DE60126480T2 - Il-8 rezeptor-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Sulfonamid-substituierte Diphenylharnstoff-Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Behandlung von IL-8-, GROα-, GROβ-, GROγ-, NAP-2- und ENA-78-vermittelten Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Viele unterschiedliche Bezeichnungen wurden Interleukin-8 (IL-8) gegeben, wie Neutrophilattraktans/Aktivierungsprotein-1 (NAP-1), aus Monozyten stammender chemotaktischer Neutrophilfaktor (MDNCF), Neutrophilaktivierender Faktor (NAF) und chemotaktischer T-Zell-Lymphozytenfaktor. Interleukin-8 ist ein Chemoattraktans für Neutrophile, Basophile und eine Untergruppe von T-Zellen. Es wird durch eine Vielzahl von zellkernhaltigen Zellen erzeugt, die Makrophagen, Fibroblasten, Endothel- und Epithelzellen einschließen, die TNF, Il-1α, IL-1β oder LPS ausgesetzt werden, und durch Neutrophile selbst, wenn sie LPS oder chemotaktischen Faktoren wie FMLP ausgesetzt werden. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al., J. Immunol. 139, 3474 (1987) und J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter et al., Science 243, 1467 (1989) und J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
  • GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 gehören auch zur Chemokinfamilie. Wie IL-8 werden diese Chemokine mit unterschiedlichen Namen bezeichnet. Zum Beispiel werden GROα, β und γ als MGSAα, β bzw. γ bezeichnet (Melanomwachstum-stimulierende Aktivität), siehe Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) und Chang et al., J. Immunol. 148, 451 (1992). Alle Chemokine der α-Familie, die das ELR-Motiv besitzen, das direkt dem CXC-Motiv vorangeht, binden an den IL-8 B-Rezeptor (CXCR2).
  • IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 und ENA-78 stimulieren eine Anzahl von Funktionen in vitro. Es wurde gezeigt, daß sie alle Chemoattraktans-Eigenschaften für Neutrophile haben, währen IL-8 und GROα T-Lymphozyten- und basophile chemotaktische Aktivität gezeigt haben. Zusätzlich kann IL-8 die Histaminfreisetzung auf Basophilen in sowohl normalen als auch atopischen Individuen induzieren. GROα und IL-8 können zusätzlich die lysosomale Enzymfreisetzung und den "Respiratory Burst" aus Neutrophilen induzieren. Es wurde ebenfalls gezeigt, daß IL-8 die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) auf Neutrophilen ohne Proteinsynthese de novo erhöht. Dies kann zu erhöhter Adhäsion der Neutrophile an vaskuläre Endothelzellen beitragen. Viele bekannte Krankheiten sind durch eine massive Neutrophilinfiltration gekennzeichnet. Da IL-8, GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 die Anhäufung und Aktivierung von Neutrophilen fördern, wurden diese Chemokine mit einer großen Anzahl von akuten und chronischen inflammatorischen Störungen in Verbindung gebracht, die Psoriasis und rheumatoide Arthritis einschließen, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Zusätzlich wurden die ELR-Chemokine (diejenigen, die die Aminosäuren des ELR-Motivs gerade vor dem CXC-Motiv enthalten) mit Angiostasis in Verbindung gebracht, Strieter et al., Science 258, 1798 (1992).
  • In vitro induzieren IL-8, GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 Neutrophilformveränderung, Chemotaxis, Granulafreisetzung und Respiratory Burst durch Bindung an und Aktivierung von Rezeptoren der Sieben-Transmembran-, G-Protein-gebundenen Familie, insbesondere durch Bindung an IL-8-Rezeptoren, ganz besonders an den IL-8β-Rezeptor (CXCR2). Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); und Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). Die Entwicklung von nicht-peptidischen kleinen Molekülen als Antagonisten für Mitglieder dieser Rezeptorfamilie hat Beispiele. Für eine Übersicht siehe R. Freidinger, Progress in Drug Research, Bd. 40, S. 33–98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Daher stellt der IL-8-Rezeptor ein vielversprechendes Ziel zur Entwicklung neuer antiinflammatorischer Mittel dar.
  • Zwei hochaffine humane IL-8-Rezeptoren (77% Homologie) wurden charakterisiert: IL-8Rα, das nur IL-8 mit hoher Affinität bindet, und IL-8Rβ, das eine hohe Affinität für IL-8 sowie für GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 besitzt. Siehe Holmes et al., s.o.; Murphey et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); und Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
  • WO 97/29743 und WO 97/49680 (SmithKline Beecham Corporation) offenbaren bestimmte Phenylharnstoffe in der Behandlung von Krankheitszuständen, die durch das Chemokin Interleukin-8 (IL-8) vermittelt werden.
  • Es bleibt ein Behandlungsbedarf auf dem Gebiet für Verbindungen bestehen, die an den IL-8α- oder -β-Rezeptor binden können. Deshalb würden Zustände, die mit einer Zunahme der IL-8-Produktion verbunden sind (die für die Chemotaxis von Neutrophil- und T-Zell-Untergruppen in den Entzündungsort verantwortlich ist), von Verbindungen profitieren, die Inhibitoren der IL-8-Rezeptorbindung sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Chemokin-vermittelten Krankheit bereit, worin das Chemokin eines ist, das an einen IL-8α- oder -β-Rezeptor bindet. Insbesondere ist das Chemokin IL-8.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch neue Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsstoff umfassen.
  • Verbindungen der Formel (I), die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden durch die folgende Struktur dargestellt:
    Figure 00030001
    worin
    Rb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, NR6R7, OH, ORa, C1-5-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-5-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C2-4-alkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl und Heterocyclyl-C2-4-alkenyl besteht, wobei alle Einheiten gegebenenfalls ein- bis dreimal unabhängig mit einem Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Nitro, halogen-substituiertem C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, Amino, mono- oder di-C1-4-Alkyl-substituiertem Amin, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, Hydroxy, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7 und NHS(O)2Ra besteht; oder die zwei Rb-Substituenten unter Bildung eines 3- bis 10-gliedrigen Rings verbunden sind, der gegebenenfalls substituiert ist und zusätzlich zum Kohlenstoff unabhängig 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Einheiten enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus NRa, O, S, SO und SO2 besteht; Ra aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, COORa und Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist;
    m' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist;
    q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    t 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist;
    R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C1-10-Alkoxy, Azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-10-alkenyl, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyloxy, Heterocyclyl-C2-10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 und (CR8R8)qS(O)2NR4R5 besteht; oder zwei R1-Einheiten zusammen O-(CH2)sO oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, so daß die Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- oder heterocyclischen Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können;
    R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom umfassen kann;
    R6 und R7 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Heteroaryl, Aryl, Alkylaryl und Alkyl-C1-4-heteroalkyl besteht; oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann;
    Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isooxazol, Isothiazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, 1,3,5- oder 1,2,3- oder 1,2,4-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Benzofuran, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin und Chinoxalin besteht, wobei alle Einheiten 1- bis 3-mal mit R1 substituiert sein können;
    R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    R10 C1-10-Alkyl-C(O)2R8 ist;
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht; und
    R13 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocylyl und Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Verbindung mit der tierärztlichen Behandlung von anderen Säugern als Menschen verwendet werden, die der Inhibierung von IL-8 oder anderer Chemokine bedürfen, die an die IL-8α und -β-Rezeptoren binden. Chemokin-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung in Tiere schließen Krankheitszustände wie diejenigen ein, die hier im Abschnitt "Therapeutische Anwendungen" genannt werden.
  • In geeigneter Weise ist Rb unabhängig Wasserstoff, NR6R7, OH, ORa, C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C2-4-alkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl oder Heteroaryl-C2-4-alkenyl, wobei alle Einheiten gegebenenfalls ein- bis dreimal unabhängig substituiert sein können mit Halogen, Nitro, Halogen-substituiertem C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, Amino, mono- oder di-C1-4-Alkyl-substituiertem Amin, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-5-alkyl, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, Aryloxy, Aryl-C1-4-oxy, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7, NHS(O)2Ra. Alternativ können die zwei Rb-Substituenten unter Bildung eines 3- bis 10-gliedrigen Rings binden, der gegebenenfalls substituiert ist und zusätzlich zum Kohlenstoff unabhängig 1 bis 3 Einheiten NR9, O, S, SO oder SO2 enthält, die gegebenenfalls substituiert sein können.
  • In geeigneter Weise ist Ra Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl-C1-4-alkyl, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
  • In geeigneter Weise ist R1 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff; Halogen; Nitro; Cyano; Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, wie CF3, C1-10-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl oder n-Propyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy; Halogen-substituiertem C1-10-Alkoxy wie Trifluormethoxy, Azid, (CR8R8)qS(O)tR4, worin t 0, 1 oder 2 ist, Hydroxy, Hydroxy-C1-4-alkyl wie Methanol oder Ethanol, Aryl wie Phenyl oder Naphthyl, Aryl-C1-4-alkyl wie Benzyl, Aryloxy wie Phenoxy, Aryl-C1-4-alkyloxy wie Benzyloxy; Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy; Aryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heterocyclyl-C2-10-Alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)NR11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)OR11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5. Alle aus den Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-haltigen Einheiten können gegebenenfalls wie hier nachfolgend definiert substituiert sein.
