CN115109074A - 一种作用于crbn蛋白的三并环类化合物 - Google Patents

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张国利
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Abstract

本发明公开了一系列三并环类化合物，及其在制备治疗与CRBN蛋白相关疾病药物中的应用，具体公开了式(Ι)所示衍生化合物或其药学上可接受的盐。

Description

一种作用于CRBN蛋白的三并环类化合物
本申请是基于申请日为2019年09月09日，申请号为201980052516.1，发明名称为“一种作用于CRBN蛋白的三并环类化合物”的申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求于2018年09月07日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811045941.1号中国发明专利申请，于2018年11月14日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811354986.7号中国发明专利申请的权益和优先权，以及于2019年03月22日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910222597.7号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发明涉及一系列带有三环并取代哌啶二酮类化合物，及其在制备治疗与CRBN蛋白相关疾病药物中的应用，具体涉及式(I)所示衍生化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
沙利度胺，商品名为反应停，首先由德国格兰泰公司合成。20世纪五十年代后半期到六十年代初期间，在40多个国家作为镇静剂销售，也作为孕妇止吐药而广泛应用，最终酿成上万例海豹肢畸形(形态形成障碍)婴儿的惨剧而撤出市场。
自“反应停”事件后，沙利度胺致畸的作用机制引起了广大科研工作者的浓厚兴趣。已经证实蛋白Cereblon(CRBN)是沙利度胺致畸作用的靶蛋白。沙利度胺通过与CRBN、DNA损伤结合蛋白DDB1(Damaged DNA Binding Protein 1)、CUL4A(CuLlin-4A)和CuLlins1调控子(ROC1)结合形成E3泛素连接酶复合物，将多种底物蛋白泛素化，形成泛素化链，从而使底物蛋白被蛋白酶体识别、水解。度胺类药物被称为免疫调节药物(ImmunomodμLatoryDrugs，IMiDs)，激活与CRBN形成的E3泛素连接酶复合物对转录因子IKZF1与IKZF3的泛素化，然后被蛋白酶体识别与降解，从而对多发性骨髓瘤(MμLtiple Myeloma)产生毒性作用。这两种转录因子的缺失会终止骨髓瘤的增长。现在度胺类药物如来那度胺、泊马度胺是治疗多发性骨髓瘤的一线用药。
CRBN是从植物到人均保守的442个氨基酸的蛋白质，其位于人类3号染色体的p26.3短臂上，分子量为51kDa。在人类中，已将CRBN基因鉴别为常染色体隐性遗传非综合征轻型精神发育迟缓(ARNSMR)的候选基因。CRBN广泛地表达在睾丸、脾、前列腺、肝脏、胰腺、胎盘、肾脏、肺、骨骼肌、卵巢、小肠、外周血白细胞、结肠、脑部以及视网膜中，而在脑组织(包括视网膜)以及睾丸中的表达显著高于其他组织。
CRBN作为抗肿瘤和免疫调节剂药物的重要靶点，已被证实在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液性恶性肿瘤、麻风结节性红斑等皮肤病、和系统性红斑狼疮等自免疫性疾病具有明确的疗效。度胺类药物都有较多副作用，尤其是周围神经病变。当前迫切需要开发无致畸作用、更少周围神经病变、更强免疫调节作用和更高抗肿瘤活性的CRBN调节剂药物，来提高临床治疗效果，降低临床副作用，利于患者的长期使用。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003670687700000021
其中，
n选自0、1、2和3；
每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、
Figure BDA0003670687700000022
-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2-C1-6烷基、-N[S(＝O)2-C1-6烷基]2、-N[C(＝O)-C1-6烷基]2、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH2，所述OH、NH2、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、
Figure BDA0003670687700000023
-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2-C1-6烷基、-N[S(＝O)2-C1-6烷基]2、-N[C(＝O)-C1-6烷基]2、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代；
环A选自5～6元杂芳基、苯基、C4-6环烷基、4～7元杂环烷基和4～7元杂环烯基；
环B选自5～6元杂芳基和苯基；
每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-NHC(＝O)-C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、4～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基氨基和被一个羰基取代的4～10元杂环烷基，所述OH、NH2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-NHC(＝O)-C1-10烷基、-COOC1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、4～10元杂环烷基和4～10元杂环烷基氨基任选被1、2或3个R取代；
每一个R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-5环烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、
Figure BDA0003670687700000024
所述5～6元杂芳基、4～7元杂环烷基、4～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基氨基、4～7元杂环烯基以及被一个羰基取代的4～10元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003670687700000031
每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-C(＝O)NH2，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代；
环A选自5～6元杂芳基、苯基、C4-6环烷基和4～7杂环烷基；
环B选自5～6元杂芳基和苯基；
每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-5烷氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-5烷氨基任选被1、2或3个R取代；
每一个R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基和C3～5环烷基；
所述5～6元杂芳基、4～7元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐，
Figure BDA0003670687700000032
其中，
n选自0、1、2和3；
每一个R1分别独立地选自卤素、OH、NH2和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
环A选自5～6元杂芳基、苯基、C4-6环烷基和4～7杂环烷基；
环B选自苯基；
每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
所述5～6元杂芳基、4～7元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-NHC(＝O)-C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、4～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基氨基和被一个羰基取代的4～10元杂环烷基，所述C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-NHC(＝O)-C1-10烷基、-COOC1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、4～10元杂环烷基和4～10元杂环烷基氨基任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氨基、4～6元杂环烷基、4～6元杂环烷基氨基和被一个羰基取代的4～10元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-COOC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氨基、4～6元杂环烷基和4～6元杂环烷基氨基任选被1、2或3个R代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、环己烷氨基、N杂环丁烷基、吡咯烷-2-酮基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、N杂环丁烷基氨基、四氢吡咯基氨基、四氢吡咯基、哌啶基氨基、哌嗪基氨基、吗啉基氨基、四氢吡喃基氨基和3-氮杂双环[3,1,0]己烷基氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-COOC1-4烷基、C3-6环烷基、环己烷氨基、N杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、N杂环丁烷基氨基、四氢吡咯基氨基、哌啶基氨基、哌嗪基氨基、吗啉基氨基、四氢吡喃基氨基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基氨基任选被1、2或3个R代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、环己烷氨基、N杂环丁烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、四氢吡咯基、哌啶基氨基和四氢吡喃基氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、环己烷氨基、N杂环丁烷基、吡咯烷-2-酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、四氢吡咯基、哌啶基氨基和四氢吡喃基氨基任选被1、2或3个R代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0003670687700000041
Figure BDA0003670687700000042
-C(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)CH3、
Figure BDA0003670687700000043
Figure BDA0003670687700000044
所述-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0003670687700000045
Figure BDA0003670687700000051
-C(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)CH3、-COOt-Bu、
Figure BDA0003670687700000052
Figure BDA0003670687700000053
任选被1、2或3个R代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0003670687700000054
Figure BDA0003670687700000055
-C(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)CH3、
Figure BDA0003670687700000056
Figure BDA0003670687700000057
所述-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0003670687700000058
Figure BDA0003670687700000059
任选被1、2或3个R代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure BDA00036706877000000510
Figure BDA00036706877000000511
所述-CH2-、-CH2CH2-、
Figure BDA00036706877000000512
任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、Me、OH、NH2、
Figure BDA00036706877000000513
Figure BDA00036706877000000514
-C(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)CH3、-CH2COOt-Bu、
Figure BDA00036706877000000515
Figure BDA00036706877000000516
Figure BDA0003670687700000061
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个R分别独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-5环烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、
Figure BDA0003670687700000062
本发明的一些方案中，上述每一个R分别独立地选自-CH3、
Figure BDA0003670687700000063
Figure BDA0003670687700000064
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述，每一个R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure BDA0003670687700000065
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述n选自0、1和2。
本发明的一些方案中，上述n选自0和1。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、
Figure BDA0003670687700000066
-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2-C1-6烷基、-N[S(＝O)2-C1-6烷基]2、-N[C(＝O)-C1-6烷基]2、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH2，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、
Figure BDA0003670687700000067
-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2-C1-6烷基、-N[S(＝O)2-C1-6烷基]2、-N[C(＝O)-C1-6烷基]2、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、
Figure BDA0003670687700000068
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-3烷基、-NHS(＝O)2-C1-3烷基、-N[S(＝O)2-C1-3烷基]2、-N[C(＝O)-C1-3烷基]2、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)NH-C1-3烷基，其中C1-3烷基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、
Figure BDA0003670687700000069
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-3烷基、-NHS(＝O)2-C1-3烷基、-N[S(＝O)2-C1-3烷基]2、-N[C(＝O)-C1-3烷基]2、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)NH-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述，每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(＝O)NH2，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure BDA0003670687700000071
Figure BDA0003670687700000072
-S(＝O)2NH2、
Figure BDA0003670687700000073
-NHCH3和-C(＝O)NH2，其中Me、
Figure BDA0003670687700000074
-S(＝O)2NH2、
Figure BDA0003670687700000075
-NHCH3和-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
Figure BDA0003670687700000076
Figure BDA0003670687700000077
-S(＝O)2NH2、
Figure BDA0003670687700000078
-NHCH3和-C(＝O)NH2，其中Me、
Figure BDA0003670687700000079
-S(＝O)2NH2、-NHCH3和-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述，每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure BDA00036706877000000710
Figure BDA00036706877000000711
其中Me、
Figure BDA00036706877000000712
Figure BDA00036706877000000713
任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述，每一个R1分别独立地选自H、Me、OH、
Figure BDA00036706877000000714
Figure BDA00036706877000000715
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和Me，其中Me任选被1、2或3个Ra取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、Me、OH、NH2、
Figure BDA00036706877000000716
Figure BDA0003670687700000081
Figure BDA0003670687700000082
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述每一个R1分别独立地选自Me，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自5～6元杂芳基、苯基、4～7元杂环烷基和4～7元杂环烯基。
本发明的一些方案中，上述环A选自5～6元杂芳基、苯基和4～7元杂环烯基。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-环己二烯、1,3-二氧环戊烷基、1,3-间二氧杂环戊烯基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基、噻唑基、四氢噻唑基、呋喃基、2,3-二氢呋喃基、1,4-氧氮杂环庚基、吡啶基、2,3-二氢吡啶基、吡唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、噁唑基、4,5-二氢噁唑基、吡咯基和2,3-二氢-1H-吡咯基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-环己二烯、1,3-二氧环戊烷基、1,3-间二氧杂环戊烯基、呋喃基、2,3-二氢呋喃基、吡啶基、2,3-二氢吡啶基、吡唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、噁唑基、4,5-二氢噁唑基、吡咯基和2,3-二氢-1H-吡咯基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基、噻唑基、四氢噻唑基、呋喃基、1,4-氧氮杂环庚基、吡啶基和吡咯基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、呋喃基、吡啶基和吡咯基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基、噻唑基、四氢噻唑基、呋喃基、四氢呋喃基和1,4-氧氮杂环庚基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基和呋喃基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基和1,4-氧氮杂环庚基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、1,3-间二氧杂环戊烯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、恶唑基和吡唑基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003670687700000091
选自
Figure BDA0003670687700000092
Figure BDA0003670687700000093
Figure BDA0003670687700000094
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003670687700000101
选自
Figure BDA0003670687700000102
Figure BDA0003670687700000103
Figure BDA0003670687700000111
Figure BDA0003670687700000121
Figure BDA0003670687700000122
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环B选自苯基。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003670687700000131
选自
Figure BDA0003670687700000132
Figure BDA0003670687700000133
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003670687700000134
选自
Figure BDA0003670687700000135
Figure BDA0003670687700000136
Figure BDA0003670687700000141
Figure BDA0003670687700000142
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003670687700000143
选自
Figure BDA0003670687700000144
Figure BDA0003670687700000145
Figure BDA0003670687700000146
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003670687700000147
选自
Figure BDA0003670687700000148
Figure BDA0003670687700000151
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003670687700000152
其中，n、环A、环B和R1，以及结构单元
Figure BDA0003670687700000153
结构单元
Figure BDA0003670687700000154
如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003670687700000155
其中，n、环A和R1如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003670687700000156
其中，n、R1、环A如如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了下式化合物如本发明所定义其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003670687700000161
Figure BDA0003670687700000171
Figure BDA0003670687700000181
在本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003670687700000182
Figure BDA0003670687700000191
Figure BDA0003670687700000201
Figure BDA0003670687700000211
Figure BDA0003670687700000221
Figure BDA0003670687700000231
Figure BDA0003670687700000241
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐及上述药物组合物在制备治疗与CRBN蛋白相关疾病药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐及上述药物组合物用于治疗CRBN蛋白相关疾病的用途。
本发明还提供用于治疗CRBN蛋白相关疾病的方法，包括给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐及上述药物组合物。
本发明还提供用于治疗与CRBN蛋白相关疾病的上述化合物或其药学上可接受的盐及上述药物组合物。
本发明所述与CRBN蛋白相关疾病为多发性骨髓瘤。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003670687700000251
和楔形虚线键
Figure BDA0003670687700000252
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0003670687700000253
和直形虚线键
Figure BDA0003670687700000254
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure BDA0003670687700000255
表示楔形实线键
Figure BDA0003670687700000256
或楔形虚线键
Figure BDA0003670687700000257
或用波浪线
Figure BDA0003670687700000258
表示直形实线键
Figure BDA0003670687700000259
和直形虚线键
Figure BDA00036706877000002510
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure BDA0003670687700000261
直形虚线键
Figure BDA0003670687700000262
或波浪线
Figure BDA0003670687700000263
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure BDA0003670687700000264
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure BDA0003670687700000265
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
Figure BDA0003670687700000266
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure BDA0003670687700000267
Figure BDA0003670687700000268
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure BDA0003670687700000269
仍包括
Figure BDA00036706877000002610
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
除非另有规定，术语“C1-10烷基”用于表示直链或支链的由1至10个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-10烷基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-12烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-6烯基包括C2-4、C2-3、C4、C3和C2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。C2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。C2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
除非另有规定，术语“C1-10烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-10烷氧基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、C7、C6和C5烷氧基等。C1-10烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-10烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至10个碳原子的烷基基团。所述C1-10烷氨基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、C7、C6和C5烷氨基等。C1-10烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。C1-5烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，“C3-10环烷基”表示由3至10个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述C3-10环烷基包括C3-8、C3-6、C3-5、C4-10、C4-8、C4-6、C4-5、C5-8或C5-6等；其可以是一价、二价或者多价。C3-10环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。C3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。C3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“4-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至10个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-10元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-10元杂环烷基包括4-8元、4-6元、4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-10元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“4-7元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至7个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-7元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-7元杂环烷基包括4-6元、4-5元、4-7元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“4-7元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由4至7个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“4-7元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述4-7元杂环烯基包括5-7元、5-6元、4-5元、4元、5元和6元杂环烯基等。4-8元杂环烯基的实例包括但不限于
Figure BDA0003670687700000291
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；M代表mol/L。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0003670687700000301
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物展现出对多发性骨髓瘤细胞MM.1S内IKZF3蛋白水平明显下调作用；在多发性骨髓瘤细胞系MM.1S与NCI-H929中展现出优异细胞增殖的抑制作用。另外，本发明化合物的血浆清除率低，口服生物利用度高，展现出优异的药代动力学性质。本发明化合物还在人骨髓瘤MM.1S模型上展示了明显的缩瘤作用。
附图说明
图1本发明化合物WX001-WX019在50和500nM浓度下处理多发性骨髓瘤细胞MM.1S后，WB检测细胞内IKZF3蛋白水平的变化图。
图2本发明化合物WX020-WX038、WX042-WX046、WX054、WX056-WX058、WX063、WX065、WX069、WX071-WX073在50和500nM浓度下处理多发性骨髓瘤细胞MM.1S后，WB检测细胞内IKZF3蛋白水平的变化图。
图3本发明化合物WX039-WX041、WX047-WX053、WX055、WX059-WX062、WX064、WX066-WX068、WX070、WX074-WX079在50和500nM浓度下处理多发性骨髓瘤细胞MM.1S后，WB检测细胞内IKZF3蛋白水平的变化图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：WX001
Figure BDA0003670687700000311
步骤1：中间体WX001–2的合成
室温下，将WX001–1(2.01g,14.55mmol)溶于乙腈(20mL)中，随后加入N,N-二乙基氯甲酰胺(1.97g,14.55mmol,1.84mL)和碳酸钾(4.02g,29.11mmol)。反应混合物升温至100℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到目标中间体WX001–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.97(s,2H),3.42–3.37(m,4H),1.28–1.17(m,6H).
步骤2：中间体WX001–3的合成
–78℃下，用反应瓶1，将中间体WX001–2(2.43g,10.24mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，随后缓慢滴加叔丁基锂的四氢呋喃溶液(1.3M,9.45mL)，反应混合物在–78℃下搅拌反应1小时后，将氯化锌(1.40g,10.24mmol)加入到四氢呋喃(20mL)溶液，滴加到上述反应液中，反应混合物在–78℃下继续搅拌反应2小时。室温下，在反应瓶2中，将乙酰氯(804.00mg,10.24mmol,730.91μL)和二氯双(三苯基膦)钯(718.90mg,1.02mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，反应混合物冷却至0℃后，再逐滴滴加二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(1M,10.24mL)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。最后在0℃下，将反应瓶1中的反应混合物滴加到反应瓶2中，反应混合物升温至室温并继续搅拌反应12小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1–10/1，体积比)，得到中间体WX001–3。MS–ESI m/z:280.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.07(s,2H),3.48–3.40(m,2H),3.38–3.32(m,2H),2.55(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：中间体WX001–4的合成
室温下，将中间体WX001–3(996mg,3.52mmol,纯度:98.75％)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后分批加入钠氢(352.13mg,8.80mmol,纯度:60％)，反应混合物升温至100℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1–3/1，体积比)，得到目标中间体WX001–4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.54(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(s,2H),4.06(s,2H),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.24–1.21(m,3H),1.19–1.16(m,3H).
步骤4：中间体WX001–5的合成
室温下，将中间体WX001–4(762mg,2.73mmol)溶于甲苯(8mL)中，随后将三氟乙酸(933.29mg,8.19mmol,606.03μL)滴加到上述溶液中，反应混合物升温至100℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液过滤，收集滤饼并减压干燥，得到中间体WX001–5。MS–ESI m/z:207.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.44(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.16(s,2H),5.50(s,1H).
步骤5：中间体WX001–6的合成
室温下，将中间体WX001–5(525mg,2.29mmol,纯度:90.10％)溶于乙醇(10.00mL)中，随后加入盐酸羟胺(478.35mg,6.88mmol)和醋酸钠(564.67mg,6.88mmol)，反应混合物升温至80℃并搅拌反应48小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂乙醇。所得残余物加入水(10mL)，用稀盐酸(4M,8mL)调节pH＝1–2，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物用石油醚/乙酸乙酯(10:1，5mL)打浆，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤饼用石油醚(2mL)洗涤，收集滤饼并减压干燥得到中间体WX001–6。MS–ESI m/z:221.9[M+H]+.
步骤6：中间体WX001–7的合成
室温下，将中间体WX001–6(427mg,543.68μmol,纯度:28.16％)溶于乙醇(10mL)中，加入浓硫酸(920.00mg,9.19mmol,0.5mL,纯度:98％)，反应混合物升温至75℃并搅拌反应14小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂乙醇，残余物溶于二氯甲烷(10mL)中。有机相用水(10mL×2)洗涤，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到中间体WX001–7。MS–ESI m/z:250.0[M+H]+.
步骤7：化合物WX001的合成
0℃和氮气保护下，将中间体WX001–7(103mg,282.28μmol,纯度:68.30％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，随后加入叔丁醇钾(31.67mg,282.28μmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时后，再加入丙烯酰胺(20.06mg,282.28μmol)，反应混合物升至室温并继续搅拌反应1小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，再经层析板分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，体积比)，得到化合物WX001。MS–ESI m/z:275.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.12(dd,J＝1.2,14.8Hz,2H),4.58(s,1H),4.44(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),2.91–2.82(m,1H),2.78–2.72(m,1H),2.58–2.47(m,1H),2.32–2.25(m,1H).
