JP2003526664A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト

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JP2003526664A
JP2003526664A JP2001566648A JP2001566648A JP2003526664A JP 2003526664 A JP2003526664 A JP 2003526664A JP 2001566648 A JP2001566648 A JP 2001566648A JP 2001566648 A JP2001566648 A JP 2001566648A JP 2003526664 A JP2003526664 A JP 2003526664A
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chloro
aryl
hydroxy
heteroaryl
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キャサリン・エル・ウィドーソン
ジン・キ
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾病状態の治療において有用な、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）で示される新規化合物、ならびにそれらの組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、新規スルホンアミド置換ジフェニルウレア化合物、医薬組成物、そ
れらの製造方法、ならびにＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−
２およびＥＮＡ−７８により媒介される疾病の治療におけるそれらの使用に関す
る。
【０００２】 発明の背景 好中球誘引因子／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因
子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ細胞リンパ球化学走性
因子のごとき多くの異なる名称がインターロイキン−８（ＩＬ−８）に与えられ
ている。インターロイキン−８は好中球、好塩基球および一部のＴ細胞に対する
化学誘引因子である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに
曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮および上皮細胞を包含する大多数
の有核細胞により、そしてＬＰＳまたはＦＭＬＰのごとき化学走性因子に曝露さ
れた場合には好中球自身により産生される（M. Baggiolini et al, J. Clin. I nvest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987)
and J. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al, Science 243, 1467
(1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al, J. I mmunol. 148, 3216 (1992)）。
【０００３】 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はケモカインαファミリーに
も属している。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインは異なった名称でも呼ば
れている。例えば、ＧＲＯα、β、γはそれぞれＭＧＳＡα、βおよびγと呼ば
れていた（メラノーマ成長刺激活性）（Richmond et al, J. Cell Physiology 1
29, 375 (1986) および Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992)参照）。Ｃ
ＸＣモチーフに直接先行するＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのすべての
ケモカインはＩＬ−８Ｂ受容体（ＣＸＣＲ２）に結合する。
【０００４】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
インビボにおいて多くの機能を刺激する。それらはすべて好中球に対する化学誘
引特性を有することが示されているが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴリンパ球お
よび好塩基球化学走性活性を示す。さらに、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性
個体由来の好塩基球からのヒスタミンの放出を誘導しうる。さらにＧＲＯαおよ
びＩＬ−８は好中球からのリソソーム酵素放出およびレスピラトリーバーストを
誘導しうる。またＩＬ−８は、ドゥノボ（de novo）蛋白合成なしに好中球上の
Ｍａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも示されてい
る。このことは、血管内皮細胞への好中球の付着増加に貢献しうる。多くの知ら
れた疾病が塊状の好中球浸潤により特徴づけられている。ＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、
これらのケモカインは乾癬およびリューマチ性関節炎を包含する広範な急性およ
び慢性の炎症疾患に関与している（Baggiolini et al, FEBS Lett. 307, 97 (19
92); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87,
463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donne
ly et al., Lancet 341, 643 (1993)）。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモ
チーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含むもの）はアンギオスタシスにも関
与している（Strieter et al, Science 258, 1798 (1992)）。
【０００５】 インビトロにおいて、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ
−２は、７回膜貫通Ｇプロテイン関連ファミリーの受容体に結合し活性化させる
ことにより、詳細には、ＩＬ−８受容体に結合することにより、もっとも明白に
はＢ−受容体に結合することにより、好中球形態変化、化学走性、顆粒球放出お
よびレスピラトリーバーストを誘導する（Thomas et al., J. Biol. Chem. 266
, 14839 (1991); および Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)）。この受
容体ファミリーに対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められ
ている。レビューとしてR. Freidinger in: Progress in Drug Research, Vol.
40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993参照。それゆえ、ＩＬ−８受
容体は新規抗炎症剤の開発のための有望な標的である。
【０００６】 ２種の高アフィニティーヒトＩＬ−８受容体（相同性７７％）が特徴づけられ
ている：高いアフィニティーでＩＬ−８にのみ結合するＩＬ−８Ｒα、ならびに
ＩＬ−８のほかにＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２にも高いアフ
ィニティーを有するＩＬ−８Ｒβである（Holmes et al., supra; Murphy et al
., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992
); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); and Gayle et al., J . Biol. Chem. 268, 7283 (1993)参照）。
【０００７】 この分野における治療、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる化合物に対す
る必要性があり続けている。それゆえ、ＩＬ−８産生増加（好中球およびＴ細胞
サブセットの炎症部位中への化学走性の原因となる）に関連した症状は、ＩＬ−
８受容体結合の阻害剤である化合物により恩恵を受けるであろう。
【０００８】 発明の概要 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものである、ケ
モカインにより媒介される疾病の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする。詳細に
は、ケモカインはＩＬ−８である。 また本発明は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害することが必要な哺乳動
物においてＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する方法にも関し、該方法は、
該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする。 また本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬
担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】 本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は構造式：
【化２】 ［式中、Ｒｂは水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−５アルキル、アリール
、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルキルＣ１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４ア
ルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイ
クリックＣ１−４アルキル、およびヘテロサイクリックＣ２−４アルケニルから
なる群より独立して選択され、これらの部分はいずれも、ハロゲン、ニトロ、ハ
ロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１ −４ 置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒａからなる群より選択される置換基により１回ないし３回置換されていてよ
く、あるいは２個のＲｂ置換基は一緒になって、置換されていてもよい、炭素の
ほかに独立してＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される１ないし３個
の部分を含んでいてもよい３ないし１０員環を形成し；ここに置換基は不飽和で
あってもよく； Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲ１３およびヘテ
ロサイクリックＣ１−４アルキル部分からなる群より選択され、ここにいずれの
部分も置換されていてよく； ｍは１ないし３の値を有する整数であり； ｍ’は０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｎは１ないし３の値を有する整数であり； ｑは０であるか、あるいは１ないし１０の値を有する整数であり； ｔは０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｓは１ないし３の値を有する整数であり； Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１ −１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１ −１０ アルコキシ、アジド、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４ 、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４ アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ１−４ アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ ２−１０ アルケニル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリ
ック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルオキシ、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ ４ Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）
ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ ８ Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ ８ ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ ８ ）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１、
（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ ４ Ｒ５からなる群より独立して選択されるか、あるいは２個のＲ１部分は一緒に
なってＯ−（ＣＨ２）ｓＯまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成し
てもよく、ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロサイクリック部分は置換されていてもよく； Ｒ４およびＲ５は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換さ
れていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４ アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキルから
なる群より独立して選択されるか；あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する
窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる異種原子を含んで
いてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、アリール、アル
キルアリールおよびアルキルＣ１−４ヘテロアルキルからなる群より独立して選
択されるか；あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合する窒素と一緒になって、
酸素、窒素およびイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５
