 640 miligramů (5,91 milimolu) ethylchiorformiátu a výsledná směs byla 1,5 hodiny míchána při
• 44 · 4 4« • 4
• 9 4 • 4 4 4 · 4 4 4
• 4« 4 4 4 · 4
• 4 • 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 44 4 • 44 4 4 4 4
teplotě 0 °C. Poté bylo k reakční směsi přidáno 410 miligramů (6,30 milimolu) azidu sodného a výsledná směs byla míchána další 2 hodiny. Následně byla směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž byl získán surový produkt, který byl bez přečištění použit v dalším stupni.
b) N- (3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl) -Ν' - (5-methylisoxazol-4-yl)močovina
Roztok 238 miligramů (1,07 milimolu) 3-amino-6-chlor-2hydroxybenzensulfonamidu a surového 4-(asidokarbonyl)-5methylisooxazolu v 5 mililitrech Ν,N-dimethylformamidu byl 18 hodin míchán v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 86 miligramů (23 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 347,0 (M+) .
Přiklad 9
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'(3-methylisoxazol-4-yl)močoviny
a) N- (3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(3-methylisoxazol-4-yl)močovina
Směs 100 m_ligramů (0,79 milimolu) kyseliny 3-methylisoxazol-4-karboxylové ve 2 mililitrech Ν,N-dimethylformamidu byla zahřívána v argonové atmosféře na teplotu 80 °C. Ke směsi bylo přidáno 216 miligramů (0,79 milimolu) difenylfosforylazidu a 0,11 mililitru (0,79 milimolu) triethylaminu. Výsledná směs byla 2 hodiny míchána při teplotě 80 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a byl k ní přidán roztok 176 miligramů (0,79 milimolu) 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu v 1 mililitru N,N-dimethylformamidu. Reakční směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti. Získaný surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 43 miligramů (16 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 347,0 (M+) .
Příklad 10
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'(3-benzyloxythieno[2,3-b]pyridin-2-yl)močoviny
a) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(3-benzyloxythieno [2,3-b]pyridin-2-yl)močovina
Směs 150 miligramů (0,53 milimolu) kyseliny 3-(benzyloxy) thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylové ve 2 mililitrech
N, N-dimethylformamidu byla zahřívána v argonové atmosféře na teplotu 80 °C. Ke směsi bylo přidáno 146 miligramů (0,53 milimolu) difenylfosfcrylazidu, 117 miligramů (0,53 milimolu) 3-amino-6-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu a
O, 054 mililitru (0,53 milimolu) triethylaminu. Výsledná směs byla 18 hodin míchána při teplotě 70 °C. Získaný surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii ·«
F « ·
«· ·· • · (HPLC) Gílson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 70 miligramů (26 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 505,2 (M+) .
Příklad 11
Příprava N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2chlor-l-N-oxidpyridin-3-yl)močoviny
a) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-chlor-1-Noxidpyridin-3 -yl)močovina
Směs 50 miligramů (0,13 milimolu) N-(3-aminosulfonyl-4 chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(pyridin-2-yl) močoviny a 1,5 mililitru 33procentního vodného roztoku peroxidu vodíku v 5 mililitrech kyseliny octové byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti. Získaný surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 1,7 miligramu (3 procenta) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 393,0 (M+) .
·· • · · ···· • ·· • · · • · · ««· ·*
Příklad 12
Příprava N- (3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(1-Noxídpyridin-2-yl)močoviny
Směs 50 miligramů (0,13 milimolu) N-(3-aminosulfonyl-4 chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(pyridin-2-yl)močoviny a 189 miligramů (0,62 milimolu) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové v 5 mililitrech kyseliny octové byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Získaný surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) Gilson (s gradientovou elucí směsí acetonitril/voda (10:90 až 90:10 objemových dílů, přičemž k této změně poměru jednotlivých rozpouštědel došlo během 10 minut) a bylo získáno 11 miligramů (7 procent) požadovaného produktu.
LC-MS (m/z) 359,0 (M+) .