实施例2：WX002
Figure BDA0003670687700000331
步骤1：中间体WX002–1的合成
室温和氮气保护下，将WX001–1(6.05g,43.80mmol)和三乙胺(6.65g,65.70mmol,9.15mL)溶于二氯甲烷(80mL)中，随后反应混合物冷却至0℃，再加入乙酰氯(4.13g,52.56mmol,3.75mL)，反应混合物升至室温并在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应混合物慢慢倒入冰水(300mL)中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1–20/1，体积比)，得到目标中间体WX002–1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.00(s,2H),2.29(s,3H).
步骤2：中间体WX002–2的合成
室温和氮气保护下下，将中间体WX002–1(3.02g,16.76mmol)溶于醋酸(5mL)和三氟化硼乙醚(5mL)中，反应混合物加热至100℃并在100℃下搅拌反应0.5小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)调节pH至9–10，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，用水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝100/1–10/1，体积比)，得到目标中间体WX002–2。MS–ESI m/z:181.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.96(s,1H),6.98(s,1H),6.38(s,1H),5.92(s,2H),2.45(s,3H).
步骤3：中间体WX002–3的合成
0℃和氮气保护下，将中间体WX002–2(0.808g,3.91mmol,纯度：87.23％)溶于碳酸二乙酯(15mL)中，加入钠氢(625.96mg,15.65mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至130℃并在130℃下搅拌反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物倒入冰水(50mL)中，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取。有机相丢弃，水相用2M稀盐酸(5mL)水溶液调节pH至3–4，反应混合物过滤，滤液丢弃，滤饼减压除去溶剂。所得物用石油醚/乙酸乙酯(10:1，11mL，体积比)打浆，过滤，用石油醚(20mL)洗涤得到中间体WX002–3。MS–ESI m/z:206.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.38(s,1H),7.18(s,1H),7.06(s,1H),6.16(s,2H),5.47(s,1H).
步骤4：中间体WX002–4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX002–3(1.17g,5.38mmol)、盐酸羟胺(727.42mg,10.47mmol)和醋酸钠(858.67mg,10.47mmol)溶于乙醇(20.00mL)中，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去乙醇。所得残余物加入水(50mL)稀释，用2M稀盐酸水溶液调节pH至1–2，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯(10:1，50mL，体积比)打浆，石油醚(20mL)洗涤，得到中间体WX002–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.79(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),6.18(s,2H),3.97(s,2H).
步骤5：中间体WX002–5的合成
室温下，将中间体WX002–4(1.21g,3.64mmol,纯度：66.6％)溶于乙醇(20mL)中，加入浓硫酸(364.67mg,3.64mmol,198.19μL，纯度：98％)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1–5/1，体积比)，得到中间体WX002–5。MS–ESI m/z:250.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.36(s,1H),7.22(s,1H),6.18(s,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),4.08(s,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤6：中间体WX002的合成
在0℃和氮气保护下，将中间体WX002–5(0.485g,1.92mmol,纯度：98.71％)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，随后依次加入叔丁醇钾(215.55mg,1.92mmol)和丙烯酰胺(273.08mg,3.84mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到化合物WX002。MS–ESI m/z:275.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.05(s,1H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),6.18(s,2H),4.47(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.81–2.69(m,1H),2.63–2.53(m,1H),2.49–2.40(m,1H),2.22–2.10(m,1H).
实施例3：WX003
Figure BDA0003670687700000351
步骤1：中间体WX003–2的合成
室温下，将WX003–1(50g,346.81mmol)和二乙胺基甲酰氯(70.54g,520.22mmol)溶于乙腈(500mL)中，随后加入碳酸钾(71.90g,520.22mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/1，体积比)，得到目标中间体WX003–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90–7.77(m,3H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.52–7.42(m,2H),7.32(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),3.59–3.33(m,4H),1.41–1.19(m,6H).
步骤2：中间体WX003–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX003–2(10g,41.10mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，反应液冷却至-78℃，随后缓慢加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃和正庚烷混合溶液(2M,24.66mL)，反应混合物升至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，得到粗品中间体WX003–3的四氢呋喃溶液(124mL)，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体WX003–4的合成
-78℃下，向粗品中间体WX003–3的四氢呋喃溶液(32.64mmol,99mL)加入二异丙基氨基锂四氢呋喃和正庚烷的混合溶液(2M,46.03mL)，反应混合物升至0℃，随后加入三甲基氯硅烷(4.29g,39.46mmol,5.01mL)，反应混合物在0℃下搅拌反应15分钟，然后升至室温并继续搅拌反应15分钟。反应完毕后，将反应液倒入冰水(100mL)中，用2M稀盐酸调节pH至6–7，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–20/1，体积比)，得到目标中间体WX003–4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.57(s,1H),8.35(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dt,J＝1.0,7.6Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.28(s,1H),2.79(s,3H).
步骤4：中间体WX003–5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX003–4(3.8g,20.41mmol)溶于甲苯(80mL)中，随后依次加入钠氢(3.26g,81.63mmol,纯度:60％)和碳酸二乙酯(9.64g,81.63mmol,9.89mL)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，加入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后除去有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，除去有机相。水相用2M稀盐酸调节pH至5–6，有淡黄色固体生成，过滤，收集固体，固体真空干燥，得到目标中间体WX003–5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.46(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.56–7.43(m,1H),5.69(s,1H).
步骤5：中间体WX003–6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX003–5(2.2g,10.37mmol)溶于乙醇(30mL)中，随后依次加入盐酸羟胺(2.52g,36.29mmol)和乙酸钠(2.98g,36.29mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应7小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，过滤，滤液用1M稀盐酸调节pH至3–4，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到中间体WX003–6。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.99(br s,1H),8.53(s,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.2,6.8,8.2Hz,1H),7.53(ddd,J＝1.2,6.8,8.2Hz,1H),4.23(s,2H).
步骤6：中间体WX003–7的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX003–6(350mg,1.54mmol)溶于乙醇(10mL)中，随后加入浓硫酸(644.00mg,6.57mmol,350.00μL)，反应混合物加热至70℃并搅拌反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–5/1，体积比)，得到中间体WX003–7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.28(s,1H),8.05–7.95(m,3H),7.65–7.54(m,1H),7.52–7.44(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.16(s,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：中间体WX003的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX003–7(250mg,979.36μmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(69.61mg,979.36μmol)和叔丁醇钾(109.90mg,979.36μmol)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX003。MS–ESI m/z:281.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.18(s,1H),8.59(s,1H),8.23(s,1H),8.11(dd,J＝8.6,11.4Hz,2H),7.64(t,J＝7.0Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),4.74(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.92–2.77(m,1H),2.76–2.60(m,2H),2.36–2.22(m,1H).
实施例4：WX004
Figure BDA0003670687700000371
步骤1：中间体WX004–2的合成
室温下，将WX004–1(9g,48.33mmol)和碳酸二乙酯(80mL)溶于甲苯(80mL)中，冷却至0℃，缓慢分批加入钠氢(9.67g,241.67mmol,纯度:60％)，随后反应混合物加热至120℃并在120℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相丢弃。水相用浓盐酸调节pH至1–2，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标中间体WX004–2。
步骤2：中间体WX004–3的合成
室温下，将中间体WX004–2(7g,32.99mmol)溶于甲醇(80mL)中，依次加入碳酸氢钠(9.70g,115.46mmol)和盐酸羟胺(8.02g,115.46mmol)，反应混合物加热至75℃并在75℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物减压除去溶剂。所得残余物加入1M氢氧化钠水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相丢弃。水相用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到中间体WX004–3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:13.03(br s,1H),8.26–8.09(m,3H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dt,J＝1.4,7.6Hz,1H),7.67–7.58(m,1H),4.39(s,2H).
步骤3：中间体WX004–4的合成
室温下，将中间体WX004–3(3.5g,15.40mmol)溶于乙醇(50mL)中，随后加入浓硫酸(6.44g,64.35mmol,3.50mL,纯度：98％)，反应混合物加热至90℃并在90℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，反应混合物减压除去溶剂。所得残余物加入水(30mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N)调节pH至9，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1–20/1，体积比)，得到中间体WX004–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.24–8.08(m,3H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),7.63(dt,J＝1.2,7.5Hz,1H),4.50(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：中间体WX004的合成
室温下，将中间体WX004–4(3.4g,13.32mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，随后加入丙烯酰胺(946.71mg,13.32mmol)和叔丁醇钾(1.49g,13.32mmol)，反应混合物升至室温并在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，加入水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX004。MS–ESI m/z:281.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),8.29–8.12(m,3H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.79–7.72(m,1H),7.69–7.60(m,1H),5.07(dd,J＝4.4,11.6Hz,1H),2.92–2.77(m,1H),2.72–2.54(m,2H),2.42–2.27(m,1H).
实施例5：WX005
Figure BDA0003670687700000381
Figure BDA0003670687700000391
步骤1：中间体WX005–2的合成
室温和氮气保护下，将WX005–1(20g,131.45mmol,16.95mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，随后依次加入碳酸钾(18.17g,131.45mmol)和溴乙醛缩二乙醇(25.91g,131.45mmol,19.77mL)，反应混合物加热至100℃并在100℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(400mL)稀释，用石油醚/乙酸乙酯混合溶液(体积比3/1,100mL×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到目标中间体WX005–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.70(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.43(d,J＝2.4Hz,1H),4.84(t,J＝5.2Hz,1H),4.04(d,J＝5.3Hz,2H),3.77(qd,J＝7.1,9.4Hz,2H),3.64(qd,J＝7.0,9.4Hz,2H),2.56(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤2：中间体WX005–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX005–2(14g,52.18mmol)溶于甲苯(200mL)中，随后加入多聚磷酸(14g)，反应混合物加热至120℃并在120℃下搅拌反应20分钟。反应完毕后，冷却至室温，收集反应液上清液，下层悬浊液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液与上清液合并，减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–95/1，体积比)，得到目标中间体WX005–3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.43(s,1H),8.01(s,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.74(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),2.71(s,3H).
步骤3：中间体WX005–4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX005–3(2.1g,11.92mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入碳酸二乙酯(5.63g,47.68mmol,5.78mL)，随后再分批加入钠氢(1.91g,47.68mmol,纯度:60％)，反应混合物加热至120℃并在120℃下搅拌反应2.5小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入到冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相丢弃。水相用1M稀盐酸调节pH至3–4，同时有大量固体生成，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到中间体WX005–4。1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.55(br s,1H),8.11(s,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),5.58(s,1H).
步骤4：中间体WX005–5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX005–4(2.1g,10.39mmol)溶于乙醇(30mL)中，随后依次加入盐酸羟胺(2.53g,36.36mmol)和醋酸钠(2.98g,36.36mmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，过滤，滤液用1M稀盐酸水溶液调节pH至3–4，随后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到中间体WX005–5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.89(br s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.13(dd,J＝0.8,2.4Hz,1H),4.13(s,2H).
步骤5：中间体WX005–6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX005–5(400mg,1.84mmol)溶于乙醇(10mL)中，随后加入浓硫酸(368.00mg,3.68mmol,0.2mL,纯度:98％)，反应混合物加热至70℃并在70℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去溶剂，所得残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX005–6。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(s,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(s,1H),6.87(dd,J＝0.8,2.4Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤6：中间体WX005的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX005–6(0.5g,2.04mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，随后加入丙烯酰胺(144.92mg,2.04mmol)和叔丁醇钾(228.79mg,2.04mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应1.5小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残余物加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，室温下搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙腈(20mL×3)冲洗，收集滤饼，真空干燥，得到目标化合物WX005。MS–ESI m/z:271.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),4.65(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),2.90–2.72(m,1H),2.69–2.54(m,2H),2.35–2.17(m,1H).
实施例6：WX006
Figure BDA0003670687700000401
Figure BDA0003670687700000411
步骤1：中间体WX006–2的合成
室温和氮气保护下，将WX006–1(30g,197.18mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(300mL)中，随后在18–25℃下分批加钠氢(7.89g,197.18mmol,纯度：60％)，最后加溴乙醛缩二乙醇(38.86g,197.18mmol,29.66mL)，反应混合物加热至100℃并在100℃搅拌反应36小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入400mL冰水中，用甲基叔丁基醚萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX006–2。1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:13.25(s,1H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),6.58(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),6.36(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),4.93(t,J＝5.2Hz,1H),4.07(d,J＝5.6Hz,2H),3.81–3.73(m,2H),3.67–3.59(m,2H),2.73(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤2：中间体WX006–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX006–2(5g,18.64mmol)溶于甲苯(80mL)中，随后加多聚磷酸(3g)，直接加到预先加热好的120℃油浴中，并在120℃搅拌反应20分钟。反应完毕后，直接将反应液上清液倾倒到圆底烧瓶，并减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX006–3。1H NMR(399MHz,CDCl3)δ:12.86(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),2.92(s,3H).
步骤3：中间体WX006–4的合成
在室温和氮气保护下，将中间体WX006–3(1.3g,7.38mmol)溶于甲苯(15mL)中，随后加碳酸二乙酯(14.63g,123.80mmol,15mL)，最后在0–15℃下分批加钠氢(885.43mg,22.14mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至120℃并在120℃搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。除去有机相。水相用1M稀盐酸调pH至2–3，有淡黄色固体析出，用2-甲基四氢呋喃萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX006–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.63(br s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.65(s,1H).
步骤4：中间体WX006–5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX006–4(1.74g,8.61mmol)溶于乙醇(30mL)中，随后依次加盐酸羟胺(2.09g,30.12mmol)，乙酸钠(2.47g,30.12mmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃搅拌反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，减压除去大部分溶剂，加水(100mL)，用1M稀盐酸调pH至3–4，有固体生成，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX006–5。
步骤5：中间体WX006–6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX006–5(1.5g,6.91mmol)溶于乙醇(20mL)，之后加硫酸(552.00mg,5.52mmol,300.00μL,纯度:98％)，反应混合物加热至70℃并在70℃搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物通过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到中间体WX006–6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),4.25(d,J＝6.8Hz,2H),4.24(s,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：WX006的合成
室温下，将中间体WX006–6(300mg,1.22mmol)，溶于四氢呋喃(15mL)中，之后同时加丙烯酰胺(86.95mg,1.22mmol,84.42μL)和叔丁醇钾(137.27mg,1.22mmol)，反应混合物在室温(10℃)搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX006。MS–ESI m/z:271.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.22(s,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),4.71(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),2.96–2.87(m,1H),2.70–2.66(m,1H),2.60–2.55(m,1H),2.33–2.22(m,1H).
实施例7：WX007
Figure BDA0003670687700000421
Figure BDA0003670687700000431
步骤1：中间体WX007–2的合成
室温和氮气保护下，将丙烷–1,2,3-三醇(25.30g,274.69mmol,20.57mL)加入浓硫酸(29.72g,296.96mmol,16.15mL,纯度：98％)的水(15mL)溶液中，反应混合物加热至110℃，再依次加入WX007–1(15g,74.24mmol)，浓硫酸(15mL,纯度：98％)，水(15mL)，丙烷–1,2,3-三醇(15mL)，反应混合物加热至140℃并在140℃搅拌反应3小时。反应结束后，冷却至室温，反应液倒入冰水(300mL)中，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至8，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1，体积比)，得到中间体WX007–2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.85(dd,J＝1.8,4.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H),4.00(s,3H).
步骤2：中间体WX007–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX007–2(8g,33.60mmol)溶于1,4–二氧六环(100mL)中，依次加入三丁基(1–乙氧基乙烯基)锡烷(18.20g,50.40mmol,17.01mL)和双三苯基膦二氯化钯(1.18g,1.68mmol)，反应混合物加热至90℃并在90℃搅拌反应4小时，冷却至室温(25℃)，再加入稀盐酸(2M,16.80mL)并继续搅拌反应1小时。反应结束后，加入氟化钾水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，过滤，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1，体积比)，得到中间体WX007–3。MS–ESI m/z:202.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.89(dd,J＝1.6,4.0Hz,1H),8.39(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J＝4.2,8.2Hz,1H),4.01(s,3H),2.61(s,3H).
步骤3：中间体WX007–4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX007–3(2.4g,11.93mmol)溶于氢溴酸水溶液(50mL)中，反应混合物加热至120℃并在120℃搅拌反应12小时。反应结束后，冷却至室温，加入2N氢氧化钠水溶液调节pH至7，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1，体积比)，得到中间体WX007–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.43(s,1H),8.88(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(dd,J＝4.2,8.2Hz,1H),7.36(s,1H),2.76(s,3H).
步骤4：中间体WX007–5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX007–4(0.8g,4.27mmol)溶于碳酸二乙酯(9mL)中，降温至0℃再分批加入钠氢(854.73mg,21.37mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至120℃并在120℃搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相丢弃，水相减压浓缩除去水，得到中间体WX007–5。
步骤5：中间体WX007–6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX007–5(1.6g,7.51mmol)溶于甲醇(30mL)中，依次加入醋酸钠(2.15g,26.27mmol)和盐酸羟胺(1.83g,26.27mmol)，反应混合物在室温下(25℃)搅拌1.5小时，加热至80℃并在80℃搅拌反应12小时。反应结束后，冷却至室温，反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX007–6。
步骤6：中间体WX007–7的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX007–6(6g,26.29mmol)溶于乙醇(80mL)中，再逐渐滴加浓硫酸(5mL，纯度：98％)，反应加热至90℃并在90℃搅拌反应12小时。反应结束后，冷却至室温，反应液减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至6–7，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱机：石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1，体积比)，得到中间体WX007–7。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.05(dd,J＝1.8,4.2Hz,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,2H),8.27(s,1H),7.57(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),4.37(s,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤7：WX007的合成
在15℃和氮气保护下，将中间体WX007–7(0.27g,1.05mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，依次加入丙烯酰胺(78.63mg,1.11mmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,1.11mL)，反应混合物15℃搅拌反应12小时后加热至30℃并在30℃搅拌反应1小时。反应结束后，冷却至室温，加水(15mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX007。MS–ESI m/z:282.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.23(s,1H),9.17(dd,J＝1.4,4.2Hz,1H),8.81(s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.72(dd,J＝4.6,8.6Hz,1H),4.81(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.89–2.81(m,1H),2.70–2.66(m,2H),2.33–2.28(m,1H).
实施例8：WX008
Figure BDA0003670687700000451
步骤1：中间体WX008–2的合成
室温下，将WX008–1(10g,68.89mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入N–碘代丁二酰亚胺(15.50g,68.89mmol)，反应混合物25℃搅拌反应12小时，有固体析出。反应完毕后，将反应液过滤，收集滤饼并减压浓缩，得到中间体WX008–2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:10.93(s,1H),8.66(dd,J＝1.4,4.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝4.2,8.4Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H).
步骤2：中间体WX008–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX008–2(15g,55.34mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(150mL)中，加入碳酸钾(22.94g,166.02mmol)和苄溴(11.36g,66.41mmol)，反应混合物加热至60℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(400mL)，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)。合并有机相，依次用半饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX008–3。
步骤3：中间体WX008–4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX008–3(20g,55.37mmol)溶于1,4–二氧六环(200mL)中，依次加入化合物三丁基(1–乙氧基乙烯基)锡烷(26.00g,71.99mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(2.73g,15.94mmol)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液冷却至25℃并搅拌1小时。然后加入饱和氟化钾水溶液(200mL)并继续搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体WX008–4。
步骤4：中间体WX008–5的合成
室温下，将中间体WX008–4(10g,36.06mmol)溶于三氟乙酸(80mL)中，将反应液加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(150mL)，然后用碳酸钠固体调节pH至9，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX008–5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.58(s,1H),8.81(dd,J＝1.4,4.2Hz,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),2.88(s,3H).