ないし７員環を形成し；ここに環は置換されていてもよく； ＹはＣＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＯおよびＳ（Ｏ）ｔからなる群より選
択され； Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ９はＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０はＣ１−１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８であり； Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよ
いアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていて
もよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロ
サイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され； Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され； Ｒ１３はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサ
イクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され； Ｒ１４およびＲ１５は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ＯＲ ａ およびＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ１４およ
びＲ１５はそれらが結合する原子（複数も可）と一緒になって、酸素、窒素およ
びイオウからなる群より選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい４ない
し７員環を形成してもよく、ここに環は置換されていてもよい］で示されるもの
、あるいはその医薬上許容される塩である。
【００１０】発明の詳細な説明 ＩＬ−８αおよびβ受容体に結合するＩＬ−８または他のケモカインの阻害を
必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して式（Ｉ）の化合物を使
用してもよい。動物における治療的または予防的な治療が施される、ケモカイン
により媒介される疾病は、本明細書の治療方法のセクションに記載されたような
疾病状態を包含する。
【００１１】 適当には、Ｒｂは独立して水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−４アルキ
ル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケ
ニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルまたはヘテロ
サイクリックＣ２−４アルケニル部分であり、それらの部分はいずれも、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−も
しくはジ−Ｃ１−４アルキル置換アミン、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１ −５ アルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ７、アリールオキシ、アリールＣ１−４オキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アル
コキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａにより１
回ないし３回置換されていてよい。あるいはまた、２個のＲｂ置換基は一緒にな
って、炭素のほかに独立して、置換されていてもよい１ないし３個のＮＲ９、Ｏ
、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２部分を含んでいてもよい、置換されていてもよい３ない
し１０員環を形成することができる。
【００１２】 適当には、Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサ
イクリックＣ１−４アルキル部分であり、これらの部分はいずれも置換されてい
てよい。
【００１３】 適当には、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＦ３のごときハロ置換
Ｃ１−１０アルキル、メチル、エチル、イソプロピルもしくはｎ−プロピルのご
ときＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、メトキシもしくはエトキシの
ごときＣ１−１０アルコキシ、トリフルオロメトキシのごときハロ置換Ｃ１−１ ０ アルコキシ、アジド、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４（ｔは０、１または２
）、ヒドロキシ、メタノールもしくはエタノールのごときヒドロキシＣ１−４ア
ルキル、フェニルもしくはナフチルのごときアリール、ベンジルのごときアリー
ルＣ１−４アルキル、フェノキシのごときアリールオキシ、ベンジルオキシのご
ときアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、アリールＣ２−１０アルケニル、
ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニ
ル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０ 、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１ ０ アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ ８ Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８ ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８ ）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１、（
ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５ から独立して選択される。アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック
含有部分はいずれも後で定義するように置換されていてよい。
【００１４】 本明細書の用語「アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部
分」は環およびアルキルの両方をいい、あるいはアリール、アリールアルキルお
よびアリールアルケニル環のごときアルケニル環を包含する場合もある。用語「
部分」および「環」は本明細書において混用される。
【００１５】 適当には、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、置換されていてもよいＣ１−４ア
ルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１− ４ アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテ
ロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１− ４ アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒に
なって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５
ないし７員環を形成する。
【００１６】 適当には、Ｒ６およびＲ７は水素またはＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、
アルキルＣ１−４ヘテロアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが
結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる
異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し、その環は置換されていて
もよい。
【００１７】 適当には、Ｒ８は独立して水素またはＣ１−４アルキルである。 適当には、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルである。 適当には、ｑは０または１ないし１０の値を有する整数である。 適当には、Ｒ１０はＣＨ２Ｃ（Ｏ）２ＨもしくはＣＨ２Ｃ（Ｏ）２ＣＨ３のご
ときＣ１−１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８である。 適当には、Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４ア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリッ
クまたはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルである。 適当には、Ｒ１２は水素、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはアリールアル
キルである。 適当には、Ｒ１３はＣ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロ
サイクリックＣ１−４アルキルであり、ここにアリール、ヘテロアリールおよび
ヘテロサイクリック含有部分はいずれも置換されていてよい。 適当には、Ｒ１４およびＲ１５は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキ
ル基、ＯＲａ、ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結
合する原子（複数も可）と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択され
るさらなる異種原子を含んでいてもよい４ないし７員環を形成してもよく、この
環は置換されていてもよい。 適当には、ＹはＣＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４、Ｏである。 適当には、Ｒａはアルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリッ
クＣ１−４アルキルであり、これらの部分はいずれも置換されていてよい。
【００１８】 本明細書の用語「置換されていてもよい」は、特記しないかぎり、フッ素、塩
素、臭素もしくはヨウ素のごときハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１− １０ アルキル、メトキシもしくはエトキシのごときＣ１−１０アルコキシ、メチ
ルチオ、メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニルのごときＳ（Ｏ）ｍ’Ｃ １−１０ アルキル（ｍ’は０、１または２）、アミノ、ＮＲ８Ｒ１２基のごとき
モノおよびジ−置換アミノ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１２、Ｃ（
Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、メチル、エチル、
プロピルもしくはｔ−ブチルのごときＣ１−１０アルキル、ＣＦ３のごときハロ
置換Ｃ１−１０アルキル、フェニルのごとき置換されていてもよいアリール、ま
たはベジルもしくはフェネチルのごとき置換されていてもよいアリールアルキル
、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイ
クリックアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよ
いヘテロアリールアルキルのごとき基を意味し、これらのアリール、ヘテロアリ
ールまたはヘテロサイクリック分部は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換
アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル、アミノ、
ＮＲ６Ｒ７基のごときモノおよびジ−置換アルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキル
、またはＣＦ３のごときハロ置換Ｃ１−１０アルキルにより１回または２回置換
されていてもよい。
【００１９】 適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ
リチル酸、フェニル乳酸およびマンデリン酸のごとき無機酸および有機酸の塩基
性塩を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は医薬上許容
されるカチオンとともに形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは
当業者によく知られており、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムお
よび第４級アンモニウムカチオンを包含する。
【００２０】 本明細書の下記用語は次のようである： ・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨード。 ・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」−鎖長について特記しないかぎ
り、１ないし１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限らない。 ・本明細書の用語「シクロアルキル」は、好ましくは３ないし８個の炭素の環
状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する
が、これらに限らない。 ・本明細書の用語「アルケニル」は、すべての場合において、鎖長について特
記しないかぎり、２ないし１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、エ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。 ・「アリール」−フェニルおよびナフチル。 ・「ヘテロアリール」（それ自体に関し、あるいは「ヘテロアリールオキシ」
または「ヘテロアリールアルキル」のごときいずれかの組合せにおいて）−５な
いし１０員の芳香族環システムであり、その中において１個またはそれ以上の環
がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含
むものであり、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン
、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾ
ール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾー
ルであるが、これらに限らない。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体に関し、あるいは「ヘテロサイクリック
アルキル」のごときいずれかの組合せにおいて）−飽和または部分的に不飽和の