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle předmětného vynálezu na chemokinin IL-8 a GROa byly stanoveny následujícím in vitro testem:
Testy vázání k receptoru [125I] IL-8 (rekombinantní lidský) byl získán od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, USA a jeho měrná aktivita byla 2000 Ci/milimol. GROa byl získán od společností NEN - New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie měly analytickou čistotu. Vysoké hladiny rekombinantního lidského receptoru IL-8 typu α a β byly jednotlivě exprimovány v buňkách vaječníků čínského křečka, a to způsobem, který byl • « 4 4 4 4 *
t • 44 již dřív popsán (viz. publikace Holmes a spolupracovníci, Science, 1991, 253, 1278). Membrány buněk vaječníku čínského křečka byly homogenizovány rovněž dříve popsaným způsobem (viz. publikace Haour a spolupracovníci, J. Biol. Chem., 1974, 249, 2195-2205) s tím rozdílem, že jako homogenizační pufr byla použita směs 10 milimolů Tris-HCl, 1 milimolu MgSO4,
0,5 milimolu kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), milimolu α-toluensulfonylfluoridu (PMSF), 0,5 miligramu/litr leupeptinu, jejíž pH bylo 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla stanovena mikrotestovací soupravou od společnosti Pierce Co., přičemž při tomto stanovení se jako standard používal albumin z hovězího séra. Všechny testy byly provedeny na 96-jímkových mikroplatech. Každá reakční směs obsahovala 0,25 nanomolů 125I IL-8 nebo 125I GROo a
0,5 mikrogramu/mililitr IL-8Ra nebo 1,0 mikrogram/mililitr IL-8Rp membrány ve směsi 20 milimolů bis(trispropan)ového a 0,4 milimolu Tris-HCl pufru, jejíž pH bylo 8,0 a která obsahovala 1,2 milimolu MgSO4, 0,1 milimolu EDTA, 25 milimolů NaCl a 0,03 procenta CHAPS. Dále bylo do směsi přidáno testované léčivo neboli testovaná sloučenina, přičemž toto léčivo bylo předem rozpuštěno v DMSO tak, aby bylo dosaženo výsledné koncentrace daného léčiva v rozmezí od 0,01 nanomolů do 100 mikromolů. Uvedený test byl zahájen přidáním 125I IL-8.
Po jedné hodině při teplotě místnosti bylo výše popsané plato sklizeno k tomu určeným zařízením Tomtec, a to na filtrační desku ze skleněných vláken, jež byla blokována směsí 1 procento polyethyleniminu/0,5 procenta BSA, tato deska byla třikrát promyta směsí 25 milimolů NaCl, 10 milimolů Tris-HCl, milimolu MgSO4, 0,5 milimolu EDTA, 0,03 procenta CHAPS, jejíž pH bylo 7,4. Poté byl uvedený filtr usušen a vyhodnocen na kaDalinovém scintilačnlm čítači Betaplate. Rekombinantní
receptor IL-8Ra, neboli receptor typu I, byl v této souvislosti označen také jako nepřípustný receptor a rekombinantní receptor IL-8RP, neboli receptor typu II, byl v této souvislosti označen také jako přípustný receptor.
Zástupci sloučenin obecného vzorce (I), kterými byly sloučeniny připravené v příkladech 1 až 106, vykázali v případě přípustných modelů inhibiční aktivitu při koncentraci IC50 < 30 μΜ.
Test chemotaxe
In vitro inhibiční vlastnosti shora uvedených sloučenin byly stanoveny při testu chemotaxe neutrofilu, který byl proveden způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3., jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Chemoatraktanty, kterými byly IL-8, GROoí, GROp, GROy a NAP-2 byly v koncentraci v rozmezí od 0,1 nanomolu do 100 nanomolů umístěny do spodní komory 48-jímkové komory {Neuro Probe,
Cabin John, MD, USA). Uvedené dvě komory byly od sebe odděleny polykarbonátovým filtrem o tloušťce 5 mikrometrů. Při testování sloučenin podle předmětného vynálezu byly tyto sloučeniny smíchány s uvedenými buňkami (v koncentraci od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů) těsně před přidáním uvedených buněk do horní komory. Inkubace byla ponechána probíhat ve zvlhčovaném inkubátoru s atmosférou obsahující 5 procent CO2 při teplotě přibližně 37 °C po dobu 45 až 90 minut. Na konci to · totototo inkubace byla odstraněna uvedená polykarbonátová membrána, její vrchní strana byla omyta a následně byla uvedená membrána obarvena, přičemž při tomto barvení byl použit postup Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky, které byly chemotaxovány do daného chemokininu byly vizuálně čítány za pomocí mikroskopu. Pro každý vzorek byly obvykle čítána čtyři pole a zjištěný počet byl zprůměrován, čímž byl získán průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl testován trojmo a každá sloučenina byla testována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (které sloužily jako pozitivní srovnávací buňky) nebyla přidána žádná sloučenina a tyto buňky tak představovaly maximální chemotaktickou odezvu uvedených buněk. V případě, kdy bylo žádoucí použít negativního srovnání (nestimulovaných buněk), nebyl do spodní komory přidán žádný chemokinin. Rozdíl mezi aktivitou pozitivních srovnávacích buněk a aktivitou negativních srovnávacích buněk představoval chemotaktickou aktivitu uvedených buněk.
