JP2024514978A - ピペラジン誘導体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

ピペラジン誘導体及びその使用、具体的には、式(III)で示される化合物又は薬学的に許容される塩を提供する。JPEG2024514978000081.jpg61127

Description

本願は、出願日が2021年4月27日のCN202110461572X、出願日が2021年7月27日のCN2021108530383、出願日が2021年10月20日のCN202111223627X、出願日が2021年12月13日のCN202111521983Xの優先権を主張している。
本発明は、医薬の技術分野に関し、特にピペラジン誘導体及びその使用に関する。具体的には、式(III)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
メラノコルチン受容体はG-タンパク質共役受容体(GPCR)のサブファミリーに属しており、現在、メラノコルチンファミリーの5つの受容体サブタイプ、すなわちMC1R、MC2R、MC3R、MC4R、及びMC5Rがクローニングされ、特徴付けられており、様々な組織に分布している。これらはMSHなどの内因性アゴニストの受容体であり、活性化されるとその下流のcAMPシグナル伝達経路を起動でき、広範な生理機能を媒介し得る。その中でも、メラノコルチン1受容体(MC1R)は、主としてメラノサイト、単球及びマスト細胞で発現し、毛髪及び皮膚の色素沈着を媒介し、炎症を遮断する。MC2Rは脂肪細胞と副腎細胞で発現し、副腎でのステロイド産生を媒介する。MC3Rは脳、視床下部、心臓、腸や胎盤に存在し、生体内のエネルギー恒常性と炎症に関連している。MC5Rは広範囲の組織に存在し、外分泌腺系で作用すると考えられている。MC4Rは脳内で特異的に発現し、摂食行動、生体内のエネルギー恒常性や勃起機能を制御する。MC4R欠損マウスやヒトは重篤な肥満の表現型を示し、合成MC4Rアゴニストは多くの生物学的効果を有することが報告されている。初期には、MSHのような内因性アゴニストに基づいて、一連の合成ペプチドとペプチド類似体が開発された。NDP-MSHはMC1R、MC3R、MC4R、及びMC5Rに同時に作用する非選択的アゴニストであり、ラットモデルにおいて食物摂取と体重増加を減少させることが報告されている。シクロヘプタペプチドMT-IIはもう1つの非選択的特異的アゴニストであり、勃起不全の治療における治療的使用が臨床試験で実証されている。ブメノティド(BMT)は環状7-アミノ酸メラノコルチンペプチドの一種で、MC1R、MC3R、MC4Rのいずれにもアゴニスト作用があり、閉経前の女性の性欲障害の治療薬として2019年6月にFDAに承認された。Setmelanotideはポリペプチド選択的MC4Rアゴニストで、POMC、PCSK1やLEPRの欠乏に起因する遺伝性肥満の治療薬として2020年7月にFDAに承認された。これらの研究はMC4R標的薬の新たな一章を開いた。しかし、これらの研究はいずれもポリペプチド系分子であり、標的選択性が悪く、経口摂取ができないなどの欠点があるため、この分野の小分子選択的MCRアゴニストの研究は極めて大きな意義を持つ。
本発明は、以下から選択される、下記の式(III)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(ただし、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、-C(=O)NR、及び-CHC(=O)NRから選択され、前記C1~3アルキル及びC1~3アルコキシは、任意に、1、2又は3個のハロゲンで置換され、
各Rは、それぞれ独立して、C1~3アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル及びC1~3アルコキシから選択され、
はC1~4アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記C1~4アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、1、2又は3個のRで置換され、
及びRは、それぞれ独立して、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、-CN及びC1~3アルキルから選択され、
m、n及びtは、それぞれ独立して、0、1、及び2から選択され、
は、N及びCHから選択され、
前記「4~8員ヘテロシクロアルキル」又は「5~6員ヘテロアリール」中の「ヘテロ」は、それぞれ独立してO、NH、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を示す。)
本発明のいくつかの形態では、上記のR及びRは、それぞれ独立して、H、及び-CHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、-CF、-C(=O)NHCH、及び-CHC(=O)NHCHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、-CH及びシクロプロピルから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F、Cl及びBrから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、-CN、及び-CHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記のRは、t-ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、及びオキサビシクロオクチルから選択され、前記t-ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、及びオキサビシクロオクチルは、それぞれ独立して、任意に、1、2又は3個のRで置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明は、以下から選択される、下記式(III)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(ただし、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、-C(=O)NR、及び-CHC(=O)NRから選択され、前記C1~3アルキル及びC1~3アルコキシは、それぞれ独立して、任意に、1、2又は3個のハロゲンで置換され、
各Rは、それぞれ独立して、C1~3アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル及びC1~3アルコキシから選択され、
は、C1~4アルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記C1~4アルキル、フェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、1、2又は3個のRで置換され、
及びRは、それぞれ独立して、H及びC1~3アルキルから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、CNから選択され、
m、n及びtは、それぞれ独立して、0、1、及び2から選択され、
は、N及びCHから選択され、
前記「5~6員ヘテロシクロアルキル」又は「5~6員ヘテロアリール」中の「ヘテロ」は、それぞれ独立してO、NH、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を示す。)
本発明のいくつかの形態では、上記のR及びRは、それぞれ独立して、H、及び-CHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、-CF、-C(=O)NHCH、及び-CHC(=O)NHCHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、-CH及びシクロプロピルから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F、Cl及びBrから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記のRは、t-ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、前記t-ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、及びテトラヒドロピラニルは、それぞれ独立して、任意に、1、2又は3個のRで置換され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明は、以下から選択される、下記の式(II)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(ただし、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、-C(=O)NR、及び-CHC(=O)NRから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、C1~3アルキルから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル及びC1~3アルコキシから選択され、
及びRは、それぞれ独立して、H及びC1~3アルキルから選択され、
m、n及びtは、それぞれ独立して、0、1、及び2から選択され、
は、CH及びNから選択される。)
本発明のいくつかの形態では、上記のR及びRは、それぞれ独立して、H、及び-CHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、-C(=O)NHCH、及び-CHC(=O)NHCHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、-CHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F及びClから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明は、以下から選択される、下記の式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
(ただし、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、-C(=O)NR、及び-CHC(=O)NRから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、C1~3アルキルから選択され、
各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル及びC1~3アルコキシから選択され、
及びRは、それぞれ独立して、H及びC1~3アルキルから選択され、
m、n及びtは、それぞれ独立して、0、1、及び2から選択される。)
本発明のいくつかの形態では、上記のR及びRは、それぞれ独立して、H、及び-CHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、-C(=O)NHCH、及び-CHC(=O)NHCHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、-CHから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、上記の各Rは、それぞれ独立して、F及びClから選択され、他の変数は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの形態では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩では、化合物は以下の式で示される化合物から選択される。
(ただし、R、R、R、m、n及びtは本発明で定義された通りである。)
本発明のいくつかの形態では、前記化合物又はその薬学的に許容される塩では、化合物は以下の式で示される化合物から選択される。
(ただし、R、R、R、m、及びtは本発明で定義された通りである。)
本発明はまた、上記の各変数を任意に組み合わせた形態も含む。
本発明はまた、以下の式で示される化合物から選択される、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、以下の式で示される化合物から選択される、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、以下の式で示される化合物から選択される、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、MC4Rアゴニスト関連疾患を治療する薬物の製造における、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明のいくつかの形態では、上記のMC4Rアゴニスト関連疾患は、男性の勃起不全及び女性の性欲障害から選択される。
技術的効果
本発明の化合物は、MC4R受容体アゴニストとして、ヒトMC4R受容体に対して選択的にアゴニスト作用を有し、インビトロ試験において良好な活性を示し、ラット体内において良好な薬物動態特性を示し、高い脳/血液比で血液脳関門を通過して脳組織に到達し、高い薬物濃度を達成することができ、性機能障害などのMC4Rシグナル経路関連疾患の治療薬の開発に有用である。
定義及び説明
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を持つことを意図している。特定の用語や語句は、特に定義しない限り、不確かなものや不明瞭なものとみなされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が使用された場合、それに対応する商品又はその活性成分を指すことを意図している。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アナフィラキシー、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、合理的な利益/リスク比に見合ったヒト及び動物の組織との接触使用に適した化合物、材料、組成物及び/又は剤形を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、特定の置換基を有する本発明で見出された化合物と、比較的無害な酸又は塩基とから製造された本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒中で、十分な量の塩基を、このような化合物の中性形態と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウム塩又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液又は適当な不活性溶媒中で、十分な量の酸を、このような化合物の中性形態と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸塩、さらに、アミノ酸(例えばアルギニンなど)の塩、グルクロン酸などの有機酸の塩が含まれる。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含み、その結果、いずれかの塩基又は酸付加塩に変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸基又は塩基を含む母体化合物から合成することができる。一般的に、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒中で、又は両者の混合物中で、遊離の酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
本明細書で使用され、当技術分野でよく知られているように、「治療(treatment)」又は「治療(treating)」は、有益な又は望ましい結果(臨床的結果を含む)を得るための方法である。有益な又は望ましい臨床結果には、腫瘍の進行の減少、腫瘍のサイズの減少、腫瘍の成長速度の低下、腫瘍の浸潤及び転移の可能性の減少、1つ又は複数の症状又は病状の緩和又は改善、疾患の程度の低減、疾患の安定した(すなわち悪化しない)状態、疾患の伝播の予防、疾患の進行の遅延又は緩和、疾患状態の改善又は軽減、及び検出可能であるか検出不可能であるかを問わず、寛解(部分的又は全体的)が含まれるが、これらに限定されない。「治療(treatment)」又は「治療(treating)」は、治療を受けない場合に予想される生存期間よりも生存期間を延長することを意味することもある。
「医薬組成物」という用語は、1種又は複数種の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される補助物質との混合物を指す。医薬組成物の目的は、本願の化合物の有機体への投与を容易にすることである。
本願の化合物の治療用量は、例えば、治療の具体的な用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方箋を作成する医師の判断などによって定められる。医薬組成物中の本願の化合物の割合又は濃度は、用量、化学的特性(例えば、疎水性)、及び投与経路を含む様々な要因に依存して、固定されていなくてもよい。
「治療」という用語は、疾患又は疾患に関連する1つ又は複数の症状を改善又は除去するために、本明細書に記載された化合物又は製剤を投与することを意味し、以下を含む。
(i)疾患又は疾患の状態を抑制すること、すなわち、その発症を抑制すること。
(ii)疾患又は疾患の状態を緩和すること、すなわち、当該疾患又は疾患の状態を解消すること。
「治療有効量」という用語は、(i)特定の疾患、病状又は障害を治療し、(ii)特定の疾患、病状又は障害の1つ又は複数の症状を緩和、改善又は除去し、又は(iii)本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の1つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延させるための、本願に記載の化合物の使用量を指す。「治療有効量」を構成する本願の化合物の量は、当該化合物、疾患の状態及びその重篤性、投与方法、治療対象の哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者が自己の知識及び本開示の内容に基づいて定型的に決定することができる。