４ないし１０員の環システムであり、その中において１個またはそれ以上の環が
Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含む
ものであり、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テト
ラヒドロピラン、チオモルホリン、またはイミダゾリジンであるが、これらに限
らない。さらに、イオウは酸化されてスルホンまたはスルホキシドになっていて
もよい。 ・本明細書の用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」ま
たは「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しないかぎり、本明細書で定義し
たアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、上で定
義したＣ１−１０アルキルを意味する。 ・「スルフィニル」−対応スルフィドのオキシドＳ（Ｏ）であり、用語「チオ
」はスルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）２部分
をいう。 ・本明細書の用語「２個のＲ１部分は一緒になって５または６員の飽和または
不飽和環を形成してもよい」は、ナフタレンのごとき芳香族環システムの形成を
意味し、あるいはＣ６シクロアルケニル、すなわちヘキセンのごとき６員の部分
的に飽和または不飽和環、またはシクロペンテンのごときＣ５シクロアルケニル
部分が結合したフェニルである。
【００２１】 典型的な式（Ｉ）の化合物は下記のものを包含する： N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-シクロヘキシルウ
レア; N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(1-アダマンチル)
ウレア; N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(テトラヒドロ-2-
ピラニル)ウレア; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-(3-テトラヒドロフリ
ル)ウレア; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2-メチル-シクロプロピル)-ウレイド]-ベンゼン
スルホンアミド; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロヘキシルウレア
; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2,2,3,3-テトラメチル-シクロプロピル)-ウレイ
ド]-ベンゼンスルホンアミド; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(3-ピペリジン-4-イル-ウレイド)-ベンゼンスルホン
アミド; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-(4-メチル-シクロヘキ
シル)ウレア; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(3-メトキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-ベンゼ
ンスルホンアミド; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロペンチルウレア
; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロブチルウレア; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロプロピルウレア
; 4-[6-クロロ-3-(3-シクロペンチル-ウレイド)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニ
ル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル; 1-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-3-シクロ
ペンチル-ウレア; 4-[6-クロロ-3-(3-シクロブチル-ウレイド)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル]
-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル; 3-[3-((1S,2S)-2-ベンジルオキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-6-クロロ-2-ヒド
ロキシ-ベンゼンスルホンアミド; および 6-クロロ-3-(3-シクロブチル-ウレイド)-2-ヒドロキシ-N,N'-ジメチル-ベンゼン
スルホンアミド。
【００２２】製造方法 以下のスキームにそのいくつかを示す合成手順により式（Ｉ）の化合物を得て
もよい。これらのスキームに示された合成は、ここに示す反応に適合するように
適当に保護された存在してもよい置換基を用いて反応させられる種々の異なった
Ｒ、ＲｂおよびＹ基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用できる。それらの場
合において引き続き行なわれる脱保護により、一般的に開示された性質の化合物
が得られる。ウレア核が確立されたならば、当該分野でよく知られた官能基相互
変換のための標準的方法を適用することによりこれらの式を有するさらなる化合
物を製造してもよい。
【００２３】
【化３】 スキーム１ a)i)NCS, AcOH, H2O, ii)NR'R"H, ピリジン b)H2SO4, HNO3 c)NaOAc, 18-クラウ
ン-6 d)H2SO4, MeOH e) Pd/C, H2 f)RCNO, DMF
【００２４】 上記スキーム１に示す手順を用いて、市販２，６−ジクロロチオフェノールか
ら所望４−クロロ−Ｎ−（３−スルホンアミド−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ
’’−シクロアルキルウレアを合成することができる。水、酢酸またはアルコー
ル、あるいはこれらの組み合わせのごときプロトン性溶媒の存在下、ＮＣＳ、Ｎ
ＢＳ、Ｃｌ２またはＢｒ２のごときハロゲン化剤を用いて、チオールを対応ハロ
ゲン化スルホニルに酸化することができる。酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム
のごとき緩衝剤を反応混合物に含ませ、反応を室温またはそれ以下で行なうと収
率が増加するかもしれない。ついで、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ムまたは水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下で対応ハロゲン化スルホニルを
アミンと縮合させて類似のスルホンアミド２−スキーム１を得ることができる。
硫酸中の硝酸のごとき強いニトロ化条件を用いてジクロロスルホンアミド２−ス
キーム１をニトロ化させて芳香族ニトロ化合物３−スキーム１を得ることができ
る。１８−クラウン−６のごときクラウンエーテルの存在下、酢酸ナトリウムの
ごとき酢酸塩を用いてニトロ基に対してオルト位の塩素を選択的に加水分解して
、アセタート４−スキーム１を得ることができる。触媒量の酸を伴うメタノール
またはエタノールのごときアルコール溶媒中、酸性条件下においてアセタート基
を加水分解して、フェノール５−スキーム１を得ることができる。水素および炭
素上パラジウム、メタノール中塩化すず、酢酸中亜鉛またはチオールのごとき当
該分野でよく知られた条件によりニトロを還元して、対応アニリン５−スキーム
１を得ることができる。ついで、アニリンを市販イソシアナートまたはチオイソ
シアナートとカップリングさせて所望ウレアまたはチオウレアを得ることができ
る。別法として、塩基（炭酸カリウムのごとき）の存在下でアミンをトリホスゲ
ンと縮合させることにより、あるいは塩基（トリエチルアミンのごとき）の存在
下でカルボン酸をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより、所望イ
ソシアナートを得ることができる。
【００２５】
【化４】 スキーム２ a)NaH, R'X b)NaH R"X
【００２６】 スルホンアミド１−スキーム２（３−スキーム１）が官能化されていない場合
、すなわちＲ’＝Ｒ’’＝Ｈである場合、必要に応じてアルキル化によりそれを
官能化することができる。水素化ナトリウムのごとき塩基を用いてスルホンアミ
ドを脱プロトン化し、ついで、臭化ベンジルまたはヨウ化メチルのごときハロゲ
ン化アルキルを用いてアルキル化して２−スキーム２を得る。ついで、水素化ナ
トリウムおよび別のハロゲン化アルキルを用いてスルホンアミドを再度アルキル
化して、３−スキーム２を得ることができる。ついで、スキーム１に示した方法
を用いてこの化合物を所望ウレアに変換することができる。
【００２７】
【化５】 スキーム３ a)i)NCS, AcOH, H2O ii)NaOH MeOH b)H2SO4, HNO3 c)NaOH MeOH d) PCl5, POCl 3 e)NHR'R", Et3N
【００２８】 ５−スキーム３（３−スキーム１）に至る別経路を上に示す。スキーム３にお
いて、アルコール、酢酸または水のごときプロトン性溶媒の存在下、ＮＣＳ、Ｎ
ＢＳ、塩素または臭素のごときハロゲン化剤を用いて市販２，６−ジクロロチオ
ールを酸化してハロゲン化スルホニルにすることができる。水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムのごとき金属水酸化物を用いてハロゲン化スルホニルを加水
分解して、対応スルホン酸塩を得ることができる。ついで、硫酸のごとき強酸の
溶媒中の硝酸のごときニトロ化条件下でスルホン酸塩をニトロ化して、ニトロフ
ェニルスルホン酸３−スキーム３を得ることができる。水酸化ナトリウム、水素
化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのごとき塩基を用いて金属塩を得ることを含
む３つの工程を用いて４−スキーム３を得て、スルホン酸３−スキーム３をスル
ホンアミド５−スキーム３に変換することができる。ついで、ＰＯＣｌ３を溶媒
としてＰＣｌ５を用いてスルホン酸塩を塩化スルホニルに変換する。ついで、ト
リエチルアミン中の所望アミンＮＨＲ’Ｒ’’を用いて−７８℃から６０℃まで
の範囲の温度において塩化スルホニルを対応スルホンアミドに変換して、対応ス
ルホンアミド５−スキーム３（３−スキーム１）を得ることができる。スキーム
１に含まれる方法によりスルホンアミド５−スキーム３をさらに処理することが
できる。この方法は２，６−ジクロロチオールに限定されず、２，６−ジフルオ
ロチオール、２，６−ジブロモチオールおよび２，６−ジヨードチオールにも適
用することができる。アルキルチオラート、アルコキシド、アミンおよびシアニ
ドのごとき求核剤を用いる求核置換反応により、これらの化合物中のハロゲンを
変換して対応シアノ、アミノ、チオールまたはアルコキシ化合物を得ることがで
きる。必要とされる式（Ｉ）に応じて、当該分野においてよく知られたパラジウ
ムカップリングおよびカルボニル化反応によりハロゲンをさらに官能化させて、
対応アミノ、カルボニル、アルケニル、アルキル、フェニルおよびヘテロサイク
リック置換生成物を得ることもできる。
【００２９】合成例 単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解してはならない下記実施
例を参照して本発明を説明する。すべての温度はセ氏であり、使用溶媒はすべて
利用できる最高純度のものであり、特記しないかぎり、すべての反応を、アルゴ
ン雰囲気下の無水条件下で行われる。 実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、高速
原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量スペクトル計により質量スペクトルを取った
。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＡｍ ４００スペクトル計を用いて、それぞ
れ２５０ＭＨｚおよび４００ＭＨｚにおいて１Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と
いう）スペクトルを記録した。多重度を以下のように示す：ｓ＝シングレット、
ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットであ
り、ｂｒは幅広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液、ｅｑｕｉｖ．は主要反
応物質に対する試薬のモル当量の比率を示す。
【００３０】２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミドの一般的合成 ａ）塩化２，６−ジクロロベンゼンスルホニル 酢酸、水およびジクロロメタン（３／１／４，Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物２００ミリ
リットル（以下、「ｍＬ」という）に、２，６−ジクロロベンゼンチオール（１
０．０グラム（以下、「ｇ」という）、５５．８ミリモル（以下、「ｍｍｏｌ」
という）、Ｎ−クロロサクシンイミド（３７．２８ｇ，２７９ｍｍｏｌ）および
酢酸カリウム（２．２９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を
０℃で撹拌し、ついで、一晩で室温まで温めた。ついで、混合物を２００ｍＬの
ジクロロメタンで希釈し、水（１００ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を乾燥させ
（Ｎａ２ＳＯ４で）、濃縮して所望生成物（１１ｇ，８０％）を得た。1H NMR (
CDCl3): δ 7.57 (d, 2H), 7.47 (t, 1H)。
【００３１】 ｂ）２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミド ０℃において１００ｍＬのピリジン中の塩化２，６−ジクロロベンゼンスルホ
ニル（１０．５０ｇ，４２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＬのピリジン中
に４時間かけて滴下し、その間、無水アンモニアガスを溶液に通した。６Ｎ Ｈ
Ｃｌで酸性にしてｐＨ＞１とし、ついで、酢酸エチルで抽出した。その後、一緒
にした有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濃縮して所望生成物（８．６９ｇ
，９０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．０，２２７．１（Ｍ−）。
【００３２】 ｃ）２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド ０℃において、３０ｍＬの濃硫酸中の２，６−ジクロロベンゼンスルホンアミ
ド（７．８ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（１．７４ｍＬ，４１．４ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、２００ｍＬの水を
添加して沈殿を得た。得られた混合物を濾過した。白色固体を集め、水洗し、減
圧乾燥して所望生成物（７．１７ｇ，７６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ8.
