本発明は、式(II)化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
ここで、
T
1は、C(R
2R
3)およびN(R
4)から選択され、
環Aは、5~6員ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、前記5~6員ヘテロアリールおよびフェニルは、選択的に1、2または3個のR
aによって置換され、
R
1は、C
1-6アルキル、NH
2-(C=O)-C
1-3アルキル-、5~10員ヘテロアリール-C
1-3アルキル-、C
3-7シクロアルキル、5~9員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、フェニル、-C
1-6アルキル-フェニルから選択され、前記C
1-6アルキル、NH
2-(C=O)-C
1-3アルキル-、5~10員ヘテロアリール-C
1-3アルキル-、C
3-7シクロアルキル、5~9員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、フェニル、-C
1-6アルキル-フェニルは、選択的に1、2または3個のRによって置換され、
R
2およびR
3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2および選択的に1、2または3個のR
bによって置換されたC
1-3アルキルから選択され、
R
4は、Hおよび選択的に1、2または3個のR
cによって置換されたC
1-3アルキルから選択され、
R
aは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2および選択的に1、2または3個のR’によって置換されたC
1-3アルキルから選択され、
R
bおよびR
cは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OHおよびNH
2から選択され、
Rは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-3アルキル、C
1-3アルキル-(C=O)-NH-、C
1-3アルキル-O-(C=O)-NH-、C
3-6シクロアルキル-(C=O)-NH-およびC
1-6アルキル-O-(C=O)-から選択され、前記C
1-3アルキル、C
1-3アルキル-(C=O)-NH-、C
3-6シクロアルキル-(C=O)-NH-またはC
1-6アルキル-O-(C=O)-は、選択的に1、2または3個のR’によって置換され、
R’は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OHおよびNH
2から選択され、
前記5~6員ヘテロアリール、5~10員ヘテロアリールおよび5~9員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ1、2、3または4個の独立して-NH-、-C(=O)-、-O-、-S-およびNから選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、Et、
から選択され、ここで、前記Me、Et、
は、選択的に1、2または3個のR’によって置換され、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Raは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびMeから選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、NH2-(C=O)-CH2-、イソインドリン-1,3-ジオン-(CH2)2-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,4-ジアザシクロヘプチル、-C1-4アルキル-フェニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチルおよび7-アザスピロ[3.5]ノニルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、NH2-(C=O)-CH2-、イソインドリン-1,3-ジオン-(CH2)2-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,4-ジアザシクロヘプチル、-C1-4アルキル-フェニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプチルおよび7-アザスピロ[3.5]ノニルは、選択的に1、2または3個のRによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R
1は、Me、Et、
から選択され、ここで、前記Me、Et、
は、選択的に1、2または3個のRによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R
1は、Me、
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R2およびR3は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびMeから選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R4は、HおよびMeから選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Aは、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルから選択され、前記フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルおよびフェニルは、選択的に1、2または3個のRaによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Aは、
から選択され、前記
は、選択的に1、2または3個のR
aによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Aは、
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩において、構造単位
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明は、式(I)化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩であって、
ここで、
環Aは、5~6員ヘテロアリールから選択され、
R
1は、C
1-6アルキル、NH
2-(C=O)-C
1-3アルキル-、5~10員ヘテロアリール-C
1-3アルキル-、C
3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、フェニルから選択され、前記C
1-6アルキル、NH
2-(C=O)-C
1-3アルキル-、5~10員ヘテロアリール-C
1-3アルキル-、C
3-7シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、5~10員ヘテロアリール、フェニルは、選択的に1、2または3個のRによって置換され、
Rは、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、C
1-3アルキル、C
1-3アルキル-(C=O)-NH-、C
1-3アルキル-O-(C=O)-NH-、C
3-6シクロアルキル-(C=O)-NHおよびC
1-6アルキル-O-(C=O)-から選択され、前記C
1-3アルキル、C
1-3アルキル-(C=O)-NH-、C
3-6シクロアルキル-(C=O)-NH-またはC
1-6アルキル-O-(C=O)-は、選択的に1、2または3個のR’によって置換され、
R’は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、NH
2から選択され、
前記5~6員ヘテロアリール、5~10員ヘテロアリールおよび5~6員ヘテロシクロアルキルは、1、2、3または4個のの独立的に-NH-、-C(=O)-、-O-、-S-およびNから選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む、式(I)化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、Et、
から選択され、前記Me、Et、
は、選択的に1、2または3個のR’によって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、NH2-(C=O)-CH2-、イソインドリン-1,3-ジオン-(CH2)2-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、NH2-(C=O)-CH2-、イソインドリン-1,3-ジオン-(CH2)2-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルは、選択的に1、2または3個のRによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R
1は、Me、Et、
から選択され、前記Me、Et、
は、選択的に1、2または3個のRによって置換され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記R
1は、Me、
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記環Aは、フリルから選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、前記構造単位
から選択され、他の変数は、本発明において定義されたとおりである。
本発明のいくつかの解決策は、上記の各変数の任意の組み合わせから導出される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ここで、
R
1、R
2、R
3、R
4および環Aは、本発明で定義されたとおりであり、
「*」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、(R)または(S)単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ここで、
R
1、R
2、R
3およびR
4は、本発明で定義されたとおりであり、
「*」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、(R)または(S)単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ここで、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
R
a、R
1、R
2、R
3、R
4および環Aは、本発明で定義されたとおりであり、
「*」が付いた炭素原子は、キラル炭素原子であり、(R)または(S)単一のエナンチオマー形態またはエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
本発明は、下記式化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、
から選択される。
本発明は、医薬組成物であって、有効成分として治療有効量の前記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、CXCR2関連疾患を治療するための薬物の調製における、前記化合物またはその薬学的に許容される塩または前記医薬組成物の使用をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、前記使用において、前記薬物は、COPDを治療するための薬物であることを特徴とする。
技術的効果
本発明の化合物は、CXCR2に対して強力な拮抗作用を有し、参照化合物と比較して、マウスにおけるそのクリアランス速度が低減され、血漿曝露量が大幅に改善され、バイオアベイラビリティも大幅に改善される。
定義と説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を持つことを意図する。1つの特定の用語または語句は、特に定義されていない限り、不確実または不明確と見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が表示されている場合、それに対応する商品またはその有効成分を指す。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、信頼できる医学的判断の範囲内であり、ヒトおよび動物の組織との接触での使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題や合併症がなく、妥当な利益/リスク比に見合った化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物および比較的非毒性の酸または塩基から調製される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基とそのような化合物の中性形態を接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸とそのような化合物の中性形態を接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩、および有機酸塩を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、重硫酸塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの類似の酸を含み、薬学的に許容される酸付加塩の実例は、アミノ酸(アルギニンなど)の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩をさらに含む。本発明の特定の化合物は、塩基性および酸性官能基を含むことにより、任意の塩基または酸付加塩に変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸基または塩基を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物を遊離酸または遊離塩基形態で、化学量論量の適切な塩基または酸を水または有機溶媒または両方の混合物中で反応させることにより調製される。
塩形態に加えて、本発明により提供される化合物は、プロドラッグ形態でも存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化して、本発明の化合物に変換する。さらに、プロドラッグは、インビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態または溶媒和形態で存在することができる。一般に言、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在することができる。本発明は、シスおよびトランス異性体、(-)-および(+)-エナンチオマー、(R)-および(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、およびそれらのラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ混合物を含むすべての化合物を企図し、これらの混合物は本発明の範囲内に属する。アルキルなどの置換基に追加の不斉炭素原子が存在することができる。すべてのこれらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。
特に明記しない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
特に明記しない限り、用語「シス-トランス異性体」または「幾何異性体」は、環形成炭素原子の二重結合または単結合は自由に回転できないことによって引き起こされる。
特に明記しない限り、用語「ジアステレオマー」は、分子が2つまたは複数のキラル中心を有し、分子間が非鏡像関係である立体異性体を指す。
特に明記しない限り、「(D)」または「(+)」は、右旋を表し、「(L)」または「(-)」は、左旋を表し、「(DL)」または「(±)」は、ラセミ体を表す。
特に明記しない限り、くさび形の実線の結合
およびくさび形の破線の結合
で立体中心の絶対構成を表し、直線の実線の結合
および直線の破線の結合
で立体中心の相対的な構成を表し、波線
でくさび形の実線の結合
またはくさび形の破線の結合
を表し、または波線
で直線の実線の結合
および直線の破線の結合
を表す。
本発明の化合物は、特異的に存在することができる。特に明記しない限り、用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、室温で、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、迅速に互いに変換できることを指す。互変異性体が可能な場合(溶液中など)、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体(proton tautomer)(プロトトロピック互変異性体(prototropic tautomer)とも呼ばれる)は、ケト-エノール異性化およびイミン-エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体(valence tautomer)は、相互変換のための結合形成電子のいくつかの再結合を含む。ここで、ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オンの2つの互変異性体間の相互変換である。
特に明記しない限り、用語「1つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「1つのエナンチオマーに富む」または「エナンチオマーに富む」は、1つの異性体またはエナンチオマーの含有量が100%より少なく、前記異性体またはエナンチオマーの含有量が60%以上、または70%以上、または80%以上、または90%以上、または95%以上、または96%以上、または97%以上、または98%以上、または99%以上、または99.5%以上、または99.6%以上、または99.7%以上、または99.8%以上、または99.9%以上であることを指す。
特に明記しない限り、用語「異性体過剰」または「エナンチオマー過剰」は、2つの異性体または2つのエナンチオマーの相対パーセンテージ間の差を指す。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーの含有量が90%で、他方の異性体またはエナンチオマーの含有量が10%の場合、過剰な異性体またはエナンチオマー(ee値)は80%である。
光学活性の(R)-および(S)-異性体ならびにDおよびL異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物の1つのエナンチオマーが望まれる場合、不斉合成またはキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマーの混合物が分離され、補助基が開裂されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。または、分子が塩基性官能基(アミノ基など)または酸性官能基(カルボキシル基など)を含む場合、ジアステレオマーの塩は適切な光学活性酸または塩基で形成され、その後、当技術分野で既知の従来の方法によりジアステレオマーが分離され、純粋なエナンチオマーが回収される。さらに、通常、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを使用して行われ、選択的に化学的誘導体化法(アミンから形成されたカルバメートなど)と結合される。本発明の化合物は、化合物を構成する1つまたは複数の原子中に、不自然な比率の原子同位体を含むことができる。例えば、化合物は、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)またはC-14(14C)などの放射性同位元素で標識されることができる。別の例として、水素を重水素に置き換えて重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素によって形成される結合は、通常の水素と炭素によって形成される結合よりも強力であり、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は毒性の副作用が少なく、薬物の安定性を向上し、有効性を強化し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に含まれる。
「選択」または「選択的に」は、後で説明する事件または状況が発生する可能性があるが必ずしも発生する必要はなく、説明に事件または状況が発生する状況と発生しない状況が含まれることを意味する。
用語「置換される」とは、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換後の化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の1つまたは複数の水素原子が置換基によって置き換えられ、重水素と水素のバリアントを含むことができることを意味する。置換基が酸素(すなわち=O)の場合、2つの水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「選択的に置換される」とは、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、特に明記しない限り、置換基の種類や数は化学的に達成可能であれば任意である。
任意の変数(例えば、R)が化合物の組成または構造に一回以上出現する場合、それぞれの場合の定義は独立する。したがって、例えば、1つのグループが0-2つのRで置換される場合、前記グループは選択的に最大2つのRで置換でき、それぞれの場合でのRは独立したオプションを有する。さらに、置換基および/またはその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許可される。
-(CRR)0-のように1つの連結基の数が0の場合は、前記連結基が単結合であることを意味する。
1つの変数が単結合から選択される場合、それはその連結されている2つのグループが直接に連結されていることを意味し、例えば、A-L-ZのLが単結合を表す場合、前記構造は実際にはA-Zであることを意味する。
1つの置換基が空いている場合は、前記置換基が存在しないことを意味し、例えば、A-XにおいてXが空いている場合は、前記構造が実際にはAであることを意味する。リストされている置換基が置換された基にどの原子を介して連結されているかを示さない場合、そのような置換基はそれらの原子のいずれかを介して結合することができる。例えば、置換基としてのピリジルはピリジン環のいずれかの炭素原子を介して置換された基に結合することができる。
リストされた結合基が連結方向を示さない場合、連結方向は任意である。例えば、
の結合基Lは-M-W-であり、このとき-M-W-は環Aと環Bを左から右に読み順と同じ方向に連結して
を形成してもよいし、環Aと環Bを左から右に読み順の逆方向に連結して
を形成してもよい。前記結合基、置換基、および/またはその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわち、ヘテロ原子を含む原子団)を表し、炭素(C)と水素(H)以外の原子、およびこれらのヘテロ原子を含む原子団、例えば、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、シリコン(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、-C(= O)O-、-C(= O)-、-C(= S)-、-S(= O)、 -S(= O)2-、および選択的に置換された-C(= O)N(H)-、-N(H)-、-C(= NH)-、-S(= O)2N( H)-または-S(= O)N(H)-を含む。
特に明記しない限り、「環」は、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基を意味する。前記環は、単環を含み、スピロ環、縮合環、および架橋環などの二環式または多環式環系も含む。環の原子数は、通常、環の員の数として定義され、例えば、「5~7員環」とは、周囲に配置された5~7個の原子を指す。特に明記しない限り、前記環は任意で1~3個のヘテロ原子を含む。したがって、「5~7員環」は、例えば、フェニル、ピリジル、およびピペリジニルを含み、一方、用語「5~7員ヘテロシクロアルキル」は、ピリジルおよびピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも1つの環を含む環系も含み、各「環」は独立して上記の定義に従う。
特に明記しない限り、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を示すために使用され、いくつかの実施形態では、前記アルキルはC1-12アルキル基であり、他の実施形態では、アルキル基はC1-6アルキル基であり、他の実施形態では、アルキル基はC1-3アルキル基である。それは、一置換(例えば、-CH2F)または多置換(例えば、-CF3)であることができ、一価(例えば、メチル)、二価(例えば、メチレン)または多価(例えば、メチン)であることもできる。アルキルの例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチルおよびt-ブチルを含む)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む)、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アルケニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を示すために使用され、炭素-炭素二重結合は、前記グループの任意の位置に位置することができる。いくつかの実施形態では、前記アルケニルは、C2-8アルケニルであり、他の実施形態では、前記アルケニルは、C2-6アルケニルであり、他の実施形態では、前記アルケニルは、C2-4アルケニルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。アルケニルの例は、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ピペリレン、ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アルキニル」は、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を示すために使用され、炭素-炭素三重結合は、前記グループの任意の位置に位置することができる。いくつかの実施形態では、前記アルキニルは、C2-8アルキニルであり、他の実施形態では、前記アルキニルは、C2-6アルキニルであり、他の実施形態では、前記アルキニルは、C2-4アルキニルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも1つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルキル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、B、O、NおよびSから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-および-S(=O)N(H)-から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキルは、C1-6ヘテロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキルは、C1-3ヘテロアルキルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合位置を含む、ヘテロアルキルの任意の内部位置に位置されることができるが、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は、慣用の表現であり、それぞれ1つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルキルグループを指す。ヘテロアルキルの例は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(=O)-CH3、-CH2-CH2-S(=O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これらに限定されない。最大で2つのヘテロ原子、例えば-CH2-NH-OCH3は連続であることができる。
