CN117355515A - 哌嗪衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
一类哌嗪衍生物及其应用，具体为式(III)所示化合物或药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权：
CN202110461572X，申请日：2021年4月27日；
CN2021108530383，申请日：2021年7月27日；
CN202111223627X，申请日：2021年10月20日；
CN202111521983X，申请日：2021年12月13日。
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一类哌嗪衍生物及其应用。具体涉及式(III)所示化合物及其药学上可接受的盐。
黑皮质素受体属于G-蛋白偶联受体(GPCR)的一个亚家族，目前已经克隆和表征了黑皮质素家族中的5个受体亚型，分别为MC1R，MC2R，MC3R，MC4R和MC5R，分布在不同的组织。它们是MSH等内源激动剂的受体，收到激活后可以启动其下游的cAMP信号转导途径，介导广泛的生理功能。其中黑皮质素1受体(MC1R)主要在黑素细胞、单核细胞和肥大细胞中表达，以介导毛发和皮肤的色素沉着，并阻断炎症。MC2R在脂肪细胞和肾上腺细胞中表达，以介导肾上腺中的类固醇生成。MC3R存在于脑、下丘脑、心脏、肠和胎盘中，并与能量体内稳态和炎症相关。MC5R存在于广范围的组织中，且被认为在外分泌腺系统中起作用。MC4R独特地在大脑中表达，并控制摄食行为、能量体内稳态和勃起功能。MC4R缺陷的小鼠和人类表现出严重肥胖症的表型，合成MC4R激动剂已被报道具有多种生物学效应。早期在MSH等内源激动剂的基础上发展出一系列合成肽和肽类似物。NDP-MSH是能够同时作用于MC1R、MC3R、MC4R和MC5R的非选择性激动剂，已被报道能够在大鼠模型中减少食物摄入和体重增加。环七肽MT-II是另一个非选择性特性激动剂，且已经在临床试验中证实了它用于治疗勃起功能障碍的治疗用途。布美诺肽(BMT)是一种环状7-氨基酸黑素皮质素肽，对MC1R、MC3R、MC4R均有激动作用，2019年6月经FDA批准用于治疗绝经前女性性欲障碍。Setmelanotide是一种多肽类选择性MC4R激动剂，2020年7月经FDA批准用于治疗POMC，PCSK1或LEPR缺乏引起的遗传性肥胖。这些研究为MC4R靶向药物揭开了新的篇章。但是上述研究都是多肽类分子，存在靶点选择性差，不能口服等缺点，因此本领域小分子选择性MCR激动剂的研究具有极大的意义。
发明内容
本发明提供了下式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
各R
1分别独立地选自卤素、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、-C(＝O)NR
aR
b和-CH
2C(＝O)NR
aR
b，所述C
1-3烷基和C
1- 3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；
各R
2分别独立地选自C
1-3烷基和C
3-6环烷基；
各R
3分别独立地选自卤素、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基；
R
4选自C
1-4烷基、苯基、C
3-6环烷基、4-8元杂环烷基和5-6元杂芳基，所述C
1-4烷基、苯基、C
3-6环烷基、4-8元杂环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R
c取代；
R
a和R
b各自独立地选自H和C
1-3烷基；
各R
c分别独立地选自卤素、-CN和C
1-3烷基；
m、n和t各自独立地选自0、1和2；
T
1选自N和CH；
所述“4-8元杂环烷基”或“5-6元杂芳基”中的“杂”表示1、2、3或4个分别独立地选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R
a和R
b各自独立地选自H和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
1分别独立地选自F、Cl、-CF
3、-C(＝O)NHCH
3和-CH
2C(＝O)NHCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
2分别独立地选自-CH
3和环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
3分别独立地选自F、Cl和Br，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
c分别独立地选自-CN和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、环丁基、环己基、四氢呋喃基和氧杂二环辛烷基，所述叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、环丁基、环己基、四氢呋喃基和氧杂二环辛烷基分别独立地任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
其他变量如本发明所定义。
本发明提供了下式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
各R
1分别独立地选自卤素、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、-C(＝O)NR
aR
b和-CH
2C(＝O)NR
aR
b，所述C
1-3烷基和C
1- 3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
各R
2分别独立地选自C
1-3烷基和C
3-6环烷基；
各R
3分别独立地选自卤素、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基；
R
4选自C
1-4烷基、苯基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基，所述C
1-4烷基、苯基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2或3个R
c取代；
R
a和R
b各自独立地选自H和C
1-3烷基；
各R
c分别独立地选自卤素、CN；
m、n和t各自独立地选自0、1和2；
T
1选自N和CH；
所述“5-6元杂环烷基”或“5-6元杂芳基”中的“杂”表示1、2、3或4个分别独立地选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R
a和R
b各自独立地选自H和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
1分别独立地选自F、Cl、-CF
3、-C(＝O)NHCH
3和-CH
2C(＝O)NHCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
2分别独立地选自-CH
3和环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
3分别独立地选自F、Cl和Br，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基和四氢吡喃基，所述叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基和四氢吡喃基分别独立地任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
其他变量如本发明所定义。
本发明提供了下式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
各R
1分别独立地选自卤素，C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、-C(＝O)NR
aR
b和-CH
2C(＝O)NR
aR
b；
各R
2分别独立地选自C
1-3烷基；
各R
3分别独立地选自卤素，C
1-3烷基和C
1-3烷氧基；
R
a和R
b各自独立地选自H和C
1-3烷基；
m、n和t各自独立地选自0、1和2；
T
1选自CH和N。
在本发明的一些方案中，上述R
a和R
b各自独立地选自H和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
1分别独立地选自F、Cl、-C(＝O)NHCH
3和-CH
2C(＝O)NHCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
2分别独立地选自-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
3分别独立地选自F和Cl，其他变量如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
各R
1分别独立地选自卤素，C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、-C(＝O)NR
aR
b和-CH
2C(＝O)NR
aR
b；
各R
2分别独立地选自C
1-3烷基；
各R
3分别独立地选自卤素，C
1-3烷基和C
1-3烷氧基；
R
a和R
b各自独立地选自H和C
1-3烷基；
m、n和t各自独立地选自0、1和2。
在本发明的一些方案中，上述R
a和R
b各自独立地选自H和-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
1分别独立地选自F、Cl、-C(＝O)NHCH
3和-CH
2C(＝O)NHCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
2分别独立地选自-CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R
3分别独立地选自F和Cl，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
其中，R
1、R
2、R
3、m、n和t如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
其中，R
1、R
3、R
4、m和t如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗MC4R激动剂相关疾病的药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述MC4R激动剂相关疾病选自男性勃起障碍和女性性欲障碍。
技术效果
作为MC4R受体激动剂，本发明化合物对人MC4R受体具有选择性的激动作用，体外试验中体现出良好的活性，本发明化合物在大鼠体内表现出良好的药代动力学性质，能够以较高的脑血比穿透血脑屏障进入脑组织，并达到较高的药物浓度，可被用于开发治疗性功能障碍等MC4R信号通路相关疾病的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
如本文所用并且如在本领域中所熟悉的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益的或所 期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或所期望的临床结果可以包括但不限于：减少肿瘤进展、减小肿瘤大小、降低肿瘤生长速率、减少肿瘤侵袭和转移潜能、缓解或改善一种或更多种症状或病况、降低疾病程度、稳定(即不恶化)的疾病状态、预防疾病传播、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态，以及缓解(不论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”还可以意指与如果不接受治疗而预期的存活期相比延长存活期。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋 混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明，相邻两个手性原子上的直形实线键
和直形虚线键
表示相对构型，例如，
表示四氢吡咯的两个手性碳上连接的基团处于反式位置，即表示
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或 者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C
1-12包括C
1- 3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“C
1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-4烷基包括C
1-2、C
1-3和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C
3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C
3-6环烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“4-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-8元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和 2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明采用下述缩略词：EDTA代表乙二胺四乙酸；cAMP代表环腺苷酸；TMS代表三甲基硅基；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；TFA代表三氟乙酸；TEA代表三乙胺；NaBH(OAc)
3代表醋酸硼氢化钠；Me代表甲基。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1
合成路线：
步骤1：中间体1-3的合成
在干燥的瓶子中加入叔丁胺(33.41g，456.79mmol，2.24eq)和中间体1-2(25g，203.8mmol，1eq)的DMSO(200mL)溶液，90℃搅拌12小时。反应液变浑浊且没有冷凝液滴下则反应结束。反应液静置分液，取上层用水(100mL)洗涤，静置分液有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到中间体1-3。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ：1.97(s，2H)，1.09(s，9H)，0.07(s，9H).
步骤2：中间体1的合成
在干燥的瓶中加入37％的甲醛水溶液(16.52g，203.52mmol，1.41eq)和中间体1-3(23g，114.34mmol，1eq)，0℃下加入碳酸钾(11.97g，86.61mmol，0.6eq)和甲醇(13.87g，433.03mmol，3eq)，慢慢升温至室温继续搅拌1小时后移除水相，加入碳酸钾(5.98g，43.3mmol，0.3eq)反应在20℃搅拌12小时。将反应液过滤，滤液加入50mL水搅拌0.5小时后静置分液，有机相干燥后减压浓缩得到中间体1。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ：4.18(s，2H)，3.35(s，3H)，2.28(s，2H)，1.12(s，9H)，0.05(s，9H).
参考例2
合成路线：
步骤1：中间体2-3的合成
在干燥的瓶中加入中间体2-1(50g，271.53mmol，1eq)的二氯甲烷(500mL)溶液，0℃加入草酰氯(75.82g，597.37mmol，52.29mL，2.2eq)和DMF(0.99g，13.58mmol，1.04mL，0.05eq)，反应在15℃搅拌1小时。反应液减压浓缩后加入二氯甲烷(600mL)溶解，0℃加入氯化锂(57.55g，1.36mol，5eq)和三乙胺(137.36g，1.36mol，188.94mL，5eq)，最后加入中间体2-2(48.11g，271.49mmol，1eq)的二氯甲烷溶液，反应在20℃搅拌12小时。反应液用5％～10％的柠檬酸水溶液调节pH～7，静置分液后水相加入二氯甲烷(200mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残存物加入甲基叔丁基醚(100mL)匀浆1小时后过滤得到中间体2-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ：8.08-7.95(m，2H)，7.76-7.70(m，1H)，7.41-7.28(m，5H)，7.00-6.89(m，2H)，4.88-4.82(m，1H)，4.33-4.25(m，2H)，3.44-3.30(m，1H)，2.92-2.87(m，1H).