25 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (d, 1H)。
【００３３】 ｄ）２−アセトキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンアミド ５０ｍＬのジメチルスルホキシド中の２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゼン
スルホンアミド（２．０４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２１ｇ，
２２．５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５．９５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ
）の溶液を４５℃で７日間加熱した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサ
ン／酢酸（５０／４９／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより所
望生成物（１．６７ｇ，７６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．１，２
９５．１（Ｍ−）。
【００３４】 ｅ）２−ヒドロキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンアミド メタノール中の２−アセトキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンア
ミド（１．７２ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（２ｍＬ）お
よび発煙硫酸（０．５ｍＬ）の溶液を２０時間還流させて加熱した。溶媒を蒸発
させた。残さを酢酸エチルで希釈し、ついで、水洗した。その後、有機層を乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濃縮して所望生成物（１．０ｇ，６８％）を得た。Ｅ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５１．１，２５３．２（Ｍ−）。
【００３５】 ｆ）２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−クロロベンゼンスルホンアミド 酢酸エチル中の２−ヒドロキシ−３−ニトロ−６−クロロベンゼンスルホンア
ミド（１．１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ
）を添加した。混合物に水素を吹き込み、ついで、バルーン圧の水素雰囲気下で
、室温にて４時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土をメタノールで洗
浄した。溶媒を蒸発させて所望生成物（９１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
２２１．１，２２３．１（Ｍ−）。
【００３６】実施例１ アニリンとイソシアナートの縮合のための標準的方法 N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-シクロヘキシルウ レアの調製 １ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−アミノ−６−クロロ−２−ヒ
ドロキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびイソ
シアン酸シクロヘキシル（９５μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時
間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して粗生成物を得た。酢酸エチ
ル／ヘキサン（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ついで、アセトンおよびヘキサンからの再結晶により所望
生成物を得た（１２１ｍｇ，５２％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．０（Ｍ＋ ）。
【００３７】実施例２ N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(1-アダマンチル)
ウレアの調製 １ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−アミノ−６−クロロ−２−ヒ
ドロキシベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびイソ
シアン酸１−アダマンチル（１１５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２
０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して粗生成物を得た。酢酸
エチル／ヘキサン（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、所望生成物を得た（１２２ｍｇ，５６％）。ＬＣ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）４００．０（Ｍ＋）。
【００３８】 実施例３ N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(テトラヒドロ-2-
ピラニル)ウレアの調製 １．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−アミノ−６−クロロ−２
−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および
イソシアン酸テトラヒドロ−２−ピラニル（１１７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の
溶液を室温で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して粗生成
物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（６０／４０、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで、Glison HPLCを用いて所望生
成物を得た（２８ｍｇ，１０％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０．２（Ｍ＋）。
【００３９】実施例４ カルボン酸とアニリンのカップリングによるウレア合成のための標準的方法 N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-(3-テトラヒドロフリ
ル)ウレアの合成 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．０９３
ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．２５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）
およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を７０℃で加
熱した。１８時間後、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスル
ホンアミド（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を７０℃で加熱した。１８時間
後、反応混合物を水で不活性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残さをＨＰＬＣにより精製して１８
ｍｇ（５％）のN-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-(3-テ
トラヒドロフリル)ウレアを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６（Ｍ＋）。
【００４０】実施例５ 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2-メチル-シクロプロピル)-ウレイド]-ベンゼン
スルホンアミドの合成 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−メチル−シクロプロパンカルボン酸（０．０９
７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．２５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ
）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を９０℃で
加熱した。１８時間後、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンス
ルホンアミド（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を９０℃で加熱した。１８時
間後、反応混合物を水で不活性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残さをＨＰＬＣにより精製して２
９ｍｇ（１１％）の6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2-メチル-シクロプロピル)-
ウレイド]-ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０（Ｍ＋ ）。
【００４１】実施例６ 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2,2,3,3-テトラメチル-シクロプロピル)-ウレイ
ド]-ベンゼンスルホンアミドの合成 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラメチル−シクロプロパンカ
ルボン酸（０．１４２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．２５ｍ
Ｌ，１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し
、反応系を８０℃で加熱した。１８時間後、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒド
ロキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を８０℃
で加熱した。１８時間後、反応混合物を水で不活性化させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残さをＨＰＬ
Ｃにより精製して９６ｍｇの6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2,2,3,3-テトラメチ
ル-シクロプロピル)-ウレイド]-ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（
ｍ／ｚ）３４７（Ｍ＋）。
【００４２】実施例７ 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(3-ピペリジン-4-イル-ウレイド)-ベンゼンスルホン
アミドの合成 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（０．２３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．２
１５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３９ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）
を添加し、反応系を８０℃で加熱した。１８時間後、３−アミノ−６−クロロ−
２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系
を８０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を水で不活性化させ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残さ
をＨＰＬＣにより精製して１２ｍｇの6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(3-ピペリジン-
4-イル-ウレイド)-ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４
９（Ｍ＋）。
【００４３】実施例８ N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-(4-メチル-シクロヘキ シル)ウレアの合成 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（０．１４
１ｍＬ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．２１５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１３９ｍＬ
）を添加し、反応系を８０℃で加熱した。１８時間後、３−アミノ−６−クロロ
−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ）を添加し、反応系
を８０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を水で不活性化させ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残さ
をＨＰＬＣにより精製して１５ｍｇのN-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミ
ルフェニル]-N'-(4-メチル-シクロヘキシル)ウレアを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ
）３４７（Ｍ＋）。
【００４４】実施例９ 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(3-メトキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-ベンゼ
ンスルホンアミドの合成 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸（０．１
４３ｍＬ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．２５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２５ｍＬ）
を添加し、反応系を７０℃で加熱した。１８時間後、３−アミノ−６−クロロ−
２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．２２２ｇ）を添加し、反応系を
７０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を水で不活性化させ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残さを
ＨＰＬＣにより精製して３ｍｇの6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(3-メトキシ-シ
クロヘキシル)-ウレイド]-ベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ
）３７８（Ｍ＋）。
【００４５】実施例１０ N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-シクロペンチルウ レア １．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中の３−アミノ−６−クロロ−
２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およ
びイソシアン酸シクロペンチル（１００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温
で２０時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０，ｖ／ｖ）で溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで、ジエチルエーテル
およびヘキサンからの再結晶により、所望生成物（１３０ｍｇ，４３％）を得た
。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３４．２（Ｍ＋）。
【００４６】実施例１１ N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-シクロブチルウレ ア Ａｒ雰囲気下で、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中のシクロブタン
カルボン酸（２５０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（
７５６ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２
．７４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し
、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５５６ｍ
ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した