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルケニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも1つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルケニル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、B、O、NおよびSから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-および-S(=O)N(H)-から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルケニルは、C2-6ヘテロアルケニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルケニルは、C2-4ヘテロアルケニルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルケニル基の結合位置を含む、ヘテロアルケニルの任意の内部位置に位置することができるが、用語「アルケニルオキシ」、「アルケニルアミノ」および「アルケニルチオ」は、慣用の表現であり、それぞれ1つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルケニルグループを指す。ヘテロアルケニルの例は、-O-CH=CH2、-O-CH=CHCH3、-O-CH=C(CH3)2、-CH=CH-O-CH3、-O-CH=CHCH2CH3、-CH2-CH=CH-OCH3、-NH-CH=CH2、-N(CH=CH2)-CH3、-CH=CH-NH-CH3、-CH=CH-N(CH3)2、-S-CH=CH2、-S-CH=CHCH3、-S-CH=C(CH3)2、-CH2-S-CH=CH2、-S(=O)-CH=CH2および-CH=CH-S(=O)2-CH3を含むが、これらに限定されない。最大で2つのヘテロ原子、例えば-CH=CH-NH-OCH3は連続であることができる。
特に明記しない限り、用語「ヘテロアルキニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特定の数の炭素原子と少なくとも1つのヘテロ原子またはヘテロ原子団またはそれらの組み合わせからなる安定な直鎖または分岐アルキニル原子団またはその組成物を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、B、O、NおよびSから選択され、ここで窒素原子および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)
2-、-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)
2N(H)-および-S(=O)N(H)-から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキニルは、C
2-6ヘテロアルキニルであり、他の実施形態では、前記
ヘテロアルキニルは、C
2-4ヘテロアルキニルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、分子の残りの部分へのアルキニルの結合位置を含む、ヘテロアルキニルの任意の内部位置に位置されることができるが、用語「アルキニルオキシ」、「アルキニルアミノ」および「アルキニルチオ」は、慣用の表現であり、それぞれ1つの酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるそれらのアルキニルグループを指す。ヘテロアルキニルの例は、
を含むが、これらに限定されない。最大で2つのヘテロ原子、例えば
は連続であることができる。
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または三環式系を含む任意の安定な環状アルキルを含み、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。いくつかの実施形態では、前記シクロアルキルは、C3-8シクロアルキルであり、他の実施形態では、前記シクロアルキルは、C3-6シクロアルキルであり、他の実施形態では、前記シクロアルキルは、C5-6シクロアルキルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「シクロアルケニル」は、単環式、二環式または三環式を含む、前記グループの任意の位置に1つまたは複数の不飽和炭素-炭素二重結合を含む任意の安定な環状アルケニルを含み、ここで二環系および三環系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むが、この系のどの環も非芳香族である。いくつかの実施形態では、前記シクロアルケニルは、C3-8シクロアルケニルであり、他の実施形態では、前記シクロアルケニルは、C3-6シクロアルケニルであり、他の実施形態では、前記シクロアルケニルは、C5-6シクロアルケニルである。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。これらのシクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「シクロアルキニル」は、単環式、二環式または三環式系を含む、前記グループの任意の位置に1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含む任意の安定な環状アルキニルを含み、二環系および三環系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。それは、一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得る。
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、単環式、二環式および三環式系を含む環化「ヘテロアルキル」を意味し、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。さらに、前記「ヘテロシクロアルキル」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、4~6員ヘテロシクロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、5~6員ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジン、オキセタニル、チエタン、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチオフェン-2-イルおよびテトラヒドロチオフェン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(1-ピペリジニル、2-ピペリジニルおよび3-ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(3-モルホリニルおよび4-モルホリニルなどを含む)、ジオキサン、ジチオアルキル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはオキセタニルを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクレニル」は、それ自体または他の用語と組み合わせて、単環式、二環式および三環式系を含む環化「ヘテロアルケニル」を意味し、二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むが、この系のどの環も非芳香族である。さらに、前記「ヘテロシクレニル」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクレニルと分子の残りの部分の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクレニルは、4~6員ヘテロシクレニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロシクレニルは、5~6員ヘテロシクレニルである。ヘテロシクレニルの例は、
を含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキニル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、単環式、二環式および三環式系を含む環化「ヘテロアルキニル」を意味し、ここで二環式および三環式系は、スピロ環、縮合環、および架橋環を含む。さらに、前記「ヘテロシクロアルキニル」について、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキニルと分子の残りの部分の連結位置を占めることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニルは、4~6員ヘテロシクロアルキニルであり、他の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキニルは、5~6員ヘテロシクロアルキニルである。特に明記しない限り、用語「ハロゲン」自体または別の置換基の一部としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語「ハロ(C1-C4)アルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチルおよび3-ブロモプロピルなどを含むことを意図するが、これらに限定されない。特に明記しない限り、ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記のアルキルを表し、特に明記しない限り、C1-6アルコキシはC1、C2、C3、C4、C5およびC6アルコキシを含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、C1-3アルコキシである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびS-ペンチルオキシを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、本発明の用語「芳香環」および「アリール」は、互換的に使用することができ、「芳香環」または「アリール」は、単環式、二環式または三環式系であることができる多価不飽和炭素環系を表し、ここで少なくとも1つの環は、芳香族であり、前記二環系および多環系の環は互いに融合している。それは一置換または多置換であり得、一価、二価または多価であり得、いくつかの実施形態では、前記アリールは、C6-12アリールであり、他の実施形態では、アリール基は、C6-10アリールである。アリールの例は、フェニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチルなどを含む)を含むが、これらに限定されない。上記のアリール環系のいずれか1つの置換基は、本発明に記載される許容可能な置換基から選択される。
特に明記しない限り、本発明の用語「ヘテロアリール環」および「ヘテロアリール」は、互換的に使用することができ、用語「ヘテロアリール」は、B、N、O、およびSから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含むアリール(または芳香環)を指し、これは単環式、二環式、または三環式系であってもよく、窒素原子は置換または非置換(すなわち、NまたはNR、ここでRはHまたは本明細書で定義されている他の置換基である)であり、任意で四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は選択的に酸化されることができる(すなわち、NOおよびS(O)p、pは1または2である)。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されることができる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールは、5-10員ヘテロアリールであり、他の実施形態では、前記ヘテロアリールは、5-6員ヘテロアリールである。前記ヘテロアリールの例は、ピロリル(N-ピロリル、2-ピロリルおよび3-ピロリルなどを含む)、ピラゾリル(2-ピラゾリルおよび3-ピラゾリルなどを含む)、イミダゾリル(N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリルおよび5-イミダゾリルなどを含む)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリルおよび5-オキサゾリルなどを含む)、トリアゾリル(1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリルおよび4H-1,2,4-トリアゾリルなどを含む)、テトラゾール、イソキサゾリル(3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリルおよび5-イソキサゾリルなどを含む)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリルおよび5-チアゾリルなどを含む)、フリル(2-フリルおよび3-フリルなどを含む)、チエニル(2-チエニルおよび3-チエニルなどを含む)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルなどを含む)、ピラジニル、ピリミジニル(2-ピリミジニルおよび4-ピリミジニルなどを含む)、ベンゾチアゾリル(5-ベンゾチアゾリルなどを含む)、プリン、ベンゾイミダゾリル(2-ベンゾイミダゾリルなどを含む)、インドリル(5-インドリルなどを含む)、イソキノリニル(1-イソキノリニルおよび5-イソキノリニルなどを含む)、キノキサリニル(2-キノキサリニルおよび5-キノキサリニルなどを含む)、キノリニル(3-キノリニルおよび6-キノリニルなどを含む)、ピラジニル、プリン、フェニルオキサゾリルを含むが、これらに限定されない。上記のヘテロアリール環系のいずれか1つの置換基は、本発明に記載される許容可能な置換基から選択される。
特に明記しない限り、用語「アラルキル」は、アリールがアルキルに結合している基を含むことを意図し、いくつかの実施形態では、前記アラルキルはC6-10アリール-C1-4アルキル基であり、他の実施形態では、前記アラルキルは、C6-10アリール-C1-2アルキルである。アラルキルの例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「アリールオキシ」および「アリールチオ」はそれぞれ、アラルキルの炭素原子(例えば、メチル)が酸素または硫黄原子で置き換えられた基を表し、いくつかの実施形態では、アリールオキシは、C6-10アリール-O-C1-2アルキルであり、他の実施形態では、アリールオキシは、C6-10アリール-C1-2アルキル-O-である。いくつかの実施形態では、前記アリールチオは、C6-10アリール-S-C1-2アルキルであり、他の実施形態では、アリールチオは、C6-10アリール-C1-2アルキル-S-である。アリールオキシおよびアリールチオの例は、フェノキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル、フェニルチオメチルなどを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールがアルキルに結合している基を含むことを意図し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアラルキルは、5-8員ヘテロアリール-C1-4アルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアラルキルは、5-6員ヘテロアリール-C1-2アルキルである。ヘテロアラルキルの例は、ピロリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチルなどを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロアリールチオ」はそれぞれ、ヘテロアラルキル中の炭素原子(例えば、メチル)が酸素または硫黄原子で置き換えられた基を表し、いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールオキシは、5-8員ヘテロアリール-O-C1-2アルキルであり、他の実施形態では、ヘテロアリールオキシは、5-6員ヘテロアリール-C1-2アルキル-O-である。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールチオは、5-8員ヘテロアリール-S-C1-2アルキルであり、他の実施形態では、ヘテロアリールチオは、5-6員ヘテロアリール-C1-2アルキル-S-である。ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオの例は、ピロールオキシメチル、ピラゾリルメチル、2-ピリジルオキシメチル、ピロールチオメチル、ピラゾリルメチル、2-ピリジルチオメチルなどを含むが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、Cn-n+mまたはCn-Cn+mは、nないしn+m個の炭素の任意のケースが含む。例えば、C1-12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、およびC12を含み、nないしn+m中の任意の範囲も含み、例えば、C1-12は、C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、およびC9-12などを含み、同様に、n員ないしn+m員は、環の原子数がnないしn+mであることを意味し、例えば、3-12員環は3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、および12員環を意味する。nないしn+m中の任意の範囲も含み、例えば、3-12員は、3-6員、3-9員、5-6員、5-7員、6-7員、6-8員、および6-10員などを含む。
用語「脱離基」は、置換反応(例えば、親和性置換反応)によって別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフレート;塩素、臭素、ヨウ素;メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、p-ブロモベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩;およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシを含む。
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素位置での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル;アルカノイル(例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル)などのアシル;tert-ブトキシカルボニル(Boc)などのアルコキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および9-フルオレンメトキシカルボニル(Fmoc)などのアリールメトキシカルボニル;ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、1,1-ジ-(4’-メトキシフェニル)メチルなどのアリールメチル;およびトリメチルシリル(TMS)およびtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル、t-ブチルなどのアルキル;アルカノイル(例えば、アセチル)などのアシル;ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、9-フルオレニルメチル(Fm)、ジフェニルメチル(ジフェニルメチル、DPM)などのアリールメチル;およびトリメチルシリル(TMS)およびtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施形態、および当業者に周知の同等の代替案を含む、当業者によく知られている様々な合成方法によって調製され、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、それに限定されない。
本発明の化合物は、本出願に列挙された具体的な用途または適応症を含むがこれらに限定されない、様々な使用または適応症を有し得る。
本発明で使用する溶媒は市販されている。本発明では以下の略語を使用する:aqは水を表し、HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、EDCは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、m-CPBAは、3-クロロペルオキシ安息香酸を表し、eqは、当量、等量を表し、CDIは、カルボニルジイミダゾールを表し、DCMは、ジクロロメタンを表し、PEは、石油エーテルを表し、DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを表し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを表し、EtOAcは、酢酸エチルを表し、EtOHは、エタノールを表し、MeOHは、メタノールを表し、CBzは、アミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し、BOCは、アミン保護基であるtert-ブトキシカルボニルを表し、HOAcは、酢酸を表し、NaCNBH3は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、r.t.は、室温を表し、O/Nは、一晩を表し、THFは、テトラヒドロフランを表し、Boc2Oは、ジ-tert-ブチルジカーボネートを表し、TFAは、トリフルオロ酢酸を表し、DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、SOCl2は、塩化チオニルを表し、CS2は、二硫化炭素を表し、TsOHは、p-トルエンスルホン酸を表し、NFSIは、N-フルオロ-N-(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを表し、NCSは、1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを表し、n-Bu4NFは、フッ化テトラブチルアンモニウムを表し、iPrOHは、2-プロパノールを表し、mpは、融点を表し、LDAは、リチウムジイソプロピルアミドを表し、HPMCは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表し、HPβCDは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを表し、Msは、メタンスルホニルを表し、FmocClは、フルオレニルメトキシカルボニルクロリドを表す。
化合物は手動またはChemDraw(登録商標)ソフトウェアで命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログ名を使用する。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を限定するものではない。本明細書で本発明を詳細に説明し、その具体的な実施例も開示し、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施例に様々な変更および改善を加えることができることは、当業者には明らかであろう。
ステップ1:化合物BB-1-2の合成。
クロロアセトアルデヒド(40%水溶液、21.89 mL)を250 mLの水に溶解し、0 ℃でNaHCO3(11.8 g、140.47 mmol)を加えた後、化合物BB-1-1(10 g、89.19 mmol)を少しずつ加え、30 ℃で40時間反応させた。反応終了後、40% H2SO4でpH = 1に調節し、酢酸エチル(100 mL)を加えて希釈した後、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出した。得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、クロマトグラフィーカラムで分離し(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~40%)、目的の化合物BB-1-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.50(d,J=1.5 Hz,1H),6.35(d,J=1.5 Hz,1H),2.71(t,J=6.0 Hz,2H),2.56 - 2.46(m,2H),2.14 - 2.03(m,2H).
ステップ2:化合物BB-1-3の合成。
化合物BB-1-2(3.8 g、27.91 mmol)を100 mLのメタノールに溶解し、無水酢酸ナトリウム(2.78 g、33.84 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.92 g、41.99 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物に80 mLの水を加え、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を除去して、目的の化合物BB-1-3粗生成物を得、直接次の反応に用いた。
ステップ3:化合物BB-1の合成。
化合物BB-1-3(3.0 g、19.85 mmol)を120 mLのメタノールに溶解し、NiCl2.6H2O(5.21 g、21.92 mmol)およびNaBH4(7.45 g、196.86 mmol)を加え、0 ℃で3時間撹拌して反応させた。反応終了後、10 mLの飽和NH4Cl溶液を加え、40 mLの酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を除去して、目的の化合物BB-1を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 7.39 - 7.32(m,1H),6.23(s,1H),3.97(br s,1H),2.54 - 2.38(m,2H),2.09(br d,J=5.0 Hz,1H),1.96 - 1.87(m,1H),1.77 - 1.65(m,2H).
ステップ1:化合物BB-2-2の合成。
化合物BB-2-1(50 g、308.60 mmol)を300 mLのtert-ブチルメチルエーテルに溶解し、12.34 gの水酸化ナトリウムを加えて25 mLの水の溶液に溶解した。氷浴下で、塩化ピバロイル(39.07 g、324.03 mmol、39.87 mL)を滴下し、反応液の温度が35 ℃を超えないように維持した。反応終了後、200 mLの酢酸エチルを加えて希釈し、100 mLの酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水(100 mL × 2)を使用して抽出後の有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濃縮して、目的の生成物BB-2-2を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.45(s,1H),8.04(d,J=2.5 Hz,1H),7.65(dd,J=2.5,8.8 Hz,1H),7.55(d,J=8.8 Hz,1H),1.22(s,9H).
ステップ2:化合物BB-2の合成。
化合物BB-2-2(7.08 g、28.76 mmol)を150 mLのTHFに溶解し、-60 ℃でn-ブチルリチウム(2.5 M、29 mL)を滴下した。滴下終了後、反応液を0 ℃に移して攪拌し、15分後-60 ℃で硫黄粉末(1.84 g、57.53 mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、2N HCl(40 mL)を加えて反応をクエンチし、100 mLの酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(80 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮してBB-2粗生成物を得、直接次の反応に用いた。
ステップ1:化合物BB-3の合成。
化合物BB-3-1(25 g、124.22 mmol)を200 mLのDCMに溶解し、0 ℃でトリエチルアミン(37.71 g、372.65 mmol、51.87 mL)を滴下した。次に、氷浴下で、メタンスルホニルクロリド(37.04 g、323.35 mmol、25.03 mL)を滴下し、この温度で1時間攪拌した。反応終了後、100 mLの水を加えて反応をクエンチし、反応液を100 mLのDCMで希釈し、DCMで抽出した(100 mL × 2)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~30%)、目的の化合物BB-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 4.74(br s,1H),3.71 - 3.59(m,2H),3.51 - 3.30(m,2H),3.17(s,1H),3.07(s,3H),2.04 - 1.90(m,2H),1.84(tdd,J=4.3,8.6,12.9 Hz,1H),1.49(s,9H).