  • Zur vorliegenden Verwendung bezeichnet der Begriff "die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-haltigen Einheiten" sowohl den Ring als auch die Alkyl- oder, falls eingeschlossen, die Alkenylringe, wie zum Beispiel Aryl-, Arylalkyl- und Arylalkenylringe. Die Begriffe "Einheiten" und "Ringe" können durchgehend austauschbar verwendet werden.
  • In geeigneter Weise sind R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom umfassen kann.
  • In geeigneter Weise ist R8 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • In geeigneter weise ist R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • In geeigneter weise ist q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • In geeigneter Weise ist R10 C1-10-Alkyl-C(O)2R8, wie zum Beispiel CH2C(O)2H oder CH2C(O)2CH3.
  • In geeigneter Weise ist R11 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl.
  • In geeigneter Weise ist R12 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl.
  • In geeigneter Weise ist R13 C1-4-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl, worin alle Aryl-, Heteroaryl- und Heteroaryl-Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
  • In geeigneter Weise ist Y Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Imidazol, Thiazol, Pyrazol, Isooxazol, Isothiazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, 1,3,5- oder 1,2,3- oder 1,2,4-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Benzofuran, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin und Chinoxalin, wobei alle Einheiten 1- bis 3-mal substituiert sein können mit R1; C2-10-Alkenyl-C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R13; oder (CR8R8)qS(O)2NR4R5; oder zwei Y-Einheiten zusammen O-(CH2)s-O oder einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können. Die oben angegebenen Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-haltigen Einheiten können alle gegebenenfalls wie hier definiert substituiert sein.
  • In geeigneter Weise ist s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
  • In geeigneter Weise ist Ra Alkyl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl, worin all diese Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Wie hier verwendet, soll "gegebenenfalls substituiert", wenn nicht spezifisch definiert, solche Gruppen bezeichnen wie Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Hydroxy; Hydroxy-substituiertes C1-10-Alkyl, C1-10- Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy, S(O)m'-C1-10-Alkyl, worin m' 0, 1 oder 2 ist, wie Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; Amino-, mono- und di-substituiertes Amino wie in der NR4R5-Gruppe, NHC(O)R4, C(O)NR4R5, C(O)OH, S(O)2NR4R5, NHS(O)2R20, C1-10-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder t-Butyl, Halogen-substituiertes C1-10-Alkyl, wie CF3, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl wie Phenyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl wie Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl, worin diese Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyleinheiten ein- oder mehrmals substituiert sein können mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem Alkyl, C1-10-Alkoxy; S(O)m'-C1-10-Alkyl; Amino, mono- und di-substituiertem Alkylamino wie in der NR4R5-Gruppe; C1-10-Alkyl oder Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl wie CF3.
  • R20 ist in geeigneter Weise C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-4-alkyl.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze werden den Fachleuten wohlbekannt sein und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure ein. Zusätzlich können pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation gebildet werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Kationen sind den Fachleuten wohlbekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quaternäre Ammoniumkationen ein.
  • Die folgenden Begriffe wie verwendet bezeichnen:
    • – "Halogen" – alle Halogene, d.h. Chlor, Fluor, Brom und Iod.
    • – "C1-10-Alkyl" oder "Alkyl" – sowohl lineare als auch verzweigtkettige Einheiten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, es sei denn, die Kettenlänge ist anderweitig beschränkt, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl.
    • – "Cycloalkyl" wird hier verwendet, um eine cyclische Einheit zu bezeichnen, bevorzugt mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, einschließlich Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
    • – "Alkenyl" wird hier bei jedem Auftreten zur Bezeichnung einer linearen oder verzweigtkettigen Einheit mit 2–10 Kohlenstoffatomen verwendet, es sein denn, die Kettenlänge ist anderweitig beschränkt, einschließlich Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl.
    • – "Aryl" – Phenyl und Naphthyl;
    • – "Heteroaryl" (allein oder in jeder Kombination wie "Heteroaryloxy" oder "Heteroarylalkyl") – ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus N, O und S besteht, wie Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Tetrazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol.
    • – "Heterocyclyl" (allein oder in jeder Kombination wie "Heterocyclylalkyl") – ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 10-gliedriges Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O und S besteht: wie Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Thiomorpholin oder Imidazolidin. Außerdem kann Schwefel gegebenenfalls zum Sulfon oder Sulfoxid oxidiert sein.
    • – "Arylalkyl" oder "Heteroarylalkyl" oder "Heterocyclylalkyl" wird hier verwendet, um C1-10-Alkyl wie oben definiert zu bezeichnen, gebunden an eine Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyleinheit wie ebenfalls hier definiert, wenn nicht anders angegeben.
    • – "Sulfinyl" – das Oxid S(O) des entsprechenden Sulfids, der Begriff "Thio" bezeichnet das Sulfid und der Begriff "Sulfonyl" bezeichnet die vollständig oxidierte S(O)2-Einheit.
    • – "worin zwei R1-Einheiten zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können" wird hier verwendet, um die Bildung eines aromatischen Ringsystems wie Naphthalin zu bezeichnen, oder ist eine Phenyleinheit mit einem daran gebundenen 6-gliedrigen, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring wie einem C6-Cycloalkenyl, d.h. Hexen, oder einer C5-Cycloalkenyleinheit wie Cyclopenten.
  • Illustrative Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(pyridin-2-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-pyridin-3-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1,3-dimethylpyrazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-methylpyrazol-5-yl)harnstoff; und
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-methyl-pyridin-3-yl)harnstoff.
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-N-oxid-pyridin-3-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-1-N-oxid-pyridin-3-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-benzyloxythieno[2,3-b]pyridin-2-yl)harnstoff;
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-methylisoxazol-4-yl)harnstoff; und
    N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(5-methylisoxazol-4-yl)harnstoff.
  • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung von Syntheseverfahren erhalten werden, von denen einige in den folgenden Schemata veranschaulicht werden. Die in diesen Schemata vorgesehene Synthese ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit einer Vielzahl unterschiedlicher R-, R1- und Z-Gruppen anwendbar, die umgesetzt werden, wobei optionale Substituenten eingesetzt werden, die geeignet geschützt sind, um Kompatibilität mit den hier umrissenen Reaktionen zu erreichen. Das anschließende Entschützen in diesen Fällen liefert dann Verbindungen der allgemein offenbarten Natur. Sobald der Harnstoffkern etabliert wurde, können weitere Verbindungen dieser Formeln durch Einsatz von Standardtechniken für die gegenseitige Umwandlung funktioneller Gruppen, die allgemein fachbekannt sind, hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00110001
    • a) i) NCS, AcOH, H2O, ii) NaOH, MeOH, b) H2SO4, HNO3, c) NaOH, MeOH, d) PCl5, POCl3, e) NHR'R'', Et3N, CH2Cl2.
  • Der Weg zum 2,4-Dichlorsulfonamid 5-Schema 1 wird oben umrissen, worin das handelsübliche 2,6-Dichlorthiol zum Sulfonylhalogenid unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie NCS, NBS, Chlor oder Brom in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Alkohol, Essigsäure oder Wasser oxidiert werden kann. Das Sulfonylhalogenid kann unter Verwendung eines Metallhydroxids wie Natrium- oder Kaliumhydroxid unter Bildung des entsprechenden Sulfonsäuresalzes hydrolysiert werden. Das Sulfonsäuresalz kann dann unter Nitrierungsbedingungen wie Salpetersäure in einem Lösungsmittel aus starker Säure wie Schwefelsäure unter Bildung der Nitrophenylsulfonsäure 3-Schema 1 nitriert werden. Die Sulfonsäure 3-Schema 1 kann dann zum Sulfonamid 5-Schema 1 unter Verwendung eines dreistufigen Verfahrens umgewandelt werden, das die Bildung des Metallsalzes unter Verwendung einer Basie wie Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Natriumcarbonat unter Bildung von 4-Schema 1 beinhaltet. Das Sulfonsäuresalz wird dann zum Sulfonylchlorid unter Verwendung von PCl5 mit POCl3 als Lösungsmittel umgewandelt. Das Sulfonylchlorid kann dann zum entsprechenden Sulfonamid unter Verwendung des gewünschten Amins HNR'R'' in einem nicht-protischen Lösungsmittel wie CH2Cl2 unter Verwendung einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen im Bereich von –78°C bis 60°C unter Verwendung des entsprechenden Sulfonamids 5-Schema 3 umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist nicht auf das 2,6-Dichlorphenylthiol beschränkt, es kann auch auf das 2,6-Difluorphenylthiol, 2,6-Dibromphenylthiol und 2,6-Diiodphenyltiol angewendet werden. Die Halogene in diesen Verbindungen können zu den entsprechenden Cyano-, Amino-, Thiol- oder Alkoxy-Verbindungen durch nukleophile Substitutionsreaktionen unter Verwendung von Nukleophilen wie Alkylthiolaten, Alkoxiden, Amin und Cyaniden umgewandelt werden. Die Halogene können auch weiter durch Palladium-Kupplungs- und -Carbonylierungsreaktionen, die fachbekannt sind, unter Bildung der entsprechenden Amido-, Carbonyl-, Alkenyl-, Alkyl-, Phenyl- und Heterocyclyl-substituierten Produkte, wie sie von Formel (I) erfordert werden, funktionalisiert werden.