。アセトニトリル／水（１０分間で１０／９０，ｖ／ｖから９０／１０，ｖ／ｖ
まで）で溶離するGilson HPLCで精製し、所望生成物（１３７ｍｇ，１７％）を
得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０．０（Ｍ＋）。
【００４７】実施例１２ N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-シクロプロパニル ウレア Ａｒ雰囲気下で、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中のシクロプロパ
ンカルボン酸（５００ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル
（１．５８ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８１ｍＬ，
５．８１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却
し、３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５５６
ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し
た。アセトニトリル／水（１０分間で１０／９０，ｖ／ｖから９０／１０，ｖ／
ｖまで）で溶離するGilson HPLCで精製し、所望生成物（７４ｍｇ，２７％）を
得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６．２（Ｍ＋）。
【００４８】実施例１３ N-(3-(N'-Boc-ピペラジン)-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -N"-シクロペンチルウレア ２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中の３−Ｎ−（Ｂｏｃ−ピペラジン
）アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，
０．５１ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロペンチル（５７μｌ，０．５１ｍ
ｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０
，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、つい
で、ジクロロメタンからの再結晶により、所望生成物（１８０ｍｇ，７０％）を
得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．２（Ｍ＋）。
【００４９】実施例１４ N-(3-(N'-ピペラジン)-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N"- シクロペンチルウレア塩酸塩 ２ｍＬのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中のN-(3-(N'-Boc-ピペラジン)-アミノスル
ホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N"-シクロペンチルウレア（１４０ｍ
ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。アセトニ
トリルからの再結晶により所望生成物（１０５ｍｇ，８８％）を得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ）４０３．２（Ｍ＋）。
【００５０】実施例１５ N-(3-(N'-Boc-ピペラジン)-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -N"-シクロブチルウレア Ａｒ雰囲気下で、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中のシクロブタン
カルボン酸（５００ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（
１．１８ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ，
５．４９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却
し、３−Ｎ−（Ｂｏｃ−ピペラジン）アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベン
ゼンスルホンアミド（１．９５ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を室温で２０時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０−５０／５
０ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望生成物（
５００ｍｇ，２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．２（Ｍ＋）。
【００５１】実施例１６ N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-[(1S,2S)-(-)-2-
ベンジルオキシシクロヘキシル]ウレアの合成 イソシアン酸(1S,2S)-(-)-2-ベンジルオキシシクロヘキシル Ａｒ雰囲気下において、５ｍＬのジクロロメタン中の（１Ｓ，２Ｓ）−（−）
−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）
の溶液を、５ｍＬのジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４８ｍｇ，０．６８ｍｍｏ
ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液
に添加した。混合物を室温で１５分撹拌し、ついで、濃縮して粗物質を得た。Ｆ
Ｔ−ＩＲ：２２３７．９２ｃｍ−１。N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-[(1S,2S)-(-)-2-
ベンジルオキシシクロヘキシル]ウレア ２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中の３−アミノ−６−クロロ−２−
ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１０９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および粗
イソシアン酸(1S,2S)-(-)-2-ベンジルオキシシクロヘキシルの溶液を室温で２０
時間撹拌した。アセトニトリル／水（１０分で１０／９０、ｖ／ｖから９０／１
０，ｖ／ｖまで）で溶離するGilson HPLCによる精製により所望生成物（６０ｍ
ｇ，２工程で２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ．ｚ）４５４．０（Ｍ＋）。
【００５２】実施例１７ N-(3-(N'-ジメチル)-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N"-シ クロブチルウレア塩酸塩の合成 N-(3-(N'-ジメチル)-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-Boc
-N"-シクロブチルウレア Ａｒ雰囲気下で、３ｍＬのジクロロメタン中のシクロブチルアミン（１４μｌ
，０．１６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（８０μｌ，０．１６ｍｍｏｌ
）の混合物を室温で１０分撹拌した。３ｍＬのジクロロメタン中の７−（Ｎ−ジ
メチル）アミノスルホニル−３−Ｂｏｃ−５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリノ
ン（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で
２０時間撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０，ｖ／ｖ）で溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望生成物（３６ｍｇ，５１％）を得
た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４８．２（Ｍ＋）。N-(3-(N'-ジメチル)-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N"-シ クロブチルウア塩酸塩 ２ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中のN-(3-(N'-ジメチル)-アミノス
ルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-Boc-N"-シクロブチルウレアの溶
液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。アセトンおよびヘキサンからの
再結晶により所望生成物（２０ｍｇ，６５％）を得た。元素分析（％）理論値：
C 44.89, H 5.22, N 12.08、分析値：C 44.85, H 5.00, N 11.91。
【００５３】治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物
における疾病の予防的または治療的処置のための医薬の製造に使用することがで
きる。該疾病は、ＩＬ−８サイトカインあるいはＩ型またはＩＩ型とも呼ばれる
ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する単球および／またはマクロファージ、ある
いは他のケモカインのごときかかる哺乳動物の細胞による、過剰なあるいは調節
されないＩＬ−８サイトカインの産生により悪化させられあるいは引き起こされ
るものである。
【００５４】 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するも
のである、ケモカインにより媒介される疾病の治療方法を提供し、該方法は、有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴と
する。詳細には、ケモカインはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡ
Ｐ−２またはＥＮＡ−７８である。
【００５５】 サイトカイン機能、詳細にはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡ
Ｐ−２またはＥＮＡ−７８を阻害するに十分な量の式（Ｉ）の化合物を投与して
、それらが生物学的に生理学的機能の正常レベルまでダウンレギュレーションさ
れ、あるいは特定の場合には正常以下のレベルにまでダウンレギュレーションさ
れるようにし、疾病状態を改善する。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ
、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異常なレベルは、例えば、本発明の文脈にお
いて、下記のものを包含する：（ｉ）１ｍＬあたり１ピコグラムより高いあるい
はそれに等しい遊離ＩＬ−８レベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベル以上の細胞
結合ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８
；（ｉｉｉ）細胞または組織中におけるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯ
γ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在。
【００５６】 一般的には、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ９６／２５１５７およびＷＯ９７／２
９７４３（参照によりそれらの開示を本明細書に一体化させる）に開示された化
合物よりも長いｔ１／２および改善された経口生体利用性を有する。
【００５７】 過剰あるいは調節されないＩＬ−８産生が疾病の悪化および／または発生に関
与している多くの疾病状態がある。ケモカインにより媒介される疾病は、乾癬、
アトピー性皮膚炎、骨関節炎、リューマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、
成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性
ショック、多発性硬化症、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシ
ンショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、宿主対
移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、脈管
形成、アテローム性動脈硬化、骨粗しょう症、歯肉炎および望ましくない造血幹
細胞の放出ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスによ
り引き起こされる疾病、髄膜炎、のう胞性線維症、早産、咳、かゆみ、多臓器不
全、外傷、過労、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎
、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、くも膜下出血、手術後の外傷、間隙性肺炎、過敏
症、結晶により誘発される関節炎、急性および慢性膵臓炎、急性アルコール性肝
炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、
胃および十二指腸潰瘍、腹腔の疾患、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉
塞性気気管支炎、器質化肺炎、気管支拡張症、気管支炎、閉塞性気管支炎症、慢
性気管支炎、cor pulmonae、呼吸困難、気腫、hypercapnea、過膨張、低酸素、
低酸素により誘発される炎症、低酸素症、手術による肺体積減少、肺線維症、肺
高血圧、右心室肥大、サルコイドーシス、小気道疾患、換気−潅流ミスマッチ、
喘鳴、感冒および狼瘡を包含する。
【００５８】 これらの疾病は主として塊状の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新たな脈管成
長により特徴づけられ、好中球の炎症部位中への走性あるいは内皮細胞の方向性
のある成長の原因となる増大したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ
ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の産生に関連している。他の炎症サイトカイン（Ｉ
Ｌ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は好中球化学走性促進、エラスター
ゼ放出（これに限らない）を包含する酵素放出ならびにスーパーオキシド産生お
よび活性化のユニークな特性を有している。α−ケモカイン、詳細にはＩＬ−８
、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８はＩＬ−８
Ｉ型またはＩＩ型受容体を介して作用し、内皮細胞の方向性のある成長を促進す
ることにより腫瘍の脈管形成を促進しうる。それゆえ、ＩＬ−８により誘発され
る化学走性または活性化を阻害することは、好中球浸潤を直接減少させることと
なるであろう。
【００５９】 最近の証拠はＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割も示している（Litt
leman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) および Koup et al., Nature 381,
pp. 667 (1996)）。
【００６０】 現在の証拠はアテローム性動脈硬化の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用も示
している。最初の文献Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363
は、骨髄移植によるＬＤＬ受容体欠損マウスにおける幹細胞上（および、それゆ
え、単球／マクロファージ上）のＩＬ−８受容体の不存在がアテローム性動脈硬
化プラークの発達抑制を導くことを示している。さらなる支持的文献は：Aposto
lopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012;
Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, et
al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.; Wang et al., J. Biol. Chem. 1
996, 271:8837-8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Ko
ch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431.; Lee, et al., Immunol. Lett. , 1996, 53, 109-113.; and Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb.,
1994, 14:47-53である。