步骤5：中间体WX008–6的合成
室温下，将中间体WX008–5(5.5g,29.38mmol)溶于碳酸二乙酯(100mL)中，将反应液降至0℃分批加入钠氢(5.88g,146.91mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机相丢弃，水相减压浓缩除去水，得到中间体WX008–6。
步骤6：中间体WX008–7的合成
室温下，将中间体WX008–6(13.5g,63.32mmol)溶于乙醇(150mL)中，加入醋酸钠(18.18g,221.63mmol)和盐酸羟胺(15.40g,221.63mmol)。反应混合物在15℃下搅拌反应1.5小时后加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，用3N盐酸将反应液调至pH＝5，减压浓缩除去水，得到中间体WX008–7。
步骤7：中间体WX008–8的合成
室温下，将中间体WX008–7(34g,13.28mmol)溶于乙醇(500mL)中，加入浓硫酸(15mL)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)稀释，之后加碳酸氢钠固体调至pH＝7，分液，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体WX008–8。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.99(dd,J＝1.6,4.4Hz,1H),8.60–8.56(m,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤8：中间体WX008–9的合成
0℃下，将中间体WX008–8(2.2g,8.59mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(2.09g,10.30mmol)，反应混合物恢复至室温(15℃)并搅拌反应12小时。反应完毕后，将所得反应液直接经柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝1/0–20/1，体积比)。得到中间体WX008–9。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.83(d,J＝9.6Hz,1H),8.68(d,J＝6.0Hz,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),4.55(s,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤9：中间体WX008–10的合成
室温下，将中间体WX008–9(0.5g,1.84mmol)溶于2–甲氧基乙醇(4.19g,55.10mmol,4.34mL)中，随后加对甲苯磺酰氯(451.67mg,2.37mmol)，降温至0℃，加入三乙胺(464.59mg,4.59mmol,639.05μL)，反应混合物室温15℃搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加入10mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1–3/1，体积比)。得到中间体WX008–10。
步骤10：WX008的合成
0℃和氮气保护下，将中间体WX008–10(0.3g,908.17μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，随后依次加丙烯酰胺(64.55mg,908.17μmol,62.67μL)，叔丁醇钾(101.91mg,908.17μmol)，反应混合物室温(10℃)搅拌14小时。反应完毕后，反应液加入10mL水中，用(乙酸乙酯/2–甲基四氢呋喃＝1/1)混合溶液(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂。所得残余物制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX008。MS–ESI m/z:356.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(t,J＝4.6Hz,2H),4.67–4.58(m,1H),3.85(t,J＝4.4Hz,2H),3.48(s,3H),3.10–2.99(m,1H),2.87–2.72(m,2H),2.62–2.56(m,1H).
实施例9：WX009
Figure BDA0003670687700000471
步骤1：中间体WX009–2的合成
室温下，将WX009–1(25.00g,183.62mmol)溶于碳酸二乙酯(250mL)和甲苯(250mL)的混合溶液中，将反应液降至0℃，分批加入钠氢(36.72g,918.12mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液慢慢倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相丢弃，水相用3N的盐酸调节至pH＝3，用乙酸乙酯(1L×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX009–2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.52(s,1H),7.82(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.40–7.32(m,2H),5.59(s,1H).
步骤2：中间体WX009–3的合成
室温下，将中间体WX009–2(25.00g,154.19mmol)溶于甲醇(300mL)中，依次加入醋酸钠(44.27g,539.65mmol)和盐酸羟胺(37.50g,539.65mmol)，反应混合物15℃搅拌1.5小时后加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，用3N的盐酸将反应液调至pH＝5后减压浓缩除去溶剂。加水(200mL)，将反应瓶放置在冰水浴中冷却，同时用3N的盐酸调至pH＝3。混合物搅拌30分钟后，过滤，收集滤饼并减压浓缩除去溶剂。得到中间体WX009–3。
步骤3：中间体WX009–4的合成
室温下，将中间体WX009–3(28.00g,158.05mmol)溶于乙醇(600mL)中，加入浓硫酸(28mL，纯度：98％)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，所得残余物用乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)稀释后加碳酸氢钠固体调节至pH＝7，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体WX009–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.44–7.37(m,1H),4.21(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：中间体WX009–5的合成
0℃下，将中间体WX009–4(24.00g,116.95mmol)加到发烟硝酸(180mL)中，反应混合物在0℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液到入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(500mL×3)。合并有机相，依次用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到中间体WX009–5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(s,2H),4.15(q,J＝7.4Hz,2H),1.2(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤5：中间体WX009–6的合成
室温下，将中间体WX009–5(5.50g,21.98mmol)溶于乙醇(120mL)中，加入氯化锡二水合物(19.84g,87.93mmol)，反应混合物在15℃搅拌反应2小时。补加氯化锡二水合物(14.88g,65.95mmol)，继续搅拌反应5小时。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，所得残余物用二氯甲烷(200mL)和水(300mL)稀释后加碳酸氢钠固体调节至pH＝7。将所得溶液通过装有硅藻土的漏斗过滤，硅藻土用2-甲基四氢呋喃(1000mL)冲洗，收集滤液，分液后收集有机相，水相用2-甲基四氢呋喃萃取(200mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(中性氧化铝柱200-300目，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/0/0–6/3/1，体积比)，得到中间体WX009–6。
步骤6：中间体WX009–7的合成
室温下，将中间体WX009–6(1.50g,6.81mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，0℃加入N–溴代丁二酰亚胺(1.21g,6.81mmol)，反应混合物0–15℃搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。得到中间体WX009–7。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.42(s,2H),4.20–4.08(m,4H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤7：中间体WX009–8的合成
室温下和氮气保护下，将中间体WX009–7(1.1g,3.68mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(10mL)中，加入三甲基硅乙炔(722.38mg,7.36mmol)，三乙胺(930.30mg,9.20mmol)，碘化钾(610.46mg,3.68mmol)，碘化亚铜(70.04mg,368.00μmol)，[1,1–双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(300.31mg,368.00μmol)，反应混合物加热至110℃微波(3bar)反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用半饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，体积比)。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX009–8。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.63(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),4.26(s,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H),0.34(s,9H).
步骤8：中间体WX009–9的合成
室温下，将中间体WX009–8(300.00mg,948.09μmol)溶于乙腈(20mL)中，加入四丁基氟化铵(1M,948.09μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物加热至70℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–2/1，体积比)，得到中间体WX009–9。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.69(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(t,J＝2.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(s,1H),4.26(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤9：WX009的合成
0℃下，将中间体WX009–9(125.00mg,511.78μmol)溶于四氢呋喃(7mL)中，依次加入丙烯酰胺(36.38mg,511.78μmol)，叔丁醇钾(57.43mg,511.78μmol)，反应混合物恢复至室温10℃搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，用2-甲基四氢呋喃萃取(20mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX009。MS–ESI m/z:270.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.71(s,1H),11.20(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(t,J＝2.6Hz,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),6.56(s,1H),4.69(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),2.90–2.81(m,1H),2.70–2.59(m,1H),2.47–2.37(m,1H),2.28–2.15(m,1H).
实施例10：WX010
Figure BDA0003670687700000501
步骤1：中间体WX010–2的合成
室温和氮气保护下，将WX010–1(10g,42.18mmol,25.00mL)溶于二氯甲烷(200mL)中，之后加乙酰氯(3.31g,42.18mmol,3.01mL)，最后在5–15℃下分批加三氯化铝(8.44g,63.27mmol,3.46mL)，反应混合物室温(15℃)搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010–2和WX010–3的混合物比例为3/10。
步骤2：中间体WX010–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010–2和WX010–3的混合物(11g,WX010–2的比例WX010–3为3/10,摩尔比)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却至–50℃～–30℃缓慢滴加三氯化硼(1M,39.41mL)的二氯甲烷溶液，反应混合物升温至0℃，并在0℃搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010–3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.39(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.85(s,3H).
步骤3：中间体WX010–4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010–3(10g,37.72mmol)溶于甲苯(100mL)中，之后加碳酸二乙酯(48.75g,412.68mmol,50mL)，最后在5–10℃下分批加钠氢(4.53g,113.16mmol,纯度:60％)，反应混合物10℃搅拌30分钟后加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，除去有机相，水相用2M稀盐酸调pH至3–4，用2-甲基四氢呋喃(300mL×5)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:13.01(s,1H),9.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(dd,J＝2.2,9.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),5.76(s,1H).
步骤4：中间体WX010–5的合成
室温下，将中间体WX010–4(4.3g,14.77mmol)溶于乙醇(200mL)中，之后依次加盐酸羟胺(6.67g,96.02mmol)，醋酸钠(4.24g,51.70mmol)，反应混合物加热至85℃并搅拌反应56小时，再加热至90℃并搅拌反应32小时。反应完毕后，冷却至室温，加2M稀盐酸(200mL)，减压浓缩除去乙醇，用2–甲基四氢呋喃(50mL×5)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010–5。
步骤5：中间体WX010–6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010–5(4.5g,14.70mmol)溶于乙醇(20mL)中，随后加硫酸(1.88g,18.76mmol,1.02mL,纯度:98％)，反应混合物升温至70℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX010–6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),4.32(s,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：中间体WX010–7的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010–6(2.7g,8.08mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(40mL)中，之后依次加[1,1–双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物(659.83mg,807.99μmol)，磷酸钾(1.89g,8.89mmol)，乙烯基氟硼酸钾(1.41g,10.50mmol)，反应混合物加热至80℃，并在80℃搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液加水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX010–7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,2H),7.80(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),5.91(d,J＝17.6Hz,1H),5.39(d,J＝10.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：中间体WX010–8的合成
室温下，将中间体WX010–7(1.5g,5.33mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，之后依次加丙烯酰胺(379.01mg,5.33mmol)，叔丁醇钾(598.35mg,5.33mmol)，反应混合物室温(10℃)搅拌反应3小时。反应完毕后，加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×5)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–1/1，体积比)，得到中间体WX010–8。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.18(s,1H),8.19–8.10(m,3H),7.92(t,J＝7.4Hz,2H),6.94(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),6.04(d,J＝17.6Hz,1H),5.41(d,J＝10.8Hz,1H),5.06(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),2.90–2.81(m,1H),2.68–2.54(m,2H),2.40–2.37(m,1H).
步骤8：中间体WX010–9的合成
室温下，将中间体WX010–8(1g,3.26mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，之后在–70℃下通入15分钟臭氧(15psi)，体系变蓝后通入15分钟氧气(体系蓝色消失)，最后加二甲硫醚(1.69g,27.23mmol,2mL)，混合物10℃搅拌12小时。反应完毕后，恢复至室温，35℃减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX010–9(淡黄色固体，0.4g)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),10.19(s,1H),8.79(d,J＝0.8Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,2H),8.11(dd,J＝1.4,8.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.12(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.92–2.79(m,1H),2.72–2.56(m,2H),2.44–2.31(m,1H).
步骤9：中间体WX010–10的合成
室温下，将中间体WX010–9(300mg,973.12μmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(14mL)，之后加过硫酸氢钾复合盐(598.24mg,973.12μmol)，反应混合物室温(10℃)搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，收集母液，得到中间体WX010–10的N,N–二甲基甲酰胺溶液。
步骤10：WX010的合成
0℃和氮气保护下，向中间体WX010–10(0.0695M,7.00mL)的N,N–二甲基甲酰胺溶液中依次加2–(7–偶氮苯并三氮唑)–N,N,N',N'–四甲基脲六氟磷酸酯(277.50mg,729.82μmol)，三乙胺(98.47mg,973.09μmol,135.44μL)，反应混合物0℃搅拌反应15分钟后加2-甲氧基乙胺(40.20mg,535.20μmol,46.53μL)，反应混合物自然恢复至室温(10℃)，并在10℃搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX010。MS–ESI m/z:382.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),8.79(s,1H),8.69(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),5.10(dd,J＝5.2,12.0Hz,1H),3.51(s,4H),3.44(s,3H),2.92–2.80(m,1H),2.69–2.58(m,2H),2.42–2.32(m,1H).
实施例11：WX011的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000531
步骤1：WX011的合成
室温下，将中间体WX010–9(150mg,486.56μmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后加冰醋酸(29.22mg,486.56μmol,27.83μL)，二甲胺(2M,243.28μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物10℃搅拌反应30分钟，加醋酸硼氢化钠(206.24mg,973.12μmol)，反应混合物10℃搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(30mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，水相直接冻干。合并残余物，经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX011的盐酸盐。MS–ESI m/z:338.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.14(s,1H),10.88(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),4.49(s,2H),2.92–2.80(m,1H),2.74(s,6H),2.68–2.54(m,2H),2.42–2.38(m,1H).
实施例12：WX012
Figure BDA0003670687700000532
Figure BDA0003670687700000541
步骤1：WX012的合成
室温下，将中间体WX010–9(100mg,324.37μmol)溶于1,2–二氯乙烷(10mL)中，之后依次加冰醋酸(19.48mg,324.37μmol,18.55μL)，2-甲氧基乙胺(24.36mg,324.37μmol,28.20μL)，反应混合物室温(10℃)搅拌30分钟，加醋酸硼氢化钠(137.50mg,648.74μmol)，继续搅拌反应12小时。反应结束后，加水(30mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，水相直接冻干。合并残余物，经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX012。MS–ESI m/z:368.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),9.45(s,1H),8.31(d,J＝11.6Hz,2H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),5.10(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.37(s,2H),3.64(t,J＝5.0Hz,2H),3.39(s,3H),3.12(s,2H),2.92–2.80(m,1H),2.71–2.54(m,2H),2.45–2.35(m,1H).
实施例13：WX013
Figure BDA0003670687700000542
步骤1：中间体WX013–2的合成
室温和氮气保护下，将WX013–1(20g,106.26mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，之后依次加乙酰氯(8.34g,106.26mmol,7.58mL)，三氯化铝(21.25g,159.39mmol,8.71mL)，反应混合物在室温(18℃)搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(400mL)中，分液，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX013–2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),2.65(s,3H).
步骤2：中间体WX013–3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013–2(24.45g,106.18mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，随后-65–-40℃下滴加三氯化硼(1M,106.18mL)的二氯甲烷溶液，反应混合物逐渐恢复至0℃并在0℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(500mL)中，用二氯甲烷萃取(100mL×4)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX013–3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.17(s,1H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.15–7.12(m,2H),3.92(s,3H),2.85(s,3H).
步骤3：中间体WX013–4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013–3(21.5g,99.43mmol)溶于甲苯(200mL)中，随后加碳酸二乙酯(195.00g,1.65mol,200mL)，最后10–20℃下分批加钠氢(11.93g,298.29mmol,纯度:60％)，反应混合物加热至120℃并在120℃搅拌反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水(800mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，除去有机相，水相用1M稀盐酸调pH至3–4，有淡黄色固体析出，过滤收集固体。所得固体经200mL甲醇室温搅拌30min，过滤，固体减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX013–4。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:12.85(s,1H),9.17(d,J＝9.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),5.73(s,1H),3.89(s,3H).
步骤4：中间体WX013–5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013–4(13g,53.67mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，随加-50–-30℃下滴加三溴化硼(49g,195.59mmol,18.85mL)，反应混合物恢复至10℃并在10℃搅拌反应15小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(500mL)中，用2-甲基四氢呋喃萃取(500mL×5)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX013–5。
步骤5：中间体WX013–6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013–5(9g,39.44mmol)溶于乙醇(150mL)中，随后依次加盐酸羟胺(9.59g,138.04mmol)，乙醇钠(9.39g,138.04mmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃搅拌反应15小时。反应完毕后，冷却至室温，加100mL 1M稀盐酸，减压浓缩除去乙醇，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX013–6。
步骤6：中间体WX013–7的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013–6(10g,41.12mmol)溶于乙醇(100mL)中，随后加浓硫酸(3.68g,36.77mmol,2mL,纯度：98％)，反应混合物加热至70℃并70℃在搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，所得残余物经水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(70mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–7/3，体积比)，得到中间体WX013–7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),6.01(br s,1H),4.24(s,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：中间体WX013–8的合成
室温下，将中间体WX013–7(500mg,1.84mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(8mL)中，之后依次加碘甲烷(1.05g,7.37mmol,458.99μL)，碳酸钾(1.02g,7.37mmol)，反应混合物在室温(10℃)搅拌反应2小时。反应完毕后，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用半饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX013–8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.34(dd,J＝2.8,8.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤8：WX013的合成
室温下，将中间体WX013–8(400mg,1.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后依次加丙烯酰胺(99.66mg,1.40mmol)和叔丁醇钾(157.33mg,1.40mmol)，反应混合物在室温(10℃)搅拌反应3小时。反应完毕后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX013。MS–ESI m/z:311.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.02(dd,J＝5.0,11.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.89–2.80(m,1H),2.67–2.52(m,2H),2.39–2.33(m,1H).
实施例14：WX014
Figure BDA0003670687700000571
步骤1：中间体WX014–1的合成
室温下，将中间体WX013–7(1g,3.69mmol)溶于乙腈(20mL)中，之后加碳酸钾(1.02g,7.37mmol)，化合物二(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.97g,7.37mmol)，反应混合物在室温(10℃)搅拌反应12小时。反应完毕后，加水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX014–1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.83–6.46(m,1H),4.32(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：WX014的合成
室温下，将回收原料WX014–1(100mg,311.26μmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，之后依次加丙烯酰胺(22.12mg,311.26μmol)和叔丁醇钾(1M,311.26μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物室温(10℃)搅拌反应2小时。反应完毕后，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)分离，得到目标化合物WX014。MS–ESI m/z:347.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.14(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.59–7.57(m,1H),7.56–7.20(m,1H),5.07(dd,J＝4.4,11.6Hz,1H),2.89–2.79(m,1H),2.69–2.57(m,2H),2.40–2.32(m,1H).
实施例15：WX015的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000572
Figure BDA0003670687700000581
步骤1：中间体WX015–1的合成
室温和氮气保护下，将WX013–7(500mg,1.84mmol)，2–(二甲基氨基)乙醇(180.73mg,2.03mmol)和三苯基膦(628.49mg,2.40mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，降温至0℃再逐渐滴加N,N–二异丙基乙胺(484.53mg,2.40mmol,564.89μL)，反应混合物恢复至室温(20℃)并搅拌反应12小时。反应结束后，反应液倒入水(40mL)中，用2-甲基四氢呋喃(40mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1，二氯甲烷/甲醇＝1/0至19/1，体积比)，得到中间体WX015–1。
步骤2：WX015的合成
室温和氮气保护下，将化合物WX015–1(0.41g,1.2mmol)溶于四氢呋喃(12mL)中，依次加入丙烯酰胺(85.11mg,1.2mmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,1.2mL)，反应混合物恢复至室温(20℃)并搅拌反应12小时。反应结束后，反应液加入2N稀盐酸调节pH值至3，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX015的盐酸盐。MS–ESI m/z:368.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.47(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),4.93(dd,J＝5.0,10.2Hz,1H),4.53(t,J＝5.0Hz,2H),3.69(t,J＝5.0Hz,2H),3.04(s,6H),2.91–2.74(m,2H),2.71–2.61(m,1H),2.53–2.48(m,1H).
实施例16：WX016
Figure BDA0003670687700000582
步骤1：中间体WX016–1的合成
室温下，将中间体WX013–7(400mg,1.47mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(8mL)，之后依次加碳酸钾(815.20mg,5.90mmol)，化合物1–溴–2–甲氧基乙烷(614.85mg,4.42mmol,415.44μL)，反应混合物10℃搅拌2小时后加碘化钾(48.96mg,294.91μmol)，反应混合物加热至50℃，并在50℃搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用半饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–7/3，体积比)，得到中间体WX016–1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),4.31(s,2H),4.27(t,J＝4.6Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(t,J＝4.6Hz,2H),3.50(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：WX016的合成
室温下，将中间体WX016–1(350mg,1.06mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，之后依次加丙烯酰胺(75.54mg,1.06mmol,73.33μL)和叔丁醇钾(119.25mg,1.06mmol)，反应混合物10℃搅拌3小时。反应完毕后，加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX016。MS–ESI m/z:355.1[M+H]+.H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),5.03(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.25(t,J＝4.6Hz,2H),3.74(t,J＝4.4Hz,2H),3.34(s,3H),2.90–2.79(m,1H),2.69–2.54(m,2H),2.42–2.31(m,1H).