Test uvolňování elastasy
Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly testovány na jejích schopnost zabránit uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v publikaci Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 7.23.1. Do každé jímky 96-jímkového plata bylo umístěno 0,88 χ 106 PMN buněk suspendovaných v Ringerově roztoku (který obsahoval NaCl 118, KC1 4,56, NaHCO3 25,
KH-PCh 1,03, glukosu 11,1, HEPES 5 mikromolů a jehož pH bylo 7,4), přičemž každá z jímek obsahovala 50 mikrolitrů uvedené suspenze. Do plata bylo přidáno 50 mikrolitrů testované sloučeniny (v množství od 0,001 nanomolu do 1000 nanomolů), *· ·· * •
mikrolitrů roztoku cytochalasinu B (o koncentraci mikrogramů/mililitr) a 50 mikrolitrů Ringerova roztoku. Takto ošetřené buňky byly 5 minut zahřívány na teplotu 37 °C v atmosféře obsahující 5 procent CO2 a při relativní vlhkostí 95 procent a následně k nim byl přidán IL-8, GROa, GROP, GRCy nebo NAP-2 v konečné koncentraci od 0,01 nanomolu do
1000 nanomolů. Reakce byla ponechána běžet 45 minut, poté bylo uvedené plato odstředěno (800 x G, 5 minut) a bylo izolováno 100 mikrolitrů supernatantu. Tento supernatant byl nejprve přidán do druhého 96-jímkového plata a poté k němu byl přidán umělý elastasový substrát (konkrétně MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, který byl získaný od společnosti Nova Biochem, La Jolla, CA, USA), přičemž tento substrát byl rozpuštěn v solance pufrované fosfátovým pufrem a jeho výsledná koncentrace byla 6 mikrogramů/mililitr. Okamžitě po přidání uvedeného substrátu bylo plato umístěno do fluorescenčního čítače 96-jímkového plata (Cytoflucr 2350, Millipore, Bedford, MA, USA) a způsobem popsaným v publikaci Nakajima a spolupracovníci, J. Biol. Chem.,1979, 254, 4027 byly v 3minutových intervalech odečítány příslušné údaje. Množství elastasy uvolněné z PMN buněk bylo vypočteno měřením rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC.
TNF-α při testu traumatického poraněni mozku
Tento test sloužil pro vyzkoušení exprese mRNA faktoru tumorové nekrózy v určitých oblastech mozku, ke které docházelo pc experimentálně vyvolaném traumatickém ooranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys SpragueDawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (60 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalu, tj. 2,4 atmosféry), přičemž centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálním kortexem (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění, n=18). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC) , z kortexu přiléhajícího k poraněnému parietálnímu kortexu (LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA), z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována totální RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, která byla kvantifikována relativně k TNF-α pozitivnímu kontrolnímu vzorku RNA (makrofág = 100 procent) . V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese TNF-α mRNA v LH (104±17 % z pozitivního kontolního vzorku, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LC (105±21 %, p<0,05) a v LA (69±8 %, p<0,01) . Zvýšená exprese TNF-or mRNA byla pozorována rovněž po 6 hodinách po zranění v LH (46±8 %, p<0,05), v LC (30±3 %, p<0,01) a v LA (32±3 %, p<0,01), přičemž tato zvýšená exprese vymizela do uplynutí 24 hodin od zranění. V protilehlé hemisféře byla zvýšená exprese TNF-cč mRNA pozorována 1 hodinu po poranění v RH (46±2 %, p<0,01), v RC (4±3 %) a v RA (22±8 %) a 6 hodin po poranění v RH (28±11 %), v RC (7+5 %) a v RA (26±6 %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj. u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyly v * * · · · *·· · · · I ··· ··· ·· »·· · žádné z uvedených 6 oblastí mozku a po uplynutí všech výše uvedených časových intervalů pozorovány konzistentní změny v expresi TNF-α mRNA. Tyto výsledky prokázaly, že po parasagitálním poraněni mozku, vyvolaném laterální tekutinou a poklepem, dochází v určitých oblastech mozku k dočasným změnám v expresi TNF-α mRNA, a to včetně oblastí mozku náležejících do neporaněné hemisféry. Protože TNF-α je schopen indukovat faktor růstu nervu (NGF) a stimulovat uvolňování dalších cytokininů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna v expresi genu TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak při regenerativní odezvě na poranění CNS.