步骤2：中间体2-4的合成
将中间体2-3(40g，116.51mmol，1eq)和中间体1(47.39g，139.81mmol，1.2eq)溶于二氯甲烷(400mL)，搅拌下缓慢滴加三氟乙酸(13.28g，116.51mmol，8.63mL，1eq)，反应在15℃搅拌1小时。反应结束后加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，静置分液后水相加入二氯甲烷(200mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残存物加入甲基叔丁基醚(100mL)匀浆得到中间体2-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝7.49-7.43(m，1H)，7.29-7.23(m，3H)，7.11-7.09(m，2H)，6.89-6.85(m，1H)，6.82-6.79(m，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.34-4.28(m，1H)，4.23-4.12(m，3H)，3.39-3.35(m，1H)，3.24-3.20(m，2H)，2.87-2.81(m，2H)，2.76-2.71(m，1H)，1.12(s，9H).
步骤3：中间体2的合成
将中间体2-4(23g，51.98mmol，1eq)溶于四氢呋喃(160mL)，加入一水合氢氧化锂(5.45g，129.94mmol，2.5eq)和水(80mL)。反应在15℃搅拌12小时。将反应液直接减压浓缩后加入水(50mL)和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水相用2N盐酸调节pH～2后直接减压浓缩，残存物加入二氯甲烷(50mL)溶解和过滤，有机相减压浓缩得到中间体2。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.48(s，1H)，7.82(s，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)， 3.98-3.64(m，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.23-3.17(m，1H)，1.36(s，9H)。
参考例3
合成路线：
步骤1：中间体3-2的合成
向反应瓶中加入化合物3-1(2.0g，8.81mmol，1eq)和二氯甲烷(2mL)，在0℃加入草酰氯(2.46g，19.38mmol，1.70mL，2.2eq)和DMF(32.19mg，440.42μmol，33.88μL，0.05eq)，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到酰氯粗品，溶于22mL干燥的二氯甲烷中，向上述溶液中加入LiCl(1.90g，44.81mmol，917.56μL，5eq)和三乙胺(4.53g，44.81mmol，6.24mL，5eq)，再滴入中间体2-2(1.59g，8.96mmol，1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液用5％～10％的柠檬酸水溶液调节pH～7，静置分液后水相加入二氯甲烷(200ml×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗产品用叔甲醚室温打浆(100mL)后过滤得到中间体3-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.83-7.92(m，2H)，7.47-7.51(m，4H)，7.31-7.331(m，2H)，7.21-7.24(m，3H)，4.76-4.80(m，1H)，4.18-4.21(m，1H)，3.35(dd，1H，J＝2.8，13.2Hz)，3.08-3.10(m，1H)，2.83(dd，1H，J＝9.6，13.2Hz)。
步骤2：中间体3-3的合成
向反应瓶中加入中间体3-2(1.0g，2.59mmol，1eq)，中间体1(2.63g，7.77mmol，3.0eq)和二氯甲烷(10mL)，在25℃缓慢滴加三氟乙酸(295.21mg，2.59mmol，191.69μL，1eq)，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(30mL)搅拌10分钟后，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：45％-85％，10min)，得到中间体3-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.39-7.41(m，2H)，7.17-7.23(m，5H)，6.94-6.97(m，2H)，4.61-4.65(m，1H)，4.08-4.10(m，1H)，3.84-3.86(m，1H)，3.34-3.36(m，1H)，3.05-3.33(m，2H)，2.71-2.81(m，3H)，2.51-2.69(m，2H)。
步骤3：中间体3的合成
向反应瓶中加入中间体3-3(0.8g，1.65mmol，1eq)和四氢呋喃(8mL)，然后在0℃加入一水合氢氧化锂(207.46mg，4.94mmol，3.0eq)和水(4mL)，反应液在25℃搅拌4小时。将反应液减压浓缩后加入水(50mL)和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，弃去有机相，水相用2N盐酸调节pH～2后减压浓缩，残存物加入二氯甲烷(50mL)溶解和过滤，滤液减压浓缩，得到中间体3，不经进一步纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：326.0[M+H]
+。
参考例4
中间体4
合成路线：
步骤1：中间体4-2的合成
向干燥的瓶子中加入中间体4-1(5g，27.38mmol)和DCM(50mL)，0℃依次加入草酰氯(7.65g，60.24mmol)和DMF(200.13mg，2.74mmol)，缓慢升温至20℃搅拌1小时，将反应液减压浓缩后得到酰氯粗品，用55mL二氯甲烷溶解后得到的溶液，冷却到0℃并向其中依次加入LiCl(5.80g，136.78mmol，2.80mL，5eq)、三乙胺(13.84g，136.78mmol，19.04mL，5eq)和中间体2-2(4.85g，27.36mmol，1eq)，自然升温至20℃左右搅拌12小时。用5％～10％的柠檬酸水溶液调节pH～7，静置分液后水相加入二氯甲烷(20mL×3)萃取并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～4∶1)得到中间体4-2。MS m/z(ESI)：342.1[M+H]
+。
步骤2：中间体4-3的合成
向干燥的瓶子中加入中间体4-2(2g，5.85mmol)和中间体1(2.38g，7.02mmol)的DCM(20mL)溶液，在0℃用注射器缓慢加入三乙胺(333.60mg，2.93mmol)和500mg三氟乙酸，反应在15℃搅拌12hr。向反应液中倒入20mL饱和碳酸氢钠溶液至pH～7，静置分液后水相加入二氯甲烷10mL×2萃取，有机相用无水硫酸钠干燥减压浓缩。经快速硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0～10∶1)得到中间体4-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 7.12-7.25(m，7H)，6.93(dd，J＝1.2，6.8Hz，2H)，4.62(m，1H)，4.05-4.21(m，3H)，3.85(q，J＝8.0Hz，1H)，3.33(t，J＝9.2Hz，1H)，3.18(t，J＝8.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝3.20，13.60Hz，1H)，2.80(br t，J＝7.60Hz，1H)，2.73(t，J＝8.80Hz，1H)，2.66(dd，J＝8.8，13.20Hz，1H)，1.05(s，9H)。MS m/z(ESI)：441.3[M+H]
+。
步骤3：中间体4的合成
向干燥的瓶子中加入中间体4-3(300mg，680.33μmol)的THF(2.4mL)溶液，依次加入LiOH.H
2O(71.37mg，1.70mmol)和H
2O(1.2mL)，15℃搅拌3hr。将反应液减压浓缩后加入5mL水并用2N盐酸调节pH～2后，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相干燥后直接减压浓缩得到中间体4。MSm/z(ESI)：282.1[M+H]
+。
参考例4
中间体5
合成路线：
步骤1：中间体5-1的合成
向干燥的瓶子中加化合物11-1(1.6g，2.15mmol，52％纯度，1eq)，四氢吡喃-4-酮(431.15mg，4.31mmol，395.55μL，2eq)，二氯甲烷(16mL)和醋酸(0.5mL)，反应在20℃搅拌2hr，然后加入NaBH(OAc)
3(684.54mg，3.23mmol，1.5eq)保持20℃继续搅拌16hr，缓慢加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液至pH～7，用二氯甲烷(10mL×3)萃取后合并有机相，干燥减压浓缩，通过硅胶柱层析分离纯化(DCM∶MeOH＝1∶0～19∶1)得到中间体5-1，MS m/z(ESI)：471.2[M+H]
+。
步骤2：中间体5的合成
向干燥的瓶子中加入中间体5-1(1.58g，1.98mmol，59％纯度，1eq)和THF(15mL)，加入一水合氢氧化锂(207.83mg，4.95mmol，2.5eq)和水(5mL)，反应在20℃搅拌12hr，减压浓缩除去THF，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相丢弃，水相用2N盐酸调节pH～5后，减压浓缩至干，残存物加入5mL二氯甲烷提取、过滤，所得滤液减压浓缩得到中间体5，MS m/z(ESI)：312.2[M+H]
+。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物1-3的合成
在干燥的瓶子中加入化合物1-1(1.00g，4.67mmol，1eq)和化合物1-2(737.25mg，4.67mmol，444.13μL，1eq)的甲苯(20mL)溶液，加入叔丁醇钠(672.66mg，7.00mmol，1.5eq)和三叔丁基膦钯(238.47mg，466.62μmol，0.1eq)，100℃搅拌12小时。将反应液加入水(50mL)中，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，残存物经柱层析(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝100∶0至80∶20)分离纯化。得到化合物1-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ：8.21(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.61-6.59(m，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51-4.32(m，2H)，4.11-3.87(m，2H)，3.22-3.03(m，2H)，1.51(s，9H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H).
步骤2：化合物1-4的三氟乙酸盐合成
在干燥的瓶中加入化合物1-3(0.30g，1.03mmol，1eq)和二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL，13.12eq)15℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到化合物1-4的三氟乙酸盐，无需进一步纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：192.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ：9.19-9.05(m，1H)，8.02(s，1H)，7.21-7.02(m，2H)，4.48(s，2H)，3.47(s，4H)，1.50-1.26(m，6H).