实施例17：WX017
Figure BDA0003670687700000591
步骤1：中间体WX017–1的合成
室温下，将中间体WX013–7(300mg,1.11mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(5mL)，之后依次加碳酸钾(611.38mg,4.42mmol)，化合物2,2–二氟乙基三氟甲磺酸盐(710.37mg,3.32mmol)，反应混合物10℃搅拌反应12小时。反应完毕后，加水(100mL)，用甲基叔丁基醚萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX017–1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),6.34–6.03(m,1H),4.39–4.33(m,2H),4.32(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：WX017的合成
室温下，将中间体WX017–1(300mg,894.72μmol)，溶于四氢呋喃(10mL)，之后同时加丙烯酰胺(63.59mg,894.72μmol)和叔丁醇钾(100.40mg,894.72μmol)，反应混合物室温(10℃)搅拌反应3小时。反应结束后，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过两次制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX017。MS–ESI m/z:361.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.65–6.32(m,1H),5.04(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),4.49(dt,J＝3.6,14.6Hz,2H),2.91–2.79(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.43–2.31(m,1H).
实施例18：WX018
Figure BDA0003670687700000601
步骤1：中间体WX018–1的合成
室温下，将中间体WX010–8(300mg,979.38μmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(3mL)，之后降温至–70℃，并在–70℃下通入15分钟臭氧(15psi)，恢复至室温(10℃)后加二氯甲烷(10mL)，再次降温至–70℃，并在-70℃下再次通入15分钟臭氧(15psi)，通入10分钟氧气后恢复至10℃，减压浓缩除去大部分二氯甲烷，加过硫酸氢钾(602.09mg,979.38μmol)，反应混合物10℃搅拌12小时。反应结束后，过滤，收集母液，得到中间体WX018–1的N,N–二甲基甲酰胺溶液。
步骤2：WX018的合成
0℃和氮气保护下，向中间体WX018–1(0.326M,3.00mL)的N,N–二甲基甲酰胺溶液加溶剂N,N–二甲基甲酰胺(5mL)，之后依次加2–(7–偶氮苯并三氮唑)–N,N,N',N'–四甲基脲六氟磷酸酯(484.11mg,1.27mmol)，三乙胺(198.21mg,1.96mmol,272.64μL)，0℃搅拌15分钟后加环丙基甲胺(69.65mg,979.38μmol)，反应混合物恢复至室温(10℃)，并搅拌反应12小时。反应结束后，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX018。MS–ESI m/z:378.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),8.81(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,2H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),5.10(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.22(t,J＝6.0Hz,2H),2.89–2.80(m,1H),2.72–2.58(m,2H),2.43–2.30(m,1H),1.14–1.02(m,1H),0.53–0.42(m,2H),0.32–0.22(m,2H).
实施例19：WX019
Figure BDA0003670687700000611
步骤1：WX019的合成
室温下，将中间体WX013–7(100mg,368.64μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，之后依次加丙烯酰胺(26.20mg,368.64μmol)和叔丁醇钾(1M,442.37μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物室温(10℃)搅拌反应2小时，补加叔丁醇钾(1M,0.2mL)的四氢呋喃溶液继续搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入0.5M稀盐酸(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX019。MS–ESI m/z:297.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.14(s,1H),9.90(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.98(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),2.90–2.77(m,1H),2.66–2.55(m,2H),2.42–2.34(m,1H).
实施例20：WX020
Figure BDA0003670687700000621
步骤1：WX020–1的合成
10℃下，将中间体WX013–7(500mg,1.84mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，随后依次加入醋酸铜(334.78mg,1.84mmol)，吡啶(291.59mg,3.69mmol,297.54μL)，三乙胺(373.03mg,3.69mmol,513.10μL)和3–甲氧基苯硼酸(560.17mg,3.69mmol)，反应混合物在10℃下敞口搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX020–1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),6.76–6.70(m,1H),6.69–6.64(m,1H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：WX020的合成
10℃下，将中间体WX020–1(310mg,821.43μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，之后同时加入丙烯酰胺(58.39mg,821.43μmol)和叔丁醇钾(92.17mg,821.43μmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，向反应液加水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX020。MS–ESI m/z:403.1[M+H]+.1H NMR(399MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.2Hz,1H),6.77(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.69(t,J＝2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),5.05(dd,J＝5.0,11.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.89–2.79(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.42–2.31(m,1H).
实施例21：WX021
Figure BDA0003670687700000622
Figure BDA0003670687700000631
步骤1：中间体WX021-1的合成
室温下，将中间体WX013–7(500mg,1.84mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，随后依次加入醋酸铜(334.20mg,1.84mmol)，吡啶(291.09mg,3.68mmol,297.03μL)，三乙胺(372.38mg,3.68mmol,512.21μL)和对氟苯硼酸(514.91mg,3.68mmol)，反应混合物在10℃下敞口搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(50mL)和二氯甲烷(30mL)，过滤，收集母液，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX021–1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.15–7.03(m,4H),4.32(s,2H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：WX021的合成
室温下，将中间体WX021–1(400mg,1.09mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后同时加入丙烯酰胺(77.82mg,1.09mmol)，叔丁醇钾(122.85mg,1.09mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，向反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX021。MS–ESI m/z:391.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),7.21–7.14(m,2H),5.04(dd,J＝4.4,11.6Hz,1H),2.90–2.79(m,1H),2.67–2.56(m,2H),2.42–2.31(m,1H).
实施例22：WX022
Figure BDA0003670687700000632
Figure BDA0003670687700000641
步骤1：中间体WX022–1的合成
室温下，将中间体WX013–7(1g,3.69mmol)溶于1,2–二氯乙烷(30mL)中，随后依次加入醋酸铜(669.56mg,3.69mmol)，吡啶(583.19mg,7.37mmol,595.09μL)，三乙胺(746.05mg,7.37mmol,1.03mL)，3-乙酰氨基苯硼酸(1.32g,7.37mmol)，反应混合物加热至35℃并敞口搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(50mL)和二氯甲烷(30mL)稀释，过滤，收集母液，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–2/1，体积比)，得到中间体WX022–1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22–7.15(m,3H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),4.24(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：WX022的合成
10℃下，将中间体WX022–1(280mg,656.08μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(54.13mg,761.56μmol)和叔丁醇钾(1M,721.69μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在10℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，向反应液加1M稀盐酸(1mL)，水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，所得残余物再次经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX022。MS–ESI m/z:430.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),10.00(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.40–7.30(m,3H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.06(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.94–2.79(m,1H),2.70–2.59(m,2H),2.44–2.32(m,1H),2.00(s,3H).
实施例23：WX023的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000642
Figure BDA0003670687700000651
步骤1：中间体WX023–1的合成
15℃和氮气保护下，将中间体WX013–7(500mg,1.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后依次加入4–(2–羟乙基)吗啉(265.96mg,2.03mmol,248.56μL)，三苯基膦(628.49mg,2.40mmol)，降温至0℃,滴加偶氮二甲酸二异丙酯(484.53mg,2.40mmol,465.89μL)，反应混合物升温至15℃并在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1–0/1，体积比)，得到中间体WX023-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),4.31(s,2H),4.26(t,J＝5.8Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(t,J＝8.6Hz,4H),2.90(t,J＝5.8Hz,2H),2.64(t,J＝4.6Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：WX023的合成
15℃下，将中间体WX023–1(250mg,650.32μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(46.22mg,650.32μmol)，叔丁醇钾(1M,455.23μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液滴加4M盐酸乙酸乙酯调节pH至5–6，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX023的盐酸盐。MS–ESI m/z:410.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,D2O)δ:7.76(t,J＝9.4Hz,2H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,1H),4.45(t,J＝4.4Hz,2H),4.15(d,J＝11.6Hz,2H),3.91(t,J＝12.0Hz,2H),3.72(t,J＝4.4Hz,2H),3.70–3.61(m,2H),3.37(t,J＝10.0Hz,2H),2.90–2.63(m,2H),2.57–2.35(m,2H).
实施例24：WX024的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000652
步骤1：中间体WX024–1的合成
15℃和氮气保护下，将中间体WX013–7(500mg,1.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后依次加入1–(2–羟乙基)–4–甲基哌嗪(291.89mg,2.02mmol)，三苯基膦(627.40mg,2.39mmol)，降温至0–5℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(483.69mg,2.39mmol,465.08μL)，反应混合物恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1–0/1与甲醇/二氯甲烷＝0/1–1/9，体积比)，得到中间体WX024-1。
步骤2：WX024的合成
15℃下，将中间体WX024–1(330mg,830.26μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(59.01mg,830.26μmol)和叔丁醇钾(1M,747.23μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液滴加4M盐酸乙酸乙酯调pH＝5–6，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX024的盐酸盐。MS–ESI m/z:423.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.17(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),4.93(dd,J＝5.0,10.2Hz,1H),4.61(t,J＝4.6Hz,2H),3.83(t,J＝4.6Hz,2H),3.82–3.55(m,8H),3.05(s,3H),2.93–2.74(m,2H),2.72–2.60(m,1H),2.58–2.44(m,1H).
实施例25：WX025的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000661
步骤1：中间体WX025–1的合成
15℃和氮气保护下，将中间体WX013–7(500mg,1.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后依次加入1–[4–(2–羟乙基)–1–哌嗪基]乙酮(348.58mg,2.02mmol)，三苯基膦(627.40mg,2.39mmol)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(483.69mg,2.39mmol,465.08μL)，反应混合物恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1–0/1，二氯甲烷/甲醇＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX025-1。
步骤2：WX025的合成
15℃下，将中间体WX025–1(400mg,940.12μmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(66.82mg,940.12μmol)和叔丁醇钾(1M,752.10μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液滴加4M盐酸乙酸乙酯调节pH＝5–6，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX025的盐酸盐。MS–ESI m/z:451.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.45(s,1H),11.13(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.60(t,J＝4.4Hz,2H),4.44(d,J＝11.6Hz,1H),4.02(d,J＝13.6Hz,1H),3.70–3.55(m,5H),3.28–3.00(m,3H),2.92–2.78(m,1H),2.73–2.54(m,2H),2.43–2.30(m,1H),2.05(s,3H).
实施例26：WX026
Figure BDA0003670687700000671
步骤1：中间体WX026–1的合成
15℃和氮气保护下，将中间体WX013–7(500mg,1.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后依次加入N–羟乙基哌啶(261.50mg,2.02mmol)，三苯基膦(627.40mg,2.39mmol)，降温至0℃,滴加偶氮二甲酸二异丙酯(483.69mg,2.39mmol,465.08μL)，反应混合物恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1–0/1，体积比)，所得残余物再次经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX026-1。1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.18–8.11(m,1H),8.05–7.99(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.49–7.42(m,1H),4.55(t,J＝5.0Hz,2H),4.42–4.36(m,2H),4.21(q,J＝7.4Hz,2H),3.72–3.64(m,4H),3.13(t,J＝11.4Hz,2H),2.06–1.95(m,2H),1.93–1.78(m,3H),1.67–1.49(m,1H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：WX026的合成
15℃下，将中间体WX026-1(150mg,358.07μmol,盐酸盐)溶于四氢呋喃(5mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(25.45mg,358.07μmol)和叔丁醇钾(1M,429.68μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应1小时，加入叔丁醇钾(1M,300μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下继续搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液滴加4M盐酸乙酸乙酯调pH＝5–6，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，所得残余物再次经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，所得馏分用6M盐酸调节pH＝5–6，减压浓缩除去溶剂，得到目标化合物WX026。MS–ESI m/z:408.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.82–7.70(m,1H),7.64(s,1H),7.46(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.94(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),4.56(t,J＝5.0Hz,2H),3.75–3.60(m,4H),3.14(t,J＝11.4Hz,2H),2.95–2.73(m,2H),2.72–2.60(m,1H),2.57–2.44(m,1H),2.09–1.76(m,5H),1.69–1.47(m,1H).
实施例27：WX027的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000681
步骤1：中间体WX027–1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013–7(0.5g,1.84mmol),N–羟乙基吡咯烷(233.52mg,2.03mmol)和三苯基膦(628.49mg,2.40mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，降温至0℃后，逐渐滴加偶氮二甲酸二异丙酯(484.53mg,2.40mmol,465.89μL)，反应混合物恢复至20℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–0/1，体积比)，得到中间体WX027-1。
步骤2：WX027的合成
室温下，将中间体WX027-1(0.2g,542.85μmol)和丙烯酰胺(38.58mg,542.85μmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,434.28μL)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，向反应液倒入盐酸乙酸乙酯(4M)调节pH值至5–6，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX027的盐酸盐。MS–ESI m/z:394.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),4.93(dd,J＝5.0,10.2Hz,1H),4.50(t,J＝4.8Hz,2H),3.83–3.70(m,4H),3.29–3.24(m,2H),2.90–2.73(m,2H),2.70–2.60(m,1H),2.53–2.45(m,1H),2.27–2.15(m,2H),2.14–2.02(m,2H).
实施例28：WX028的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000691
步骤1：中间体WX028-2的合成
室温下，将中间体WX028-1(4g,21.48mmol)溶于乙腈(50mL)中，之后依次加入碳酸钾(4.45g,32.21mmol),2-溴乙醇(3.22g,25.77mmol,1.83mL)，反应混合物加热至50℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，收集母液，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1–0/1，体积比)，得到中间体WX028-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.63(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(t,J＝5.0Hz,4H),2.67(s,1H),2.56(t,J＝5.4Hz,2H),2.46(t,J＝5.0Hz,4H),1.47(s,9H).
步骤2：中间体WX028-3的合成
15℃和氮气保护下，将中间体WX013-7(1g,3.69mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，之后依次加入中间体WX028-2(933.89mg,4.06mmol)，三苯基膦(1.26g,4.79mmol)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(969.05mg,4.79mmol,931.78μL)，反应混合物恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(50mL)，用2-甲基四氢呋喃萃取(100mL×5)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物先经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1–1/4，体积比)，所得残余物再经过制备HPLC分离(流动相：水/乙腈；中性体系：10mM碳酸氢铵)，得到中间体WX028-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),4.35–4.25(m,4H),4.23–4.15(m,2H),3.49(s,4H),3.23(s,2H),2.95(s,1H),2.63(s,3H),1.43(s,9H),1.22–1.11(m,3H).
步骤3：中间体WX028-4的合成
室温下，将中间体WX028-3(900mg,1.73mmol,盐酸盐)溶于四氢呋喃(20mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(122.96mg,1.73mmol)和叔丁醇钾(1M,1.73mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，向反应液加4M盐酸乙酸乙酯调节pH至6–7，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX028-4的盐酸盐。1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.16(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),4.92(dd,J＝5.2,10.0Hz,1H),4.57(t,J＝4.8Hz,2H),4.24(s,2H),3.75(t,J＝4.8Hz,3H),3.72–3.60(m,2H),3.30–3.18(m,3H),2.95–2.73(m,2H),2.71–2.59(m,1H),2.57–2.45(m,1H),1.49(s,9H).
步骤4：WX028的合成
室温下，将中间体WX028-4(650mg,1.19mmol,盐酸盐)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M,20mL)中，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时，有白色固体生成。反应完毕后，将反应液过滤，收集固体，减压浓缩，得到目标化合物WX028的盐酸盐。MS–ESI m/z:409.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),9.62(s,2H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.03(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.56(s,2H),3.64(s,2H),3.47(s,8H),2.90–2.79(m,1H),2.70–2.55(m,2H),2.41–2.34(m,1H).
实施例29：WX029
Figure BDA0003670687700000701
步骤1：WX029的合成
室温下，将化合物WX028(150mg,337.15μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后依次加入甲基磺酰氯(38.62mg,337.15μmol,26.09μL)和三乙胺(170.58mg,1.69mmol,234.63μL)，反应混合物在15℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，向反应液加4M盐酸乙酸乙酯调pH至6–7，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX029。MS–ESI m/z:487.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.02(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.25(t,J＝5.6Hz,2H),3.13(t,J＝4.8H,4H),2.87(s,3H),2.83(t,J＝6.0H,3H),2.63(t,J＝4.6H,4H),2.60–2.52(m,2H),2.42–2.31(m,1H).
实施例30：WX030
Figure BDA0003670687700000711
步骤1：中间体WX030-1的合成
15℃和氮气保护下，将中间体WX013-7(5g,18.43mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，之后依次加入N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基乙醇(3.88g,22.12mmol,268.76μL)，三苯基膦(6.28g,23.96mmol)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.85g,23.96mmol,4.66mL)，反应混合物恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX030-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),4.31(s,2H),4.28–4.18(m,4H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.03(s,3H),1.48(s,9H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：中间体WX030-2的合成
15℃下，将中间体WX030-1(6.6g,15.40mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(1.09g,15.40mmol)和叔丁醇钾(1M,13.86mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)，用1M稀盐酸调pH至6–7，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1–1/1，体积比)，得到中间体WX030-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.36(s,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.33(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),4.24(s,2H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),3.03(s,3H),2.95–2.85(m,1H),2.81–2.64(m,2H),2.61–2.50(m,1H),1.48(s,9H).
步骤3：中间体WX031的合成
15℃下，将中间体WX030-2(4.1g,9.04mmol)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M,40mL)，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液直接过滤，收集固体，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX031。
步骤4：WX030的合成
10℃下，将中间体WX031(100mg,256.52μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后依次加入醋酸钠(21.04mg,256.52μmol)，1-乙酰基-4-哌啶酮(36.21mg,256.52μmol,31.49μL)，反应混合物在10℃下搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(108.73mg,513.04μmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应5小时，补加醋酸钠(25mg,304.80μmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX030。MS–ESI m/z:479.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.03(dd,J＝4.4,11.6Hz,1H),4.55(s,3H),4.05–3.91(m,1H),3.78–3.68(m,1H),3.65–3.51(m,3H),3.13–3.00(m,1H),2.91–2.79(m,4H),2.65–2.55(m,2H),2.41–2.34(m,1H),2.17–2.04(m,2H),2.02(s,3H),1.75–1.45(m,2H).
实施例31：WX031的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000721
步骤1：WX031的合成
中间体WX031(90mg,254.69μmol,盐酸盐)经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX031的盐酸盐。MS–ESI m/z:354.1[M+H]+.1H NMR(400M Hz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),9.14(s,2H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),5.04(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.43(t,J＝5.0Hz,2H),3.45–3.38(m,2H),2.91–2.77(m,1H),2.70–2.55(m,5H),2.43–2.28(m,1H).
实施例32：WX032的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000731
步骤1：WX032的合成
10℃下，将中间体WX031(120mg,339.59μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后依次加入醋酸(20.39mg,339.59μmol,19.42μL)，环己酮(33.33mg,339.59μmol,35.19μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(143.94mg,679.17μmol)。反应混合物在10℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩，除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX032的盐酸盐。MS–ESI m/z:436.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),10.85(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.41(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.67–4.52(m,2H),3.71–3.61(m,1H),3.55–3.44(m,1H),3.35–3.25(m,1H),2.91–2.80(m,1H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.70–2.55(m,2H),2.42–2.31(m,1H),2.20–2.05(m,2H),1.87–1.76(m,2H),1.62(d,J＝12.4Hz,1H),1.54–1.39(m,2H),1.37–1.22(m,2H),1.20–1.04(m,1H).