本願において別段の要求がない限り、明細書全体及びその後の特許請求の範囲において、「含む(comprise)」及びその英語のバリエーション、例えば「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」という用語は、「含むが限定されない」というオープンで包括的な意味として解釈される。
明細書全体において、「一実施形態」又は「実施形態」、又は「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という言及は、少なくとも1つの実施形態において、その実施形態に記載されたものに関連する特定の参照要素、構造、又は特徴を含むことを意味する。したがって、明細書全体の異なる場所に出現する「一実施形態において」又は「実施形態において」又は「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしもすべて同じ実施形態を指すとは限らない。さらに、特定の要素、構造、又は特徴は、1つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。
特に断らない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス-トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、及び互変異性体を含むことを意図している。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態を有していてもよい。本発明は、シス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、ならびにエナンチオマー又はジアステレオマーが濃縮された混合物などの他の混合物を含むすべてのこのような化合物を想定しており、これらの混合物はすべて本発明の範囲に属する。アルキルなどの置換基には、さらに不斉炭素原子が存在していてもよい。これらの異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に含まれる。
特に断らない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
特に断らない限り、「シス-トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことに起因するものである。
特に断らない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が2つ以上のキラル中心を有し、分子間が非鏡像の関係にある立体異性体を指す。
特に断らない限り、「(+)」は右旋性、「(-)」は左旋性、「(±)」はラセミを表す。
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。特に断らない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、室温において、異なる官能基異性体が動的に平衡しており、相互に急速に転化することを意味する。互変異性体が可能である場合(溶液中など)、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体(prototropic tautomer)(プロトトロピック互変異性体(prototropic tautomer)とも呼ばれる))は、ケトン-エノール異性化及びイミン-エナミン異性化のようなプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体(valence tautomer)は、一部の結合電子の再構成を伴う相互変換を含む。ケトン-エノールの互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オンの互変異性体間の相互変換である。
特に断らない限り、「1種の異性体に富む」、「異性体濃縮」、「1種のエナンチオマーに富む」、又は「エナンチオマー濃縮」という用語は、これらのうちの1種の異性体又はエナンチオマーの含有量が100%未満であり、その異性体又はエナンチオマーの含有量が60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、99%以上、99.5%以上、99.6%以上、99.7%以上、99.8%以上、又は99.9%以上であることを意味する。
特に断らない限り、「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」という用語は、2種の異性体又は2種のエナンチオマーの相対的百分率の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が90%であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が10%である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰量(ee値)は80%である。
光学活性な(R)-及び(S)-異性体、ならびにD及びL異性体は、キラル合成若しくはキラル試薬、又は他の従来技術により製造され得る。本発明の化合物の1種のエナンチオマーを得るためには、不斉合成により、又はキラル補助剤の誘導作用により製造することができ、ここで、得られるジアステレオマー混合物は分離され、補助基は、純粋な所望のエナンチオマーを提供するために開裂される。また、分子内に塩基性官能基(例えばアミノなど)又は酸性官能基(例えばカルボキシル)を含有する場合、適当な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、そのジアステレオマーを従来公知の方法で分割した後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的に、キラル固定相を用い、任意に化学的誘導法(例えば、アミンからのカルバミン酸塩の生成)と組み合わせたクロマトグラフィーを使用することによって達成される。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する1つ又は複数の原子上に、非自然比の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、トリチウム(H),ヨウ素-125(125I)又はC-14(14C)のような放射性同位体で化合物が標識されてもよい。また、例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成してもよく、重水素と炭素で構成される結合は通常の水素と炭素で構成される結合よりも更に堅牢であり、重水素化されていない薬物と比べ、重水素化薬物には、毒性や副作用が低減され、薬物の安定性が向上し、治療効果が高まり、薬物の生物半減期が長くなるなどの利点がある。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性の有無にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
「任意」又は「任意に」とは、後に説明されるイベント又は状態が発生する可能性があるが必ずしも発生しないことを意味し、この説明は、前記イベント又は状態が発生する場合と、発生しない場合とを含む。
「置換された」という用語は、特定の原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の1つ又は複数の水素原子が、重水素及び水素の変異体を含み得る置換基で置換されたことを意味する。置換基が酸素(すなわち=O)の場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。芳香族基上では酸素置換は起こらない。「任意に置換される」という用語は、別段の規定がない限り、置換されてもよいし、置換されなくてもよいことを意味し、置換基の種類及び数は化学的に達成可能な限り任意であってもよい。
任意の変数(例えばR)が化合物の組成又は構造中に1回以上出現する場合、その定義はそれぞれ独立している。したがって、例えば、1つの基が0~2個のRで置換されている場合、前記基は任意に2個までのRで置換されていてもよく、それぞれの場合のRは独立した選択肢を有している。さらに、置換基及び/又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
連結基の数が0の場合、例えば-(CRR)-では、この連結基が単結合であることを示す。
1つの変数が単結合から選択された場合、それにより連結される2つの基は直接連結されていることを示し、例えば、A-L-ZにおいてLが単結合を表す場合、その構造が実質的にA-Zであることを表す。
別段の規定がない限り、Cn~n+m又はC~Cn+mは、n~n+m個の炭素のうちの特定のもののいずれかを含み、例えば、C1~12は、C、C、C、C、C、C、C、C、C、C10、C11、及びC12を含み、また、n~n+mの範囲のいずれかを含み、例えば、C1~12は、C1~3、C1~6、C1~9、C3~6、C3~9、C3~12、C6~9、C6~12、及びC9~12などを含む。同様に、n員~n+m員は、環上の原子数がn~n+m個であることを意味し、例えば、3~12員環は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、また、n~n+mの範囲のいずれかを含み、例えば、3~12員環は、3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6~10員環などを含む。
別段の規定がない限り、「C1~4アルキル」という用語は、炭素原子1~4の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を表す。前記C1~4アルキルは、C1~2、C1~3及びC2~3アルキルなどを含み、これは、1価(例えば、メチル)、2価(例えば、メチレン)、又は多価(例えば、メチン)であってもよい。C1~4アルキルの例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル、イソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルを含む)などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「C1~3アルキル」という用語は、炭素原子1~3の直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を表す。前記C1~3は、C1~2及びC2~3アルキルなどを含み、これは、1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)、又は多価(例えばメチン)であってもよい。C1~3アルキルの例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル、イソプロピルを含む)などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「C1~3アルコキシ」という用語は、1個の酸素原子を介して分子の残りの部分に連結された炭素数1~3のアルキル基を表す。前記C1~3アルコキシは、C1~2、C2~3、C及びCアルコキシなどを含む。C1~3アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(n-プロポキシ、イソプロポキシを含む)などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「C3~6シクロアルキル」は、炭素原子3~6の飽和環状炭化水素基を表し、単環系及び二環系であり、前記C3~6シクロアルキルは、C3~5、C4~5及びC5~6シクロアルキルなどを含み、これは、1価、2価、又は多価であってもよい。C3~6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「4~8員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ4~8個の環原子からなる飽和環状基を表し、その1、2、3又は4個の環原子は、O、S及びNから独立して選択されたヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に第四級化され、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されてもよい(すなわち、NO及びS(O)、pは1又は2である)。単環系及び二環系を含み、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、この「4~8員ヘテロシクロアルキル」については、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分との連結位置を占めていてもよい。前記4~8員ヘテロシクロアルキルとしては、4~6員、5~6員、4員、5員、及び6員ヘテロシクロアルキルなどが含まれる。4~8員ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル(テトラヒドロチオフェン-2-イルとテトラヒドロチオフェン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(1-ピペリジル、2-ピペリジル、及び3-ピペリジルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニルと2-ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(3-モルホリニル、4-モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセプタニルなどが含まれる。
別段の規定がない限り、「5~6員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ5~6個の環原子からなる飽和環状基を表し、その1、2、3又は4個の環原子は、O、S及びNから独立して選択されたヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は任意に第四級化され、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されてもよい(すなわち、NO及びS(O)、pは1又は2である)。単環系及び二環系を含み、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、この「5~6員ヘテロシクロアルキル」については、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分との連結位置を占めていてもよい。前記5~6員ヘテロシクロアルキルは、5員及び6員ヘテロシクロアルキルを含む。5~6員ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル(テトラヒドロチオフェン-2-イル及びテトラヒドロチオフェン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、及び3-ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(3-モルホリニル、4-モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、本発明の用語「5~6員ヘテロ芳香環」と「5~6員ヘテロアリール」とは交換して使用することができ、「5~6員ヘテロアリール」という用語は、5~6個の環原子からなり、共役π電子系を有する単環を意味し、1、2、3又は4個の環原子がO、S及びNから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に第四級化され、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されてもよい(すなわち、NO及びS(O)、pは1又は2である)。5~6員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に連結されていてもよい。前記5~6員ヘテロアリールは、5員及び6員ヘテロアリールを含む。前記5~6員ヘテロアリールの例としては、ピロリル(N-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリルなどを含む)、ピラゾリル(2-ピラゾリル及び3-ピラゾリルなどを含む)、イミダゾリル(N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル及び5-イミダゾリルなどを含む)-イミダゾリルなど)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、及び5-オキサゾリルなどを含む)、トリアゾリル(1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、及び4H-1,2,4-トリアゾリルなど)、テトラゾリル、イソオキサゾリル(3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、及び5-イソオキサゾリルなど)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、及び5-チアゾリルなど)、フリル(2-フリル、及び3-フリルなどを含む)、チエニル(2-チエニル、及び3-チエニルなどを含む)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルなどを含む)、ピラジニルまたはピリミジニル(2-ピリミジニルおよび4-ピリミジニルなどを含む)が含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
本発明の化合物は、以下に挙げる具体的な実施形態、他の化学の合成方法と組み合わせて形成される実施形態、及び当業者によく知られている同等の代替形態を含む、当業者によく知られている様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には本発明の実施形態が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者によく知られた従来の方法によって構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に係わる場合には、当該絶対配置は当業者の従来技術の手段によって検証することができる。例えば単結晶X線回折法(SXRD)では、培養した単結晶をBruker D8 venture回折計で回折強度データを収集し、光源をCuKα放射とし、走査方式をφ/ω走査とし、関連データを収集した後、さらに直接法(Shelxs97)で結晶構造を解析することで、絶対配置を検証することができる。