  • Das Orthochlorid kann selektiv unter Verwendung einer Hydroxidbase in einem protischen oder nicht-protischen Lösungsmittel oder durch Erzeugung von Hydroxid in situ durch Verwendung von NaH und Wasser in einem nicht-protischen Lösungsmittel wie THF unter Bildung von 2-Schema 2 hydrolysiert werden. Die Nitro-Verbindung kann dann unter Verwendung einer Anzahl von Reduktionsmitteln wie Palladium auf Kohlenstoff und Wasserstoff, Zinnchlorid, Eisen, Rhodium oder Natriumsulfit unter Bildung des gewünschten Anilins 3-Schema 2 reduziert werden. Schema 2
    Figure 00120001
    • a) NaH, H2O, THF, b) Pd/C, H2, EtOAc.
  • Falls das gewünschte Hydroxyanilin 3 in Schema 2 nicht kommerziell erhältlich ist, kann es wie in Schema 3 umrissen hergestellt werden. Handelsübliche substituierte 3-Chloraniline 1 können zum Amid 2 unter Verwendung von allgemein fachbekannten Standardbedingungen wie Pivaloylchlorid und Triethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid umgewandelt werden. Das Amid 2 kann zum Benzoxazol 3 unter Verwendung einer überschüssigen Menge einer starken Base wie Butyllithium in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie THF unter reduzierten Reaktionstemperaturen (–20 bis –40°C), gefolgt von Beenden der Reaktion mit Schwefeldioxidgas umgewandelt werden. Die Sulfonsäure 3 kann zum Sulfonamid 4 über das intermediäre Sulfurylchlorid umgewandelt werden. Das Sulfonylchlorid kann aus der Sulfonsäure 3 unter Verwendung von allgemein fachbekannten Standardbedingungen wie Sulfurylchlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid erhalten werden. Die Sulfonylchlorid-Zwischenstufe kann zum Sulfonamid 4 unter Verwendung von allgemein fachbekannten Standardbedingungen umgewandelt werden, indem es mit dem Amin HN(Rb)2 in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid umgesetzt wird. Das gewünschte Phenolanilin 5 kann aus dem Benzoxazol 4 unter Verwendung von allgemein fachbekannten Standard-Hydrolysebedingungen wie Schwefelsäure in Wasser und Erwärmen auf 85°C erhalten werden. Schema 3
    Figure 00130001
    • a) PivCl, TEA; b) i) n-Buli (2 Äq.), –40°C, THF, ii) SO2; c) i) SO2Cl2, ii) HN(Rb)2; TEA; d) H2SO4, H2O.
  • Der Harnstoff kann durch Kupplung des heterocyclischen Isocyanats mit dem gewünschten Hydroxyanilin gebildet werden. Falls das gewünschte heterocyclische Isocyanat instabil ist, wie das 2-Pyridylisocyanat, wird das Isocyanat in Gegenwart von Hydroxyanilin durch Vormischen des Acylazids mit Hydroxyanilin und Einfangen des heterocyclischen Isocyanats in situ erzeugt. Das Acylazid kann durch Behandeln des Carboxyheterocyclus mit DPPA oder durch ein zweistufiges Verfahren erzeugt werden, das die Bildung des Säurehalogenids oder gemischten Anhydrids beinhaltet, gefolgt von Angriff mit einem Azidsalz wie Natriumazid. Falls das Isocyanat stabil ist, kann das Isocyanat durch Reaktion des entsprechenden heterocyclischen Amins mit Triphosgen gebildet werden. Schema 4
    Figure 00140001
    • a) EtOCOCl, Et3N, Aceton/Wasser, b) NaN3, c) DMF.
  • Alternativ kann das Isocyanat auf der anderen Seite des Harnstoffs gebildet werden, indem zuerst die Hydroxyl-Gruppe unter Verwendung einer Standardschutzgruppe wie TBS unter Bildung von 2-Schema 5 geschützt wird. Das geschützte Hydroxyanilin wird dann zum Isocyanat unter Verwendung von Standardbedingungen wie Behandlung mit Triphosgen in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Natriumbicarbonat unter Bildung von 3-Schema 5 umgewandelt. Das Isocyanat wird dann mit heterocyclischem Amin unter Bildung des entsprechenden Harnstoffs gekuppelt, gefolgt von Entschützen der Phenolgruppe unter Verwendung von Standardverfahren zu Bildung der gewünschten Verbindung 4-Schema 5. Schema 5
    Figure 00140002
    • a) TBSCl, Imid, CH2Cl2, b) Triphosgen, Et3N, CH2Cl2, c) DMF, d) TBAF, CH2Cl2
  • Synthesebeispiele
  • Die Erfindung wird jetzt durch Verweis auf die folgenden Beispiele beschrieben werden. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten verfügbaren Reinheit, und alle Reaktionen werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C). Massenspektren wurden an einem VG Zab-Massenspektrometer unter Verwendung von Fast-Atom-Bombardment erhalten, wenn nichts anderes angegeben ist. 1H-NMR-Spektren (nachfolgend "NMR") wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Spektrometers Bruker AM 250 oder Am 400 aufgezeichnet. Die angegebenen Multiplizitäten sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, und br zeigt ein breites Signal an. Ges. zeigt eine gesättigte Lösung an, Äq. zeigt den Teil eines molaren Äquivalents von Reagens relativ zum Hauptreaktanden an.
  • Allgemeines Verfahren:
  • Synthese von 3-(Aminosulfonyl)-4-chlor-2-hydroxyanilin
  • a) 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid
  • In eine Mischung aus 200 Milliliter (nachfolgend "ml") Essigsäure, Wasser und Dichlormethan (3/1/4, V/V/V) wurden 2,6-Dichlorbenzolthiol (10,0 Gramm (nachfolgend "g"), 55,8 Millimol (nachfolgend "mmol")), N-Chlorsuccinimid (37,28 g, 279 mmol) und Kaliumacetat (2,29 g, 27,9 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann mit 200 ml Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen (100 ml × 3). Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben (11 g, 80%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H).
  • 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonsäure
  • Lithiumhydroxidhydrat (12,64 g, 0,301 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (35,53 g, 0,146 mol) in MeOH (600 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung suspendierter Feststoffe filtriert und dann auf konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde im Vakuum über Nacht getrocknet, um etwaiges verbleibendes MeOH zu entfernen. Der Feststoff wurde dann in H2SO4 (300 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus H2SO4 (35 ml) und HNO3 (13,2 ml) wurde langsam zur obigen Reaktion über 90 min gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen und dann langsam in Eiswasser (1200 ml) gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, um 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonsäure (44,35 g, 99%) als Dihydrat zu ergeben.
    EI MS (m/z) 270 (M – H)–.
  • b) 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid
  • Kaliumhydroxid (12,07 g, 0,215 mol) wurde zu einer Lösung aus 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonsäuredihydrat (44,35 g, 0,144 mol) in MeOH (850 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf konzentriert, und der resultierende Feststoff wurde im Vakuum über Nacht getrocknet. Hierzu wurde PCl5 (30,00 g, 0,144 mol) gegeben, gefolgt von POCl3 (475 ml), und die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und aufkonzentriert. Die resultierende Mischung wurde in EtOAc aufgenommen und in einem Eisbad gekühlt. Eiswürfel wurden langsam zur Reaktionsmischung gegeben, um etwaiges zurückgebliebenes PCl5 zu zerstören. Als die Bläschenbildung aufhörte, wurde Wasser hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, um 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (40,42 g, 97%) zu liefern.
    1H-NMR (DMSO-d6): 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
  • c) 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid
  • In einer Lösung aus 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonylchlorid (9,48 g, 32,6 mmol) in 105 ml Dichlormethan bei –78°C wurde Ammoniakgas für 6 Stunden geblasen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und auf pH > 1 mit 6 N aq. HCl angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann aufkonzentriert, um das Rohmaterial zu ergeben. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (50/50, V/V) ergab das gewünschte Produkt (6,30 g, 71%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,26 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
  • d) 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid
  • Eine Mischung aus 2,6-Dichlor-3-nitrobenzolsulfonamid (2,61 g, 9,64 mmol), 60%igem Natriumhydrid (1,15 g, 28,9 mmol) und Wasser (174 μl, 9,64 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre für 3 Tage auf 45°C erwärmt. Die Reaktion wurde durch 1H-NMR überwacht. 0,1 Äquivalente Wasser wurden zur Mischung hinzugegeben, als die Reaktion nicht beendet war. Das Lösungsmittel wurde verdampft, als die Reaktion gemäß 1H-NMR fast vollendet war. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N aq. HCl gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des Rohmaterial auf konzentriert. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan/Essigsäure (50/48/2, V/V/V) ergab das gewünschte Produkt (1,87 g, 77%).
    EI-MS (m/z) 250,84, 252,89 (M–).