步骤3：化合物1的合成
将化合物1-4(300mg，1.06mmol，1eq)和中间体2(251.27mg，823.05μmol，0.78eq)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃加入三乙胺(214.30mg，2.12mmol，294.77μL，2eq)和三正丙基磷酸酐(673.84mg，1.06m mol，629.76μL，50％乙酸乙酯溶液，1eq)。反应在15℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩得粗品，经制备HPLC(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 250*50mm*10μm；流动相：[水((0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：50％-70％，10min)分离纯化。得到化合物1。MS m/z(ESI)：457.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.14-8.09(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.19-7.01(m，2H)，6.68-6.56(m，2H)，4.45-4.27(m，3H)，4.03-3.83(m，2H)，3.53-3.17(m，4H)，3.10-3.01(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，1.06(m，9H)，1.04-1.01(m，3H)，0.88-0.78(m，3H).
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物2-3的合成
在干燥的瓶子中加入化合物1-1(0.50g，2.33mmol，1eq)和化合物2-1(492.72mg，2.80mmol，266.48μL，1.2eq)的甲苯(10mL)溶液，加入叔丁醇钠(336.32mg，3.50mmol，1.5eq)和三叔丁基膦钯(119.24mg，233.31μmol，0.1eq)，100℃搅拌12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残存物经柱层析(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝100∶0至80∶20)分离纯化。得到化合物2-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，6.54-6.51(m，1H)，4.23(s，2H)，4.08-3.78(m，2H)，3.18(s，2H)，1.51(s，9H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).步骤2：化合物2-3的盐酸盐的合成
在干燥的瓶中加入化合物2-2(0.40g，1.29mmol，1eq)和乙酸乙酯(4mL)，加入盐酸/乙酸乙酯(4M，4mL，12.38eq)15℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到化合物2-3的盐酸盐，不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：210.3[M+H]
+.
步骤3：化合物2的合成
将化合物2-3的盐酸盐(400mg，1.91mmol，1eq)和中间体2(541.55mg，1.91mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(386.84mg，3.82mmol，532.11μL，2eq)和三正丙基磷酸酐(1.22g，1.91mm o1，1.14mL，50％乙酸乙酯溶液，1eq)。反应在15℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩，得到的粗品经制备HPLC(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：3 5％-65％，8分钟)分离纯化，得到化合物2。MS m/z(ESI)：475.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.12-8.08(m，1H)，7.61-7.45(m，2H)，7.16-7.00(m，2H)，6.72-6.65(m，1H)，4.34-4.21(m，3H)，4.03-3.84(m，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.30-3.19(m，2H)，3.07-3.02(m，1H)，2.87-2.79(m，3H)，1.06(s，9H)，1.04-0.98(m，2H)0.86(d，J＝6.8Hz，2H)，0.77(d，J＝6.8Hz，2H).
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物3-2和3-3的合成
向15mL封管中加入化合物1-1(1.74g，8.11mmol，1.2eq)，化合物3-1(1.5g，6.76mmol，777.20μL，1eq)和二氧六环(15mL)，然后在氮气保护下于25℃加入KHMDS(1M，8.11mL，1.2eq)，反应液升温到100℃搅拌16小时。将反应液降温后倒入100mL饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。再通过硅胶柱层析纯化(淋洗液：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)，得到化合物3-2和化合物3-3。MS m/z(ESI)：309[M+H]
+.
化合物3-2：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 7.06-7.15(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，4.01(td，J＝4.7，2.3Hz，2H)，2.89(ddd，J＝9.5，6.2，3.2Hz，2H)，2.69(br s，2H)，1.50(s，9H)，0.72(d，J＝6.3Hz，6H)；
化合物3-3：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 7.28-7.35(m，1H)，7.00-7.20(m，0.5H)，6.77-6.93(m，2.5H)，3.81(br，0.3H+1.7H＝2H)，3.24(br s，1.7H)，3.11(br dd，J＝12.8，7.9Hz，1.7H)，2.88-3.01(m，0.3H)，2.75(br s，0.3H)，1.56(s，9H)，0.93(d，J＝6.4Hz，5H)，0.78(d，J＝6.1Hz，1H).
步骤2：化合物3-4的盐酸盐的合成
向反应瓶中加入化合物3-2(300mg，972.79μmol，1eq)和二氯甲烷(5mL)，在0℃加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，12.16mL)，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到化合物3-4的盐酸盐。不经进一步纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：209[M+H]
+.
步骤3：化合物3的合成
向反应瓶中加入中间体2(150mg，529.45μmol，1eq)、化合物3-4的盐酸盐(275.68mg)和二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(267.88mg，2.65mmol，368.47μL，5eq)和三正丙基磷酸酐(505.38mg，794.18μmol，472.32μL，50％乙酸乙酯溶液，1.5eq)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入50mL水和150mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(HCl)-乙腈]；乙腈％：10％-40％，10min)纯化得到化合物3的盐酸盐。MS m/z(ESI)：474.4[M+H]
+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.67-8.13(m，3H)，7.16-7.45(m，4H)，4.55-4.58(m，1H)，4.00-4.07(m，6H)，3.61-3.67(m，2H)，3.25-3.30(m，3H)，1.39(d，J＝10Hz，9H)，0.92-0.97(m，6H)。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4-1的盐酸盐的合成
向反应瓶中加入化合物3-3(300mg，972.79μmol，1eq)和二氯甲烷(5mL)，在0℃加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，12.16mL)，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到化合物4-1的盐酸盐。不经进一步纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：209[M+H]
+.
步骤2：化合物4的合成
向反应瓶中加入中间体2(150mg，529.45μmol，1eq)、化合物4-1的盐酸盐(250mg)和二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(267.88mg，2.65mmol，368.47μL，5eq)和三正丙基磷酸酐(505.38mg，794.18μmol，472.32μL，50％乙酸乙酯溶液，1.5eq)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入50mL水和150mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(HCl)-乙腈]；乙腈％：10％-40％，10min)纯化得到化合物4的盐酸盐。MS m/z(ESI)：474.4[M+H]
+；
1H NM R(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.68-7.86(m，2H)，7.08-7.34(m，5H)，3.97-4.05(m，6H)，3.48-3.52(m，3H)，3.28-3.49(m，3H)，1.39(d，J＝5.2Hz，9H)，0.81-0.95(m，6H)。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5-2的合成
向反应瓶中加入化合物1-1(500mg，2.33mmol，1eq)，化合物5-1(1.27g，4.67mmol，686.08μL，2eq)，叔丁醇钠(448.43mg，4.67mmol，2eq)和甲苯(5mL)，氮气氛围下加入双(三叔丁基膦)钯(238.47mg，466.63μmol，0.2eq)，反应液在100℃搅拌16小时。反应结束后将反应液过滤，滤液加入10mL水和二氯甲烷(10mL)，分离水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)，得到化合物5-2。
1H NMR(400MHz， CDCl
3)δppm 7.53(d，J＝8.80Hz，2H)，7.00(br d，J＝8.40Hz，2H)，3.42-3.59(m，6H)，1.51(s，9H)，1.01(d，J＝6.40Hz，6H)。
步骤2：化合物5-3的盐酸盐的合成
向反应瓶中加入化合物5-2(300mg，837.06μmol，1eq)和二氯甲烷(2mL)，然后加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M，33.66mL，160.86eq)，反应液在25℃搅拌1小时。原料消失后将反应液减压浓缩得到化合物5-3的盐酸盐粗产品，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：259[M+H]
+。
步骤3：化合物5的合成
向反应瓶中加入中间体2(192.24mg，542.85μmol，1eq)，化合物5-3的盐酸盐(240mg，814.27μmol，1.5eq)和二氯甲烷(10mL)，然后加入三乙胺(274.65mg，2.71mmol，5eq)和三正丙基磷酸酐(518.17mg，814.27μmol，50％乙酸乙酯溶液，1.5eq)，反应液在25℃搅拌1小时。结束后向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：55％-75％，10min)得到化合物5。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 7.38-7.57(m，3H)，6.98(br dd，J＝12，8.8Hz，2H)，6.70-6.91(m，2H)，3.33-4.06(m，6H)，2.81-3.32(m，6H)，1.14(s，9H)，0.89(br d，J＝5.2Hz，3H)，0.80(d，J＝6.4Hz，3H).MS m/z(ESI)：524[M+H]
+。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6-1的合成
向微波管中加入溴苯(1.10g，7.00mmol，738.15μL，1.5eq)，化合物1-1(1.0g，4.67mmol，1eq)，叔丁醇钾(785.40mg，7.00mmol，1.5eq)和二甲基亚砜(10mL)，并在120℃搅拌0.5小时。结束后将反应液过滤，滤液加入50mL水和乙酸乙酯(10mL)萃取分液，水相再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)，得到化合物6-1。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 7.28-7.33(m，2H)，7.09-7.18(m，3H)，3.80-4.06(m，2H)，2.99-3.16(m，2H)，2.72-2.92(m，2H)，1.50(s，9H)，0.78(d，J＝6.4Hz，6H)。
步骤2：化合物6-2的盐酸盐的合成
向反应瓶中加入化合物6-1(120mg，413.22μmol，1eq)和二氯甲烷(5mL)，然后加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M，16.62mL，160.86eq)，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到化合物6-2的盐酸盐粗产品，不经进一步纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：191.2[M+H]
+.
步骤3：化合物6的盐酸盐的合成
向反应瓶中加入化合物6-2的盐酸盐(94mg，494.00μmol，1eq)，中间体2(139.96mg，494.00μmol，1eq)和二氯甲烷(2mL)，然后加入三乙胺(249.94mg，2.47mmol，5eq)和浓度50％的三正丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(471.54mg，741.00μmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌1小时。向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(HCl)-乙腈]；乙腈％：10％-40％，10min)得到化合物6的盐酸盐。
1H NMR(CDCl
3，400MHz)δ7.30-7.39(m，1H)，7.21(br d，2H，J＝7.6Hz)，7.08(br d，1H，J＝6.4Hz)，6.9-7.0(m，2H)，6.6-6.9(m，2H)，4.2-4.5(m，1H)，3.8-4.0(m，1H)，3.5-3.7(m，1H)，3.10-3.35(m，1H)，3.0-3.2(m，2H)，2.3-3.0(m，6H)，1.06(br s，9H)，0.4-0.7(m，6H).MS m/z(ESI)：456.4[M+H]
+.