Model poranění CNS pro mRNA IL-β
Tento test sloužil pro charakterizaci regionální exprese mRNA interleukininu-ΐβ (IL-Ιβ) v určitých oblastech mozku, ke které docházelo po experimentálně vyvolaném traumatickém poranění mozku (TBI) u krys, přičemž toto poranění bylo vyvoláno laterální tekutinou a poklepem. Dospělí jedinci krys Sprague-Dawley (n=42) byly narkotizováni pentobarbitalem sodným (60 miligramů/kilogram, intraperitoneálně) a laterální tekutinou jim bylo způsobeno středně těžké poranění mozku (tlak 243,18 kilopascalů, tj. 2,4 atmosféry), přičemž střed centrum tohoto potanění bylo nad levým temporaparietálním kortexem (n=18), nebo bylo těmto krysám způsobeno „falešné poranění (tj. zvířata byla narkotizována a operována bez způsobení zranění). 1, 6 a 24 hodin po způsobení uvedeného zranění byla zvířata usmrcena dekapitací, byly vyjmuty jejich mozky a byly připraveny vzorky tkáně z levého (poraněného) parietálního kortexu (LC), odpovídajícího protilehlého pravého kortexu (RC), z kortexu přiléhajícího k poraněnému
parietálnímu kortexu (LA), z odpovídajícího kortexu přiléhajícího k uvedenému pravému kortexu (RA), z levého hippocampu (LH) a z pravého hippocampu (RH). Byla izolována celá RNA, byla provedena hybridizace „Northern blot, a množství IL-Ιβ mRNA přítomné v mozkové tkáni bylo vyjádřeno jako relativní radioaktivita v procentech, vztažená k pozitivnímu kontolnímu vzorku IL-Ιβ RNA makrofágu, která byla nanesena na stejný gel. V poraněné hemisféře byl 1 hodinu po zranění pozorován výrazný vzrůst exprese IL-Ιβ mRNA v LC (20,0±0,7 % z pzitivního kontolního vzorku, n=6, p<0,05 oproti falešnému poranění), v LH (24,5±0,9 %, p<0,05) a v LA (21,5±3,1 %, p<0,05), přičemž tato exprese zůstala zvýšená až 6 hodin po zranění v LC (4,0±0,4 %, n=6, p<0,05) a v LH (5,0±l,3 %, p<0,05). U falešně poraněných zvířat (tj . u zvířat, jež byla operována, aniž by jim byl poraněn mozek) nebo u neoperovaných zvířat nebyla v žádné z uvedených 6 oblastí mozku pozorována exprese IL-Ιβ mRNA. 2 výsledků těchto testů vyplývá, že po traumatickém poranění mozku (TBI) dochází v určitých oblastech mozku dočasně k regionální stimulaci exprese mRNA IL-Ιβ. Tyto regionální změny v cytokininech, jako je IL-Ιβ, hrají určitou roli při posttraumatické patologické nebo regenerativní odezvě na poranění CNS.
Obsah všech publikací, včetně patentové literatury, citovaných v tomto textu je zároveň zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Výše uvedený text zcela popisuje podstatu předmětného vynálezu, včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení konkrétně popsaných provedení předmětného vynálezu
rovněž spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Průměrný odborník v dané oblasti techniky by měl být na základě výše uvedeného popisu schopen využívat předmětný vynález v jeho plném rozsahu, aniž by za tímto účelem bylo potřeba uvádět upřesňující informace. Z tohoto důvodu slouží všechny výše popsané příklady pouze pro ilustraci a lepší pochopení podstaty tohoto vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.