  • e) 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 6-Chlor-2-hydroxy-3-nitrobenzolsulfonamid (3 g, 11,9 mmol) in Ethylacetat wurden 10% Pd/C (1,24 g) gegeben. Die Mischung wurde mit Argon gespült und dann in einer Parr-Vorrichtung bei 40 psi für 25 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, und das Celite wurde mit Methanol gespült. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des gewünschten Produkts (2,51 g, 95%) verdampft.
    EI-MS (m/z) 222,75, 224,74 (M–).
  • f) N-(3,4-Dichlor-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamid
  • 3,4-Dichloranilin (150 g) in TBME (1 l) wurde auf 10–15°C gekühlt. 30%iges aq. NaOH (141 g, 141 Äquivalente) wurde hinzugegeben und die Lösung kräftig über einen mechanischen Überkopfrührer gerührt. Trimethylacetylchlorid ("PivCl", 126 ml) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugegeben, um die Innentemperatur auf unter 30°C zu halten. Während dieser Zugabe wird die Lösungsmischung dick mit weißem festem Produkt. Als die Zugabe vollständig war (10–15 min) wurde die Mischung auf 30–35°C für 1 h erwärmt und dann abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde bei –5°C gehalten (über Nacht) und dann filtriert, wobei zuerst mit 90:10 Wasser/MeOH (600 ml) und dann mit Wasser (900 ml) gespült wurde. Trocknen unter Vakuum lieferte 195 g (86%) Produkt als cremefarbene Kristalle.
    LCMS m/z 246 (M – H)+.
  • g) 2-tert-Butyl-6-chlor-benzooxazol-7-sulfonylchlorid
  • Die Lösung aus N-(3,4-Dichlor-phenyl)-2,2-dimethyl-propionamid (10 g, 41 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde unter Argon auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 64 ml, 102 mmol) wurde hinzugetropft. Die Lösung wurde über 45 Minuten auf ca. –50°C erwärmt und dann im Bereich von –25 bis –10°C für 2 h gehalten. Die Lösung wurde dann erneut auf –78°C abgekühlt, und Schwefeldioxid wurde durch die Lösung für 30 min geblasen. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur für 2 h erwärmen gelassen, und ein Ar-Strom wurde durch die Lösung geblasen, wobei ein Gasauslaß vorgesehen wurde, so daß überschüssiges Schwefeldioxid während des Erwärmens ent weichen konnte. Die THF-Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und Sulfurylchlorid (3,58 ml, 44,9 mmol) wurde hinzugetropft. Nach einigen Minuten wurde die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Aktivkohle wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Die resultierende Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu liefern (12,4 g, 98%).
    1H-NMR (CDCl3): 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57 (s, 9H).
  • Allgemeines Verfahren zur Hydrolyse des Benzooxazols zum gewünschten Anilin
  • Eine Lösung aus 2-tert-Butyl-6-chlor-7-(aminosulfonyl)-benzooxazol in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde mit Wasser (4 ml) und konz. H2SO4 (4 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 14 h auf 85°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 25%igem, aq. NaOH auf pH = 14 basisch gemacht und gewaschen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3-mal), mit MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung aufkonzentriert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(pyridin-2-yl)harnstoff
  • a) 2-(Azidocarbonyl)-pyridin
  • Zu einer Lösung aus Picolinsäure (1,0 g, 8,12 mmol) in einer Mischung aus Aceton (10 ml) und Wasser (3 ml) wurde Triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (1,32 g, 12,2 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1,5 h bei 0°C gerührt. Zur Mischung wurde Natriumazid (0,844 g, 13,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, der Rückstand wurde in Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben (817 mg, 68%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,74 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
  • b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(pyridin-2-yl)harnstoff
  • Unter Argon wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (300 mg, 1,35 mmol) und 2-(Azidocarbonyl)pyridin (400 mg, 2,70 mmol) in 5 ml N,N-Dimethylformamid für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gehalten. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (287 mg, 62%).
    LC-MS (m/z) 343,0 (M+).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-pyridin-3-yl)harnstoff
  • a) 3-(Azidocarbonyl)-2-chlorpyridin
  • Zu einer Lösung aus 2-Chlornicotinsäure (1,0 g, 6,35 mmol) in einer Mischung aus Aceton (14 ml) und Wasser (6 ml) wurde Triethylamin (0,97 ml, 6,98 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (1,03 g, 9,5 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1,0 Stunden bei 0°C gerührt. Zur Mischung wurde Natriumazid (0,70 g, 10,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf konzentriert, der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, um das gewünschte Produkt zu ergeben (550 mg, 48%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,57 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,37 (t, 1H).
  • b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlorpyridin-3-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (50 mg, 0,22 mmol) und 3-(Azidocarbonyl)-2-chlorpyridin (123 mg, 0,67 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V, über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (15 mg, 18%).
    LC-MS (m/z) 377,0 (M+).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)harnstoff
  • a) 5-(Azidocarbonyl)-1-phenyl-1H-1,2,3-triazol
  • Zu einer Lösung aus 1-Phenyl-1H-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (500 mg, 2,64 mmol) in einer Mischung aus Aceton (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde Triethylamin (0,55 ml, 3,96 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (573 mg, 5,28 mmol) wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Zur Mischung wurde Natriumazid (0,844 g, 13,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt des gewünschten Produkts (100 mg, 18%) aufkonzentriert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,30 (s, 1H), 7,57 (t, 3H), 7,51 (d, 2H).
  • b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (104 mg, 0,46 mmol) und 5-(Azidocarbonyl)-1-phenyl-1H-1,2,3-triazol (100 mg, 0,46 mmol) in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Zweimalige Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10 V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (2,7 mg, 1,4%).
    LC-MS (m/z) 409,9 (M+).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1,3-dimethylpyrazol-5-yl)harnstoff
  • a) 5-(Azidocarbonyl)-1,3-dimethylpyrazol
  • Zu einer Lösung aus 1,3-Dimethylpyrazol-5-carbonsäure (500 mg, 3,57 mmol) in einer Mischung aus Aceton (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde Triethylamin (0,75 ml, 7,13 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (774 mg, 7,13 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Zur Mischung wurde Natriumazid (0,844 g, 13,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organisch Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt des gewünschten Produkts aufkonzentriert (203 mg, 34%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,60 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
  • b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1,3-dimethylpyrazol-5-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (137 mg, 0,61 mmol) und 5-(Azidocarbonyl)-1,3-dimethylpyrazol (203 mg, 1,23 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (17 mg, 7,7%).
    LC-MS (m/z) 360,2 (M+).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-methylpyrazol-5-yl)harnstoff
  • a) 5-(Azidocarbonyl)-1-methylpyrazol
  • Zu einer Lösung aus 1-Methylpyrazol-5-carbonsäure (500 mg, 3,96 mmol) in einer Mischung aus Aceton (6,6 ml) und Wasser (3,3 ml) wurde Triethylamin (0,83 ml, 5,94 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (774 mg, 7,13 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Zu der Mischung wurde Natriumazid (0,52 g, 7,92 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf konzentriert, der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt des gewünschten Produkts auf konzentriert (280 mg, 47%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,21 (s, 3H).
  • b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-methylpyrazol-5-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (100 mg, 0,45 mmol) und 5-(Azidocarbonyl)-1-methylpyrazol (280 mg, 1,85 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (12 mg, 7,7%).
    LC-MS (m/z) 346,0 (M+).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-methyl-pyridin-3-yl)harnstoff
  • a) 3-(Azidocarbonyl)-2-methylpyridin
  • Zu einer Lösung aus 2-Methylnicotinsäure (500 mg, 3,65 mmol) in einer Mischung aus Aceton (6,6 ml) und Wasser (3,3 ml) wurde Triethylamin (1,02 ml, 7,3 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (0,79 g, 7,3 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt. Zur Mischung wurde Natriumazid (0,47 g, 7,3 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt des gewünschten Produkts auf konzentriert (390 mg, 62%).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,67 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 2,88 (s, 3H).
  • b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-methyl-pyridin-3-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (64 mg, 0,29 mmol) und 3-(Azidocarbonyl)-2-methylpyridin (390 mg, 2,41 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (32 mg, 31%).
    LC-MS (m/z) 357,0 (M+).
  • Beispiel 7
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)harnstoff
  • a) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (50 mg, 0,23 mmol) und 3,5-Dimethylisoxazol-4-yl-isocyanat (31 mg, 0,23 mmol) in 1,0 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V, über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (40 mg, 49%).
    LC-MS (m/z) 361,0 (M+).
  • Beispiel 8
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(5-methylisoxazol-4-yl)harnstoff
  • a) 4-(Azidocarbonyl)-5-methylisooxazol
  • Zu einer Lösung aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (500 mg, 3,94 mmol) in einer Mischung aus Aceton (10 ml) und Wasser (3 ml) wurde Triethylamin (0,83 ml, 5,91 mmol) gegeben. Die Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (640 mg, 5,91 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1,5 h bei 0°C gerührt. Zur Mischung wurde Natriumazid (410 mg, 6,30 mmol) gegeben, und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und unter Erhalt eines Rohmaterials auf konzentriert, das zur Kupplung ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • b) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(5-methylisoxazol-4-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (238 mg, 1,07 mmol) und dem Rohmaterial von 4-(Azidocarbonyl)-5-methylisooxazol in 5 ml N,N-Dimethylformamid für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (86 mg, 23%).