【００６１】 また本発明は、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物による、Ｃ
ＮＳ傷害に感受性のあると考えられる個体におけるＣＮＳ傷害の初期段階におけ
る治療ならびに予防の手段を提供する。 本明細書において定義されるＣＮＳ傷害は、例えば手術による開放性および貫
通性の頭部外傷、あるいは例えば頭部領域に対する傷害による閉鎖性頭部外傷を
包含する。虚血性卒中、特に脳領域に対する虚血性卒中もこの定義に包含される
。 虚血性卒中は病巣性の神経学的疾病であり、特定の脳部位への不十分な血液供
給から生じ、通常には血管の塞栓、血栓または局所的アテローム性閉塞の結果と
して生じる。この領域における炎症サイトカインの役割が明らかとなり、本発明
はこれらの傷害の有効な治療手段を提供する。かつて、これらの急性傷害に対し
てあまり治療手段がなかった。
【００６２】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含する前炎症作用を有するサイト
カインである。白血球は虚血性脳傷害部位中に浸潤し、それゆえＴＮＦを阻害あ
るいはＴＮＦレベルを低下させる化合物は虚血性脳傷害の治療に有用であろう。
Liu et al., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994)参照、参照により
その開示を本明細書に一体化させる。
【００６３】 閉鎖性頭部傷害および混合５−ＬＯ／ＣＯ剤での治療のモデルがShohami et a
l., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, p
p. 99-107 (1992)（参照によりその開示を本明細書に一体化させる）において議
論されている。浮腫形成を抑制する治療は、治療されたそれらの動物における機
能を改善させた。
【００６４】 ＩＬ−８のＩＬ−８αまたはβ受容体への結合を阻害するに十分な量の式（Ｉ
）の化合物を投与する。阻害は好中球化学走性および活性化の減少により明らか
となる。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見は、本明細
書記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の効果に基づ
く。式（Ｉ）の化合物はＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害剤であることが示された。
【００６５】 本明細書の用語「ＩＬ−８により媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ−
８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８自身の産生
により、あるいはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または
ＥＮＡ−７８がＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これらに限らない）のごとき
別のモノカインを放出させることにより、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲ
Ｏγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が役割を果たしているいずれかおよびすべ
ての疾病状態をいう。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、その産生
または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態はＩＬ−８によ
り媒介される疾病状態とみなされる。
【００６６】 本明細書の用語「ケモカインにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ
−８αまたはβ受容体に結合するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ
ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８（これらに限らない）のごときケモカインが役割を
果たしているいずれかおよびすべての疾病状態をいう。この用語は、ＩＬ−８自
身の産生により、あるいはＩＬ−８がＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これら
に限らない）のごとき別のモノカインを放出させることにより、ＩＬ−８が役割
を果たしている疾病状態を包含する。それゆえ、例えば、ＩＬ−１が主要成分で
あり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される疾病状態
はＩＬ−８により媒介される疾病状態とみなされる。
【００６７】 本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響する分泌ポリペプチド
であって、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用をモジュレーシ
ョンする分子をいう。サイトカインは、いずれの細胞により産生されるかにかか
わらずモノカインおよびリンホカインを包含するが、これらに限らない。例えば
一般的には、モノカインはマクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞
により産生され分泌されるといわれている。しかしながら、ナチュラルキラー細
胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、上
皮ケラチノサイトおよびＢリンパ球のごとき他の多くの細胞もモノカインを産生
する。一般的には、リンホカインはリンパ球により産生されるといわれている。
サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−
６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子アルファ（
ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）を包含するが、これらに限ら
ない。
【００６８】 本明細書の用語「ケモカイン」は、上記用語「サイトカイン」と同様に、細胞
の機能に影響する分泌ポリペプチドであって、免疫、炎症または造血応答におい
て細胞間の相互作用をモジュレーションする分子をいう。ケモカインは主に細胞
膜を通して分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、
Ｂ細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の化学走性および活性化を引き起こす。ケモ
カインの例はＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−
７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２
および３を包含するがこれらに限らない。
【００６９】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するために、通
常には、標準的な製薬慣習に従ってそれを医薬組成物として処方する。それゆえ
本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤
を含む医薬組成物にも関する。
【００７０】 都合よくは、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、およびそれを含む
医薬組成物を、薬剤投与に慣用的に用いられているいずれかの経路により、例え
ば、経口、局所、非経口投与し、あるいは吸入する。慣用的方法により式（Ｉ）
の化合物と標準的な医薬担体とを混合することにより調製される慣用的な剤形と
して式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。既知の第２の治療活性化合物と組み合
わせて慣用的な用量で式（Ｉ）の化合物を投与してもよい。これらの方法は、所
望調合物を得るための、成分の適宜混合、顆粒化および打錠または溶解を包含し
うる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、混合される有効
成分量、投与経路および他のよく知られた変数により決定されることが理解され
よう。担体は、処方中の他の成分に適合し、レシピエントに有害でないという意
味で「許容される」ものでなくてはならない。
【００７１】 医薬上許容される担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の
典型例は乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビア
ゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は
糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、
グルセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート単独またはロウと
の混合物のごとき当該分野でよく知られた時間遅延材料を包含しうる。
【００７２】 種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合には、
調合物を錠剤にしてもよく、粉末またはペレット形態として硬ゼラチンカプセル
中に入れてもよく、あるいはトローチまたはロゼンジの形態であってもよい。固
体担体の量は様々であろうが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液
体担体を用いる場合には、調合物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセ
ル、アンプルのごとき滅菌注射可能液体または非水性液体懸濁物の形態であろう
。
【００７３】 式（Ｉ）の化合物を局所投与、すなわち、非全身的に投与してもよい。局所投
与は、式（Ｉ）の化合物の外部から表皮または頬側腔への適用ならびに耳、目お
よび鼻へのかかる化合物の滴下を包含し、結果的に化合物が有意には血流に入ら
ないものである。対照的に、全身投与は経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与を
いう。
【００７４】 局所投与に適した処方は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパ
スタおよびのごとき皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合物
、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効成分は、局所
投与の場合には処方の０．００１％ないし１０％ ｗ／ｗ、例えば１重量％ない
し２重量％であってもよい。しかしながら、それは処方の１０％ ｗ／ｗ程度で
あってもよいが、好ましくは５％ ｗ／ｗ、より好ましくは０．１％ないし１％
ｗ／ｗであろう。
【００７５】 本発明のローションは皮膚または目への適用に適したものを包含する。アイロ
ーションは、殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液を含んでいてもよく、滴
剤の調製方法と類似の方法により調製されうる。皮膚への適用に適したローショ
ンまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を促進し
皮膚を冷却するための作用剤、および／または保湿剤、例えばグリセロールまた
はヒマシ油もしくは落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。
【００７６】 本発明のクリーム、軟膏またはパスタは外部からの有効成分の適用に適した半
固体処方である。細分または粉末化形態の有効成分を単独であるいは水性または
非水性液体中の溶液または懸濁液としてグリース状または非グリース状基材と混
合することによりそれらを製造してもよい。基材は硬、軟または流動パラフィン
のごとき炭化水素、グルセロール、蜜ロウ、金属セッケン、粘質物、アーモンド
油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のごとき天然起源の油脂、羊毛脂もし
くはその誘導体またはプロピレンアルコールと一緒になったステアリン酸もしく
はオレイン酸のごとき脂肪酸またはマクロゲルを含んでいてもよい。処方はソル
ビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニオン性、カ
チオン性または非イオン性界面活性剤のごとき界面活性剤を含んでいてもよい。
天然ガム類、セルロース誘導体または珪酸含有シリカのような無機材料のごとき
懸濁剤、ならびにラノリンのごとき他の成分も含まれていてもよい。
【００７７】 本発明の滴剤は滅菌済み水溶液または油性の溶液または懸濁液を含んでいても
よく、好ましくは界面活性剤を含有する殺細菌剤および／または殺真菌剤および
／または他の適当な保存料の適当な水溶液中に有効成分を溶解させることにより
調製することができる。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適当な
容器に移し、その後密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間置く
ことにより滅菌する。別法として、濾過により溶液を滅菌し、無菌的方法により
容器に移してもよい。滴剤中に含有させるに適した殺細菌剤および殺真菌剤の例
は硝酸フェニル水銀もしくは酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザル
コニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油
性溶液の調製に適した溶媒はグリセロール、希アルコールおよびプロピレングリ
コールを包含する。
【００７８】 式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち静脈、筋肉内、皮下、直腸内、膣内
または腹腔内投与により投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口用投与
が一般的に好ましい。かかる投与に適した剤形を慣用的な方法により調製するこ
とができる。式（Ｉ）の化合物を吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入
投与により投与してもよい。かかる投与に適した剤形、例えば、エアロゾル処方
または計量用量吸入器を慣用的な方法により調製することができる。
【００７９】 式（Ｉ）に関する開示されたすべての使用方法に関して、１日の経口投与規則
は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約８０ｍｇであろう。１日の
非経口投与規則は体重１ｋｇあたり約０．００１ないし約８０ｍｇであろう。１
日の局所投与規則は好ましくは０．１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日１ない
し４回、この１日２または３回投与されよう。１日の吸入投与規則は、好ましく
は１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇないし約１ｍｇであろう。式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および個々の投与間隔は治療
すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき
個々の患者により決定され、慣用的な方法によりかかる最適値を決定することが
できることが当業者により認識されるであろう。最適治療コース、すなわち一定
日数における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣
用的な治療コース決定試験を用いて当業者により確認されうる。
【００８０】 単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと解すべきでない下記の生物
学的実施例を参照して本発明を説明する。
【００８１】生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８およびＧｒｏ−αケモカイン阻害効果を下記インビ
トロアッセイにより調べた：
【００８２】 受容体結合アッセイ： 比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌを有する［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組み換え
型）をAmersham Corp., Arlington Heights, ILから得た。NEN- New England Nu
clearからＧｒｏ−αを得た。他のすべての試薬は分析グレードのものであった
。すでに記載されたようにして（Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278）
、高レベルの組み換えヒトＩＬ−８ α型およびβ型受容体をチャイニーズハム
スター卵巣細胞において個々に発現させた。すでに記載されたプロトコル（Haou
r, et al., J Biol Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)）に従ってチャイニーズハ
ムスター卵巣膜をホモジナイズした。ホモジネーションバッファーを10mM Tris-
HCL, 1mM MgS04, 0.5mM EDTA (エチレンジアミン四酢酸), 1mM PMSF (フッ化α-
トルエンスルホニル), 0.5 mg/L ロイペプチン, pH 7.5に交換した。Pierce Co.