ステップ1:化合物BB-4-1の合成。
化合物BB-2(12.57 g、52.00 mmol)を200 mLのDMFに溶解し、炭酸カリウム(7.19 g、52.00 mmol)および化合物BB-3(9.44 g、33.80 mmol)を加え、80 ℃下で一晩攪拌した。反応終了後、150 mLの水を加えて反応をクエンチし、100 mLの酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した(100 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(100 mL × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮より得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~10%)、化合物BB-4-1を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.55(br d,J=8.5 Hz,1H),7.41(br d,J=8.3 Hz,1H),3.85(br d,J=12.5 Hz,1H),3.51(br s,1H),2.91(br s,2H),2.12(br s,1H),1.83(br s,1H),1.69 - 1.61(m,1H),1.53(s,9H),1.47(s,2H),1.36(br s,9H).
ステップ2:化合物BB-4の合成。
化合物BB-4-1(6.10 g、14.35 mmol)を150 mLのDCMに溶解し、-10 ℃でm-CPBA(85%、17.48 g、86.12 mmol)を少しずつ加え、-10 ℃で5時間攪拌して反応させた。反応終了後、100 mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液および100 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。100 mLのDCMで混合物を希釈した後、DCMで抽出した(100 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(50 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、クロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~25%)、目的の化合物BB-4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.85(d,J=8.5 Hz,1H),7.51(d,J=8.3 Hz,1H),4.24(br s,1H),4.07(br s,1H),3.57(br s,1H),3.07(br s,1H),2.71(br t,J=12.3 Hz,1H),2.25(br s,1H),2.03 - 1.80(m,3H),1.54(s,9H),1.38(br s,9H).
合成経路:
ステップ1:化合物BB-5-2の合成。
クロロアセトアルデヒド(40%水溶液、22.38 mL)およびNaHCO3(9 g、107.13 mmol)を50 mLの水に溶解し、0 ℃で化合物BB-5-1(10 g、89.18 mmol)を加え、0-25 ℃の間で18時間攪拌して反応させた。反応終了後、40% H2SO4でpH = 1に調節し、酢酸エチルを加えて抽出し(100 mL × 3)、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後に濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~30%)、目的の化合物BB-5-2を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 - 2.24(m,2 H) 2.52(dd,J=7.28,5.77 Hz,2 H) 2.90(t,J=6.27 Hz,2 H) 6.69(d,J=2.01 Hz,1 H) 7.34(d,J=2.01 Hz,1 H).
ステップ2:化合物BB-5-3の合成。
化合物BB-5-2(1 g、7.34 mmol)、無水酢酸ナトリウム(0.8 g、9.76 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(698.78 mg、10.06 mmol)を15 mLのメタノールに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に5 mLの酢酸エチルおよび3 mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(5 mL × 3)。有機相を合わせた後、水(5 mL × 2)および飽和食塩水(5 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を除去して目的の化合物BB-5-3粗生成物を得、直接次の反応に用いた。
ステップ3:化合物BB-5の合成。
化合物BB-5-3(400 mg、2.65 mmol)を5 mLのメタノールに溶解し、NiCl2.6H2O(628.98 mg、2.65 mmol)を加え、温度を0 ℃に下げた。そこにNaBH4(1 g、26.46 mmol)を少しずつ加え、0 ℃で30分間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、20 mLの酢酸エチルおよび15 mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(20 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(10 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、目的の化合物BB-5粗生成物を得、直接次の反応に用いた。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 - 1.48(m,1 H) 1.72 - 1.77(m,1 H) 1.86 - 1.96(m,2 H) 2.37 - 2.57(m,2 H) 3.73 - 3.90(m,1 H) 6.31(d,J=1.76 Hz,1 H) 7.16 - 7.22(m,1 H).
ステップ1:化合物BB-6-1の合成。
BB-2(12.00 g、49.64 mmol)および2-ブロモイソプロパン(9.17 g、74.56 mmol、7.00 mL)を120 mLのDMFに溶解し、炭酸カリウム(10 g、72.35 mmol)を加え、前記混合物を80 ℃で一晩攪拌した。反応終了後、150 mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(150 mL × 3)。有機相を合わせた後、水(80 mL × 3)および飽和食塩水(80 mL × 3)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~20%)、化合物BB-6-1を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31(d,J=6.78 Hz,6 H) 1.51(s,9 H) 3.80(spt,J=6.69 Hz,1 H) 7.39(d,J=8.53 Hz,1 H) 7.51(d,J=8.53 Hz,1 H).
ステップ2:化合物BB-6の合成。
化合物BB-6-1(10 g、35.23 mmol)を150 mLのDCMに溶解し、0 ℃でm-CPBA(30.00 g、147.77 mmol)を加え、0 ℃で1時間は攪拌して反応させた後、30 ℃に昇温させ、5時間反応させた。反応終了後、ヨウ化カリウムでんぷん試験紙が青く変色しなくなるまで飽和亜硫酸ナトリウム溶液を0 ℃で加え、pH > 7になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、室温で30分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(150 mL × 3)、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(100 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離し(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~30%)、目的の化合物BB-6を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40(d,J=6.78 Hz,6 H) 1.54(s,9 H) 3.68 - 3.78(m,1 H) 7.50(d,J=8.28 Hz,1 H) 7.84(d,J=8.53 Hz,1 H).
ステップ1:化合物BB-7の合成。
BB-1ステップ2、3の合成方法を参照して、BB-7-1を使用し、合成してBB-7を得た。
ステップ1:化合物BB-8の合成。
BB-3ステップ1の合成方法を参照して、BB-8-1を使用し、合成してBB-8を得た。
ステップ1:化合物BB-9の合成。
BB-3ステップ1の合成方法を参照して、BB-9-1を使用し、合成してBB-9を得た。
ステップ1:化合物BB-10の合成。
BB-3ステップ1の合成方法を参照して、BB-10-1を使用し、合成してBB-10を得た。
ステップ1:化合物BB-11の合成。
BB-1ステップ2、3の合成方法を参照して、BB-11-1を使用し、合成してBB-11を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 7.14(d,J=5.2 Hz,1H),7.05(d,J=5.2 Hz,1H),3.93(br d,J=5.6 Hz,1H),2.82 - 2.75(m,2H),1.88 - 1.80(m,2H),1.69 - 1.59(m,2H)
ステップ1:化合物BB-12の合成。
BB-1ステップ2、3の合成方法を参照して、BB-12-1を使用し、合成してBB-12を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 8.36 - 8.30(m,1H),7.91(d,J=7.6 Hz,1H),7.27(t,J=6.4 Hz,1H),4.05 - 3.98(m,1H),2.97 - 2.86(m,2H),2.13 - 2.07(m,2H),1.76 - 1.71(m,2H)
ステップ1:化合物BB-13の合成。
BB-1ステップ2、3の合成方法を参照して、BB-13-1を使用し、合成してBB-13を得た。
ステップ1:化合物BB-14の合成。
化合物BB-14-1(50 mg、326.37 μmol)を5 mLのメタノールに溶解し、酢酸アンモニウム(251.57 mg、3.26 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(51.27 mg、815.92 μmol)をそれぞれ加え、反応液を80 ℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって分離および精製して、化合物BB-14を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 8.97(s,1H),4.51(t,J=5.6 Hz,1H),2.93 - 2.81(m,2H),2.28 - 2.18(m,1H),2.14 - 2.03(m,1H),1.94(br d,J=6.0 Hz,2H)
ステップ1:化合物BB-15-2の合成。
硝酸セリウムアンモニウム(195.57 g、356.74 mmol)をメタノール(400 mL)に溶解し、-35 ℃、窒素保護下で、ジメトキシプロペン(38.58 g、535.11 mmol)および化合物BB-15-1(20 g、178.37 mmol)のメタノール(400 mL)溶液をゆっくり滴下し、0.5時間継続的に攪拌した。続いて反応液を-35 ℃で0.5時間攪拌した。反応終了後、400 mLの水および80 mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、反応液をクエンチした。減圧下で濃縮してメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した(750 mL × 2)。有機相を合わせ、飽和食塩水(750 mL × 1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~25%)、化合物BB-15-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 6.18(s,1H),3.70 - 3.64(m,2H),2.55 - 2.50(m,2H),2.40 - 2.35(m,2H),2.21(s,3H),2.03 - 1.97(m,2H).
ステップ2:化合物BB-15-3の合成。
化合物BB-15-2(9.90 g、58.86 mmol)およびジビニルベンゼン架橋スルホン化ポリスチレン(10 g)をトルエン(500 mL)に溶解し、反応液を120 ℃まで加熱して12時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~20%)、化合物BB-15-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 6.02(s,1H),2.68(t,J=6.2 Hz,2H),2.54 - 2.47(m,2H),2.34(s,3H),2.13 - 2.06(m,2H).
ステップ3:化合物BB-15-4の合成。
化合物BB-15-3(380 mg、2.53 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(622.71 mg、7.59 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(351.67 mg、5.06 mmol)をそれぞれ加え、反応液を50 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、80 mLの酢酸エチルおよび30 mLの水を加え、十分に攪拌し、静置して分液した。有機相を飽和食塩水(30 mL × 1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物BB-15-4を得、直接次の反応に用いた。
ステップ4:化合物BB-15-5の合成。
化合物BB-15-4(420 mg、2.54 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、25 ℃で塩化ニッケル六水和物(664.77 mg、2.80 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(961.85 mg、25.43 mmol)を加えた。反応液を80 ℃まで昇温させ、80 ℃で0.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、80 mLの酢酸エチルおよび50 mLの水を加え、十分に攪拌し、濾過し、静置して分液した。有機相を飽和食塩水(50 mL × 1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物BB-15-5を得、直接次の反応に用いた。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 5.76(s,1H),3.91(br t,J=5.6 Hz,1H),2.46 - 2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.07 - 2.01(m,1H),1.88 - 1.77(m,1H),1.74 - 1.66(m,2H),1.62 - 1.51(m,2H)
ステップ5:化合物BB-15の合成。
化合物BB-15-5(735 mg、4.86 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(618.25 mg、5.83 mmol)および4-ニトロクロロギ酸ベンジル(1.08 g、5.35 mmol)をそれぞれ加えた。混合物を25 ℃で0.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水(50 mL)を注ぎ、ジクロロメタン(50 mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物中間体BB-15を得、精製せずに直接次の反応に用いた。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm(d,J=9.2 Hz,2H),7.28(d,J=9.2 Hz,2H),5.75(s,1H),5.34(br d,J=7.6 Hz,1H),4.84 - 4.73(m,1H),2.43 - 2.27(m,2H),2.20(s,3H),2.04 - 1.95(m,1H),1.92 - 1.83(m,1H),1.78 - 1.67(m,2H)
ステップ1:化合物BB-16-2の合成。
化合物BB-16-1(20.00 g、146.90 mmol)を1,2-ジクロロエタン(300 mL)に溶解し、1-トリフルオロメチル-1,2-ベンゼンヨージル-3(H)-ケトン(51.06 g、161.59 mmol)、ヨウ化第一銅(41.97 g、220.35 mmol)を加えた。反応液を60 ℃で14時間攪拌して反応させた。反応液を濾過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL × 2)で洗浄し、再濾過し、ろ液をジクロロメタン(100 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(200 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、100:1-5:1)、化合物BB-16-2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 6.80(s,1H),2.83-2.79(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.24-2.17(m,2H).
ステップ2:化合物BB-16-3の合成。
化合物BB-16-2(8.50 g、41.64 mmol)を無水トルエン(150 mL)に溶解し、(R)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(7.57 g、62.46 mmol)およびチタン酸テトラエチル(28.49 g、124.91 mmol)を加えた。反応液を90 ℃で3時間攪拌して反応させた。反応液に水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を加え、十分に攪拌した後、濾過し、ろ液を酢酸エチル(60 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、10:1-1:1)、化合物BB-16-3を得た。
ステップ3:化合物BB-16-4の合成。
化合物BB-16-3(8.30 g、27.01 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)に溶解し、窒素の保護下で、0 ℃でジイソブチルアルミニウム溶液(1 Mトルエン溶液、41 mL、40.5 mmol)をゆっくり滴下した。反応液を0 ℃で1時間攪拌して反応させた。反応液に水(200 mL)を加えて反応をクエンチし、十分に攪拌した後、濾過し、ろ液を酢酸エチル(100 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、10:1-1:1)、化合物BB-16-4を得た。
ステップ4:化合物BB-16-5の合成。
化合物BB-16-4(6.20 g、20.04 mmol)を無水テトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、0 ℃で、濃塩酸(8 mL、12N)を滴下した。反応液を0 ℃で1時間攪拌して反応させた。固体炭酸ナトリウム水溶液で反応液をPH=8-9に調節し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物に水(30 mL)を加え、ジクロロメタン(40 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、100:1-10:1)、化合物BB-16-5を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 6.58(s,1H),3.40-3.98(m,1H),2.47-2.41(m,2H),2.15-2.11(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.74-1.65(m,2H).
超臨界流体クロマトグラフィー分析は、2つのエナンチオマーが1.785分および2.006分の保持時間を有し、比率が88.3:11.7であることを示した。
分析条件:カラム:ChiralPak IC-3 150 × 4.6mm I.D.,3μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.05%のジエチルアミン);勾配、5.5分で5%から40%のB、次に1.5分で5%のB;流速:2.5 mL/分;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
ステップ5:化合物BB-16の合成。
化合物BB-16-5(300 mg、1.46 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(232.46 mg、2.19 mmol)および4-ニトロクロロギ酸ベンジル(265.25 mg、1.32 mmol)をそれぞれ加えた。混合物を20 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン(40 mL)で希釈し、水(50 mL)で洗浄した。有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~20%)、化合物中間体BB-16を得た。
ステップ1:化合物BB-17-1の合成。
断片BB-16-3の方法にしたがって、化合物BB-16-2から合成して化合物BB-17-1を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 6.76(s,1H),3.27-3.21(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.32(s,9H).