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物7-2的合成
向反应瓶中加入中间体2-3(2.0g，5.83mmol，1eq)，化合物7-1(1.66g，6.99mmol，1.2eq)和DCM(20mL)，在25℃下缓慢滴加TFA(132.84mg，1.17mmol，86.26μL，0.2eq)，滴加完毕反应液在25℃搅拌1小时。反应结束后将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(20mL)搅拌10分钟后，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到化合物7-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.25-7.28(m，5H)，7.19-7.20(m，4H)，7.07-7.19(m，2H)，6.70-6.78(m，2H)，4.60-4.61(m，1H)，407-4.18(m，4H)，3.56-3.68(m，2H)，3.04-3.17(m，3H)，2.67-2.71(m，3H)。
步骤2：化合物7-3的合成
向反应瓶中加入化合物7-2(1.3g，2.73mmol，1eq)和THF(13mL)，然后在0℃加入一水氢氧化锂(343.42mg，8.18mmol，3.0eq)和H
2O(6mL)，反应液在25℃搅拌4小时。将反应液减压浓缩至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水相用2N盐酸调节至pH＝2，减压浓缩，残存物加入二氯甲烷(50mL)溶解和过滤，滤液减压浓缩得到化合物7-3粗品，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 7.57(br d，J＝7.2Hz，2H)，7.38-7.47(m，4H)，6.73-6.84(m，2H)，4.39(s，2H)，4.10-4.34(m，1H)，3.67-3.74(m，3H)，3.26-3.54(m，2H)。
步骤3：化合物7-4的合成
向反应瓶中加入化合物3-4的盐酸盐(131.11mg，535.72μmol，1.0eq)，化合物7-3(170mg，535.72μmol，1.0eq)和DCM(5mL)，然后加入三乙胺(271.05mg，2.68mmol，372.83μL，5eq)和浓度50％的三正丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(511.37mg，803.58μmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌1小时。向反应液中加入10mL水和 20mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)，纯化得到化合物7-4。
1H NMR(CDCl
3，400MHz)δ7.4-7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.2(m，1H)，6.9-7.0(m，4H)，6.7-6.8(m，1H)，6.6-6.7(m，1H)，4.48(tdd，J＝2.4，7.2，10Hz，1H)，3.9-4.0(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.2-3.4(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，2.8-3.0(m，3H)，2.4-2.7(m，4H)，0.40-0.66(m，6H)。
步骤4：化合物7-5的盐酸盐的合成
向反应瓶中加入湿Pd/C(0.3g，10％钯含量)和无水甲醇(20mL)，然后加入化合物7-4(170mg，334.92μmol，1eq)和浓盐酸(0.5mL)，在40psi H
2氛围中40℃搅拌3小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(30mL×2)，滤液减压浓缩得到化合物7-5的盐酸盐粗产品，不经纯化直接用于下一步。MSm/z(ESI)：418.2[M+H]
+。
步骤5：化合物7的合成
向反应瓶中加入化合物7-5的盐酸盐(152mg，334.86μmol，1eq)，四氢吡喃-4-酮(67.05mg，669.71μmol，61.51μL，2eq)，三乙胺(67.77mg，669.71μmol，93.22μL，2eq)，DCM(10mL)和AcOH(0.1mL)，反应液在25℃搅拌2小时后，加入NaBH(OAc)
3(106.45mg，502.28μmol，1.5eq)，反应液在25℃继续搅拌16小时。向反应液中加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：45％-75％，10min)，得到化合物7。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm 7.38-7.55(m，1H)，6.93-7.11(m，4H)，6.71-6.92(m，2H)，4.49-4.63(m，1H)，3.89-4.06(m，3H)，3.49-3.65(m，1H)，3.29-3.47(m，3H)，3.10-3.24(m，1H)，2.68-3.08(m，5.5H)，2.30-2.58(m，2.5H)，1.82(br d，J＝11.0Hz，2H)，1.62(br t，J＝11.5Hz，2H)，0.44-0.77(m，6H).MS m/z(ESI)：502.3[M+H]
+。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8的盐酸盐合成
向反应瓶中加入化合物3-4的盐酸盐(90.02mg，367.84μmol)，中间体3(200mg，367.84μmol)和二氯甲烷(5mL)，然后加入TEA(186.11mg，1.84mmol)和正丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(351.12mg，551.76μmol)，反应液在25℃搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC(色谱柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相：[水(HCl)-乙腈]；乙腈％：1％-35％，8min)分离纯化得到化合物8的盐酸盐.
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.8-12.0(m，1H)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50-7.56(m，3H)，7.35-7.47(m，3H)，4.41-4.55(m，1H)，3.51-3.90(m，11H)，1.38(s，9H)，0.56-0.84(m，6H).MS m/z(ESI)：516.2[M+H]
+。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物9的合成
向干燥的瓶子中加中间体4(150mg，399.25μmol)，化合物3-4的盐酸盐(97.71mg，399.25μmol)和二氯甲烷(5mL)溶液，再加三乙胺(121.20mg，1.20mmol)和三正丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(381.10mg，598.88μmol，50％)，25℃搅拌12小时。向反应液中加入5mL水和5mL二氯甲烷，萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥减压浓缩，粗产品通过制备HPLC分离(色谱柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-80％，8min)得到化合物9。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δppm 7.36-7.44(m，3H)，7.31(s，1H)，6.90-7.16(m，4H)，4.36-4.48(m，1H)，3.63-3.72(m，1H)，3.40-3.58(m，2H)，3.08 -3.27(m，2H)，2.62-3.05(m，3H)，2.40-2.57(m，2H)，1.52-1.65(m，1H)，1.18(s，9H)，0.71(d，J＝6.0Hz，1H)，0.62-0.69(m，3H)，0.46(d，J＝6.4Hz，2H)。MS m/z(ESI)：472.3[M+H]
+。
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物10-2的合成
向反应瓶中加入化合物10-1(2.0g，17.46mmol，1.56mL，1eq)，环丙基硼酸(1.50g，17.46mmol，1eq)和甲苯-H
2O(22mL，10∶1)，然后加入Cs2CO3(17.07g，52.39mmol，3eq)，在N2氛围下加入Pd(dppf)Cl2(1.28g，1.75mmol，0.1eq)，在110℃搅拌16小时。反应结束后减压浓缩，加入20mL水和20mL乙酸乙酯静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)，得到化合物10-2.MS m/z(ESI)：121.1[M+H]
+。
步骤2：化合物10-3的合成
向反应瓶中加入PtO
2(75.60mg，332.91μmol，0.05eq)和乙酸(44mL)，然后加入化合物10-2(0.8g，6.66mmol，1eq)，反应液在H
2(15PSI)氛围下25℃搅拌16小时。反应结束后将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(30mL×2)，滤液减压浓缩得到化合物10-3的醋酸盐粗产品，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：127.1[M+H]
+。
步骤3：化合物10-4的合成
向反应瓶中加入化合物10-3的醋酸盐粗产品(1.64g，8.81mmol，1eq)和1，4-二氧六环(50mL)及H
2O(25 mL)，然后在0℃加入碳酸氢钠(4.44g，52.83mmol，2.05mL，6eq)和氯甲酸苄酯(751.05mg，4.40mmol，625.88μL，0.5eq)，反应液在25℃搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)静置分层分液，水相用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶1)纯化得到化合物10-4.
1HNMR(CDCl
3，400MHz)δ7.31-7.50(m，6H)，5.10-5.18(m，2H)，4.01-4.05(m，2H)，2.91-2.97(m，2H)，2.67-2.78(m，2H)，1.77(br s，1H)，0.71-0.75(m，1H)，0.49-0.51(m，2H)，0.18-0.30(m，2H)。
步骤4：化合物10-6的合成
向反应瓶中加入化合物10-4(500mg，1.92mmol，1eq)，化合物10-5(852.75mg，3.84mmol，441.84μL，2eq)，叔丁醇钠(369.15mg，3.84mmol，2eq)和甲苯(5mL)，在氮气氛围下加入二(三叔丁基膦)钯(196.31mg，384.13μmol，0.2eq)，反应液在100℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷和20mL水，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品，通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至5∶1)纯化得到化合物10-6.
1HNMR(CDCl
3，400MHz)δ7.33-7.39(m，5H)，6.95(br d，J＝6.8Hz，4H)，5.13-5.23(m，2H)，3.40-3.91(m，4H)，3.00-3.30(m，2H)，2.51-2.54(m，1H)，0.89-0.90(m，1H)，0.21-0.50(m，1H)，0.18-0.20(m，1H)，-0.08-0.1(m，1H)，-0.28-0.26(m，1H)。
步骤5：化合物10-7的合成
向反应瓶中加入Pd/C(0.3g，10％钯含量)和乙酸乙酯(20mL)，然后加入化合物10-6(0.15g，423.23μmol，1eq)，反应液在H
2(15psi)氛围下在25℃搅拌4小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(100mL×2)，滤液减压浓缩得到化合物10-7粗产品，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：221.1[M+H]
+。
步骤6：化合物10的合成
向反应瓶中加入化合物10-7(81mg，367.71μmol，1.0eq)，中间体2(130.22mg，367.71μmol，1eq)和二氯甲烷(3mL)，然后加入三乙胺(186.04mg，1.84mmol，5eq)和50％三丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液(350.99mg，551.56μmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌1小时。反应结束后加入20mL水和20mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：55％-75％，8min)纯化得到化合物10。
1H NMR(CDCl
3，400MHz)δ7.4-7.5(m，1H)，6.9-7.0(m，2H)，6.7-6.9(m，4H)，3.8-4.1(m，2H)，3.4-3.7(m，4H)，3.1-3.3(m，3H)，2.8-3.0(m，3H)，2.2-2.5(m，1H)，1.1-1.2(m，9H)，0.6-0.9(m，1H)，-0.2-0.4(m，3H)，-0.4--0.2(m，1H).MS m/z(ESI)：486.3[M+H]
+。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物11-1的合成
向反应瓶中加入钯碳催化剂(1.0g，10％钯含量)和甲醇(30mL)，然后加入化合物7-2(1.0g，2.10mmol，1eq)和2mol/L盐酸(0.5mL)，在H
2(40PSI)作用下在40℃搅拌16小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(200mL×2)，滤液减压浓缩得到化合物11-1.MS m/z(ESI)：387.1[M+H]
+。
步骤2：化合物11-2的合成
向反应瓶中加入化合物11-1(500mg，1.29mmol，1eq)，3-氯哒嗪盐酸盐(976.95mg，6.47mmol，5eq)和DMSO(5mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.00g，7.76mmol，1.35mL，6eq)和氟化铯(196.56mg，1.29mmol，1eq)，将反应液在100℃搅拌16小时，反应结束后加入150mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并用100mL水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0至0∶1)，纯化得到化合物11-2。
1H NMR(CDCl
3，400MHz)δ8.51-8.52(m，1H)，7.14-7.41(m，5H)，7.00-7.01(m，2H)，6.80-6.82(m，2H)，6.57-6.59(m，1H)，4.62-4.66(m，2H)，4.04-4.27(m，5H)，3.63-3.80(m，2H)，3.06-3.10(m，1H)，2.64-2.69(m，1H)。MS m/z(ESI)：465.2[M+H]
+。
步骤3：化合物11-3的合成
向反应瓶中加入化合物11-2(110mg，236.83μmol，1eq)和四氢呋喃(4mL)，然后在0℃加入一水合氢氧化锂(29.81mg，710.50μmol，3.0eq)和H
2O(2mL)，反应液在25℃搅拌4小时，将反应液减压浓缩后加入水 (10mL)，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取，水相用2N盐酸调节pH～5后直接减压浓缩，得到化合物11-3。不经进一步纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：306.1[M+H]
+.