本発明に使用される溶媒は、市販品として入手可能である。
化合物は当該分野の通常の命名原則に基づいて又はChemDraw(登録商標)ソフトウェアを使用して命名し、市販の化合物はサプライヤー目録の名称を採用する。
本発明は、以下の略語を採用する。EDTAはエチレンジアミン四酢酸を表す。cAMPは環状アデノシン一リン酸を表す。TMSはトリメチルシリルを表す。DCMはジクロロメタンを表す。THFはテトラヒドロフランを表す。TFAはトリフルオロ酢酸を表す。TEAはトリエチルアミンを表す。NaBH(OAc)は酢酸水素化ホウ素ナトリウムを表す。Meはメチルを表す。
以下では、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は、本明細書で詳細に説明され、その具体的な実施例の形態も開示されており、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改良が加えられることは、当業者にとって自明である。

参照例1
ステップ1:中間体1~3の合成
乾燥フラスコにt-ブチルアミン(33.41g、456.79mmol、2.24eq)及び中間体1-2(25g、203.8mmol、1eq)のDMSO(200mL)溶液を加えて、90℃で12時間撹拌した。反応液が濁り、凝縮水が滴下しなくなると、反応を終了した。反応液を静置して分液し、上層を採取して水(100mL)で洗浄し、有機相を静置して分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮し、中間体1-3を得た。H NMR(400MHz, CDOD)δ:1.97(s, 2H), 1.09(s, 9H), 0.07(s, 9H)。
ステップ2:中間体1の合成
乾燥フラスコに37%のホルムアルデヒド水溶液(16.52g、203.52mmol、1.41eq)及び中間体1-3(23g、114.34mmol、1eq)を加えて、0℃で炭酸カリウム(11.97g、86.61mmol、0.6eq)及びメタノール(13.87g、433.03mmol、3eq)を加えて、室温に徐々に昇温し、さらに1時間撹拌し、水相を除去し、炭酸カリウム(5.98g、43.3mmol、0.3eq)を加えて、反応を20℃で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に50mL水を加えて、0.5時間撹拌した後、静置して分液し、有機相を乾燥した後、減圧濃縮し、中間体1を得た。H NMR(400MHz, CDOD)δ:4.18(s, 2H), 3.35(s, 3H), 2.28(s, 2H), 1.12(s, 9H), 0.05(s, 9H)。
参照例2
ステップ1:中間体2-3の合成
乾燥フラスコに中間体2-1(50g、271.53mmol、1eq)のジクロロメタン(500mL)溶液を加えて、0℃で塩化オキサリル(75.82g、597.37mmol、52.29mL、2.2eq)及びDMF(0.99g、13.58mmol、1.04mL、0.05eq)を加えて、反応を15℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン(600mL)を加えて溶解し、0℃で塩化リチウム(57.55g、1.36mol、5eq)及びトリエチルアミン(137.36g、1.36mol、188.94mL、5eq)を加えて、最後に、中間体2-2(48.11g、271.49mmol、1eq)のジクロロメタン溶液を加えて、反応を20℃で12時間撹拌した。反応液を5%~10%のクエン酸水溶液でpH~7に調整し、静置して分液した後、水相にジクロロメタン(200mL×2)を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をメチルt-ブチルエーテル(100mL)に加えて、1時間ホモジネートした後、濾過して中間体2-3を得た。H NMR(400MHz, CDCl)δ:8.08-7.95(m, 2H), 7.76-7.70(m, 1H), 7.41-7.28(m, 5H), 7.00-6.89(m, 2H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.33-4.25(m, 2H), 3.44-3.30(m, 1H), 2.92-2.87(m, 1H)。
ステップ2:中間体2-4の合成
中間体2-3(40g、116.51mmol、1eq)及び中間体1(47.39g、139.81mmol、1.2eq)をジクロロメタン(400mL)に溶解し、撹拌しながらトリフルオロ酢酸(13.28g、116.51mmol、8.63mL、1eq)をゆっくりと滴下し、反応を15℃で1時間撹拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液200mLを加えて、静置して分液した後、水相をジクロロメタン(200mL×2)に加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をメチルt-ブチルエーテル(100mL)に加えて、ホモジネートし、中間体2-4を得た。H NMR(400MHz, CDCl)δ =7.49-7.43(m, 1H), 7.29-7.23(m, 3H), 7.11-7.09(m, 2H), 6.89-6.85(m, 1H), 6.82-6.79(m, 1H), 4.73-4.67(m, 1H), 4.34-4.28(m, 1H), 4.23-4.12(m, 3H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.24-3.20(m, 2H), 2.87-2.81(m, 2H), 2.76-2.71(m, 1H), 1.12(s, 9H)。
ステップ3:中間体2の合成
中間体2-4(23g、51.98mmol、1eq)をテトラヒドロフラン(160mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(5.45g、129.94mmol、2.5eq)及び水(80mL)を加えた。反応を15℃で12時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮した後、水(50mL)及び酢酸エチル(30mL×3)を加えて抽出し、水相を2N塩酸でpH~2に調整した後、直接減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に加えて、溶解し濾過し、有機相を減圧濃縮し、中間体2を得た。H NMR(400MHz, DMSO)δ =12.48(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 3.98-3.64(m, 3H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.23-3.17(m, 1H), 1.36(s, 9H)。
参照例3
ステップ1:中間体3-2の合成
反応フラスコに化合物3-1(2.0g、8.81mmol、1eq)及びジクロロメタン(2mL)を加えて、0℃で塩化オキサリル(2.46g、19.38mmol、1.70mL、2.2eq)及びDMF(32.19mg、440.42μmol、33.88μL、0.05eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酸クロライド粗製品を得、乾燥ジクロロメタン22mLに溶解し、上記の溶液にLiCl(1.90g、44.81mmol、917.56μL、5eq)及びトリエチルアミン(4.53g、44.81mmol、6.24mL、5eq)を加えてから、中間体2-2(1.59g、8.96mmol、1eq)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴下し、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を5%~10%のクエン酸水溶液でpH~7に調整し、静置して分液した後、水相をジクロロメタン(200ml×2)に加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製品を3級メチルエーテルにより室温でスラリー化した(100mL)後、濾過し、中間体3-2を得た。H NMR (400 MHz, CDCl) δ 7.83-7.92 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 4H), 7.31-7.331 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 3H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H, J =2.8, 13.2 Hz), 3.08-3.10 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J =9.6, 13.2 Hz)。
ステップ2:中間体3-3の合成
反応フラスコに中間体3-2(1.0g、2.59mmol、1eq)、中間体1(2.63g、7.77mmol、3.0eq及びジクロロメタン(10mL)を加えて、25℃でトリフルオロ酢酸(295.21mg、2.59mmol、191.69μL、1eq)をゆっくりと滴下し、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)に注入して、10分間撹拌後、静置して層を分離し、水相をジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。分取HPLCによって分離して精製し(カラム:Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm;移動相:[水(10mM 重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:45%~85%、10min)、中間体3-3を得た。H NMR (400 MHz, CDCl) δ 7.39-7.41 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 5H), 6.94-6.97 (m, 2H), 4.61-4.65 (m, 1H),4.08-4.10 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.05-3.33 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 3H),2.51-2.69 (m, 2H)。
ステップ3:中間体3の合成
反応フラスコに中間体3-3(0.8g、1.65mmol、1eq)及びテトラヒドロフラン(8mL)を加えて、その後、0℃で水酸化リチウム一水和物(207.46mg、4.94mmol、3.0eq)及び水(4mL)を加えて、反応液を25℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水(50mL)及び酢酸エチル(30mL×3)を加えて抽出し、有機相を捨てて、水相を2N塩酸でpH~2に調整した後、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に加えて、溶解し濾過し、濾液を減圧濃縮し、中間体3を得て、さらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 326.0 [M+H]
参照例4
ステップ1:中間体4-2の合成
乾燥フラスコに中間体4-1(5g、27.38mmol)及びDCM(50mL)を加えて、0℃で塩化オキサリル(7.65g、60.24mmol)及びDMF(200.13mg、2.74mmol)を順次加えて、20℃にゆっくりと昇温し、1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した後、酸クロライド粗製品を得、ジクロロメタン55mLで溶解させて得た溶液を0℃に冷却し、それにLiCl(5.80g、136.78mmol、2.80mL、5eq)、トリエチルアミン(13.84g、136.78mmol、19.04mL、5eq)及び中間体2-2(4.85g、27.36mmol、1eq)を順次加えて、約20℃に自然昇温し、12時間撹拌した。5%~10%のクエン酸水溶液でpH~7に調整し、静置して分液した後、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~4:1)によって中間体4-2を得た。MS m/z(ESI): 342.1 [M+H]
ステップ2:中間体4-3の合成
乾燥フラスコに中間体4-2(2g、5.85mmol)及び中間体1(2.38g、7.02mmol)のDCM(20mL)溶液を加えて、0℃で注射器を用いてトリエチルアミン(333.60mg、2.93mmol)及びトリフルオロ酢酸500mgをゆっくりと加えて、反応を15℃で12時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLを注入してpH~7にし、静置して分液した後、水相をジクロロメタン10mL×2に加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=1:0~10:1)によって分離して精製し、中間体4-3を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.12 - 7.25(m, 7 H), 6.93(dd, J =1.2, 6.8 Hz, 2 H), 4.62(m, 1 H), 4.05 - 4.21(m, 3 H), 3.85(q, J =8.0 Hz, 1 H), 3.33(t, J =9.2 Hz, 1 H), 3.18(t, J =8.0 Hz, 1 H), 3.04(dd, J =3.20, 13.60 Hz, 1 H), 2.80(br t, J =7.60 Hz, 1 H), 2.73(t, J =8.80 Hz, 1 H), 2.66(dd, J =8.8, 13.20 Hz, 1 H), 1.05(s, 9 H)。MS m/z(ESI): 441.3 [M+H]
ステップ3:中間体4の合成
乾燥フラスコに中間体4-3(300mg、680.33μmol)のTHF(2.4mL)溶液を加えて、LiOH.HO(71.37mg、1.70mmol)及びHO(1.2mL)を順次加えて、15℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水5mLを加えて、2N塩酸でpH~2に調整した後、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を乾燥した後、直接減圧濃縮し、中間体4を得た。MS m/z(ESI): 282.1 [M+H]
参照例4
ステップ1:中間体5-1の合成
乾燥フラスコに化合物11-1(1.6g、2.15mmol、52%純度、1eq)、テトラヒドロピラン-4-オン(431.15mg、4.31mmol、395.55μL、2eq)、ジクロロメタン(16mL)及び酢酸(0.5mL)を加えて、20℃で反応し、2時間撹拌し、その後、NaBH(OAc)(684.54mg、3.23mmol、1.5eq)を加えて20℃で保温し、撹拌を16時間持続し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLをゆっくりと加えてpH~7にし、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した後、有機相を併せて、乾燥して減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0~19:1)によって分離して精製し、中間体5-1を得た。MS m/z(ESI): 471.2 [M+H]
ステップ2:中間体5の合成
乾燥フラスコに中間体5-1(1.58g、1.98mmol、59%純度、1eq)及びTHF(15mL)を加えて、水酸化リチウム一水和物(207.83mg、4.95mmol、2.5eq)及び水(5mL)を加えて、反応を20℃で12時間撹拌し、減圧濃縮してTHFを除去し、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を捨てて、水相を2N塩酸でpH~5に調整した後、乾固まで減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン5mLに加えて抽出し、濾過し、得た濾液を減圧濃縮し、中間体5を得た。MS m/z(ESI): 312.2 [M+H]
実施例1
ステップ1:化合物1-3の合成
乾燥フラスコに化合物1-1(1.00g、4.67mmol、1eq)及び化合物1-2(737.25mg、4.67mmol、444.13μL、1eq)のトルエン(20mL)溶液を加えて、ナトリウムt-ブトキシド(672.66mg、7.00mmol、1.5eq)及びトリ-t-ブチルホスフィンパラジウム(238.47mg、466.62μmol、0.1eq)を加えて、100℃で12時間撹拌した。反応液を水(50mL)に加えて、酢酸エチル(30mL×3)を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、残留物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=100:0~80:20)によって分離して精製した。化合物1-3を得た。H NMR(400MHz, CDCl)δ:8.21(dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 1H), 6.61-6.59(m, 1H), 6.55(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51-4.32(m, 2H), 4.11-3.87(m, 2H), 3.22-3.03(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.22(d, J=6.8 Hz, 6H)。
ステップ2:化合物1-4のトリフルオロ酢酸塩の合成
乾燥フラスコに化合物1-3(0.30g、1.03mmol、1eq)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、13.12eq)を加えて、15℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物1-4のトリフルオロ酢酸塩を得て、さらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 192.3 [M+1]H NMR(400MHz, CDCl)δ:9.19-9.05(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.21-7.02(m, 2H), 4.48(s, 2H), 3.47(s, 4H), 1.50-1.26(m, 6H)。