ステップ2:化合物BB-17-2の合成。
化合物BB-17-1(0.35 g、1.14 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、窒素の保護下で、0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム(86.2 mg、2.28 mmol)を加えた。反応液を26 ℃で1時間攪拌して反応させた。反応液に飽和食塩水(30 mL)を加えて反応をクエンチし、反応系をジクロロメタン(50 mL × 3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(20 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物BB-17-2を得、直接次の反応に用いた。
ステップ3:化合物BB-17-3の合成。
断片BB-16-5の方法にしたがって、化合物BB-17-2から合成して化合物BB-17-3を得た。
ステップ4:化合物BB-17の合成。
断片BB-16の方法にしたがって、化合物BB-17-3から合成して化合物BB-17を得た。
ステップ1:化合物BB-18-2の合成。
化合物BB-18-1(1.10 g、2.41 mmol)をトルエン(10 mL)に溶解し、濃塩酸(12 M、4.01 mL)を反応液に加え、混合液を80 ℃に加熱し、12時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を監視した。その後、反応液を濃縮して、粗生成物の褐色の固体BB-18-2を得た。
ステップ2:化合物BB-18の合成。
上記の化合物BB-18-2(0.70 g、2.41 mmol)ジクロロメタン(10 mL)に溶解し、その後飽和NaHCO3溶液を加えて溶液をpH>7に調節し、0 ℃の条件の下で、FmocCl(465.81 mg、1.44 mmol)を加え、混合液を25 ℃で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を監視した。反応溶液を層に分け、水相を酢酸エチルで3回抽出し(20 mL × 3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1)、BB-18を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.47(br s,1H),7.77(d,J=7.2 Hz,2H),7.55(br d,J=7.2 Hz,2H),7.44 - 7.38(m,2H),7.37 - 7.29(m,2H),6.87(br d,J=8.0 Hz,1H),6.78(br s,1H),4.43(br s,2H),4.21(br s,1H),4.02(br s,2H),3.73(br s,1H),3.37 - 2.99(m,1H),2.88 - 2.77(m,1H),2.15(br s,1H),1.99 - 1.78(m,2H),1.32 - 1.19(m,1H)
ステップ1:化合物BB-19-2の合成。
化合物BB-19-1(0.6 g、4.08 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(1.00 g、12.23 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(424.95 mg、6.12 mmol)をそれぞれ加え、反応液を20 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液に20 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、クエンチし、減圧下で濃縮してメタノールを除去し、ジクロロメタン(30 mL × 2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物BB-19-2を得、直接次の反応に用いた。
ステップ2:化合物BB-19の合成。
化合物BB-19-2(440 mg、2.71 mmol)をメタノール(35 mL)に溶解し、湿ったパラジウム炭素(50 mg、10%の純度)を加えた。反応液を水素(50 PSI)雰囲気下に置き、25 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物の化合物BB-19を得、直接次の反応に用いた。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 8.32(br d,J=4.4 Hz,1H),7.50(br d,J=7.6 Hz,1H),7.16(m,1H),4.02 - 3.89(m,1H),2.84 - 2.74(m,2H),2.11 - 1.91(m,2H),1.82 - 1.67(m,2H)
ステップ1:化合物BB-20-2の合成。
室温の条件の下で、BB-20-1(2.00 g、18.00 mmol)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、ピリジン(2.85 g、35.99 mmol)およびクロロアセチル(2.83 g、35.99 mmol)をそれぞれ加えた。反応液を60 ℃に昇温させ、2時間攪拌して反応させた。反応液を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して(石油エーテル/酢酸エチル=0:1、ジクロロメタン/メタノール=20:1)、化合物BB-20-2を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.82(br.s,1H),6.59(s,1H),2.60-2.56(m,2H),2.39-2.35(m,2H),2.15(s,3H),2.07-2.02(m,2H).
ステップ2:化合物BB-20-3の合成。
0 ℃条件の下で、化合物BB-20-2(1.00 g、6.53 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(1.39 g、7.83 mmol)を加えた。反応液を25 ℃に昇温させ、4時間攪拌して反応させた。反応液に水(30 mL)を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル(40 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(100 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して(石油エーテル/酢酸エチル、3:1-1:1)、化合物BB-20-3を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.95(s,1H),3.27-3.23(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.23(s,3H),2.07-2.00(m,2H).
ステップ3:化合物BB-20-4の合成。
化合物BB-20-3(1.20 g、5.17 mmol)を無水ジオキサン(15 mL)に溶解し、炭酸セシウム(3.54 g、10.86 mmol)、ヨウ化第一銅(196 mg、1.03 mmol)およびジメチルグリシン塩酸塩(433 mg、3.10 mmol)を加えた。反応液を90 ℃に昇温させ、3時間攪拌して反応させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して(ジクロロメタン/メタノール、100:1-40:1)、化合物BB-20-4を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 2.85-2.82(m,2H),2.61-2.54(m,5H),2.22-2.15(m,2H).
ステップ4:化合物BB-20-5の合成。
化合物BB-20-4(540 mg、3.57 mmol)を無水トルエン(10 mL)に溶解し、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(563 mg、4.64 mmol)およびチタン酸テトラエチル(2.44 g、10.72 mmol)を加えた。反応液を100 ℃で3時間攪拌して反応させた。反応液に水(30 mL)および酢酸エチル(30 mL)を加え、十分に攪拌した後、濾過し、ろ液を酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(40 mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して(ジクロロメタン/メタノール、100:1-40:1)、化合物BB-20-5を得た。
ステップ5:化合物BB-20-6の合成。
化合物BB-20-5(570 mg、2.24 mmol)を無水メタノール(10 mL)に溶解し、0 ℃の条件の下で、水素化ホウ素ナトリウム(84 mg、2.24 mmol)を加えた。反応液を40 ℃の条件の下で、1時間攪拌した。反応液に水(2 mL)を加えて反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物BB-20-6を得た。
ステップ6:化合物BB-20の合成。
化合物BB-20-6(580 mg、2.26 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、濃塩酸(1 mL、12N)を加えた。反応液を25 ℃で0.5時間攪拌して反応させた。固体炭酸ナトリウムで反応液をPH=8-9に調節し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物にジクロロメタン/メタノール=10:1(30 mL)を加え、3分間攪拌し、濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製して(ジクロロメタン/メタノール、50:1-20:1)、化合物BB-20を得た。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 4.00-3.97(m,1H),2.50-2.41(m,5H),2.11-2.08(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.63-1.56(m,3H).
ステップ1:化合物BB-21-2の合成。
化合物BB-21-1(10 g、89.19 mmol)をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、0 ℃で液体臭素(14.25 g、89.19 mmol、4.60 mL)のジクロロメタン(150 mL)溶液をゆっくり滴下し、30分続いた。滴下終了後、反応液を25 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固して粗生成物を得、高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~20%)、化合物BB-21-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 6.41(s,1H),2.88(t,J=6.0 Hz,2H),2.61 - 2.54(m,2H),2.13 - 2.02(m,2H)
ステップ2:化合物BB-21-3の合成。
化合物BB-21-2(1 g、5.23 mmol)およびチオアセトアミド(393.32 mg、5.23 mmol)のエタノール(30 mL)溶液を90 ℃に加熱し、12時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固して、粗生成物を得、高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~40%)、化合物BB-21-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 3.05(t,J=6.0 Hz,2H),2.70(s,3H),2.67 - 2.61(m,2H),2.28 - 2.20(m,2H)
ステップ3:化合物BB-21の合成。
化合物BB-21-3(170 mg、1.02 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(783.58 mg、10.17 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(319.41 mg、5.08 mmol)をそれぞれ加えた。反応液を80 ℃に加熱し、12時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮乾固して、粗生成物を得、高速分取クロマトグラフィーで分離および精製して(溶離液:メタノール/ジクロロメタン = 0~10%)、化合物BB-21を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 4.43 - 4.35(m,1H),3.35(s,3H),2.86 - 2.79(m,2H),2.33 - 2.23(m,1H),2.13 - 2.04(m,1H),1.92 - 1.82(m,2H)
ステップ1:化合物BB-22-2の合成。
25 ℃で、水酸化ナトリウム(5.14 g、128.41 mmol)を水(150.00 mL)に溶解し、化合物BB-22-1(18 g、128.41 mmol)を加え、100 ℃で2時間反応させた。酢酸エチル(200 mL × 2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 100-75%)で分離、精製して、化合物BB-22-2を得た。
ステップ2:化合物BB-22-3の合成。
25 ℃で、硫酸(3.18 g、32.42 mmol)を水(150.00 mL)に溶解し、化合物BB-22-2(5.00 g、32.42 mmol)のテトラヒドロフラン(50.00 mL)溶液を加え、100 ℃で48時間反応させた。酢酸エチル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 100-83%)で分離、精製して、化合物BB-22-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 6.00(m,1H),5.90(s,1H),2.40(s,2H),2.30(m,2H),1.09(s,6H)
ステップ3:化合物BB-22-4の合成。
25 ℃で、クロロアセトアルデヒド(1.79 g、9.12 mmol)および重炭酸ナトリウム(0.72 g、8.56 mmol)を水(20.00 mL)に溶解し、0 ℃で化合物BB-22-3(1.00 g、7.13 mmol)のメタノール(10.00 mL)溶液を加え、25 ℃で60時間反応させた。酢酸エチル(10 mL)で希釈し、10%の硫酸水溶液でpH=1に調節し、酢酸エチル(10 mL × 2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=80%)で分離、精製して、化合物BB-22-4を得た。
ステップ4:化合物BB-22-5の合成。
25 ℃でBB-22-4(733 mg、4.46 mmol)およびtert-ブチルスルフィンアミド(0.65 g、5.36 mmol)をトルエン(10.00 mL)に溶解し、化合物テトラエチルチタニルオキシド(5.09 g、22.32 mmol)を加え、110 ℃で16時間反応させた。反応液に水(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL × 2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 100-75%)で分離、精製して、化合物BB-22-5を得た。
ステップ5:化合物BB-22-6の合成。
断片BB-20-6の方法にしたがって、化合物BB-22-5から合成して化合物BB-22-6を得た。
ステップ6:化合物BB-22の合成。
断片BB-20の方法にしたがって、化合物BB-22-6から合成して化合物BB-22を得た。1HNMR(400MHz,CDCl3) δ ppm(d,J=1.2 Hz,1H),6.17(d,J=1.6 Hz,1H),3.89(m,1H),2.34(m,1H),2.22 - 2.13(m,1H),1.88(m,1H),1.37(m,1H),1.09(s,3H),0.93(s,3H)
ステップ1:化合物BB-23-2の合成。
化合物BB-23-1(9 g、64.22 mmol)を四塩化炭素(400 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(11.43 g、64.22 mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(1.05 g、6.42 mmol)を加え、窒素で3回置き換え、反応混合物を75 ℃で3時間反応させた。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物にジクロロメタン(300 mL)および脱イオン水(300 mL)を加え、有機相を分離して、食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、BB-23-2を得、直接次の反応に用いた。
ステップ2:化合物BB-23-3の合成。
化合物BB-23-2(13 g、59.35 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解し、2-(メチルアミノ)酢酸エチルの塩酸塩(9.12 g、59.35 mmol)、炭酸カリウム(24.61 g、178.06 mmol)を加え、反応混合物を25 ℃で2時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物に酢酸エチル(500 mL)、脱イオン水(500 mL)を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル/酢酸エチル=5:1-1:1)、BB-23-3を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.50(d,J=2.0 Hz 1 H),6.66(d,J=1.6 Hz 1 H),4.19(q,J=14.4 Hz,2 H),3.93(s,2 H),3.90(s,3 H) ,3.28(s,2 H),2.41(s,3 H),1.28(t,J=7.2 Hz,3 H).
ステップ3:化合物BB-23-4の合成。
化合物BB-23-3(10 g、39.17 mmol)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、混合物を-78 ℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(8.79 g、78.35 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、上記の反応液にゆっくり滴下し、-78 ℃で14時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物に希塩酸(1M、78 mL)、飽和塩化アンモニウム(200 mL)、酢酸エチル(500 mL)を加え、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してBB-23-4を得た。
ステップ4:化合物BB-23-5の合成。
化合物BB-23-4(4 g、17.92 mmol)に希塩酸(1M、100mL)を加え、反応混合物を100 ℃に加熱し、6時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム(20 mL)、ジクロロメタン(100 mL)を加え、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してBB-23-5を得た.1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.62(d,J=1.6 Hz 1 H),6.44(d,J=1.6 Hz 1 H),3.70(s,2 H) ,3.30(s,2 H),2.52(s,3 H).
ステップ5:化合物BB-23-6の合成。
化合物BB-23-5(1 g、6.62 mmol)をエタノール(30 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(1.09 g、13.23 mmol)を加え、反応混合物を80 ℃で12時間反応させた。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応混合物にジクロロメタン(100 mL)、脱イオン水(50 mL)を加え、有機相を分離し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してBB-23-6を得た。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ ppm 7.55(d,J=2.0 Hz 1 H),6.47(d,J=2.0Hz,1 H),3.69(s,2 H),3.60(s,2 H),2.53(s,3 H).
ステップ6:化合物BB-23の合成。
化合物BB-23-6(0.25 g、1.50 mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、リチウムテトラヒドロアルミニウム(285.50 mg、7.52 mmol)を加え、反応液を80 ℃に加熱し、2時間反応させ、薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液に脱イオン水(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)を加え、混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、BB-23を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.28(d,J=1.2 Hz 1 H),6.18(d,J=1.6Hz 1 H),3.96(s,1 H),3.46-3.42(m,1H) ,3.21-3.17(m,1 H).
2.82-2.78(m,1 H),2.63-2.59(m,1 H),2.46(s,3 H).
ステップ1:化合物BB-24-3の合成。
化合物BB-24-2(10.00 g、45.90 mmol)をトルエン(400 mL)に溶解し、次に化合物BB-24-1(11.03 g、45.90 mmol)、トリエチルアミン(19.16 mL、137.69 mmol)を反応液に加え、混合液を120 ℃に加熱し、12時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出した。その後、反応液を濃縮し、水(30 mL)および酢酸エチル(30 mL)を加え、水相を酢酸エチルで3回抽出し(30 mL × 3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン/メタノール=20/1)、BB-24-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.36 - 7.26(m,10H),3.85 - 3.77(m,1H),3.75 - 3.62(m,4H),2.94 - 2.80(m,4H),2.79 - 2.68(m,2H),2.53 - 2.41(m,2H)
ステップ2:化合物BB-24-4の合成。
化合物BB-24-3(8.10 g、27.33 mmol)をメタノール(300 mL)に溶解し、水酸化パラジウム炭素(2.00 g)を反応液に加え、混合物を15 psiの水素雰囲気下で、室温で3時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液を室温でセライトで濾過して触媒を除去し、ろ液をスピン乾燥して粗生成物の化合物BB-24-4を得た。
ステップ3:化合物BB-24-5の合成。
化合物BB-24-4(2.60 g、22.38 mmol)をメタノール(26 mL)に溶解し、トリエチルアミン(7.48 mL、53.72 mmol)、Boc2O(9.77 g、44.77 mmol)を加え、前記混合物を25 ℃で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液を室温で濃縮し、水(20 mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20 mLx3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)、BB-24-5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 4.31 - 4.08(m,1H),4.03 - 3.86(m,3H),3.86 - 3.54(m,1H),3.54 - 3.27(m,2H),3.12 - 3.11(m,1H),3.03(m,1H),2.78(m,1H),1.48(s,9H),1.47(s,9H).
ステップ4:化合物BB-24の合成。
化合物BB-24-5(1.00 g、3.16 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.10 mL、3.90 mmol)、DMAP(193.06 mg、1.58 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(1.21 g、6.32 mmol)を、0 ℃で順次に反応液に加え、混合液を40 ℃に昇温させ、1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、混合液を室温の下で、水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(20 mL × 3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル/酢酸エチル=7:3)、化合物BB-24を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ = 7.88 - 7.75(m,2H),7.36(br d,J=7.2 Hz,2H),4.79 - 4.57(m,1H),3.88 - 3.27(m,8H),2.46(s,3H),1.52 - 1.38(m,18H).