步骤4：化合物11的合成
向反应瓶中加入化合物3-4(100mg，480.14μmol，1eq)，化合物11-3(146.58mg，480.14μmol，1.0eq)和DCM(2mL)，然后加入三乙胺(242.92mg，2.40mmol，334.15μL，5eq)和三丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(458.31mg，720.20μmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌2小时。向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：35％-65％，8min)纯化得到化合物11.
1H NMR(CDCl
3，400MHz)δ8.59-8.61(m，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.00-7.02(m，1H)，6.95-6.98(m，5H)，6.68-6.69(m，1H)，4.54-4.57(m，1H)，4.05-4.13(m，3H)，3.69-3.90(m，4H)，2.90-2.98(m，2H)，2.17-2.7(m，1H)，2.42-2.60(m，1H)，0.65-0.77(m，6H)。MS m/z(ESI)：496.3[M+H]
+。
实施例12
合成路线：
步骤1：化合物12-1的合成
向反应瓶中加入化合物7-3(1.2g，3.78mmol，1eq)，甲苯(9mL)和甲醇(1mL)，将三甲基硅基重氮甲烷(2M，5.67mL，3eq)滴加至溶液中，反应液在25℃搅拌1小时。向反应液滴加冰醋酸至无色，直接减压浓缩后加入水(20mL)，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，收集有机相，减压浓缩得到化合物12-1的醋酸盐粗品，不经进一步纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：332.1[M+H]
+。
步骤2：化合物12-2的合成
向反应瓶中加入化合物12-1的醋酸盐(0.61g，1.56mmol，1eq)和钯碳催化剂(1g，10％钯含量)，然后加入甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，在H
2(40psi)氛围下40℃搅拌反应4小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(200mL×2)，滤液减压浓缩得到化合物12-2粗品。MS m/z(ESI)：242.0[M+H]
+。
步骤3：化合物12-3的合成
向反应瓶中加入化合物12-2(80mg，265.53μmol，1eq)，2-氟-5-氰基吡啶盐酸盐(126.40mg，1.04mmol，5eq)，然后加入甲苯(1mL)和N，N-二异丙基乙胺(1mL)，80℃微波搅拌1小时。反应液减压浓缩后加入水(20mL)，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩后粗品通过硅胶色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶0-2∶1)得到化合物12-3，MS m/z(ESI)：344.1[M+H]
+。
步骤4：化合物12-4的合成
向反应瓶中加入化合物12-3(113mg，329.13μmol，1eq)和四氢呋喃(3mL)，然后在0℃加入一水合氢氧化锂(41.43mg，987.40μmol，3.0eq)和H
2O(1.5mL)，反应液在25℃搅拌4小时。加入10mL水，二氯甲烷(10mL×3)萃取，弃去有机相，水相用2M稀盐酸调节pH到2，减压浓缩。所得固体用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1混合溶剂提取(10mL×3)，过滤，收集滤液并减压旋干得到化合物12-4粗品，不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52-8.48(m，1H)，7.85(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.64(br d，J＝9.1Hz，1H)，4.07-3.61(m，6H)。MS m/z(ESI)：330.1[M+H]
+。
步骤5：化合物12的合成
向反应瓶中加入化合物12-4(80mg，242.94μmol，1eq)，化合物3-4(83.94mg，291.53μmol，1.2eq)和二氯甲烷(1mL)，然后加入三乙胺(122.92mg，1.21mmol，169.07μL，5eq)和三正丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(231.90mg，364.41μmol，1.5eq)，在25℃搅拌16小时，反应液减压浓缩，粗产品通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：50％-80％，8min)得到化合物12.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.48(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.67-7.45(m，1H)，7.40-7.21(m，1H)，7.20-7.06(m，4H)，7.04-6.97(m，1H)，6.70-6.61(m，1H)，4.31-4.14(m，1H)，4.12-3.92(m，4H)，3.89-3.78(m，1H)，3.67-3.43(m，2H)，3.04-2.82(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)，0.68-0.50(m，6H)。MS m/z(ESI)：520.3[M+H]
+。
实施例13
合成路线：
步骤1：化合物13-1的合成
向反应瓶中加入二氯甲烷(20mL)，依次加入化合物11-1(600mg，1.55mmol，1eq)、苯硼酸(378.67mg，3.11mmol，2eq)、Cu(OAc)
2(564.08mg，3.11mmol，2eq)和三乙胺(1.26g，12.42mmol，1.73mL，8eq)，反应液在25℃下搅拌6小时。过滤，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。经过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～10∶1)纯化得到化合物13-1。MS m/z(ESI)：463.2[M+H]
+。
步骤2：化合物13-2的合成
向反应瓶中加入四氢呋喃(1mL)和H
2O(0.5mL)，加入化合物13-1(93mg，201.09μmol，1eq)，加入一水合氢氧化锂(25.31mg，603.26μmol，3eq)，然后在25℃下搅拌，持续2hr。将反应液减压浓缩，加入6mL水，加入乙酸乙酯(6mL×3)进行萃取，弃去有机相，水相用2mol/L盐酸调节pH～5后浓缩至干。得到化合物13-2的盐酸盐，不经进一步纯化，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：304.2[M+H]
+。
步骤3：化合物13的合成
向反应瓶中加入二氯甲烷(5mL)，加入化合物13-2的盐酸盐(53mg，174.74μmol)，化合物3-4(53.46mg，205.33μmol，1.18eq)，三乙胺(88.41mg，873.71μmol，121.61μL，5eq)和三正丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(166.80mg，262.11μmol，1.5eq)，反应在25℃搅拌16小时。加入10mL水和10mL二氯甲烷萃取，合并有机相加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过HPLC分离纯化(色谱柱：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-70％，8min)得到化合物13。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.38-7.24(m，3H)，7.08-6.75(m，7H)，6.62-6.59(m，2H)，4.58-4.51(m，1H)，4.25-4.09(m，1H)，3.81-3.61(m，6H)，3.05-2.81(m，2H)，2.62-2.15(m，2H)，0.81-0.61(m，6H)。MS m/z(ESI)：494.3[M+H]
+。
实施例14
合成路线：
步骤1：化合物14-1的合成
向反应瓶中加入化合物1-1(0.5g，2.33mmol，1eq)，4-溴-1，2-二氟苯(540.32mg，2.80mmol，1.2eq)和四氢呋喃(10mL)，在0℃、氮气氛围下缓慢加入KHMDS溶液(1M，2.80mL，1.2eq)，反应液缓慢升温至25℃并持续搅拌4小时。反应液减压旋干，加入30mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经过硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1-20∶1)得到化合物14-1。MS m/z(ESI)：327.2[M+H]
+。
步骤2：化合物14-2的合成
向反应瓶中加入化合物14-1(750mg，2.30mmol，1eq)和二氯甲烷(3mL)，然后在0℃加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，11.49mL，20eq)，反应液在25℃搅拌4小时。将反应液减压浓缩，得到化合物14-2的盐酸盐，不经进一步纯化直接用于下一步。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71-9.21(m，1H)，7.52-7.36(m，1H)，7.34-7.16(m，1H)，7.14-6.94(m，1H)，3.49-2.65(m，6H)，0.89-0.53(m，6H)。MS m/z(ESI)：227.1[M+H]
+。
步骤3：化合物14的合成
向反应瓶中加入化合物14-2的盐酸盐(150mg，448.09μmol，1eq)，中间体5(220.73mg，537.71μmol，1.2eq)，三乙胺(226.71mg，2.24mmol，311.84μL，5eq)，三丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(427.72mg，672.13 μmol，1.5eq)和二氯甲烷(4mL)，然后在25℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩，粗产品经制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-75％，8min)得到化合物14。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.51(m，1H)，7.37-7.26(m，1H)，7.23-7.02(m，3H)，6.83(br d，J＝4.5Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.95-3.79(m，3H)，3.69-3.61(m，1H)，3.54-3.39(m，1H)，3.32-3.25(m，2H)，3.23-3.04(m，3H)，3.03-2.89(m，2H)，2.83-2.58(m，3H)，2.34-2.27(m，1H)，1.77(br s，2H)，1.47-1.32(m，2H)，0.72(dd，J＝4.6，5.6Hz，3H)，0.64(dd，J＝6.1，12.6Hz，3H)。MS m/z(ESI)：520.3[M+H]
+。
实施例15
合成路线：
步骤1：化合物15-1的合成
向干燥的瓶子中加入化合物1-1，对氯溴苯(1.34g，5.60mmol，1.2eq)，叔丁醇钠(896.86mg，9.33mmol，2eq)和甲苯(10mL)，在氮气氛围下加入二(三叔丁基膦)钯(476.94mg，933.26μmol，0.2eq)，并在110℃搅拌反应20小时。冷却到室温后使用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，粗产品使用快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～9∶1)分离纯化，得到化合物15-1。MS m/z(ESI)：325.2[M+H]
+。
步骤2：化合物15-2的合成
向干燥的瓶子中加入化合物15-1(255mg，400.35μmol)和二氯甲烷(5mL)，搅拌溶解。冷却到0℃加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，5mL)，并在20℃搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩得到化合物15-2的盐 酸盐。MS m/z(ESI)：225.1[M+H]
+。
步骤3：化合物15的合成
向干燥的瓶子中加中间体5(166.62mg，497.72μmol)，化合物15-2盐酸盐(200mg，497.72μmol，1eq)，二氯甲烷(2mL)最后加三乙胺(151.09mg，1.49mmol，3eq)和三丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(475.10mg，746.58甲ol，1.5eq)，20℃搅拌反应12小时，加入10mL水，用(5mL×3)二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，干燥减压浓缩得到粗品，再通过制备HPLC纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；有机相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-60％，8min)得到化合物15。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δppm7.43-7.53(m，1H)，7.28(s，1H)，6.98(dd，J＝16.0，8.4Hz，2H)，6.75-6.91(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，3.91-4.01(m，3H)，2.80-3.59(m，12H)，2.44-2.73(m，3H)，1.83(br d，J＝11.6Hz，2H)，1.26-1.29(m，1H)，0.72-0.77(m，3H)，0.53-0.68(m，3H)。MS m/z(ESI)：518.3[M+H]
+。
实施例16
合成路线：
步骤1：化合物16-1的合成
向反应瓶中加入中间体4-2(1.6g，4.68mmol，1eq)，N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(1.67g，7.02mmol，1.5eq)和二氯甲烷(16mL)，在25℃缓慢滴加三氟乙酸(266.88mg，2.34mmol，173.30μL，0.5eq)，滴加完毕反应液在25℃搅拌16小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(20mL)搅拌10分钟后，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～5∶1)得到化合物16-1.