实施例33：WX033的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000732
Figure BDA0003670687700000741
步骤1：WX033的合成
10℃下，将中间体WX031(100mg,282.99μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸(16.99mg,282.99μmol,16.18μL)，四氢吡喃酮(28.33mg,282.99μmol,25.99μL)，反应混合物在10℃下搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(119.95mg,565.98μmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX033的盐酸盐。MS–ESI m/z:438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),11.04(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),5.04(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.67–4.53(m,2H),4.03–3.92(m,2H),3.75–3.65(m,1H),3.58–3.47(m,2H),3.34(td,J＝1.6,12.0Hz,2H),2.92–2.83(m,1H),2.84(d,J＝5.6Hz,3H),2.69–2.55(m,2H),2.43–2.30(m,1H),2.13–1.97(m,2H),1.84–1.69(m,2H).
实施例34：WX034的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000742
步骤1：WX034的合成
10℃下，将中间体WX031(200mg,565.98μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后依次加入醋酸(33.99mg,565.98μmol,32.37μL)，N-甲基-4-哌啶酮(64.04mg,565.98μmol,65.82μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(239.91mg,1.13mmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX034的盐酸盐。MS–ESI m/z:451.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.49(s,1H),11.13(s,1H),11.05(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),4.61(s,2H),3.76–3.52(m,6H),3.15–2.97(m,2H),2.92–2.80(m,4H),2.77–2.61(m,4H),2.44–2.30(m,2H),2.26–2.12(m,2H).
实施例35：WX035
Figure BDA0003670687700000751
步骤1：WX035的合成
10℃下，将中间体WX031(1g,2.57mmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(40mL)中，之后依次加入醋酸钠(464.29mg,5.66mmol)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(620.23mg,3.11mmol,65.82μL)，反应混合物在10℃下搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(1.2g,5.66mmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，所得残余物再经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX035。MS–ESI m/z:537.3[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.02(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H),3.97(d,J＝11.2Hz,2H),2.92–2.79(m,3H),2.76–2.54(m,5H),2.42–2.33(m,1H),2.30(s,3H),1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.34–1.20(m,2H).
实施例36：WX036的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000752
Figure BDA0003670687700000761
步骤1：WX036的合成
室温下，将中间体WX035(0.9g,1.68mmol)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M,10mL)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接过滤，收集固体，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX036的盐酸盐。MS–ESI m/z:437.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.38(s,1H),11.13(s,1H),9.25(s,1H),9.13(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),5.04(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.68–4.52(m,2H),3.72–3.52(m,3H),3.49–3.40(m,3H),3.02–2.76(m,6H),2.71–2.54(m,2H),2.41–2.19(m,2H),2.11–1.94(m,2H).
实施例37：WX037的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000762
步骤1：WX037的合成
室温下，将中间体WX031(150mg,384.78μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸钠(63.13mg,769.56μmol)，1-N-甲磺酰基-4-哌啶酮(68.19mg,384.78μmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(163.10mg,769.56μmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所有残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX037的盐酸盐。MS–ESI m/z:515.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.14(s,1H),10.97(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.64–4.52(m,2H),3.77–3.67(m,3H),3.61–3.52(m,2H),2.92(s,3H),2.88–2.74(m,6H),2.71–2.55(m,2H),2.43–2.31(m,1H),2.30–2.14(m,2H),1.87–1.71(m,2H).
实施例38：WX038的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000771
步骤1：中间体WX038-1的合成
15℃下和氮气保护下，将中间体WX013-7(5g,18.43mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，之后依次加入N-叔丁氧羰基-乙醇胺(3.86g,23.96mmol,3.71mL)，三苯基膦(6.28g,23.96mmol)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.85g,23.96mmol,4.66mL)，反应混合物恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX038-1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),6.48(s,1H),4.30(s,2H),4.21(q,J＝7.4Hz,2H),4.16(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(q,J＝5.0Hz,2H),1.46(s,9H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：中间体WX038-2的合成
15℃下，将中间体WX038-1(5g,12.06mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(857.49mg,12.06mmol)和叔丁醇钾(1M,12.06mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液加水(200mL)，用1M稀盐酸调pH至6–7，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1–1/1，体积比)，得到中间体WX038-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.08(t,J＝5.4Hz,1H),5.02(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.37(q,J＝5.6Hz,2H),2.92–2.77(m,1H),2.70–2.54(m,2H),2.44–2.30(m,1H),1.39(s,9H).
步骤3：中间体WX038-3的合成
15℃下，将中间体WX038-2(3.1g,7.05mmol)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M,78.73mL)中，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时，有淡黄色固体生成。反应完毕后，反应液直接过滤，收集固体，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX038-3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.29(s,2H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.04(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.36(t,J＝5.0Hz,2H),3.30(s,2H),2.91–2.79(m,1H),2.70–2.54(m,2H),2.43–2.34(m,1H).
步骤4：WX038的合成
10℃下，将中间体WX038-3(100mg,266.10μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸钠(43.66mg,532.19μmol)，环己酮(26.12mg,266.10μmol,27.58μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(112.79mg,532.19μmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX038的盐酸盐。MS–ESI m/z:422.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.96(s,2H),8.20(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.03(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.44(t,J＝5.2Hz,2H),3.51–3.39(m,2H),3.17–3.05(m,1H),2.93–2.79(m,1H),2.70–2.55(m,2H),2.44–2.33(m,1H),2.10(d,J＝10.4Hz,2H),1.79(d,J＝13.2Hz,2H),1.62(d,J＝12.0Hz,1H),1.44–1.09(m,5H).
实施例39：WX039的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000781
Figure BDA0003670687700000791
步骤1：WX039的合成
10℃下，将中间体WX038-3(150mg,399.14μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸钠(65.48mg,798.29μmol)，四氢吡喃酮(39.96mg,399.14μmol,36.66μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(169.19mg,798.29μmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX039的盐酸盐。MS–ESI m/z:424.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),9.03(s,2H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.03(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.43(t,J＝4.8Hz,2H),3.94(dd,J＝4.0,10.8Hz,2H),3.53–3.35(m,5H),2.92–2.78(m,1H),2.65–2.55(m,2H),2.43–2.34(m,1H),2.06–1.96(m,2H),1.70–1.56(m,2H).
实施例40：WX040的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000792
步骤1：WX040的合成
10℃下，将中间体WX038-3(150mg,399.14μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸钠(65.48mg,798.28μmol)，N-甲基-4-哌啶酮(45.17mg,399.14μmol,46.42μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(169.19mg,798.28μmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX040的盐酸盐。MS–ESI m/z:437.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),10.81(s,1H),9.71(s,2H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.58–4.48(m,2H),3.62–3.42(m,2H),3.10–2.93(m,2H),2.92–2.54(m,8H),2.42–2.16(m,4H),2.14–1.97(m,2H).
实施例41：WX041的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000801
步骤1：WX041的合成
10℃下，将中间体WX038-3(150mg,399.14μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸钠(65.48mg,798.29μmol)，1-乙酰基-4-哌啶酮(56.35mg,399.14μmol,49.00μL)，反应混合物在10℃下搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(169.19mg,798.29μmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX041的盐酸盐。MS–ESI m/z:465.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),9.27(s,2H),8.20(J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.03(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),4.46(t,J＝4.8Hz,3H),3.92(d,J＝13.2Hz,1H),3.52–3.43(m,3H),3.06(t,J＝12.4Hz,1H),2.91–2.78(m,1H),2.69–2.55(m,3H),2.42–2.34(m,1H),2.19–2.05(m,2H),2.02(s,3H),1.66–1.36(m,2H).
实施例42：WX042的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000802
Figure BDA0003670687700000811
步骤1：中间体WX042-1的合成
10℃下，将中间体WX038-3(300mg,798.29μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，之后依次加入醋酸钠(130.97mg,1.60mmol)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(159.06mg,798.29μmol,46.42μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(338.38mg,1.60mmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX042-1。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.99(s,2H),8.20(d,J＝9.6Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.03(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.43(t,J＝4.2Hz,2H),4.02(d,J＝11.6Hz,2H),3.52–3.40(m,2H),2.93–2.73(m,3H),2.67–2.55(m,3H),2.44–2.35(m,1H),2.07(d,J＝11.2Hz,2H),1.55–1.44(m,2H),1.41(s,9H).
步骤2：WX042的合成
15℃下，将中间体WX042-1(200mg,357.75μmol,盐酸盐)溶于盐酸/乙酸乙酯(4M,10mL)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时，有固体析出。反应完毕后，过滤，收集固体，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX042的盐酸盐。MS–ESI m/z:423.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),9.77(s,2H),9.33(s,1H),9.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.04(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.49(t,J＝4.2Hz,2H),3.51–3.36(m,6H),3.03–2.80(m,3H),2.74–2.54(m,2H),2.43–2.21(m,2H),2.02–1.85(m,2H).
实施例43：WX043的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000812
Figure BDA0003670687700000821
步骤1：WX043的合成
10℃下，将中间体WX038-3(150mg,399.14μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸钠(65.48mg,798.29μmol)，1-N-甲磺酰基-4-哌啶酮(70.74mg,399.14μmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(169.19mg,798.28μmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX043的盐酸盐。MS–ESI m/z:501.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),9.38(s,2H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.47(t,J＝8.4Hz,2H),3.67(d,J＝12.0Hz,2H),3.53–3.41(m,2H),2.91(s,3H),2.89–2.75(m,3H),2.71–2.54(m,3H),2.44–2.31(m,1H),2.26–2.15(m,2H),1.79–1.64(m,2H).
实施例44：WX044
Figure BDA0003670687700000822
步骤1：WX044的合成
15℃下，将中间体WX038-3(200mg,532.19μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后依次加入三乙胺(269.26mg,2.66mmol,370.37μL)，乙酰氯(54.31mg,691.85μmol,49.37μL)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液缓慢滴加4M盐酸乙酸乙酯至反应液pH＝6–7，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX044。MS–ESI m/z:382.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.17(d,J＝3.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),5.02(dd,J＝4.6,11.0Hz,1H),4.14(t,J＝5.4Hz,2H),3.49(q,J＝5.8Hz,2H),2.91–2.78(m,1H),2.69–2.54(m,2H),2.42–2.30(m,1H),1.85(s,3H).
实施例45：WX045
Figure BDA0003670687700000831
步骤1：中间体WX045-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013-7(2g,7.37mmol)，溴乙醇(1.01g,8.11mmol,575.84μL)和三苯基膦(2.51g,9.58mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，降温至0℃，逐渐滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.94g,9.58mmol,1.86mL)，反应混合物恢复至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到中间体WX045-1。
步骤2：中间体WX045-2的合成
室温下，将中间体WX045-1(1g,2.64mmol)和丙烯酰胺(187.93mg,2.64mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，随后滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,2.64mL)，反应混合物在20℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液倒入冰水(70mL)中，用2-甲基四氢呋喃(80mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/1，体积比)，得到中间体WX045-2。
步骤3：WX045的合成
室温保护下，将中间体WX045-2(0.3g,744.00μmol)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷(73.75mg,744.00μmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碘化钾(123.51mg,744.00μmol)和三乙胺(75.29mg,744.00μmol,103.56μL)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液用盐酸乙酸乙酯(4M)调节pH值至6–7，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX045。MS–ESI m/z:458.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(t,J＝2.4Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),4.94(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),4.47–4.43(m,2H),4.36–4.26(m,4H),3.90(s,1H),3.86(s,1H),3.83–3.77(m,3H),3.66(s,1H),2.91–2.75(m,2H),2.72–2.63(m,1H),2.54–2.48(m,1H).
实施例46：WX046
Figure BDA0003670687700000841
步骤1：WX046的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX045-2(0.1g,248.00μmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷(29.66mg,248.00μmol,盐酸盐)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，再加入碘化钾(41.17mg,248.00μmol)和N,N-二异丙基乙胺(32.05mg,248.00μmol,43.20μL)，反应混合物在20℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，反应液用盐酸乙酸乙酯(4M)调节pH值至6–7，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX046。MS–ESI m/z:406.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),4.94(dd,J＝5.0,10.2Hz,1H),4.50(t,J＝4.8Hz,2H),3.83(d,J＝11.6Hz,2H),3.75(t,J＝5.0Hz,2H),3.58(d,J＝11.2Hz,2H),2.92–2.75(m,2H),2.73–2.63(m,1H),2.55–2.48(m,1H),1.92(t,J＝4.0Hz,2H),0.92–0.86(m,1H),0.77–0.73(m,1H).
实施例47：WX047
Figure BDA0003670687700000851
步骤1：中间体WX047-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013-7(1g,2.99mmol)，对甲氧基苄硫醇(461.54mg,2.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(773.51mg,5.99mmol,1.04mL)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，再加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(173.15mg,299.25μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(137.02mg,149.63μmol)，反应混合物升温至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入水(80mL)中，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX047-1。
步骤2：中间体WX047-2的合成
室温下，将中间体WX047-1(0.74g,1.82mmol)和丙烯酰胺(129.08mg,1.82mmol)溶于四氢呋喃(22mL)中，再加入叔丁醇钾(203.78mg,1.82mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入水(60mL)中，用2N稀盐酸调节pH值至6–7，用2-甲基四氢呋喃(60mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/2-甲基四氢呋喃＝1/0–3/1，体积比)，得到中间体WX047-2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.13(s,1H),8.13–8.10(m,2H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.89–6.83(m,3H),5.03(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.70(s,3H),2.88–2.79(m,1H),2.66–2.54(m,2H),2.37–2.32(m,1H).
步骤3：中间体WX047-3的合成
室温下，将中间体WX047-2(0.4g,924.88mmol)溶于醋酸(8mL)中，再加入N-氯代丁二酰亚胺(370.50mg,2.77mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，得到中间体中间体WX047-3。
步骤4：WX047的合成
室温下，将中间体WX047-3(0.15g,396.00μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(102.36mg,792.00μmol,137.95μL)和甲胺的四氢呋喃溶液(2M,198.00μL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液加水(10mL)稀释，2N稀盐酸调节pH值至5–6，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX047。MS–ESI m/z:374.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.04(dd,J＝5.2,10.8Hz,1H),2.94–2.86(m,1H),2.85–2.78(m,1H),2.77–2.69(m,1H),2.58(s,3H),2.56–2.50(m,1H).
实施例48：WX048
Figure BDA0003670687700000861
步骤1：WX048的合成
室温下，将中间体WX047-3(0.15g,396.00μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(102.36mg,792.00μmol,137.95μL)和二甲胺的四氢呋喃溶液(2M,198.00μL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液加水(10mL)稀释，用2N稀盐酸调节pH值至5–6，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX048。MS–ESI m/z:388.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.03(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),2.90–2.83(m,2H),2.76(s,6H),2.74–2.71(m,1H),2.57–2.51(m,1H).
实施例49和实施例50：WX049的盐酸盐和WX050的盐酸盐
Figure BDA0003670687700000871
步骤1：WX049和WX050的合成
化合物WX015(200mg,495.22μmol,盐酸盐)经过超临界流体色谱(分离条件，色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％:35％-35％，6min)分离，收集保留时间为3.04min的样品得到目标化合物WX049的盐酸盐(ee％:96.3％)和保留时间为2.65min的样品得到目标化合物WX050的盐酸盐(ee％:99.04％)。目标化合物WX049。MS–ESI m/z:368.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),10.64(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),4.53(t,J＝4.8Hz,2H),3.58(s,2H),2.87(s,6H),2.85–2.79(m,1H),2.71–2.54(m,2H),2.44–2.30(m,1H).目标化合物WX050。MS–ESI m/z:368.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),10.61(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),4.53(t,J＝4.8Hz,2H),3.59(s,2H),2.87(s,6H),2.85–2.79(m,1H),2.71–2.55(m,2H),2.43–2.31(m,1H).
实施例51：WX051
Figure BDA0003670687700000872
Figure BDA0003670687700000881
步骤1：WX051的合成
12℃下，将中间体WX010-6(200mg,624.73μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后同时加入丙烯酰胺(44.40mg,624.73μmol)和叔丁醇钾(70.10mg,624.73μmol)，反应混合物在12℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入0.5M稀盐酸(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX051。MS–ESI m/z:359.0[M+H]+ ,361.0[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),5.07(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.90–2.78(m,1H),2.74–2.59(m,2H),2.43–2.34(m,1H).
实施例52：WX052
Figure BDA0003670687700000882
步骤1：中间体WX052-1的合成
室温下和氮气保护下，将中间体WX010-6(300mg,897.76μmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，随后依次加入四(三苯基膦)钯(51.87mg,44.89μmol)，碳酸钠(333.04mg,3.14mmol)，环丙基三氟硼酸钾(265.69mg,1.80mmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液直接过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×2)，收集滤液，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX052-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.31(s,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),2.16–2.06(m,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.12–1.03(m,2H),0.88–0.77(m,2H).
步骤2：WX052的合成
15℃下，将中间体WX052-1(230mg,778.79μmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，随后依次加丙烯酰胺(55.35mg,778.79μmol)，叔丁醇钾(1M,778.79μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入0.5M稀盐酸(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX052。MS–ESI m/z:321.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3CN)δ:8.96(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),4.79(dd,J＝5.0,10.6Hz,1H),2.84–2.61(m,3H),2.51–2.41(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.11–1.01(m,2H),0.87–0.78(m,2H).
实施例53：WX053
Figure BDA0003670687700000891
步骤1：中间体WX053-1的合成
室温下和氮气保护下，将中间体WX010-6(300mg,897.76μmol)溶于甲苯(4mL)和水(2mL)中，随后依次加入醋酸钯(20.16mg,89.78μmol)，正丁基-二(1-金刚烷基)膦(64.38mg,179.55μmol)，乙基氟硼酸钾(366.19mg,2.69mmol)，碳酸铯(877.53mg,2.69mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX053-1。
步骤2：WX053的合成
室温下和氮气保护下，将中间体WX053-1(250mg,882.39μmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，之后依次加丙烯酰胺(62.72mg,882.39μmol)和叔丁醇钾(99.01mg,882.39μmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入0.5M稀盐酸(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–3/2，体积比)，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX053。MS–ESI m/z:309.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,2H),7.97(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.04(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),2.93–2.76(m,3H),2.70–2.55(m,2H),2.42–2.30(m,1H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例54和实施例55：WX054和WX055
Figure BDA0003670687700000901
步骤1：中间体WX010-3的合成
10℃下，将WX010-1(30g,126.53mmol,75.00mL)溶于二氯甲烷(400mL)中，之后加入乙酰氯(9.93g,126.53mmol,9.03mL)，氮气置换三次，5–10℃和氮气保护下，分批加入三氯化铝(33.74g,253.07mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应2小时，补加1.5mL乙酰氯继续搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(200mL)中，加入2M稀盐酸(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(200mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.39(s,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),2.85(s,3H).