上記化合物WX001-1(0.70 g、2.41 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、その後飽和NaHCO3溶液を加えて、溶液pH>7に調節し、0 ℃の条件の下で、FmocCl(465.81 mg、1.44 mmol)を加え、混合液を25 ℃で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を監視した。反応溶液を層に分け、水相を酢酸エチルで3回抽出し(20 mL × 3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して(SiO2,石油エーテル/酢酸エチル=3/1)、BB-25を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.47(br s,1H),7.77(d,J=7.2 Hz,2H),7.55(br d,J=7.2 Hz,2H),7.44 - 7.38(m,2H),7.37 - 7.29(m,2H),6.87(br d,J=8.0 Hz,1H),6.78(br s,1H),4.43(br s,2H),4.21(br s,1H),4.02(br s,2H),3.73(br s,1H),3.37 - 2.99(m,1H),2.88 - 2.77(m,1H),2.15(br s,1H),1.99 - 1.78(m,2H),1.32 - 1.19(m,1H)
ステップ1:化合物BB-26-1の合成。
25 ℃で、化合物BB-2-2(50.00 g、203.14 mmol)をテトラヒドロフラン(500.00 mL)に溶解し、-25 ℃に冷却し、窒素の保護下で、n-ブチルリチウム(2.5 M、138.14 mL、345.34 mmol)を滴下し、滴下中は内部温度を-10 ℃以下に保ち、滴下終了後、-10 ℃で5分間反応させた。次に、ヨウ素(103.12 g、406.29 mmol)のテトラヒドロフラン(250.00 mL)溶液を滴下し、滴下中は内部温度を-5 ℃以下に保ち、滴下終了後、-5 ℃で8分間反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(200 mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(200 mL × 2)で抽出し、有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(200 mL)で洗浄し、飽和食塩水(200 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 100-96%)で分離、精製して、化合物BB-26-1を得た。
ステップ2:化合物BB-26の合成。
25 ℃で、化合物BB-26-1(10.00 g、29.80 mmol)、ヨウ化第一銅(1.14 g、5.96 mmol)、1,10-フォロリン(1.07 g、5.96 mmol)およびチオ酢酸カリウム(6.81 g、59.60 mmol)をトルエン(100.00 mL)に溶解し、窒素の保護下で、90 ℃で20時間反応させた。室温に冷却した後、水(100 mL)を加えて、クエンチし、酢酸エチル(100 mL)を加えて希釈し、濾過し、酢酸エチル(200 mL × 2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 100-94%)で分離、精製して、化合物BB-26を得た。
ステップ1:化合物BB-27-2の合成。
化合物BB-27-1(83.79 g、429.57 mmol)をエタノール(500 mL)に溶解し、炭酸カリウム(69.66 g、504.00 mmol)、ヨウ化カリウム(836.65 mg、5.04 mmol)およびベンジルアミン(54.00 g、504.00 mmol)をそれぞれ加え、混合物を85 ℃に加熱し、16時間攪拌した。反応終了後、析出した固体を減圧濾過により除去し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~20%)、化合物BB-27-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.38 - 7.26(m,5H),4.20(q,J=7.2 Hz,2H),3.62(s,2H),1.37(s,6H),1.31(t,J=7.2 Hz,3H)
ステップ2:化合物BB-27-3の合成。
化合物BB-27-2(25.3 g、114.33 mmol)、ブロモ酪酸エチル(23.41 g、120.04 mmol)およびヨウ化カリウム(948.93 mg、5.72 mmol)の混合物を120 ℃に加熱し、24時間攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル(250 mL)を加えて希釈した。析出した固体を減圧濾過により除去し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~10%)、化合物BB-27-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.40 - 7.26(m,4H),7.22 - 7.16(m,1H),4.20 - 4.14(m,2H),4.10 - 4.01(m,2H),3.82(s,2H),2.70 - 2.61(m,2H),2.17(t,J=7.2 Hz,2H),1.56 - 1.48(m,2H),1.36(s,6H),1.29(t,J=7.2 Hz,3H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H)
ステップ3:化合物BB-27-4の合成。
化合物BB-27-3(8.5 g、25.34 mmol)をテトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、水素化ナトリウム(3.04 g、76.02 mmol、60%の純度)を加え、混合物を80 ℃に加熱し、4時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して、100 mLの水を加え、希塩酸でpHを5に調節し、その間氷浴で温度を10 ℃以下に保った。固体重炭酸ナトリウムを加えて中性に中和し、酢酸エチル(250 mL × 2)で抽出した。有機相を飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物BB-27-4を得た。精製せずに、直接次の反応に用いた。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 12.41(s,1H),7.40 - 7.29(m,5H),4.23 - 4.18(m,2H),3.61(s,2H),2.51(t,J=5.6 Hz,2H),2.16(t,J=5.6 Hz,2H),1.39(s,6H),1.28(t,J=7.2 Hz,3H)
ステップ4:化合物BB-27-5の合成。
化合物BB-27-4(7.1 g、24.54 mmol)を6M(177.50 mL)塩酸に溶解し、110 ℃に加熱して3時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、固体水酸化ナトリウムを加えてpHを8に調節し、酢酸エチル(250 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(250 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物BB-27-5を得た。精製せずに、直接次の反応に用いた。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.39 - 7.24(m,5H),3.62(s,2H),2.65(t,J=6.0 Hz,2H),2.49(t,J=7.2 Hz,2H),1.87 - 1.77(m,2H),1.30(s,6H)
ステップ5:化合物BB-27-6の合成。
化合物BB-27-5(2.5 g、11.50 mmol)をメタノール(10 mL)に加え、湿ったパラジウム炭素(100 mg、10%の純度)を加え、反応液を水素(30 PSI)雰囲気に置き、25 ℃で3時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物BB-27-6を得、直接次の反応に用いた。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 3.08 - 2.99(m,2H),2.49(t,J=6.8 Hz,2H),2.08 - 1.98(m,2H),1.25(s,6H)
ステップ6:化合物BB-27-7の合成。
化合物BB-27-6(1.25 g、9.83 mmol)をジクロロメタン(35 mL)に溶解し、35 mL重炭酸ナトリウム(2.48 g、29.48 mmol)水溶液および塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル(2.54 g、9.83 mmol)をそれぞれ加えた。反応液を25 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン(30 mL × 2)を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~30%)、化合物BB-27-7を得た。
ステップ7:化合物BB-27-8の合成。
化合物BB-27-7(497 mg、1.42 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム(53.81 mg、1.42 mmol)を加え、反応液を25 ℃に昇温させて1時間攪拌した。反応終了後、10 mLのアセトンを加えてクエンチし、反応液を減圧下で濃縮した。10 mLの水を加え、ジクロロメタン(25 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~35%)、化合物BB-27-8を得た。
ステップ8:化合物BB-27-9の合成。
化合物BB-27-8(790 mg、2.25 mmol)をジクロロメタン(80 mL)に溶解し、トリエチルアミン(568.66 mg、5.62 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(274.63 mg、2.25 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロリド(642.85 mg、3.37 mmol)をそれぞれ加え、反応液を40 ℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮乾固し、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~20%)、化合物BB-27-9を得た。
ステップ9:化合物BB-27-10の合成。
化合物BB-26(285 mg、1.00 mmol)をメタノール(15 mL)に溶解し、炭酸カリウム(347.01 mg、2.51 mmol)を加え、反応液を60 ℃に加熱し、0.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、ジメチルホルムアミド(35 mL)に溶解し、炭酸カリウム(340.18 mg、2.46 mmol)および化合物BB-27-9(497.81 mg、984.54 μmol)をそれぞれ加えた。反応液を60 ℃に加熱して、1時間攪拌した。反応終了後、反応液を150 mLの水に注いでクエンチし、用酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:メタノール/ジクロロメタン = 0~20%)、化合物BB-27-10を得た。
ステップ10:化合物BB-27-11の合成。
化合物BB-27-10(20 mg、56.67 μmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、2 mL重炭酸ナトリウム(14.28 mg、170.01 μmol)水溶液および塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル(14.66 mg、56.67 μmol)をそれぞれ加えた。反応液を25 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を10 mLの水に注ぎ、ジクロロメタン(10 mL × 2)を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物BB-27-11を得、直接次の反応に用いた。
ステップ11:化合物BB-27-12の合成。
化合物BB-27-11(35 mg、60.85 μmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、m-クロロペルオキシ安息香酸(98.83 mg、486.82 μmol、85%の純度)を少しずつ加え、反応液を25 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、2 mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および5 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタン(10 mL × 2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物BB-27-12を得、直接次の反応に用いた。
ステップ12:化合物BB-27の合成。
化合物BB-27-12(35 mg、57.65 μmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、濃塩酸(12 M、480.38 μL)を加え、反応液を85 ℃に加熱して、16時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して、30 mLの酢酸エチルを加えて溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10 mL)および飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、化合物BB-27を得、直接次の反応に用いた。
ステップ1:化合物WX001-1の合成。
化合物BB-4(3.25 g、7.11 mmol)を15 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、9.5 mL)を加え、80 ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、2 M NaOHでpHを12に調節し、粗生成物の溶液を直接次の反応に用いた。
ステップ2:化合物WX001-2の合成。
上記粗生成物の溶液に10 mLの酢酸エチルを加え、Boc2O(1.55 g、7.12 mmol、1.64 mL)を加え、0 ℃で1.5時間反応させた。反応終了後、20 mLの酢酸エチルを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した(20 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(15 mL × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得、クロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~25%)、目的の化合物WX001-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.47(br s,1H),6.92 - 6.86(m,1H),6.81(d,J=8.2 Hz,1H),4.26(br s,1H),4.04(br s,3H),3.76 - 3.66(m,1H),3.08(br s,1H),2.76(br t,J=12.6 Hz,1H),2.21(br d,J=10.4 Hz,1H),1.98 - 1.84(m,2H),1.58(s,1H),1.42(s,9H).
ステップ3:化合物WX001-3の合成。
トリホスゲン(158 mg、532.43 μmol)を5 mLのDCMに溶解し、BB-5(220 mg、1.60 mmol)およびトリエチルアミン(54.36 mg、537.25 μmol、74.47 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を5 mLのDCMに溶解し、WX001-2(200 mg、511.67 μmol)およびトリエチルアミン(117.01 mg、1.16 mmol、160.29 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた粗生成物WX001-3を直接次の反応に用いた。
ステップ4:化合物WX001の合成。
化合物WX001-3(300.00 mg、541.47 μmol)を5 mLの酢酸エチルに溶解し、HCl/EtOAc(4 M、4.00 mL)を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、目的の化合物WX001を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.75(m,2 H) 1.74 - 1.93(m,7 H) 1.96(br d,J=13.2 Hz,2 H) 2.89(br s,2 H) 3.11(br t,J=11.6 Hz,1 H) 3.24(br d,J=12.0 Hz,1 H) 3.42 - 3.46(m,1 H) 4.16(br t,J=11.4 Hz,1 H) 4.63 - 4.71(m,1 H) 6.37(s,1 H) 7.17(d,J=9.0 Hz,1 H) 7.36 - 7.49(m,2 H) 8.22(d,J=8. 8 Hz,1 H) 8.56(s,1 H) 8.82 - 9.59(m,2 H) 10.92(br s,1 H).
ステップ5:化合物WX001A、WX001Bの合成。
化合物WX001を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、Chiralpak AD-3 100 × 4.6 mm I.D.,3 μm;移動相、A:二酸化炭素B:メタノール(0.05%のジエチルアミン);流速:2.8 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm)で分離して、キラル異性体WX001AおよびWX001Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ4.883分、5.875分であり、比率は1:1である。
ステップ1:化合物WX002-1の合成。
化合物BB-6(10.80 g、34.20 mmol)を60 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、20 mL)を加えて、80 ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、1 M NaOHでpH = 7に調節し、酢酸エチルで抽出した(40 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(30 mL × 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~30%)、目的の化合物WX002-1を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40(d,J=7.0 Hz,6 H) 3.89(spt,J=6.8 Hz,1 H) 6.78 - 6.83(m,1 H) 6.85 - 6.91(m,1 H) 10.62(s,1 H).
ステップ2:化合物WX002の合成。
BB-5(219.74. mg、1.60 mmol)を5 mLのDCMに溶解し、トリホスゲン(156.87 mg、528.61 μmol)およびトリエチルアミン(81.05 mg、800.93 μmol、111.03 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を5 mLのDCMに溶解し、WX002-1(200 mg、800.93 μmol)およびトリエチルアミン(162.09 mg、1.60 mmol、222.04 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物WX002を得た。
ステップ3:化合物WX002A、WX002Bの合成。
化合物WX002を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、Chiralpak AD(250 mm × 30 mm、5 μm);移動相、A:二酸化炭素B:メタノール(0.1%のアンモニア水))で分離して、キラル異性体WX002AおよびWX002Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ4.803分、5.672分であり、比率は1:1である。
実施例2のステップ1~3の合成方法を参照して、ステップ2でBB-1を使用して、表1の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
ステップ1:化合物WX004の合成。
BB-1(105.28 mg、767.50 μmol)を5 mLのDCMに溶解し、トリホスゲン(75.16 mg、253.28 μmol)およびトリエチルアミン(77.66 mg、767.50 μmol、106.83 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を5 mLのDCMに溶解し、WX001-2(150.00 mg、383.75 μmol)およびトリエチルアミン(38.83 mg、383.75 μmol、53.41 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物WX004を得た。
ステップ2:化合物WX004A、WX004Bの合成。
化合物WX004を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、ChiralCel OD-H 150 × 4.6 mm I.D.,5 μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.05%のジエチルアミン);流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm)で分離して、キラル異性体WX004AおよびWX004Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ4.499分、5.163分であり、比率は1:1である。
ステップ1:化合物WX005-1の合成。
化合物BB-6(1 g、3.17 mmol)を30 mLのTHFに溶解し、-70 ℃でLiHMDS(1 M、6.33 mL)を滴下した。-70 ℃で0.5時間攪拌した後、ヨードメタン(3.7 g、26.07 mmol、1.62 mL)を加えて3時間反応を続けた。反応終了後、20 mLの飽和塩化アンモニウム溶液反応を加えてクエンチし、25 mLの酢酸エチルを希釈した後、酢酸エチルで抽出した(25 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~25%)、目的の化合物WX005-1を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.66(dd,J=1.1,8.4 Hz,1H),7.36 - 7.31(m,1H),1.35(s,9H),1.29(s,9H).
ステップ2:化合物WX005-2の合成。
化合物WX005-1(0.447 g、1.36 mmol)を10 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、2 mL)を加え、80 ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、2 M NaOHでpH = 12に調節し、酢酸エチルで抽出した(10 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~25%)、目的の化合物WX005-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.36(s,1H),6.93 - 6.87(m,1H),6.83(d,J=8.0 Hz,1H),1.47(s,9H).
ステップ3:化合物WX005の合成。
化合物BB-1(208.05 mg、1.52 mmol)を5 mLのDCMに溶解し、トリホスゲン(148.52 mg、500.49 μmol)およびトリエチルアミン(153.47 mg、1.52 mmol、211.10 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を5 mLのDCMに溶解し、化合物WX005-2(200.00 mg、758.32 μmol)およびトリエチルアミン(76.73 mg、758.32 μmol、105.55 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物WX005を得た。
ステップ4:WX005A、WX005Bの合成。
化合物WX005を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、ChiralCel OD-H 150 × 4.6 mm I.D.,5 μm;移動相,A:二酸化炭素B:エタノール(0.05%のジエチルアミン);流速: 2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm)で分離して、キラル異性体WX005AおよびWX005Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ4.205分、5.142分であり、比率は1:1である。
ステップ1:化合物WX006-1の合成。
粗生成物の化合物BB-2(6.95 g、28.75 mmol)を120 mLのDMFに溶解し、炭酸カリウム(3.98 g、28.80 mmol)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(5.44 g、34.55 mmol)を加え、反応液を80 ℃で16時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に100 mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(80 mL × 3)。得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~10%)、目的の化合物WX006-1を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),3.72(t,J=6.2 Hz,2H),3.29(t,J=6.8 Hz,2H),2.13 - 1.93(m,2H),1.53(s,9H).
ステップ2:化合物WX006-2の合成。
化合物WX006-1(3.28 g、10.31 mmol)を100 mLのDCMに溶解し、-10 ℃でm-CPBA(12.55 g、61.84 mmol)を加え、-10 ℃で5時間攪拌して反応させた。反応終了後、50 mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、50 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および50 mLのDCMを加えた。水相をDCMで抽出(50 mL × 3)し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~15%)、目的の化合物WX006-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.85(d,J=8.4 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),3.74 - 3.64(m,4H),2.44 - 2.28(m,2H),1.54(s,9H).
ステップ3:化合物WX006-3の合成。
化合物WX006-2(2.61 g、7.45 mmol)を60 mLテトラヒドロフランに溶解し、-70 ℃に冷却し、次にKHMDS(1.64 g、8.20 mmol)を加え、反応液を-70 ℃で1時間攪拌し続けて反応させた。反応終了後、20 mLの水を加えてクエンチし、30 mLの酢酸エチルで希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した(30 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮した後、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(展開溶媒:酢酸エチル/石油エーテル = 0~15%)、目的の化合物WX006-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.81(d,J=8.4 Hz,1H),7.50(d,J=8.4 Hz,1H),3.09(tt,J=4.6,8.0 Hz,1H),1.53(s,9H),1.51 - 1.48(m,2H),1.15 - 1.09(m,2H).