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.29-7.32(m，5H)，7.21-7.27(m，7H)，7.04-7.25(m，2H)，4.64-4.66(m，1H)，4.01-4.22(m，4H)，3.60-3.73(m，2H)，3.12-3.20(m，3H)，2.66-2.75(m，3H)。MS m/z(ESI)：475.2[M+H]
+.
步骤2：化合物16-2的合成
向反应瓶中加入钯碳催化剂(0.3g，10％钯含量)和乙酸乙酯(15mL)，然后加入化合物16-1(500mg，1.05mmol，1eq)，溴化锌(237.06mg，1.05mmol，52.68μL，1eq)，反应液在H
2(15Psi)氛围下在40℃搅拌16小时。将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(200mL×2)，滤液减压浓缩得到化合物16-2粗产品，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：385.1[M+H]
+.
步骤3：化合物16-3的合成
向反应瓶中加入化合物16-2(0.4g，1.04mmol，1eq)，四氢吡喃-4-酮(208.11mg，2.08mmol，190.93μL，2eq)，三乙胺(210.34mg，2.08mmol，289.33μL，2eq)，二氯甲烷(10mL)和醋酸(0.1mL)，反应液在25℃搅拌 2小时后，加入NaBH(OAc)
3(330.42mg，1.56mmol，1.5eq)，反应液在25℃继续搅拌16小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至10∶1)得到化合物16-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ7.20-7.31(m，7H)，7.02-7.05(m，2H)，4.70-4.72(m，1H)，4.14-4.24(m，3H)，3.97-4.01(m，3H)，3.30-3.41(m，2H)，3.23-3.25(m，3H)，2.80-2.89(m，1H)，2.69-2.78(m，2H)，2.38-2.44(m，1H)，1.78-1.81(m，2H)，1.61-1.75(m，2H)。MS m/z(ESI)：469.2[M+H]
+。
步骤4：化合物16-4的合成
向反应瓶中加入化合物16-3(96mg，204.70μmol，1eq)和四氢呋喃(4mL)，然后在0℃加入一水合氢氧化锂(25.77mg，614.11μmol，3.0eq)和水(2mL)，反应液在25℃搅拌16小时，将反应液直接减压浓缩后加入水(10mL)，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取，水相用2N盐酸调节pH～2后直接减压浓缩得到化合物16-4粗产品，不经进一步纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：310.1[M+H]
+。
步骤5：化合物16的合成
向反应瓶中加入化合物16-4(63mg，203.37μmol，1.0eq)，化合物3-4的盐酸盐(68.62mg，244.04μmol，1.2eq)和二氯甲烷(5mL)，然后加入三乙胺(102.89mg，1.02mmol，141.53μL，5eq)和三丙基磷酸酐的50％乙酸乙酯溶液(194.12mg，305.05μmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌1小时。加入20mL水和20mL二氯甲烷，静置分层后水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品，通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-75％，8min)得到化合物16。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.28(m，4H)，6.88-6.92(m，4H)，4.44-4.50(m，1H)，3.93(br s，2H)，3.59-3.80(m，1H)，3.32-3.50(m，3H)，3.00-3.28(m，2H)，2.50-2.85(m，5H)，2.35-2.41(m，2H)，1.92-2.19(m，1H)，1.65-1.82(m，2H)，1.52-1.60(m，1H)，1.45-1.48(m，1H)，0.56-0.65(m，4H)，0.39(d，J＝6.0Hz，2H)。MS m/z(ESI)：500.3[M+H]
+。
实施例17
合成路线：
步骤1：化合物17的合成
向干燥的瓶子中加入化合物7-5(300mg)、环丁酮(90.66mg，1.29mmol，96.65μL)、二氯甲烷(10mL)和醋酸(0.3mL)，搅拌2小时后，再加入NaBH(OAc)
3(205.61mg，970.14μmol)，保持20℃搅拌10小时。向反应液中加入10mL二氯甲烷和10mL水，水相再用二氯甲烷(10mL×2)提取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：50％-80％，8min)，得到化合物17。
1H NMR(400MHz，CDCl
3，298K)δ(ppm)＝7.55-7.40(m，1H)，7.11-6.94(m，4H)，6.92-6.69(m，2H)，4.63-4.48(m，1H)，4.10-3.92(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，3.44-3.28(m，1H)，3.16-2.68(m，8H)，2.58-2.42(m，1H)，2.10-1.92(m，4H)，1.84-1.66(m，2H)，0.76-0.68(m，3H)，0.67-0.48(m，3H).MS m/z(ESI)：472.1[M+H]
+。
实施例18
合成路线：
步骤1：化合物18的合成
将化合物7-5100mg和环己酮(42.32mg，431.17μmol，44.68μL)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入醋酸(0.3mL)搅拌2小时，再加入NaBH(OAc)
3(68.54mg，323.38μmol)，保持20℃继续搅拌10小时，向反应液中加入10mL二氯甲烷和10mL水萃取分液，水相再用二氯甲烷(10mL×2)提取2次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-75％，8min)，得到化合物18。
1H NMR(400MHz，CDCl
3，298 K)δ(ppm)＝7.58-7.40(m，1H)，7.09-6.96(m，4H)，6.93-6.70(m，2H)，4.61-4.47(m，1H)，4.10-3.91(m，1H)，3.67-3.52(m，1H)，3.46-2.18(m，10H)，2.01-1.65(m，5H)，1.38-1.15(m，5H)，0.75-0.68(m，3H)，0.67-0.48(m，3H)。MS m/z(ESI)：500.3[M+H]
+。
实施例19
合成路线：
步骤1：化合物19的合成
将化合物7-5300mg，8-氧代-双环[3，2，1]辛烷-3-酮(122.39mg，970.14μmol，1.23mL)溶于DCM(10mL)和AcOH(0.3mL)中，反应液在25℃搅拌1小时后，加入NaBH(OAc)
3(205.61mg，970.14μmol)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)纯化得到化合物19。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ(ppm)＝7.44-7.45(m，1H)，6.97-7.05(m，4H)，6.79-6.89(m，2H)，4.48-4.58(m，1H)，4.31(s，2H)，3.78-4.00(m，1H)，3.36-3.46(m，2H)，3.08-3.20(m，1H)，2.75-2.95(m，5H)，2.42-2.60(m，2H)，1.70-2.42(m，9H)，0.63-0.73(m，4H)，0.45-0.46(m，2H)。MS m/z(ESI)：528.1[M+H]
+.