micro-assay kitを用い、ウシ血清アルブミンを標準物質として膜蛋白濃度を決
定した。すべてのアッセイを９６ウェルマイクロプレートフォーマットにおいて
行なった。各反応混合物は、1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaClおよび0.0
3% CHAPSを含有する20 mM Bis-Trispropaneおよび0.4 mM Tris HCl バッファー,
pH 8.0中の125I IL-8 (0.25 nM)または125I Gro-αおよび0.5 μg/mLのIL-8Rα
または1.0 μg/mLのIL-8Rβ膜を含んでいた。さらに、ＤＭＳＯ中に前もって溶
解された薬剤または化合物を添加して、０．０１ｎＭないし１００μＭの間の最
終濃度とした。１２５Ｉ−ＩＬ−８を添加することによりアッセイを開始した。
室温で１時間後、１％ポリエチレンイミン／０．５％ ＢＳＡでブロックされた
ガラスファイバーフィルターマット上にTomtec ９６ウェルハーベスターを用い
てプレートを収穫し、ついで25 mM NaCl, 10 mM Tris HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM
EDTA, 0.03 % CHAPS, pH 7.4で３回洗浄した。ついでフィルターを乾燥させ、B
etaplate液体シンチレーションカウンターでカウントした。本明細書において組
み換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型受容体を非許容受容体ともいい、組み換えＩＬ−
８ＲβまたはＩＩ型受容体を許容受容体ともいう。
【００８３】 実施例１から１０６にに例示された式（Ｉ）の代表的な化合物は、このアッセ
イにおいて、ＩＣ５０レベル＜３０μＭにおいて正の阻害活性を示した。
【００８４】 化学走性アッセイ： Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3（参照によ
りその開示を本明細書に一体化させる）に記載された好中球化学走性アッセイに
おいてこれらの化合物のインビトロ阻害特性を調べる。Current Protocols in I
mmunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（参照によりその開示を本明細書に一体
化させる）に記載されたようにして好中球をヒト血液から単離する。化学誘引物
質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０．１な
いし１００ｎＭの濃度として４８マルチウェルチャンバー（Neuro Probe, Cabin
John, MD）の下チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５μｍのポリカーボ
ネートフィルターにより分離されている。本発明の化合物を試験する場合、上チ
ャンバーに細胞を添加する直前にそれらを細胞と混合する（０．００１〜１００
０ｎＭ）。５％ ＣＯ２を入れた加湿インキュベーター中、約３７℃で約４５な
いし９０分インキュベーションする。インキュベーション終了時にポリカーボネ
ート膜を除去し、上側を洗浄し、ついでDiff Quick染色プロトコル（Baxter Pro
ducts, McGaw Park, IL, USA）を用いて膜を染色する。ケモカインに向かって化
学走化した細胞を顕微鏡を用いて視覚的にカウントする。通常には、各試料につ
き４つの視野をカウントし、これらの数を平均して移動した細胞の平均数を得る
。各試料を３つの同じ系で試験し、各化合物につき少なくとも４回繰り返す。特
定の細胞（陽性対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞はその細胞の最
大化学走性応答を示す。陰性対照（刺激されず）が望ましい場合には、下チャン
バーにケモカインを添加しない。陽性対照と陰性対照との差異はその細胞の化学
走性活性を示す。
【００８５】 エラスターゼ放出アッセイ： ヒト好中球からのエラスターゼ放出を妨害する能力について本発明の化合物を
試験する。Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（参
照によりその開示を本明細書に一体化させる）に記載されたようにして好中球を
ヒト血液から単離する。体積５０μlのリンゲル溶液（NaCl 118, KCl 4.56, NaH
CO3 25, KH2PO4 1.03, グルコース 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4）に懸濁されたＰ
ＭＮｓ ０．８８ｘ１０６個を９６ウェルプレートの各ウェルに入れる。このプ
レートに体積５０μl中の試験化合物（０．００１〜１０００ｎＭ）、体積５０
μl中のサイトカラシンＢおよび体積５０μlのリンゲルバッファーを添加する。
これらの細胞を５分間温め（37 oC, 5% CO2, 95% RH）、ついでＩＬ−８、ＧＲ
Ｏα、ＧＲｏβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加して最終濃度０．０１〜１０
００ｎＭとする。反応を４５分間進行させ、ついで９６ウェルプレートを遠心分
離（800 xg 5 min）し、１００μlの上清を取る。この上清を第２の９６ウェル
プレートに添加し、ついでホスフェートバッファードセイラインに溶解された人
工エラスターゼ基質（MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla,
CA）を添加して最終濃度６μｇ／ｍｌとする。すぐに、プレートを蛍光９６ウェ
ルプレートリーダー（Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA）中に入れ、Na
kajima et al J. Biol Chem 254 4027 (1979)の方法に従って３分間隔でデータ
を集める。MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC分解速度を測定することによりＰＭＮｓ
から放出されたエラスターゼ量を計算する。
【００８６】 外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α 本アッセイは、ラットにおいて側方液体打撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を実験的
に誘発した後の特定脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるもので
ある。成体Sprague-Dawleyラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム
（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し、中庸の強度（２．４ａｔｍ）の側方液
体打撃外傷性脳傷害を左の側頭頭頂皮質を中心に受けさせ（ｎ＝１８）、あるい
は「擬似」処理（傷害を与えずに麻酔および外科的処置を行う）を行なった（ｎ
＝１８）。傷害から１、６および２４時間後に斬首により動物を殺し、左側の（
傷害を受けた）頭頂皮質（ＬＣ）、右側の対側側頭皮質の対応領域（ＲＣ）、傷
害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右側の皮質の対応隣接領域（ＲＡ
）、左側の海馬（ＬＨ）および右側の海馬（ＲＨ）の組織試料を調製した。全Ｒ
ＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行ない、ＴＮＦ−α
陽性対照ＲＮＡ（マクロファージ＝１００％）に対して定量を行なった。ＴＮＦ
−α ｍＲＮＡ発現の著しい増加が、傷害から１時間後の外傷半球のＬＨ（陽性
対照の104±17%, p<0.05 擬似処理と比較）、ＬＣ（105±21%, p<0.05）および
ＬＡ（69±8%, p<0.01）において観察された。ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現は傷害
から６時間後においてＬＨ（擬似処理と比較して、陽性対照の104±17%, p<0.05
）、ＬＣ（105±21%, p<0.05）およびＬＡ（69±8%, p < 0.01）においても観察
された。さらに傷害後６時間において、LH (46±8%, p<0.05), LC (30±3%, p<0
.01) および LA (32±3%, p<0.01)において増大したＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現が
観察されたが、傷害から２４時間後までには消散した。対側側頭半球において、
ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現は傷害から１時間後にＲＨ（46±2%, p<0.01）、ＲＣ
（4±3%）およびＲＡ（22±8%）において増加し、６時間後にＲＨ（28±11%）、
ＲＣ（7±5%）およびＲＡ（26±6%, p<0.05）において増加したが、２４時間後
には観察されなかった。擬似処理動物（傷害を与えずに外科的処置）または無処
理動物においては、いずれの時点、いずれの半球中の６領域においてもＴＮＦ−
α ｍＲＮＡ発現の一貫した変化は観察されない。これらの結果は、側矢状液体
打撃脳傷害後に、外傷を受けていない半球の領域を包含する特定の脳領域におい
てＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的な発現が変化することを示す。ＴＮＦ−αは神
経成長因子（ＮＧＦ）を誘導し、活性化星状細胞からの他のサイトカイン放出を
刺激しうるので、このＴＮＦ−α遺伝子発現の外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対す
る急性および再生的な応答の両方において役割を果たしている。
【００８７】 ＩＬ−β ｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル 本アッセイは、ラットにおける実験的な側方液体打撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）
後の特定脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの部位
的な発現を特徴づけるものである。成体Sprague-Dawleyラット（ｎ＝４２）をペ
ントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔し、中庸の強
度（２．４ａｔｍ）の側方液体打撃外傷性脳傷害を左の側頭頭頂皮質を中心に受
けさせ（ｎ＝１８）、あるいは「擬似」処理（傷害を与えずに麻酔および外科的
処置を行う）を行なった（ｎ＝１８）。傷害から１、６および２４時間後に斬首
により動物を殺し、左側の（傷害を受けた）頭頂皮質（ＬＣ）、右側の対側側頭
皮質の対応領域（ＲＣ）、傷害を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右側
の皮質の対応隣接領域（ＲＡ）、左側の海馬（ＬＨ）および右側の海馬（ＲＨ）
の組織試料を調製した。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼー
ションを行ない、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡ量を、同じゲル上にロードしたＩ
Ｌ−１β 陽性マクロファージＲＮＡの放射活性に対するパーセントとして表す
。傷害から１時間後に、ＩＬ−１β ｍＲＮＡ発現の顕著かつ有意な増加が外傷
半球のＬＣ（陽性対照の20.0±0.7%, n=6, p<0.05 擬似処理動物と比較）、ＬＨ
（24.5±0.9%, p<0.05）およびＬＡ（21.5±3.1%, p<0.05）において観察され、
ＬＣ（4.0±0.4%, n=6, p<0.05）およびＬＨ（5.0±1.3%, p<0.05）においては
外傷から６時間後まで増加し続けた。擬似処理動物または無処理動物においては
、それぞれの脳領域のいずれにおいてもＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現は観察され
ない。これらの結果は、ＴＢＩ後に、ＩＬ‐１β ｍＲＮＡの一時的な発現が特
定の脳領域にいおて部位的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのごときサイト
カインのこれらの部位的変化は外傷後において役割を果たす。
【００８８】 本明細書において引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含
するすべての刊行物を、参照により個々の刊行物を本明細書に一体化させる。 上記説明は、好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書に詳
細に開示した具体例の修飾および改良は請求の範囲内のものである。さらに努力
することなく当業者は、上記説明を用いて本発明を最大限に利用できるものと確
信する。それゆえ、本明細書の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を何ら
限定するものと解してはならない。排他的な権利または特権が主張されている本
発明の具体例を請求の範囲において定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 15/00 15/00 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/20 31/20 31/22 31/22 33/06 33/06 37/00 37/00 39/02 39/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジン・キ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、サウス・ヘンダー ソン・ロード649番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 MA01 MA04 MA63 NA14 ZA01 ZA16 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA61 ZA62 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA90 ZA96 ZA97 ZB02 ZB08 ZB13 ZB15 ZB33 ZB35 ZB37 ZC02 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA61 ZA62 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA90 ZA96 ZA97 ZB02 ZB08 ZB13 ZB15 ZB33 ZB35 ZB37 ZC02

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒｂは水素、ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＯＲａ、Ｃ１−５アルキル、アリール
    、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、シクロアルキル、
    シクロアルキルＣ１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４ア
    ルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイ
    クリックＣ１−４アルキル、およびヘテロサイクリックＣ２−４アルケニルから
    なる群より独立して選択され、これらの部分はいずれも、ハロゲン、ニトロ、ハ
    ロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１ −４ 置換アミン、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ６Ｒ７、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒａからなる群より選択される置換基により１回ないし３回置換されていてよ