ステップ4:化合物WX006-4の合成。
化合物WX006-3(2.05 g、6.53 mmol)を40 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、9 mL)を加え、80 ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpH = 9に調節し、水相を酢酸エチルで抽出した(50 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(展開溶媒:酢酸エチル/石油エーテル = 0~25%)、目的の化合物WX006-4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.34(s,1H),6.90 - 6.86(m,1H),6.79(d,J=8.3 Hz,1H),4.09 - 3.93(m,2H),3.22(tt,J=4.6,8.0 Hz,1H),1.46 - 1.39(m,2H),1.18 - 1.10(m,2H).
ステップ5:化合物WX006の合成。
化合物BB-1(0.84 g、6.12 mmol)を20 mLのDCMに溶解し、トリホスゲン(0.55 g、1.85 mmol)およびトリエチルアミン(620.95 mg、6.14 mmol)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を20 mLのDCMに溶解し、化合物WX006-4(0.76 g、3.07 mmol)およびトリエチルアミン(310.48 g、3.07 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離した後、さらにクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル=0~40%)、目的の化合物WX006を得た。
ステップ6:化合物WX006A、WX006Bの合成。
化合物WX006を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D.,3 μm;移動相、A:二酸化炭素B:メタノール(0.05%のジエチルアミン);流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm)で分離して、キラル異性体WX006AおよびWX006Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ6.531分、7.085分であり、比率は1:1である。
ステップ1:化合物WX007-1の合成。
化合物BB-2(1.5 g、6.21 mmol)を30 mLのDMFに溶解し、炭酸カリウム(1 g、7.24 mmol)およびブロモエタン(730 mg、6.70 mmol、0.5 mL)を加え、80 ℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残留物に50 mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(30 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(50 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~5%)、化合物WX007-1を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.50(d,J=8.4 Hz,1H),7.38(d,J=8.4 Hz,1H),3.20(q,J=7.4 Hz,2H),1.53(s,9H),1.33 - 1.29(m,3H).
ステップ2:化合物WX007-2の合成。
化合物WX007-1(0.84 g、3.11 mmol)を20 mLのDCMに溶解し、℃でm-CPBA(3.79 g、18.68 mmol)を加え、-10 ℃で5時間攪拌して反応させた。反応終了後、40 mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、40 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および30 mLのDCMを加えた。溶液をDCMで抽出し(30 mL × 3)、得られた有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~25%)、目的の化合物WX007-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.83(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),3.50(q,J=7.4 Hz,2H),1.53(s,9H),1.37(t,J=7.4 Hz,3H).
ステップ3:化合物WX007-3の合成。
化合物WX007-2(0.82 g、2.72 mmol)を10 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、3 mL)を加え、80 ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpH = 9に調節し、酢酸エチルで抽出した(30 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~35%)、目的の化合物WX007-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.60(s,1H),6.89 - 6.84(m,1H),6.84 - 6.79(m,1H),3.54(q,J=7.4 Hz,2H),1.36(t,J=7.4 Hz,3H).
ステップ4:化合物WX007の合成。
化合物BB-1(93.13 mg、678.86 μmol)を5 mLのDCMに溶解し、トリホスゲン(60.44 mg、203.66 μmol)およびトリエチルアミン(68.69 mg、678.86 μmol、94.49 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を5 mLのDCMに溶解し、化合物WX007-3(0.08 g、339.43 μmol)およびトリエチルアミン(34.35 mg、339.43 μmol、47.24 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物WX007を得た。
ステップ5:化合物WX007A、WX007Bの合成。
化合物WX007を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、カラム、AD(250mm × 30mm、5 μm);移動相、イソプロパノール(0.1%のアンモニア水)で分離して、キラル異性体WX007AおよびWX007Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ5.048分、5.605分であり、比率は1:1である。
実施例7のステップ1~5の合成方法を参照して、ステップ1で異なる断片を使用して、表2の各実施例を合成した。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
実施例13:WX013、WX013A、WX013B
ステップ1:化合物WX013-1の合成。
化合物BB-4(0.58 g、1.27 mmol)を10 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、1.5 mL)を加え、80 ℃に加熱して一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH = 9に調節し、酢酸エチルで抽出した(30 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:メタノール/ジクロロメタン = 0~5 %)、化合物WX013-1を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 6.92 - 6.85(m,2H),4.60(br s,2H),3.89 - 3.79(m,1H),3.27(br s,1H),3.01(br d,J=11.8 Hz,1H),2.91(dd,J=10.6,12.4 Hz,1H),2.65 - 2.55(m,1H),2.11 - 2.03(m,1H),1.90 - 1.80(m,2H),1.55(br d,J=14.6 Hz,1H).
ステップ2:化合物WX013-2の合成。
化合物WX013-1(0.2 g、687.84 μmol)を3 mLの水に溶解し、トリエチルアミン(174.48 mg、1.72 mmol、240 μL)およびN-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミド(0.17 g、655.53 μmol)が混入されたジオキサン溶液(3 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、10 mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(10 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~30%)、目的の化合物WX013-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.41(s,1H),6.86 - 6.81(m,1H),6.81 - 6.76(m,1H),4.36(br d,J=12.4 Hz,1H),4.10 - 4.06(m,1H),4.00(br s,2H),3.73 - 3.63(m,1H),3.09(br s,1H),2.81 - 2.71(m,1H),2.13(br d,J=12.8 Hz,1H),1.93 - 1.79(m,2H),1.51 - 1.43(m,1H),0.94(t,J=8.4 Hz,2H),0.00(s,9H).
ステップ3:化合物WX013-3の合成。
化合物BB-5(0.35 g、2.55 mmol)を10 mLのDCMに溶解し、トリホスゲン(0.23 g、775.07 μmol)およびトリエチルアミン(259.13 mg、2.56 mmol、356.44 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を10 mLのDCMに溶解し、化合物WX013-2(0.557 g、1.28 mmol)およびトリエチルアミン(129.57 mg、1.28 mmol、178.22 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物WX013-3を直接次の反応に用いた。
ステップ4:化合物WX013の合成。
化合物WX013-3(0.765 g、1.28 mmol)を15 mLのTHFに溶解し、窒素で3回置き換え、TBAF(1 M、5 mL)を加え、50 ℃で48時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、20 mLの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(15 mL × 3)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、化合物WX013を得た。
ステップ5:化合物WX013A、WX013Bの合成。
化合物WX013を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、AD(250mm × 30mm、10 μm);移動相、エタノール(0.1%のアンモニア水)で分離して、キラル異性体WX013AおよびWX013Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ3.126分、5.932分であり、比率は1:1である。
ステップ1:化合物WX014-1の合成。
粗生成物の化合物BB-2(5 g、20.68 mmol)および炭酸カリウム(2.86 g、20.68 mmol)を100 mLのDMFに溶解し、その後N-(2-ブロモエチル)フタルイミド(5.25 g、20.68 mmol)を加え、80 ℃で18時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に50 mLの水および50 mLの酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した(40 mL × 3)。得られた有機相を合わせた後、水(20 mL × 3)および30 mLの飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~20%)、目的の化合物WX014-1を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45(s,9 H) 3.47(t,J=6.6 Hz,2 H) 3.85(t,J=6.6 Hz,2 H) 7.13(d,J=8.4 Hz,1 H) 7.27(d,J=8.4 Hz,1 H) 7.57 - 7.62(m,2 H) 7.63 - 7.68(m,2 H).
ステップ2:化合物WX014-2の合成。
化合物WX014-1(2 g、4.82 mmol)を50 mLのDCMに溶解し、-10 ℃でm-CPBA(5.87 g、28.92 mmol)を少しずつ加え、-10 ℃ないし20 ℃の間で20時間攪拌して反応させた。反応終了後、40 mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、40 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および50 mLの酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで抽出し(30 mL × 3)、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(30 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、混合溶剤(PE:EA = 20:1)でスラリー化して目的の化合物WX014-2を得た。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57(s,9 H) 4.00 - 4.12(m,2 H) 4.17(t,J=6.2 Hz,2 H) 7.26(s,1 H) 7.59(d,J=8.6 Hz,1 H) 7.70(s,4 H).
ステップ3:化合物WX014-3の合成。
化合物WX014-2(2 g、4.48 mmol)を10 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、10 mL)を加えて、80 ℃に加熱し、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpH = 7を調節し、酢酸エチルで抽出した(20 mL × 3)。得られた有機相を合わせた後、10 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 20/1~2/1)、目的の化合物WX014-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 4.05 - 4.09(m,2 H) 4.11(br d,J=6.8 Hz,2 H) 4.15(d,J=7.2 Hz,2 H) 6.58(d,J=8.4 Hz,1 H) 6.66 - 6.72(m,1 H) 7.75 - 7.78(m,2 H) 7.80 - 7.84(m,2 H) 10.40(s,1 H).
ステップ4:化合物WX014の合成。
化合物BB-1(111.31 mg、811.44 μmol)を5 mLのDCMに溶解し、トリホスゲン(79.49 mg、267.86 μmol)およびトリエチルアミン(159.44 mg、1.58 mmol、219.31 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物をを5 mLのDCMに溶解し、化合物WX014-3(0.3 g、787.81 μmol)およびトリエチルアミン(79.72 mg、787.81 μmol、109.65 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物WX014を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.54(br s,1H),8.03(br s,1H),7.89(br s,1H),7.74(br d,J=9.2 Hz,4H),7.57(br s,1H),7.41(br d,J=7.0 Hz,1H),6.86(br s,1H),6.35(br s,1H),4.80(br s,1H),4.20(br s,2H),4.02(br s,2H),3.17(br s,1H),2.39(br s,1H),1.94(br s,1H),1.76(br s,3H).
ステップ1:化合物WX015の合成。
化合物WX014(0.428 g、786.80 μmol)を5 mLのエタノールに加え、ヒドラジン水和物(2.06 g、34.98 mmol、2 mL)を加え、80 ℃で30分間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の生成物WX015を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.82(m,4 H) 1.88(br s,1 H) 2.41(br s,1 H) 3.08(br s,2 H) 3.64(br t,J=5.8 Hz,2 H) 4.81(br s,1 H) 6.08(d,J=8.4 Hz,1 H) 6.30(s,1 H) 7.37(br d,J=8.4 Hz,1 H) 7.50(s,1 H) 7.78(d,J=8.4 Hz,1 H) 8.17(s,1 H).
実施例16:WX016、WX016A、WX016B
ステップ1:化合物WX016の合成。
化合物WX015(0.080 g、193.30 μmol)およびシクロプロパンカルボン酸クロリド(60.62 mg、579.89 μmol、52.71 μL)を5 mLのDCMに加え、トリエチルアミン(58.68 mg、579.89 μmol、80.71 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、生成物WX016を得た。
ステップ2:化合物WX016A,WX016Bの合成。
化合物WX016を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、ChiralPak AD-3 150 × 4.6mm I.D.,3 μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.05%のジエチルアミン);流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm)で分離して、キラル異性体WX006AおよびWX006Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ7.007分、7.668分であり、比率は1:1である。
実施例17:WX017、WX017A、WX017B
ステップ1:化合物WX0017の合成。
化合物WX015(0.04 g、96.65 μmol)およびクロロギ酸メチル(1.3 g、13.76 mmol、1.07 mL)を2 mLのDCMに加え、トリエチルアミン(29.34 mg、289.94 μmol、40.36 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、生成物WX017を得た。
ステップ2:化合物WX017A、WX017Bの合成。
化合物WX017を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、ChiralPak AS-3 150 × 4.6mm I.D.,3 μm移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.05%のジエチルアミン);流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm)で分離して、キラル異性体WX017AおよびWX017Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ4.776分、5.215分であり、比率は1:1である。
実施例18:WX018、WX018A、WX018B
ステップ1:化合物WX018-2の合成。
化合物WX018-1(1.26 g、12.72 mmol、1 mL)を20 mLのDCMに溶解し、トリエチルアミン(1.45 g、14.37 mmol、2 mL)およびクロロアセチルクロリド(2.13 g、18.86 mmol、1.5 mL)を加え、0 ℃で2時間攪拌して反応させた。反応終了後、50 mLの水を加えてクエンチし、50 mLのDCMで希釈し、DCMで抽出(50 mL × 3)した。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物WX018-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 6.83(br s,1H),4.10 - 4.00(m,2H),3.96 - 3.84(m,2H).
ステップ2:化合物WX018-3の合成。
化合物BB-2(2.47 g、10.22 mmol)を50 mLのDMFに溶解し、炭酸カリウム(1.5 g、10.85 mmol)、ヨウ化カリウム(1 g、6.02 mmol)およびWX018-2(1.84 g、10.49 mmol)を加え、80 ℃で2時間攪拌して反応させた。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、50 mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(40 mL × 3)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(50 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル=0~20%)、化合物WX018-3を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.57(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.4 Hz,1H),7.30(br s,1H),3.94(s,2H),3.86(dq,J=6.8,9.0 Hz,2H),1.52(s,9H).
ステップ3:化合物WX018-4の合成。
化合物WX018-3(0.788 g、2.07 mmol)を20 mLのDCMに溶解し、℃でm-CPBA(2.52 g、12.42 mmol)を少しずつ加え、-10 ℃で5時間攪拌して反応させた。反応終了後、20 mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液、20 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液および20 mLのDCMを加えた。DCMで抽出(20 mL × 3)し、得られた有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル=0~30%)、化合物WX018-4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.89(d,J=8.4 Hz,1H),7.53(d,J=8.4 Hz,1H),7.11(br s,1H),4.51(s,2H),3.92 - 3.83(m,2H),1.54(s,9H).
ステップ4:化合物WX018-5の合成。
化合物WX018-4(0.61 g、1.48 mmol)を10 mLのエタノールに溶解し、濃塩酸(12 M、5 mL)を加え、80 ℃に加熱して、一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、30 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(15 mL × 2)。有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル=0~50%)、化合物WX018-5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.29(s,1H),6.92 - 6.87(m,1H),6.85 - 6.81(m,1H),4.51(s,2H),4.19(q,J=7.2 Hz,2H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H).