实施例20
合成路线：
步骤1：化合物20a和化合物20b的合成
将化合物7-5500mg和3-四氢呋喃酮(139.20mg，1.62mmol，1.23mL溶于DCM(10mL)和AcOH(1mL)，反应液在25℃搅拌1小时后，加入NaBH(OAc)
3(342.69mg，1.62mmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：C18(250*50mm*10μm)；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：45％-65％，10min)后，再次进行SFC分离(色谱柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10μm)；流动相：[超临界CO
2-甲醇(含0.1％氨水)]；甲醇(含0.1％氨水)％：30％-30％，5min)得到化合物20a和化合物20b
SFC分析方法：色谱柱：Lux Cellulose-2，50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：[超临界CO
2-甲醇(含0.1％异丙胺)]；甲醇(含0.1％异丙胺)％：50％-50％，3min。
化合物20a(保留时间＝1.102min，ee＝99.7％)：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)＝7.45-7.52(m，1H)，6.97-7.04(m，4H)，6.74-6.86(m，2H)，4.51-4.56(m，1H)，4.67-3.96(m，5H)，3.01-3.59(m，4H)，2.76-2.99(m，5H)，2.30-2.55(m，2H)，1.86-2.20(m，2H)，0.62-0.72(m，4H)，0.47-0.49(m，2H).MS m/z(ESI)：488.2[M+H]
+。
化合物20b(保留时间＝1.236min，ee＝99.5％)：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)＝7.49-7.51(m，1H)，6.97-7.04(m，4H)，6.74-6.86(m，2H)，4.51-4.56(m，1H)，4.67-3.96(m，5H)，3.01-3.59(m，4H)，2.76-2.99(m，5H)，2.30-2.55(m，2H)，1.86-2.20(m，2H)，0.62-0.72(m，4H)，0.47-0.48(m，2H).MS m/z(ESI)：488.1[M+H]
+。
实施例21
合成路线：
步骤1：化合物21a和化合物21b的合成
将化合物7-5(500mg)和2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮(207.24mg，1.62mmol，1.23mL，1.5eq)溶于DCM(10mL)和AcOH(1mL)，反应液在25℃搅拌1小时后，加入NaBH(OAc)
3(342.69mg，1.62mmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：C18(250*50mm*10μm)；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：50％-70％，10min)后，再次进行SFC分离(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm*30mm，10μm)；流动相：[超临界CO
2-异丙醇(含0.1％氨水)]；异丙醇(含0.1％氨水)％：25％-25％，5min)得到化合物21a和化合物21b。
SFC分析方法：色谱柱：Lux Cellulose-2，50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：[超临界CO
2-甲醇(含0.1％异丙胺)]；甲醇(含0.1％异丙胺)％：50％-50％，3min)。
化合物21a(保留时间＝1.027min，ee＝100％)：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)＝7.48-7.51(m，1H)，6.98-7.04(m，4H)，6.77-6.87(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，3.16-4.15(m，6H)，2.76-2.93(m，8H)，1.76-1.79(m，2H)，1.41-1.59(m，2H)，1.22-1.25(m，6H)，0.62-0.72(m，4H)，0.49-0.50(m，2H)。MS m/z(ESI)：530.2[M+H]
+。
化合物21b(保留时间＝1.090min，ee＝96％)：
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)＝7.48-7.51(m，1H)，6.98-7.04(m，4H)，6.77-6.87(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，3.16-4.15(m，6H)，2.76-2.93(m，8H)，1.76-1.79(m，2H)，1.41-1.59(m，2H)，1.22-1.25(m，6H)，0.62-0.72(m，4H)，0.49-0.50(m，2H).MS m/z(ESI)：530.2[M+H]
+。
实施例22
合成路线：
步骤1：化合物22a-22d的合成
将化合物7-5(500mg)和2-甲基四氢吡喃-4-酮(246.07mg，2.16mmol，88.01μL，2eq)溶于DCM(5mL)和AcOH(0.5mL)，反应液在25℃搅拌1小时后，加入NaBH(OAc)
3(342.69mg，1.62mmol，1.5eq)，反应液在25℃搅拌16小时。向反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备HPLC分离纯化(色谱柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-65％，8min)后，得到Peak1(保留时间＝2.932min，色谱柱：Xbridge C18 5μm 2.1*50mm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：10％-80％，4.5min)和Peak2(保留时间＝3.172min，色谱柱：Xbridge C18 5um 2.1*50mm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：10％-80％，4.5min)。
将Peak1进行手性HPLC分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)；流动相：[正庚烷-乙醇(含0.1％异丙胺)]；乙醇(含0.1％异丙胺)％：20％-20％，10min)得到化合物22a和化合物22b。
SFC分析方法：色谱柱：ChiralpakIC-3，100×4.6mmI.D.，3μm；流动相：[正己烷-乙醇(含0.1％异丙胺)]；乙醇(含0.1％异丙胺)％：20％-20％，6.0min)。
将Peak2进行SFC分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10μm)；流动相：[超临界CO
2-异丙醇(含0.1％氨水)]；异丙醇(含0.1％氨水)％：33％-33％，8min]得到化合物22c和化合物22d。
SFC分析方法：色谱柱：Chiralpak IC-3，100×4.6mm I.D.，3甲；流动相：[超临界CO
2-异丙醇(含0.1％异丙胺)]；异丙醇(含0.1％异丙胺)％：50％-50％，4.0min)。
化合物22a(保留时间＝3.118min)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.65-7.50(m，1H)，7.26-7.02(m，6H)，4.32-4.12(m，1H)，4.02-3.81(m，2H)，3.81-3.66(m，1H)，3.57-3.43(m，1H)，3.25-3.04(m，1H)，3.02-2.78(m，3H)，2.78-2.58(m，4H)，2.46-2.26(m，2H)，1.93-1.70(m，2H)，1.39-1.13(m，2H)，1.13-1.06(m，3H)，1.06-0.97(m，1H)，0.70-0.46(m，6H)。MS m/z(ESI)：516.2[M+H]
+。
化合物22b(保留时间＝4.100min)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.65-7.50(m，1H)，7.25- 7.01(m，6H)，4.32-4.12(m，1H)，4.00-3.82(m，2H)，3.81-3.67(m，1H)，3.55-3.33(m，2H)，3.29(br s，1H)，3.23-3.03(m，1H)，3.02-2.78(m，3H)，2.77-2.61(m，3H)，2.46-2.25(m，2H)，1.92-1.69(m，2H)，1.36-1.21(m，1H)，1.16-0.97(m，4H)，0.71-0.45(m，6H).MS m/z(ESI)：516.2[M+H]
+。
化合物22c(保留时间＝1.861min)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.70-7.57(m，1H)，7.25-7.04(m，6H)，4.33-4.11(m，1H)，4.01-3.79(m，2H)，3.79-3.63(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.27-3.07(m，1H)，2.99-2.78(m，3H)，2.77-2.57(m，3H)，2.47-2.30(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.68-1.54(m，2H)，1.40-1.28(m，1H)，1.08-1.00(m，3H)，0.71-0.44(m，6H).MS m/z(ESI)：516.2[M+H]
+。
化合物22d(保留时间＝1.984min)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝7.70-7.57(m，1H)，7.26-6.97(m，6H)，4.31-4.13(m，1H)，4.02-3.84(m，1H)，3.84-3.64(m，3H)，3.62-3.40(m，2H)，3.28-3.07(m，1H)，2.99-2.79(m，3H)，2.78-2.54(m，4H)，2.46-2.30(m，1H)，1.78-1.55(m，3H)，1.39-1.26(m，1H)，1.08-0.99(m，3H)，0.69-0.45(m，6H).MS m/z(ESI)：516.2[M+H]
+。
实施例23
合成路线：
步骤1：化合物23-2的合成
向反应瓶中加入化合物23-1(20g，163.04mmol，22.75mL)，三甲基氯甲基硅烷(532.69g，375.00mmol，43.81mL)和DMSO(10mL)，将反应液缓慢加热到90℃并持续搅拌16小时。反应结束撤去加热装置，使 反应液冷却后自然静置，分液，取上层有机相加入100mL乙酸乙酯溶解，加入水(100mL×2)进行洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得到化合物23-2，
1H NMR(400MHz，CDCl
3，298K)δ(ppm)＝1.90-1.85(m，2H)，1.40-1.32(m，2H)，0.96(s，6H)，0.81-0.75(m，3H)，0.02(s，9H)。
步骤2：化合物23-3的合成
在干燥的瓶中加入37％甲醛水溶液(20.43g，251.77mmol)，甲醇(8.07g，251.77mmol，10.19mL)和碳酸钾(34.80g，251.77mmol)，将反应体系冷却到0℃，加入化合物23-2(14.55g，83.92mmol)，慢慢升温至室温继续在25℃搅拌12小时。过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。滤液加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物23-3，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。(其中含有未反应的化合物23-2，不影响下一步反应)
1H NMR(400MHz，CDCl
3，298K)δ(ppm)＝4.19(s，2H)，3.34-3.27(m，2H)，2.24-2.19(m，3H)，1.88-1.87(m，3H)，1.37-1.34(m，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09-1.07(m，2H)，0.02(s，9H)。
步骤3：化合物23-4的合成
取一个干燥的三口瓶，将化合物23-3(8.64g，13.11mmol)和中间体2-3(1.5g，4.37mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(1.49g，13.11mmol，970.44μL)，然后反应在15℃搅拌1小时。向反应液加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，静置分液后水相加入二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)梯度洗脱，所得洗脱液浓缩至干，加入甲基叔丁基醚(10mL)匀浆2小时后过滤，再经石油醚-乙酸乙酯(1∶15)匀浆得到化合物23-4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ(ppm)＝7.58-7.46(m，1H)，7.28-7.17(m，2H)，7.17-7.08(m，3H)，6.99-6.93(m，2H)，4.72-4.63(m，1H)，4.36-4.30(m，1H)，4.21-4.11(m，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，3.07(t，J＝8.3Hz，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，1.01-0.91(m，6H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。MS m/z(ESI)：457.2[M+H]