    LC-MS (m/z) 347,0 (M+).
  • Beispiel 9
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-methylisoxazol-4-yl)harnstoff
  • a) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-methylisoxazol-4-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde die Mischung aus 3-Methylisoxazol-4-carbonsäure (100 mg, 0,79 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid auf 80°C erwärmt. Diphenylphosphorylazid (216 mg, 0,79 mmol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,79 mmol) wurden hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für weitere 2 Stunden erwärmt, wobei die Temperatur auf 80°C gehalten wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine Lösung aus 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (176 mg, 0,79 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (43 mg, 16%).
    LC-MS (m/z) 347,0 (M+).
  • Beispiel 10
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-benzyloxythieno[2,3-b]pyridin-2-yl)harnstoff
  • a) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-benzyloxythieno[2,3-b]pyridin-2-yl)harnstoff
  • Unter Ar wurde die Mischung aus 3-(Benzyloxy)thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure (150 mg, 0,53 mmol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid auf 80°C erwärmt. Diphenylphosphorylazid (146 mg, 0,53 mmol), 3-Amino-6-chlor-2-hydroxybenzolsulfonamid (117 mg, 0,53 mmol) und Triethylamin (0,054 ml, 0,53 mmol) wurden hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für weitere 18 Stunde erwärmt, wobei die Temperatur auf 70°C gehalten wurde. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (70 mg, 26%).
    LC-MS (m/z) 505,2 (M+).
  • Beispiel 11
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-1-N-oxid-pyridin-3-yl)harnstoff
  • a) N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-1-N-oxid-pyridin-3-yl)harnstoff
  • Die Mischung aus N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-pyridin-3-yl)harnstoff (50 mg, 0,13 mmol) und Wasserstoffperoxid (1,5 ml, 33 Gew.-%ige Lösung in Wasser) in 5 ml Essigsäure wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zus 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (1,7 mg, 3%).
    LC-MS (m/z) 393,0 (M+).
  • Beispiel 12
  • Herstellung von N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-N-oxid-pyridin-2-yl)harnstoff
  • Die Mischung aus N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(pyridin-2-yl)harnstoff (50 mg, 0,13 mmol) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (189 mg, 0,62 mmol) in 5 ml Aceton wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Gilson-HPLC unter Elution mit Acetonitril/Wasser (10/90, V/V zu 90/10, V/V über 10 min) ergab das gewünschte Produkt (11 mg, 7%). LC-MS (m/z) 359,0 (M+).
  • Therapeutische Anwendungen
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon können in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustands in einem Menschen oder anderen Säuger verwendet werden, der durch die übermäßige oder unregulierte IL-8-Cytokinproduktion durch die Zellen eines solchen Säugers, wie Monozyten und/oder Makrophagen, oder andere Chemokine, die an den IL-8α- oder -β-Rezeptor binden, die auch als Rezeptor vom Typ I oder Typ II bezeichnet werden, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Chemokin- vermittelten Krankheit bereit, worin das Chemokin eines ist, das an einen IL-8α- oder -β-Rezeptor bindet. Insbesondere sind die Chemokine IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sollen in einer Menge verabreicht werden, die ausreichend zur Inhibierung der Cytokinfunktion ist, insbesondere von IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78, so daß sie biologisch auf normale Werte der physiologischen Funktion oder in manchen Fällen auf subnormale Werte herabreguliert werden, um den Krankheitszustand zu lindern. Abnormale Werte von IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 stellen zum Beispiel im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung dar: (i) Spiegel von freiem IL-8 von mehr als oder gleich 1 Pikogramm pro ml; (ii) jedes zellassoziierte IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 oberhalb normaler physiologischer Spiegel; oder (iii) die Gegenwart von IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 oberhalb von Basisspiegeln in Zellen oder Geweben, in denen IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 bzw. ENA-78 erzeugt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben allgemein einen längeren t1/2-Wert und eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit gegenüber den in WO 96/25157 und WO 97/29743 offenbarten Verbindungen gezeigt.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine übermäßige oder unregulierte IL-8-Produktion mit der Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit in Verbindung gebracht wird. Chemokin-vermittelte Krankheiten schließen ein: Psoriasis, atopische Dermatitis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Asthma, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, respiratorisches Distresssyndrom des Erwachsenen, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, Schlaganfall, septischer Schock, multiple Sklerose, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Glomerulonephritis, Thrombose, Transplantat-Wirt-Reaktion, Alzheimer-Krankheit, Allotransplantatabstoßungen, Malaria, Restenose, Angiogenese, Atherosklerose, Osteoporose, Gingivitis und unerwünschte hämatopoetische Stammzellfreisetzung und Krankheiten, die durch respiratorische Viren, Herpesviren und Hepatitisviren verursacht werden, Meningitis, Mukoviszidose, vorzeitige Wehen, Husten, Pruritis, Multiorgan-Dysfunktion, Trauma, Zerrungen, Verstauchungen, Prellungen, psoriatische Arthritis, Herpes, Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis, traumatische Hirnverletzung, ZNS-Tumoren, subarachnoidale Blutung, postchirurgisches Trauma, interstitielle Pneumonitis, Überempfindlichkeit, Kristall-induzierte Arthritis, akute und chronische Pankreatitis, akute alkoholische Hepatitis, nekrotisierende Enterokolitis, chronische Sinusitis, Uveitis, Polymyositis, Vaskulitis, Akne, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, Zöliakie, Ösophagitis, Glossitis, Atemwegsobstruktion, Atemwegsüberempfindlichkeit, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie, Bronchiektasie, Bronchiolitis, Bronchiolitis obliterans, chronische Bronchitis, Cor pulmonale, Dyspnoe, Emphysem, Hyperkapnie, Hyperinflation, Hypoxämie, Hyperoxie-induzierte Entzündungen, Hypoxie, chirurgische Reduktion des Lungenvolumens, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Rechtsherz-Hypertrophie, Sarkoidosis, Erkrankung der kleinen Atemwege, Ventilations-Perfusions-Fehlübereinstimmung, Keuchen, Erkältungen und Lupus.
  • Diese Krankheiten sind primär durch eine massive Neutrophilinfiltration, T-Zellinfiltration oder neovaskuläres Wachstum gekennzeichnet und sind mit einer erhöhten Produktion von IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 verbunden, die für die Chemotaxis von Neutrophilen in den Entzündungsort oder das gerichtete Wachstum von Endothelzellen verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen inflammatorischen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) haben IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 die besondere Eigenschaft der Förderung der Neutrophilchemotaxis, Enzymfreisetzung, einschließlich Elastasefreisetzung, sowie der Superoxidproduktion und -aktivierung. Die α-Chemokine, aber insbesondere GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78, die durch den IL-8-Rezeptor vom Typ I oder II arbeiten, können die Gefäßneubildung von Tumoren durch Förderung des gerichteten Wachstums von Endothelzellen fördern. Deshalb würde die Inhibierung von IL-8-induzierter Chemotaxis oder Aktivierung zu einer direkten Reduzierung der Neutrophilinfiltration führen.
  • Kürzliche Nachweise bringen auch die Rolle von Chemokinen mit der Behandlung von HIV-Infektionen in Verbindung, Littleman et al., Nature 381, S. 661 (1996) und Koup et al., Nature 381, S. 667 (1996).
  • Vorliegende Nachweise zeigen auch die Verwendung von IL-8-Inhibitoren in der Behandlung von Atherosklerose. Die erste Literaturstelle, Boisvert et al., J. Clin. Invest. 1998, 101: 353–363 zeigt durch Knochenmarktransplantation, daß die Abwesenheit von IL-8-Rezeptoren auf Stammzellen (und deshalb auf Monozyten/Makrophagen) zu einer Reduzierung der Entwicklung von atherosklerotischen Plaques in LDL-Rezeptor-defizienten Mäusen führt. Zusätzliche stützende Literaturstellen sind: Apostolopoulos et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16: 1007–1012; Liu et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17: 317–323; Rus et al., Atherosclerosis, 1996, 127: 263–271; Wang et al., Biol. Chem. 1996, 271: 8837–8842; Yue et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240: 81–84; Koch et al., Am. J. Pathol., 1993, 142: 1423–1431; Lee et al., Immunol. Lett. 1996, 53, 109–113; und Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14: 47–53.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch Chemokinrezeptor-antagonistische Verbindungen der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, in einer akuten Umgebung, sowie zur Prävention, in denjenigen Individuen, die als anfällig betrachtet werden, von ZNS-Verletzungen durch die Chemokinrezeptor-antagonistischen Verbindungen der Formel (I) vor.
  • ZNS-Verletzungen wie hier definiert schließen sowohl offenes als auch penetrierendes Schädeltrauma wie durch Operation oder eine geschlossene Schädeltraumaverletzung wie durch eine Verletzung der Kopfregion ein. Auch eingeschlossen in dieser Definition ist ischämischer Schlag, insbesondere im Hirngebiet.