ステップ5:化合物WX018-6の合成。
トリホスゲン(235.40 mg、793.26 μmol)を10 mLのDCMに溶解し、化合物BB-1(326.46 mg、2.38 mmol)およびトリエチルアミン(240.81 mg、2.38 mmol、331.24 μL)を加え、室温で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を10 mLのDCMに溶解し、化合物WX018-5(0.233 g、793.26 μmol)およびトリエチルアミン(80.27 mg、793.26 μmol、110.41 μL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して、粗生成物の化合物WX018-6を得、直接次の反応に用いた。
ステップ6:化合物WX018-7の合成。
化合物WX018-6(0.362 g、792.30 μmol)を5 mLのTHF、5 mLのエタノールおよび1 mLの水に溶解し、LiOH.H2O(166.24 mg、3.96 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、20 mLの水および30 mLの酢酸エチルを加えて分液した。水相を2 N塩酸でpH = 2に調節し、酢酸エチルで抽出し(30 mL × 3)、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物の化合物WX018-7を得、直接次の反応に用いた。
ステップ7:化合物WX018の合成。
化合物WX018-7(0.27 g、629.60 μmol)を5 mLのDMFに溶解し、2,2,2-トリフルオロエチルアミン(74.84 mg、755.52 μmol、59.40 μL)、HATU(0.36 g、946.80 μmol)およびトリエチルアミン(127.42 mg、1.26 mmol、175.27 μL)を加え、40 ℃で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、40 mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した(30 mL × 2)。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し(30 mL × 2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル=0~50%)、目的の化合物WX018を得た。
ステップ8:化合物WX018A、WX018Bの合成。
化合物WX018を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm × 30mm、5μm);移動相、エタノール(0.1%のアンモニア水))で分離して、キラル異性体WX018AおよびWX018Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ4.070分、4.755分であり、比率は1:1である。
表3.各実施例のNMRおよびMSデータ
実施例1のステップ3~4の合成方法を参照して、ステップ3でBB-7を使用して、表3の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
WX019 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.54(s,1H),8.22(d,J=8.8 Hz,1H),7.58(br d,J=8.4 Hz,1H),7.29 - 7.24(m,1H),7.20 - 7.15(m,2H),7.14 - 7.08(m,2H),4.91 - 4.81(m,1H),4.18(br t,J=11.6 Hz,1H),3.24(br d,J=12.4 Hz,1H),3.11(br t,J=12.0 Hz,1H),2.94 - 2.70(m,6H),2.04 - 1.66(m,10H)
[M+H]+:464.0
実施例5のステップ1~4の合成方法を参照して、ステップ1で臭化ベンジルを使用して、表4の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
化合物WX020を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALPAK AY 250mm × 30mm、20 μm;移動相,A:二酸化炭素B:エタノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:50%-50%)、キラル異性体WX020AおよびWX020Bを得、その保持時間はそれぞれ2.214分、4.890分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:Lux Cellulose-2 150 × 4.6mm I.D.,3μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.05%のジエチルアミン);勾配、40% of B;流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
WX020A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.41(br s,1H),8.43(br d,J=8.4 Hz,1H),8.19(s,1H),7.54 - 7.45(m,2H),7.36 - 7.22(m,5H),7.15(br s,1H),6.32(d,J=1.6 Hz,1H),4.82(br d,J=7.6 Hz,1H),3.06(s,2H),2.47 - 2.41(m,1H),2.37(br d,J=6.8 Hz,1H),1.91(m,1H),1.79 - 1.67(m,3H),1.22(s,6H)
[M+H]+: 503.1
WX020B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.40(br s,1H),8.44(br d,J=8.8 Hz,1H),8.19(s,1H),7.54 - 7.44(m,2H),7.36 - 7.23(m,5H),7.17(br d,J=8.8 Hz,1H),6.32(d,J=1.6 Hz,1H),4.88 - 4.78(m,1H),3.06(s,2H),2.43(br s,1H),2.39 - 2.30(m,1H),1.98 - 1.87(m,1H),1.79 - 1.66(m,3H),1.22(s,6H)
[M+H]+: 503.1
実施例21:WX021、WX021A、WX021B
ステップ1:化合物WX021-1の合成。
BB-4のステップ1~2の合成方法を参照して、ステップ1でBB-8を使用して、目的の化合物WX021-1を合成する。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.83(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),4.26 - 4.18(m,1H),4.03(s,2H),3.94(s,2H),2.82(m,2H),2.51(m,2H),1.55(s,9H),1.45(s,9H)
ステップ2:化合物WX021-2の合成。
化合物WX021-1(0.29 g、0.62 mmol)を5 mLのエタノールに溶解し、5 mLの塩酸(12 M)を加えた。反応液を85 ℃で14時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。5 mLのジクロロメタンに再溶解し、5 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル(0.141 g、0.55 mmol)を加えた。反応液を0 ℃で15分間攪拌した。反応終了後、10 mLのジクロロメタンを加えて希釈し、分液し、有機相を保持した。水相をジクロロメタン(20 mL × 3)で抽出した。有機相を合わせた後、水飽和食塩水(15 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムで分離して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~40%)、化合物WX021-2を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 10.47(s,1H),7.70(d,J=7.6 Hz,2H),7.50(d,J=7.6 Hz,2H),7.36 - 7.30(m,2H),7.28 - 7.22(m,2H),6.81 - 6.76(m,1H),6.75 - 6.70(m,1H),4.35 - 4.25(m,3H),4.16 - 4.10(m,1H),3.99(s,2H),3.94(s,2H),2.68(m,2H),2.53 - 2.41(m,2H)
ステップ3:化合物WX021-3の合成。
トリホスゲン(93.83 mg、316.18 μmol)を5 mLのジクロロメタンに溶解し、化合物BB-1(130.12 mg、948.54 μmol)およびトリエチルアミン(72.70 mg、718.45 μmol、0.1 mL)を加え、室温(18 ℃)で30分間攪拌して反応させた後、反応液を濃縮した。得られた粗生成物を5 mLのジクロロメタンに溶解し、化合物WX021-2(166 mg、316.18 μmol)およびトリエチルアミン(145.40 mg、1.44 mmol、0.2 mL)を加え、室温(18 ℃)で3.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物WX021-3直接次の反応に用いた。
ステップ4:化合物WX021の合成。
化合物WX021-3(0.2 g、290.62 μmol)を10 mLのジクロロメタンに溶解し、ジエチルアミン(7.10 g、97.08 mmol)を加え、反応液を15 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離して、目的の化合物WX021を得た。
ステップ5:化合物WX021A、WX021Bの合成。
化合物WX021を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALPAK IC 250mm × 30mm、10 μm;移動相、A:二酸化炭素B:イソプロパノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:50%-50%)で分離して、キラル異性体WX021AおよびWX021Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ7.251分、10.541分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:ChiralPak IC-3 150 × 4.6mm I.D.,3um;移動相、A:二酸化炭素B:イソプロパノール(0.1%のエタノールアミン);勾配、B%:40%;流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
WX021A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.47(br s,1H),8.18(s,1H),7.72(br s,1H),7.49(d,J=1.6 Hz,1H),7.36(br d,J=8.4 Hz,1H),6.30(d,J=1.6 Hz,1H),6.05(br s,1H),4.80(br d,J=4.1 Hz,1H),4.75 - 4.61(m,1H),3.93(br d,J=6.4 Hz,4H),2.44(br d,J=5.6 Hz,2H),1.93 - 1.84(m,1H),1.80 - 1.66(m,3H),1.51(br s,2H),0.87 - 0.83(m,2H)
[M+H]+: 466.0
WX021B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.48(br s,1H),8.18(s,1H),7.75(br s,1H),7.50(d,J=1.6 Hz,1H),7.37(br d,J=8.0 Hz,1H),6.30(d,J=1.6 Hz,1H),4.81(br s,1H),4.73 - 4.63(m,1H),3.97 - 3.90(m,4H),2.44(br s,2H),1.89(br d,J=4.8 Hz,1H),1.77 - 1.67(m,3H),1.51(br s,2H),0.87 - 0.84(m,2H)
[M+H]+: 466.0
実施例21のステップ1~4の合成方法を参照して、ステップ1で異なる断片を使用して、表5の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
化合物WX022を超臨界流体クロマトグラフィーで分離し(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALPAK AD 250mm × 30mm、10 μm;移動相、A:二酸化炭素B:イソプロパノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:40%-40%)、キラル異性体WX022AおよびWX022Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ6.755分、8.006分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:ChiralPak AD-3 150 × 4.6mm I.D.,3um;移動相、A:二酸化炭素B:イソプロパノール(0.1%のエタノールアミン);勾配、移動相Bを5.5分間で5%から40%に調整し、40%を3分間保持した後、5%を1.5分間保持し、流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
WX022A 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 7.94(d,J=8.4 Hz,1H),7.37(d,J=1.6 Hz,1H),6.52(br d,J=7.6 Hz,1H),6.26(d,J=1.6 Hz,1H),4.81 - 4.69(m,1H),4.63(s,1H),3.13 - 3.02(m,4H),2.57 - 2.49(m,1H),2.47 - 2.40(m,1H),2.39 - 2.30(m,2H),2.13(br t,J=10.0 Hz,2H),2.01(br s,1H),1.93 - 1.89(m,1H),1.84 - 1.77(m,2H),1.37 - 1.33(m,3H),1.12(br s,1H)
[M+H]+: 494.0
WX022B 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 7.94(br d,J=8.8 Hz,1H),7.37(s,1H),6.53(br s,1H),6.26(s,1H),4.75(s,1H),3.06(br s,4H),2.51(s,1H),2.44(br d,J=7.6 Hz,1H),2.35(br s,2H),2.12(br s,2H),2.01(br s,1H),1.94 - 1.90(m,1H),1.84 - 1.77(m,2H),1.39 - 1.35(m,2H),1.14(br s,2H)
[M+H]+: 494.0
化合物WX023を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して(分離条件:カラム,DAICEL CHIRALPAK AS-H 250mm × 30mm、5 μm;移動相、A:二酸化炭素B:イソプロパノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:50%-50%)、キラル異性体WX023AおよびWX023Bを得、その保持時間はそれぞれ2.129分、3.461分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:ChiralPak AS-3 150 × 4.6mm I.D.,3um;移動相、A:二酸化炭素B:イソプロパノール(0.05%のジエチルアミン);勾配:移動相Bは40%であり、流速:2.5 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
WX023A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.40(br s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,1H),7.51 - 7.47(m,1H),7.37(br d,J=8.4 Hz,1H),6.30(d,J=1.6 Hz,1H),5.99(d,J=8.4 Hz,1H),4.81(br d,J=4.4 Hz,1H),4.35(br s,1H),2.84(br t,J=10.8 Hz,2H),2.47 - 2.29(m,3H),1.96 - 1.66(m,9H).
[M+H]+: 453.9
WX023B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.50(br s,1H),8.14(s,1H),7.78(br d,J=8.4 Hz,1H),7.50(d,J=1.6 Hz,1H),7.38(d,J=8.4 Hz,1H),6.30(d,J=1.6 Hz,1H),6.09(br s,1H),4.82(br s,1H),4.33(br s,1H),2.92 - 2.82(m,2H),2.46 - 2.38(m,1H),2.48 - 2.29(m,2H),2.00 - 1.62(m,9H).
[M+H]+: 453.9
実施例24:WX024、WX024A、WX024B
ステップ1:化合物WX024-1の合成。
実施例21のステップ2の合成方法を参照して、目的の化合物WX024-1を合成した。
ステップ2:化合物WX024-2の合成。
実施例6のステップ5の合成方法を参照し、BB-11を使用して、目的の化合物WX024-2を合成した。
ステップ3:化合物WX024の合成。
実施例21のステップ4の合成方法を参照して、目的の化合物WX024を合成した。
ステップ4:化合物WX024A、WX024Bの合成。
化合物WX024を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm × 30mm、5 μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:45%-45%)、キラル異性体WX024AおよびWX024Bを得、その保持時間はそれぞれ4.376分、4.794分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:Chiralcel OD-3 100 × 4.6mm I.D.,3um;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.1%のエタノールアミン);勾配、移動相Bを4.5分間で5%から40%に調整し、40%を2.5分間保持した後、5%を1分間保持し、流速:2.8 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
WX024A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.88 - 7.75(m,2H),7.39(br d,J=8.4 Hz,1H),7.22(d,J=5.2 Hz,1H),6.85(d,J=5.2 Hz,1H),6.16(br d,J=8.4 Hz,1H),4.75(br s,1H),4.48(br s,1H),3.12 - 2.98(m,2H),2.78(br d,J=13.2 Hz,2H),2.74 - 2.66(m,2H),1.88(br s,2H),1.78(br s,4H),1.73 - 1.67(m,1H),1.64 - 1.55(m,1H)
[M+H]+: 470.0
WX024B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.01(br s,1H),7.82 - 7.72(m,1H),7.41 - 7.28(m,1H),7.22(br d,J=5.2 Hz,1H),6.86(br d,J=5.2 Hz,1H),6.07(br d,J=8.0 Hz,1H),4.75(br s,1H),4.40(br s,1H),3.08 - 2.86(m,2H),2.69(br d,J=11.2 Hz,4H),1.90(br d,J=8.4 Hz,2H),1.84 - 1.71(m,4H),1.63(br s,2H)
[M+H]+: 470.0
実施例6のステップ5~6の合成方法を参照して、ステップ5で異なる断片を使用して、表6の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
化合物WX025を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250mm × 30mm、5 μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:40%-40%)、キラル異性体WX025AおよびWX025Bを得、その保持時間はそれぞれ3.994分、4.753分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:Chiralcel OJ-3 100 × 4.6mm I.D.,3um;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.05%のジエチルアミン);勾配、移動相Bを4.5分間で5%から40%に調整し、40%を2.5分間保持した後、5%を1分間保持し、流速:2.8 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
WX025A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.26 - 8.17(m,2H),7.40(d,J=8.4 Hz,1H),7.27(d,J=5.2 Hz,1H),6.90(d,J=5.2 Hz,2H),4.82 - 4.74(m,1H),3.47(br s,1H),2.84 - 2.64(m,2H),1.98 - 1.78(m,3H),1.73 - 1.62(m,1H),1.18(br d,J=3.6 Hz,2H),1.15 - 1.05(m,2H)
[M+H]+: 427.0
WX025B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.28 - 8.16(m,2H),7.40(br d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=5.4 Hz,1H),6.90(d,J=5.2 Hz,2H),4.78(br d,J=5.6 Hz,1H),3.46(br d,J=4.4 Hz,1H),2.85 - 2.61(m,2H),1.98 - 1.76(m,3H),1.75 - 1.61(m,1H),1.21 - 1.07(m,4H)
[M+H]+: 427.0
化合物WX026を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALCEL OD 250mm × 30mm、10 μm;移動相、A:二酸化炭素B:メタノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:35%-35%)、キラル異性体WX026AおよびWX026Bを得、その保持時間はそれぞれ3.351分、4.422分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:Chiralcel OD-3 100 × 4.6mm I.D.,3um;移動相、A:二酸化炭素B:メタノール(0.05%のジエチルアミン);勾配、移動相Bを4.5分間で5%から40%に調整し、40%を2.5分間保持した後、5%を1分間保持し、流速:2.8 mL/min;カラム温度:40 ℃;検出波長:220 nm
WX026A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.38(d,J=3.6 Hz,1H),8.30(d,J=8.8 Hz,1H),8.22(s,1H),7.65(d,J=7.6 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.21(m,1H),7.06(br d,J=8.8 Hz,1H),4.95 - 4.86(m,1H),2.93 - 2.81(m,2H),2.01 - 1.81(m,4H),1.78 - 1.69(m,1H),1.22(br d,J=4.4 Hz,2H),1.16(br d,J=7.6 Hz,2H)