    く、あるいは２個のＲｂ置換基は一緒になって、置換されていてもよい、炭素の
    ほかに独立してＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される１ないし３個
    の部分を含んでいてもよい３ないし１０員環を形成し；ここに置換基は不飽和で
    あってもよく； Ｒａはアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘ
    テロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲ１３およびヘテ
    ロサイクリックＣ１−４アルキル部分からなる群より選択され、ここにいずれの
    部分も置換されていてもよく； ｍは１ないし３の値を有する整数であり； ｍ’は０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｎは１ないし３の値を有する整数であり； ｑは０であるか、あるいは１ないし１０の値を有する整数であり； ｔは０であるか、あるいは１または２の値を有する整数であり； ｓは１ないし３の値を有する整数であり； Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１ −１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１ −１０ アルコキシ、アジド、Ｓ（Ｏ）ｔＲ４、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）ｔＲ４ 、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４ アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ１−４ アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ ２−１０ アルケニル、ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリ
    ック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
    キルオキシ、ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ ４ Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）
    ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）３Ｒ８、（ＣＲ ８ Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ２−１０ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１１、（ＣＲ８Ｒ ８ ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、（ＣＲ８Ｒ ８ ）ｑＣ（ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、（ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＲ４Ｃ（ＮＲ５）Ｒ１１、
    （ＣＲ８Ｒ８）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３および（ＣＲ８Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ ４ Ｒ５からなる群より独立して選択されるか、あるいは２個のＲ１部分は一緒に
    なってＯ−（ＣＨ２）ｓＯまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成し
    てもよく、ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
    テロサイクリック部分は置換されていてもよく； Ｒ４およびＲ５は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されて
    いてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換さ
    れていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４ アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックＣ１−４アルキルから
    なる群より独立して選択されるか；あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合する
    窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる異種原子を含んで
    いてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、アリール、アル
    キルアリールおよびアルキルＣ１−４ヘテロアルキルからなる群より独立して選
    択されるか；あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合する窒素と一緒になって、
    酸素、窒素およびイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５
    ないし７員環を形成し；ここに環は置換されていてもよく； ＹはＣＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＯおよびＳ（Ｏ）ｔからなる群より選
    択され； Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ９はＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０はＣ１−１０アルキルＣ（Ｏ）２Ｒ８であり； Ｒ１１は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよ
    いアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていて
    もよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル
    、置換されていてもよいヘテロサイクリックおよび置換されていてもよいヘテロ
    サイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され； Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘ
    テロサイクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され； Ｒ１３はＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロア
    リール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサ
    イクリックＣ１−４アルキルからなる群より選択され； Ｒ１４およびＲ１５は水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、ＯＲ ａ およびＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ１４およ
    びＲ１５はそれらが結合する原子（複数も可）と一緒になって、酸素、窒素およ
    びイオウからなる群より選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい４ない
    し７員環を形成してもよく、ここに環は置換されていてもよい］で示される化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が４−位において電子吸引部分により置換されているも
    のである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がハロゲン、シアノまたはニトロである請求項２記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がハロゲンである請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が独立してフッ素、塩素または臭素である請求項４記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒｂが水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＨもしく
    はＣ（Ｏ）ＯＲａで置換されたＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記のものからなる群より選択される請求項１記載の化合物
    ： N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-シクロヘキシルウ
    レア; N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(1-アダマンチル)
    ウレア; N-(3-アミノスルホニル-4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-N'-(テトラヒドロ-2-
    ピラニル)ウレア; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-(3-テトラヒドロフリ
    ル)ウレア; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2-メチル-シクロプロピル)-ウレイド]-ベンゼン
    スルホンアミド; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロヘキシルウレア
    ; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(2,2,3,3-テトラメチル-シクロプロピル)-ウレイ
    ド]-ベンゼンスルホンアミド; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(3-ピペリジン-4-イル-ウレイド)-ベンゼンスルホン
    アミド; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-(4-メチル-シクロヘキ
    シル)ウレア; 6-クロロ-2-ヒドロキシ-3-[3-(3-メトキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-ベンゼ
    ンスルホンアミド; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロペンチルウレア
    ; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロブチルウレア; N-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルファミルフェニル]-N'-シクロプロピルウレア
    ; 4-[6-クロロ-3-(3-シクロペンチル-ウレイド)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニ
    ル]-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル; 1-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(ピペラジン-1-スルホニル)-フェニル]-3-シクロ
    ペンチル-ウレア; 4-[6-クロロ-3-(3-シクロブチル-ウレイド)-2-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル]
    -ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル; 3-[3-((1S,2S)-2-ベンジルオキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-6-クロロ-2-ヒド
    ロキシ-ベンゼンスルホンアミド; 6-クロロ-3-(3-シクロブチル-ウレイド)-2-ヒドロキシ-N,N'-ジメチル-ベンゼン
    スルホンアミド。
  8. 【請求項８】 Ｎ−（３−アミノスルホニル−４−クロロ−２−ヒドロキシ
    フェニル）−Ｎ’−シクロヘキシルウレアである請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 化合物がそのナトリウム塩の形態である請求項７記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 化合物がそのカリウム塩の形態である請求項７記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物及び医
    薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物においてＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケ
    モカインにより媒介される疾病の治療方法であって、請求項１ないし１０のいず
    れか１項に記載の有効量の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法
    。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨関節炎、リュー
    マチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、
    クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、多発性硬化症、エンドトキ
    シンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、心臓および腎臓の
    再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、宿主対移植片反応、アルツハイマー病、同種
    移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、脈管形成、アテローム性動脈硬化、骨粗し
    ょう症、歯肉炎および望ましくない造血幹細胞の放出ならびに呼吸器ウイルス、
    ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスにより引き起こされる疾病、髄膜炎、のう
    胞性線維症、早産、咳、かゆみ、多臓器不全、外傷、過労、捻挫、打撲傷、乾癬
    性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、くも膜
    下出血、手術後の外傷、間隙性肺炎、過敏症、結晶により誘発される関節炎、急
    性および慢性膵臓炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブ
    ドウ膜炎、多発性筋炎、脈管炎、アクネ、胃および十二指腸潰瘍、腹腔の疾患、
    食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉塞性気気管支炎、器質化肺炎、気管支
    拡張症、気管支炎、閉塞性気管支炎症、慢性気管支炎、cor pulmonae、呼吸困難
    、気腫、hypercapnea、過膨張、低酸素、低酸素により誘発される炎症、低酸素
    症、手術による肺体積減少、肺線維症、肺高血圧、右心室肥大、サルコイドーシ
    ス、小気道疾患、換気−潅流ミスマッチ、喘鳴、感冒および狼瘡からなる群より
    選択されるケモカインにより媒介される疾病にかかっているものである請求項１
    ２記載の方法。
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