  • Ischämischer Schlag kann als eine fokale neurologische Störung definiert werden, die aus einer unzureichenden Blutzufuhr für ein besonderes Hirngebiet resultiert, gewöhnlich als Ergebnis eines Embolus, Thrombus oder lokalen atheromatösen Verschlusses des Blutgefäßes. Die Rolle von inflammatorischen Cytokinen auf diesem Gebiet hat sich entwickelt, und die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel zur potentiellen Behandlung dieser Verletzungen bereit. Relativ wenig Behandlung ist für eine akute Verletzung wie diese verfügbar.
  • TNF-α ist ein Cytokin mit proinflammatorischen Wirkungen, einschließlich endothelialer Leukozytenadhäsionsmolekülexpression. Leukozyten infiltrieren in ischämische Hirnläsionen, und daher wären Verbindungen, die die Spiegel von TNF inhibieren oder verringern, nützlich zur Behandlung von ischämischer Hirnverletzung. Siehe Liu et al., Stroke, Bd. 25, Nr. 7, S. 1481–88 (1994).
  • Modelle für geschlossene Schädelverletzungen und die Behandlung mit gemischten 5-LO/CO-Mitteln werden in Shohami et al. erörtert, J. of Vaisc. & Clinical Physiology and Pharmacology, Bd. 3, Nr. 2, S. 99–107 (1992). Es wurde festgestellt, daß eine Behandlung, die die Ödembildung reduzierte, das funktionelle Ergebnis in den behandelten Tieren verbesserte.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sollen in einer Menge verabreicht werden, die ausreichend ist, um IL-8, das an die IL-8α- oder -β-Rezeptoren bindet, an der Bindung an diese Rezeptoren zu hemmen, wie es durch eine Reduzierung der Neutrophilchemotaxis und -aktivierung belegt wird. Der Befund, daß die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren der IL-8-Bindung sind, beruht auf den Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) in den nach folgend beschriebenen in-vitro-Rezeptorbindungstests. Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als Inhibitoren von IL-8-Rezeptoren vom Typ II erwiesen.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "IL-8-vermittelte(r) Krankheit oder Krankheitszustand" jeden und alle Krankheitszustände, in denen IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 selbst oder dadurch, daß IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78 die Freisetzung eines anderen Monokins wie IL-1, IL6 oder TNF verursacht. Ein Krankheitszustand, in dem zum Beispiel IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf IL-8 verschlimmert oder sezerniert wird, würde deshalb als ein durch IL-8 vermittelter Krankheitszustand betrachtet werden.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Chemokin-vermittelte(r) Krankheit oder Krankheitszustand" jeden und alle Krankheitszustände, in denen ein Chemokin, das an einen IL-8α- oder -β-Rezeptor bindet, eine Rolle spielt, wie z.B. IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 oder ENA-78. Dies würde einen Krankheitszustand einschließen, in dem IL-8 eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von IL-8 selbst oder dadurch, daß IL-8 die Freisetzung eines anderen Monokins wie IL-1, IL-6 oder TNF verursacht. Ein Krankheitszustand, in dem zum Beispiel IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Produktion oder Wirkung als Reaktion auf IL-8 verschlimmert oder sezerniert wird, würde deshalb als ein durch IL-8 vermittelter Krankheitszustand betrachtet.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cytokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflußt und ein Molekül ist, das Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, inflammatorischen oder hämatopoetischen Reaktion moduliert. Eine Cytokin schließt Monokine und Lymphokine ein, unabhängig davon, welche Zellen sie produzieren. Zum Beispiel wird ein Monokin allgemein als durch eine mononukleäre Zelle wie einen Makrophagen und/oder Monozyten produziert und sezerniert bezeichnet. Viele andere Zellen erzeugen jedoch auch Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Hirnastrozyten, Knochenmark-Stromazellen, epiderale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als durch Lymphozyten erzeugt bezeichnet. Beispiele für Cytokine schließen Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β) ein.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Chemokin" jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflußt und ein Molekül ist, das Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, inflammatorischen oder hämatopoetischen Reaktion moduliert, ähnlich dem obigen Begriff "Cytokin". Ein Chemokin wird primär durch Zelltransmembranen sezerniert und verursacht die Chemotaxis und Aktivierung von spezifischen weißen Blutkörperchen und Leukozyten, Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen, T-Zellen, B-Zellen, Endothelzellen und glatten Muskelzellen. Beispiele für Chemokine schließen IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4 und MCP 1, 2 und 3 ein.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon in der Therapie wird sie (es) normalerweise zur einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis formuliert werden. Diese Erfindung betrifft deshalb auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame, nicht-toxische Menge der Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch akzeptable Salze davon und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie beinhalten, können zweckmäßig auf jedem der Wege verabreicht werden, die herkömmlich zur Wirkstoffverabreichung verwendet werden, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Arzneiformen verabreicht werden, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile nach Eignung für die gewünschte Zubereitung beinhalten. Man wird einsehen, daß die Form und Eigenschaft des pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, der zu kombinieren ist, den Verabreichungsweg und andere wohlbekannte Variablen diktiert wird. Der (die) Träger muß "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger ist (sind).
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Exemplarische feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl. Exemplarische flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Wasser und dgl. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein fachbekanntes Zeitverzögerungsmaterial einschließen, wie zum Beispiel Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs.
  • Eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen können eingesetzt werden. Falls somit ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform plaziert werden oder in Form einer Pastille oder Lutschtablette sein. Die Menge des festen Trägers wird weithin variieren, aber wird bevorzugt von ca. 25 mg bis ca. 1 g sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer Ampulle oder einer nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.
  • Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, das heißt durch nicht-systemische Verabreichung. Dies schließt die äußere Anwendung einer Verbindung der Formel (I) auf die Epidermis oder Backenhöhle und das Einträufeln einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, so daß die Verbindung den Blutstrom nicht signifikant betritt. Im Gegensatz bezeichnet die systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Verabreichung.
  • Zur topischen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen ein, die zur Durchdringung durch die Haut zum Entzündungsort geeignet sind, wie Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten und zur Verabreichung an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignete Tropfen. Der Wirkstoff kann zur topischen Verabreichung 0,001 bis 10% G/G, zum Beispiel 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung, umfassen. Er kann jedoch so viel wie 10% G/G umfassen, aber wird bevorzugt weniger als 5% G/G umfassen, besonders bevorzugt 0,1 bis 1% G/G der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen diejenigen ein, die zur Anwendung auf die Haut oder das Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wäßrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann durch Verfahren hergestellt werden, die ähnlich denjenigen zur Herstellung von Tropfen sind. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf die Haut können auch ein Mittel zur Beschleunigung des Trocknens und zur Abkühlung der Haut, wie zum Beispiel einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel wie Glycerin oder ein Öl wie Rizinusöl oder Erdnußöl einschließen.
  • Cremes, Salben oder Pasten gemäß der vorliegenden Erfindung sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zu äußeren Anwendung. Sie können durch Vermischen des Wirkstoffs in feinverteilter oder gepulverter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit, mit Hilfe geeigneter Ausrüstung mit einer fettigen oder nicht-fettigen Basis hergestellt werden. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleim; ein Öl natürlichen Ursprungs wie Mandelöl, Maisöl, Erdnußöl, Rizinusöl oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure wie Stearin- oder Oleinsäure zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglykol oder einem Makrogel umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete Tensid wie ein anionisches, kationisches oder nichtionisches Tensid wie einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylen-Derivat davon beinhalten. Suspendiermittel wie natürliche Gummen, Cellulose-Derivate oder anorganische Stoffe wie kieselerdehaltige Kieselerden und andere Bestandteile wie Lanolin können auch eingeschlossen werden.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Auflösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wäßrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels und bevorzugt unter Einschluß eines Tensids hergestellt werden. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt und in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann versiegelt und durch Autoklavieren oder Halten auf 98–100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in den Behälter durch eine aseptische Technik überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die zum Einschluß in den Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
  • Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung sind allgemein bevorzugt. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation verabreicht werden, das heißt durch die intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Arzneiformen für eine solche Verabreichung, wie zum Beispiel eine Aerosolformulierung oder ein Dosierinhalator, können durch herkömmliche Techniken hergestellt werden.
  • Für alle hier für die Verbindungen der Formel (I) offenbarten therapeutischen Verwendungen wird das tägliche orale Dosierungsschema bevorzugt von 0,01 bis 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht sein. Das tägliche parenterale Dosierungsschema ist 0,001 bis 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Das tägliche topische Dosierungsschema wird bevorzugt 0,1 bis 150 mg sein, verabreicht 1- bis 4-, bevorzugt 2- oder 3-mal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema wird bevorzugt von 0,01 bis 1 mg/kg/Tag sein. Ein Fachmann wird auch anerkennen, daß die optimale Menge und der Abstand individueller Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon durch die Natur und das Ausmaß des behandelten Zustands, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und den besonderen behandelten Patienten bestimmt werden, und daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Ein Fachmann wird ebenfalls einsehen, daß der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Bestimmungstests für den Behandlungsverlauf sichergestellt werden können.
  • Biologische Beispiele
  • Die IL-8- und GROα-Chemokin-inhibitorischen Wirkungen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch den folgenden In-vitro-Test bestimmt.