步骤2：中间体WX010-4的合成
10℃和氮气保护下，将中间体WX010-3(31g,116.94mmol)溶于碳酸二乙酯(302.25g,2.56mol,310.00mL)中，5–10℃下分批加入钠氢(23.38g,584.68mmol,纯度：60％)，反应混合物在10℃下搅拌反应1小时，升温至60℃继续搅拌反应1小时，继续升温至130℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(500mL)，除去有机相，水相用6M盐酸调pH至3–4，用2-甲基四氢呋喃萃取(2000mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物加入甲基叔丁基醚(100mL)，室温搅拌20分钟后，过滤，收集滤饼，将滤饼减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010-4。
步骤3：中间体WX010-5的合成
室温下，将中间体WX010-4(24g,82.45mmol)溶于乙醇(400mL)中，之后依次加入盐酸羟胺(37.24g,535.90mmol)，醋酸钠(23.67g,288.56mmol)，反应混合物升温至90℃并搅拌反应60小时。反应完毕后，冷却至室温，加入2M稀盐酸(200mL)，减压浓缩除去大部分乙醇，用2-甲基四氢呋喃萃取(500mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010-5。
步骤4：中间体WX010-6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010-5(25g,81.67mmol)溶于乙醇(300mL)中，随后加入硫酸(5.52g,55.15mmol,3mL,纯度：98％)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物在80℃下直接热过滤，收集母液，冷却至室温，有固体析出，过滤，收集固体，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX010-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(dd,J＝1.8,9.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：中间体WX054-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010-6(5g,14.96mmol)溶于1,4-二氧六环(70mL)中，之后依次加入二苯甲酮亚胺(3.12g,17.21mmol,2.89mL)，碳酸铯(12.19g,37.41mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.30g,2.24mmol)，醋酸钯(503.89mg,2.24mmol)，反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌反应8小时。反应完毕后，反应液过滤，收集母液，滤饼用乙酸乙酯冲洗(100mL×2)，收集滤液，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(中性氧化铝：200–300目，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–10/1，体积比)，得到中间体WX054-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.83–7.79(m,2H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.48–7.42(m,2H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.26–7.19(m,3H),7.18–7.13(m,2H),7.09(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.27(s,2H),4.17(q,J＝7.4Hz,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤6：中间体WX056的合成
15℃下，将中间体WX054-1(2g,4.60mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(327.18mg,4.60mmol)和叔丁醇钾(1M,4.14mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)，用1M稀盐酸将调pH至4–5，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用2M稀盐酸洗涤(20mL×2)。合并水相，有机相丢弃，水相经碳酸氢钠固体调pH至7–8，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)。所得馏分用2M稀盐酸调pH至6–7，减压浓缩除去乙腈，所得水相用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7–8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体WX056。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(dd,J＝2.6,7.4Hz,2H),5.44(s,2H),4.92(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),2.87–2.76(m,1H),2.70–2.53(m,2H),2.42–2.28(m,1H).
步骤7：WX054和WX055的合成
15℃下，将中间体WX056(100mg,338.65μmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后加入甲基磺酰氯(38.79mg,338.65μmol,26.21μL)和三乙胺(34.27mg,338.65μmol,47.14μL)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时，补加三乙胺(50μL)和甲基磺酰氯(40μL)，继续搅拌反应5小时，补加三乙胺(60μL)，甲基磺酰氯(20μL)，反应混合物在15℃下继续搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX054和目标化合物WX055。目标化合物WX054。MS–ESIm/z:374.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),10.06(s,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,2H),7.59(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.01(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),3.07(s,3H),2.90–2.76(m,1H),2.71–2.55(m,2H),2.43–2.30(m,1H).目标化合物WX055。MS–ESI m/z:452.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,2H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),5.12(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),3.63(s,6H),2.94–2.79(m,1H),2.74–2.58(m,2H),2.45–2.33(m,1H).
实施例56：WX056
Figure BDA0003670687700000931
步骤1：WX056的合成
15℃下，将中间体WX054-1(1.2g,2.76mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(196.31mg,2.76mmol)和叔丁醇钾(1M,2.49mL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，向反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，所得馏分用4M盐酸乙酸乙酯调pH＝3–4，15℃搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用2M稀盐酸洗涤(50mL×2)，除去有机相。合并水相，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7–8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX056。MS–ESI m/z:296.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.14(s,1H),8.25(s,1H),8.21–8.14(m,1H),8.00–7.92(m,1H),7.91–7.81(m,1H),7.61–7.50(m,1H),5.04(dd,J＝3.4,11.4Hz,1H),2.90–2.77(m,1H),2.70–2.56(m,2H),2.42–2.30(m,1H).
实施例57：WX057
Figure BDA0003670687700000932
步骤1：WX057的合成
15℃下，将中间体WX056(100mg,338.65μmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，之后依次加入乙酰氯(26.58mg,338.65μmol,24.17μL)和三乙胺(34.27mg,338.65μmol,47.14μL)，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，向反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX057。MS–ESIm/z:338.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),10.25(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),5.02(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),2.89–2.77(m,1H),2.69–2.55(m,2H),2.42–2.31(m,1H),2.12(s,3H).
实施例58：WX058
Figure BDA0003670687700000941
步骤1：WX058的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX056(50mg,169.32μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，之后依次加入醋酸铜(76.89mg,423.30μmol)，吡啶(46.88mg,592.62μmol,47.83μL)，甲基硼酸(25.34mg,423.30μmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×2)，收集滤液，减压浓缩得到残余物。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX058。MS–ESI m/z:310.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(dd,J＝4.6,11.0Hz,1H),2.91(s,3H),2.88–2.77(m,1H),2.71–2.57(m,2H),2.42–2.31(m,1H).
实施例59：WX059
Figure BDA0003670687700000942
步骤1：WX059的合成
10℃下，将中间体WX010-8(1.5g,5.33mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，之后依次加丙烯酰胺(379.01mg,5.33mmol)，叔丁醇钾(598.35mg,5.33mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×5)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX059。MS–ESI m/z:307.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),8.22–8.16(m,3H),7.96–7.89(m,2H),6.94(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),6.04(d,J＝17.6Hz,1H),5.41(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.92–2.79(m,1H),2.70–2.56(m,2H),2.42–2.31(m,1H).
实施例60：WX060
Figure BDA0003670687700000951
步骤1：中间体WX010-10的合成
10℃下，将中间体WX010-9(300mg,973.12μmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(14mL)中，之后加入过硫酸氢钾复合盐(598.24mg,973.12μmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，收集母液，得到中间体WX010-10的N,N–二甲基甲酰胺溶液(0.0695M，14mL)。
步骤2：WX060的合成
0℃和氮气保护下，向中间体WX010-10(0.0695M,7.00mL)的N,N–二甲基甲酰胺溶液中依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(277.50mg,729.82μmol)，三乙胺(98.47mg,973.09μmol,135.44μL)，反应混合物在0℃下搅拌反应15分钟后，加入甘氨酸叔丁酯(76.59mg,583.85μmol)，反应混合物升至10℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应体系加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，所得残余物再次经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX060。MS–ESI m/z:438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H),2.91–2.79(m,1H),2.71–2.56(m,2H),2.43–2.30(m,1H),1.44(s,9H).
实施例61：WX061
Figure BDA0003670687700000961
步骤1：WX061的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010-9(100mg,324.37μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下加入硼氢化钠(12.27mg,324.37μmol)，反应混合物恢复至10℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入0.5M稀盐酸(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX061。MS–ESI m/z:311.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.20(d,J＝6.4Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(t,J＝5.6Hz,1H),5.05(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.2Hz,2H),2.92–2.78(m,1H),2.69–2.54(m,2H),2.43–2.34(m,1H).
实施例62：WX062
Figure BDA0003670687700000962
步骤1：WX062的合成
0℃和氮气保护下，将中间体WX010-10(130mg,400.88μmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，随后依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(228.64mg,601.32μmol)，三乙胺(121.69mg,1.20mmol,167.39μL)，反应混合物在0℃下搅拌反应15分钟，加入二甲胺(35.96mg,440.97μmol,40.40μL,HCl)，反应混合物恢复至10℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX062。MS–ESI m/z:352.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.14(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.09(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),3.06(s,3H),2.98(s,3H),2.92–2.78(m,1H),2.73–2.56(m,2H),2.44–2.35(m,1H).
实施例63：WX063
Figure BDA0003670687700000971
步骤1：中间体WX063-2的合成
室温下，将中间体WX063-1(40g,240.71mmol)加入碳酸二乙酯(300mL)和甲苯(600mL)中，降温至0℃，在搅拌下分批加入氢化钠(38.51g,962.85mmol,纯度：60％)，反应混合物升温至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，两批次平行反应合并处理，冷却至室温，将反应液倒入水(4000mL)中，用乙酸乙酯(2000mL×2)萃取，有机相丢弃。水相用浓盐酸(12N)调节pH至3，用2-甲基四氢呋喃(4000mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX063-2。
步骤2：中间体WX063-3的合成
室温下，将中间体WX063-2(45g,234.17mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，反应液降温至-78℃后再逐滴滴加三溴化硼(234.66g,936.68mmol,90.25mL)，反应混合物恢复至20℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，两批次平行反应合并处理，将反应液缓慢倒入冰水(3000mL)中，用2-甲基四氢呋喃(3000mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX063-3。
步骤3：中间体WX063-4的合成
室温下，将中间体WX063-3(36g,202.09mmol)溶于乙醇(550mL)中，之后依次加入盐酸羟胺(42.13g,606.26mmol)和乙醇钠(41.26g,606.26mmol)，反应混合物加热到90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，两批次平行反应合并处理，反应液冷却至室温后用2N盐酸调节pH至5，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体WX063-4。
步骤4：中间体WX063-5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX063-4(34g,176.02mmol)溶于乙醇(300mL)中，之后加入浓硫酸(3.68g,36.77mmol,2mL,纯度：98％)。反应混合物加热至90℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，两批次平行反应合并处理，反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。所得残余物用乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，有机相用水(100mL×6)洗涤至pH约为6，再用食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–2.3/1，体积比)，得到中间体WX063-5。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:9.64(s,1H),7.54(d,J＝8.8,1H),7.11(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),4.131(s,2H),1.20(t,J＝7.2,3H).
步骤5：中间体WX063-6的合成
室温下，将中间体WX063-5(3g,13.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，随后加入碳酸钾(5.62g,40.69mmol)和烯丙基溴(1.64g,13.56mmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用半饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–19/1,体积比)，得到中间体WX063-6。
步骤6：中间体WX063-7的合成
室温下，将中间体WX063-6(2.5g,9.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，反应混合物加热至240℃搅拌4小时。反应完毕后，冷却至室温，倒入半饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取。有机相依次用半饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝19/1–3/1，体积比)，得到中间体WX063-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.07–5.98(m,1H),5.42(s,1H),5.14(dd,J＝1.6Hz,10.0Hz,1H),4.97(dd,J＝1.6Hz,17.2Hz,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.64–3.61(m,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤7：中间体WX063-8的合成
室温下，将中间体WX063-7(0.8g,3.06mmol)和醋酸铜(1.67g,9.19mmol)加入到水(2.5mL)和N,N–二甲基甲酰胺(12.5mL)中，之后加入氯化锂(398.42mg,9.19mmol)和氯化钯(27.15mg,153.10μmol)，反应混合物在空气氛围下室温搅拌反应12小时。反应完毕后，反应混合物过滤后用水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液。有机相用半饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–5.25/1，体积比)，得到中间体WX063-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.13(s,2H),2.55(s,3H),1.24(t,J＝7.2,3H).
步骤8：WX063的合成
室温下，将中间体WX063-8(0.1g,385.72μmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(27.42mg 385.72μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,385.72μmol)，反应混合物搅拌12小时。反应完毕后，反应液用1N的稀盐酸调节pH约为6，用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3,中性体系)纯化，所得馏分用1N盐酸调节pH约为6后减压浓缩除去乙腈，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩，得到目标化合物WX063。MS–ESI m/z:285.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.15(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.71(dd,J＝5.0Hz,12.2Hz,1H),2.88–2.79(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.52(s,3H),2.46–2.39(m,1H),2.28–2.21(m,1H).
实施例64：WX064
Figure BDA0003670687700000991
Figure BDA0003670687700001001
步骤1：中间体WX064-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX063-5(0.5g,2.26mmol)溶于浓硫酸(5mL,纯度：98％)，降温至0℃，加入硝酸钾(239.94mg,2.37mmol)，反应混合物恢复至20℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，倒入冰水(60mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(60mL×3)洗涤，饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX064-1。
步骤2：中间体WX064-2的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX064-1(0.46g,1.73mmol)溶于乙醇(10mL)中，降温至0℃，加入氯化亚锡二水合物(2.73g,12.10mmol)，反应混合物恢复至20℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂，加水(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至6-7，过滤，收集滤液，用2-甲基四氢呋喃(60mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX064-2。
步骤3：中间体WX064-3的合成
室温下，将中间体WX064-2(0.3g,1.27mmol)和原乙酸三乙酯(309.04mg,1.90mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(6mL)中，加入四氯化锆(295.96,1.27mmol)，反应混合物在20℃搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，依次用半饱和食盐水(60mL×3)洗涤，饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–6/1，体积比)，得到中间体WX064-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.27(s,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.71(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤4：WX064的合成
室温下，将中间体WX064-3(0.27g,1.04mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，依次加入丙烯酰胺(73.74mg,1.04mmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,1.04mL)，反应混合物在20℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，用1N稀盐酸调节pH值约为6，加入食盐水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过2次制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX064。MS–ESI m/z:286.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.16(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),4.66(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),2.95–2.85(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.69(s,3H),2.67–2.62(m,1H),2.21–2.17(m,1H).
实施例65：WX065
Figure BDA0003670687700001011
步骤1：中间体WX063-6的合成
20℃下，将中间体WX063-5(5g,22.60mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(75mL)，再加入碳酸钾(10.93g,79.11mmol)，随后滴加3-溴-1-丙烯(2.87g,23.73mmol)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，滤液加水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)，有机相经半饱和食盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–9/1，体积比)，得到中间体WX063-6。
步骤2：中间体WX065-1的合成
20℃和氮气保护下，将中间体WX063-6(4.5g,17.22mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(60mL)中，反应混合物加热至240℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，恢复至室温，反应液加入半饱和食盐水(100mL)，加入乙酸乙酯(150mL)，有机相用半饱和食盐水(80mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝19/1–3/1，体积比)，得到中间体WX065-1。1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.06–5.96(m,1H),5.02–4.98(m,1H),4.80(q,J＝2.2Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.62(t,J＝1.8Hz,1H),3.61(t,J＝2.0Hz,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：中间体WX065-2的合成
20℃下，将中间体WX065-1(1g,3.83mmol)和3-溴丙-1-烯(463.03mg,3.83mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入碳酸钾(1.59g,11.48mmol)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，滤液倒入0.5M稀盐酸(60mL)中，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，依次用半饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–49/1，体积比)，得到中间体WX065-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),6.10–5.97(m,2H),5.41(dd,J＝1.4,17.4Hz,1H),5.28(dd,J＝1.4,10.6Hz,1H),5.04(dd,J＝1.6,10.0Hz,1H),4.84(dd,J＝1.6,17.2Hz,1H),4.59–4.57(m,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.72–3.62(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：中间体WX065-3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX065-2(850.00mg,2.82mmol)溶于甲苯(20mL)中，再加入三(三苯基膦)羰基氢氯化钌(268.65mg,282.08μmol)，反应混合物加热至65℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–49/1，体积比)，得到中间体WX065-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36–7.27(m,1H),7.19–7.12(m,1H),6.47–6.39(m,1H),6.33–5.92(m,2H),5.17–5.06(m,1H),4.80–4.69(m,1H),4.14–3.92(m,4H),1.88–1.85(m,2H),1.66–1.46(m,3H),1.19–1.10(m,3H).
步骤5：中间体WX065-4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX065-3(0.6g,1.99mmol)溶于甲苯(18mL)中，再加入GRUBBS第二代催化剂(84.52mg,99.56μmol)，反应混合物加热至60℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–32/1，体积比)，得到中间体WX065-4。
步骤6：WX065的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX065-4(0.365g,1.49mmol)和丙烯酰胺(105.79mg,1.49mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,1.49mL)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液用2N稀盐酸调节pH值至5–6，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经2次制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX065。MS–ESI m/z:271.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝0.6,9.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(dd,J＝0.8,2.0Hz,,1H),4.77(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.87–2.78(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.47–2.41(m,1H),2.33–2.25(m,1H).
实施例66：WX066
Figure BDA0003670687700001031
步骤1：中间体WX066-2的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX066-1(20g,120.36mmol)溶于甲苯(200mL)中，之后加入碳酸二乙酯(146.25g,1.24mol,150mL)，最后5-10℃分批加入钠氢(19.26g,481.42mmol,纯度：60％)，反应混合物在15℃下搅拌反应30分钟，然后加热至120℃并在120℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，除去有机相，水相用6M稀盐酸调pH＝5–6，用2-甲基四氢呋喃萃取(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX066-2。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.27(s,1H),7.55(t,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.51(s,1H),3.90(s,3H).
步骤2：中间体WX066-3的合成
室温下和氮气保护下，将中间体WX066-2(20g,104.08mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，随后-50–-30℃滴加三溴化硼(78.22g,312.23mmol,30.08mL)，反应混合物恢复至10℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(500mL)，用2-甲基四氢呋喃萃取(500mL×4)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX066-3。
步骤3：中间体WX066-4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX066-3(5g,28.07mmol)溶于甲醇(100mL)中，随后依次加入盐酸羟胺(6.83g,98.24mmol)，醋酸钠(8.06g,98.24mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应15分钟，将反应混合物加热至80℃并搅拌反应12小时，继续加热至90℃并在90℃下搅拌反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，加2M稀盐酸(200mL)，减压浓缩除去乙醇，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX066-4。
步骤4：中间体WX066-5的合成
室温下和氮气保护下，将中间体WX066-4(4g,20.71mmol)溶于乙醇(40mL)中，随后加入硫酸(920.00mg,9.19mmol,0.5mL,纯度：98％)，反应混合加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX066-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),7.43(t,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(s,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤5：中间体WX066-6的合成
室温下和氮气保护下，将中间体WX066-5(2.6g,11.75mmol)溶于硫酸(15mL，纯度：98％)中，0–10℃下分批加入硝酸钾(1.19g,11.75mmol)，反应混合物恢复至12℃并搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液缓慢滴加到冰水(100mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–7/3，体积比)，得到中间体WX066-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.67(s,1H),8.30(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),4.25(q,J＝7.4Hz,2H),4.16(s,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤6：中间体WX066-7的合成
室温下，将中间体WX066-6(2.1g,7.89mmol)溶于乙醇(30mL)中，随后加入二氯化锡二水合物(12.46g,55.22mmol)，反应混合物加热至35℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液减压浓缩除去溶剂，加入水(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至6–7，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(100mL×3)，滤饼加入二氯甲烷(100mL)，室温搅拌30分钟，过滤，收集滤液。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX066-7。
步骤7：中间体WX066-8的合成
15℃下，将中间体WX066-7(1.5g,6.35mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(30mL)中，随后依次加入四氯化锆(739.88mg,3.17mmol,264.24μL)和原乙酸三乙酯(1.55g,9.52mmol,1.75mL)，反应混合物在15℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX066-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.20(s,2H),2.71(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤8：WX066的合成
室温下，将中间体WX066-8(55mg,211.34μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(15.02mg,211.34μmol)，叔丁醇钾(1M,211.34μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入0.5M稀盐酸(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，所得残余物再次经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX066。MS–ESI m/z:286.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(dd,J＝4.0,12.4Hz,1H),2.97–2.83(m,1H),2.74–2.68(m,1H),2.67(s,3H),2.38–2.22(m,2H).
实施例67：WX067
Figure BDA0003670687700001051
步骤1：中间体WX067-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010-1(20g,84.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(600mL)中，之后依次加入碘化亚铜(16.07g,84.36mmol)，氯化亚铜(83.51g,843.55mmol)，反应混合物加热至140℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水(1000mL)中，过滤后收集滤饼，减压浓缩。随后用乙酸乙酯(500mL)溶解，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，得到中间体WX067-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(s,1H),3.93(s,3H).
步骤2：中间体WX067-2的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX067-1(16.25g,84.35mmol)溶于二氯甲烷(180mL)中，0℃下滴加乙酰氯(7.28g,92.79mmol,6.62mL)，0℃氮气保护下分批加入三氯化铝(22.50g,168.71mmol)，反应混合物升至15℃并继续搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(500mL)中，用二氯甲烷萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX067-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.38(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),2.86(s,3H).
步骤3：中间体WX067-3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX067-2(18g,81.58mmol)溶于碳酸二乙酯(100mL)和甲苯(100mL)中，在0℃下分批加入钠氢(16.31g,407.88mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，除去有机相，水相用1M稀盐酸调pH至4–5，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX067-3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:13.07(s,1H),9.28(d,J＝9.6Hz,1H),8.19(d,J＝6.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.71(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(s,1H).
步骤4：中间体WX067-4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX067-3(2g,8.11mmol)溶于乙醇(40mL)中，随后依次加入乙酸钠(2.33g,28.38mmol)，盐酸羟胺(3.38g,48.65mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应36小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，加入水(20mL)，加入1M稀盐酸(10mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX067-4。
步骤5：中间体WX067-5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX067-4(2g,7.64mmol)溶于乙醇(40mL)中，随后加入硫酸(1.84g,18.39mmol,1mL,纯度：98％)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，所得残余物加入水(100mL)稀释，用2-甲基四氢呋喃萃取(200mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–20/1，体积比)，得到中间体WX067-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤6：WX067的合成
15℃下，将中间体WX067-5(560mg,1.93mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下依次加入丙烯酰胺(137.39mg,1.93mmol)和叔丁醇钾-四氢呋喃溶液(1M，1.93mL)，反应混合物在15℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入1M稀盐酸调节pH＝4–5，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX067。MS–ESI m/z:315.0[M+H]+ ,317.1[M+H+2]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.23(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),4.97(dd,J＝5.0,10.6Hz,1H),2.90–2.77(m,2H),2.74–2.64(m,1H),2.57–2.47(m,1H).
实施例68：WX068
Figure BDA0003670687700001071
步骤1：中间体WX068-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX010-1(10g,42.18mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，之后在-78℃下缓慢滴加正丁基锂-正己烷溶液(2.5M,18.56mL)，在-78℃下搅拌反应0.5小时。随后分批加入N-氟代双苯磺酰胺(83.51g,843.55mmol,20.17mL)，在-78℃下搅拌反应1小时。反应混合物逐渐恢复至15℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，随后用乙酸乙酯(100mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–20/1，体积比)，得到中间体WX068-1。
步骤2：中间体WX068-2的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX068-1(3.5g,19.87mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，随后加入乙酰氯(1.72g,21.85mmol,1.56mL)，在0℃下分批加入三氯化铝(5.30g,39.73mmol,2.17mL)，反应混合物逐渐恢复至15℃并搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–5/1，体积比)，得到中间体WX068-2。
步骤3：中间体WX068-3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX068-2(2.3g,11.26mmol)溶于碳酸二乙酯(20mL)和甲苯(20mL)中，在0℃下分批加入钠氢(2.25g,56.32mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，除去有机相，水相用1M稀盐酸调pH至4–5，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX068-3。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:13.01(s,1H),9.34(dd,J＝5.6,9.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(dd,J＝3.0,9.8Hz,1H),7.61(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.77(s,1H).
步骤4：中间体WX068-4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX068-3(2.2g,9.56mmol)溶于乙醇(80mL)中，随后依次加入盐酸羟胺(3.98g,57.34mmol)，乙醇钠(2.28g,33.45mmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应36小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，加入水(100mL)，加入1M稀盐酸(20mL)，用2-甲基四氢呋喃萃取(200mL×2)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX068-4。
步骤5：中间体WX068-5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX068-4(0.9g,3.67mmol)溶于乙醇(20mL)中，随后加入硫酸(920.00mg,9.19mmol,0.5mL,纯度：98％)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，所得残余物加水(50mL)稀释，用2-甲基四氢呋喃萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–20/1，体积比)，得到中间体WX068-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),7.47(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),4.33(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：WX068的合成
室温下，将中间体WX068-5(200mg,731.91μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下依次加入丙烯酰胺(52.02mg,731.91μmol)和叔丁醇钾-四氢呋喃溶液(1M，585.53μL)，反应混合物在15℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入1M稀盐酸调节pH＝4–5，随后加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX068。MS–ESI m/z:299.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.28(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(dd,J＝2.6,9.8Hz,1H),7.53(td,J＝2.6,8.6Hz,1H),4.96(dd,J＝5.4,10.6Hz,1H),2.89–2.78(m,2H),2.73–2.64(m,1H),2.55–2.49(m,1H).
实施例69：WX069
Figure BDA0003670687700001091
步骤1：中间体WX069-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013-1(10g,53.13mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，反应混合物降温至0℃，再分批加入N-溴代丁二酰亚胺(14.18g,79.69mmol)，反应混合物在20℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL×2)洗涤。收集滤液，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/2-甲基四氢呋喃＝1/0–49/1，体积比)，得到中间体WX069-1。
步骤2：中间体WX069-2的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-1(8g,29.95mmol)溶于四氢呋喃(240mL)中，降温至-78℃，逐渐滴加正丁基锂(2.5M,13.18mL)，在-78℃下搅拌反应0.5小时，再逐渐滴加N-氟代双苯磺酰胺(14.17g,44.92mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，反应混合物在-78℃下搅拌反应1小时，恢复至室温继续搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液倒入冰水(200mL)中淬灭，用2-甲基四氢呋喃(200mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–49/1，体积比)，得到中间体WX069-2。
步骤3：中间体WX069-3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-2(4g,19.40mmol)和乙酰氯(1.67g,21.34mmol,1.52mL)溶于二氯甲烷(80mL)中，降温至0℃后分批加入三氯化铝(5.17g,38.79mmol)，反应混合物恢复至室温并搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液倒入冰水(20mL)中淬灭，用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–49/1，体积比)，得到中间体WX069-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.36(s,1H),8.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.36(t,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),4.03(s,3H),2.85(s,3H).
步骤4：中间体WX069-4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-3(0.94g,4.01mmol)溶于甲苯(10mL)和碳酸二乙酯(10mL)中，降温至0℃再分批加入钠氢(642.12mg,16.05mmol,纯度：60％)，反应混合物加热至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入冰水(50mL)中淬灭，用2-甲基四氢呋喃(50mL×3)萃取，有机相丢弃，水相用2N稀盐酸调节pH值至2–3后，再用2-甲基四氢呋喃(60mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(60mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX069-4。
步骤5：中间体WX069-5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-4(1g,3.84mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至-78℃后逐渐滴加三溴化硼(1.93g,7.69mmol,740.57μL)，反应混合物恢复至室温并搅拌反应12小时。再将反应液降温至-78℃逐渐滴加三溴化硼(1.93g,7.69mmol,740.57μL)，反应混合物加热至50℃并搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入冰水(50mL)中，分液。水相用2-甲基四氢呋喃(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX069-5。
步骤6：中间体WX069-6的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-5(0.7g,2.84mmol)和盐酸羟胺(691.54mg,9.95mmol)溶于乙醇(10mL)中，再加入乙醇钠(677.21mg,9.95mmol)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压浓缩除去溶剂，加入水(40mL)稀释，用2N稀盐酸调节pH值至2–3，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX069-6。
步骤7：中间体WX069-7的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-6(0.8g,3.06mmol)溶于乙醇(8mL)中，再逐渐滴加浓硫酸(0.5mL，纯度：98％)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液减压浓缩除去溶剂，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–7/1，体积比)，得到中间体WX069-7。
步骤8：中间体WX069-8的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-7(0.5g,1.73mmol),2-(二甲基氨基)-乙醇(169.48mg,1.90mmol,190.86μL)和三苯基膦(589.40mg,2.25mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，降温至0℃后逐渐滴加偶氮二甲酸二异丙酯(454.39mg,2.25mmol,436.92μL)，反应混合物在20℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入水(40mL)中，用2-甲基四氢呋喃(40mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX069-8的盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.11(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(t,J＝8.6Hz,1H),4.66(t,J＝4.8Hz,2H),4.51(s,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.58(q,J＝4.4Hz,2H),2.89(s,3H),2.88(s,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤9：WX069的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX069-8(0.22g,554.38μmol,盐酸盐)和丙烯酰胺(39.40mg,554.38μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，再加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,554.38μL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液用盐酸乙酸乙酯(4M)调节pH值至6–7，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mMNH4HCO3)，再经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX069。MS–ESI m/z:386.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD_d4)δ:8.30(d,J＝9.6Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.8Hz,1H),4.95(dd,J＝4.8,10.4Hz,1H),4.60(t,J＝5.0Hz,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H),3.07(s,6H),2.90–2.78(m,2H),2.75–2.66(m,1H),2.55–2.49(m,1H).
实施例70：WX070
Figure BDA0003670687700001121
步骤1：中间体WX070-2的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX070-1(45g,209.26mmol)溶于碳酸二乙酯(250mL)和甲苯(250mL)中，降温至0℃，分批加入氢化钠(33.48g,837.04mmol,纯度：60％)，反应混合物升温至120℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，四批次平行反应合并处理，冷却至室温，倒入冰水(6000mL)中淬灭，用乙酸乙酯(4000mL×3)萃取，有机相丢弃，水相用2N稀盐酸调节pH至2–3，有白色固体析出，过滤，收集滤饼，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX070-2。MS–ESI m/z:240.9[M+H]+,242.9[M+H+2]+ .
步骤2：中间体WX070-3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX070-2(50g,207.44mmol)溶于乙醇(500mL)中，再依次加入盐酸羟胺(50.45g,726.03mmol)，乙酸钠(59.56g,726.03mmol)，反应混合物升温至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，四批次平行反应合并处理，冷却至室温，反应液用2N稀盐酸调节pH值至6–7，减压浓缩除去溶剂。所得残余物加入水(800mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(1500mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到中间体WX070-3。MS–ESI m/z:255.9[M+H]+,257.9[M+H+2]+.
步骤3：中间体WX070-4的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX070-3(50g,195.27mmol)溶于乙醇(300mL)中，随后滴加浓硫酸(3mL,纯度：98％)，反应混合物升温至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，四批次平行反应合并处理，冷却至室温，将析出物过滤，收集滤饼，母液减压浓缩除去溶剂。母液减压浓缩所得到的残留物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–49/1，体积比)，得到中间体WX070-4。MS–ESI m/z:284.0[M+H]+,286.0[M+H+2]+.
步骤4：中间体WX070-5的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX070-4(20g,70.40mmol)和氨基甲酸叔丁酯(24.74g,211.19mmol)溶于甲苯(425mL)和水(85mL)中，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(4.51g,4.93mmol)，磷酸钾(59.77g,281.59mmol)和2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(4.19g,9.86mmol)，反应混合物升温至105℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，四批次平行反应合并处理，冷却至室温，倒入水(800mL)中，过滤，用乙酸乙酯(600mL)洗涤。收集母液，分液，水相用乙酸乙酯(2000mL×2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–20/1)，得到中间体WX070-5。MS–ESI m/z:319.1[M–H]–.
步骤5：中间体WX070-6的合成
室温下，将中间体WX070-5(45g,140.48mmol)溶于盐酸乙酸乙酯(4M,750mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，两批次平行反应合并处理，反应液减压浓缩，倒入水(1000mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至7–8，用乙酸乙酯(800mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–6/1)，得到中间体WX070-6。MS–ESI m/z:221.1[M+H]+.
步骤6：中间体WX070-7的合成
室温下，将中间体WX070-6(45g,204.34mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(40.01g,224.77mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液过滤，母液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1)，得到中间体WX070-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),4.16(s,2H),3.94(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：中间体WX070-8的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX070-7(1.3g,4.35mmol)溶于1,4-二氧六环(13mL)中，之后加入甲基硼酸(780.47mg,13.04mmol)，氟化铯(2.24g,14.78mmol)和双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷(354.92mg,434.61μmol)，反应混合物加热至90℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1–3/1，体积比)，得到中间体WX070-8。1H NMR(400M Hz,DMSO_d6)δ:7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.11(s,2H)3.76(s,2H),2.34(s,3H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤8：中间体WX070-9的合成
室温下，将中间体WX070-8(0.9g,3.84mmol)和醋酸钾(1.21g,12.29mmol)加入到氯仿(20mL)中，降温至0℃，滴加乙酸酐(1.18g,11.53mmol,1.08mL)，反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后，加热至60℃，加入亚硝酸异戊酯(900.16mg,7.68mmol,1.03mL)，反应混合物在60℃下继续搅拌5.5小时。反应混合物冷却至室温，加入水(30mL)和二氯甲烷(50mL)。有机相经过无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂。30℃下，所得残余物加入乙醇(20mL)和盐酸(4N,10mL)搅拌反应2小时。反应完毕，反应混合物减压浓缩至～15mL，加入饱和食盐水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4.5/1，体积比)，得到中间体WX070-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.87(s,1H),8.26(s,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H),4.22(s,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤9：WX070的合成
室温下，将中间体WX070-9(0.11g,448.55μmol)加入到四氢呋喃(4mL)中，之后加入丙烯酰胺(31.88mg,448.55μmol)和叔丁醇钾(1M,448.55μL)的四氢呋喃溶液，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕，反应液加入1N盐酸调节pH＝6,加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；体系：0.05％HCl，盐酸体系)，得到目标化合物WX070。MS–ESI m/z:271.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.18(s,1H),8.20(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),4.76(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.91–2.78(m,1H),2.72–2.65(m,1H),2.45–2.37(m,1H),2.30–2.15(m,1H).
实施例71：WX071
Figure BDA0003670687700001141
步骤1：中间体WX071-1的合成
15℃下，将中间体WX066-5(1g,4.52mmol)溶于N,N–二甲基甲酰胺(15mL)中，之后依次加入碳酸钾(1.87g,13.56mmol)，烯丙基溴(656.17mg,5.42mmol)。反应混合物在15℃下搅拌反应5小时。反应完毕后，向反应液加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，依次用半饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–4/1，体积比)，得到中间体WX071-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.12–5.98(m,1H),5.47–5.38(m,1H),5.36–5.30(m,1H),4.69–4.61(m,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(s,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：中间体WX071-2的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX071-1(1g,3.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，反应混合物加热至240℃并搅拌反应7小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，依次用半饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残余物。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–7/3，体积比)，再经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX071-2。
步骤3：中间体WX071-3的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX071-2(260.00mg,995.13μmol)溶于二氧六环(5mL)中，再依次加入对苯醌(107.57mg,995.13μmol)，双(乙腈)氯化钯(II)(12.91mg,49.76μmol)，反应混合物加热至80℃并搅拌反应16小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–19/1，体积比)，得到中间体WX071-3。
步骤4：WX071的合成
15℃和氮气保护下，将中间体WX071-3(129.00mg,497.56μmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，随后依次加入丙烯酰胺(35.37mg,497.56μmol)和叔丁醇钾(55.83mg,497.56μmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)，用2M稀盐酸调节pH＝6–7，再加入2-甲基四氢呋喃(15mL)稀释，分液后收集有机相，水相用2-甲基四氢呋喃(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX071。MS–ESI m/z:285.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.23(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝0.8Hz,1H),4.67(dd,J＝5.0,12.6Hz,1H),2.97–2.84(m,1H),2.72–2.61(m,1H),2.59–2.53(m,1H),2.48(s,3H),2.34–2.19(m,1H).
实施例72和实施例73：WX072和WX073
Figure BDA0003670687700001161
步骤1：中间体WX072-1和WX073-2的合成
0℃和氮气保护下，将化合物WX003(570mg,2.03mmol)溶于浓硫酸(5mL,纯度：98％)中，加入硝酸钾(205.61mg,2.03mmol)，反应混合物在0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到600mg粗品，其中500mg经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX072-1和WX073-2的混合物。
步骤2：WX072和WX073的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX072-1和WX073-2的混合物(300mg,922.30μmol)溶于乙醇(5mL)中，加入二氯化锡二水合物(1.46g,6.46mmol)，反应混合物加热至50℃并搅拌反应24小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂。加入水(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至6–7，有固体析出，过滤。滤饼用2-甲基四氢呋喃冲洗(50mL×2)。滤液经过分液后收集有机相，水相再用2-甲基四氢呋喃萃取(50mL×3)。合并有机相，经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；中性体系：10mM NH4HCO3)，得到目标化合物WX072和得到目标化合物WX073。目标化合物WX072。MS–ESI m/z:296.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.39(s,1H),8.36(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),5.87(s,2H),4.70(dd,J＝4.6,11.8Hz,1H),2.85–2.75(m,1H),2.65–2.55(m,2H),2.28–2.19(m,1H).目标化合物WX073。MS–ESI m/z:296.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:8.64(s,1H),7.98(s,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.11(s,2H),4.62(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),2.98–2.75(m,2H),2.65–2.57(m,1H),2.24–2.12(m,1H).
实施例74：WX074的盐酸盐
Figure BDA0003670687700001171
步骤1：WX074的合成
10℃下，将中间体WX038-3(300mg,798.29μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，之后依次加入醋酸钠(130.97mg,1.60mmol)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(159.06mg,798.29μmol,46.42μL)，反应混合物在10℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(338.38mg,1.60mmol)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，向反应液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过2次制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX074的盐酸盐。MS–ESI m/z:467.2[M-55]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),9.17(s,2H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.02(d,J＝11.6Hz,2H),3.46(s,2H),2.92–2.72(m,3H),2.70–2.53(m,3H),2.43–2.34(m,1H),2.08(d,J＝10.0Hz,2H),1.56–1.45(m,2H),1.41(s,9H)
实施例75：WX075
Figure BDA0003670687700001172
Figure BDA0003670687700001181
步骤1：WX075的合成
15℃下，将中间体WX038-3(150mg,399.14μmol,盐酸盐)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)中，之后依次加入三乙胺(201.95mg,2.00mmol,277.78μL)和甲基磺酰氯(45.72mg,399.14μmol,30.89μL)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时，补加三乙胺(100μL)，甲基磺酰氯(50μL)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时，反应混合恢复至15℃，继续补加三乙胺(100μL)和甲基磺酰氯(50μL)，反应混合物再加热至30℃并搅拌反应12小时，反应混合恢复至15℃，继续补加三乙胺(100μL)和甲基磺酰氯(50μL)，反应混合物加热至30℃并搅拌反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，缓慢滴加4M盐酸乙酸乙酯调节反应液pH＝6–7，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX075。MS–ESI m/z:418.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.34(d,J＝6.0Hz,1H),5.03(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),4.20(t,J＝5.8Hz,2H),3.42(q,J＝5.8Hz,2H),2.98(s,3H),2.90–2.77(m,1H),2.68–2.54(m,2H),2.43–2.31(m,1H).
实施例76：WX076
Figure BDA0003670687700001182
步骤1：中间体WX076-1的合成
室温和氮气保护下，将中间体WX013-7(2g,7.37mmol)，溴乙醇(1.01g,8.11mmol,575.84μL)和三苯基膦(2.51g,9.58mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，降温至0℃，逐渐滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.94g,9.58mmol,1.86mL)，反应混合物恢复至室温并搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/0–11/1，体积比)，得到中间体WX076-1。
步骤2：中间体WX076-2的合成
室温下，将叔丁基-4-氨基丁酯盐酸(277.85mg,1.75mmol)和碘化钾(241.40mg,1.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，逐渐滴加三乙胺(147.15mg,1.45mmol,202.41μL)，加入中间体WX076-1(0.55g,1.45mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液倒入水(40mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC(流动相：乙腈/水；酸性体系：TFA)，得到中间体WX076-2。
步骤3：中间体WX076-3的合成
室温下，将中间体WX076-2(0.4g,876.17μmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，再加入三氟乙酸(1.4mL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残留物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX076-3。
步骤4：中间体WX076-4的合成
室温下，将中间体WX076-3(0.09g,206.00μmol,盐酸盐)溶于N,N–二甲基甲酰胺(2mL)中，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(117.49mg,309.01μmol)和三乙胺(62.54mg,618.01μmol,86.02μL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到中间体WX076-4。
步骤5：WX076的合成
室温下，将中间体WX076-4(0.06g,156.90μmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，依次加入丙烯酰胺(11.15mg,156.90μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,156.90μL)，反应混合物在室温下搅拌反应12小时。反应完毕后，用4M盐酸乙酸乙酯调节pH值至5–6，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX076。MS–ESI m/z:408.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.12(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),5.02(dd,J＝4.6,11.4Hz,1H),4.25(t,J＝5.4Hz,2H),3.63(t,J＝5.4Hz,2H),3.50(t,J＝7.0Hz,2H),2.87–2.80(m,1H),2.67–2.65(m,1H),2.58–2.54(m,1H),2.42–2.35(m,1H),2.23(t,J＝8.0Hz,2H),1.99–1.87(m,2H)
实施例77：WX077
Figure BDA0003670687700001201
步骤1：WX077的合成
15℃下，将中间体WX056(100mg,338.65μmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，之后依次加入醋酸(20.34mg,338.65μmol,19.37μL)，甲醛(60.46mg,745.02μmol,55.47μL,纯度：37％)的水溶液，反应混合物在15℃下搅拌反应30分钟，加入醋酸硼氢化钠(143.55mg,677.30μmol)，反应混合物在15℃下搅拌反应12小时，补加30μL甲醛水溶液(纯度：37％)，反应混合物在15℃下搅拌反应8小时。反应完毕后，反应液直接减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX077。MS–ESI m/z:324.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.13(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(s,1H),5.01(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.10(s,6H),2.92–2.78(m,1H),2.70–2.54(m,2H),2.41–2.30(m,1H).