Claims (14)

1.
Sloučeniny obecného vzorce (I):
OH (Rb)2NS(O)2
Η H
O (R>
(I) kde
Rb je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu NRĚR7, hydroxylovou skupinu, skupinu ORa, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 5 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku a heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, skupinu 0Ra, skupinu C(O)Ra, skupinu NRaC(O)ORa, skupinu
OC(O)NR6R7, hydroxylovou skupinu, skupinu NR9C(O)Ra, skupinu S(O}m-Ra, skupinu C(O}NR6R7, skupinu C(O)OH, skupinu C{O)ORa, skupinu S(O)2NRÉR7 a skupinu NHS(O)2Ra, nebo dva substituenty Rb jsou spolu spojeny za vzniku 3- až lOčlenného kruhu, přičemž tento kruh může být případně substituovaný a obsahuje kromě atomů uhlíku od 1 do 3 případně substituovaných skupin, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující NRa, 0, S, SO a S02;
Ra je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové částí od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, skupinu COORa, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž všechny tyto skupiny mohou být případně substituované ;
m je celé číslo od 1 do 3;
m' je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
n je celé číslo od 1 do 3;
q je 0, nebo celé číslo od 1 do 10;
t je 0, nebo celé číslo 1 nebo 2;
s je celé číslo od 1 do 3;
Ri je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenem substituovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, azidovou skupinu, skupinu S(O)tR4, skupinu (CRgRa) qS (O) tR4 , hydroxylovou skupinu, hydroxyalkýlovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu, arylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, heteroarylalkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkyloxylovou skupinu obsahující v alkyloxylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinou substituovanou alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CR8R8) qNR4R5, skupinu (CRaR8) qC (O) NR4R5, alkenyl-C (O) NR4R5 skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) qC (O) NR4R10, skupinu S(O)3R8, skupinu (CR8R8) qC (0) Rn, alkenyl-C (0) Rn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, alkenyl-C(0)ORn skupinu obsahující v alkenylové části od 2 do 10 atomů uhlíku, skupinu (CRgRg) qC (O) ORn, skupinu (CRgRg) q0C (O) Rn, skupinu (CRgRg) qNR4C (O) Rn, skupinu (CRgRg) qC (NR4) NR4R5, skupinu (CRgRg) qNR4C (NR5) R1X, skupinu (CRgRg) qNHS (O) 2Ri3, skupinu (CRgRg) qS (0) 2NR4R5, nebo dvě skupiny Rx spolu vytvářejí skupinu O-(CH2)s0 nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, přičemž všechny uvedené alkylové, arylové, arylalkylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být případně substituované;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny R4 a Rs spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry;
Rs a R7 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu a alkylheteroalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo skupiny Rs a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pěti- až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující atom kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž tento kruh může být případně substituovaný;
Y je vybraná ze skupiny zahrnující furan, thiofen, pyrrol, oxazol, imidazol, thiazol, thieno [2,3b] pyridin, pyrazol, isooxazol, isothiazol,
1.2.3- oxadiazol nebo 1,2,4-oxadiazol, 1,2,3-triazol nebo 1,2,4-triazol, 1,2,3-thiadiazol nebo
1.2.4- thiadiazol, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, pyridazin, pyrazin, 1,3,5-triazin nebo 1,2,3-triazin nebo 1,2,4-triazin, 1,2,4,5-tetrazin, indol, benzofuran, indazol, benzimidazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, cinolin, ftalazin, chinazolin a chinoxalin, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituované 1 až 3 substituenty Rlř·
R0 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
Rio je alkyl-C (O) 2Ra skupina, která v alkylové části obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku;
Ru je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinu, případně substituovanou arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heteroarylovou skupinu, případně substituovanou heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, případně substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo případně substituovanou heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku;
R13 je vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 4 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu a heterocyklickou skupinou substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které je skupina Rx substituovaná v poloze 4 elektronakceptorovým substituentem.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které skupinou Rr je atom halogenu, methylová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které skupinou Rx je atom halogenu.