  • Rezeptorbindungstests
  • [125I]-IL-8 (human, rekombinant) wird von Amersham Corp., Arlington Heights, IL, mit einer spezifischen Aktivität von 2000 Ci/mmol erhalten. GROα wird von NEN-New England Nuclear erhalten. Alle anderen Chemikalien sind von Analysenqualität. Hohe Spiegel von rekombinanten humanen IL-8-Typ α- und β-Rezeptoren wurden individuell in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters wie zuvor beschrieben exprimiert (Holmes et al., Science 1991, 253, 1278). Die Ovarialmembranen des Chinesischen Hamsters wurden gemäß einem zuvor beschriebenen Protokoll homogenisiert (Haour et al., J. Biol. Chem., 249, S. 2195–2205 (1974)), außer daß der Homogenisierungspuffer verändert wird zu 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), 1 mM PMSF (α-Toluolsulfonylfluorid), 0,5 mg/l Leupeptin, pH 7,5. Die Membranproteinkonzentration wird unter Verwendung eines Mikrotestkits von Pierce Co. unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard bestimmt. Alle Tests werden in einem Mikroplattenformat mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Jede Reaktionsmischung enthält [125I]-IL-8 (0,25 nM) oder [125I]-GROα und 0,5 μg/ml IL-8Rα- oder 1,0 μg/ml IL-8Rβ-Membranen in 20 mM Bis-Trispropan und 0,4 mM Tris-HCl-Puffer, pH 8,0, enthaltend 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl und 0,03% CHAPS. Zusätzlich wird Wirkstoff oder Verbindung von Interesse hinzugegeben, der/die zuvor in DMSO gelöst wurde, um eine Endkonzentration zwischen 0,01 nM und 100 μM zu erreichen. Der Test wird durch Zugabe von [125I]-IL-8 eingeleitet. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Platte unter Verwendung eines Tomtec-Ernters mit 96 Vertiefungen auf einer Glasfaserfiltermatte geerntet, mit 1% Polyethylenimin/0,5% BSA blockiert und 3-mal mit 25 mM NaCl, 10 mM Tris HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4 gewaschen. Der Filter wurde dann getrocknet und auf dem Betaplate-Flüssigszintillationszähler gezählt. Der rekombinante IL-8 Raα- oder Typ I-Rezeptor wird hier auch als nicht-permissiver Rezeptor bezeichnet, und der rekombinante IL-8 Rβ- oder Typ II-Rezeptor wird als permissiver Rezeptor bezeichnet.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel (I), Beispiele 1 bis 106, haben eine positive inhibitorische Aktivität in diesem Test mit IC50-Spiegeln von < 30 μM gezeigt.
  • Chemotaxistest:
  • Die in-vitro-inhibitorischen Eigenschaften dieser Verbindungen werden im Neutrophil-Chemotaxistest bestimmt, wie er beschrieben wird in Current Protocols in Immunology, Bd. I, Suppl. 1, Einheit 6.12.3. Neutrophile wurden aus Humanblut isoliert, wie beschrieben in Current Protocols in Immunology, Band I, Suppl. 1, Einheit 7.23.1. Die chemischen Lockstoffe IL-8, GROα, GROβ, GROγ und NAP-2 werden in die Bodenkammer einer Kammer mit 48 Vertiefungen (Neuro Probe, Cabin John, MD) mit einer Konzentration zwischen 0,1 und 100 nM plaziert. Die zwei Kammern sind durch ein 5 μm Polycarbonatfilter getrennt. Wenn Verbindungen dieser Erfindung getestet werden, werden sie mit den Zellen (0,001–1000 nM) gerade vor der Zugabe der Zellen in die obere Kammer vermischt. Die Inkubation läßt man für ca. 45 bis 90 min bei ca. 37°C in einem angefeuchteten Inkubator mit 5% CO2 fortschreiten. Am Ende des Inkubationszeitraums wird die Polycarbonatmembran entfernt und die obere Seite gewaschen und die Membran dann unter Verwendung des Diff Quick-Anfärbungsprotokolls (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA) angefärbt. Zellen, die zum Chemokin chemotaxiert sind, werden visuell unter Verwendung eines Mikroskops gezählt. Allgemein werden vier Felder für jede Probe gezählt, und diese Zahlen werden gemittelt, um die Durchschnittsanzahl von Zellen zu ergeben, die gewandert sind. Jede Probe wird in dreifacher Ausführung getestet, und jede Verbindung wird wenigstens viermal wiederholt. Zu bestimmten Zellen (Positivkontrollzellen) wird keine Verbindung gegeben. Diese Zellen stellen die maximale chemotaktische Reaktion der Zellen dar. Für den Fall, daß eine Negativkontrolle (unstimuliert) gewünscht ist, wird kein Chemokin in die Bodenkammer gegeben. Die Differenz zwischen der Positivkontrolle und der Negativkontrolle stellt die chemotaktische Aktivität der Zellen dar.
  • Elastasefreisetzungstest:
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden auf ihre Fähigkeit zur Verhinderung der Elastasefreisetzung aus humanen Neutrophilen getestet. Neutrophile werden aus Humanblut isoliert wie beschrieben in Current Protocols in Immunology, Bd. I, Suppl. 1, Einheit 7.23.1. 0,88 × 106 PMN-Zellen, suspendiert in Ringer-Lösung (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, Glucose 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) werden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen in einem Volumen von 50 μl plaziert. Zu dieser Platte werden die Testverbindung (0,001–1000 nM) in einem Volumen von 50 μl, Cytochalasin B in einem Volumen von 50 μl (20 μg/ml) und Ringer-Puffer in einem Volumen von 50 μl gegeben. Diese Zellen läßt man für 5 min erwärmen (37°C, 5% CO2, 95% RF), bevor IL-8, GROα, GROβ, GROγ oder NAP-2 mit einer Endkonzentration von 0,01–1000 nM hinzugegeben wird. Man läßt die Reaktion für 45 min fortschreiten, bevor die Platte mit 96 Vertiefungen zentrifugiert wird (800 × g, 5 min) und 100 μl des Überstandes entfernt werden. Dieser Überstand wird zu einer zweiten Platte mit 96 Vertiefungen gegeben, gefolgt von einem künstlichen Elastasesubstrat (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) auf eine Endkonzentration von 6 μg/ml, gelöst in phosphatgepufferter Kochsalzlösung. Die Platte wird unmittelbar in ein Fluoreszenz-Plattenlesegerät für 96 Vertiefungen (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) plaziert und Daten in 3 min-Intervallen gemäß dem Verfahren von Nakajima et al. gesammelt, J. Biol. Chem. 254, 4027 (1979). Die aus den PMNs freigesetzte Elastasemenge wird durch Messung der Rate des Abbaus von MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC berechnet.
  • TNF-α im traumatischen Hirnverletzungstest
  • Der vorliegende Test sieht die Untersuchung der Expression von Tumornekrosefaktor-mRNA in spezifischen Hirnregionen vor, die der experimentell induzierten lateralen traumatischen Fluid-Perkussions-Hirnverletzung (TBI) in Ratten folgt. Ausgewachsene Sprague-Dawley-Ratten (n = 42) wurden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i.p.) anästhesiert und einer lateralen Fluid-Perkussions-Hirnverletzung moderater Schwere (2,4 atm), zentriert über dem linken temporaparietalen Cortex (n = 18), oder einer "Schein"-Behandlung (Anästhesie und Operation ohne Verletzung, n = 18) unterworfen. Die Tiere werden durch Köpfen zum Zeitpunkt 1, 6 und 24 h nach der Verletzung getötet, die Gehirne entfernt und Gewebeproben des linken (verletzten) parietalen Cortex (LC), des entsprechenden Gebietes im kontralateralen rechten Cortex (RC), des zum verletzten parietalen Cortex benachbarten Cortex (LA), des entsprechenden benachbarten Gebietes im rechten Cortes (RA), des linken Hippocampus (LH) und des rechten Hippocampus (RH) präpariert. Gesamt-RNA wird isoliert, und eine Northern-Blot-Hybridisierung wird durchgeführt und relativ zu einer TNF-α-Positivkontroll-RNA (Makrophage = 100%) quantifiziert. Eine deutliche Zunahme der TNF-α-RNA-Expression wird beobachtet in LH (104 ± 17% der Positivkontrolle, p < 0,05, verglichen mit der Scheinbehandlung), LC (105 ± 21%, p < 0,05) und LA (69 ± 8%, p < 0,01) in der traumatisierten Hemisphäre 1 h nach der Verletzung. Eine erhöhte TNF-α-mRNA-Expression wird auch beobachtet in LH (46 ± 8%, p < 0,05), LC (30 ± 3%, p < 0,01) und LA (32 ± 3%, p < 0,01) zum Zeitpunkt 6 h, die sich 24 h nach der Verletzung auflöst. In der kontralateralen Hemisphäre ist die Expression von TNF-α-mRNA erhöht in RH (46 ± 2%, p < 0,01), RC (4 ± 3%) und RA (22 ± 8%) zum Zeitpunkt 1 h und in RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) und RA (26 ± 6%, p < 0,05) zum Zeitpunkt 6 h, aber nicht zum Zeitpunkt 24 h nach der Verletzung. In scheinbehandelten (Operation ohne Verletzung) oder unbehandelten Tieren werden keine konsistenten Veränderungen der Expression von TNF-α-mRNA in irgendeinem der 6 Hirnbereiche in jeder Hemisphäre zu jeder Zeit beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, daß nach einer parasagittalen Fluid-Perkussions-Hirnverletzung die zeitliche Expression von TNF-α-mRNA in spezifischen Hirnregionen verändert ist, einschließlich derjenigen der nicht-traumatisierten Hemisphäre. Da TNF-α Nervenwachstumsfaktor (NGF) induzieren und die Freisetzung anderer Cytokine aus aktivierten Astrozyten stimulieren kann, spielt diese posttraumatische Veränderung der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle sowohl in der akuten als auch in der regenerativen Reaktion auf ZNS-Trauma.