[M+H]+: 422.0
WX026B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.38(br d,J=3.6 Hz,1H),8.30(br d,J=8.8 Hz,1H),8.22(s,1H),7.65(br d,J=7.6 Hz,1H),7.50(br d,J=8.4 Hz,1H),7.21(dd,J=4.8,7.6 Hz,1H),7.05(br d,J=8.8 Hz,1H),4.95 - 4.86(m,1H),2.93 - 2.79(m,2H),2.04 - 1.79(m,4H),1.78 - 1.68(m,1H),1.22(br d,J=4.0 Hz,2H),1.16(br d,J=7.6 Hz,2H)
[M+H]+: 422.0
化合物WX027を超臨界流体クロマトグラフィーで分離して(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm × 30mm、5 μm;移動相、A:二酸化炭素B:メタノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:40%-40%)、キラル異性体WX027AおよびWX027Bを得、その保持時間はそれぞれ2.212分、3.034分であり、比率は1:1である。
分析条件:カラム:Chiralcel OD-3 150 × 4.6mm I.D.,3um;移動相、A:二酸化炭素B:メタノール(0.05%のジエチルアミン);勾配、40%の移動相B;流速:2.5 mL/min;カラム温度:35 ℃;検出波長:220 nm
WX027A 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 8.30(d,J=8.8 Hz,1H),7.22(d,J=5.2 Hz,1H),7.07(br d,J=8.8 Hz,1H),6.76(d,J=5.2 Hz,1H),5.08 - 5.00(m,1H),4.62(s,2H),3.37 - 3.32(m,1H),2.74 - 2.56(m,2H),2.17 - 2.06(m,1H),1.98 - 1.79(m,3H),1.36 - 1.30(m,2H),1.18(br d,J=5.6 Hz,2H)
[M+H]+: 427.0
WX027B 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 8.31(d,J=8.8 Hz,1H),7.22(d,J=5.2 Hz,1H),7.09(d,J=8.8 Hz,1H),6.76(d,J=5.2 Hz,1H),5.08 - 5.00(m,1H),4.62(br s,2H),3.35 - 3.32(m,1H),2.73 - 2.57(m,2H),2.11(dt,J=5.2,9.3 Hz,1H),1.99 - 1.78(m,3H),1.38 - 1.30(m,2H),1.19(m,2H)
[M+H]+: 427.0
WX028 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 8.86(s,1H),8.29(d,J=8.8 Hz,1H),7.07(br d,J=8.8 Hz,1H),5.11(m,1H),4.61(s,3H),2.87 - 2.78(m,2H),2.23 - 1.79(m,5H),1.32(br s,2H),1.18(br d,J=5.6 Hz,2H)
[M+H]+: 428.0
実施例29:WX029、WX029A、WX029B
ステップ1:化合物WX029-1の合成。
化合物BB-18(750 mg、1.46 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、トリエチルアミン(369.84 mg、3.65 mmol)および化合物中間体BB-15(1.62 g、5.12 mmol)をそれぞれ加え、混合物を40 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、水(100 mL)で洗浄した。有機相を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。高速分取クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル = 0~30%)、化合物WX029-1を得た。
ステップ2:化合物WX029の合成。
化合物WX029-1(40 mg、57.95 μmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、ジエチルアミン(355.00 mg、4.85 mmol、0.5 mL)を加え、反応液を25 ℃で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を20 mLのジクロロメタンで希釈し、20 mLの水および20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(中性法)で分離して、WX029を得た。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 8.07 - 7.96(m,1H),6.63(br d,J=8.4 Hz,1H),5.81(s,1H),4.15(br s,1H),3.47(m,1H),3.16 - 3.07(m,2H),2.85 - 2.73(m,1H),2.48 - 2.32(m,2H),2.21(s,3H),2.04(m,1H),1.99 - 1.63(m,8H)
ステップ3:化合物WX029A,WX029Bの合成。
化合物WX029(58 mg、123.94 μmol)を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム、DAICEL CHIRALPAK AD-H 250mm × 30mm、5 μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:40%-40%)で分離して、キラル異性体WX029AおよびWX029Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ5.922分、7.134分であり、比率は1:1である。
実施例30:WX030、WX030A、WX030B
ステップ1:化合物WX030-1の合成。
実施例29のWX029-1の合成方法を参照して、化合物BB-17から化合物WX030-1を合成した。
ステップ2:化合物WX030の合成。
実施例29のWX029の合成方法を参照して、化合物WX030-1から化合物WX030を合成した。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4) δ ppm 7.99 - 7.93(m,1H),6.79(s,1H),6.60 - 6.56(m,1H),4.96(s,1H),4.27(br s,1H),3.58 - 3.54(m,1H),3.16 - 3.08(m,2H),2.82 - 2.79(m,1H),2.54 - 2.46(m,2H),2.03(br s,2H),1.94 - 1.85(m,6H)
[M+H]+:522.1
ステップ3:化合物WX030A、WX030Bの合成。
化合物WX029(70 mg、134.12 μmol)を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム,DAICEL CHIRALPAK AS-H 250mm × 30mm、5 μm;移動相、A:二酸化炭素B:エタノール(0.1%のアンモニア水);勾配、B%:30%-30%)で分離して、キラル異性体WX030AおよびWX030Bを得ることができ、その保持時間はそれぞれ3.548分、3.847分であり、比率は1:1である。
ステップ1:化合物WX031-1の合成。
化合物WX006-4(50 mg、201.86 μmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、0 ℃でトリエチルアミン(51.07 mg、504.65 μmol)およびクロロぎ酸4-ニトロフェニル(48.82 mg、242.23 μmol)を加えた。反応液を25 ℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を直接濃縮乾固して、粗生成物の化合物WX031-1を得、直接次の反応に用いた。
ステップ2:化合物WX031の合成。
化合物WX031-1(80 mg、193.80 μmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(39.22 mg、387.60 μmol)および化合物BB-19(43.08 mg、290.70 μmol)を加えた。反応液を60 ℃に加熱し、14時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(中性法)で分離してWX031を得た。
ステップ1:化合物WX032の合成。
化合物WX006-4(100 mg、403.72 μmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(122.56 mg、1.21 mmol)および化合物の中間体BB-16(194.33 mg、524.83 μmol)をそれぞれ加え、混合物を5-20 ℃で16時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン(40 mL)で希釈し、水(50 mL)で洗浄した。有機相を飽和食塩水(50 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで分離、精製して(溶離液:ジクロロメタン/メタノール = 20:1)、化合物WX032を得た。この構造は、それらの可能な異性体も表す。
実施例32のステップ1の合成方法を参照して、ステップ1でBB-15を使用して、表7の実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
実施例32のステップ1の合成方法を参照して、ステップ1でWX002-1を使用して、表8の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
ステップ1:化合物WX036-1の合成。
断片BB-15のステップ5の合成方法を参照して、断片BB-1で中間体化合物WX036-1を得た。
ステップ2:化合物WX036-2の合成。
化合物BB-27(130 mg、240.27 μmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(72.94 mg、720.81 μmol)および化合物の中間体WX036-1(145.26 mg、480.54 μmol)をそれぞれ加え、混合物を20 ℃で15時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、水(50 mL)で洗浄した。有機相を飽和食塩水(50 mL × 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーで2回分離、精製して(溶離液:ジクロロメタン/メタノール = 20:1および石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)、化合物WX036-2を得た。
ステップ2:化合物WX036の合成。
化合物WX036-2(86 mg、122.12 μmol)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、ジエチルアミン(446.59 mg、6.11 mmol)を加え、反応液を20 ℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン(20 mL)で希釈し、水(20 mL)で洗浄した。有機相を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(中性法)で分離して、WX036を得、その構造は、それらの可能な異性体も表す。
実施例36のステップ2~3の合成方法を参照して、ステップ2で断片BB-16を使用して、表9の実施例37を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
ステップ1:化合物WX038-1の合成。
断片BB-4のステップ1の合成方法を参照して、BB-24およびBB-2を使用して、目的の化合物WX038-1を合成した。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm(br d,J=8.4 Hz,1H),7.40(br d,J=8.4 Hz,1H),4.01 - 3.78(m,2H),3.77 - 3.58(m,2H),3.44 - 3.30(m,1H),3.27 - 3.03(m,2H),3.01 - 2.87(m,1H),1.61(br s,1H),1.57 - 1.40(m,18H),1.34(s,5H),1.24(m,4H)
ステップ2:化合物WX038-2の合成。
断片BB-4のステップ2の合成方法を参照して、WX038-1を使用して、合目的の化合物WX038-2を合成した。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.82(m,1H),7.53 - 7.44(m,1H),4.18(m,1H),4.07 - 3.88(m,2H),3.82(m,2H),3.61(m,1H),3.40 - 3.22(m,1H),3.20 - 2.98(m,1H),1.61 - 1.60(m,1H),1.53(s,9H),1.50 - 1.33(m,18H)
ステップ3:化合物WX038-3の合成。
化合物WX038-2(0.85 g、1.49 mmol)をジクロロメタン(9 mL)およびトリフルオロ酢酸(3 mL)の混合溶剤に加え、混合液を25 ℃で1時間攪拌した。液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液をスピン乾燥して、粗生成物WX038-3を得、直接次の反応に用いた。
ステップ4:化合物WX038-4の合成。
化合物WX038-3(0.55 g、1.48 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH > 7に調節し、その後クロロぎ酸-9-フルオレニルメチルエステル(0.77 g、2.97mmol)を加え、混合液を25 ℃で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液を25 ℃でジクロロメタン(10 mL × 3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)、化合物WX038-4を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.89 - 7.66(m,5H),7.60 - 7.44(m,4H),7.44 - 7.34(m,5H),7.34 - 7.28(m,3H),7.23(m,1H),4.57 - 4.47(m,1H),4.47 - 4.30(m,2H),4.29 - 4.14(m,4H),4.06(br s,2H),4.01 - 3.91(m,1H),3.89 - 3.68(m,1H),3.64 - 3.43(m,2H),3.39 - 3.25(m,1H),3.23 - 3.11(m,1H),1.51(s,9H)
ステップ5:化合物WX038-5の合成。
化合物WX038-4(1.20 g、1.47 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、濃塩酸(7.35 mL)を加え、その後混合液を90 ℃で24時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーと液体クロマトグラフィーで反応の完了を検出し、反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した後、飽和NaHCO3溶液(30 mL)および酢酸エチル(30 mL)を加え、混合液を酢酸エチル(10 mL × 3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、WX038-5を得た。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 7.77(m,4H),7.59 - 7.46(m,4H),7.41(m,4H),7.34(m,5H),6.81(br s,1H),4.59(br s,2H),4.46 - 4.16(m,5H),3.94(m,3H),3.75 - 3.37(m,3H),3.30 - 3.11(m,1H),2.92(br s,1H), 2.13 - 2.08(m,2H).
ステップ6:化合物WX038-6の合成。
実施例29のステップ1の合成方法を参照して、ステップ1でWX036-1およびWX038-5を使用して、化合物WX038-6を合成することができる。
ステップ7:化合物WX038の合成。
実施例29のステップ2の合成方法を参照して、ステップ1でWX038-6を使用して、化合物WX038を合成することができる。
実施例29のステップ1~2の合成方法を参照して、ステップ1で異なる断片を使用して、表10の各実施例を合成することができる。表の構造は、それらの可能な異性体も表す。
実験例1:インビトロ活性評価
実験の目的:
IC50値を使用して、CXCR2に対する試験化合物の拮抗能力を評価した。
実験方法:
PathHunter(登録商標)のCXCR2 β-arrestin細胞(DiscoverX)を標準的な条件下で成長させ、白い壁の384マイクロウェルプレートにウェルあたり20マイクロウェルで接種した。試験前に、細胞を37 ℃で適切な時間インキュベートした。試験化合物を3倍希釈係数でDMSOで一連希釈して、連続希釈された8つ濃度の試験化合物を得た。試験の直前に、前述の連続希釈された試験化合物を試験緩衝液でさらに試験濃度の5倍に希釈した。5マイクロリットルのさらに希釈した試験化合物を細胞に加え、37 ℃で30分間インキュベートした。溶媒濃度は1%である。5マイクロリットルの6X EC80アゴニスト(CXCL8)バッファーを細胞に添加し、37 ℃で90分間インキュベートした。アッセイ信号は、15μl(50%v/v)のPathHunter検出混合液試薬を一度に添加し、その後1時間インキュベートすることで生成した。マイクロプレートは、PerkinElmer EnvisionTM装置の化学発光シグナルによって読み取られた。試験化合物の生物活性をCBISデータ分析キット(ChemInnovation、CA)で分析し、IC50値として表示した。実験結果を表12に示す。
結論:本発明の化合物は、CXCR2に対して強力な拮抗作用を有する。
実験例2:化合物の薬物動態評価
実験の目的:
C57BL/6マウス体内における試験化合物の薬物動態
実験材料:
C57BL/6マウス(オス、18-30 g、7~9週齢、Shanghai Lingchang Biotechnology Co.、Ltd.)
実験操作:
静脈内投与(1 mpk)は、媒体として1%DMSO/10%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン水溶液を含む製剤であり、胃内投与(5 mpk)は、媒体として1%DMSO/1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2% Tween 80水溶液を含む製剤である。動物実験の前に、すべての動物を絶食させ、投与の4時間後に餌を与え、すべての動物に自由に水を飲ませた。採血時点、静脈内投与群:0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間、胃内投与群:0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間。
全血サンプル(0.03 mL)を指定時間に伏在静脈から採取(または他の適切な採血部位)し、すべての血液サンプルをK2-EDTA抗凝固剤を含むラベル付きのプラスチック製遠心チューブに加えた。血液サンプルを採取した後、血漿を遠心分離によって分離し、すぐにドライアイスに入れ、サンプルを低温で保存した。すべてのサンプルの濃度をLC-MS/MSで分析し、最小検出限界は2 nMである。WinNonlinTMバージョン6.3(Pharsight、Mountain View、CA)薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して、平均血漿濃度を処理し、線形対数台形法を使用して薬物動態パラメータを計算した。
実験結果を表13に示す:
結論:本発明の化合物は、マウスの薬物動態の単一または部分的な指標を有意に改善することができる。
実験例3:化合物の薬物動態組織分布の評価
実験の目的:
Lewisラット体内における試験化合物の薬物動態組織分布
実験材料:
Lewisラット(オス、202-239 g、7~9週齢、北京VITALRIVER)
実験操作:
胃内投与(1 mpk)は、媒体として1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2% Tween 80水溶液を含む製剤である。動物実験の前に、すべての動物を一晩絶食させ、投与の4時間後に餌を与え、すべての動物に自由に水を飲ませた。採血時、Danirixin投与群:0.25、1、8時間、胃内投与群:0.5、1、4時間。
全血サンプル(0.2 mL)を所定の時間に伏在静脈から採取し(または他の適切な採血部位)、すべての血液サンプルをK2-EDTA抗凝固剤を含むラベル付きのプラスチック製遠心チューブに加えた。血液サンプルを採取した後、血漿を遠心分離によって分離し、すぐにドライアイスに入れ、サンプルを低温で保存した。すべてのサンプルをLC-MS/MSで分析し、最小検出限界は2 nMである。WinNonlinTMバージョン6.3(Pharsight、Mountain View、CA)薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを使用して、平均血漿濃度を処理し、線形対数台形法を使用して薬物動態パラメータを計算した。
実験結果を表14に示す:
結論:本発明の化合物は、ラット肺組織における分布比を有意に増加させた。
実験例4:PPE誘発COPDモデルに対する化合物の治療効果
実験の目的:
C57BL/6マウスのPPE誘発COPDモデルに対する試験化合物の治療効果。
実験材料:
動物:C57BL/6マウス(メス、17.5-18.5 g、6~8週齢)
薬物:ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)(sigma、0.068U/μL);図1、2、3の化合物1は、Danirixinであり、化合物2は、WX006Aである。
グループ分け:
(1)COPDモデルグループ(ブタ膵臓エラスターゼモデルグループ)
(2)PPE+ Danirixin(40mpk)
(3)PPE+ Danirixin(120mpk)
(4)PPE+ WX006A(4mpk)
(5)PPE+ WX006A(12mpk)
実験操作:
1.モデリング方法:舌の後にPPEドリップ。
2.投与方法:1%DMSO/1%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2% Tween 80水溶液を溶媒として使用し、投与量は200μL/匹、胃内投与。毎日投与、合計4週間投与。
3.実験の終点:29日目に、マウスを犠牲にし、サンプルを収集して、フローサイトメトリーを実施した。
フローサイトメトリー
投与4週間後、マウスの血液、気管支肺胞洗浄液、肺組織を採取し、炎症細胞の割合を測定した。
1)肺胞洗浄細胞:マウスを犠牲にし、首を解剖し、気管挿管のために気管を露出させた。1 mL 4 ℃冷硫酸塩緩衝液で洗浄し、3回洗浄し、洗浄液を混合した。1200 rpm/分で5分間遠心し、上清を捨てて細胞懸濁液を回収した。
2)マウスの血液と肺組織を採取し、血液の赤血球の溶解、洗浄した後、細胞懸濁液を製造し、肺組織を細かく細断し、I型コラゲナーゼで37 ℃で1.5時間消化し、ろ過、赤血球の溶解、洗浄後に細胞懸濁液を製造した。
3)カウントし、細胞懸濁液をフローチューブに分割した。
4)CD45、Ly6c、Ly6g、およびCD11bフロー型蛍光抗体を分割後にマークした。
5)細胞を洗浄した後、フローサイトメトリーを使用して、CD45 +細胞内の好中球と単球の割合を検出した。
実験データの結果を図1、2、および3に示す。PPE誘発マウスCOPDモデルで、本発明の化合物は、肺組織における好中球の割合を有意に阻害し、陽性対照であるDanirixinよりも優れていると結論付けられる。本発明の化合物およびDanirixin高用量(120 mpk)は、気管支肺胞洗浄液中の好中球対単球の比に対して有意な低減効果を有し、炎症に対して良好な阻害効果を示す。同時に、本発明の化合物は、低用量(4 mpk)でかなりの抗炎症効果を達成することができる。