5. Sloučenina podle nároku 4, ve které je skupina Ri nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom.
6. Sloučenina podle nároku 1, ve které je skupina Y monosubstituovaná v poloze 2' nebo 3', nebo disubstituovaná v poloze 2' nebo 3' monocyklického kruhu.
7. Sloučenina podle nároku 6, ve které skupina Y představuje pyridin a pyrazol.
8. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupinou Rb je atom vodíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů ♦ ·· · · · ·· · uhlíku, alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, jež je substituovaná skupinou C (0) OH nebo skupinou C(O)Ra.
9. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(pyridin-2 yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-chlorpyridin-3-yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(1-fenyl1H-1,2,3 -triazol-5-yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(1,3 dimethylpyrazol-5-yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-Ν' -(1-methylpyrazol-5-yl)močovinu; a
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-methylpyridin-3-yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(3,5dímethylisoxazol-4-yl)močovinu;
N- (3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl) -Ν' - (l-N-oxidpyridin-3-yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-chlor-l N-oxidpyridin-3 -yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N'-(3benzyloxythieno[2,3-b]pyridin-2-yl)močovinu;
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl) -N'-(3-methylisoxazol-4-yl)močovinu; a
N-(3-aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyfenyl)-N' -(5-methyli soxazol-4 -y1)močovinu.
tttt
10. Sloučenina podle nároku 9, která má formu sodné soli.
11. Slo učenina podle nároku 10, která má formu draselné soli.
12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
13. Způsob léčby chemokininem zprostředkovaného chorobného stavu, kdy dochází k vázání uvedeného chemokininu k receptoru IL-8a nebo β u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 uvedenému savci.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedený savec je postižen chemokininem zprostředkovaným chorobným stavem vybraným ze skupiny zahrnující lupénku, atopickou dermatitidu, osteoartritidu, revmatickou artritidu, astma, chronickou obstruktivní pulmonární chorobu, respirační syndrom úzkosti u dospělých, zánětlivé onemocnění střev, Crohnovu nemoc, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, roztroušenou sklerózu, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, srdeční a ledvinové reperfúzní poškození, glomeluronefritidu, trombózu, reakci transplantátu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí transplantátu, malárii, restinózu, angiogenezi, aterosklerózu, osteoporózu, gingivitidu, nežádoucí uvolňování kmenových hematopoetických buněk a nemoci způsobené respíračními viry, herpesviry a viry způsobujícími hepatitidu, meningitidu, cystickou fibrózu, předčasné porodní stahy, kašel, svědění, multiorgánovou dysfunkci, trauma, bolest způsobené natažením svalu nebo vymknutím kloubu, pohmožděniny, psoriatickou artritidu, herpes, encefalitidu, CNS vaskulitidu, traumatické poraněni mozku, nádory postihující CNS, subarachnoideální krvácení, postchirurgické trauma, intersticiální pneumonitidu, přecitlivělost, krystalem vyvolanou artritidu, akutní a chronickou pankreatitidu, akutní alkoholickou hepatitidu, nekrotizující enterokolitidu, chronickou sinusitidu, uveititdu, polymyositidu, vaskulitidu, akné, žaludeční a dvanáctníkové vředy, celiální chorobu, ezofagitidu, glositidu, neprůchodnost dýchacích cest, nadměrnou citlivost dýchacích cest, bronchiolítis obliterans způsobující pneumónii, bronchiektázii, bronchiolitidu, bronchiolitis obliterans chronickou bronchitidu, srdce plicní, dusnost, rozedmu plic, hyperkapnii, hyperinfláci, hypoxemii, hyperoxií způsobené záněty, hypoxii, chirurgické zmenšení objemu plic, pulmonární fibrózu, pulmonární hypertenzi, hypertrofii pravé komory, sarkoidózu, onemocnění dýchacích cest, špatné řízení funkce nádech-zásobování orgánu krví, sípění, nachlazení a lupus.