ステップ3:化合物1の合成
化合物1-4(300mg、1.06mmol、1eq)及び中間体2(251.27mg、823.05μmol、0.78eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(214.30mg、2.12mmol、294.77μL、2eq)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物(673.84mg、1.06mmol、629.76μL、50%酢酸エチル溶液、1eq)を加えた。反応を15℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗製品を得、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 250*50mm*10μm;移動相:[水((0.05%アンモニア水+10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:50%~70%、10min)によって分離して精製した。化合物1を得た。MS m/z(ESI): 457.2 [M+1]H NMR(400MHz, DMSO)δ:8.14~8.09(m, 1H), 7.61-7.48(m, 2H), 7.19-7.01(m, 2H), 6.68-6.56(m, 2H), 4.45-4.27(m, 3H), 4.03-3.83(m, 2H), 3.53-3.17(m, 4H), 3.10-3.01(m, 1H), 2.89-2.78(m, 2H), 1.06(m, 9H), 1.04-1.01(m, 3H), 0.88-0.78(m, 3H)。
実施例2
ステップ1:化合物2-3の合成
乾燥フラスコに化合物1-1(0.50g、2.33mmol、1eq)及び化合物2-1(492.72mg、2.80mmol、266.48μL、1.2eq)のトルエン(10mL)溶液を加えて、ナトリウムt-ブトキシド(336.32mg、3.50mmol、1.5eq)及びトリ-t-ブチルホスフィンパラジウム(119.24mg、233.31μmol、0.1eq)を加えて、100℃で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=100:0~80:20)によって分離して精製した。化合物2-2を得た。H NMR(400MHz, CDCl)δ =8.09(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 6.54-6.51(m, 1H), 4.23(s, 2H), 4.08-3.78(m, 2H), 3.18(s, 2H), 1.51(s, 9H), 1.16(d, J=6.8 Hz, 6H)。
ステップ2:化合物2-3の塩酸塩の合成
乾燥フラスコに化合物2-2(0.40g、1.29mmol、1eq)及び酢酸エチル(4mL)を加えて、塩酸/酢酸エチル(4M、4mL、12.38eq)を加えて、15℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物2-3の塩酸塩を得、精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 210.3 [M+H]
ステップ3:化合物2の合成
化合物2-3の塩酸塩(400mg、1.91mmol、1eq)及び中間体2(541.55mg、1.91mmol、1eq)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(386.84mg、3.82mmol、532.11μL、2eq)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物(1.22g、1.91mmol、1.14mL、50%酢酸エチル溶液、1eq)を加えた。反応を15℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得た粗製品を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm;移動相:[水(10mM 重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:35%~65%、8分間)によって分離して精製し、化合物2を得た。MS m/z(ESI): 475.2 [M+H]H NMR(400MHz, DMSO)δ =8.12-8.08(m, 1H), 7.61-7.45(m, 2H), 7.16-7.00(m, 2H), 6.72-6.65(m, 1H), 4.34-4.21(m, 3H), 4.03-3.84(m, 2H), 3.52-3.43(m, 1H), 3.30-3.19(m, 2H), 3.07-3.02(m, 1H), 2.87-2.79(m, 3H), 1.06(s, 9H), 1.04-0.98(m, 2H)0.86(d, J=6.8 Hz, 2H), 0.77(d, J=6.8 Hz, 2H)。
実施例3

ステップ1:化合物3-2及び3-3の合成
15mL密閉管に化合物1-1(1.74g、8.11mmol、1.2eq)、化合物3-1(1.5g、6.76mmol、777.20μL、1eq)及びジオキサン(15mL)を加えて、その後、窒素保護下、25℃でKHMDS(1M、8.11mL、1.2eq)を加えて、反応液を100℃に昇温し、16時間撹拌した。反応液を降温して、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLに注入し、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=1:0~1:1)により精製し、化合物3-2及び化合物3-3を得た。MS m/z(ESI): 309 [M+H]
化合物3-2:H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.06 - 7.15(m, 2 H), 6.95 - 7.05(m, 2 H), 4.01(td, J=4.7, 2.3 Hz, 2 H), 2.89(ddd, J=9.5, 6.2, 3.2 Hz, 2 H), 2.69(br s, 2 H), 1.50(s, 9 H), 0.72(d, J=6.3 Hz, 6 H);
化合物3-3:H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.28 - 7.35(m, 1 H), 7.00 - 7.20(m, 0.5 H), 6.77 - 6.93(m, 2.5 H), 3.81(br, 0.3H+1.7H=2 H), 3.24(br s, 1.7 H), 3.11(br dd, J=12.8, 7.9 Hz, 1.7 H), 2.88 - 3.01(m, 0.3 H), 2.75(br s, 0.3 H), 1.56(s, 9 H), 0.93(d, J=6.4 Hz, 5 H), 0.78(d, J=6.1 Hz, 1 H)。
ステップ2:化合物3-4の塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物3-2(300mg、972.79μmol、1eq)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、0℃で塩化水素/酢酸エチル溶液(4M、12.16mL)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物3-4の塩酸塩を得た。さらに精製せずに、次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 209 [M+H]
ステップ3:化合物3の合成
反応フラスコに中間体2(150mg、529.45μmol、1eq)、化合物3-4の塩酸塩(275.68mg)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(267.88mg、2.65mmol、368.47μL、5eq)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物(505.38mg、794.18μmol、472.32μL、50%酢酸エチル溶液、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液に水50mL及びジクロロメタン150mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[水(HCl)-アセトニトリル];アセトニトリル%:10%~40%、10min)によって分離して精製し、化合物3の塩酸塩を得た。MS m/z(ESI): 474.4 [M+H]H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.67-8.13(m, 3 H), 7.16-7.45(m, 4 H), 4.55-4.58(m, 1 H), 4.00-4.07(m, 6 H), 3.61-3.67(m, 2 H), 3.25-3.30(m, 3 H),1.39(d, J =10 Hz, 9 H), 0.92-0.97(m, 6 H)。
実施例4
ステップ1:化合物4-1の塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物3-3(300mg、972.79μmol、1eq)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、0℃で塩化水素/酢酸エチル溶液(4M、12.16mL)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物4-1の塩酸塩を得た。さらに精製せずに、次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 209 [M+H]
ステップ2:化合物4の合成
反応フラスコに中間体2(150mg、529.45μmol、1eq)、化合物4-1の塩酸塩(250mg)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(267.88mg、2.65mmol、368.47μL、5eq)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物(505.38mg、794.18μmol、472.32μL、50%酢酸エチル溶液、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液に水50mL及びジクロロメタン150mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[水(HCl)-アセトニトリル];アセトニトリル%:10%~40%、10min)によって分離して精製し、化合物4の塩酸塩を得た。MS m/z(ESI): 474.4 [M+H]H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.68-7.86(m, 2 H), 7.08-7.34(m, 5 H), 3.97-4.05(m, 6 H), 3.48-3.52(m, 3 H), 3.28-3.49(m, 3 H), 1.39(d, J =5.2 Hz, 9 H), 0.81-0.95(m, 6 H)。
実施例5
ステップ1:化合物5-2の合成
反応フラスコに化合物1-1(500mg、2.33mmol、1eq)、化合物5-1(1.27g、4.67mmol、686.08μL、2eq)、ナトリウムt-ブトキシド(448.43mg、4.67mmol、2eq)及びトルエン(5mL)を加えて、窒素雰囲気下、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(238.47mg、466.63μmol、0.2eq)を加えて、反応液を100℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液に水10mL及びジクロロメタン(10mL)を加えて、分離した水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:石油エーテル:酢酸エチル=1:0~10:1)によって分離し、化合物5-2を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.53(d, J =8.80 Hz, 2 H), 7.00(br d, J =8.40 Hz, 2 H), 3.42 - 3.59(m, 6 H), 1.51(s, 9 H), 1.01(d, J =6.40 Hz, 6 H)。
ステップ2:化合物5-3の塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物5-2(300mg、837.06μmol、1eq)及びジクロロメタン(2mL)を加えて、その後、塩化水素の酢酸エチル溶液(4M、33.66mL、160.86eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。原料がなくなったときに、反応液を減圧濃縮し、化合物5-3の塩酸塩粗製品を得、精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 259 [M+H]
ステップ3:化合物5の合成
反応フラスコに中間体2(192.24mg、542.85μmol、1eq)、化合物5-3の塩酸塩(240mg、814.27μmol、1.5eq)及びジクロロメタン(10mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(274.65mg、2.71mmol、5eq)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物(518.17mg、814.27μmol、50%酢酸エチル溶液、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水20mL及びジクロロメタン20mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm;移動相:[水(10 mM 重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:55%~75%、10min)によって分離して精製し、化合物5を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.38 - 7.57(m, 3 H), 6.98(br dd, J =12, 8.8 Hz, 2 H), 6.70 - 6.91(m, 2 H), 3.33 - 4.06(m, 6 H), 2.81 - 3.32(m, 6 H), 1.14(s, 9 H), 0.89(br d, J =5.2 Hz, 3 H), 0.80(d, J =6.4 Hz, 3 H). MS m/z(ESI): 524 [M+H]
実施例6
ステップ1:化合物6-1の合成
マイクロ波管にブロモベンゼン(1.10g、7.00mmol、738.15μL、1.5eq)、化合物1-1(1.0g、4.67mmol、1eq)、カリウムt-ブトキシド(785.40mg、7.00mmol、1.5eq)及びジメチルスルホキシド(10mL)を加えて、120℃で0.5時間撹拌した。終了後、反応液を濾過し、濾液に水50mL及び酢酸エチル(10mL)加えて、抽出して分液し、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶離:石油エーテル:酢酸エチル=1:0~10:1)によって分離し、化合物6-1を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.28 - 7.33(m, 2 H), 7.09 - 7.18(m, 3 H), 3.80 - 4.06(m, 2 H), 2.99 - 3.16(m, 2 H), 2.72 - 2.92(m, 2 H), 1.50(s, 9 H), 0.78(d, J=6.4 Hz, 6 H)。
ステップ2:化合物6-2の塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物6-1(120mg、413.22μmol、1eq)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、その後、塩化水素の酢酸エチル溶液(4M、16.62mL、160.86eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物6-2の塩酸塩の粗製品を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 191.2 [M+H]
ステップ3:化合物6の塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物6-2の塩酸塩(94mg、494.00μmol、1eq)、中間体2(139.96mg、494.00μmol、1eq)及びジクロロメタン(2mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(249.94mg、2.47mmol、5eq)及び濃度50%のトリ-n-プロピルリン酸無水物酢酸エチル溶液(471.54mg、741.00μmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液に水20mL及びジクロロメタン20mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm;移動相:[水(HCl)-アセトニトリル];アセトニトリル%:10%~40%、10min)によって分離して精製し、化合物6の塩酸塩を得た。H NMR(CDCl, 400 MHz)δ 7.30-7.39(m, 1H), 7.21(br d, 2H, J =7.6 Hz), 7.08(br d, 1H, J =6.4 Hz), 6.9-7.0(m, 2H), 6.6-6.9(m, 2H), 4.2-4.5(m, 1H), 3.8-4.0(m, 1H), 3.5-3.7(m, 1H), 3.10-3.35(m, 1H), 3.0-3.2(m, 2H), 2.3-3.0(m, 6H), 1.06(br s, 9H), 0.4-0.7(m, 6H). MS m/z(ESI): 456.4 [M+H]
実施例7
ステップ1:化合物7-2の合成
反応フラスコに中間体2-3(2.0g、5.83mmol、1eq)、化合物7-1(1.66g、6.99mmol、1.2eq)及びDCM(20mL)を加えて、25℃でTFA(132.84mg、1.17mmol、86.26μL、0.2eq)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)に注入して、10分間撹拌後、静置して層を分離し、水相をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって分離して精製し、化合物7-2を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ 7.25-7.28(m, 5H), 7.19-7.20(m, 4H), 7.07-7.19(m, 2H), 6.70-6.78(m, 2H),4.60-4.61(m, 1H), 407-4.18(m, 4H), 3.56-3.68(m, 2H), 3.04-3.17(m, 3H), 2.67-2.71(m, 3H)。
ステップ2:化合物7-3の合成
反応フラスコに化合物7-2(1.3g、2.73mmol、1eq)及びTHF(13mL)を加えて、その後、0℃で水酸化リチウム一水和物(343.42mg、8.18mmol、3.0eq)及びHO(6mL)を加えて、反応液を25℃で4時間撹拌した。反応液を乾固まで減圧濃縮し、水(50mL)及び酢酸エチル(30mL×3)を加えて抽出し、水相を2N塩酸でpH=2に調整し、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に加えて、溶解し濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物7-3粗製品を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.57(br d, J =7.2 Hz, 2 H), 7.38-7.47(m, 4 H), 6.73 - 6.84(m, 2 H), 4.39(s, 2 H), 4.10 - 4.34(m, 1H), 3.67- 3.74(m, 3H), 3.26 -3.54(m, 2 H)。
ステップ3:化合物7-4の合成
反応フラスコに化合物3-4の塩酸塩(131.11mg、535.72μmol、1.0eq)、化合物7-3(170mg、535.72μmol、1.0eq)及びDCM(5mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(271.05mg、2.68mmol、372.83μL、5eq)及び濃度50%のトリ-n-プロピルリン酸無水物酢酸エチル溶液(511.37mg、803.58μmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液に水10mL及びジクロロメタン20mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~1:1)によって精製し、化合物7-4を得た。H NMR(CDCl, 400 MHz)δ 7.4-7.5(m, 1H), 7.3(m, 2H), 7.20-7.26(m, 2H), 7.2(m, 1H), 6.9-7.0(m, 4H), 6.7-6.8(m, 1H), 6.6-6.7(m, 1H), 4.48(tdd, J =2.4, 7.2, 10 Hz, 1H), 3.9-4.0(m, 1H), 3.6-3.8(m, 2H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.2-3.4(m, 1H), 3.0-3.2(m, 1H), 2.8-3.0(m, 3H), 2.4-2.7(m, 4H), 0.40-0.66(m, 6H)。
ステップ4:化合物7-5の塩酸塩の合成
反応フラスコにウェットPd/C(0.3g、10%パラジウム含有量)及び無水メタノール(20mL)を加えて、その後、化合物7-4(170mg、334.92μmol、1eq)及び濃塩酸(0.5mL)を加えて、40 psi H雰囲気下、40℃で3時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノール(30mL×2)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物7-5の塩酸塩粗製品を得、精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 418.2 [M+H]
ステップ5:化合物7の合成
反応フラスコに化合物7-5の塩酸塩(152mg、334.86μmol、1eq)、テトラヒドロピラン-4-オン(67.05mg、669.71μmol、61.51μL、2eq)、トリエチルアミン(67.77mg、669.71μmol、93.22μL、2eq)、DCM(10mL)及びAcOH(0.1mL)を加えて、反応液を25℃で2時間撹拌した後、NaBH(OAc)(106.45mg、502.28μmol、1.5eq)を加えて、さらに反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mLを加えて、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 45%~75%、10min)によって分離して精製し、化合物7を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.38 - 7.55(m, 1 H), 6.93 - 7.11(m, 4 H), 6.71 - 6.92(m, 2 H), 4.49 - 4.63(m, 1 H), 3.89 - 4.06(m, 3 H), 3.49 - 3.65(m, 1 H), 3.29 - 3.47(m, 3 H), 3.10 - 3.24(m, 1 H), 2.68 - 3.08(m, 5.5 H), 2.30 - 2.58(m, 2.5 H), 1.82(br d, J=11.0 Hz, 2 H), 1.62(br t, J=11.5 Hz, 2 H), 0.44 - 0.77(m, 6 H). MS m/z(ESI): 502.3 [M+H]
実施例8
ステップ1:化合物8の塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物3-4の塩酸塩(90.02mg、367.84μmol)、中間体3(200mg、367.84μmol)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、その後、TEA(186.11mg、1.84mmol)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物50%酢酸エチル溶液(351.12mg、551.76μmol)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水10mLを加えて、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm;移動相:[水(HCl)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 1%~35%、8min)によって分離して精製し、化合物8の塩酸塩を得た。 H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 10.8-12.0(m, 1H), 7.65(d, 2H, J =8.4 Hz), 7.50-7.56(m, 3H), 7.35-7.47(m, 3H), 4.41-4.55(m, 1H), 3.51-3.90(m, 11H), 1.38(s, 9H), 0.56-0.84(m, 6H). MS m/z(ESI): 516.2 [M+H]
実施例9
ステップ1:化合物9の合成
乾燥フラスコに中間体4(150mg、399.25μmol)、化合物3-4の塩酸塩(97.71mg、399.25μmol)及びジクロロメタン(5mL)溶液を加えて、次に、トリエチルアミン(121.20mg、1.20mmol)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物の酢酸エチル溶液(381.10mg、598.88μmol、50%)を加えて、25℃で12時間撹拌した。反応液に水5mL及びジクロロメタン5mLを加えて、3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を分取HPLC(カラム:Phenomenex C18 75*30mm*3μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:30%~80%、8min)によって分離し、化合物9を得た。H NMR(400 MHz, CDOD)δ ppm 7.36 - 7.44(m, 3 H), 7.31(s, 1 H), 6.90 - 7.16(m, 4 H), 4.36 - 4.48(m, 1 H), 3.63 - 3.72(m, 1 H), 3.40 - 3.58(m, 2 H), 3.08 - 3.27(m, 2 H), 2.62 - 3.05(m, 3 H), 2.40 - 2.57(m, 2 H), 1.52 - 1.65(m, 1 H), 1.18(s, 9 H), 0.71(d, J =6.0 Hz, 1 H), 0.62 - 0.69(m, 3 H), 0.46(d, J =6.4 Hz, 2 H)。MS m/z(ESI): 472.3 [M+H]
実施例10
ステップ1:化合物10-2の合成
反応フラスコに化合物10-1(2.0g、17.46mmol、1.56mL、1eq)、シクロプロピル硼酸(1.50g、17.46mmol、1eq)及びトルエン-HO(22mL、10:1)を加えて、その後、CsCO(17.07g、52.39mmol、3eq)を加えて、N雰囲気下、Pd(dppf)Cl(1.28g、1.75mmol、0.1eq)を加えて、110℃で16時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、水20mL及び20mL酢酸エチルを加えて、静置して層を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~10:1)にかけて、化合物10-2を得た。MS m/z(ESI): 121.1 [M+H]
ステップ2:化合物10-3の合成
反応フラスコにPtO(75.60mg、332.91μmol、0.05eq)及び酢酸(44mL)を加えて、その後、化合物10-2(0.8g、6.66mmol、1eq)を加えて、反応液をH(15 PSI)雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノール(30mL×2)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物10-3の酢酸塩粗製品を得、精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 127.1 [M+H]
ステップ3:化合物10-4の合成
反応フラスコに化合物10-3の酢酸塩粗製品(1.64g、8.81mmol、1eq)及び1,4-ジオキサン(50mL)及び HO(25mL)を加えて、その後、0℃で重炭酸ナトリウム(4.44g、52.83mmol、2.05mL、6eq)及びクロロギ酸ベンジル(751.05mg、4.40mmol、625.88μL、0.5eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)を加えて、静置して層を分離し、分液し、水相を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~1:1)によって精製し、化合物10-4を得た。 HNMR(CDCl, 400 MHz)δ 7.31-7.50(m, 6H), 5.10-5.18(m, 2H), 4.01-4.05(m, 2H), 2.91-2.97(m, 2H), 2.67-2.78(m, 2H), 1.77(br s, 1H), 0.71-0.75(m, 1H), 0.49-0.51(m, 2H), 0.18-0.30(m, 2H)。
ステップ4:化合物10-6の合成
反応フラスコに化合物10-4(500mg、1.92mmol、1eq)、化合物10-5(852.75mg、3.84mmol、441.84μL、2eq)、ナトリウムt-ブトキシド(369.15mg、3.84mmol、2eq)及びトルエン(5mL)を加えて、窒素雰囲気下、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(196.31mg、384.13μmol、0.2eq)を加えて、反応液を100℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン20mL及び水20mLを加えて、静置して層を分離し、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、粗製品を得、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~5:1)によって精製し、化合物10-6を得た。 HNMR(CDCl, 400 MHz)δ 7.33-7.39(m, 5H), 6.95(br d, J =6.8Hz, 4H), 5.13-5.23(m, 2H), 3.40-3.91(m, 4H), 3.00-3.30(m, 2H), 2.51-2.54(m, 1H), 0.89-0.90(m, 1H), 0.21-0.50(m, 1H), 0.18-0.20(m, 1H), - 0.08-0.1(m, 1H), - 0.28-0.26(m, 1H)。
ステップ5:化合物10-7の合成
反応フラスコにPd/C(0.3g、10% パラジウム含有量)及び酢酸エチル(20mL)を加えて、その後、化合物10-6(0.15g、423.23μmol、1eq)を加えて、反応液をH(15 psi)雰囲気下、25℃で4時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノール(100mL×2)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物10-7粗製品を得、精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 221.1 [M+H]
ステップ6:化合物10の合成
反応フラスコに化合物10-7(81mg、367.71μmol、1.0eq)、中間体2(130.22mg、367.71μmol、1eq)及びジクロロメタン(3mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(186.04mg、1.84mmol、5eq)及び50%トリプロピルホスホン酸無水物の酢酸エチル溶液(350.99mg、551.56μmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応終了後、水20mL及びジクロロメタン20mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:55%~75%、8min)によって分離して精製し、化合物10を得た。H NMR(CDCl, 400 MHz)δ 7.4-7.5(m, 1H), 6.9-7.0(m, 2H), 6.7-6.9(m, 4H), 3.8-4.1(m, 2H), 3.4-3.7(m, 4H), 3.1-3.3(m, 3H), 2.8-3.0(m, 3H), 2.2-2.5(m, 1H), 1.1-1.2(m, 9H), 0.6-0.9(m, 1H), -0.2-0.4(m, 3H), -0.4 - -0.2(m, 1H). MS m/z(ESI): 486.3 [M+H]
実施例11
ステップ1:化合物11-1の合成
反応フラスコにパラジウム炭素触媒(1.0g、10% パラジウム含有量)及びメタノール(30mL)を加えて、その後、化合物7-2(1.0g、2.10mmol、1eq)及び2mol/L 塩酸(0.5mL)を加えて、H(40 PSI)の作用により40℃で16時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノール(200mL×2)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物11-1を得た。 MS m/z(ESI): 387.1 [M+H]
ステップ2:化合物11-2の合成
反応フラスコに化合物11-1(500mg、1.29mmol、1eq)、3-クロルピリダジン塩酸塩(976.95mg、6.47mmol、5eq)及びDMSO(5mL)を加えて、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00g、7.76mmol、1.35mL、6eq)及びフッ化セシウム(196.56mg、1.29mmol、1eq)を加えて、反応液を100℃で16時間撹拌し、反応終了後、水150mLを加えて、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を併せて水100mLで洗浄し、その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~0:1)によって精製し、化合物11-2を得た。H NMR(CDCl, 400 MHz)δ 8.51-8.52(m, 1H), 7.14-7.41(m, 5H), 7.00-7.01(m, 2H), 6.80-6.82(m, 2H), 6.57-6.59(m, 1H), 4.62-4.66(m, 2H), 4.04-4.27(m, 5H), 3.63-3.80(m, 2H), 3.06-3.10(m, 1H), 2.64-2.69(m, 1H)。MS m/z(ESI): 465.2 [M+H]
ステップ3:化合物11-3の合成
反応フラスコに化合物11-2(110mg、236.83μmol、1eq)及びテトラヒドロフラン(4mL)を加えて、その後、0℃で水酸化リチウム一水和物(29.81mg、710.50μmol、3.0eq)及びHO(2mL)を加えて、反応液を25℃で4時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した後、水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、水相を2N塩酸でpH~5に調整した後、直接減圧濃縮し、化合物11-3を得た。さらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 306.1 [M+H]
ステップ4:化合物11の合成
反応フラスコに化合物3-4(100mg、480.14μmol、1eq)、化合物11-3(146.58mg、480.14μmol、1.0eq)及びDCM(2mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(242.92mg、2.40mmol、334.15μL、5eq)及びトリプロピルリン酸無水物の50%酢酸エチル溶液(458.31mg、720.20μmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で2時間撹拌した。反応液に水20mL及びジクロロメタン20mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相: [水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:35%~65%、8min)によって分離して精製し、化合物11を得た。 H NMR(CDCl, 400 MHz)δ 8.59-8.61(m, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.00-7.02(m, 1H), 6.95-6.98(m, 5H), 6.68-6.69(m, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 4.05-4.13(m, 3H), 3.69-3.90(m, 4H), 2.90-2.98(m, 2H), 2.17-2.7(m, 1H), 2.42-2.60(m, 1H), 0.65-0.77(m, 6H)。MS m/z(ESI): 496.3 [M+H]
実施例12


ステップ1:化合物12-1の合成
反応フラスコに化合物7-3(1.2g、3.78mmol、1eq)、トルエン(9mL)及びメタノール(1mL)を加えて、トリメチルシリルジアゾメタン(2M、5.67mL、3eq)を溶液に滴下し、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液に無色となるまで氷酢酸を滴下し、直接減圧濃縮後、水(20mL)を加えて、ジクロロメタン(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を収集し、減圧濃縮し、化合物12-1の酢酸塩粗製品を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 332.1 [M+H]
ステップ2:化合物12-2の合成
反応フラスコに化合物12-1の酢酸塩(0.61g、1.56mmol、1eq)及びパラジウム炭素触媒(1g、10% パラジウム含有量)を加えて、その後、メタノール(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加えて、H(40psi)雰囲気下、40℃で撹拌して4時間反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノール(200mL×2)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物12-2粗製品を得た。MS m/z(ESI): 242.0 [M+H]
ステップ3:化合物12-3の合成
反応フラスコに化合物12-2(80mg、265.53μmol、1eq)、2-フルオロ-5-シアノピリジン塩酸塩(126.40mg、1.04mmol、5eq)を加えて、その後、トルエン(1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を加えて、80℃、マイクロ波で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水(20mL)を加えて、ジクロロメタン(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を併せて、減圧濃縮後、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:0~2:1)によって精製し、化合物12-3を得た。MS m/z(ESI): 344.1 [M+H]
ステップ4:化合物12-4の合成
反応フラスコに化合物12-3(113mg、329.13μmol、1eq)及びテトラヒドロフラン(3mL)を加えて、その後、0℃で水酸化リチウム一水和物(41.43mg、987.40μmol、3.0eq)及びHO(1.5mL)を加えて、反応液を25℃で4時間撹拌した。水10mL、ジクロロメタン(10mL×3)を加えて抽出し、有機相を捨てて、水相を2M希塩酸でpH=2に調整し、減圧濃縮した。得た固体をジクロロメタン:メタノール=10:1の混合溶媒(10mL×3)で抽出し、濾過し、濾液を收集して、減圧下乾固まで蒸発乾燥し、化合物12-4粗製品を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.52 - 8.48(m, 1H), 7.85(dd, J =2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.50(m, 1H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 7.13 - 7.07(m, 1H), 6.64(br d, J =9.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.61(m, 6H)。MS m/z(ESI): 330.1 [M+H]
ステップ5:化合物12の合成
反応フラスコに化合物12-4(80mg、242.94μmol、1eq)、化合物3-4(83.94mg、291.53μmol、1.2eq)及びジクロロメタン(1mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(122.92mg、1.21mmol、169.07μL、5eq)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物の50%酢酸エチル溶液(231.90mg、364.41μmol、1.5eq)を加えて、25℃で16時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、粗製品を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:50%~80%、8min)によって分離して精製し、化合物12を得た。 H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.54 - 8.48(m, 1H), 7.90 - 7.84(m, 1H), 7.67 - 7.45(m, 1H), 7.40 - 7.21(m, 1H), 7.20 - 7.06(m, 4H), 7.04 - 6.97(m, 1H), 6.70 - 6.61(m, 1H), 4.31 - 4.14(m, 1H), 4.12 - 3.92(m, 4H), 3.89 - 3.78(m, 1H), 3.67 - 3.43(m, 2H), 3.04 - 2.82(m, 2H), 2.64 - 2.55(m, 2H), 0.68 - 0.50(m, 6H)。MS m/z(ESI): 520.3 [M+H]
実施例13
ステップ1:化合物13-1の合成
反応フラスコにジクロロメタン(20mL)を加えて、化合物11-1(600mg、1.55mmol、1eq)、フェニルホウ酸(378.67mg、3.11mmol、2eq)、Cu(OAc)(564.08mg、3.11mmol、2eq)及びトリエチルアミン(1.26g、12.42mmol、1.73mL、8eq)を順次加えて、反応液を25℃で6時間撹拌した。濾過し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗製品を得た。高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル =1:0~10:1)によって精製し、化合物13-1を得た。MS m/z(ESI): 463.2 [M+H]
ステップ2:化合物13-2の合成
反応フラスコにテトラヒドロフラン(1mL)及びHO(0.5mL)を加えて、化合物13-1(93mg、201.09μmol、1eq)を加えて、水酸化リチウム一水和物(25.31mg、603.26μmol、3eq)を加えて、その後、25℃で2hr撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水6mLを加えて、酢酸エチル(6mL×3)を加えて抽出し、有機相を捨てて、水相を2mol/L塩酸でpH~5に調整した後、乾固まで濃縮した。化合物13-2の塩酸塩を得、さらに精製せずに、次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 304.2 [M+H]
ステップ3:化合物13の合成
反応フラスコにジクロロメタン(5mL)を加えて、化合物13-2の塩酸塩(53mg、174.74μmol)、化合物3-4(53.46mg、205.33μmol、1.18eq)、トリエチルアミン(88.41mg、873.71μmol、121.61μL、5eq)及びトリ-n-プロピルリン酸無水物の50%酢酸エチル溶液(166.80mg、262.11μmol、1.5eq)を加えて、反応を25℃で16時間撹拌した。水10mL及びジクロロメタン10mLを加えて抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をHPLC(カラム:Phenomenex C18 80*40mm*3μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:40%~70%、8min)によって分離して精製し、化合物13を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ 7.38 - 7.24(m, 3H), 7.08 - 6.75(m, 7H), 6.62 - 6.59(m, 2H), 4.58 - 4.51(m, 1H), 4.25 - 4.09(m, 1H), 3.81 - 3.61(m, 6H), 3.05 - 2.81(m, 2H), 2.62 - 2.15(m, 2H), 0.81 - 0.61(m, 6H)。MS m/z(ESI): 494.3 [M+H]
実施例14
ステップ1:化合物14-1の合成
反応フラスコに化合物1-1(0.5g、2.33mmol、1eq)、4-ブロモ-1,2-ジフルオロベンゼン(540.32mg、2.80mmol、1.2eq)及びテトラヒドロフラン(10mL)を加えて、0℃で、窒素雰囲気下、KHMDS溶液(1M、2.80mL、1.2eq)をゆっくりと加えて、反応液を25℃にゆっくりと昇温し、4時間持続して撹拌した。反応液を減圧下乾固まで蒸発乾燥し、水30mL、ジクロロメタン(20mL×3)を加えて抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:1-20:1)によって分離して精製し、化合物14-1を得た。MS m/z(ESI):327.2 [M+H]
ステップ2:化合物14-2の合成
反応フラスコに化合物14-1(750mg、2.30mmol、1eq)及びジクロロメタン(3mL)を加えて、その後、0℃で塩化水素の酢酸エチル溶液(4M、11.49mL、20eq)を加えて、反応液を25℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物14-2の塩酸塩を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.71 - 9.21(m, 1H), 7.52 - 7.36(m, 1H), 7.34 - 7.16(m, 1H), 7.14 - 6.94(m, 1H), 3.49 - 2.65(m, 6H), 0.89 - 0.53(m, 6H)。MS m/z(ESI):227.1 [M+H]
ステップ3:化合物14の合成
反応フラスコに化合物14-2の塩酸塩(150mg、448.09μmol、1eq)、中間体5(220.73mg、537.71μmol、1.2eq)、トリエチルアミン(226.71mg、2.24mmol、311.84μL、5eq)、トリプロピルリン酸無水物の50%酢酸エチル溶液(427.72mg、672.13μmol、1.5eq)及びジクロロメタン(4mL)を加えて、その後、25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗製品を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相: [水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 40%~75%、8min)によって分離して精製し、化合物14を得た。HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.64 - 7.51(m, 1H), 7.37 - 7.26(m, 1H), 7.23 - 7.02(m, 3H), 6.83(br d, J =4.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.97(m, 1H), 3.95 - 3.79(m, 3H), 3.69 - 3.61(m, 1H), 3.54 - 3.39(m, 1H), 3.32 - 3.25(m, 2H), 3.23 - 3.04(m, 3H), 3.03 - 2.89(m, 2H), 2.83 - 2.58(m, 3H), 2.34 - 2.27(m, 1H), 1.77(br s, 2H), 1.47 - 1.32(m, 2H), 0.72(dd, J =4.6, 5.6 Hz, 3H), 0.64(dd, J =6.1, 12.6 Hz, 3H)。MS m/z(ESI):520.3 [M+H]
実施例15
ステップ1:化合物15-1の合成
乾燥フラスコに化合物1-1、p-クロロブロモベンゼン(1.34g、5.60mmol、1.2eq)、ナトリウムt-ブトキシド(896.86mg、9.33mmol、2eq)及びトルエン(10mL)を加えて、窒素雰囲気下、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(476.94mg、933.26μmol、0.2eq)を加えて、110℃で撹拌して20時間反応させた。室温に冷却した後、珪藻土で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~9:1)によって分離して精製し、化合物15-1を得た。MS m/z(ESI):325.2 [M+H]
ステップ2:化合物15-2の合成
乾燥フラスコに化合物15-1(255mg、400.35μmol)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、撹拌して溶解した。0℃に冷却して、塩化水素の酢酸エチル溶液(4M、5mL)を加えて、20℃で撹拌して1時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、化合物15-2の塩酸塩を得た。MS m/z(ESI): 225.1 [M+H]
ステップ3:化合物15の合成
乾燥フラスコに中間体5(166.62mg、497.72μmol)、化合物15-2塩酸塩(200mg、497.72μmol、1eq)、ジクロロメタン(2mL)を加え、最後に、トリエチルアミン(151.09mg、1.49mmol、3eq)及びトリプロピルリン酸無水物の50%酢酸エチル溶液(475.10mg、746.58μmol、1.5eq)を加え、20℃で撹拌して12時間反応させ、水10mLを加えて、(5mL×3)ジクロロメタンで水相を3回抽出し、有機相を併せて、乾燥して減圧濃縮し、粗製品を得、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm;有機相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 40%~60%、8min)によって精製し、化合物15を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ ppm 7.43 - 7.53(m, 1 H), 7.28(s, 1 H), 6.98(dd, J =16.0, 8.4 Hz, 2 H), 6.75 - 6.91(m, 2 H), 4.39 - 4.49(m, 1 H), 3.91 - 4.01(m, 3 H), 2.80 - 3.59(m, 12 H), 2.44 - 2.73(m, 3 H), 1.83(br d, J=11.6 Hz, 2 H), 1.26 - 1.29(m, 1 H), 0.72 - 0.77(m, 3 H), 0.53 - 0.68(m, 3 H)。MS m/z(ESI): 518.3 [M+H]
実施例16
ステップ1:化合物16-1の合成
反応フラスコに中間体4-2(1.6g、4.68mmol、1eq)、N-メトキシメチル-N-(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(1.67g、7.02mmol、1.5eq)及びジクロロメタン(16mL)を加えて、25℃でトリフルオロ酢酸(266.88mg、2.34mmol、173.30μL、0.5eq)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)に注入して、10分間撹拌後、静置して層を分離し、水相をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:0~5:1)によって分離して精製し、化合物16-1を得た。 H NMR(400 MHz, CDCl)δ 7.29 - 7.32(m, 5H), 7.21 - 7.27(m, 7H), 7.04 - 7.25(m, 2H), 4.64-4.66(m, 1H), 4.01 - 4.22(m, 4H), 3.60 - 3.73(m, 2H), 3.12 - 3.20(m, 3H), 2.66 - 2.75(m, 3H)。MS m/z(ESI): 475.2 [M+H]
ステップ2:化合物16-2の合成
反応フラスコにパラジウム炭素触媒(0.3g、10%パラジウム含有量)及び酢酸エチル(15mL)を加えて、その後、化合物16-1(500mg、1.05mmol、1eq)、臭化亜鉛(237.06mg、1.05mmol、52.68μL、1eq)を加えて、反応液をH(15 Psi)雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノール(200mL×2)で洗浄し、濾液を減圧濃縮し、化合物16-2粗製品を得、精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 385.1 [M+H]
ステップ3:化合物16-3の合成
反応フラスコに化合物16-2(0.4g、1.04mmol、1eq)、テトラヒドロピラン-4-オン(208.11mg、2.08mmol、190.93μL、2eq)、トリエチルアミン(210.34mg、2.08mmol、289.33μL、2eq)、ジクロロメタン(10mL)及び酢酸(0.1mL)を加えて、反応液を25℃で2時間撹拌した後、NaBH(OAc)(330.42mg、1.56mmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃でさらに16時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLを加えて、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー分離(ジクロロメタン:メタノール=1:0~10:1)にかけて、化合物16-3を得た。H NMR(400 MHz, CDCl)δ 7.20-7.31(m, 7H), 7.02-7.05(m, 2H), 4.70-4.72(m, 1H), 4.14-4.24(m, 3H), 3.97-4.01(m, 3H), 3.30-3.41(m, 2H), 3.23-3.25(m, 3H), 2.80-2.89(m, 1H), 2.69-2.78(m, 2H), 2.38-2.44(m, 1H), 1.78-1.81(m, 2H), 1.61-1.75(m, 2H)。MS m/z(ESI): 469.2 [M+H]
ステップ4: 化合物16-4の合成
反応フラスコに化合物16-3(96mg、204.70μmol、1eq)及びテトラヒドロフラン(4mL)を加えて、その後、0℃で水酸化リチウム一水和物(25.77mg、614.11μmol、3.0eq)及び水(2mL)を加えて、反応液を25℃で16時間撹拌し、反応液を直接減圧濃縮した後、水(10mL)を加えて、酢酸エチル(10mL×3)を加えて抽出し、水相を2N塩酸でpH~2に調整した後、直接減圧濃縮し、化合物16-4粗製品を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。MS m/z(ESI): 310.1 [M+H]
ステップ5: 化合物16の合成
反応フラスコに化合物16-4(63mg、203.37μmol、1.0eq)、化合物3-4の塩酸塩(68.62mg、244.04μmol、1.2eq)及びジクロロメタン(5mL)を加えて、その後、トリエチルアミン(102.89mg、1.02mmol、141.53μL、5eq)及びトリプロピルリン酸無水物の50%酢酸エチル溶液(194.12mg、305.05μmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で1時間撹拌した。水20mL及びジクロロメタン20mLを加えて、静置して層を分離した後、水相をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品を得、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 40%~75%、8min)によって分離して精製し、化合物16を得た。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.20 - 7.28(m, 4H), 6.88 -6.92(m, 4H), 4.44 - 4.50(m, 1H), 3.93(br s, 2H), 3.59- 3.80(m, 1H), 3.32 - 3.50(m, 3H), 3.00-3.28(m, 2H), 2.50 - 2.85(m, 5H), 2.35 - 2.41(m, 2H), 1.92-2.19(m, 1H), 1.65-1.82(m, 2H), 1.52-1.60(m, 1H), 1.45-1.48(m, 1H), 0.56- 0.65(m, 4H), 0.39(d, J =6.0 Hz, 2H)。MS m/z(ESI): 500.3 [M+H]
実施例17
ステップ1:化合物17の合成
乾燥フラスコに化合物7-5(300mg)、シクロブタノン(90.66mg、1.29mmol、96.65μL)、ジクロロメタン(10mL)及び酢酸(0.3mL)を加えて、2時間撹拌後、NaBH(OAc)(205.61mg、970.14μmol)を加えて、20℃で保温して10時間撹拌した。反応液にジクロロメタン10mL及び水10mLを加えて、水相をジクロロメタン(10mL×2)で2回抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムを乾燥した後、減圧濃縮し、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:50%~80%、8min)によって分離して精製し、化合物17を得た。H NMR (400 MHz, CDCl, 298 K) δ (ppm) =7.55 - 7.40 (m, 1H), 7.11-6.94 (m, 4H), 6.92 - 6.69 (m, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 2.68 (m, 8H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 4H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 3H), 0.67 - 0.48 (m, 3H). MS m/z(ESI): 472.1 [M+H]
実施例18
ステップ1:化合物18の合成
化合物7-5 100mg及びシクロヘキサノン(42.32mg、431.17μmol、44.68 μL)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、酢酸(0.3mL)を加えて2時間撹拌し、次に、NaBH(OAc)(68.54mg、323.38μmol)を加えて、20℃で保温して撹拌を10時間持続し、反応液にジクロロメタン10mL及び水10mLを加えて、抽出して分液し、水相をジクロロメタン(10mL×2)で2回抽出した。有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、分取HPLC(カラム:Phenomenex C18 80*40mm*3μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:40%~75%、8min)によって分離して精製し、化合物18を得た。H NMR (400 MHz, CDCl, 298 K) δ (ppm) =7.58 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.93 - 6.70 (m, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 3.46 - 2.18 (m, 10H), 2.01 - 1.65 (m, 5H), 1.38 - 1.15 (m, 5H), 0.75 - 0.68 (m, 3H), 0.67 - 0.48 (m, 3H)。MS m/z (ESI): 500.3 [M+H]
実施例19
ステップ1:化合物19の合成
化合物7-5 300 mg、8-オキソ-ビシクロ[3,2,1]オクタン-3-オン(122.39mg、970.14μmol、1.23mL)をDCM(10mL)及びAcOH(0.3mL)に溶解し、反応液を25℃で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)(205.61mg、970.14μmol)を加えて、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLを加えて、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1~0:1)によって精製し、化合物19を得た。H NMR (400 MHz, CDOD) δ (ppm) =7.44-7.45(m, 1H), 6.97-7.05 (m, 4H), 6.79-6.89 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.78-4.00 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.08-3.20(m, 1H), 2.75-2.95 (m, 5H), 2.42-2.60 (m, 2H),1.70-2.42(m, 9H)、0.63 - 0.73 (m, 4H), 0.45-0.46 (m, 2H)。 MS m/z (ESI): 528.1 [M+H]
実施例20
ステップ1:化合物20a及び化合物20bの合成
化合物7-5 500mg及び3-テトラヒドロフラノン(139.20mg、1.62mmol、1.23mLをDCM(10mL)及びAcOH(1mL)に溶解し、反応液を25℃で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)(342.69mg、1.62mmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLを加えて、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:C18(250*50mm*10μm);移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:45%~65%、10min)によって分離して精製した後、SFC(カラム:Phenomenex-Cellulose-2 (250mm*30mm,10μm);移動相:[超臨界CO -メタノール(0.1%アンモニア水含有)];メタノール(0.1%アンモニア水含有)%:30%~30%、5min)によって分離し、化合物20a及び化合物20bを得た。
SFC分析方法:カラム:Lux Cellulose-2,50×4.6mm I.D.,3μm;移動相:[超臨界CO-メタノール(0.1%イソプロピルアミン含有)];メタノール(0.1%イソプロピルアミン含有)%:50%~50%、3min。
化合物20a(保持時間=1.102 min, ee =99.7%):H NMR (400 MHz, CDCl) δ (ppm) =7.45- 7.52 (m, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 4H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.67 - 3.96 (m, 5H), 3.01 - 3.59 (m, 4H), 2.76 - 2.99 (m, 5H), 2.30 - 2.55 (m, 2H), 1.86-2.20 (m, 2H), 0.62-0.72 (m, 4H), 0.47-0.49 (m, 2H)。 MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]
化合物20b(保持時間=1.236 min, ee =99.5%):H NMR (400 MHz, CDCl) δ (ppm) =7.49 - 7.51 (m, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 4H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.67 - 3.96 (m, 5H), 3.01 - 3.59 (m, 4H), 2.76 - 2.99 (m, 5H), 2.30 - 2.55 (m, 2H), 1.86-2.20 (m, 2H), 0.62-0.72 (m, 4H), 0.47-0.48 (m, 2H). MS m/z (ESI): 488.1 [M+H]
実施例21
ステップ1:化合物21a及び化合物21bの合成
化合物7-5(500mg)及び2,2-二メチルテトラヒドロピラン-4-オン(207.24mg、1.62mmol、1.23mL、1.5eq)をDCM(10mL)及びAcOH(1mL)に溶解し、反応液を25℃で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)(342.69mg、1.62mmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLを加えて、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:C18(250*50mm*10μm);移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:50%~70%、10min)によって分離して精製した後、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OX(250mm*30mm,10μm);移動相:[超臨界CO-イソプロピルアルコール(0.1%アンモニア水含有)];イソプロピルアルコール(0.1%アンモニア水含有)%:25%~25%、5min)によって分離し、化合物21a及び化合物21bを得た。
SFC分析方法:カラム:Lux Cellulose-2, 50×4.6mm I.D.,3μm; 移動相:[超臨界CO -メタノール(0.1%イソプロピルアミン含有)];メタノール(0.1%イソプロピルアミン含有)%:50%~50%、3min)。
化合物21a(保持時間=1.027 min, ee =100%):H NMR (400 MHz, CDCl) δ (ppm) =7.48 - 7.51 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 4H), 6.77 - 6.87 (m, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 3.16 - 4.15 (m, 6H), 2.76-2.93 (m, 8H), 1.76 - 1.79 (m, 2H), 1.41-1.59(m, 2H), 1.22-1.25 (m, 6H), 0.62-0.72 (m, 4H), 0.49-0.50 (m, 2H)。MS m/z (ESI): 530.2 [M+H]
化合物21b(保持時間=1.090 min, ee =96%):H NMR (400 MHz, CDCl) δ (ppm) =7.48 - 7.51 (m, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 4H), 6.77 - 6.87 (m, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 3.16 - 4.15 (m, 6H), 2.76-2.93 (m, 8H), 1.76 - 1.79 (m, 2H), 1.41-1.59(m, 2H), 1.22-1.25 (m, 6H), 0.62-0.72 (m, 4H), 0.49-0.50 (m, 2H). MS m/z (ESI): 530.2 [M+H]
実施例22
ステップ1:化合物22a-22dの合成
化合物7-5(500mg)及び2-メチルテトラヒドロピラン-4-オン(246.07mg、2.16mmol、88.01μL、2eq)をDCM(5mL)及びAcOH(0.5mL)に溶解し、反応液を25℃で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)(342.69mg、1.62mmol、1.5eq)を加えて、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLを加えて、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品を分取HPLC(カラム:Phenomenex C18 75*30mm*3μm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%: 30%~65%、8min)によって分離して精製した後、Peak1(保持時間=2.932min、カラム:Xbridge C18 5μm 2.1*50mm;移動相:[水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:10%~80%、4.5min)及びPeak2(保持時間=3.172 min、カラム:Xbridge C18 5μm 2.1*50mm;移動相: [水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:10%~80%、4.5min)を得た。
Peak1をキラルHPLC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm);移動相:[n-ヘプタン-エタノール(0.1% イソプロピルアミン含有)];エタノール(0.1% イソプロピルアミン含有)%:20%~20%、10min)によって分離し、化合物22a及び化合物22bを得た。
SFC分析方法:カラム:Chiralpak IC-3,100×4.6mmI.D.,3μm;移動相:[n-ヘキサン-エタノール(0.1% イソプロピルアミン含有)];エタノール(0.1% イソプロピルアミン含有)%:20%~20%、6.0min)。
Peak2をSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm);移動相:[超臨界CO -イソプロピルアルコール(0.1%アンモニア水含有)];イソプロピルアルコール(0.1%アンモニア水含有)%:33%~33%、8min]によって分離し、化合物22c及び化合物22dを得た。
SFC分析方法:カラム:Chiralpak IC-3,100×4.6mm I.D.,3μm;移動相:[超臨界CO-イソプロピルアルコール(0.1%イソプロピルアミン含有)];イソプロピルアルコール(0.1%イソプロピルアミン含有)%:50%~50%、4.0min)。
化合物22a(保持時間=3.118min):H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) =7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.02 (m, 6H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 3H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.39 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.70 - 0.46 (m, 6H)。MS m/z (ESI): 516.2 [M+H]
化合物22b(保持時間=4.100min):H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) =7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.01 (m, 6H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 0.97 (m, 4H), 0.71 - 0.45 (m, 6H). MS m/z (ESI): 516.2[M+H]
化合物22c(保持時間=1.861min):H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) =7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.25 - 7.04 (m, 6H), 4.33 - 4.11 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.57 (m, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 3H), 0.71 - 0.44 (m, 6H) . MS m/z (ESI): 516.2 [M+H]
化合物22d(保持時間=1.984min):H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) =7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.26 - 6.97 (m, 6H), 4.31 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 3H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 3H), 0.69 - 0.45 (m, 6H) . MS m/z (ESI): 516.2 [M+H]
実施例23
ステップ1:化合物23-2の合成
反応フラスコに化合物23-1(20g、163.04mmol、22.75mL)、トリメチルクロロメチルシラン(532.69g、375.00mmol、43.81mL)及びDMSO(10mL)を加えて、反応液を90℃にゆっくりと加熱し、16時間持続して撹拌した。反応終了後、加熱装置を取り外し、反応液を冷却した後、静置して分液し、上層を採取して、有機相に酢酸エチル100mLを加えて溶解し、水(100mL×2)を加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。化合物23-2を得た。H NMR (400 MHz, CDCl, 298 K) δ (ppm) =1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (s, 6H), 0.81 - 0.75 (m, 3H), 0.02 (s, 9H)。
ステップ2:化合物23-3の合成
乾燥フラスコに37%ホルムアルデヒド水溶液(20.43g、251.77mmol)、メタノール (8.07g、251.77mmol、10.19mL)及び炭酸カリウム(34.80g、251.77mmol)を加えて、反応系を0℃に冷却し、化合物23-2(14.55g、83.92mmol)を加えて、室温に徐々に昇温し、さらに25℃で12時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液に水20mLを加えて、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物23-3を得、さらに精製せず、次のステップの反応に用いた(未反応の化合物23-2を含有しており、次のステップの反応に影響しない)。 H NMR (400 MHz, CDCl, 298 K) δ (ppm) =4.19 (s, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 3H), 1.88 - 1.87 (m, 3H), 1.37 - 1.34 (m, 3H), 1.16 (t, J =7.0 Hz, 3H), 1.09 - 1.07 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。
ステップ3:化合物23-4の合成
乾燥三つ口フラスコを準備して、化合物23-3(8.64g、13.11mmol)及び中間体2-3(1.5g、4.37mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.49g、13.11mmol、970.44μL)をゆっくりと滴下し、その後、反応を15℃で1時間撹拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液50mLを加えて、静置して分液した後、水相にジクロロメタン(50mL×2)を加えて抽出し、有機相を併せた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)によって勾配溶離し、得た溶離液を乾固まで濃縮し、メチルt-ブチルエーテル(10mL)を加えて2時間ホモジネートした後、濾過し、さらに石油エーテル-酢酸エチル(1:15)でホモジネートし、化合物23-4を得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) δ (ppm) =7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (t, J =8.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 6H), 0.82 (t, J =7.3 Hz, 3H)。MS m/z (ESI): 457.2 [M+H]
ステップ4:化合物23-5の合成
化合物23-4(0.71g、1.56mmol)をTHF(7mL)に溶解し、0℃でLiOH・HOのHO(3mL)溶液(195.77mg、4.67mmol)を加えて、反応液を25℃で4時間撹拌した。反応液を乾固まで減圧濃縮し、水(100mL)及び酢酸エチル(30mL×3)を加えて抽出し、有機相を捨てて、水相を2M希塩酸でpH 2に調整し、減圧濃縮した。化合物23-5を得た。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) δ (ppm) =7.99 - 7.65 (m, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 4.32 - 3.79 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 6H), 0.91 ( t, J =7.3 Hz, 3H)。MS m/z (ESI): 298.0 [M+H]
ステップ5:化合物23の合成
化合物3-4の塩酸塩(322.21mg)、化合物23-5(460mg、1.55mmol)及びトリエチルアミン(782.73mg、7.74mmol、1.08mL)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、プロピルリン酸無水物の50%酢酸エチル溶液(1.38mL、2.32mmol)を1滴ずつ加えて、25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、分取HPLC(カラム:Phenomenex C18 80*40mm*3μm;移動相:水(10mM重炭酸アンモニウム)-アセトニトリル];アセトニトリル%:40%~80%、8min)によって分離し、化合物23を得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) δ (ppm) =7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 6.99 (m, 6H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.57 (m, 5H), 2.47 - 2.28 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 6H), 0.88 - 0.78 (m, 3H), 0.70 - 0.45 (m, 6H)。MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]
生物学的試験
実験例1:MCR受容体のインビトロ活性試験
実験目的:細胞内cAMPシグナル変化の検出によって、MCRsに対する化合物のアゴニスト作用を評価した。
実験材料:
実験のステップ及び方法:
細胞を1×PBS+500μM IBMXで再懸濁させ、10μLの細胞懸濁液を384ウェルプレートに加え、細胞濃度を1ウェルあたり1×10個の細胞に調整した。予め調製された被検化合物溶液を加え、空白対照ウェルに同量のジメチルスルホキシドを加えた。試験プレートを300回転/minで1分間遠心分離し、37℃で30分間インキュベートした。cAMP-d2 5μLとcAMP-cry 抗体検出試薬5μLを加えた。試験プレートを300回転/分で1分間遠心分離し、室温で60分間インキュベートした。試験プレートをEnvision多機能マイクロプレートリーダに入れて読み取り、波長665/615nmについて検出した。実験結果を表2に示す。
結論:本発明の化合物は、ヒトMC4R受容体に対して選択的なアゴニスト作用がある。
実験例2:ラット血漿における薬物動態パラメータの測定
健康な6~9週齢SDラット4匹を選択し、ランダムに2匹ずつ2群に分けた。一方の群は5%DMSO+95%(10%HP-β-CD 水溶液)を溶媒とした被検化合物を静脈注射で投与し、他方の群は、50mMクエン酸緩衝液を溶媒とした被検化合物を胃内投与で投与し、pH=5であった。静脈群と胃内投与群の動物はいずれも投与後0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、24時間後に血漿サンプルを採取した。WinNonlinTMVersion 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)薬物動態ソフトウェアを使用して、LC-MS/MS法によってすべての生物サンプルの定量化分析を行い、関連する薬物動態パラメータをノンコンパートメントモデル線形対数台形法で計算した。AUC0~lastは、ゼロ時点から濃度検出可能な最後の時点までの血漿濃度-時間曲線下面積を表す。p.o.は経口投与、i.v.は静脈注射投与を表す。T1/2は半減期を表す。CLはクリアランス率を表す。Vdは見かけの分布容積を表す。AUC0~lastは曲線下面積を表す。Cmaxはピーク濃度を表す。Tmaxはピーク時間を表す。F%は経口バイオアベイラビリティーを表す。
実験結果
本発明の化合物の実験結果を表3に示す。
結論:本発明の化合物は、ラットにおいて良好な薬物動態特性を示す。
実験例3:ラットの脳組織における薬物濃度の測定
3.1 健康な6~9週齢SDラット6匹を選択し、静脈注射により化合物を投与した。投与後0.5時間目、2時間目、4時間目にそれぞれ2匹をランダムに選び、血漿と脳組織サンプルを採取し、LC-MS/MS法により全生物サンプルの定量化分析を行った。
本発明の化合物の実験結果を表4に示す。
BQL:検出限界を下回っており、NAは計算不可を表す。
3.2 健康な6~9週齢SDラット6匹を選択し、経口投与(溶媒は50mM citrate buffer solution、pH=5)により化合物を投与した。投与後0.5時間目、1時間目、4時間目にそれぞれ2匹をランダムに選び、血漿と脳組織サンプルを採取し、LC-MS/MS法により全生物サンプルの定量化分析を行った。
本発明の化合物の実験結果を表5に示す。
結論:本発明の化合物は、ラット体内で比較的に高い脳血液比で血液脳関門を通過して脳組織に入り、高い薬物濃度になることができる。
実験例4:インビトロMDCK-MDR1透過性試験
MDR1-MDCKII細胞(オランダがん研究所より)を96プレート(コーニングより)に細胞密度2.5×10細胞/mlで接種し、4~7日間培養して、共重合細胞単層を形成した。輸送用緩衝液として、4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸10mMを含むHank’s平衡塩緩衝液(pH7.40±0.05)を用いた。被検化合物の2μM濃度での双方向輸送を試験し、インキュベート系のDMSO濃度を1%以下に制御した。サンプルを加えた後、細胞プレートを37±1℃、5%CO、飽和湿度の条件下で150分間インキュベートした。LC-MS/MS法により全サンプルの定量化分析を行った。
みかけの浸透係数(Papp、cm/s)、排出率、及び回収率は、次の式を用いて計算された。
みかけの浸透係数(Papp、cm/s)は、次の式で計算された。
app=(dC/d)×V/(A×C
dC/dは、単位時間当たりの化合物の受容側の累積濃度(μM/s)であり、Vは、受容側の溶液の体積(トップ側とベース側の溶液の体積はそれぞれ0.075mLと0.250mLである)であり、Aは細胞単層の相対表面積(0.0804cm)であり、Cは、投与側における供試品の開始濃度(nM)又は対照品のピーク面積比である。
排出率は、次の式で計算された。
排出率=Papp(BA)/Papp(AB)
回収率は、次の式で計算された。
%回収率=1=100×[(V×C)+(V×C)]/(V×C
は、投与側における供試品の開始濃度(nM)又は対照品のピーク面積比であり、Vは、投与側の体積(トップ側0.075mL、ベース側0.250mL)であり、C及びCは、それぞれ、投与側及び受容側における供試品の最終濃度(nM)又は対照品のピーク面積比である。
本発明の化合物の実験結果を表6に示す。
結論:本発明の化合物は、良好な透過性と低い排出比を有する。

Claims (16)

  1. 式(III)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    (ただし、
    各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、-C(=O)NR、及び-CHC(=O)NRから選択され、前記C1~3アルキル及びC1~3アルコキシは、任意に、1、2又は3個のハロゲンで置換され、
    各Rは、それぞれ独立して、C1~3アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され、
    各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、-C1~3アルキル及びC1~3アルコキシから選択され、
    は、C1~4アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールから選択され、前記C1~4アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、4~8員ヘテロシクロアルキル及び5~6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、任意に、1、2又は3個のRで置換され、
    及びRは、それぞれ独立して、H及びC1~3アルキルから選択され、
    各Rは、それぞれ独立して、ハロゲン、-CN及びC1~3アルキルから選択され、
    m、n及びtは、それぞれ独立して、0、1又は2から選択され、
    は、N又はCHから選択され、
    前記「4~8員ヘテロシクロアルキル」又は「5~6員ヘテロアリール」中の「ヘテロ」は、それぞれ独立してO、NH、S及びNから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を示す。)
  2. 及びRは、それぞれ独立して、H、及び-CHから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 各Rは、それぞれ独立して、F、Cl、-CF、-C(=O)NHCH、及び-CHC(=O)NHCHから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 各Rは、それぞれ独立して、-CH及びシクロプロピルから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 各Rは、それぞれ独立して、F、Cl及びBrから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 各Rは、それぞれ独立して、-CN、及び-CHから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. はt-ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、及びオキサビシクロオクチルから選択され、前記t-ブチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、及びオキサビシクロオクチルは、それぞれ独立して、任意に、1、2又は3個のRで置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 以下の式で示される化合物から選択される、請求項1~6又は8~9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    (ただし、R、R、R、m、n及びtは、請求項1~6又は8~9のいずれか1項と同義である。)
  9. 以下の式で示される化合物から選択される、請求項1~4又は6~9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    (ただし、R、R、R、m、及びtは、請求項1~4又は6~9のいずれか1項と同義である。)
  10. 以下の式で示される化合物から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 化合物は以下の式で示される化合物から選択される、請求項12に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 化合物は以下の式で示される化合物から選択される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. MC4Rアゴニストに関連する疾患の治療における請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 前記MC4Rアゴニストに関連する疾患は、男性の勃起不全及び女性の性欲障害から選択される請求項15に記載の使用。
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