+。
步骤4：化合物23-5的合成
将化合物23-4(0.71g，1.56mmol)溶于THF(7mL)，在0℃加入LiOH·H
2O的H
2O(3mL)溶液(195.77mg，4.67mmol)，将反应液在25℃搅拌4小时。将反应液减压浓缩至干，加入水(100mL)和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，弃去有机相，水相用2M稀盐酸调节pH到2，减压浓缩。得到化合物23-5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ(ppm)＝7.99-7.65(m，1H)，7.31-7.18(m，1H)，7.17-7.08(m，1H)，4.32-3.79(m，3H)，3.28-3.17(m，1H)，3.17-3.14(m，2H)，1.81-1.67(m，2H)，1.35-1.25(m，6H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。MS m/z(ESI)：298.0[M+H]
+。
步骤5：化合物23的合成
将化合物3-4的盐酸盐(322.21mg)、化合物23-5(460mg，1.55mmol)和三乙胺(782.73mg，7.74mmol， 1.08mL)溶于二氯甲烷(6mL)，逐滴加入丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(1.38mL，2.32mmol)，25℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩，经过制备HPLC(色谱柱：Phenomenex C18 80*40mm*3μm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-80％，8min)分离，得到化合物23。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ(ppm)＝7.66-7.50(m，1H)，7.26-6.99(m，6H)，4.31-4.09(m，1H)，3.93-3.68(m，2H)，3.54-3.36(m，1H)，3.21-3.05(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.97-2.57(m，5H)，2.47-2.28(m，1H)，1.44-1.34(m，2H)，1.03-0.91(m，6H)，0.88-0.78(m，3H)，0.70-0.45(m，6H)。MS m/z(ESI)：488.2[M+H]
+。
生物测试
实验例1：MCR受体体外活性测试
实验目的：通过检测细胞内cAMP信号变化，评价化合物对MCRs的激动作用。
实验材料：
表1实验材料
| 试剂和材料 | 供应商 | 产品编号 |
| HEK293T/MCR细胞系 | HDB | / |
| DMEM培养基 | Gibco | #12100 |
| 胎牛血清(FBS) | Biosera | #FB-1058/500 |
| 0.25％胰蛋白酶(Trpysin)/EDTA | HDB | #MCP007 |
| 二甲基亚砜(for frozen cell) | Sigma | #D2650 |
| 二甲基亚砜(for compounds preparation) | Amresco | #0231 |
| 磷酸缓冲盐溶液(PBS) | Invitrogen | #70013 |
| 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX) | Sigma | #I7018 |
| cAMP Dynamic2试剂盒 | Cisbio | #62AM4PEJ |
| 384孔化合物板 | Coming | #3824 |
| 384孔Echo LDV板(low dead volume) | Labcyte | #LP-0200 |
| Echo液体工作站 | Labcyte | / |
| Envision多功能酶标仪 | PerkinElmer | / |
实验步骤和方法：
将细胞用1×PBS+500μM IBMX重悬，取10μL细胞悬浮液加入测试384孔板，将细胞浓度调整为每孔1×10
4个细胞备用。加入提前制备的待测化合物溶液，空白对照孔中加入相同体积的二甲基亚砜。将测 试板在300转/min离心1分钟，37℃孵育30分钟。加入5μL cAMP-d2和5μL cAMP-cry抗体检测试剂。将测试板在300转/分钟离心1分钟，室温孵育60分钟。将测试板放入Envision多功能酶标仪读数，检测波长665/615nm。实验结果见表2：
表2 MCRs活性测试结果
| 化合物编号 | MC4R EC 50(nM) | MC1R EC 50(nM) | MC3R EC 50(nM) | MC5R EC 50(nM) |
| 化合物1 | 148 | 2332 | ＞10000 | ＞10000 |
| 化合物3 | 30 | 300 | 2400 | ＞10000 |
| 化合物5 | 35 | 882 | 3502 | ＞10000 |
| 化合物6的盐酸盐 | 24 | 80 | 2029 | 1152 |
| 化合物7 | 12 | 459 | 4215 | ＞10000 |
| 化合物8的盐酸盐 | 18 | 55 | 1469 | 2800 |
| 化合物9 | 16 | 45 | 1761 | 402 |
| 化合物11 | 0.4 | 82 | 26 | 2128 |
| 化合物12 | 0.2 | 234 | 5 | 740 |
| 化合物13 | 50 | ＞10000 | 3299 | ＞10000 |
| 化合物14 | 10 | 575 | 672 | 919 |
| 化合物15 | 3 | 580 | 574 | ＞10000 |
| 化合物16 | 6 | 167 | 254 | 1175 |
| 化合物17 | 6.7 | 55 | 1104 | 8146 |
| 化合物18 | 4 | 29 | 201 | 1366 |
| 化合物20a | 26 | 2012 | 3126 | ＞10000 |
| 化合物21b | 5.3 | 492 | 268 | ＞10000 |
| 化合物22a | 0.03 | 790 | 265 | ＞10000 |
| 化合物22d | 1.9 | 106 | 696 | ＞10000 |
| 化合物23 | 4 | 58 | 316 | 1949 |
结论：本发明化合物对人MC4R受体具有选择性的激动作用。
实验例2：大鼠血浆药代动力学参数的测定
选择健康6-9周龄SD大鼠4只，随机分成两组，每组2只。一组经静脉注射给予受试化合物，溶媒为5％DMSO+95％(10％HP-β-CD水溶液)，另一组经灌胃给予受试化合物，溶媒为50mM柠檬酸缓冲溶液， pH＝5。静脉组和灌胃组动物均分别于给药后0.083，0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，24小时采集血浆样品。采用LC-MS/MS法进行所有生物样品的定量分析，使用WinNonlin
TM Version 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。AUC
0-last代表从零时间点到最后一个可检测到浓度时间点的血浆浓度-时间曲线下面积；p.o.代表口服；i.v代表静脉注射；T
1/2代表半衰期；CL代表清除率；Vd代表表观分布容积；AUC
0-last代表曲线下面积；C
max代表峰浓度；T
max代表达峰时间；F％代表口服生物利用度。
实验结果
本发明化合物的实验结果见表3。
表3化合物的药代动力学性质
结论：本发明化合物在大鼠体内表现出良好的药代动力学性质。
实验例3：大鼠脑组织药物浓度的测定
3.1选择健康6-9周龄SD大鼠6只，经静脉注射给予受试化合物。分别在给药后第0.5小时、第2小时和第4小时分别随机选择2只动物，收集血浆和脑组织样品，采用LC-MS/MS法进行所有生物样品的定量分析。
本发明化合物的实验结果见表4。
表4化合物在大鼠体内的脑血比
BQL：低于检测限，NA表示无法计算。
3.2选择健康6-9周龄SD大鼠6只，经口服灌胃(溶媒为50mM citrate buffer solution，pH＝5)给予受试化合物。分别在给药后第0.5小时、第1小时和第4小时分别随机选择2只动物，收集血浆和脑组织样品，采用LC-MS/MS法进行所有生物样品的定量分析。
本发明化合物的实验结果见表5。
表5化合物在大鼠体内的脑血比
结论：本发明化合物在大鼠体内能够以较高的脑血比穿透血脑屏障进入脑组织，并达到较高的药物浓度。
实验例4：体外MDCK-MDR1渗透性测试
将MDR1-MDCKII细胞(来自荷兰癌症研究所)接种在96板(来自康宁)上，细胞密度是2.5 x 10
5细胞/毫升，培养4-7天，形成共聚细胞单层。采用含10mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸的Hank’s平衡盐缓冲液(pH 7.40±0.05)为转运缓冲液。测试受试化合物在2μM浓度下的双向转运，孵育体系中DMSO的浓度控制在1％以下。加样后，将细胞板置于37±1℃，5％CO
2及饱和湿度条件下孵育150分钟。所有的样品采用LC-MS/MS方法进行所有样品的定量分析。
采用如下公式计算表观渗透系数(P
app，cm/s)，外排率以及回收率。
表观渗透系数(P
app，cm/s)采用如下公式计算：
P
app＝(dC
r/d
t)×V
r/(A×C
0)
dC
r/d
t是化合物在单位时间内接收端的累积浓度(μM/s)；V
r是接收端溶液的体积(顶端和基底端的溶液体积分别为0.075mL和0.250mL)；A是胞单层的相对表面积(0.0804cm
2)；C
0是给药端供试品的起始浓度(nM)或对照品的峰面积比值。
外排比采用如下公式计算：
外排比＝P
app(BA)/P
app(AB)
回收率采用如下公式计算：
％回收率＝100×[(V
r×C
r)+(V
d×C
d)]/(V
d×C
0)
C
0是给药端供试品的起始浓度(nM)或对照品的峰面积比值；V
d是给药端的体积(顶侧为0.075mL，基底侧为0.250mL)；C
d和C
r分别为给药端和接收端供试品的终浓度(nM)或对照品的峰面积比值。
本发明化合物的实验结果见表6。
表6化合物的体外渗透性数据
结论：本发明化合物具有良好的渗透性和较低的外排比。
Claims (16)
- 式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：其中，各R 1分别独立地选自卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-C(＝O)NR aR b和-CH 2C(＝O)NR aR b，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代；各R 2分别独立地选自C 1-3烷基和C 3-6环烷基；各R 3分别独立地选自卤素、-C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；R 4选自C 1-4烷基、苯基、C 3-6环烷基、4-8元杂环烷基和5-6元杂芳基，所述C 1-4烷基、苯基、C 3-6环烷基、4-8元杂环烷基和5-6元杂芳基任分别独立地选被1、2或3个R c取代；R a和R b各自独立地选自H和C 1-3烷基；各R c分别独立地选自卤素、-CN和C 1-3烷基；m、n和t各自独立地选自0、1或2；T 1选自N或CH；所述“4-8元杂环烷基”或“5-6元杂芳基”中的“杂”表示1、2、3或4个分别独立地选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R a和R b各自独立地选自H和-CH 3。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 1分别独立地选自F、Cl、-CF 3、-C(＝O)NHCH 3和-CH 2C(＝O)NHCH 3。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 2分别独立地选自-CH 3和环丙基。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R 3分别独立地选自F、Cl和Br。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R c分别独立地选自-CN和-CH 3。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、环丁基、环己基、四氢呋喃基和氧杂二环辛烷基，所述叔丁基、苯基、吡啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、环丁基、环己基、四氢呋喃基和氧杂二环辛烷基分别独立地任选被1、2或3个R c取代。
- 根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自
- 根据权利要求1～6或8～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自，其中，R 1、R 2、R 3、m、n和t如权利要求1～6或8～9任意一项所定义。
- 根据权利要求1～4或6～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自，其中，R 1、R 3、R 4、m和t如权利要求1～4或6～9任意一项所定义。
- 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
- 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
- 根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
- 根据权利要求1～14任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与MC4R激动剂相关疾病中的应用。
- 权利要求15所述的应用，所述与MC4R激动剂相关疾病选自男性勃起障碍和女性性欲障碍。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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