CZ20023007A 2000-03-10 2001-03-09 Antagonisté IL-8 receptoru CZ20023007A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18841000P 2000-03-10 2000-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023007A3 true CZ20023007A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=22693024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023007A CZ20023007A3 (cs) 2000-03-10 2001-03-09 Antagonisté IL-8 receptoru

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6608077B2 (cs)
EP (1) EP1261336B1 (cs)
JP (1) JP2003535820A (cs)
KR (1) KR20020083174A (cs)
CN (1) CN1635979A (cs)
AR (1) AR030273A1 (cs)
AT (1) ATE353215T1 (cs)
AU (2) AU2001245606B2 (cs)
BR (1) BR0109002A (cs)
CA (1) CA2402891A1 (cs)
CO (1) CO5271660A1 (cs)
CY (1) CY1106514T1 (cs)
CZ (1) CZ20023007A3 (cs)
DE (1) DE60126480T2 (cs)
DK (1) DK1261336T3 (cs)
ES (1) ES2280350T3 (cs)
HU (1) HUP0302003A3 (cs)
IL (1) IL151431A0 (cs)
MX (1) MXPA02008818A (cs)
MY (1) MY133845A (cs)
NO (1) NO20024193D0 (cs)
NZ (1) NZ520912A (cs)
PL (1) PL363118A1 (cs)
PT (1) PT1261336E (cs)
WO (1) WO2001068568A2 (cs)
ZA (1) ZA200207216B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030689A1 (es) * 2000-03-14 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3-aminosulfonil-2-hidroxifenil urea, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de dichos compuestos en la manufactura de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
AR030753A1 (es) * 2000-09-25 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Uso de moduladores-proteina de il-8, groalfa, grobeta, grogamma, nap-2, y ena-78, para tratar infecciones viricas
GB0124848D0 (en) * 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
MY143477A (en) * 2002-10-29 2011-05-31 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
WO2005056535A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-triazole amide derivatives as inhibitors of cytokine production
US20070249625A1 (en) * 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
TWI414517B (zh) * 2006-04-21 2013-11-11 Smithkline Beecham Corp Ｉｌ-８受體拮抗劑
EP2010180A4 (en) * 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
RU2364405C1 (ru) * 2008-04-10 2009-08-20 Леонид Борисович Лазебник Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника
US10647665B2 (en) 2016-06-22 2020-05-12 Fudan University Biaryl urea derivative or salt thereof and preparation process and use for the same
CN107522641B (zh) * 2016-06-22 2020-05-05 复旦大学 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
US11136315B2 (en) 2018-01-11 2021-10-05 Medshine Discovery Inc. CXCR2 antagonist

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AU3409197A (en) * 1996-06-27 1998-01-14 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
BR0109002A (pt) 2004-08-17
MXPA02008818A (es) 2006-06-05
PT1261336E (pt) 2007-03-30
AU4560601A (en) 2001-09-24
DE60126480D1 (de) 2007-03-22
AU2001245606B2 (en) 2006-03-09
NO20024193L (no) 2002-09-03
IL151431A0 (en) 2003-04-10
HUP0302003A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302003A3 (en) 2005-06-28
CN1635979A (zh) 2005-07-06
ZA200207216B (en) 2004-07-21
WO2001068568A3 (en) 2002-03-21
ATE353215T1 (de) 2007-02-15
DE60126480T2 (de) 2007-06-14
DK1261336T3 (da) 2007-06-04
JP2003535820A (ja) 2003-12-02
CY1106514T1 (el) 2012-01-25
ES2280350T3 (es) 2007-09-16
WO2001068568A2 (en) 2001-09-20
US6608077B2 (en) 2003-08-19
CA2402891A1 (en) 2001-09-20
US20030055286A1 (en) 2003-03-20
EP1261336A4 (en) 2004-12-15
AR030273A1 (es) 2003-08-20
EP1261336B1 (en) 2007-02-07
PL363118A1 (en) 2004-11-15
EP1261336A2 (en) 2002-12-04
KR20020083174A (ko) 2002-11-01
NZ520912A (en) 2005-02-25
CO5271660A1 (es) 2003-04-30
MY133845A (en) 2007-11-30
NO20024193D0 (no) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012150A3 (cs) Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru
CZ20023007A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
CZ20023915A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
AU2001245606A1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
US6680317B2 (en) IL-8 receptor antagonists
WO2001068569A2 (en) Il-8 receptor antagonists
US6653310B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6767922B2 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20023075A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
US20030050298A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) Il-8 receptor antagonists
US6440993B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US20030065170A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20023076A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru