CN114456147A - 氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物 - Google Patents

氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提出了氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物，具体涉及一类有效拮抗LPAR的新化合物，其为下式所示化合物，或者下式示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学可接受的盐或前药：

Description

氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物
优先权信息
本申请请求2020年11月10日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202011249593.7的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物，更具体地，本发明涉及氧取代氨基碳酸酯噻吩类化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
溶血磷脂酸(LPA)是一类分子量为430-480Da的关键内源性脂质信号分子，其广泛存在于人体各组织中的胞内和胞外，如各种体液，唾液、尿液、脑脊液、血液、支气管肺泡灌洗液(BALF)等(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。LPA主要是以膜磷脂为原料通过以下两条途径产生的：(1)磷脂酶D(PLD)-磷脂酶A2(PLA2)途径；(2)PLA2-溶血磷脂酶D(LysoPLD)途径。Enpp2基因编码的自体趋化蛋白(ATX)是一种焦磷酸酶/磷酸二酯酶，其具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能将胞外溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解成相应的LPA和游离胆碱(Choi JW等人，AnnuRevPharmacolToxicol.2010；50:157186.)，这一反应是LPA的主要来源，抑制ATX活性能抑制全身80％以上LPA的产生(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.)。
LPA通过与G蛋白偶联受体作用介导多种功能，包括细胞存活、细胞增殖、细胞粘附、细胞迁移、细胞骨架改变、钙动员、增加血管通透性和血管形成、免疫功能和髓鞘形成等。 LPA可与六种溶血磷脂酸受体(LPAR)结合并发挥功能，分别为：LPAR1-LPAR6。LPA 通过与6种LPAR结合调节多种生理/病理过程，包括血管和神经发育、毛囊发育、淋巴细胞转运、骨发育、纤维化、脂肪量调节、胆汁淤积性瘙痒、神经性疼痛、胚胎植入、肥胖和葡萄糖稳态、精子产生、慢性炎症、细胞增殖、细胞趋化、伤口愈合、肿瘤进展、胎儿脑积水等(FangYang等人，Worldjournal ofgastroenterology,2018,24(36):4132.)。
LPAR1是最早被鉴定和分布最广的LPA受体，其是一个41kDa的膜蛋白，由364个氨基酸组成，在人体各组织器官中广泛表达，其中脑、心、结肠、小肠和胎盘的mRNA水平较高，而在其他器官和组织中的mRNA水平相对较低。LPAR1通过与GαI/o、GαQ/11 和Gα12/13偶联，激活Akt、Rho、丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酶C等下游通路，虽然已证明LPA-LPAR1信号在神经系统的发育阶段有重要作用，但成年个体的全身抑制未发现明显毒性。但LPAR3信号被抑制会产生显著的生殖毒性，因此化合物需避免对LPAR3信号的抑制。
与LPAR1具有显著相关性的疾病主要是纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、RA(类风湿性关节炎)、某些中枢性疾病等。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为特征的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，在影像学和病理组织学中主要表现为普通型间质性肺炎。IPF起源于肺泡组织的反复损伤，而这种损伤会引发一系列生理病理事件，包括(I)破坏内稳态；(II)引起炎症反应；(III)细胞增殖、迁移和分化；(IV) 基质和组织重建；以及(V)伤口挛缩和瘢痕形成，这些事件中的许多是由损伤部位及其周围的生化因子的协调释放控制的，而LPA在其中起重要作用。病理性升高的LPA浓度可能会持续激活肺细胞上的LPAR1受体，从而增强组织炎症并刺激过度的细胞外基质(ECM)产生。 LPA是受损肺组织BALF中的成纤维细胞迁移的主要介质之一(Tager A M等人，Proceedings oftheAmerican Thoracic Society,2008.)，IPF患者的BALF(肺泡灌洗液)LPA 水平高于正常对照组，抑制LPA信号显著降低成纤维细胞对IPF BALF的趋化反应。
在临床前研究中，用博莱霉素处理LPAR1基因缺陷小鼠，结果发现LPAR1基因敲除对小鼠具有明显的保护作用，而且在LPAR1缺陷的小鼠中，博莱霉素处理后的成纤维细胞聚集明显减少。LPA诱导内皮细胞屏障功能障碍和血管渗漏，在组织损伤修复的早期阶段，血管通透性增加，能加快组织修复，但在IPF进程中，LPA-LPAR1介导的血管通透性促进纤维化发展。在另一项博来霉素诱导的IPF临床前模型中，博来霉素处理导致肺损伤后支气管肺泡灌洗液中LPA水平显著升高，并引起肺纤维化、血管渗漏和死亡，这些病理改变在LPAR1-/-小鼠中明显减轻；LPAR1拮抗剂AM966降低了博来霉素模型中肺泡灌洗液中总蛋白质含量和LDH活性，表明AM966减少了LPA介导的IPF和其他间质性肺疾病中血管渗漏和上皮细胞死亡。这些内容表明LPAR1是治疗IPF有前途的靶点，在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，LPAR1拮抗剂BMS-986020的使用显著减缓了特发性肺纤维化患者肺活量的下降，并减轻了临床症状，其二代化合物BMS-986278正在开展治疗IPF 的II期临床试验(Swaney JS等人，BrJPharmacol.2010；160(7):1699-1713.)。
放射性肺纤维化是肺癌放射治疗常见而严重的并发症，LPAR1/LPAR3拮抗剂VPC12249可在体内抑制促成纤维细胞因子转化生长因子β1和结缔组织生长因子的表达，导致小鼠成纤维细胞增殖减少，减慢放射性肺纤维化进展，这说明LPAR1拮抗剂也有治疗放射性肺纤维化的潜力(Xiang H等人，JCancer.2020；11(12):3519-3535.)。
LPAR1与肝纤维化的发生有密切关联。研究证明ATX-LPA信号轴激活PI3K并稳定缺氧诱导因子HIF-1的mRNA，从而促进丙型肝炎病毒的复制，抑制ATX-LPA信号则减少了丙型肝炎病毒的复制，这一过程可能与LPAR1和LPAR3有关，而肝炎是肝纤维化发生的关键因素，这表明拮抗LPAR1可能具有治疗肝纤维化的潜力(Farquhar MJ等人，J Hepatol. 2017；66(5):919-929.)；在另一项研究中，下调LPAR1信号，降低了α-SMA、CTGF和TGF-β1 表达，从而显著改善硫代乙酰胺诱导的肝纤维化，这更证明了LPAR1拮抗剂可以用于治疗肝纤维化。
LPA通过LPAR1促进肾纤维化的进展。在单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾间质纤维化 (TIF)小鼠中，ATX和LPA浓度升高，LPAR1显著上调，而LPAR3显著下调(Sakai N等人，FASEBJ.2013；27(5):1830-1846.)。ATX-LPA-LPAR1信号可刺激成纤维细胞迁移和增殖，在LPAR1-/-小鼠上或使用LPAR1/3拮抗剂Ki16425预处理后，UUO诱导的肾脏纤维化显著减轻，且当LPAR1信号被阻断时，促纤维化细胞因子的表达(结缔组织生长因子和转化生长因子-β)也显著下调。这表明LPAR1拮抗剂可能可以用于肾纤维化的治疗。
胎儿脑积水(FH)是新生儿常见的神经系统疾病，其发生与LPAR1信号密切相关。在临床前的小鼠颅内出血模型中，通过将小鼠胚胎脑暴露在血液或LPA中，神经前体细胞(NPC) 表达的LPAR1被过度激活，导致皮层破坏和变薄，最终导致FH。(YungYC等人，SciTransl Med.2011；3(99):99ra87.)。在小鼠相关模型使用Ki16425(LPAR1/3拮抗剂)预处理，可降低出血性脑积水(PHH)产生的概率和严重程度，提示LPAR1拮抗剂可能用于治疗胎儿脑积水。
LPA-LPAR1信号具有显著的促肿瘤作用。LPA在体外促进肿瘤细胞存活、增殖、增加迁移和组织侵袭、激活血管内皮生长因子和激活金属基质蛋白酶，促进肿瘤细胞对顺铂耐药。LPAR1信号下调肝癌细胞中肿瘤抑制因子p53的表达；LPA通过LPAR1激活PI3K和P38MPAK信号通路，促进MMP-9的表达和HCC的侵袭；LPA-LPAR1也能通过GTPase RhoA和Rho相关蛋白激酶(ROCK)促进侵袭性；它还诱导蛋白激酶C(PKC)和核因子κ B(NF-kB)促进上皮向间充质转化(EMT)；另外，LPA-LPAR1对血管生成的积极作用也能促进癌症的发展，因为新生血管对于实体肿瘤的发展是必不可少的。这些研究结果表明LPAR1 拮抗剂在相关肿瘤的治疗方面具有巨大潜力(Xiang H等人，J Cancer. 2020；11(12):3519-3535.)。
人类周围神经损伤可导致一种称为神经病理性疼痛的疼痛状态，症状包括持续的烧灼性疼痛和异常感觉，如超敏和痛觉过敏，LPAR1信号与神经性疼痛的发生有关。神经系统受损导致损伤部位血清渗漏，使神经细胞大量暴露在LPA中可能是神经病理性疼痛的病因之一。Makoto Inoue等的研究表明神经损伤引起的行为异常和痛敏动物模型可通过LPAR1 的拮抗剂预处理或靶向删除LPAR1来消除痛敏症状，并可通过鞘内注射LPA来模拟。另一项研究表明LPA可通过激活LPAR1，释放伤害性因子P物质而引起神经病理性疼痛，且LPAR1-/-小鼠对部分坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛具有抵抗力。这些结果表明，LPA-LPAR1信号在神经病理性疼痛的启动中起关键作用，LPAR1拮抗剂可能有希望作为止痛剂用于神经病理性疼痛的治疗。(Inoue M等人，ERRATUM:Initiation ofneuropathicpainrequires lysophosphatidic acidreceptorsignaling[J].2004,10(7):755-755.)。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性的疾病，LPAR1信号与RA的发生有关。与骨关节炎患者相比，类风湿性关节炎患者滑膜中LPAR1和/或LPAR2表达水平升高，临床前研究表明LPAR1的基因敲除完全消除了RA症状，LPAR1的药理拮抗降低了疾病的严重程度，减轻了炎症和骨质侵蚀。(Kaffe E等人，Cancers(Basel).2019；11(11):1626.Published2019 Oct 23.doi:10.3390/cancers11111626)。拮抗LPAR1信号还减少RA患者FLS (滑膜成纤维细胞)的增殖，并使其对肿瘤坏死因子(TNF)介导的凋亡敏感，另外LPA还参与了RA FLS中白细胞介素(IL)-6、IL-8和环氧合酶-2(COX-2)的产生。这些结果显示LPAR1是治疗类风湿性关节炎的一个很有前途的靶点(Orosa B等人，Annals oftheRheumaticDiseases,2014,73(1):298-305.)。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。
本发明提供了一种如式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0003347642410000041
其中，其中，R1选自-H，-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；所述的Rb的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个Rb时，所述的Rb相同或不同}，无取代或被Rb取代的C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被Rb取代的C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如
Figure BDA0003347642410000051
其中m1和m2 各自独立地选自0-6的整数，m1和m2的和不超过6，和/或m1和m2不同时为0)，无取代或被Rb取代的C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
Z选自单键或-O-、-S-；
Ra选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2 个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；
Rb选自-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
R2选自-H，-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，-Y-Rd，无取代或被Re取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；所述的Re的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个Re时，所述的Re相同或不同}、无取代或被 Re取代的C3-6环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基)、无取代或被 Re取代的C1-6烷氨基(所述的“C1-6烷氨基”例如
Figure BDA0003347642410000052
其中n1和n2各自独立地选自 0-6的整数，且n1和n2的和不超过6，和/或n1和n2不同时为0)、无取代或被Re取代的 C1-6烷氧基(所述的“C1-6烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
Y选自单键、-O-或-S-；
Rd选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2 个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；
Re选自-CN，卤素(例如氟、氯、溴或碘)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)；
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2和X3不同时为N；
Figure BDA0003347642410000061
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，例如
Figure BDA0003347642410000062
Figure BDA0003347642410000063
R3选自-H、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、被卤素取代的C1-3烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；
R4选自-H、-CN、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、无取代或被Rg取代的C1-6烷基{所述的“C1-6烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；所述的Rg的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个Rg时，所述的Rg相同或不同}、无取代或被Rg取代的 C3-8环烷基(所述的“C3-6环烷基”例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、无取代或被Rg取代的4-8元杂环基{所述的“4-8元杂环基”中杂原子选自N、O和S；所述杂原子数为1-2个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准)，当存在多个杂原子时，所述的杂原子相同或不同}、无取代或被Rg取代的5-8元芳基(例如苯基、萘环)、无取代或被Rg取代的5-8元杂芳基(例如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、三氮唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基)；
Rg选自-H、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如)、C1-6环烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基)、卤素取代的C1-6烷基(例如氟代烷基，又例如三氟甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)、卤素取代的C1-6烷氧基(例如二氟甲氧基)；
L1选自单键、无取代的C1-3亚烷基(例如
Figure BDA0003347642410000071
) 或被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基(例如
Figure BDA0003347642410000072
)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、 -OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、 -S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000073
-NH2、 -NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、 -O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure BDA0003347642410000074
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、 -NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、 -OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、 -CH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000075
-NH-CH2F、 -N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、 -OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003347642410000081
-NH-CH2Cl、 -N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、 -OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003347642410000082
Figure BDA0003347642410000083
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自氟、氯或溴。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、 -OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、 -S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000084
-NH2、 -NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、 -O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure BDA0003347642410000085
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、 -NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、 -OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、 -CH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000086
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、 -OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、 -(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003347642410000091
-NH-CH2Cl、 -N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、 -OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003347642410000092
Figure BDA0003347642410000093
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R3选自-H、甲基、乙基、-CF3、-CH2CH2F。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自环丙基、环丁基、环戊基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003347642410000094
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自苯基、萘环。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自吡啶基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、 -CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003347642410000095
Figure BDA0003347642410000101
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003347642410000102
Figure BDA0003347642410000103
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003347642410000104
Figure BDA0003347642410000105
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自
Figure BDA0003347642410000106
Figure BDA0003347642410000107
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000108
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000109
Figure BDA0003347642410000111
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000112
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000113
Figure BDA0003347642410000114
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003347642410000115
选自
Figure BDA0003347642410000116
Figure BDA0003347642410000117
Figure BDA0003347642410000121
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R1选自-H、-F、甲基、环丙基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R2选自-H、-F、-Cl、-CH3。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：R4选自-H、-F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、
Figure BDA0003347642410000122
-CH2F、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003347642410000123
选自
Figure BDA0003347642410000124
其中R1选自-CN、卤素(例如氟)、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；R2选自-H、-CN、卤素(例如氟、氯)、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；R3选自 -H、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；R4选自-H、-F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、
Figure BDA0003347642410000125
-CH2F、-CH2CH2F、 -CF3、-CH2CF3；L1选自单键、
Figure BDA0003347642410000126
Figure BDA0003347642410000127
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003347642410000128
为
Figure BDA0003347642410000129
R1选自-F、甲基；R2选自-F、-Cl；R3选自甲基；R4选自C3-8环烷基；L1选自单键。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003347642410000131
为
Figure BDA0003347642410000132
R1为甲基；R2选自-F、-Cl；R3选自-H、甲基； R4选自-H、-F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、
Figure BDA0003347642410000133
-CH2F、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3；L1选自单键、
Figure BDA0003347642410000134
Figure BDA0003347642410000135
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003347642410000136
为
Figure BDA0003347642410000137
R1选自甲基；R2选自-F、-Cl；R3选自甲基； R4选自-H、-F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F； L1选自单键、
Figure BDA0003347642410000138
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物的某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
Figure BDA0003347642410000139
为
Figure BDA00033476424100001310
R1选自甲基；R2选自-F、-Cl；R3选自-H、甲基；R4选自甲基、乙基、环丁基、环戊基；L1选自单键、
Figure BDA00033476424100001311
Figure BDA00033476424100001312
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物进一步为式(I-0)所示化合物：
Figure BDA0003347642410000141
其中，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000142
Figure BDA0003347642410000143
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)3F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000144
Figure BDA0003347642410000145
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000146
Figure BDA0003347642410000147
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)3F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000148
Figure BDA0003347642410000149
Figure BDA0003347642410000151
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure BDA0003347642410000152
苯基、吡啶基、萘环、 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、 -CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003347642410000153
Figure BDA0003347642410000154
L1选自单键、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基。
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物进一步为式(I-0)所示化合物：
Figure BDA0003347642410000161
其中，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000162
Figure BDA0003347642410000163
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000164
Figure BDA0003347642410000165
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure BDA0003347642410000166
Figure BDA0003347642410000167
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、 -OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、 -OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure BDA0003347642410000168
Figure BDA0003347642410000169
Figure BDA0003347642410000171
Figure BDA0003347642410000172
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure BDA0003347642410000173
苯基、吡啶基、萘环、 -CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、 -CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure BDA0003347642410000174
Figure BDA0003347642410000175
Figure BDA0003347642410000176
选自
Figure BDA0003347642410000177
Figure BDA0003347642410000181
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物进一步为式(I-1’)所示化合物：
Figure BDA0003347642410000182
其中，R4选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基)，被卤素取代的C1-6烷基{所述的“卤素”例如氟、氯、溴或碘；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}；X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2和 X3不同时为N。
在某一方案中，R1为甲基，R2为卤素，R3为甲基，
Figure BDA0003347642410000183
选自
Figure BDA0003347642410000184
Figure BDA0003347642410000191
在某一方案中，所述的式(I)所示化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0003347642410000192
Figure BDA0003347642410000201
Figure BDA0003347642410000211
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在所述的药物组合物中，所述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的药物组合物可为治疗有效剂量。
本发明还提供了一种上述的式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
在所述的用途中，所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
在所述的用途中，所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
在一些实施方案中，本发明提出了一种药物组合物，包含有效剂量的前面所述的化合物。
附图说明
图1是根据本发明实施例的化合物通过拮抗LPAR1降低博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的实验结果。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistryof Organic Compounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994来定义。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D 和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1， 2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。
术语“C1-6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、 1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C3-6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”是指氨基中的一个或两个氢原子被烷基取代，包括“N- 烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“C1-6烷氨基”是指具有1至6个碳原子的“烷氨基”或“烷基氨基”。
术语“C1-6烷氧基”应理解为-O-(C1-6烷基)，其中“C1-6烷基”具有上述定义。
术语“4-8元杂环基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自N、O和S，除非另有说明，其可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的 -NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
术语“5-8元芳基”应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；当所述5-8元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子——特别是5或6个碳原子——且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
有益效果
根据本发明的具体示例，本发明所述式(I)所示化合物，其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药对LPAR1具有良好的拮抗作用。
根据本发明的具体示例，本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用，对LPAR3的拮抗作用很弱，亦即本发明化合物显示出优异的选择性；本发明化合物安全性更优，无胆汁淤积毒性风险、无肝细胞毒性；本发明化合物药代动力学性质优良，成药性好；本发明化合物能通过拮抗LPAR1显著抑制LPA诱导的组胺释，同时显著改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化症状。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式(I)所示化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药，制备式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、共晶或前药的方法和中间体、药物组合物、以及本发明的化合物和药物组合物在制备药物中的用途。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用(LC-MS)由Waters Acquity H-class Uplc-QDA质谱仪测定，使用ACQUITY UPLC BEH C18，2.1*50mm，1.7μm色谱柱监测。梯度洗脱条件：以1.0mL/min流速，95—5％溶剂A1和5-95％溶剂B1，然后95％B1和5％A1保持0.5min，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。其中溶剂A1：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B1：0.1％甲酸的乙腈溶液。百分数为溶质占溶液的体积百分数。
本发明的缩写定义如下：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
RT：保留时间
试剂：
CuI：碘化亚铜
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
Et3N：三乙胺
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
MeOH：甲醇
NADPH：还原型辅酶II
NaH：钠氢，氢化钠
NMM：N-甲基吗啉，又名N-甲基吗啡啉
NMP：N-甲基吡咯烷酮
T3P：丙基磷酸三环酸酐，亦即2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦-2,4,6-三氧化物或者 1-丙基磷酸酐
THF：四氢呋喃
TMSN3：叠氮基三甲基硅烷
TsCl：对甲苯磺酰氯
试验或检测方法：
HPLC：高效液相色谱
SFC：超临界流体色谱
除非作出相反的指示，本文例举的化合物使用ChemBioDraw Ultra 13.0命名和编号。
对照例1：对照化合物1及其制备
Figure BDA0003347642410000291
对照化合物1参考专利申请WO2010141768A2合成。
对照例2：对照化合物2及其制备
Figure BDA0003347642410000292
对照化合物2参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例3：对照化合物3及其制备
Figure BDA0003347642410000293
对照化合物3参考专利申请WO2017223016A1合成。
对照例4：对照化合物4及其制备
Figure BDA0003347642410000301
对照化合物4参考专利申请WO2019126098A1合成。
对照例5：对照化合物5及其制备
Figure BDA0003347642410000302
对照化合物5参考专利申请WO2019126084A1合成。
制备例1：中间体A的制备
(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
Figure BDA0003347642410000303
中间体A的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000304
第一步：(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)的合成
(1S,5S)-4-iodo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-2)
Figure BDA0003347642410000311
将(S)-环己-3-烯-1-羧酸(8.1g)溶于DCM(135mL)和水(270mL)中，碳酸氢钠(10.79 g，128.3mmol)，碘化钾(64.0g，385.5mmol)和碘(48.9g，192.6mmol)加入反应液。避光室温搅拌过夜。TLC监控反应完全，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到产品(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.6g，产率84％)，直接用于下一步反应。
第二步：(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)的合成
(1S,5R)-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one(A-3)
Figure BDA0003347642410000312
将(1S,5S)-4-碘-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-2)(13.2g，52.4mmol)溶于MeOH(150 mL)中，加入乙酸钠(4.30g，52.4mmol)，氯化锂(2.22g，52.4mmol)和含量10％的干钯碳(1.115g)。氢气置换三次，氢气球室温搅拌反应过夜。反应液硅藻土过滤，浓缩，残余物加入甲基叔丁基醚(100mL)溶解，饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和亚硫酸钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1～20:1)得到白色固体 (1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(3.88g，产率58.7％)。
第三步：(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体A)的合成
methyl(1S,3R)-3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate(中间体A)
Figure BDA0003347642410000313
将(1S,5R)-6-氧杂环[3.2.1]辛烷-7-酮(A-3)(4.2g，33.3mmol)溶于MeOH(150mL)，反应液冷却至0-5℃，乙酰氯(7.5mL)滴加入反应液中，滴加完毕，升温至室温反应3h。 TLC监测反应完毕，加入水(150mL)，二氯甲烷萃取(100mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到浅黄色油状物(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体A)(4.63g，收率88％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H)，3.65-3.57(m,1H)，2.39-2.31(m,1H)， 2.20-2.14(m,1H)，1.96-1.78(m,4H)，1.44-1.16(m,4H).
制备例2：中间体B的制备
(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)
methyl(1S,3S)-3-((6-bromo-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(中间体 B)
Figure BDA0003347642410000321
中间体B的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000322
在0℃下，向(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(中间体A)(1.10g，6.95mmol)，6-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(1.19g，6.31mmol)和三丁基膦(2.55g，12.6mmol)的甲苯(20.0mL)溶液中滴加偶氮二甲酰二哌啶(3.19g，10.7mmol)，然后将混合物在氮气下80℃搅拌反应10小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V) ＝1:0-20:1)得到(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(0.580 g，产率30.3％)。
制备例3：中间体C的合成
(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体C)
methyl(1S,3S)-3-((2-methyl-6-(tributylstannyl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (中间体C)
Figure BDA0003347642410000331
中间体C的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000332
向(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体B)(0.5g，1.52 mmol)的二甲苯(10mL)溶液中加入四三苯基磷钯(88.02mg，76.17μmol)，六正丁基二锡(5.30 g，9.14mmol，4.57mL)，在氮气氛围下，加热到135℃搅拌2h。冷却到室温，然后加入饱和氟化钾溶液(10mL)淬灭，再用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(中间体C)(0.82g，粗品)。
实施例1：目标化合物I-1的制备
(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷 -1-羧酸(目标化合物I-1)
(1S,3S)-3-(4-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)pheno xy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-1)
Figure BDA0003347642410000333
目标化合物I-1的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000341
第一步：(2-溴噻吩-3-基)甲醇(I-1B)的合成
(2-bromothiophen-3-yl)methanol(I-1B)
Figure BDA0003347642410000342
0℃下，将N-溴代丁二酰亚胺(15.59g，88mmol)缓慢加入含有噻吩-3-基甲醇(10g，88 mmol)的四氢呋喃(70mL)和水(5mL)溶液中。室温搅拌1h。原料反应完后，加入蒸馏水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得黄色油状物(2-溴噻吩-3-基)甲醇(I-1B)(12.3g，产率72.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,1H),7.05(d,1H),4.38(s,2H).
第二步：(2-溴噻吩-3-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(I-1C)的合成
(2-bromothiophen-3-yl)methyl(4-nitrophenyl)carbonate(I-1C)
Figure BDA0003347642410000343
依次将吡啶(10.89mL，135mmol)，4-硝基氯甲酸苯酯(16.29g，81mmol)加入含有(2- 溴噻吩-3-基)甲醇(5.2g，26.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温搅拌过夜。原料反应完后，反应液直接浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得黄色固体(2-溴噻吩-3-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(I-1C)(5.4g，产率56.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34-8.30(m,1H),7.67(d,1H),7.58(d,2H),7.15(d,1H), 5.24(s,2H).
第三步：(2-溴噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-1D)的合成
(2-bromothiophen-3-yl)methyl cyclopentyl(methyl)carbamate(I-1D)
Figure BDA0003347642410000351
将DIEA(4.75mL，27.2mmol)滴加到含有(2-溴噻吩-3-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(3.9 g，10.89mmol)，N-甲基环戊胺盐酸盐(1.625g，11.98mmol)的THF(30mL)溶液中，室温反应过夜。原料反应完后，加入蒸馏水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得黄色油状(2-溴噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-1D)(3.04g，产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,1H),7.05(d,1H),4.96(s,2H),2.71(s,3H),1.73-1.44(m,9H).
第四步：(2-溴-5-氯噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-1E)的合成
(2-bromo-5-chlorothiophen-3-yl)methyl cyclopentyl(methyl)carbamate(I-1E)
Figure BDA0003347642410000352
0℃下，将N-氯代丁二酰亚胺(0.766g，5.74mmol)缓慢加入含有(2-溴噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(1.66g，5.22mmol)的DMF(15mL)溶液中。70℃下搅拌过夜。原料反应完后，加入蒸馏水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得黄色油状物(2-溴-5-氯噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-1E)(1.55g，产率84％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(s,1H),4.86(s,2H),2.71(s,3H),1.49-1.70(m,9H).
第五步：(5-氯-2-(4-羟基苯基)噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-1F)的合成
(5-chloro-2-(4-hydroxyphenyl)thiophen-3-yl)methyl cyclopentyl(methyl)carbamate(I-1F)
Figure BDA0003347642410000353
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.322g，0.439mmol)加入含有(2-溴-5-氯噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(1.55g，4.39mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.967g，4.39mmol)，碳酸铯(2.86g，8.79mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的反应液中。氮气保护下，90℃搅拌过夜。反应完后，过滤，滤液直接浓缩。残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得黄色固体(5-氯-2-(4-羟基苯基)噻吩-3-基) 甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-1F)(910mg，产率56.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.25-7.28(m,2H),7.12(s,1H),6.85(dd,2H),4.86(s,2H),2.68(s,3H),1.44-1.66(m,9H).
第六步：(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨甲酰)氧基)甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1G)的合成
methyl(1S,3S)-3-(4-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl) phenoxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-1G)
Figure BDA0003347642410000361
依次将三叔丁基膦(0.645g，2.460mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(0.478mL,2.460mmol)，(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(0.259g，1.640mmol)加入含有(5-氯-2-(4-羟基苯基)噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(0.3g，0.820mmol)的THF(10mL)，氮气保护下， 60℃搅拌过夜。反应完后，加入蒸馏水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得黄色油状物(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基 (甲基)氨甲酰)氧基)甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1G)(110mg，产率26.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.31(m,2H),6.97-6.92(m,3H),4.96(s,2H),3.68 (s,3H),2.83-2.77(m,4H),2.08-1.88(m,3H),1.80-1.76(m,4H),1.66-1.47(m,11H).
第七步：(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)苯氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)的合成
(1S,3S)-3-(4-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)pheno xy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-1)
Figure BDA0003347642410000371
将一水合氢氧化锂(32.3mg，0.771mmol)加到含有(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基) 氨甲酰)氧基)甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(130mg，0.257mmol)的THF(2mL) 和MeOH(2mL)的混合溶液中，室温搅拌过夜。反应完后，加入蒸馏水(5mL)稀释，用稀盐酸(1N)调节pH至3～4，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水 (10mL)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用制备板纯化(乙酸乙酯) 得白色固体(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-1)(40.8mg，产率32.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,2H),7.15(s,1H),7.05(d,2H),4.95(d,2H),4.70 (s,1H),2.67-2.64(m,4H),1.97-1.40(m,17H).
LC-MS,M/Z(ESI):492.1[M+H]+。
实施例2：目标化合物I-2的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基羰基)氧代)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧代)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-2)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-2)
Figure BDA0003347642410000372
目标化合物I-2的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000381
第一步：6-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶(I-2B)的合成
6-bromo-2-methyl-3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridine(I-2B)
Figure BDA0003347642410000382
室温下将原料6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(5.5g,29.3mmol)加入到20mL无水DCM中，加入吡啶盐酸盐(0.735g,2.93mmol)，3,4-二氢吡喃(3.69g,43.9mmol)，室温下搅拌16h。加入水 (400mL)，用DCM(100mL×3)萃取，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得标题化合物无色液体6-溴-2-甲基 -3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶(I-2B)(6.2g，产率77.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):272.3[M+H]+
第二步：2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2C)的合成
2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophene-3-carbaldehyde (I-2C)
Figure BDA0003347642410000391
室温下将原料6-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶(200mg,0.74mmol)加入到15 mLDMF中，氮气保护下加入3-甲酰基-2-噻吩硼酸(149mg,0.96mmol)，二(三叔丁基膦)钯 (38mg,0.074mmol)，无水碳酸钾(304mg,2.20mmol)，加热至90℃，搅拌16h。加入水(200mL) 稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝4:1)得标题化合物无色液体2-(6-甲基-5-((四氢 -2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2C)(200mg，产率89.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):304.4[M+H]+
第三步：(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲醇(I-2D)的合成
(2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methanol
Figure BDA0003347642410000392
在室温下，将2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)吡啶-2-基)噻吩-3-甲醛(I-2C)(3.8g， 12.5mmol)加入到甲醇(30mL)溶液中，在0℃下加入硼氢化钠(709.3mg，18.75mmol)，然后将反应液在0℃下搅拌2小时。反应液用水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化得(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基) 吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲醇(I-2D)(3.1g，产率81.2％)。
第四步：(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(4-硝基苯基) 碳酸酯(I-2F)的合成
(2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methyl (4-nitrophenyl)carbonate(I-2F)
Figure BDA0003347642410000393
室温下，向(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲醇(I-2D)(1 g，3.27mmol)和4-硝基氯甲酸苯酯(0.99g，4.91mmol)的二氯甲烷(20mL)中加入吡啶(0.78 g，9.82mmol)，在室温搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩得粗品，粗品经过硅胶柱分离纯化得棕色液体化合物(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(I-2F)(1.1g，产率71.4％)。
第五步：(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基) 氨基甲酸酯(I-2G)的合成
(2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methyl (cyclobutylmethyl)carbamate(I-2G)
Figure BDA0003347642410000401
向(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(I-2F)(1.1g，2.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.906mg，7.01mmol)的四氢呋喃中(15mL) 加入环丁基甲胺盐酸盐(0.341mg，2.81mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完全后，将反应液浓缩得粗品，粗品经过硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1)得黑色液体化合物 (2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)氨基甲酸酯 (I-2G)(0.84g，产率86％)。
第六步：(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-2H)的合成
(2-(6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)pyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methyl (cyclobutylmethyl)(methyl)carbamate(I-2H)
Figure BDA0003347642410000402
冰浴下，将(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)氨基甲酸酯(I-2G)(1.9g，6.25mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(0.500g,12.49 mmol，60％纯度)，随后加入碘甲烷(0.778mL，12.49mmol)，撤去冰浴，室温反应过夜。加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取，有机相浓缩后，残渣用硅胶柱纯化得棕色固体(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)(甲基) 氨基甲酸酯(I-2H)(1.5g，产率75％)。
第七步：(5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-2I)的合成
(5-chloro-2-(5-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)thiophen-3-yl)methyl(cyclobutylmethyl)(meth yl)carbamate(I-2I)
Figure BDA0003347642410000411
在室温下，向(2-(6-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-2H)(0.54g，1.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(10mL)加入N-氯代丁二酰亚胺(0.34mg，2.51mmol)，然后在80℃下搅拌过夜。反应完全后，将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用包和氯化钠水溶液(30 mL×2)洗涤，合并有机层，浓缩后的残渣用硅胶柱纯化得黄色固体化合物(5-氯-2-(5-羟基-6- 甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-2I)(0.22g，产率46.1％)。
第八步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2J)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiop hen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-2J)
Figure BDA0003347642410000412
在室温下，将(5-氯-2-(5-羟基-6-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-基)甲基(环丁基甲基)(甲基)氨基甲酸酯(I-2I)(0.09g，236.29μmol)，(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(112.14mg，708.87 μmol)和三苯基磷(185.93mg，708.87μmol)加入四氢呋喃(2mL)中，将反应液进行氮气保护，缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(143.34mg，708.87μmol)，在室温搅拌10小时，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-2:1)得(1S,3S)-3-((6-(5- 氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1- 羧酸甲酯(I-2J)(0.3g，粗品)。
第九步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基羰基)氧代)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-2)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-2)
Figure BDA0003347642410000421
室温下，(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2J)(0.12g，204.73μmol)加至四氢呋喃(1mL) 和甲醇(1mL)中，再加入1M氢氧化锂水溶液(1.02mL，1.02mmol)，在室温搅拌2小时。将反应液用1M盐酸调至pH＝5，减压浓缩得粗品，粗品经过制备分离(分离方法：色谱柱： Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：A＝水+0.05体积％盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度洗脱：59％-89％B，10分钟))得黄色固体状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基羰基)氧代)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸(目标化合物 I-2)(0.024g，产率22.63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(br s,1H),7.14(br d,1H),6.95(br s,1H),5.24(s,2H), 4.69(br s,1H),3.38-3.15(m,2H),2.89(br d,4H),2.64-2.42(m,4H),2.17(br d,1H),2.07-1.60 (m,13H)。
LC-MS,M/Z(ESI):507.2[M+H]+。
实施例3：目标化合物I-3的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((2-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2 -yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-3)
Figure BDA0003347642410000431
目标化合物I-3的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000432
第一步：(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-3B)的合成
methyl(1S,3S)-3-(((6-(3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-car boxylate(I-3B)
Figure BDA0003347642410000441
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(3g，9.14 mmol)(中间体B)，氟化钾(3.19g，54.84mmol)和(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(2.85g，18.28mmol) 加入四氢呋喃(50mL)中，然后加入双(三叔丁基膦)钯(373.71mg，731.26μmol)，将反应液进行氮气保护，在25℃搅拌4小时，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和氯化钠水溶液(30mL)萃取，合并有机层，浓缩得标题化合物(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3B)(3.12g，产率94.96％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-3C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexa ne-1-carboxylate(I-3C)
Figure BDA0003347642410000442
在0℃下，向(1S,3S)-3-(((6-(3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.5g，4.17mmol)的甲醇溶液(10mL)中分批加入硼氢化钠(236.82mg，6.26mmol)，在 0℃下搅拌0.5小时。反应完全后，将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15mL×2) 萃取，合并有机层，浓缩得(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3C)(1.4g，产率92.81％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy) cyclohexane-1-carboxylate(I-3D)
Figure BDA0003347642410000451
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.68g，4.65mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(8mL)加入N-氯代丁二酰亚胺(682.71 mg，5.11mmol)，然后在45℃下搅拌12小时。反应完全后，将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，合并有机层，浓缩得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3D)(2.05g)，粗品直接用于下一步反应。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3E)
Figure BDA0003347642410000452
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.05g，2.65mmol)和4-硝基氯甲酸苯酯(1.60g，7.96mmol)的二氯甲烷(10mL) 中加入吡啶(1.05g，13.26mmol)，在室温搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩得粗品，粗品经过硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4- 硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E) (0.96g，产率64.52％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)氨甲酰)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((2-cyclopropylethyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3F)
Figure BDA0003347642410000461
向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.86g，1.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺((594.38mg，4.60mmol) 的四氢呋喃中(5mL)加入2-环丙基乙胺(186.42mg，1.53mmol)，在25℃下搅拌2小时。反应完全后，将反应液浓缩得粗品，粗品经过硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯 (V/V)＝20:1-3:1)得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)氨甲酰)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3F)(0.85g，粗品)。
第六步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3G)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((2-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thio phen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-3G)
Figure BDA0003347642410000462
向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)氨甲酰)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.75g，1.48mmol)和碘甲烷(524.88mg，3.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中加入钠氢(142mg，3.55mmol，60％含量)，在25℃下搅拌1小时。反应完全后，将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，有机相减压旋干，得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚: 乙酸乙酯(V/V)＝15:1-1:1)得标题化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3G)(0.55g，产率 71.36％)。
第七步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((2-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2 -yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-3)
Figure BDA0003347642410000471
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.2g，383.83umol)的四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化锂水溶液(1M，1.92mL)，在20℃下搅拌5小时。反应完全后，将反应液用饱和柠檬酸水溶液调至pH＝6，减压浓缩得到粗品，残留物经过硅胶板纯化得(1S,3S)-3-((6-(5- 氯-3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-3)(0.1g，产率51.38％)。
LC-MS,M/Z(ESI):507.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(br d,2H),7.04-6.90(m,1H),5.32(br d,1H),5.14(br d,1H),4.82(br s,1H),3.34(br t,2H),2.92(s,4H),2.74(br s,3H),2.15(br d,1H),1.99-1.86 (m,3H),1.82-1.62(m,4H),1.49-1.35(m,2H),0.61(br s,1H),0.44(br d,2H),0.04(br s,2 H).
实施例4：目标化合物I-4的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((benzyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-4)
Figure BDA0003347642410000472
目标化合物I-4的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000481
第一步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(((benzyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-4A)
Figure BDA0003347642410000482
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(180mg，0.321mmol)、N-甲基卞胺(46.7mg，0.385mmol) 溶于二氯甲烷(6mL)中，再加入N,N-二异丙基乙基胺(83mg，0.642mmol)，室温搅拌3h。将反应体系浓缩，残留物用硅胶板分离纯化得到黄色固体化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-4A) (110mg，产率63.1％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-4)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((benzyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-4)
Figure BDA0003347642410000491
室温下，将(1S,3S)-3-((6-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(100mg,0.184mmol)的四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水 (1mL)的混合溶液中，加入一水和氢氧化锂(23.18mg,0.552mmol)，室温反应过夜，后用1N HCl溶液调节pH到3，浓缩，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物 (1S,3S)-3-((6-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(62mg，产率63.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):529.2[M+H]+
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-6.80(m,8H),5.21(d,2H),4.74(s,1H),4.40(s,2H), 2.79(d,3H),2.63-2.53(m,1H),2.37(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.88-1.71(m,3H),1.65–1.42 (m,4H).
实施例5：目标化合物I-5的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((异戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((isopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-meth ylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-5)
Figure BDA0003347642410000492
目标化合物I-5的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000501
第一步：异戊基氨基甲酸叔丁酯(I-5B)的合成
tert-butyl isopentylcarbamate(I-5B)
Figure BDA0003347642410000502
室温下，将3-甲基丁-1-胺(I-5A)(1g,11.47mmol)加至15mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(0.7g,8.03mmol)，加完后室温反应过夜，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得无色油状化合物异戊基氨基甲酸叔丁酯(I-5B)(1.4g，产率65.2％)。
第二步：异戊基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-5C)的合成
tert-butyl isopentyl(methyl)carbamate(I-5C)
Figure BDA0003347642410000503
将异戊基氨基甲酸叔丁酯(I-5B)(1.4g,7.48mmol)加入到20mL四氢呋喃中，冷却至 0℃，加入氢化钠(0.359g，8.97mmol,60％含量)，搅拌0.5h，加入碘甲烷(1.592g，11.21mmol) 后室温搅拌反应过夜。加入1mL甲醇淬灭，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1)得无色油状化合物异戊基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-5C)(1.3g，产率86％)。
第三步：N,3-二甲基丁烷-1-胺盐酸盐(I-5D)的合成
N,3-dimethylbutan-1-amine hydrochloride(I-5D)
Figure BDA0003347642410000511
将异戊基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-5C)(1.3g，6.46mmol)加入至4mL的4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，室温搅拌3h，浓缩，得白色固体化合物N,3-二甲基丁烷-1-胺盐酸盐(I-5D)(0.89g，产率100％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-5E)
Figure BDA0003347642410000512
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-3D)(0.2g,0.505mmol)溶于3mL二氯甲烷，加入吡啶(0.12g,1.516mmol)、4-硝基氯甲酸(0.15g,0.758mmol)，室温搅拌3h，
浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯 (V/V)＝5:1)得浅黄色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5E)(0.2g，产率70.6％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((异戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5F)的合成
methyl (1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((isopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
Figure BDA0003347642410000513
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5E)(0.14g，0.250mmol)、N,3-二甲基丁烷-1-胺盐酸盐 (026D)(0.103g，0.749mmol)溶于4mL四氢呋喃中，再加入二异丙基乙胺(0.194g，1.50 mmol)，室温搅拌24h，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得无色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((异戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5F)(80mg，产率60.3％)。
第六步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((异戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((isopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-meth ylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-5)
Figure BDA0003347642410000521
室温下，(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((异戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-5F)(0.08g，0.157mmol)加至2mL的四氢呋喃溶液中，再加入0.2mL水，氢氧化锂(0.061g，2.54mmol)，室温反应4h，用4M氯化氢的1,4- 二氧六环溶液调节pH到酸性，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯 (V/V)＝1:2)得白色固体化合物(1S，3S)-3-((6-(5-氯-3-(((异戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-5)(20mg，产率25.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):509.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.05(s,1H),5.16(s,2H),4.76(s,1H),3.12-3.10(m,2H),2.77(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.38(s,3H),2.00-1.21(m, 11H),0.86-0.72(m,6H)。
实施例6：目标化合物I-6的制备
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-4-m ethylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-6)
Figure BDA0003347642410000531
目标化合物I-6的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000532
第一步：2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(I-6B)的合成
2-bromo-4-methylpyrimidin-5-ol(I-6B)
Figure BDA0003347642410000533
在室温下，将2-氯-4-甲基嘧啶-5-酚(7g,48.42mmol)加入到溴化氢(104.30g,386.72 mmol,70.00mL)中，然后在100℃下搅拌1小时。待反应液冷却到室温后，将反应液倒入冰水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，旋干得到标题化合物2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(I-6B)(8.5g,产率92.87％)。直接用于下一步。
第二步：(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-bromo-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6C)
Figure BDA0003347642410000541
在0℃氮气保护下，向2-溴-4-甲基嘧啶-5-酚(5g,26.45mmol)，(1S,3R)-3-羟基环己烷 -1-甲酸甲酯(8.37g，52.91mmol)和三苯基膦(13.88g，52.91mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(10.70g，52.91mmol)，然后反应液在室温下搅拌12小时。将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得标题化合物(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6C)(6g，18.23mmol，产率68.90％)。
第三步：(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-6E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-ca rboxylate(I-6E)
Figure BDA0003347642410000542
在室温下,将(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(2.13g,13.67mmol)，(1S,3S)-3-((2-溴-4-甲基嘧啶 -5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(3g，9.11mmol)，二三叔丁基膦钯(400mg，782.70umol)和氟化钾(3.18g，54.68mmol)加入到四氢呋喃(50mL)溶液中，置换氮气三次，然后在室温下搅拌10小时。将反应液减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 (V/V)＝10:1-5:1)得标题化合物(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6E)(2.5g，产率76.11％)。
第四步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-formylthiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohe xane-1-carboxylate(I-6F)
Figure BDA0003347642410000551
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.76g，7.66mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.12g, 8.42mmol)，然后反应液在40℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1-1:1)得化合物 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6F)(2.3 g，产率76.06％)。
LC-MS,M/Z(ESI):395.0[M+H]+。
第五步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6G)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)ox y)cyclohexane-1-carboxylate(I-6G)
Figure BDA0003347642410000552
在0℃下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-甲酰基噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(I-6F)(1g，2.53mmol)的甲醇(2mL)溶液中分批加入硼氢化钠(95.81mg，2.53 mmol)，在0℃下搅拌0.5小时，将反应混合物用1M盐酸(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1-1:1)得化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-6G)(0.5g粗品)。
第六步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶 -5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6H)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-4- methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6H)
Figure BDA0003347642410000561
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.4g，1.01mmol)和4-硝基氯甲酸苯酯(43mg，3.02mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入吡啶(398.60mg，5.04mmol)，在室温下搅拌2小时，将反应混合物用水(10mL) 淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，减压浓缩得化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6H)(0.45g，产率44.8％)。
第七步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6I)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-y l)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-6I)
Figure BDA0003347642410000562
在室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.4g，711.76μmol)和N-甲基环戊胺盐酸盐(96.54mg， 711.76μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(275.97mg，2.14mmol)，在室温下搅拌2小时，将反应混合物用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，减压浓缩得标题化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6I)(0.3g，产率80.7％)。
第八步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸的合成(目标化合物I-6)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-4-m ethylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-6)
Figure BDA0003347642410000571
室温下，向(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.3g，574.65μmol)的四氢呋喃(2mL)中，再加入1M 氢氧化锂水溶液(2.87mL，2.87mmol)，在室温搅拌2小时。将反应液用饱和柠檬酸水溶液调至pH＝7，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取减压浓缩得粗品，粗品经过制备分离(分离方法：色谱柱Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：75％-100％B，10分钟)得白色固体状化合物(1S,3S)-3-((2-(5- 氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-6)(0.029g，产率9.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),6.95(s,1H),5.63(s,2H),4.73(s,1H),4.57(s,1H),2.87(m,1H),2.83(s,3H),2.47(s,3H),2.14(m,1H),1.90-2.05(m,3H),1.82(m,2H),1.45-1.75(m,10H).
实施例7：目标化合物I-7的制备
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2- yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-7)
Figure BDA0003347642410000581
目标化合物I-7的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000582
第一步：(环丁基甲基)氨基羧酸叔丁酯(I-7B)的合成
tert-butyl(cyclobutylmethyl)carbamate(I-7B)
Figure BDA0003347642410000583
室温下，将环丁基甲胺盐酸盐(1g，8.22mmol)和三乙胺(2.08g，20.56mmol)加至15mL 的二氯甲烷中，冷却至0℃，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(1.795g，8.22mmol)，加完后室温反应过夜，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得无色油状化合物(环丁基甲基)氨基羧酸叔丁酯 (I-7B)(1.27g，产率83％)。
第二步：(环丁基甲基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯(I-7C)的合成
tert-butyl(cyclobutylmethyl)(methyl)carbamate(I-7C)
Figure BDA0003347642410000584
将(环丁基甲基)氨基羧酸叔丁酯(I-7B)(1.27g，6.86mmol)加入到20mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入含量60％的氢化钠(0.329g，8.23mmol)，搅拌0.5h，加入碘甲烷(1.46g，10.28mmol)后室温搅拌反应过夜。加入5mL甲醇淬灭，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得无色油状化合物(环丁基甲基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯(I-7C)(0.33g，产率24.16％)。
第三步：1-环丁基-N-甲基甲胺盐酸盐(I-7D)的合成
1-cyclobutyl-N-methylmethanamine hydrochloride(I-7D)
Figure BDA0003347642410000591
将(环丁基甲基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯(0.33g，1.656mmol)加入至4mL的4mol/L氯化氢的1,4-二氧六环溶液中，室温搅拌3h，浓缩，得白色固体化合物1-环丁基-N-甲基甲胺盐酸盐(I-7D)(0.2g，产率89.5％)。
第四步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiop hen-2-yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-7E)
Figure BDA0003347642410000592
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.2g，0.356mmol)(I-6H)、1-环丁基-N-甲基甲胺盐酸盐(0.121g， 0.890mmol)溶于10mL四氢呋喃中，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.184g，1.424mmol)，室温搅拌过夜，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化得黄色固体化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-7E)(100mg，产率53.8％)。
第五步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2- yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-7)
Figure BDA0003347642410000593
室温下，(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(100mg，0.192mmol)加至3mL的四氢呋喃溶液中，再加入1mL水和1mL甲醇中，后加入一水和氢氧化锂(16.08mg，0.383mmol)，室温反应过夜，用1M氯化氢的1,4-二氧六环溶液调节pH到3，浓缩干，残留物用硅胶板分离纯化得白色固体化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基) 噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-7)(10.2mg，产率10.48％)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),6.94(s,1H),5.60(s,2H),4.72(s,1H),3.40–3.25(m,2H),2.91(s,3H),2.89–2.81(m,1H),2.64–2.52(m,1H),2.46(s,3H),2.20–2.10(m,1H),2.05–1.95(m,4H),1.93–1.80(dd,3H),1.77–1.60(m,6H).
实施例8：目标化合物I-8的制备
(1S,3S)-3-((2-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)
(1S,3S)-3-((2-(3-(((benzyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-8)
Figure BDA0003347642410000601
目标化合物I-8的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000602
第一步：(1S,3S)-3-((2-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(3-(((benzyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4- methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-8A)
Figure BDA0003347642410000611
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6H)(0.2g，0.356mmol)、N-甲基-1-苯基甲胺(0.108g，0.890mmol) 溶于4mL四氢呋喃中，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.184g，1.424mmol)，室温搅拌24h， TLC(PE:EA＝5:1)显示原料反应完，浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) ＝3:1)得无色油状化合物(1S,3S)-3-((2-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2- 基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8A)(100mg，产率51.6％)。
第二步：(1S,3S)-3-((2-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)的合成
(1S,3S)-3-((2-(3-(((benzyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-8)
Figure BDA0003347642410000612
室温下，(1S,3S)-3-((2-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-8A)(0.1g，0.184mmol)加至2mL的四氢呋喃溶液中，再加入0.2mL水，一水合氢氧化锂(0.061g，2.54mmol)，室温反应4h，用1M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液调节pH到酸性，浓缩干，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯 (V/V)＝1:2)得白色固体化合物(1S,3S)-3-((2-(3-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-8)(50mg，产率51.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):530.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),8.46(s,1H),7.33-7.11(m,5H),6.81(s,1H),5.53-5.50(d,2H),4.86(s,1H),4.43(s,2H),2.83(s,3H),2.63-2.61(m,1H),2.39-2.38(d, 3H),2.01-1.476(m,8H)。
实施例9：目标化合物I-9的制备
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-9)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-((((2-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2 -yl)-4-methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-9)
Figure BDA0003347642410000621
合成方法参考实施例7化合物I-7的合成，将起始原料环丁基甲胺盐酸盐换成2-环丙基乙-1-胺盐酸盐。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),6.97(s,1H),5.61(s,2H),4.72(s,1H),3.45–3.30(m,2H),2.96(s,3H),2.90–2.81(m,1H),2.47(s,3H),2.18–2.11(m,1H),2.04–1.94(m,3H),1.74–1.64(m,4H),1.44(d,2H),0.70–0.55(m,1H),0.48–0.39(m,2H),0.10–0.02(m,2H).
实施例10：目标化合物I-10的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-m ethylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-10)
Figure BDA0003347642410000622
目标化合物I-10的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000631
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-10B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-y l)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-10B)
Figure BDA0003347642410000632
在室温下，在(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.283g,504.45μmol)和N-甲基环戊胺盐酸盐(68.42 mg,504.45μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(195.59mg，1.51mmol)，然后搅拌2小时。反应液直接减压浓缩得到标题化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基(甲基) 氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-10B)(0.262 g，产率99.7％)。直接用于下一步反应。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
Figure BDA0003347642410000641
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.26g，498.98μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化锂的水溶液(1M，2.49mL)，然后在室温下搅拌2小时。反应液用柠檬酸调节pH至中性后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶板纯化得(1S,3S)-3-((6-(5- 氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-10)(0.066g，产率26.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):507.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.45(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.10(s,1H),5.18 (s,2H),4.79(br s,1H),4.48-4.15(m,1H),2.69(s,3H),2.64-2.56(m,1H),2.39(s,3H),2.00 (br d,1H),1.90-1.72(m,3H),1.69-1.56(m,6H),1.55-1.37(m,6H).
实施例11：目标化合物I-11的制备
(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)
(1S,3S)-3-(4-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-flu orophenoxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
Figure BDA0003347642410000642
目标化合物I-11的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000651
第一步：4-硝基苯基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-11A)的合成
4-nitrophenyl cyclopentyl(methyl)carbamate(I-11A)
Figure BDA0003347642410000652
将DIEA(4.75mL,27.2mmol)滴加到含有4-硝基氯甲酸苯酯(3.9g,19.4mmol)，N-甲基环戊胺盐酸盐(3.95g，29.1mmol)的THF(30mL)溶液中，室温反应过夜。原料反应完后，加入蒸馏水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱纯化得黄色油状4-硝基苯基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-11A)(3.0g,产率58.7％)。
第二步：(1S,3S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11C)的合成
methyl(1S,3S)-3-(4-bromo-2-fluorophenoxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-11C)
Figure BDA0003347642410000661
在0℃下，将4-溴-2-氟-苯酚(5g，26.18mmol)和(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-甲酸甲酯(8.28 g，52.36mmol)加入四氢呋喃(50mL)中，然后依次加入偶氮二甲酸二异丙酯(10.59g，52.36 mmol)和三苯基膦(13.73g，52.36mmol)，然后在室温搅拌2小时，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝40:1-5:1)得到黄色油状化合物 (1S,3S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11C)(4.5g，产率51.9％)。
第三步：(1S,3S)-3-(2-氟-4-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11D)的合成
methyl(1S,3S)-3-(2-fluoro-4-(3-formylthiophen-2-yl)phenoxy)cyclohexane-1-carboxylate (I-11D)
Figure BDA0003347642410000662
在氮气保护下，将(1S,3S)-3-(4-溴-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(500mg，1.51mmol)， 3-甲酰基-2-噻吩硼酸(353.21mg，2.26mmol)和氟化钾(526.28mg，9.06mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，然后加入双(三叔丁基膦)钯(0)(60mg，117.40umol)，混合物室温下搅拌10 小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-(2- 氟-4-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11D)(420mg，产率76.7％)。
第四步：(1S,3S)-3-(2-氟-4-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11E)的合成
methyl(1S,3S)-3-(2-fluoro-4-(3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)phenoxy)cyclohexane-1-carb oxylate(I-11E)
Figure BDA0003347642410000671
在0℃下，向(1S,3S)-3-(2-氟-4-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(420mg，1.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(65.77mg，1.74mmol)，然后在0℃搅拌半个小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品(1S,3S)-3-(2-氟-4-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11E)(420mg，产率99.5％)。直接用于下一步反应。
第五步：(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11F) 的合成
methyl(1S,3S)-3-(4-(5-chloro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-fluorophenoxy)cyclohexa ne-1-carboxylate(I-11F)
Figure BDA0003347642410000672
室温下，将(1S,3S)-3-(2-氟-4-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(420mg， 1.15mmol)加至N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(169.28mg,1.27 mmol)，然后在45℃搅拌10小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(15mL×3) 萃取，合并有机层，得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-11F)(350mg，产率76.1％)。
第六步：(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11G)的合成
methyl(1S,3S)-3-(4-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl) -2-fluorophenoxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-11G)
Figure BDA0003347642410000681
在0℃下，向(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (150mg,376.06μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入钠氢(22.56mg，564.09μmol，60％含量)，在0℃下搅拌半个小时。然后加入4-硝基苯基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(99.38mg,376.06 μmol)，反应在15℃搅拌10小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(2mL)和水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品(1S，3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-11G)(197mg，粗品)。直接用于下一步反应。
第七步：(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)的合成
(1S,3S)-3-(4-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-flu orophenoxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-11)
Figure BDA0003347642410000682
室温下，将(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(197mg，375.92μmol)和一水合氢氧化锂(200mg，4.77mmol)加至四氢呋喃(2mL)中，然后在室温搅拌10小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用饱和柠檬酸水溶液调至pH＝3，然后再用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，得到粗品，经过硅胶板分离纯化得到灰白色固体(1S,3S)-3-(4-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基) 甲基)噻吩-2-基)-2-氟苯氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-11)(69.01mg，产率35.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,1H),7.15-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.99(s, 1H),5.00(s,2H),4.69(br s,1H),4.61-4.16(m,1H),3.04-2.88(m,1H),2.79(s,3H),2.19(br d, 1H),2.06-1.78(m,4H),1.70-1.45(m,11H).
LC-MS,M/Z(ESI):532.1[M+Na]+。
实施例12：目标化合物I-12的制备
(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-12)
(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-3-m ethylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-12)
Figure BDA0003347642410000691
目标化合物I-12的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000692
第一步：(1S,3S)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-bromo-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-12B)
Figure BDA0003347642410000701
在氮气保护下，将5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇(1.5g，7.94mmol)，(1S,3R)-3-羟基环己烷-1- 甲酸甲酯(2.51g，15.87mmol)和三苯基磷(4.16g，15.87mmol)的四氢呋喃(30mL)的混合物降温到0℃，缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.21g，15.87mmol)，然后缓慢升到室温，在室温搅拌10小时，将反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-10:1)得标题化合物(1S，3S)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-12B)(2.5g，产率95.7％)。
第二步：(1S,3S)-3-((5-(3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-12C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(3-formylthiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carb oxylate(I-12C)
Figure BDA0003347642410000702
在氮气保护下，将(1S,3S)-3-((5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.2g,6.68 mmol)，(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸(1.56g，10.02mmol)，氟化钾(2.33g,40.10mmol)，双(三叔丁基膦)钯(273.23mg，534.65μmol)和四氢呋喃(50mL)的混合溶液，在室温搅拌10小时。冷却至室温，将反应混合物浓缩得到粗品，残留物用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯 (V/V)＝100:1-50:1)得标题化合物(1S,3S)-3-((5-(3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12C)(2g，产率83.0％)。
第三步：(1S,3S)-3-((5-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-12D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohex ane-1-carboxylate(I-12D)
Figure BDA0003347642410000711
在0℃下，向(1S,3S)-3-((5-(3-甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(2g，5.55mmol)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(209.93mg，5.55mmol)，在0℃下搅拌0.5小时。反应完全后，将反应液用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩的标题化合物(1S,3S)-3-((5-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12D)(2.5g，粗品)。
第四步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-3-methylpyrazin-2-yl)oxy) cyclohexane-1-carboxylate(I-12E)
Figure BDA0003347642410000712
室温下，向(1S,3S)-3-((5-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(2g，5.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.11g，8.28 mmol)，在45℃搅拌10小时。反应完全后，将反应液用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2) 萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗，减压蒸馏得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化 (石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:0-1:1)得(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12E)(1.8g，产率82.2％)。
第五步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪 -2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12F)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-3- methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-12F)
Figure BDA0003347642410000721
在室温下，向(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(0.2g，503.92μmol)和三乙胺(152.97mg，1.51mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入4-硝基氯甲酸苯酯(111.73mg，554.31μmol)，在室温下搅拌1小时。反应完全后，将反应液用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，减压蒸馏得到(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12F)(0.28g，产率98.9％)。
第六步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12G)的合成
methyl(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl) -3-methylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-12G)
Figure BDA0003347642410000722
在室温下，向(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.2g，355.88μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入N,N- 二异丙基乙胺(137.98mg，1.07mmol)和环戊基甲基胺盐酸盐(48.27mg，358.6umol)，在室温下搅拌2小时。反应完全后，将反应液减压旋干得(1S，3S)-3-((5-(5-氯-3-(((环戊基(甲基) 氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-12G)(0.2g，粗品)。
第七步：(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-12)的合成
(1S,3S)-3-((5-(5-chloro-3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-3-met hylpyrazin-2-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-12)
Figure BDA0003347642410000731
在室温下，向(1S,3S)-3-((5-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3- 甲基吡嗪-2-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.2g，383.10umol)的四氢呋喃(5mL)中，加入1M 氢氧化锂溶液(536.34μL)，在室温下搅拌1小时。反应完全后，用1M盐酸将反应液pH调到6，用乙酸乙酯(30mL×2)，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品经过硅胶板分离得(1S， 3S)-3-((5-(5-氯-3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-12)(0.058g，产率29.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):508.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H)7.15(s,1H)5.36(s,1H)5.18(s,2H)，4.04-4.60(m,1H)2.67(s,3H)2.42(s,4H)1.71-1.86(m,2H)1.52-1.69(m,8H)1.35-1.51(m,6H)。
实施例13：目标化合物I-13的制备
(1S，3S)-3-((6-(3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-13)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-13)
Figure BDA0003347642410000732
目标化合物I-13的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000741
第一步：叔丁基二甲基(噻吩-3-基甲氧基)硅烷(I-13A)的合成
tert-butyl dimethyl(thiophen-3-ylmethoxy)silane(I-13A)
Figure BDA0003347642410000742
在室温下，将噻吩-3-基甲醇(10g，87.59mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(15.84g，105.11 mmol，12.88mL)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，然后加入三乙胺(17.73g，175.18 mmol，24.38mL)，然后在60℃下搅拌3小时。待反应液冷却到室温后，将反应液倒入冰水(400mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1)得到标题化合物叔丁基二甲基(噻吩-3-基甲氧基)硅烷(I-13A)(16g，产率79.9％)。
第二步：(5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-13B)的合成
(5-fluorothiophen-3-yl)methanol(I-13B)
Figure BDA0003347642410000743
将叔丁基二甲基(噻吩-3-基甲氧基)硅烷(16g，70.04mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中, 冷却到-78℃，在氮气保护下，慢慢地滴加仲丁基锂(1.3M，70.72mL)，滴加完后，继续搅拌30分钟。然后加入N-氟代双苯磺酰胺(21.26g，67.42mmol)，在-78℃继续搅拌1小时，然后升到室温，搅拌1小时。反应用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相，浓缩得到粗品。粗品溶解在四氢呋喃(200mL)中，添加1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(70mL)，室温搅拌过夜。反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 (V/V)＝10:1-2:1)得标题化合物(5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-13B)(3.5g，产率37.8％)。
第三步：(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-13C)的合成
(2-bromo-5-fluorothiophen-3-yl)methanol(I-13C)
Figure BDA0003347642410000751
将(5-氟噻吩-3-基)甲醇(3g，22.70mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，冷却到 0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(4.04g，22.70mmol),在室温下搅拌10小时。将反应液倒入水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。减压浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1)得标题化合物(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-13C)(4g，产率83.5％)。
第四步：(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-13D)的合成
(2-bromo-5-fluorothiophen-3-yl)methyl cyclopentyl(methyl)carbamate(I-13D)
Figure BDA0003347642410000752
将(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(0.5g，2.37mmol)和4-硝基苯基环戊基(甲基)氨基甲酸酯 (I-11A)(626.09mg,2.37mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在15℃下，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(1M,2.40mL)，然后反应液在15℃下搅拌1小时。将反应液倒入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(I-13D)(0.5 g，产率62.8％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-13E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2-y l)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-13E)
Figure BDA0003347642410000753
在氮气气氛下，将装有(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲基环戊基(甲基)氨基甲酸酯(320mg，951.76 μmol)，(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(768.57mg， 1.43mmol)和四三苯基磷钯(109.98mg,95.18μmol)的烧瓶中加入1,4-二氧六环(10mL)，加热到100℃搅拌4小时，然后冷却，浓缩成粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 (V/V))＝10:1-5:1)得(1S,3S)-3-((6-(3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-13E)(200mg，产率41.6％)。
第六步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-13)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((cyclopentyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)-2-m ethylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-13)
Figure BDA0003347642410000761
在室温下,向(1S,3S)-3-((6-(3-(((环戊基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(6)(200mg,396.34umol)的甲醇(5mL)和水(1mL)添加一水合氢氧化锂(83.16mg,1.98mmol)，混合物室温下搅拌10小时，反应液被浓缩，用 1M的盐酸溶液调至pH＝3～4，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，得到粗品，粗产品纯化通过制备分离(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相：A＝水+0.225 体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度洗脱：60％-80％B，7分钟)得到(1S,3S)-3-((6-(3-(((环戊基 (甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-13)(35.83mg，产率18.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):491.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.52(m,2H),6.42-6.57(m,1H),5.15-5.30(m,1 H),4.97-5.12(m,1H),4.60-4.82(m,1H),4.28-4.54(m,1H),2.83-2.95(m,1H),2.68- 2.78(m,3H),2.54-2.67(m,3H),2.07-2.18(m,1H),1.81-1.96(m,3H),1.43-1.79(m,12 H).
实施例14：目标化合物I-14的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-14)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((R)-1-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-14)
Figure BDA0003347642410000771
目标化合物I-14的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000772
第一步：(R)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-14B)的合成
tert-butyl(R)-(1-cyclopropylethyl)carbamate(I-14B)
Figure BDA0003347642410000773
在室温下，向(R)-1-环丙基乙胺盐酸盐(400mg，3.28mmol)和三乙胺(732mg，7.24mmol) 的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(718mg，3.28mmol)，在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应减压浓缩，加入乙酸乙酯(10.0mL)稀释，有机相用水(10.0mL)和饱和氯化钠水溶液(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到(R)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸叔丁酯(I-14B)(500mg，粗品)。粗产品直接用于下一步。
第二步：(R)-(1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-14C)的合成
tert-butyl(R)-(1-cyclopropylethyl)(methyl)carbamate(I-14C)
Figure BDA0003347642410000781
在0℃下，向氢化钠(172mg，4.32mmol，60％含量)的四氢呋喃(3.00mL)溶液中，加入(R)-(1-环丙基乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，2.16mmol)，反应液在0℃下搅拌1个小时。然后在0℃下，向反应液中缓慢滴加碘甲烷(459mg，3.24mmol,)的四氢呋喃(3.00mL)溶液，滴加完毕后，反应液升温至25℃并搅拌1小时。反应完成后，向反应液中滴加冰水淬灭，淬灭完成后，混合液用乙酸乙酯萃取(5.00mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到 (R)-(1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-14C)(400mg，粗品)。粗产品直接用于下一步。
第三步：(R)-1-环丙基-N-甲基乙胺盐酸盐(I-14D)的合成
(R)-1-cyclopropyl-N-methylethanamine hydrochloride(I-14D)
Figure BDA0003347642410000782
在0℃下，向(R)-(1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，2.01mmol)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中缓慢滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，2.00mL)。滴加完毕后，将反应液升温至25℃并搅拌12小时。反应完成后将反应液浓缩得到(R)-1-环丙基-N-甲基乙胺盐酸盐(I-14D)(300mg，粗品)。粗产品直接用于下一步。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-14E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((R)-1-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl) thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-14E)
Figure BDA0003347642410000783
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(350mg，623μmol)和(R)-1-环丙基-N-甲基乙胺盐酸盐(169mg，1.25mmol)的四氢呋喃(5.00mL)的溶液中加入DIEA(201.58mg，1.56 mmol)，并在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝20:1-3:1得到目标产物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(7)(300mg，产率84.4％)。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-14)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((R)-1-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-14)
Figure BDA0003347642410000791
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(250mg，479μmol)的甲醇(3.00mL)和水(1.00mL)的混合液中加入一水合氢氧化锂(201mg，4.80mmol)，并在25℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗产品。粗品通过制备分离(分离方法：柱子:Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；流动相：溶剂：A＝水+0.225％体积甲酸(99％),B＝乙腈；梯度洗脱：63％-93％B，10分钟)得到目标产物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((R)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-14) (73.6mg，产率29.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):507.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.07(m,1H),5.23-5.11(m,2H),4.79(s,1H),3.17(m,1H),2.78(s,3H),2.69-2.60(m,1H),2.40(s,3H),2.00(m,1H),1.92-1.71(m,3H),1.67-1.42(m,4H),1.10(m,3H),0.94(br s,1H), 0.52-0.05(m,4H)。
实施例15：目标化合物I-15的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((((S)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-15)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((((S)-1-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-15)
Figure BDA0003347642410000801
目标化合物I-15的合成方法参考化合物I-14，把(R)-1-环丙基乙胺盐酸盐换成(S)-1-环丙基乙胺盐酸盐。
LC-MS,M/Z(ESI):507.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(br s,1H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.07(m,1H),5.23-5.10(m,2H),4.79(br s,1H),3.17(m,1H),2.78(s,3H),2.66-2.57(m,1H), 2.40(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.92-1.71(m,3H),1.68-1.42(m,4H),1.09(m,3H),0.94(br s, 1H),0.52-0.05(m,4H)。
实施例16：目标化合物I-16的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-16)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((cyclopentylcarbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyri din-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-16)
Figure BDA0003347642410000802
目标化合物I-16的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000803
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-16A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((cyclopentylcarbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-met hylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-16A)
Figure BDA0003347642410000811
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(0.283g，504.45μmol，粗品)和环戊胺(42.95mg， 504.45μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(195.59mg，1.51mmol)，在室温下搅拌8小时，将反应减压浓缩得(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基氨基甲酰基)氧基) 甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-16A)(0.26g，粗品)。粗产品直接用于下一步。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-16)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((cyclopentylcarbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyri din-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-16)
Figure BDA0003347642410000812
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(3)(0.26g,512.78umol,粗品)的水(5mL)和四氢呋喃(5mL) 混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(107.59mg,2.56mmol)，在室温搅拌8小时。将反应液用1M的盐酸溶液调至pH＝3～4，然后减压浓缩得粗品，粗品经过制备分离(分离方法：色谱柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：55％-85％B,10分钟)得白色固体状化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((环戊基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-16)(88.41mg，产率34.97％)。
LC-MS,M/Z(ESI):493.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.23(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.86-6.90(m,1 H),5.13(s,2H),4.54-4.72(m,2H),3.94(m,1H),2.74-2.87(m,1H),2.42(s,3H),2.07(m, 1H),1.81-1.97(m,5H),1.47-1.73(m,8H),1.33(m,2H).
实施例17：目标化合物I-17的制备
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-17)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-17)
Figure BDA0003347642410000821
目标化合物I-17的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000822
第一步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-17A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-4- methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-17A)
Figure BDA0003347642410000831
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-6H)(230mg,0.409mmol)和N-甲基正丙胺(150mg,2.04mmol) 加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.228mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得标题化合物(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-17A)(150mg，产率73.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):496.2[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-17)的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-4-methyl pyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-17)
Figure BDA0003347642410000832
将(1S，3S)-3-((2-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(150mg,0.302mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL 水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(72.4mg，3.02mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL) 溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得标题化合物白色固体 (1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-17)(40mg，产率27.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):482.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),6.93(d,1H),5.60(s,2H),4.71(s,1H),3.24-3.26(m,2H),2.93(s,3H),2.85-2.86(m,1H),2.46(s,3H),2.00-2.11(m,1H),1.97-1.98(m, 3H),1.67-1.70(m,4H),1.56-1.58(m,2H),0.88-0.89(m,3H).
实施例18：目标化合物I-18的制备
(1S，3S)-3-((2-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-18)
(1S,3S)-3-((2-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-methylp yrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-18)
Figure BDA0003347642410000841
目标化合物I-18的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000842
第一步：(1S,3S)-3-((2-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-18A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((2-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-m ethylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-18A)
Figure BDA0003347642410000843
将(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(250mg,0.445mmol)(I-6H)和N-甲基正丁胺(194mg，2.224mmol) 加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.335mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得化合物(1S,3S)-3-((2-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-18A)(150mg，产率66.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):510.2[M+H]+
第二步：(054)(1S,3S)-3-((2-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4- 甲基嘧啶-5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-18)
(054)(1S,3S)-3-((2-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-4-met hylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-18)
Figure BDA0003347642410000851
将(1S,3S)-3-((2-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(150mg,0.294mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL 水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(35.2mg，1.47mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL) 溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得白色固体 (1S,3S)-3-((2-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-18)(60mg，产率41.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):4962.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),6.94(d,1H),5.61(s,2H),4.71(s,1H),3.28-3.29(m,2H),2.93(s,3H),2.83-2.88(m,1H),2.47(s,3H),2.00-2.01(m,1H),1.97-1.98(m, 3H),1.65-1.70(m,4H),1.51-1.53(m,2H),1.30-1.32(m,2H),0.90-0.93(m,3H).
实施例19：目标化合物I-19的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-19)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-19)
Figure BDA0003347642410000861
目标化合物I-19的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000862
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-19A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-19A)
Figure BDA0003347642410000863
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(381mg,0.679mmol)(081010第四步产物)和N-甲基正丙胺(149mg, 2.037mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得标题化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸甲酯(I-19A)(255mg，产率76％)。
LC-MS,M/Z(ESI):495.2[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-19)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-19)
Figure BDA0003347642410000871
将(1S，3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(056B)(255mg,0.516mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(61.8mg，2.58mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL)溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得标题化合物白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-19)(60mg，产率24.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H),7.11(d,1H),6.93(d,1H),5.23(s,2H),4.66(s, 1H),3.19-3.25(m,2H),2.83-2.91(m,4H),2.49(s,3H),2.13-2.16(m,1H),1.89-2.02(m,3H), 1.74-1.78(m,1H),1.45-1.72(m,5H),1.51-1.57(m,3H)
实施例20：目标化合物I-20的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-20)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylp yridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-20)
Figure BDA0003347642410000872
目标化合物I-20的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000881
第一步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-20A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-m ethylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-20A)
Figure BDA0003347642410000882
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(286mg,0.509mmol)(081010第四步产物)和N-甲基正丁胺(133mg, 1.528mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.55mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得化合物 (1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸甲酯(I-20A)(217mg，产率84％)。
LC-MS,M/Z(ESI):509.2[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-20)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-chlorothiophen-2-yl)-2-methylp yridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-20)
Figure BDA0003347642410000883
将(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(217mg,0.428mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL 水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(51.3mg，2.14mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL) 溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得白色固体 (1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氯噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-20)(80mg，产率37.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):495.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H),7.11(d,1H),6.93(d,1H),5.23(s,2H),4.66(s, 1H),3.23-3.28(m,2H),2.84-2.91(m,4H),2.49(s,3H),2.03-2.13(m,1H),1.89-2.00(m,3H), 1.65-1.78(m,4H),1.47-1.50(m,2H),1.25-1.30(m,2H),0.88-0.93(m,3H)
实施例21：目标化合物I-21的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-氟丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-21)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2 -methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-21)
Figure BDA0003347642410000891
目标化合物I-21的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000901
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-21A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((4-hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophe n-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-21A)
Figure BDA0003347642410000902
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(476mg,0.849mmol)(I-3E)和4-(甲胺基)丁醇(263mg,2.55mmol) 加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.74mL，4.24mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)分离纯化得标题化合物(1S，3S)-3-((6-(5- 氯-3-((((4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷 -1-羧酸甲酯(I-21A)(409mg，产率92％)。
LC-MS,M/Z(ESI):525.2[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(4-(甲苯磺酰氧基)丁基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-21B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(4-(tosyloxy)butyl)carbamoyl)oxy)methyl)thioph en-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-21B)
Figure BDA0003347642410000911
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-羟基丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(409mg，0.777mmol)和对甲苯磺酰氯(178mg，0.933 mmol)加入到5mL二氯甲烷中，0℃下加入4-二甲氨基吡啶(9.5mg,0.078mmol)和三乙胺 (0.22mL，1.55mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝2:1)分离纯化得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(4-(甲苯磺酰氧基)丁基)氨基甲酰基)氧基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-21B)(307mg，产率58.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):679.2[M+H]+
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-氟丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-21C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen- 2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-21C)
Figure BDA0003347642410000912
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(4-(甲苯磺酰氧基)丁基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(307mg,0.452mmol)加入到1M的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5mL)中，室温搅拌1小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝2:1) 分离纯化得标题化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-氟丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-21C)(219mg，产率92％)。
LC-MS,M/Z(ESI):527.2[M+H]+
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-氟丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-21)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2 -methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-21)
Figure BDA0003347642410000921
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-氟丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(219mg,0.414mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和 1mL水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(99mg，4.14mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10 mL)溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得标题化合物白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-氟丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-21)(80mg，产率37.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):513.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,1H),7.11(d,1H),6.93(d,1H),5.24(s,2H),4.66(s, 1H),4.34-4.53(m,2H),3.28-3.34(m,2H),2.83-2.92(m,4H),2.49(s,3H),2.12-2.16(m,1H), 1.92-2.04(m,3H),1.65-1.89(m,8H)
实施例22：目标化合物I-22的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(戊基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-22)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(pentyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-22)
Figure BDA0003347642410000922
目标化合物目标化合物I-22的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000931
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(戊基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-22A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(pentyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-22A)
Figure BDA0003347642410000932
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(371mg,0.662mmol)(081010第四步产物)和N-甲基正戊胺(201mg, 1.986mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.58mL，3.31mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(戊基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸甲酯(I-22A)(218mg，产率63％)。
LC-MS,M/Z(ESI):523.2[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(戊基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-22)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(pentyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-22)
Figure BDA0003347642410000933
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(戊基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(218mg,0.417mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL 水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(100mg，4.17mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL) 溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得白色固体(1S,3S)-3-((6-(5- 氯-3-(((甲基(戊基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸 (目标化合物I-22)(60mg，产率28.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):509.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H),7.11(d,1H),6.93(d,1H),5.23(s,2H),4.66(s, 1H),3.22-3.27(m,2H),2.83-2.91(m,4H),2.49(s,3H),2.00-2.12(m,1H),1.94-1.99(m,1H), 1.89-1.91(m,2H),1.73-1.75(m,1H),1.64-1.67(m,3H),1.49-1.51(m,2H),1.25-1.32(m,4H), 0.85-0.89(m,3H).
实施例23：目标化合物I-23的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-23)
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-23)
Figure BDA0003347642410000941
目标化合物I-23的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000951
第一步：2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(I-23A)的合成
2-bromo-5-fluorothiophene-3-carbaldehyde(I-23A)
Figure BDA0003347642410000952
在0℃下往(2-溴-5-氟噻吩-3-基)甲醇(I-13C)(2.50g,11.85mmol)的二氯甲烷(30.0 mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(10.05g，23.69mmol，7.33mL)，反应液在室温下搅拌 2小时，反应完成后将反应液过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用柱层析纯化分离纯化得到黄色油状物2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(I-23A)(2.20g，产率88.8％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-23B)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-formylthiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexa ne-1-carboxylate(I-23B)
Figure BDA0003347642410000953
在氮气气氛下，往2-溴-5-氟噻吩-3-甲醛(400mg,1.91mmol)和(1S,3S)-3-((2-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.55g,2.87mmol)(来源HW082029)的 1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入四三苯基膦钯(221.12mg,191.35umol)，反应液在100℃下搅拌12小时。反应完成后，将混合液浓缩得到粗品，粗品用柱层析分离纯化得到 (1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-23B) (297.8mg，产率41.2％)。
第三步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-23C)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(hydroxymethyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)c yclohexane-1-carboxylate(I-23C)
Figure BDA0003347642410000961
在0℃下，往(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-甲酰基噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(297.8mg,788.94umol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(59.1mg,1.57 mmoL)，反应液在0℃下搅拌0.5小时。反应完成后，滴加稀盐酸淬灭反应，浓缩得到粗品，粗品用层析硅胶板纯化得到黄色油状物(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-23C)(200mg，产率66％)。
第四步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-23D)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-23D)
Figure BDA0003347642410000962
在0℃下，往(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(羟甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1- 羧酸甲酯(800mg,2.11mmol)和吡啶(500.31mg,6.33mmol,510.52uL)的二氯甲烷(8mL) 溶液中加入4-硝基氯甲酸苯酯(849.93mg，4.22mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完成后，反应液用饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到黄色油状物(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-23D)(1.4g，粗品)，直接用于下一步反应。
第五步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-23E)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-23E)
Figure BDA0003347642410000971
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(350mg，642.74μmol)和N-甲基丙-1-胺盐酸盐(176.11 mg，1.61mmol)加入到四氢呋喃(3.5mL)中，然后再滴加N,N-二异丙基乙胺(290.74mg， 2.25mmol)，在室温搅拌0.5小时，将反应混合物通过层析硅胶板制备得到黄色油状化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸甲酯(I-23E)(164mg，产率53.3％)。
第六步：(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-23)的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-fluoro-3-(((methyl(propyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-23)
Figure BDA0003347642410000972
在室温下，(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(164mg,342.68umol)溶解在四氢呋喃(1.6mL)中，然后向其中加入水(0.3ml)和一水合氢氧化锂(143.80mg,3.43mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12个小时。反应完成后，用1N的盐酸水溶液将反应液的pH调到4～5，然后用乙酸乙酯(5mLx2)萃取，浓缩有机相达到粗品。然后粗品经制备(色谱柱:PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度洗脱：52％-85％B，11分钟)分离得到化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-(((甲基(丙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-23)(55.36 mg，产率40.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.12(d,1H),6.52(d,1H),5.22(s,2H),4.67(s,1H), 3.24(td,2H),2.94-2.83(m,4H),2.50(s,3H),2.25-2.10(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.97- 1.87(m,2H),1.74-1.47(m,6H),0.92-0.83(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):465.2[M+H]+
实施例24：目标化合物I-24的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-24)
(1S,3S)-3-((6-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-24)
Figure BDA0003347642410000981
目标化合物I-24的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410000982
第一步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-24A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)-2- methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-24A)
Figure BDA0003347642410000991
在室温下，向(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(350mg，642μmol)(I-3E)和N,N-二异丙基乙胺(3 32mg，2.57mmol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液加入N-甲基正丁胺(112mg，1.29mmo l，)，混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物通过层析硅胶板制备得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-24A)(120mg，产率37.9％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-24)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-(((butyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-24)
Figure BDA0003347642410000992
室温下，向(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(120mg，243umol)的甲醇(2.5mL)和水(0.5mL) 混合溶液中加入一水合氢氧化锂(51.1mg，1.22mmol)，将混合物25℃搅拌12小时。将反应液用稀盐酸酸化至pH为4，用乙酸乙酯(5mLx2)萃取并浓缩。残余物通过制备(色谱柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度洗脱：56％-89％B，11分钟)得到白色固体(1S,3S)-3-((6-(3-(((丁基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物 I-24)(64.3mg，产率54.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,1H),7.13(d,1H),6.52(d,1H),5.21(s,2H),4.68(s, 1H),3.35-3.20(m,2H),3.00-2.81(m,4H),2.50(s,3H),2.16(d,1H),2.15-2.00(m,1H), 1.97-1.87(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.70-1.60(m,3H),1.57–1.40(m,2H),1.36–1.25(m, 2H),0.96-0.84(m,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):479.2[M+H]+
实施例25：目标化合物I-25的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-25)
(1S,3S)-3-((6-(3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-25)
Figure BDA0003347642410001001
目标化合物I-25的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410001002
第一步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-25A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothio phen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-25A)
Figure BDA0003347642410001003
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(350mg，642.74μmol)和1-环丁基-N-甲基甲胺(参照实施例7化合物I-7D合成)(174mg，1.29mmol)加入到四氢呋喃(3.5mL)中，然后再滴加N,N-二异丙基乙胺(290.74mg，2.25mmol)，在室温搅拌0.5小时，将反应混合物通过层析硅胶板制备得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-25A)(120mg，产率33.0％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-25)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((((cyclobutylmethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-25)
Figure BDA0003347642410001011
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-(3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(120mg,237μmol)溶解在甲醇(2.5mL)中，然后向其中加入水(0.5mL)和一水合氢氧化锂(50.0mg,1.20mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12个小时。反应完成后，用1N的盐酸水溶液将反应液的pH调到4～5，然后用乙酸乙酯(5mLx2)萃取，浓缩有机相达到粗品。残余物通过制备纯化(柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：58％-91％B，11分钟)得到灰色固体(1S,3S)-3-((6-(3-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基) 氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-25)(62.7 mg，产率51.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.12(d,1H),6.53(s,1H),5.20(s,2H),4.68(s, 1H),3.31(dd,2H),2.94-2.84(m,4H),2.52-2.62(m,1H),2.50(s,3H),2.21-1.98(m,5H),1.96 -1.82(m,5H),1.81-1.70(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):491.2[M+H]+
实施例26：目标化合物I-26的制备
(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-26)
(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2 -yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-26)
Figure BDA0003347642410001021
目标化合物I-26的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410001022
第一步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-26A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothio phen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-26A)
Figure BDA0003347642410001023
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-(5-氟-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(350mg，642.74μmol)(I-3E)和2-环丙基-N-甲基乙胺盐酸盐(217.94mg,1.61mmol)加入到四氢呋喃(3.5mL)中，然后再滴加N,N-二异丙基乙胺(290.74mg，2.25mmol)，在室温搅拌0.5小时，将反应混合物通过层析硅胶板制备得到黄色油状化合物(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5- 氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-26A)(260mg，产率80.1％)。
第二步：(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-26)的合成
(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-cyclopropylethyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-5-fluorothiophen-2 -yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-26)
Figure BDA0003347642410001031
在室温下，将(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(260mg，515.25μmol)溶解在四氢呋喃 (2.6mL)中，然后向其中加入水(0.5ml)和一水合氢氧化锂(216.22mg,5.15mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12个小时。反应完成后，用1N的盐酸水溶液将反应液的pH 调到4～5，然后用乙酸乙酯(5mLx2)萃取，浓缩有机相达到粗品。然后粗品经制备(色谱柱: Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；流动相：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：56％-89％B，11分钟)得到目标化合物(1S,3S)-3-((6-(3-((((2-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-5-氟噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-26)(43.49mg，产率17.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.12(d,1H),6.52(s,1H),5.22(s,2H),4.67(br s,1H),3.35(td,2H),2.93(br d,3H),2.50(s,3H),2.20-2.18(m,1H),1.96-1.92(m,4H), 1.69-1.65(m,3H),1.44-1.41(m,3H),0.65-0.59(m,1H),0.43(br dd,2H),0.07-0.01(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):491.2[M+H]+
实施例27：目标化合物I-27的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(氧杂环丁-3-基甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2- 甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-27)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(oxetan-3-ylmethyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-y l)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-27)
Figure BDA0003347642410001041
目标化合物I-27的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410001042
第一步：((1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(氧杂环丁-3-基甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-27A)的合成
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(oxetan-3-ylmethyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiop hen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
Figure BDA0003347642410001043
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(250mg，0.446mmol)和N-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)甲胺(135 mg，1.337mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.39mL，3.23mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(氧杂环丁-3-基甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-27A)(100mg，产率12.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):523.2[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(氧杂环丁-3-基甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩 -2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-27)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(oxetan-3-ylmethyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-y l)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-27)
Figure BDA0003347642410001051
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(氧杂环丁-3-基甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-乙氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(100mg,0.191mmol)加入到2mL四氢呋喃，2 mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(22.9mg，0.956mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL)溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得标题化合物白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(氧杂环丁-3-基甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-27)(30.9mg，产率 31.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):509.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),7.13(d,1H),6.92(s,1H),5.24(s,2H),4.77-4.79(m,2H),4.64(s,1H),4.51(s,1H),4.40(s,1H),3.59-3.60(m,2H),3.21-3.30(m,1H), 2.85-2.90(m,4H),2.49(s,3H),2.10-2.13(m,1H),1.90-1.99(m,3H),1.63-1.76(m,4H).
实施例28：目标化合物I-28的制备
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-28)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-28)
Figure BDA0003347642410001052
目标化合物I-28的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410001061
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-28A)
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiop hen-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-28A)
Figure BDA0003347642410001062
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(250mg,0.446mmol)和2,2,2-三氟-N-甲基乙胺 (151mg,1.337mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.23mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得化合物 (1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶 -3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-28A)(160mg，产率67.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):535.1[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2- 基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-28)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((methyl(2,2,2-trifluoroethyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2- yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid(目标化合物I-28)
Figure BDA0003347642410001063
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸甲酯(I-28A)(160mg,0.299mmol)加入到2mL四氢呋喃， 2mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(21.49mg，0.897mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL)溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V) ＝1:1)纯化得白色固体(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基)氧基)甲基) 噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-甲酸(目标化合物I-28)(26.9mg，产率17.27％)。
LC-MS,M/Z(ESI):521.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(s,1H),7.11(d,1H),6.92(d,1H),5.30(d,2H),4.67(s, 1H),3.81-3.96(m,2H),3.03-3.06(d,3H),2.84-2.89(m,1H),2.49(s,3H),2.13-2.17(m,1H)， 1.76-2.00(m,3H),1.63-1.75(m,4H).
实施例29：目标化合物I-29的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((乙基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)己烷-1-羧酸(目标化合物I-29)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((ethyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylp yridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-29)
Figure BDA0003347642410001071
目标化合物I-29的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410001072
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((乙基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-29A)
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((ethyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-m ethylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-29A)
Figure BDA0003347642410001081
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(250mg，0.446mmol)和N-甲基乙胺(79mg，1.337mmol) 加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.23mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((乙基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯 (I-29A)(160mg，产率74.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.1[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((乙基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)己烷-1-羧酸(目标化合物I-29)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((ethyl(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylp yridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-29)
Figure BDA0003347642410001082
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((乙基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(160mg，0.333mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL 水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(23.9mg，0.998mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL) 溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得白色固体(1S,3S)-3-((6-(5- 氯-3-(((乙基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)己烷-1-羧酸(目标化合物I-29)(50.4mg，产率32.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H),7.11(d,1H),6.94(s,1H),5.23(s,2H),4.67(s, 1H),3.30-3.34(m,2H),2.86-2.90(m,4H),2.49(s,3H),2.11-2.13(m,1H),1.91-1.95(m,3H)， 1.63-1.67(m,4H),1.11(t,3H).
实施例30：目标化合物I-30的合成
(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸(目标化合物I-30)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((propylcarbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3 -yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-30)
Figure BDA0003347642410001091
目标化合物I-30的合成路线如下所示：
Figure BDA0003347642410001092
第一步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-30A)
methyl(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((propylcarbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpy ridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate(I-30A)
Figure BDA0003347642410001093
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基) 氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-3E)(250mg，0.446mmol)和正丙胺(79mg，1.337mmol)加入到5mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.39mL，2.23mmol)，室温搅拌12小时。旋干，柱层析(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝3:1)分离纯化得化合物(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-30A)(160mg，产率74.63％)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.1[M+H]+
第二步：(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3- 基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-30)
(1S,3S)-3-((6-(5-chloro-3-(((propylcarbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-2-methylpyridin-3 -yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid(目标化合物I-30)
Figure BDA0003347642410001101
将(1S,3S)-3-((6-(5-氯-3-(((丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基) 环己烷-1-羧酸甲酯(160mg，0.333mmol)加入到2mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，加入氢氧化锂(23.9mg，0.998mmol)，室温搅拌过夜。旋干，加入水(10mL)溶解，用2M盐酸调pH至2，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经制备板(石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:1)纯化得白色固体(1S,3S)-3-((6-(5- 氯-3-(((丙基氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-30)(34.7mg，产率22.34％)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,1H),7.12(d,1H),6.95(s,1H),5.21(s,2H),4.78(s, 1H),4.66(s,1H),3.14-3.19(m,2H),2.84-2.87(m,1H),2.49(s,3H),1.95-2.13(m,1H), 1.66-1.931(m,3H),1.54-1.63(m,4H),1.50-1.52(m,2H),0.92(t,3H).
实施例31：目标化合物I-31的合成
(1S,3S)-3-((2-(5-氯-3-((((4-氟丁基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)噻吩-2-基)-4-甲基嘧啶 -5-基)氧基)环己烷-1-羧酸(目标化合物I-31)
(1S,3S)-3-((2-(5-chloro-3-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)thiophen-2-yl)-4 -methylpyrimidin-5-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylicacid
Figure BDA0003347642410001111
目标化合物I-31参考I-9合成，不同之处在于将2-环丙基乙-1-胺盐酸盐替换为4-氟丁 -1-胺盐酸盐。
LC-MS,M/Z(ESI):514.2[M+H]+
生物学活性及相关性质测试例
测试例1：LPAR1体外钙流测定试验
化合物对LPAR1拮抗作用的测定在高表达人LPAR1的CHO稳转细胞株中进行。试验前18小时，将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μL DMEM/F12(1：1)培养基的384 孔黑壁透明底板中，并保持在37℃/5％CO2中孵育18小时，然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶液，放回37℃培养箱中继续避光孵育30min，再在室温避光条件下孵育10min，细胞内加入10μL/孔不同终浓度的化合物，平衡20min，最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA 溶液(终浓度5nM)，用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴，荧光信号值为Y 轴，通过软件GraphPadPrism 8.0计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
表1测试化合物对LPAR1的拮抗作用
Figure RE-GDA0003526061450001112
Figure BDA0003347642410001121
LPAR1钙流试验结果表明，本发明化合物对LPAR1具有良好的拮抗作用，与对照化合物相比，大多数发明化合物显示出更优异的LPAR1拮抗作用。
测试例2：LPAR3体外钙流测定试验
化合物对LPAR3拮抗作用的测定在高表达人LPAR3的CHO稳转细胞株中进行。试验前18小时，将细胞以15,000细胞/孔的密度接种在含20μLDMEM/F12(1：1)培养基的384 孔黑壁透明底板中，并保持在37℃/5％CO2中孵育18小时，然后每孔细胞内加入20μL/孔染料溶液，放回37℃培养箱中继续避光孵育30min，再在室温避光条件下孵育10min，细胞内加入10μL/孔不同终浓度的化合物，平衡20min，最后向细胞中加入12.5μL/孔的LPA 溶液(终浓度5nM)，用FLIPR检测荧光信号值。以化合物浓度为X轴，荧光信号值为Y 轴，通过软件Prism计算化合物的拮抗作用(IC50值)。
表2测试化合物对LPAR3的拮抗作用
Figure BDA0003347642410001122
Figure BDA0003347642410001131
LPAR3钙流试验结果表明，本发明化合物对LPAR3的拮抗作用弱，与对照化合物相比，本发明化合物显示出更优异的LPAR1选择抑制活性。
测试例3：化合物对肝细胞毒性测试试验
化合物对肝细胞毒性测试试验在HepG2(ATCC，HB-8065)细胞上进行，细胞活力使用 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit(Promega，G7573)进行测定，以对HepG2 细胞的活力抑制表征化合物的毒性。收集对数期HepG2细胞，调整细胞悬液浓度，以 5000cells/well在96孔细胞培养板中铺板，将细胞置于5％CO2，37℃的细胞培养箱中孵育过夜，第二天换液加入终浓度为30μM的化合物，同时设置阴性对照组(细胞+DMSO)和空白对照组(培养基+DMSO)，在5％，37℃的细胞培养箱中孵育72小时。处理结束后，按照试剂盒说明书操作，并在EnVision plate reader(2104)上检测不同孔内发光信号值，按照以下公式计算不同化合物30μM时对HepG2细胞的活力抑制。
Figure BDA0003347642410001132
表3测试化合物对HepG2细胞的活力抑制
测试化合物 30μM的抑制率(％)
对照化合物1 30.19
I-3 0
I-19 0
I-20 0
肝细胞毒性测试结果表明，本发明化合物表现出较好的安全性，30μM对HepG2细胞无抑制作用，安全性显著优于对照化合物。
测试例4：药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入 3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0 软件非房室模型分析。
表4小鼠口服灌胃给药药代动力学试验结果
Figure BDA0003347642410001141
小鼠药代动力学试验结果表明，与对照化合物相比，本发明化合物表现出更优良的药代动力学性质，成药性好。
测试例6：博来霉素诱导的肺纤维化药效试验
雄性小鼠适应性饲养1周并体重达标后，根据动物体重随机分为正常对照组，模型组和给药组。异氟烷麻醉后：模型组和给药组肺内均匀给予50μL的博来霉素以建立小鼠肺纤维化模型，而对照组肺内均匀给予50μL生理盐水；7天后连续给药15天，每天给药2次，给药完成后，将动物安乐死，动物左肺放入10％中性福尔马林缓冲液固定，用于制备病理组织切片，并对左肺组织进行肺纤维化评分。利用One-way ANOVA或者Two way ANOVA 进行分析；两组间进行比较时，用T-test进行两组间双尾检测，当p<0.05时，两组之间具有显著性差异，结果如图1所示，其中，T-test:****p<0.0001vs.正常对照组；#p<0.05vs.模型组；&p<0.05vs.对照化合物330mg/kg。
结果表明，本发明化合物能通过拮抗LPAR1显著降低博来霉素诱导的小鼠肺纤维化评分，效果显著优于对照化合物。

Claims (17)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003347642400000011
其中：
R1选自-H，-CN，卤素，-Z-Ra，无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
Z选自单键或-O-、-S-；
Ra选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Rb选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
R2选自-H，-CN，卤素，-Y-Rd，无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基；
Y选自单键或-O-、-S-；
Rd选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
Re选自-CN，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2和X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、卤素、无取代或被Rg取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、4-8元杂环基、5-8元芳基、5-8元杂芳基；
Rg选自卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基；
L1选自单键、无取代或被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003347642400000021
选自被R1取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003347642400000022
选自
Figure FDA0003347642400000023
Figure FDA0003347642400000024
和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R1为-Z-Ra、Ra为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Rb的个数为一个或多个，当存在多个Rb时，所述Rb相同或不同；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Rb的个数为一个或多个，所述Rb选自-CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷氨基时，所述的C1-6烷氨基为
Figure FDA0003347642400000031
其中m1和m2各自独立地选自0-6的整数，且m1和m2不同时为0且m1和m2的和不超过6；
和/或，当R1为无取代或被Rb取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R2为-Y-Rd、Rd为被卤素取代的C1-6烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Re的个数为一个或多个，当存在多个Re时，所述Re相同或不同；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，所述Re的个数为一个或多个，所述Re选自-CN，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷氨基时，所述的C1-6烷氨基为
Figure FDA0003347642400000032
其中n1和n2各自独立地选自0-6的整数，且n1和n2不同时为0，且n1和n2的和不超过6；
和/或，当R2为无取代或被Re取代的C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基；
和/或，当R3为C1-3烷基时，所述C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、4～8元杂环基、5～8元芳基、5～8元杂芳基时，所述Rg的个数为一个或多个，当存在多个Rg时，所述Rg相同或不同；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的以下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、4～8元杂环基、5～8元芳基、5～8元杂芳基时，所述Rg的个数为一个或多个，所述Rg选自-H，氟、氯、溴、碘，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、氟代烷烃、三氟甲基、二氟甲氧基；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的C3-8环烷基时，所述的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的4-8元杂环基时，所述杂原子选自N、O和S；
当R4为无取代或被Rg取代的4～8元杂环基时，所述杂原子数为1-2个；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的5-8元芳基时，所述5～8元芳基选自苯基、萘环；
和/或，当R4为无取代或被Rg取代的5-8元杂芳基时，所述5～8元杂芳基选自噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、三氮唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基；
和/或，L1选自单键、
Figure FDA0003347642400000041
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003347642400000042
选自
Figure FDA0003347642400000043
Figure FDA0003347642400000051
和/或，当R1为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R1为-Z-Ra，Z为-O-时，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-O(CH2)2F、-O(CH2)3F、-OCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R1为-Z-Ra，Z为-S-时，R1选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-S(CH2)2F、-S(CH2)3F、-SCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R1为无取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基，Rb为-CN，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000052
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
和/或，当R1为被Rb取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，R1选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure FDA0003347642400000053
Figure FDA0003347642400000054
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000055
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003347642400000056
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003347642400000061
Figure FDA0003347642400000062
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2为-Y-Rd，Y为-O-时，R2选自-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-OCH2F、-OCH2CH2F、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R2为Y-Rd，Y为-O-时，R2选自-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH2F、-SCH2CH2F、-S(CH2)2CH2F、-SCH(CH3)(CH2F)；
和/或，当R2为无取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基，Rb为-CN，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000063
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-NH-(CH2)2CH3、-NH-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2；
和/或，当R2为被Re取代的以下基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基，C1-6烷氧基时，R2选自-CH2CN、-CH2CH2CN、-(CH2)2CH2CN、-CH(CH3)(CH2CN)、
Figure FDA0003347642400000064
Figure FDA0003347642400000065
-NH-CH2CN、-N(CH3)(CH2CN)、-NH-CH2CH2CH2CN、-NH-(CH2)2CH2CN、-NH-CH(CH3)(CH2CN)、-OCH2CN、-OCH2CH2CN、-O(CH2)2CH2CN、-OCH(CH3)(CH2CN)、-CH2F、-CHF2、CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000066
-NH-CH2F、-N(CH3)(CH2F)、-NH-CH2CH2CH2F、-NH-(CH2)2CH2F、-NH-CH(CH3)(CH2F)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003347642400000067
-NH-CH2Cl、-N(CH3)(CH2Cl)、-NH-CH2CH2CH2Cl、-NH-(CH2)2CH2Cl、-NH-CH(CH3)(CH2Cl)、-OCH2Cl、-OCH2CH2Cl、-O(CH2)2CH2Cl、-OCH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003347642400000071
Figure FDA0003347642400000072
和/或，R3选自-H、甲基、乙基、-CF3、-CH2CH2F；
和/或，当R4为无取代的C1-6烷基时，R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基；
和/或，当R4为无取代的C3-8环烷基时，R4选自环丙基、环丁基、环戊基；
和/或，当R4为无取代的4-8元杂环基时，R4选自
Figure FDA0003347642400000073
和/或，当R4为无取代的5-8元芳基时，R4选自苯基、萘环；
和/或，当R4为无取代的5-8元杂芳基时，R4选自吡啶基；
和/或，当R4为被Rg取代的C1-6烷基时，R4选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)；
和/或，当R4为被Rg取代的C3-8环烷基时，R4选自
Figure FDA0003347642400000074
Figure FDA0003347642400000075
和/或，当R4为被Rg取代的4-8元杂环基时，R4选自
Figure FDA0003347642400000076
Figure FDA0003347642400000077
和/或，当R4为被Rg取代的5-8元芳基时，R4选自
Figure FDA0003347642400000078
Figure FDA0003347642400000081
和/或，当R4为被Rg取代的5-8元杂芳基时，R4选自
Figure FDA0003347642400000082
Figure FDA0003347642400000083
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000084
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000085
Figure FDA0003347642400000086
和/或，R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000087
Figure FDA0003347642400000088
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000089
Figure FDA00033476424000000810
和/或，
Figure FDA0003347642400000091
选自
Figure FDA0003347642400000092
Figure FDA0003347642400000093
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003347642400000094
选自
Figure FDA0003347642400000095
Figure FDA0003347642400000096
和/或，R1选自-H、-F、甲基、环丙基；
和/或，R2选自-H、-F、-Cl、-CH3；
和/或，当R3为C1-3烷基时，所述C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R3为被卤素取代的C1-3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R4选自-H、-F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、
Figure FDA0003347642400000097
CH2F、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3；
和/或，L1选自单键、
Figure FDA0003347642400000101
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003347642400000102
选自
Figure FDA0003347642400000103
Figure FDA0003347642400000104
其中R1选自-CN、卤素、C1-3烷基；
R2选自-H、-CN、卤素、C1-3烷基；
R3选自-H、C1-3烷基；
R4选自-H、-F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、
Figure FDA0003347642400000105
-CH2F、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3；
L1选自单键、
Figure FDA0003347642400000106
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I所示化合物的基团定义如下任一方案所述：
方案一：
Figure FDA0003347642400000107
为
Figure FDA0003347642400000108
R1选自-F、甲基；
R2选自-F、-Cl；
R3选自甲基；
R4选自C3-8环烷基；
L1选自单键；
方案二：
Figure FDA0003347642400000111
为
Figure FDA0003347642400000112
R1为甲基；
R2选自-F、-Cl；
R3选自-H、甲基；
R4选自-H、-F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、
Figure FDA0003347642400000113
-CH2F、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3；
L1选自单键、
Figure FDA0003347642400000114
方案三：
Figure FDA0003347642400000115
为
Figure FDA0003347642400000116
R1选自甲基；
R2选自-F、-Cl；
R3选自甲基；
R4选自-H、-F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、-CH2F、-CH2CH2F；
L1选自单键、
Figure FDA0003347642400000117
方案四：
Figure FDA0003347642400000118
为
Figure FDA0003347642400000119
R1选自甲基；
R2选自-F、-Cl；
R3选自-H、甲基；
R4选自甲基、乙基、环丁基、环戊基；
L1选自单键、
Figure FDA0003347642400000121
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物：
Figure FDA0003347642400000122
其中：
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000123
Figure FDA0003347642400000124
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)3F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000125
Figure FDA0003347642400000126
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000127
Figure FDA0003347642400000128
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)3F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000131
Figure FDA0003347642400000132
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2和X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure FDA0003347642400000133
苯基、吡啶基、萘环、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003347642400000134
Figure FDA0003347642400000135
L1选自单键、无取代或被C1-3烷基取代的C1-6亚烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-0)所示化合物：
Figure FDA0003347642400000141
其中：
R1选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000142
Figure FDA0003347642400000143
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000144
Figure FDA0003347642400000145
R2选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、
Figure FDA0003347642400000146
Figure FDA0003347642400000147
-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CF3、-O(CH2)2CH2F、-OCH(CH3)(CH2F)、
Figure FDA0003347642400000148
Figure FDA0003347642400000149
Figure FDA0003347642400000151
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2和X3不同时为N；
R3选自-H、C1-3烷基、被卤素取代的C1-3烷基；
R4选自-H、-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、环丙基、环丁基、环戊基、
Figure FDA0003347642400000152
苯基、吡啶基、萘环、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-(CH2)2CH2F、-CH(CH3)(CH2F)、-CH2CH2Cl、-(CH2)2CH2Cl、-CH(CH3)(CH2Cl)、
Figure FDA0003347642400000153
Figure FDA0003347642400000154
Figure FDA0003347642400000155
选自
Figure FDA0003347642400000156
Figure FDA0003347642400000157
Figure FDA0003347642400000161
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)所示化合物为式(I-1’)所示化合物：
Figure FDA0003347642400000162
其中，R4选自C1-6烷基，被卤素取代的C1-6烷基；
X1、X2、X3分别独立地选自C或N，且X1、X2和X3不同时为N。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，R1为甲基，R2为卤素，R3为甲基，
Figure FDA0003347642400000163
选自
Figure FDA0003347642400000164
13.下式所示化合物，或其立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0003347642400000171
Figure FDA0003347642400000181
Figure FDA0003347642400000191
14.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1～13中任一项所述的化合物。
15.权利要求1～13中任一项所述化合物，或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗与LPAR相关疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述的LPAR相关疾病选自纤维化疾病、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述的LPAR相关疾病选自特发性肺纤维化、放射性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肿瘤、神经性疼痛、类风湿性关节炎、胎儿脑积水。
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