实施例78：WX078
Figure BDA0003670687700001202
步骤1：中间体WX078-1的合成
室温下，将中间体WX070-9(300mg,1.22mmol)溶于丙酮(5mL)中，降温至0℃，依次加入碳酸钾(338.14mg,2.45mmol)，碘甲烷(156.27mg,1.10mmol,68.54μL)，反应混合物恢复至室温并搅拌反应12小时，补加100μL碘甲烷，反应混合物在室温下继续搅拌反应12小时。反应完毕后，反应液直接过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗(10mL×2)，收集母液，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过硅胶板分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到中间体WX078-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.19(s,5H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：WX078的合成
室温下，将中间体WX078-1(50mg,192.86μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，之后依次加入丙烯酰胺(13.71mg,192.86μmol)和叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,192.86μL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，向反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经过制备HPLC分离(流动相：乙腈/水；酸性体系：0.05％HCl)，得到目标化合物WX078。MS–ESI m/z:285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.17(s,1H),8.15(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),4.77(dd,J＝5.0,12.2Hz,1H),4.17(s,3H),2.92–2.78(m,1H),2.70–2.66(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.31–2.21(m,1H).
实施例79：WX079
Figure BDA0003670687700001211
0℃和氮气保护下，将中间体WX009(50mg,182.41μmol,纯度：98.23％)溶于N,N–二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁醇钾(40.94mg,364.82μmol)和硫酸二甲酯(98.23mg,778.79μmol,73.86μL)，反应混合物在0℃下搅拌反应2小时。反应完毕后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。所得残余物经过SFC分离(柱子：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A:CO2 B:甲醇(0.05％二乙醇胺)；梯度：from 5％to 40％of B in 2min and hold40％for 1.2min,then 5％of B for 0.8min；流速：4mL/min；柱温：35℃；压力：1500psi)，得到目标化合物WX079。MS–ESI m/z:284.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ:11.71(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.78(dd,J＝5.0,11.8Hz,1H),3.11(s,3H),3.02–2.88(m,1H),2.85–2.65(m,1H),2.49–2.41(m,1H),2.33–2.12(m,1H).
实验例1：多发性骨髓瘤细胞的IKZF3蛋白水平的体外测试
实验目的：
用WB的方法，研究化合物在不同浓度条件下对多发性骨髓瘤细胞MM.1S内IKZF3蛋白水平的调控。实验方案：
1)将MM.1S细胞解冻并传代2次；
2)将MM.1S细胞以每孔1×106个细胞接种在6孔板中，然后用一定浓度的受试化合物处理；
3)处理16小时后，将培养的细胞样品溶解在置于冰上的拥有完整组蛋白酶抑制剂(Roche)的RIPA缓冲液(Sigma–Aldrich)或NETN缓冲液(150mM NaCl，1％NP–40,50mM Tris–HCl,pH＝8.0)中，并静置20分钟；
4)在离心(转速：17950rpm)15分钟后，收集上层清液并进行蛋白定量测试(PierceBCA蛋白测定试剂盒，Thermo)；
5)通过SDS–PAGE分离等量的20μg蛋白，并转移到PVDF或尼龙膜(Invitrogen)上；
6)加入5％脱脂奶粉，然后在一抗(anti–IKZF3(NBP2–24495,Novμs Biologicals)和anti–Actin(1844–1,Epitomics))的5％BSA中4℃孵育过夜；
7)最后用HRP连接的二抗(Goat–anti–rabbit IgG(sc–2004,Santa Cruz))反应1小时后，用化学发光底物(Thermo Scientific)检测膜上的条带。
实验结果如图1、图2、图3所示。
实验例2：在多发性骨髓瘤细胞系MM.1S与NCI-H929中的抗增殖作用评估
实验目的：本实验通过检测受试化合物分别在多发性骨髓瘤细胞系MM.1S与NCI-H929中对细胞增殖的抑制作用。
实验材料：
1.细胞系及培养方法
Figure BDA0003670687700001221
2.培养基及试剂
Figure BDA0003670687700001222
Figure BDA0003670687700001231
3.多孔板
Greiner
Figure BDA0003670687700001232
96-孔板，平底黑板(带盖及透明底),#655090.
4.细胞活性实验所用试剂及仪器
(1)Promega CellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G7573).
(2)2104
Figure BDA0003670687700001233
读板器，PerkinElmer.
实验方案：
1.细胞培养
将肿瘤细胞系按上述培养条件在37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板
2.细胞铺板
(1).用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞。
(2).将细胞浓度调整至合适浓度。
Cell line Density(per 96-well)
MM.1S 4000
NCI-H929 6000
(3).按上图所示在培养板中每孔加入90μL细胞悬液，在空白对照空中加入不含细胞的培养液。
(4).将培养板在37℃,5％CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。
3.化合物存储板制备
制备化合物起始浓度400倍浓度的母液存储板：将化合物用DMSO从最高浓度梯度稀释至最低浓度。每次现用现配。
4.化合物起始浓度10倍浓度的工作液的配制及化合物处理细胞
(1).化合物起始浓度10倍浓度的工作液的配制：在V形底的96孔板中加入76μL细胞培养液，从化合物起始浓度200倍浓度的母液存储板中吸取4μL化合物加入96孔板的细胞培养液中。在溶媒对照和空白对照中加入4μL DMSO。加入化合物或DMSO后用排枪吹打混匀在V形底的96孔板中加入78μL细胞培养液，从化合物起始浓度400倍浓度的母液存储板中吸取2μL化合物加入96孔板的细胞培养液中。在溶媒对照和空白对照中加入2μL DMSO。加入化合物或DMSO后用排枪吹打混匀。
(2).加药：取10μL 的化合物起始浓度10倍浓度的工作液加入到细胞培养板中。在溶媒对照和空白对照中加入10μL DMSO-细胞培养液混合液。
(3).将96孔细胞板放回培养箱中培养MM.1S(3倍稀释，加药共孵育5天)与NCI-H929(3倍稀释，加药共孵育5天)。
5.CellTiter-Glo发光法细胞活性检测
以下步骤按照Promega CellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G7573)的说明书来进行。
(1).将CellTiter-Glo缓冲液融化并放置至室温。
(2).将CellTiter-Glo底物放置至室温。
(3).在一瓶CellTiter-Glo底物中加入10mL CellTiter-Glo缓冲液以溶解底物，从而配制CellTiter-Glo工作液。
(4).缓慢涡旋震荡使充分溶解。
(5).取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温。
(6).在每孔中加入50μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的CellTiter-Glo工作液。用铝箔纸包裹细胞板以避光。
(7).将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解。
(8).培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号。
(9).在2104EnVision读板器上检测发光信号。
6.数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(RLU溶媒对照–RLU化合物)/(RLU溶媒对照–RLU空白对照)*100％.在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最小抑制率，最大抑制率及IC50。
实验结果：测试结果见表1。
表1本发明化合物在MM.1S与NCI-H929细胞系中的细胞增殖抑制作用
化合物 MM.1S IC<sub>50</sub>(nM) NCI-H929 IC<sub>50</sub>(nM)
WX004 6.6 21.2
WX005 / 19.1
WX006 2 /
WX009 0.4 0.5
WX013 4.5 /
WX015 3.8 /
WX023 6.4 10.3
WX027 3.4 /
WX039的盐酸盐 2.6 /
WX050的盐酸盐 2.9 /
WX061 3.4 /
WX065 4 /
WX070 8.9 13
结论：
本发明化合物在多发性骨髓瘤细胞系MM.1S与NCI-H929中展现出优异细胞增殖的抑制作用。
实验例3：化合物的小鼠药代动力学评价
实验目的：
本研究受试动物选用C57BL雄性小鼠，应用LC/MS/MS法定量测定小鼠静脉注射或口服给予测试化合物和参比化合物不同时间点的血浆中的药物浓度，以评价受试药物在小鼠体内的药代动力学特征。
实验材料：
C57Balb/c(C57)小鼠(雄性,20-30g,7～10周龄，北京维通利华或上海斯莱克)。
实验操作：
将测试化合物的澄清或悬浮溶液经尾静脉注射到C57小鼠体内(过夜禁食)，或灌胃给予到C57小鼠(过夜禁食)。静脉注射给药于0h(给药前)和给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24h从颈静脉穿刺采血200μL，置于添加了EDTA-K2的抗凝管(江苏康健医疗用品有限公司)中，在4℃，将混合物充分涡旋混合并在13000rpm下离心10分钟；口服灌胃给药于0h(给药前)和给药后0.5，1，2，4，6，8，24h从颈静脉穿刺采血，置于添加了EDTA-K2的抗凝管(江苏康健医疗用品有限公司)中，将混合物充分涡旋混合并以13000rpm离心10分钟。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTMVersion 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
实验结果：测试结果见表2。
表2本发明化合物在小鼠中的药代动力学参数
Figure BDA0003670687700001251
实验例4：化合物的大鼠药代动力学评价
实验目的：
本研究受试动物选用SD雄性大鼠，应用LC/MS/MS法定量测定大鼠静脉注射或口服给予测试化合物和参比化合物不同时间点的血浆中的药物浓度，以评价受试药物在大鼠体内的药代动力学特征。
实验材料：
Sprague Dawley(SD)大鼠(雄性,200-300g,7～10周龄，北京维通利华或上海斯莱克)。
实验操作：
将测试化合物的澄清溶液经尾静脉注射到SD大鼠体内(过夜禁食)，或灌胃给予到SD大鼠(过夜禁食)。静脉注射给药于0h(给药前)和给药后0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24h从颈静脉穿刺采血200μL，置于添加了EDTA-K2的抗凝管(江苏康健医疗用品有限公司)中，在4℃，将混合物充分涡旋混合并在13000rpm下离心10分钟；口服灌胃给药于0h(给药前)和给药后0.5，1，2，4，6，8，24h从颈静脉穿刺采血，置于添加了EDTA-K2的抗凝管(江苏康健医疗用品有限公司)中，将混合物充分涡旋混合并以13000rpm离心10分钟。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTMVersion 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
实验结果：测试结果见表3。
表3本发明化合物在大鼠中的药代动力学参数
Figure BDA0003670687700001261
实验例5：化合物在人骨髓瘤MM.1S细胞皮下异种移植肿瘤CB-17SCID模型的体内药效学研究
细胞培养：人多发性骨髓瘤细胞MM.1S(
Figure BDA0003670687700001262
CRL-2974TM)，体外半悬浮培养，培养条件为ATCC-formμLated RPMI-1640Medium培养基中加10％胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，37℃，5％CO2孵箱培养。一周两次处理传代。当细胞数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
动物：CB-17SCID小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-20克。
实验方案：
将0.2mL(5×106个)MM.1S细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到130mm3时开始分组给药。七天为一个给药周期，每天给药两次，每次间隔12小时，将实验化合物口服给药，一共给药四个周期。受试化合物WX009与WX023给药剂量为5mg/kg，肿瘤体积每周两次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下的公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长泾和短径。抗肿瘤药效是通过化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过的动物的平均肿瘤增加体积来确定。
实验结果：
测试结果见表4。
表4测试化合物在人骨髓瘤MM.1S细胞皮下异种移植肿瘤CB-17SCID模型测试结果
Figure BDA0003670687700001263
TGI：Tumor Growth Inhibition(肿瘤增长抑制率)。TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积—该处理组给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组结束治疗时平均瘤体积—溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003670687690000011
其中，
n选自0、1、2和3；
每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、
Figure FDA0003670687690000012
-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2-C1-6烷基、-N[S(＝O)2-C1-6烷基]2、-N[C(＝O)-C1-6烷基]2、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH2，所述OH、NH2、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6烯基、
Figure FDA0003670687690000013
-S(＝O)2NH2、-NHS(＝O)2-C1-6烷基、-N[S(＝O)2-C1-6烷基]2、-N[C(＝O)-C1-6烷基]2、-NHC(＝O)-C1-6烷基和-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代；
环A选自5～6元杂芳基、苯基、C4-6环烷基、4～7元杂环烷基和4～7元杂环烯基；
环B选自5～6元杂芳基和苯基；
每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-NHC(＝O)-C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、4～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基氨基和被一个羰基取代的4～10元杂环烷基，所述OH、NH2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氨基、-C(＝O)NH-C1-10烷基、-NHC(＝O)-C1-10烷基、-COOC1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基氨基、4～10元杂环烷基和4～10元杂环烷基氨基任选被1、2或3个R取代；
每一个R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-5环烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、
Figure FDA0003670687690000014
所述5～6元杂芳基、4～7元杂环烷基、4～10元杂环烷基、4～10元杂环烷基氨基、4～7元杂环烯基以及被一个羰基取代的4～10元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.如权利要求1或2所述的化合物，其中，每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氨基、4～6元杂环烷基、4～6元杂环烷基氨基和被一个羰基取代的4～10元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(＝O)NH-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-COOC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氨基、4～6元杂环烷基和4～6元杂环烷基氨基任选被1、2或3个R取代；优选每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基、C3-6环烷基、环己烷氨基、N杂环丁烷基、吡咯烷-2-酮基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、N杂环丁烷基氨基、四氢吡咯基氨基、四氢吡咯基、哌啶基氨基、哌嗪基氨基、吗啉基氨基、四氢吡喃基氨基和3-氮杂双环[3,1,0]己烷基氨基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(＝O)NH-C1-3烷基、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-COOC1-4烷基、C3-6环烷基、环己烷氨基、N杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、N杂环丁烷基氨基、四氢吡咯基氨基、哌啶基氨基、哌嗪基氨基、吗啉基氨基、四氢吡喃基氨基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基氨基任选被1、2或3个R取代；更优选每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-CH3、-CH2CH3、
Figure FDA0003670687690000021
-C(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)CH3、
Figure FDA0003670687690000022
Figure FDA0003670687690000023
所述-CH3、-CH2CH3、
Figure FDA0003670687690000024
-C(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)CH3、-COOt-Bu、
Figure FDA0003670687690000025
Figure FDA0003670687690000026
任选被1、2或3个R取代；更优选每一个Ra分别独立地选自F、Cl、Br、I、Me、OH、NH2、
Figure FDA0003670687690000027
-C(＝O)NHCH3、-NHC(＝O)CH3、-CH2COOt-Bu、
Figure FDA0003670687690000028
Figure FDA0003670687690000029
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，上述每一个R分别独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-5环烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-3烷基、
Figure FDA0003670687690000031
优选，每一个R分别独立地选自-CH3、
Figure FDA0003670687690000032
或每一个R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure FDA0003670687690000033
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、
Figure FDA0003670687690000034
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-3烷基、-NHS(＝O)2-C1-3烷基、-N[S(＝O)2-C1-3烷基]2、-N[C(＝O)-C1-3烷基]2、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)NH-C1-3烷基，其中C1-3烷基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、
Figure FDA0003670687690000035
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-3烷基、-NHS(＝O)2-C1-3烷基、-N[S(＝O)2-C1-3烷基]2、-N[C(＝O)-C1-3烷基]2、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)NH-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；优选，每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、
Figure FDA0003670687690000036
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-3烷基、-NHS(＝O)2-C1-3烷基、-N[S(＝O)2-C1-3烷基]2、-N[C(＝O)-C1-3烷基]2、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)NH-C1-3烷基，其中C1-3烷基、C3-5环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-4烯基、
Figure FDA0003670687690000037
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH-C1-3烷基、-NHS(＝O)2-C1-3烷基、-N[S(＝O)2-C1-3烷基]2、-N[C(＝O)-C1-3烷基]2、-NHC(＝O)-C1-3烷基、-C(＝O)NH2和-C(＝O)NH-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(＝O)NH2，其中C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代；优选，每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure FDA0003670687690000038
Figure FDA0003670687690000039
其中Me、
Figure FDA00036706876900000310
Figure FDA00036706876900000311
任选被1、2或3个Ra取代；更优选，每一个R1分别独立地选自H、Me、OH、
Figure FDA00036706876900000312
Figure FDA00036706876900000313
Figure FDA0003670687690000041
或每一个R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；优选，每一个R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和Me，其中Me任选被1、2或3个Ra取代；更优选，每一个R1分别独立地选自Me；
或每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure FDA0003670687690000042
Figure FDA0003670687690000043
-S(＝O)2NH2、
Figure FDA0003670687690000044
-NHCH3和-C(＝O)NH2，其中Me、
Figure FDA0003670687690000045
Figure FDA0003670687690000046
-S(＝O)2NH2、
Figure FDA0003670687690000047
-NHCH3和-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代；优选，每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
Figure FDA0003670687690000048
-S(＝O)2NH2、
Figure FDA0003670687690000049
-NHCH3和-C(＝O)NH2，其中Me、
Figure FDA00036706876900000410
-S(＝O)2NH2、-NHCH3和-C(＝O)NH2任选被1、2或3个Ra取代；更优选，每一个R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、Me、OH、NH2、
Figure FDA00036706876900000411
Figure FDA0003670687690000051
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中，环A选自5～6元杂芳基、苯基、4～7元杂环烷基和4～7元杂环烯基；优选，环A选自5～6元杂芳基、苯基和4～7元杂环烯基；更优选，环A选自苯基、1,3-环己二烯、1,3-二氧环戊烷基、1,3-间二氧杂环戊烯基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基、噻唑基、四氢噻唑基、呋喃基、2,3-二氢呋喃基、1,4-氧氮杂环庚基、吡啶基、2,3-二氢吡啶基、吡唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、噁唑基、4,5-二氢噁唑基、吡咯基和2,3-二氢-1H-吡咯基；更优选，环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基、噻唑基、四氢噻唑基、呋喃基、四氢呋喃基和1,4-氧氮杂环庚基；更优选，环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基和1,4-氧氮杂环庚基；
或环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、吗啉基、恶唑基、环丁基、氧杂环庚基、噻唑基、四氢噻唑基、呋喃基、1,4-氧氮杂环庚基、吡啶基和吡咯基；优选，环A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基、呋喃基、吡啶基和吡咯基；更优选，A选自苯基、1,3-二氧环戊烷基和呋喃基；更优选结构单元
Figure FDA0003670687690000052
选自
Figure FDA0003670687690000053
Figure FDA0003670687690000061
Figure FDA0003670687690000071
Figure FDA0003670687690000081
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中，结构单元
Figure FDA0003670687690000091
选自
Figure FDA0003670687690000092
或结构单元
Figure FDA0003670687690000093
选自
Figure FDA0003670687690000094
Figure FDA0003670687690000095
Figure FDA0003670687690000101
7.如权利要求1或2所述的化合物，选自
Figure FDA0003670687690000102
其中，n、环A和R1如权利要求1所定义。
8.下式化合物及其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0003670687690000103
Figure FDA0003670687690000111
Figure FDA0003670687690000121
Figure FDA0003670687690000131
9.药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-8任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐及权利要9所述的药物组合物在制备治疗与CRBN蛋白相关疾病药物中的应用；优选的，所述的与CRBN蛋白相关疾病为多发性骨髓瘤。
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