  • ZNS-Verletzungsmodell für IL-β-mRNA
  • Dieser Test kennzeichnet die regionale Expression von Interleukin-1β-(IL-1β)-mRNA in spezifischen Hirnregionen nach experimenteller lateraler traumatischer Fluid-Perkussions-Hirnverletzung (TBI) in Ratten. Ausgewachsene Sprague-Dawley-Ratten (n = 42) werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i.p.) anästhesiert und einer lateralen Fluid-Perkussions-Hirnverletzung moderater Schwere (2,4 atm), zentriert über dem linken temporaparietalen Cortex (n = 18), oder einer "Schein"-Behandlung (Anästhesie und Operation ohne Verletzung) unterworfen. Die Tiere werden zum Zeitpunkt 1, 6 und 24 h nach der Verletzung getötet, die Gehirne entfernt und Gewebeproben des linken (verletzten) parietalen Cortex (LC), des entsprechenden Gebietes im kontralateralen rechten Cortex (RC), des zum verletzten parietalen Cortex benachbarten Cortex (LA), des entsprechenden benachbarten Gebietes im rechten Cortex (RA), des linken Hippocampus (LH) und des rechten Hippocampus (RH) präpariert. Gesamt-RNA wird isoliert, und eine Northern-Blot-Hybridisierung wurde durchgeführt, und die Menge an Hirngewebe-IL-1β-mRNA wird als Prozentwert der relativen Radioaktivität von IL-1β positiver Makrophagen-RNA dargestellt, die auf das gleiche Gel geladen wurde. Zum Zeitpunkt 1 h nach der Hirnverletzung wird eine deutliche und signifikante Zunahme der Expression von IL-1β-mRNA beobachtet in LC (20,0 ± 0,7% der Positivkontrolle, n = 6, p < 0,05, verglichen mit scheinbehandeltem Tier), LH (24,5 ± 0,9%, p < 0,05) und LA (21,5 ± 3,1%, p < 0,05) in der verletzten Hemisphäre, die bis zu 6 h nach der Verletzung erhöht blieb im LC (4,0 ± 0,4%, n = 6, p < 0,05) und LH (5,0 ± 1,%, p < 0,05). In scheinbehandelten oder unbehandelten Tieren wird keine Expression von IL-1β-mRNA in irgendeinem der jeweiligen Hirngebiete beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, daß nach TBI die zeitliche Expression von IL-1β-mRNA regional in spezifischen Hirnregionen stimuliert wird. Diese regionalen Veränderungen der Cytokine, wie zum Beispiel IL-1β, spielen eine Rolle in der posttraumatischen Reaktion.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00370001
    worin Rb unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, NR6R7, OH, ORa, C1-5-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-4-alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-5-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl-C2-4-alkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl und Heterocyclyl-C2-4-alkenyl besteht, wobei alle Einheiten gegebenenfalls ein- bis dreimal unabhängig mit einem Substituenten substituiert sein können, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Nitro, halogen-substituiertem C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, Amino, mono- oder di-C1-4-Alkyl-substituiertem Amin, ORa, C(O)Ra, NRaC(O)ORa, OC(O)NR6R7, Hydroxy, NR9C(O)Ra, S(O)m'Ra, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7 und NHS(O)2Ra besteht; oder die zwei Rb-Substituenten unter Bildung eines 3- bis 10-gliedrigen Rings verbunden sind, der gegebenenfalls substituiert ist und zusätzlich zum Kohlenstoff unabhängig 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Einheiten enthält, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus NRa, O, S, SO und SO2 besteht; Ra aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, COORa und Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht, wobei alle Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; m' 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; t 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; s eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist; R1 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, C1-10-Alkyl, halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkoxy, halogensubstituiertem C1-10-Alkoxy, Azid, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, Hydroxy, hydroxysubstituiertem C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Aryl-C2-10-alkenyl, Aryloxy, Aryl-C1-4-alkyloxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroaryl-C2-10-alkenyl, Heteroaryl-C1-4-alkyloxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyloxy, Heterocyclyl-C2-10-alkenyl, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10-Alkenyl-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)R11, C2-10-Alkenyl-C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13 und (CR8R8)qS(O)2NR4R5 besteht; oder zwei R1-Einheiten zusammen O-(CH2)sO oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, so daß die Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl- oder heterocyclischen Einheiten gegebenenfalls substituiert sein können; R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht, oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches, aus O, N und S ausgewähltes Heteroatom umfassen kann; R6 und R7 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Heteroaryl, Aryl, Alkylaryl und Alkyl-C1-4-heteroalkyl besteht; oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthalten kann, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht, und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann; Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol, Imidazol, Thiazol, Thieno(2,3-b)pyridin, Pyrazol, Isooxazol, Isothiazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazol, 1,2,3- oder 1,2,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, 1,3,5- oder 1,2,3- oder 1,2,4-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Benzofuran, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin und Chinoxalin besteht, wobei alle Einheiten 1- bis 3-mal mit R1 substituiert sein können; R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; R10 C1-10-Alkyl-C(O)2R8 ist; R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl-C1-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl und gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht; und R13 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocylyl und Heterocyclyl-C1-4-alkyl besteht; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 in der 4-Stellung ist und eine elektronenziehende Einheit ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1 Halogen, Methyl, Cyano oder Nitro ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R1 Halogen ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R1 unabhängig Fluor, Chlor oder Brom ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y monosubstituiert in der 2'-Stellung oder 3'-Stellung ist oder disubstituiert in der 2'- oder 3'-Stellung eines monocyclischen Rings ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin Y Pyridin und Pyrazol ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Rb Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder mit C(O)OH oder C(O)ORa substituiertes C1-4-Alkyl ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, die: N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(pyridin-2-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-pyridin-3-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1,3-dimethylpyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-methylpyrazol-5-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-methyl-pyridin-3-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(1-N-oxid-pyridin-3-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(2-chlor-1-N-oxid-pyridin-3-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-benzyloxythieno[2,3-b]pyridin-2-yl)harnstoff; N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(3-methylisoxazol-4-yl)harnstoff oder N-(3-Aminosulfonyl-4-chlor-2-hydroxyphenyl)-N'-(5-methylisoxazol-4-yl)harnstoff ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin die Verbindung in ihrer Natriumsalzform ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung in ihrer Kaliumsalzform ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Chemokin-vermittelten Krankheit, worin das Chemokin an einen IL-8-α- oder -β-Rezeptor in einem Säugetier bindet und worin die Chemokin-vermittelte Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Elementen besteht: Psoriasis, atopische Dermatitis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Asthma, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, respiratorisches Distresssyndrom des Erwachsenen, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, Schlaganfall, septischer Schock, multiple Sklerose, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, kardiale und renale Reperfusionsverletzung, Glomerulonephritis, Thrombose, Transplantat-Wirt-Reaktion, Alzheimer-Krankheit, Allotransplantatabstoßungen, Malaria, Restenose, Angiogenese, Atherosklerose, Osteoporose, Gingivitis und unerwünschte hämatopoietische Stammzellfreisetzung und Krankheiten, die durch respiratorische Viren, Herpesviren und Hepatitisviren verursacht werden, Meningitis, Mukoviszidose, vorzeitige Wehen, Husten, Pruritis, Multiorgan-Dysfunktion, Trauma, Zerrungen, Verstauchungen, Prellungen, psoriatische Arthritis, Herpes, Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis, traumatische Hirnverletzung, ZNS-Tumoren, subarachnoidale Blutung, postchirurgisches Trauma, interstitielle Pneumonitis, Überempfindlichkeit, Kristall-induzierte Arthritis, akute und chronische Pankreatitis, akute alkoholische Hepatitis, nekrotisierende Enterokolitis, chronische Sinusitis, Uveitis, Polymyositis, Vaskulitis, Akne, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, Zöliakie, Ösophagitis, Glossitis, Atemwegsobstruktion, Atemwegsüberempfindlichkeit, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie, Bronchiektasie, Bronchiolitis, Bronchiolitis obliterans, chronische Bronchitis, Cor pulmonale, Dyspnoe, Emphysem, Hyperkapnie, Hyperinflation, Hypoxämie, Hyperoxie-induzierte Entzündungen, Hypoxie, chirurgische Reduktion des Lungenvolumens, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Rechtsherz-Hypertrophie, Sarkoidosis, Erkrankung der kleinen Atemwege, Ventilations-Perfusions-Fehlübereinstimmung, Keuchen, Erkältungen und Lupus.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in der Therapie.
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