CN114315839A - 嘧啶二酮类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种有效抑制CD73活性的新化合物，其为式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其制备方法，以及其在制备药物中的用途
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体的，本发明涉及嘧啶二酮类化合物，更具体的，本发明涉及一种嘧啶二酮类化合物及其制备方法，以及其在制备药物中的用途。
背景技术
CD73又称为胞外5’-核苷酸水解酶，属于金属磷酸酯酶超家族的外切核酸酶，是一种外周糖蛋白，其主要形式是通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在质膜上，分子量为70KD，由NT5E基因编码。CD73广泛表达于不同组织的细胞表面，包括脑、肺、心、脾、淋巴结、肾、结肠、血管内皮和骨髓；各种免疫细胞也有表达，包括巨噬细胞、中性粒细胞、髓系抑制细胞(MDSCs)、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)和调节性T细胞(Treg)(Soleimani A等人，Biochimie,2020,176:21-30.)；多种肿瘤细胞也有高表达的CD73，如：黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌和前列腺癌等(Gao Z等人，Biomed Res Int,2014,2014:460654.)。CD73也以可溶性形式(sCD73)存在于包括血清在内的生物体液中，并且保存了全酶活性。
CD73主要通过水解AMP(单磷酸腺苷)产生胞外腺苷(ADO)来发挥生理、病理作用，ADO通过与4个G蛋白偶联受体(GPCRs)：A1腺苷受体(A1AR)、A2A腺苷受体(A2AR)、A2B腺苷受体(A2BR)和A3腺苷受体(A3AR)来发挥作用，其中起主要作用的是A2AR(Linden J等人，Annu.Rev.Immunol.,2019,37:325-347.)。腺苷受体(ARs)不仅在肿瘤细胞中表达，在肿瘤微环境中浸润的免疫细胞和血管内皮细胞的细胞表面也有表达，ADO通过与受体结合后，产生多种免疫抑制与促肿瘤作用。
CD73与肿瘤的生长、血管生成和转移密切相关。在正常生理条件下，细胞外ADO水平在20至300nM之间，但在肿瘤微环境下，则升高维持至微摩尔水平(30-100μM)，而胞外高ADO浓度主要由CD73水解AMP产生所影响。研究表明癌症患者血浆中可溶性的CD73(sCD73)与健康人相比其水平增加(Klemens M R等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,1990,172:1371-7..)。在胃肠道间质瘤中，肿瘤浸润的NK细胞表达更高水平的CD73，而NK细胞中A2AR信号的缺失可以改善CD73+肿瘤转移，增强抗肿瘤免疫反应(Young A等人,CancerCell.2016；30(3):391-403.)。与正常胰腺组织相比，CD73在胰腺导管癌(PDAC)中表达上调，并且与肿瘤大小、淋巴结转移、转移和不良预后相关(Harvey Jerry B等人,FrontImmunol,2020,11:508.)。ORIC公司的临床前研究中，CD73选择性抑制剂ORIC-533显著降低了肿瘤微环境的ADO浓度，同时减小了肿瘤体积。这些研究结果都表明，CD73在多种肿瘤中表达上调，抑制CD73可能能降低ADO浓度，进而抑制肿瘤的生长、转移。
CD73抑制剂除了单独使用，能通过解除免疫抑制来阻断肿瘤生长，还能与其他靶向疗法和/或免疫疗法、放疗联用，来增加抗肿瘤效果。在几种小鼠的肿瘤模型中，抗CD73与抗PD-L1(程序性死亡受体-配体1)和/或抗CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)抗体联合治疗比单独使用抗PD-L1和/或抗CTLA-4抗体治疗更有效(Allard B等人，Clin.CancerRes.,2013,19:5626-35.)；接受PD-1免疫治疗的黑色素瘤患者的CD73水平被发现上调，而在抗PD-1治疗后，胶质母细胞瘤患者中持续存在独特的CD73高巨噬细胞群，CD73缺陷增强抗PD-1和抗CTLA-4在小鼠胶质母细胞瘤模型中的疗效(Goswami S等人，Nat.Med.,2020,26:39-46.)；放疗导致部分肿瘤细胞破坏，使胞内的大量ATP释放至胞外，在肿瘤细胞表面或游离的CD73作用下，转变为腺苷，产生免疫抑制作用，这被认为是部分患者放疗后预后不良的原因之一，因此CD73抑制剂与放疗联用可能会产生协同作用(Wennerberg E等人，Cancer Immunol Res,2020,8:465-478.)。
目前一些抗CD73单抗(MEDI9447、BMS986179、SRF373/NZV930、CPI-006/CPX-006、TJ004309)和选择性小分子抑制剂(LY3475070、AB680)已进入临床阶段，部分实验取得了令人鼓舞的早期结果(NCT02754141)，CD73抑制可能是治疗肿瘤的有希望的方法。
发明内容
本发明旨在提出一种新的CD73抑制剂，可用于制备治疗肿瘤相关疾病的药物。
本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
Z1，Z2各自独立地选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代可以是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地为下列取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
Z1，Z2各自独立地选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，所述未取代或被Rb取代的基团中，所述基团各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基或4-8元杂环烯基。
在本发明一优选实施方案中，所述
为
或者
优选为
在本发明一优选实施方案中，
为5元杂芳基、5元杂环烷基或5元杂环烯基，优选为5元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，当
为5元杂芳基时，所述杂芳基的杂原子为N。
在本发明一优选实施方案中，当
为5元杂芳基时，所述杂芳基的杂原子数为1-3个，优选为1或2个。
在本发明一优选实施方案中，
中，当R1为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
在本发明一优选实施方案中，当R1为卤素时，m为1或2，优选地，m为1。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基、或、未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
在本发明一优选实施方案中，当R1为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基或未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，m为1或2，优选地，m为1。
在本发明一优选实施方案中，当R1为被Ra取代的C1-C6烷基或被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，所述的取代的个数独立地为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，当R1为被Ra取代的C1-C6烷基、或、被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，所述的取代各自独立地为C1-C6烷基、或C1-C6烷基-O-时，所述的取代中所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
在本发明一优选实施方案中，R1独立地选自未取代或被Ra取代的C1-C4烷基或未取代或被Ra取代的C1-C4烷基-O-，所述的Ra取代是一个或多个取代，所述的Ra各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、-COOH、-C(＝O)NH2。
在本发明一优选实施方案中，R1独立地选自未取代或被Ra取代的C1-C3烷基或未取代或被Ra取代的C1-C3烷基-O-，所述的Ra取代是一个或多个取代，所述的Ra各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基。
在本发明一优选实施方案中，R1独立地选自未取代或被Ra取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述的Ra取代是一个或多个取代，所述的Ra各自独立地选自以下取代基卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基。
在本发明一优选实施方案中，R1独立地选自未取代或被Ra取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，当Ra为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
在本发明一优选实施方案中，
中，R1独立地选自未取代或被Ra取代的C1-C4烷基，所述的Ra取代是一个或多个取代，所述的Ra各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基；其中m为1或2，n为0，优选地，m为1且n为0。
在本发明一优选实施方案中，
中，当Y1、Y2、Y3各自独立地被一个或多个R2取代时，所述R2的总数为1～3个。
在本发明一优选实施方案中，R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的C1-C6烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地为下列取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，当R2为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F或Cl。
在本发明一优选实施方案中，R2独立地选自未取代或被Rb取代的C1-C6烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，R2独立地选自未取代或被Rb取代的C1-C4烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基。
在本发明一优选实施方案中，R2独立地选自未取代或被Rb取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基。
在本发明一优选实施方案中，当R2为未取代或被Rb取代的C1-C6烷基、或、未取代或被Rb取代的C1-C6烷基-O-时，所述的C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。在本发明一优选实施方案中，当R2为未取代或被Rb取代的C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基独立地为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选为环丙烷、环丁烷。
在本发明一优选实施方案中，当R2为未取代或被Rb取代的5-8元芳基时，所述的5-8元芳基独立地为苯基或萘基，优选为苯基。
在本发明一优选实施方案中，当R2为未取代或被Rb取代的5-8元杂芳基时，所述的5-8元杂芳基独立地为吡咯，吡唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶，优选为吡唑、呋喃、噻吩、吡啶。
在本发明一优选实施方案中，当R2为未取代或被Rb取代的4-8元杂环烷基时，所述的4-8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、六氢吡喃或四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物，优选为氮杂环丁烷，氧杂环丁烷。
在本发明一优选实施方案中，当R2为未取代或被Rb取代的4-8元杂环烯基时，所述的4-8元杂环烯基独立地为1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢恶二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、或氟代二氢呋喃基及其氧化物，优选为二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基。
在本发明一优选实施方案中，当R2为取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基或取代的的4-8元杂环烷基时，所述的取代的个数为3个。
在本发明一优选实施方案中，当R2为取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基或取代的的4-8元杂环烷基，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
在本发明一优选实施方案中，当R2为取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基或取代的的4-8元杂环烷基，所述的取代是一个或多个取代，所述的取代各自独立地选自C1-C4烷基，优选地，R2为取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
在本发明一优选实施方案中，
中，Z1，Z2各自独立地选自N或者C，
当R2为被Rb取代的C1-C6烷基、被Rb取代的C3-C6环烷基、被Rb取代的5-8元芳基、被Rb取代的5-8元杂芳基或被Rb取代的的4-8元杂环烷基时，所述的取代的个数为2个或3个。
在本发明一优选实施方案中，
中，Z1，Z2各自独立地选自N或者C；
当Y1、Y2、Y3各自独立地被一个或多个R2取代时，所述R2的总数为1～3个，R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的C1-C6烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基。
在本发明一优选实施方案中，当R2为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F或Cl。
在本发明一优选实施方案中，R2选自氢、-F、-Cl、-Br、氨基、氰基、-CH3、-CF3、-CHF2或-CH2CH3。
在本发明一优选实施方案中，式I所示化合物为
X选自C或N；
所述Z1、Z2、Y1、Y2、Y3如前面所定义的。
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，所述
为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，所述
为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，所述
为
在本发明一优选实施方案中，当
为
时，所述
为
在本发明一优选实施方案中，所述
为
在本发明一优选实施方案中，X为N或者C。
在本发明一优选实施方案中，
选自
在本发明一优选实施方案中，所述
为
在本发明一优选实施方案中，
选自
在本发明一优选实施方案中，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
Z2独立地选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
在本发明一优选实施方案中，如式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药选自下列任一化合物：
本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的具体实施例，可以将本发明的所述药物组合物包括治疗有效剂量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物、或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药与PD-1/PD-L1抗体或者PD-1/PD-L1抑制剂联用在制备用于治疗与CD73相关疾病药物中的用途，所述药物可用于治疗癌症。这些癌症包括例如膀胱癌、乳腺癌、胆管癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、胆囊癌、神经母细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、神经管母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或者肾癌。
本发明的第四方面，本发明提出了上述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于治疗与CD73相关疾病药物中的用途。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备治疗与CD73相关疾病药物中的用途，所述药物可用于治疗癌症。这些癌症包括例如膀胱癌、乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、结肠癌、胃癌、胆囊癌、神经母细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、神经管母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或者肾癌。
术语和定义
除非另有说明，用于本发明申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，
用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，且所有这种稳定的异构体在本发明中均被考虑。当本文所描述化合物含有烯双键时，除非另外说明，否则，这种双键包括E和Z几何异构体。如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物能够以旋光活性形式或外消旋形式分离。化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来进行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分级重结晶，该手性拆分酸是旋光活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的适合的拆分剂例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分级结晶方法的其它的拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分还可以通过在填充有旋光活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子上洗脱来进行。可以采用高效液相色谱(HPLC)法也可以采用超临界流体色谱法(SFC)进行。具体方法的选择以及洗脱条件、色谱柱的选择可以由本领域技术人员根据化合物的结构以及试验结果选择。进一步的，还可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，通过立体有机合成，获得本发明所描述化合物的任何对映体或非对映体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6烷氧基”应理解为-O-(C1-C6烷基)，表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中“C1-C6烷基”具有上述定义。如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基。
术语“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，包括稠合或桥接的多环系统。如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“4-8元杂环基”或“4-8元杂环烷基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的单环、二环或三环，其中1、2、3、4或5个环原子选自N、O和S，除非另有说明，其可通过碳或氮连接，其中-CH2-基团任选被-C(O)-代替；及其中除非另有相反说明，环氮原子或环硫原子任选被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或环氮原子任选被季铵化；其中环中的-NH任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代；及环任选被一个或多个卤素取代。应该理解的是，当杂环基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。若所述杂环基为二环或三环，则至少一个环可任选为杂芳族环或芳族环，条件是至少一个环是非杂芳族的。若所述杂环基为单环，则其一定不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲酰基哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。
术语“4-8元杂环烯基”应理解为含有4至8个环原子，优选5至6个环原子的非芳族单环或多环基团，其中，所述4-8元杂环烯基包含选自N、O、S和P中的1至3个杂原子并且含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在基团名称中包含的氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子分别地作为环原子。4-8元杂环烯基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。优选的4-8元杂环烯基包含但不限于1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢恶二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基基及其氧化物等。“4-8元杂环烯基”还可包括环上相同碳原子上的两个可用氢原子同时被单一的基团＝O取代(即形成羰基)。
术语“5-8元芳基”应理解为具有5-8个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；当所述5-8元芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-8元杂芳基”应理解为具有5-8个环原子，特别是5或6个碳原子，且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团。优选1-3个且独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“卤代基”或“卤素”为氟、氯、溴和碘。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的CD73抑制剂，可以用于有效治疗CD73相关的疾病、病症。
本发明的化合物对CD73酶具有良好的抑制作用，体外药效良好。另外小鼠实验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，成药性好。
此外，本发明单用或与PD-1抗体联用都具有显著的抑制CT-26结直肠癌生长的作用，而且本发明化合物单用或与PD-1抗体联用都具有显著的抑制E.G7-OVA T细胞淋巴瘤生长的作用。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
如无特别说明，本发明的化合物均是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定其结构的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)。
本发明的缩写定义如下：
M：摩尔浓度，如1M盐酸表示1mol/L盐酸溶液
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐
DIPEA：也可写为DIEA，二异丙基乙胺，亦即N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
LC-MS：液质联用色谱
DMSO：二甲基亚砜
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
EGTA：乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸
TLC：薄层色谱
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
制备1：
中间体1D的合成路线如下所示：
第一步：(1S,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯的合成
在氮气保护下把氢化钠(58.5g，1.46mol，含量60％)悬浮在甲苯(3000mL)中，然后在0℃下滴加磷酰基乙酸三乙酯(327.7g，1.46mol)，滴加完毕后在25℃下搅拌1小时，然后把(S)-(+)-缩水甘油苄基醚(200g，1.22mol)加入到反应液中，升温至130℃反应12小时。将反应混合物用水(5000mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2000mL×2)萃取，合并有机层相，用饱和食盐水(2000mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得红色油状物(1S,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(180g，产率63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.25(m,5H),4.42(s,2H),4.00-4.04(m,2H),3.33-3.37(m,1H),3.24-3.28(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.46-1.49(m,1H),1.06-1.16(m,4H),0.75-0.78(m,1H).
第二步：(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯的合成
把(1S,2S)-2-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(120g，512.2mmol)溶解在乙醇(1200mL)中，在氮气保护下，加入钯碳(30.0g，含量10％)，然后用氢气置换3次，然后在50Psi压力下50℃反应24小时。冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，把滤液浓缩得到黄色油状物(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(65.0g，产率85％)。
第三步：(1S,2S)-2-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯的合成
把(1S,2S)-2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(100g，693.6mmol)溶于二氯甲烷(1500mL)中，在0℃下缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(353.0g，832.4mmol)，然后在25℃反应12小时。反应完成后，把反应液倒入碳酸钠水溶液(500mL)和亚硫酸钠水溶液(500mL)中，然后用二氯甲烷(2000mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物(1S,2S)-2-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯(67.0g，产率68％)。
第四步：(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯的合成
将(1S,2S)-2-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯(95g，668.3mmol)溶解在二氯甲烷(1200mL)中，在0℃下滴加二乙氨基三氟化硫(237.0g，194mL，1.47mol)，然后在25℃下搅拌反应2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(1000mL)淬灭，然后用二氯甲烷(500mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(1000mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(95g，粗品)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.62-5.91(m,1H),4.16(q,2H),1.88-1.96(m,2H),1.26-1.30(m,4H),1.12-1.16(m,1H)
第五步：(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸的合成
把(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(95.0g，578.7mmol)溶于甲醇(500mL)和水(100mL)中，然后加入氢氧化钠(69.5g，1.74mmol)，在25℃下反应12小时。反应完成后，把反应液浓缩，加入水(500mL)，用甲基叔丁基醚(500mL×2)萃取，收集水相，把水相用1M盐酸调pH＝3，然后用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状化合物(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸(47.0g，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(br.s,1H),5.65-5.94(m,1H),1.89-1.94(m,2H),1.34-1.37(m,1H),1.23-1.27(m,1H).
第六步：1,3-二氧代异吲哚啉-2-基(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸酯的合成
把(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸羧酸(20.0g，146.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.80g，14.7mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，在0℃下滴加N,N-二异丙基碳二酰亚胺(22.3g，176.4mmol)，在0℃下搅拌0.5小时，然后加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(28.8g，176.4mmol)，在25℃下反应12小时。反应完成后，加水(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化(100％二氯甲烷)得白色固体1,3-二氧代异吲哚啉-2-基(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸酯(33g，产率79.8％)。
第七步：2-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的合成
把1,3-二氧代异吲哚啉-2-基(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸酯(33.0g，117.4mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(59.6g，237.7mmol)溶于乙酸乙酯(400mL)中，在氮气保护下加热至85℃，滴加异烟酸乙酯(8.87g，8.06mL，58.7mmol)，然后在氮气保护下85℃反应12小时。反应结束后，把反应液浓缩，把残留物用石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1(300mL)打浆，然后用硅藻土过滤，用石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1(200mL)洗涤滤饼，把滤液浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝100:1-20:1)得到黄色油状物2-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(10g，产率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30-5.60(m,1H),1.41-1.49(m,1H),1.22(s,12H),0.80-0.87(m,2H),0.11-1.13(m,1H).
实施例1：目标化合物1的制备
5-(5-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
目标化合物1的合成路线如下所示：
第一步：5,7-二氯咪唑并[1,2-a]嘧啶的合成
把咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,7-二酚(2.00g，13.2mmol)溶于三氯氧磷(20mL)中，在100℃下反应4小时。把反应液浓缩，然后缓慢加入到冰水混合物(50mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值到9，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体化合物5,7-二氯咪唑并[1,2-a]嘧啶(2.2g，产率88.4％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,1H),7.88(d,1H),7.72(s,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):188.0[M+H]+
第二步：5-氯-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶的合成
在氮气保护下，把5,7-二氯咪唑并[1,2-a]嘧啶(2.20g，11.7mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(2.15g，11.7mmol)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(856.2mg，1.17mmol)，碳酸钠(3.10g，29.3mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中，然后氮气保护下25℃反应10小时。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1)得黄色固体5-氯-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(1.50g，产率43.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):292.1[M+H]+
第三步：5-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶的合成
在氮气保护下，把5-氯-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(500mg，1.71mmol)，2-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(747.5g，3.43mmol)，二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(121.4mg，0.171mmol)，碳酸铯(1.40g，4.29mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)中，然后氮气保护下100℃反应2小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得黄色固体5-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(250mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):348.1[M+H]+
第四步：5-(5-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将5-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(250mg，0.720mmol)溶解在盐酸水溶液(1M，5mL)中，升温至75℃反应2小时。把反应液浓缩，经高效液相色谱(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：0％-15％，7分钟)分离纯化得黄色固体5-(5-(((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30mg，产率12％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(s,1H),8.48(s,1H),8.25(d,1H),8.12(d,1H),5.89-6.19(m,1H),2.83-2.87(m,1H),2.13-2.19(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.56-1.60(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):320.1[M+H]+
实施例2：目标化合物2的制备
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
目标化合物2的合成路线如下所示：
第一步：3,6-二氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)哒嗪的合成
将3,6-二氯哒嗪(6.60g，44.3mmol)和(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸(6.03g，44.3mmol)溶解在水(150mL)中，然后加入浓硫酸(6.74mL)，在氮气保护下升温到70℃。然后快速加入硝酸银的水溶液(4.20g，24.7mmol，7.5mL)，然后再缓慢滴加过硫酸铵的水溶液(30.3g，132.9mmol，75mL)，70℃继续反应2小时。反应液用氨水调pH至9左右，然后用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(500mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用反相柱分离纯化(0.1％三氟乙酸)得到黄色油状物3,6-二氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)哒嗪(5.00g，产率46.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,1H),5.79-6.08(m,1H),2.39-2.45(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.51-1.54(m,1H),1.22-1.25(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):239.0[M+H]+
第二步：3-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪的合成
将3,6-二氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)哒嗪(5.00g，20.9mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(3.85g，20.9mmol)溶解在1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(6.65g，62.7mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.53g，2.09mmol)，升温至70℃反应1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-2:1)得黄色油状化合物3-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪(4.5g，产率48％)。
LC-MS,M/Z(ESI):343.1[M+H]+
第三步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-甲腈的合成
在氮气的保护下将3-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪(1.00g,2.31mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(211.0mg,230.5μmol)和氰化锌(270.6mg,2.31mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(10.0mL)，然后120℃反应12小时。反应完毕后，将反应液加入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤两次，之后有机相用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-3:1)得黄色油状物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-甲腈(600.0mg,产率78.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+
第四步：(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)甲胺的合成
把4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-甲腈(600.0mg，1.80mmol)和氨水(2.52g,18.0mmol,含量25％)溶解在甲醇(10.0mL)中，在氮气保护下，加入雷尼镍(240.0mg)，然后用氢气置换3次，然后在50Psi压力下30℃反应5小时。反应完毕后，用硅藻土过滤除去雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤3次，把滤液浓缩得到黄色油状物(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)甲胺(160.0mg,收率25.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):338.1[M+H]+
第五步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑[1,5-b]哒嗪的合成
将(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)甲胺(160.0mg,415.0μmol)溶在原甲酸三甲酯(6.00mL)中，然后80℃反应2小时。反应完毕后，直接将反应液浓缩得到黄色油状物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑[1,5-b]哒嗪(80.0mg,产率50.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):348.1[M+H]+
第六步：5-(4-(((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑[1,5-b]哒嗪(80.0mg,280.9μmol)溶在盐酸(1M,3.12mL)里，然后50℃反应12小时。反应完成后，直接将反应冻干，得到粗产品，将粗品加入甲醇(2.00mL)搅拌30min打浆纯化，过滤，将滤饼干燥得到灰色固体5-(4-(((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(13.7mg,产率17.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),11.57(s,1H),9.41(s,1H),8.03-8.06(m,2H),7.16(s,1H),5.89-6.18(m,1H),2.58-2.61(m,1H),2.07-2.49(m,1H),1.42-1.48(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):320.1[M+H]+
实施例3：目标化合物3的制备
5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
目标化合物3的合成路线如下所示：
第一步：6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，430.17μmol)和2-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(187.60mg,860.34μmol)溶解在1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)中，在氮气保护下加入碳酸铯(420.5mg，1.29mmol)和二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(60.9mg，86.0μmol)，升温至100℃反应12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-3:1)得黄色油状物粗品。将粗品通过反相高效液相色谱法(柱子：ZhongpuRD-C18150×25mm×3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，10分钟)分离纯化得到黄色油状物6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，产率36.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):266.1[M+Na]+
第二步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
将6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg,114.59μmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(42.16mg,229.17μmol)溶解在1,4-二氧六环(1mL)和水(0.5mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(30.36mg,286.46μmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16.77mg,22.92μmol)，升温至100℃反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:2)得到白色固体化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(25mg，产率46.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):348.1[M+H]+
第三步：5-((8-(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(25mg，53.2μmol)溶解在盐酸水溶液(1M，1.06mL)中，升温至70℃反应12小时。将反应体系旋干，粗品通过反相高效液相色谱法(柱子：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；溶剂：A＝水+0.05体积％盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：1％-30％，10分钟)分离纯化得白色固体5-(8-(1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(7.32mg，产率42.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60-11.56(m,2H),8.39(s,1H),8.02(d,1H),7.96(s,1H),7.61(s,1H),5.93-6.23(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.36-2.45(m,1H),1.61-1.65(m,1H),1.46-1.51(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):320.1[M+H]+
实施例4：目标化合物4的制备
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
目标化合物4的合成路线如下所示：
第一步：4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
把4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg,1.48mmol)，碳酸钠(157.4mg,1.48mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(327.78mg,1.78mmol)溶解在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，在氮气保护下，加入[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(108.6mg,148.5μmol)，然后用氮气置换3次，在100℃反应2小时。反应完成后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品用乙酸乙酯(2mL)打浆纯化，过滤得到黄色固体4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(260mg，产率57.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),4.15(s,3H),4.11(s,3H),4.09(s,3H).
LC-MS,M/Z(ESI):306.1[M+H]+
第二步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
把4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg,327.8μmol)，碳酸钠(69.5mg,655.6μmol)和2-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(85.8mg,363.4μmol)溶解在1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)中，在氮气保护下，加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(21.1mg,29.8μmol)，然后用氮气置换3次，在100℃反应2小时。反应完成后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶板制备(乙酸乙酯：石油醚(V/V)＝3:1)纯化后得到白色固体4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(88.0mg，产率74.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):362.1[M+H]+
第三步：5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(64.9mg,179.8μmol)和盐酸溶液(1M,1.41mL)溶解在甲醇(1.50mL)中，在70℃下搅拌反应8小时。反应完成后，将粗品通过反相高效液相色谱法(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：17％-37％，7分钟)分离纯化得黄色固体5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.28mg，产率7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),11.41(s,1H),8.34(d,1H),8.18(s,1H),7.80(s,1H),5.86-6.16(m,1H),4.02(s,3H),2.62-2.65(m,1H),2.01-2.03(m,1H),1.41-1.46(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+
实施例5：目标化合物5的制备
5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
目标化合物5的合成路线如下所示：
第一步：8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
避光条件下，向装有4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(0.5g，2.4mmol)的烧瓶中加入溴代丙酮(2.3g，16.8mmol)，90℃反应过夜。冷却至室温，加入石油醚(10mL)，过滤，滤饼用石油醚洗涤(10mL×3),收集滤饼，旋干得黄色固体8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.5g，收率85％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：245.9[M+H]+
第二步：6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
氮气保护下，将8-溴-6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(420mg,1.704mmol)，二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(II)(241mg,0.341mmol)和磷酸钾(1085mg,5.11mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)的混合体系升温至80℃，搅拌十分钟，加入2-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(409mg,1.874mmol)，80℃下反应三小时。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物硅胶板纯化得到黄色固体6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(140mg，收率31.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI)：258.1[M+H]+
第三步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
氮气保护下，将6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(140mg,0.543mmol)，(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(300mg,1.630mmol)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39.8mg,0.054mmol)，碳酸钠(173mg,1.630mmol)的1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合溶液升温至100℃，在该温度下反应3h.冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物硅胶板纯化得到固体8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，收率10.2％)。
第四步：5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，0.055mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入1M稀盐酸(1mL，1mmol)，室温搅拌反应过夜。浓缩，残余物直接冻干得到淡黄色固体5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12.2mg，收率66.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(d,1H),11.56(s,1H),8.29(s,1H),8.04(d,1H),7.70(s,1H),6.11(td,1H),2.86–2.74(m,1H),2.49(d,3H),2.32–2.18(m,1H),1.56–1.42(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI)：334.1[M+H]+
实施例6：目标化合物6的制备
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
目标化合物6的合成路线如下所示：
第一步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪的合成
将3-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪(1.00g，1.90mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(822mg，2.28mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在氮气保护下加入二三苯基磷二氯化钯(133mg,190μmol)，升温至110℃反应3小时。将饱和的氟化钾溶液(50mL)加入到反应体系中，室温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑棕色油状物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪(1.00g,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):379.2[M+H]+
第二步：1-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪(0.90g,2.38mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入0.5M的盐酸水溶液(20mL)，在25℃下反应12小时。反应完成后，加水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。该粗品用反相柱分离(0.1％三氟乙酸体系)得到棕色固体1-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(400mg，产率48.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.67(s,1H),5.75(td,1H),4.11(s,3H),4.00(s,3H),2.91(s,3H),2.08-2.13(m,1H),1.71-1.80(m,1H),1.32-1.37(m,1H),1.15-1.21(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):351.1[M+H]+
第三步：1-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)乙-1-胺胺的合成
将1-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(300mg,856μmol)和乙酸铵(660mg,8.56mmol)溶解在甲醇(10mL)，加入氰基硼氢化钠(80.7mg,1.28mmol)，在25℃下反应12小时。反应完成后，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。该粗品用反相柱分离(0.1％三氟乙酸体系)得到黄色油状1-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(150mg，产率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):352.1[M+H]+
第四步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪的合成
将1-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(130mg，370μmol)溶解在原甲酸三甲酯(1.5mL)中，升温到110度，反应12小时。反应体系旋干得到黄色油状4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(130mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):362.1[M+H]+
第五步：
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(130mg,粗品)溶解在盐酸水溶液(1M，5mL)中，升温至50℃反应12小时。把反应液浓缩，然后通过反相高效液相色谱法(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；溶剂：A＝水+盐酸(0.05％)，B＝乙腈；梯度：5％-25％，6.5分钟)分离纯化得黄色固体5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(28.86mg，两步收率23.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.63(s,1H),8.25(s,1H),7.45(s,1H),5.99(td,1H),2.87(s,3H),2.71-2.76(m,1H),2.01-2.06(m,1H),1.43-1.49(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+
实施例7：目标化合物7的制备
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
目标化合物7的合成路线如下所示：
第一步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪的合成
将(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)甲胺(530mg,1.57mmol)，三乙胺(635.9mg,6.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(19.2mg,157.1μmol)溶在8毫升的二氯甲烷里面，在0℃下滴加三氟乙酸酐(1.65g,7.86mmol)，然后在25℃下反应2个小时。反应完毕后，将反应液直接浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)得黄色油状化合物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(350mg，产率53.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):416.1[M+H]+
第二步：5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(350mg,842.7μmol)溶在盐酸(1M，3mL)里面，50℃反应12个小时。反应完毕后，将反应液直接浓缩得到粗品。粗品通过甲醇(10mL)和水(50mL)打浆纯化，过滤得到灰色固体5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(99.2mg，产率30.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,2H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),7.29(s,1H)；5.88–6.18(m,1H),2.65-2.67(m,1H),2.05–2.08(m,1H),1.46-1.48(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):388.1[M+H]+
实施例8：目标化合物8的制备
5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
目标化合物8的合成路线如下所示：
第一步：(S)-2-氯-3-甲基丁烷-1-醇的合成
把(S)-2-氯-3-甲基丁酸(30.0g，0.22mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，在0-10℃下把四氢铝锂(9.17g，0.24mmol)缓慢加入，加完后在25℃下搅拌1小时，然后升温至50℃反应1小时。反应完成后，把反应液降温到0-10℃，依次加入水(9mL)，15％氢氧化钠水溶液(9mL)，水(27mL)。然后用硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤(100mL×3)，把滤液浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-2:1)得黄色油状物(S)-2-氯-3-甲基丁烷-1-醇(8.4g，产率31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91-3.94(m,1H),3.74-3.82(m,2H),2.06-2.09(m,1H),1.99-2.05(m,1H),1.04(dd,6H).
第二步：(R)-2-异丙基环氧乙烷的合成
把氢氧化钾(52.1g，0.93mol)溶于水(50mL)中，降温到0-5℃，然后把(S)-2-氯-3-甲基丁烷-1-醇(25.0g，0.20mol)滴加进去，然后在25℃反应1小时。反应完成后，把反应液在25℃下用水泵进行蒸馏，馏分用干冰乙醇浴冷却收集，得到黄色油状物(R)-2-异丙基环氧乙烷(16.0g，产率91.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.71-2.74(m,2H),2.52-2.54(m,1H),1.47-1.53(m,1H),1.04(d,3H),0.97(d,3H).
第三步：(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸乙酯的合成
把磷酰基乙酸三乙酯(14.3g，63.8mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，然后在0℃下滴加正丁基锂(2.5M，30.2mL)，滴加完成后，反应液在25℃下搅拌0.5小时，然后把反应液转移到闷罐中，然后再加入(R)-2-异丙基环氧乙烷(5.00g，58.1mmol)的1,4-二氧六环溶液(10mL)。把闷罐拧紧，升温至145℃反应12小时。反应完成后，把反应体系降温，然后加水(100mL)，用甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色油状物(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸乙酯(7.0g，产率80.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.09-4.13(m,2H),1.36-1.39(m,1H),1.19-1.27(m,5H),1.09-1.13(m,1H),0.96-0.99(m,6H),0.69-0.75(m,1H).
第四步：(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸的合成
把(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸乙酯(7.00g，44.8mmol)溶于1，4-二氧六环(60mL)和水(60mL)中，然后加入氢氧化钠(17.9g，448.1mmol)，在100℃下反应7小时。反应完成后，用甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，收集水相，把水相用浓盐酸调pH＝1-2，然后用甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸(6.40g，粗品)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56-1.60(m,1H),1.45-1.50(m,1H),1.37-1.40(m,1H),1.21-1.27(m,1H),1.60-1.85(m,6H),0.97-1.02(m,1H).
第五步：3,6-二氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪的合成
将3,6-二氯哒嗪(6.27g，42.1mmol)和(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷-1-羧酸(5.39g，42.1mmol)溶解在水(100mL)中，然后加入浓硫酸(5.39mL)，在氮气保护下升温到70℃。然后快速加入硝酸银的水溶液(3.57g，21.0mmol，25mL)，然后再缓慢滴加过硫酸铵的水溶液(28.8g，126.2mmol，50mL)，70℃继续反应1小时。反应完成后，反应液用氨水调pH至9左右，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得黄色油状物3,6-二氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(3.20g，产率32.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):231.0[M+H]+
第六步：3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪的合成
将3,6-二氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(2.10g，9.09mmol)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(1.67g，9.09mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(2.89g，27.3mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(664.8mg，0.91mmol)，升温至100℃反应2小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-2:1)得黄色油状物3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(2.00g，产率65.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):335.1[M+H]+
第七步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-甲腈的合成
在氮气的保护下将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(2.00g,5.97mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(547.0mg,597.4μmol)和氰化锌(2.00g,17.0mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(30mL)中，然后100℃反应3小时。反应完毕后，将反应液加入到水(30mL)中，在用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，之后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-3:1)得黄色油状物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-甲腈(1.90g,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):326.2[M+H]+
第八步：(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)甲胺的合成
把6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-甲腈(1.90g，5.84mmol)溶解在甲醇(30.0mL)中，在氮气保护下，加入雷尼镍(1.50g，17.5mmol)，然后用氢气置换3次，然后在50Psi压力下50℃反应10小时。反应完毕后，用硅藻土过滤除去雷尼镍，滤饼用甲醇洗涤3次，把滤液浓缩得到粗品，然后通过反相柱(0.1％HCl)得到黄色油状物(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)甲胺(500mg,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):330.2[M+H]+
第九步：2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪的合成
将(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)甲胺(240.0mg,728.6μmol)溶在原甲酸三甲酯(6.00mL)中，然后110℃反应12小时。反应完毕后，直接将反应液浓缩得到黄色油状物2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(280.0mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):340.2[M+H]+
第十步：5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪(200mg,589.3μmol)溶在盐酸(1M,5mL)里，然后50℃反应10小时。反应完成后，直接将反应液浓缩得到粗产品，然后通过反相高效液相色谱法(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：12％-32％，6.5分钟)分离纯化得到黄色固体5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(85mg，产率43.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.71(d,1H),8.35(d,1H),8.26(s,1H),7.38(s,1H),2.10-2.15(m,1H),1.25-1.39(m,4H),1.09(t,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):312.1[M+H]+
实施例9：目标化合物9的制备
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标产物9)
目标化合物9的合成路线如下所示：
第一步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(9A)的合成
将(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)甲胺(150mg,444.7μmol)溶在原乙酸酸三甲酯(5mL)里面，在加入催化量的乙酸(50uL),130℃下反应2个小时。反应完毕后，直接将反应液减压浓缩得到粗品黄色油状化合物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(9A)(160mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):362.1[M+H]+
第二步：5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(9)的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(160mg)溶在盐酸(1M，1mL)里，50℃下反应12个小时。反应完毕后，将反应液通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：4％-24％，6.5分钟)，得到黄色固体化合物5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-7-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(9)(44.6mg，两步产率30.1％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79-11.80(m,1H),11.60(s,1H),7.29(s,1H),8.16-8.18(m,1H),7.29(s,1H),5.90-6.20(m,1H),2.85(s,3H),2.54-2.60(m,1H),2.05-2.18(m,1H),1.42-1.49(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):334.1[M+H]+
实施例10：目标化合物10的制备
5-(8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物10)
目标化合物10的合成路线如下所示：
第一步：1,3-二氧异吲哚-2-基(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸酯(10A)的合成
把(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸(4.86g，37.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(463.3mg，3.79mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在0℃下滴加N,N-二异丙基碳二酰亚胺(5.74g，45.5mmol)，在0℃下搅拌0.5小时，然后加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(7.42g，45.5mmol)，在25℃下反应12小时。反应完成后，加水(200mL)淬灭反应，用二氯甲烷(200mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化(100％二氯甲烷)得黄色固体化合物1,3-二氧异吲哚-2-基(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸酯(2)(10g，产率96.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.90(m,2H),7.77-7.80(m,2H),1.73-1.77(m,1H),1.47-1.53(m,1H),1.37-1.42(m,1H),1.18-1.26(m,1H),1.06-1.10(m,4H),1.03(d,3H).
第二步：2-((1S,2S)-2-异丙基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(10B)的合成
把1,3-二氧异吲哚-2-基(1S,2R)-2-异丙基环丙烷-1-羧酸酯(10.0g，36.6mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(18.6g，73.2mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，在氮气保护下加热至85℃，滴加异烟酸乙酯(2.77g，2.51mL，18.3mmol)，然后在氮气保护下85℃反应12小时。反应结束后，把反应液浓缩，把残留物用石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1(300mL)打浆，然后用硅藻土过滤，用石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1(200mL)洗涤滤饼，把滤液浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1)得到黄色油状化合物2-((1S,2S)-2-异丙基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(10B)(2.60g，产率33.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,12H),0.96-1.01(m,6H),0.81-0.85(m,1H),0.74-0.78(m,1H),0.62-0.66(m,1H),0.41-0.45(m,1H),-0.39--0.34(m,1H).
第三步：6-氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-胺(10C)的合成
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(500mg，2.40mmol)和2-((1S,2S)-2-异丙基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.01g,4.80mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，在氮气保护下加入碳酸铯(1.95g，6.00mmol)和双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(169.8mg，0.239mmol)，升温至100℃反应12小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到黄色固体化合物6-氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-胺(10C)(150mg，产率29.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):212.1[M+H]+
第四步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-胺(10D)的合成
将6-氯-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-胺(150mg,0.708mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(195.5mg,1.06mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(187.8mg,1.77mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(51.8mg,70.8μmol)，升温至90℃反应2小时。将反应混合物用水(25mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:10)得到黄色固体化合物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-胺(10D)(200mg，产率89.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):316.2[M+H]+
第五步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(10E)的合成
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-胺(200mg,0.634mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，加入氯乙醛(622.3mg,40％水溶液，3.17mmol)，升温至100℃反应2小时。将反应液浓缩得到黄色固体化合物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(10E)(200mg，粗品)。粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):340.1[M+H]+
第六步：5-(8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物10)
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.589mmol)溶解在盐酸(1M，5mL)中，升温至70℃反应2小时。把反应液浓缩，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％HCl(36.5％)，B＝乙腈；梯度：10％-30％，6.5分钟)，得到白色固体化合物5-(8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10)(135mg，两步产率68％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,1H),8.32(s,1H),8.22(d,1H),7.98(s,1H),2.21-2.25(m,1H),1.42-1.48(m,1H),1.32-1.39(m,3H),1.11(dd,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):312.2[M+H]+
实施例11：目标化合物11的制备
5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物11)
目标化合物11的合成路线如下所示：
第一步：6-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(11B)的合成
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(750mg，3.60mmol)和2-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(1.57g,7.20mmol)溶解在1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)中，在氮气保护下加入碳酸铯(3.52g，10.8mmol)和双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(255mg，360μmol)，升温至90℃反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1)得到黄色油状化合物6-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(11B)(420mg，产率53％)。
LC-MS,M/Z(ESI):220.1[M+H]+
第二步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(11C)的合成
将6-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(400mg,1.82mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(369mg,2.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(579mg,5.46mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(133mg,182μmol)，升温至70℃反应2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-10:1)得到黄色固体化合物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(11C)(320mg，产率51.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):324.0[M+H]+
第三步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(11D)的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(150mg,464μmol)溶解在1,4-二氧六环(3mL)中，加入氯乙醛(137mg,40％水溶液，696μmol)，升温至90℃反应2小时。将反应液浓缩得到棕色固体化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(11D)(170mg，粗品)。粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):348.0[M+H]+
第四步：3-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(11E)的合成
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg,432μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(58mg,432μmol)，25℃反应2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体化合物3-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(11E)(200mg，产率65.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):382.0[M+H]+
第五步：5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(11)的合成
将3-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(190mg,288μmol)溶解在盐酸溶液(1M,10mL)中，在50℃下搅拌反应3小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品。粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.05体积％HCl(36.5％)，B＝乙腈；梯度：20％-40％，6.5分钟)，得到淡黄色固体化合物5-(3-氯-8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(11)(57.5mg，产率55.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),5.91-6.20(m,1H),2.70-2.74(m,1H),2.24-2.28(m,1H),1.65-1.68(m,1H),1.52-1.55(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):354.0[M+H]+
实施例12：目标化合物12的制备
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12)
目标化合物12的合成路线如下所示：
第一步：3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(12A)的合成
在25℃下，将三乙胺(66.8g,659.8mmol)，氯化镁(27.9g,293.9mmol)和丙二酸单乙酯钾盐(37.5g,220.4mmol)加入到乙腈(600mL)中，然后将其在25℃下搅拌3小时。同时，将(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷甲酸(20.0g,146.9mmol)和1,1-羰基二咪唑(35.7g,220.4mmol)加入到乙腈(400mL)中，同样将其在25℃下搅拌3小时，然后将后者的反应液(400mL)，在0℃下，滴加入前一批反应液(600mL)中，然后将反应液在25℃搅拌14小时。反应完成后，向反应液中加入水(200mL)，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1)得到黄色油状化合物3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(12A)(5.80g，产率19.14％)。
LC-MS,M/Z(ESI):205.0[M-H]+
第二步：3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙酸(12B)的合成
在25℃下，将3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(5.80g,28.1mmol)加入到2M氢氧化钠水溶液(57.9mL)中，然后在25℃下搅拌12小时，反应完成后，向反应液中滴加1M的盐酸水溶液，调节pH值到2～3，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，然过滤，浓缩得到粗品黄色油状化合物3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙酸(12B)(3.34g，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):177.0[M-H]+
第三步：3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代-N-(1H-吡咯-1-基)丙酰胺(12C)的合成
在25℃下，将3-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代丙酸(2.39g,13.4mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，然后向其中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.56g,14.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.72g,36.5mmol)和1-氨基吡咯(1.00g,12.2mmol)，然后在25℃下搅拌12小时，反应完成后，向反应液中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1)纯化得到黄色油状化合物3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代-N-(1H-吡咯-1-基)丙酰胺(12C)(1.20g，产率40.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):241.0[M-H]+
第四步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2(1H)-酮(12D)的合成
在25℃下，将3-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氧代-N-(1H-吡咯-1-基)丙酰胺(1.20g,4.95mmol)加入到醋酸(24.0mL)和二氧六环(72.0mL)中，然后100℃搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-2:1)得到黄色油状化合物4-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2(1H)-酮(12D)(516mg，产率46.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):225.0[M+H]+
第五步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基三氟甲磺酸酯(12E)的合成
在25℃下，将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2(1H)-酮(250mg,1.12mmol)和三乙胺(338.5mg,3.35mmol)加入到二氯甲烷(3.00mL)中，然后将三氟甲磺酸酐(629.2mg,2.23mmol)在0℃下滴加入反应液中，混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完成后，向反应液中加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色油状化合物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基三氟甲磺酸酯(12E)(317.8mg，产率80.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):357.0[M+H]+
第六步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(12F)的合成
在25℃下，将4-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基三氟甲磺酸酯(317.8mg,892.0μmol)，2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(180.5mg,981.2μmol)，碳酸钠(236.4mg,2.23mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁二氯化钯(65.3mg,89.2μmol)加入到二氧六环(3.5mL)和水(0.7mL)中。然后在100℃下搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备板(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化制备得到绿色油状化合物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(12F)(150mg，产率48.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):347.1[M+H]+
第七步：5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12)的合成
在25℃下，将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(150mg,433.1μmol)加入到1M的盐酸水溶液(4.33mL)中，然后在50℃搅拌12小时。反应完成后，直接将反应液浓缩得到粗产品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Synergi C18150×25mm×10μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：22％-55％，11分钟)，得到目标化合物5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(12)(15.1mg，产率10.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(br d,2H),7.91(s,1H),7.83(dd,1H),6.8-6.9(m,2H),6.68(dd,1H),5.84-6.14(m,1H),2.49-2.50(m,1H),1.84-1.92(m,1H),1.20-1.28(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):319.0[M+H]+。
实施例13：目标化合物13的制备
5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物13)
目标化合物13的合成路线如下所示：
第一步：2-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(13B)的合成
把2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg，2.66mmol)，2-[(1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(638mg，2.93mmol)和磷酸钾(1.69g，7.98mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(0.5mL)中，在25℃氮气保护下，加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(187mg，266μmol)，80℃下搅拌12小时。将反应体系旋干，粗品用反相Flash(0.05％HCl)分离纯化得到黄色油状化合物2-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(13B)(450mg，产率21.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):244.1[M+H]+
第二步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(13B)的合成
将2-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(450mg,1.72mmol),2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(348mg,1.89mmol)和碳酸钠(547mg,5.16mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，在25℃氮气保护下，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(281mg，344μmol)，80℃下搅拌12小时。将反应体系旋干，粗品通过反相Flash(0.05％HCl)纯化得到黑棕色油状化合物4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(13C)(200mg，产率27.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):348.3[M+H]+
第三步：5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13)的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200mg，474μmol)溶解在盐酸水溶液(1M，10mL)中，50℃反应12小时。将反应液浓缩，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex LunaC18 75×30mm×3μm；溶剂：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：20％-40％，6.5分钟)，得到淡黄色固体化合物5-(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13)(11.6mg，产率7.33％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.56(s,1H),8.27(s,1H),7.65(d,1H),7.22-7.24(m,1H),6.02(td,1H),3.03-3.07(m,1H),2.48-2.52(m,1H),1.77-1.83(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):320.1[M+H]+
实施例14：目标化合物14的制备
5-(2-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物14)
目标化合物14的合成路线如下所示：
第一步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-醇(14A)的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(1.00g,2.98mmol)，磷酸氢二钠(1.14g,8.05mmol)和叔丁基N-(2-氯乙酰基)氨基甲酯(980mg,5.07mmol)溶在N，N二甲基乙酰胺(20mL)，100℃反应12小时。反应完成后，加水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。然后通过反相Flash(0.05％TFA)纯化得到粗品黄色固体化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-醇(14A)(200mg，产率13.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H),7.40(s,1H),7.02(s,1H),5.84-6.13(m,1H),4.08(s,3H),4.10(s,3H),2.69-2.73(m,1H),2.05(br.s,1H),1.60-1.64(m,1H),1.24-1.28(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):364.1[M+H]+
第二步：5-(2-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物14)
将8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-醇(200mg,435μmol)溶在1M盐酸水溶液中(2mL)，在50℃反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到产品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：22％-52％，10分钟)，得到白色固体化合物5-(2-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物14)(0.37mg,产率0.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.59(s,1H),5.76-6.05(m,1H),2.66-2.69(m,1H),2.27-2.29(m,1H),1.56-1.60(m,1H),1.51-1.53(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):354.1[M+H]+。
实施例15：目标化合物15的制备
5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物15)
目标化合物15的合成路线如下所示：
第一步：6-氯-4-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(15B)的合成
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(600mg，2.88mmol)和2-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(1.15g,5.76mmol)溶解在二氧六环(24mL)和水(6mL)中，在氮气保护下加入碳酸铯(2.81g，8.64mmol)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(204mg，288μmol)，100℃反应12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1)得到黄色油状化合物6-氯-4-((1S，2S)-2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(15B)(160mg，产率27.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):202.6[M+H]+
第二步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(15C)的合成
将6-氯-4-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(150mg,0.74mmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(205mg,1.12mmol)溶解在二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(237mg,2.23mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(54mg,74μmol)，80℃反应4小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-0:1)得到黄色固体化合物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(15C)(230mg，产率78％)。
LC-MS,M/Z(ESI):306.3[M+H]+
第三步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15D)的合成
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(230mg,753μmol)溶解在二氧六环(6mL)中，加入氯乙醛(370mg,40％水溶液，1.83mmol)，100℃反应5小时。将反应液浓缩得到棕色固体化合物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15D)(250mg，粗品)。粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):330.3[M+H]+
第四步：3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15E)的合成
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S，2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg,759μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(44mg,759μmol)，25℃反应2小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体化合物3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S，2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15E)(100mg，产率36.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):364.7[M+H]+
第五步：5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15)的合成
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,500μmol)溶解在盐酸溶液(1M,10mL)中，100℃下反应12小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品，加入饱和碳酸钠调节至碱性，过滤，滤饼加入甲醇(10mL)加热回流打浆得到淡黄色固体化合物5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15)(32mg，产率32.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.51-11.55(m,2H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.48(s,1H),4.32-4.61(m,2H),1.12(s,1H),1.03(s,1H),1.21-1.57(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):336.7[M+H]+。
实施例16：目标化合物16的制备
5-(2,3-二氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物16)
目标化合物16的合成路线如下所示：
第一步：2,3-二氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(16A)的合成
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,288μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(58mg,432μmol)，50℃反应16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.05体积％NH4HCO336.5％)，B＝乙腈；梯度：20％-40％，6.5分钟)得到淡黄色固体化合物：2,3-二氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(16A)(40mg，产率33.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):416.0[M+H]+
第二步：5-(2,3-二氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(16)的合成
将2,3-二氯-8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(40mg,96μmol)溶解在盐酸溶液(1M,10mL)中，在50℃下反应16小时。反应完成后，将反应液浓缩得到淡黄色固体化合物5-(2,3-二氯-8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(16)(20mg，产率53.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(t,2H),8.00(d,1H),7.62(s,1H),6.16-5.87(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.60-1.58(m,1H),1.57-1.42(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):388.0[M+H]+。
实施例17：目标化合物17的制备
5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物17)
目标化合物17的合成路线如下所示：
第一步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(17A)的合成
把4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(150mg,463μmol)和3-溴-1,1,1-三氟-丙烷-2-酮(106mg,556μmol)溶于二氧六环(2.00mL)中，50℃反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品黄色油状化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(17A)(180mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):416.1[M+H]+
第二步：5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物17)
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(180mg，433μmol)溶在1M的盐酸水溶液中(1mL)，50℃反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品，通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；溶剂：A＝水+0.05％体积盐酸36.5％)，B＝乙腈；梯度：30％-50％，6.5分钟)，得到白色固体化合物5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17)(63.2mg，产率37.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.16(s,1H),7.69(s,1H),5.77-6.07(m,1H),2.74-2.76(m,1H),2.36-2.39(m,1H),1.64-1.66(m,1H),1.50-1.54(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):388.1[M+H]+。
实施例18：目标化合物18的制备
5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物18)
目标化合物18的合成路线如下所示：
第一步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(18A)
把3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(650mg,1.94mmol),三丁基1-乙氧基乙烯基)锡烷(842mg,2.33mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(136mg,194μmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，然后在氮气保护下110℃反应3小时。反应完毕后，将反应液倒入氟化钾(10mL)水溶液中，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1)得到黄色油状化合物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(700mg，97.3％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):371.1[M+H]+
第二步：1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(18B)
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-(1-乙氧基乙烯基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪(700mg,1.89mmol)溶在四氢呋喃(3mL)中，滴加盐酸(0.5M,3.78mL)，在20℃下反应2小时。反应完毕后，将反应液用碳酸氢钠水溶液调pH至9，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(18B)(350mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):343.1[M+H]+
第三步：1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(18C)
将1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(280mg,817μmol)，醋酸铵(630mg,8.18mmol)溶在甲醇(3mL)中，然后在20℃下反应12小时，再加入氰基硼氢化钠(77.0mg,1.23mmol)，然后在20℃下反应30分钟。反应完毕后，将反应液倒入碳酸钠(10mL)水溶液中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；溶剂：A＝水+0.225％体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：15％-45％，10分钟)，得到黄色油状化合物1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(18C)(80.0mg,29.5％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):344.1[M+H]+
第四步：2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(18D)
将1-(6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(80.0mg,203μmol)溶在原甲酸三甲酯(108mg,1.02mmol)中，100℃下反应2小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品黄色油状化合物2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(18D)(80.0mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):354.1[M+H]+
第五步：5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物18)
将2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪(80.0mg,226μmol)溶在盐酸(1M,1.13mL)中，50℃反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到产品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；溶剂：A＝水+0.225％体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：14％-34％，6.5分钟)，得到黄色固体化合物5-(4-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)-5-甲基咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物18)(11.0mg,产率14.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.31(s,1H),8.18(s,1H),7.20(s,1H),2.84(s,3H),2.16-2.20(m,1H),1.33-1.35(m,2H),1.28-1.30(m,2H),1.07-1.12(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):326.1[M+H]+。
实施例19：目标化合物19的制备
5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物19)
目标化合物19的合成路线如下所示：
第一步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(19A)的合成
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(200mg,618μmol)和1-溴丁烷-2-酮(140mg,928μmol)溶于二氧六环(6mL)中，接着60℃下搅拌12小时。将反应体系旋干得到黄色油状化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(19A)(300mg，粗品)，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):376.1[M+H]+
第二步：5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(19)的合成
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪(270mg，719μmol)溶解在盐酸水溶液(1M,5mL)中，升温至50℃反应12小时。将反应液浓缩，然后通过高效液相色谱进行分离，分离方法为(色谱柱：PhenomenexSynergi C18 150×25mm×10μm；溶剂：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：2％-32％，10分钟)，得到淡黄色固体化合物5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(19)(85.5mg，产率33.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),6.07(td,1H),2.99-3.05(m,2H),2.71-2.73(m,1H),2.22-2.23(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.45-1.50(m,4H).
LC-MS,M/Z(ESI):348.1[M+H]+。
实施例20：目标化合物20的制备
5-(3-氯-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物20)
目标化合物20的合成路线如下所示：
第一步：3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20A)的合成
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(269.0mg,792.1μmol)溶在N-N二甲基甲酰胺(3mL)中，然后滴加N-氯代丁二酰亚胺(105.1mg,792.1μmol)，在25℃反应1小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品黄色油状化合物3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20A)(350.0mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):374.1[M+H]+
第二步：5-(3-氯-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物20)
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(350.0mg,936.2μmol)溶在1M盐酸水溶液中(4mL)，在50℃反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到产品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：30％-50％，6.5分钟)，得到黄色固体化合物5-(3-氯-8-((1S，2R)-2-异丙基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物20)(138.0mg,产率42.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),2.24-2.26(m,1H),1.38-1.40(m,1H),1.36-1.38(m,1H),1.32-1.35(m,2H),1.07-1.11(m,6H).
LC-MS,M/Z(ESI):346.1[M+H]+。
实施例21：目标化合物21的制备
5-(7-氨基-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物21)
目标化合物21的合成路线如下所示：
第一步：4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-胺(21A)的合成
把(4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-((2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)甲胺(80.0mg,237.2μmol)溶于乙醇(2.00mL)和水(0.50mL)中，在加入溴化氰(37.6mg,355.2μmol)搅拌30分钟，然后加入二异丙基乙胺(91.9mg,711.4μmol)在25℃反应1小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品黄色油状化合物4-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-胺(21A)(100mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):363.1[M+H]+
第二步：5-(7-氨基-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物21)
将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-胺(50.0mg，215μmol)溶在1M的盐酸水溶液中(1mL)，在50℃反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品，通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：8％-68％，6.5分钟)，得到黄色固体化合物5-(7-氨基-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物21)(7.00mg,产率7.91％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.27(s,1H),7.45(s,1H),7.12(s,1H),5.75-6.04(m,1H),2.36-2.38(m,1H),1.96-1.99(m,1H),1.42-1.46(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):335.1[M+H]+。
实施例22：目标化合物22的制备
5-(3-氯-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物22)
目标化合物22的合成路线如下所示：
第一步：1,3-二氧异吲哚-2-基(1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸酯(22B)的合成
把(1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙羧酸(15.0g，97.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.19g，9.73mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，在0℃下滴加N,N-二异丙基碳二酰亚胺(14.7g，116.8mmol)，在0℃下搅拌0.5小时，然后加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(19.1g，116.8mmol)，在20℃下反应12小时。反应完成后，加水(500mL)淬灭反应，用二氯甲烷(500mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。用硅胶柱分离纯化(100％二氯甲烷)得黄色固体化合物1,3-二氧异吲哚-2-基(1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸酯(22B)(24.0g，产率82.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.92(m,2H),7.81-7.83(m,2H),2.39-2.42(m,2H),1.58-1.61(m,2H).
第二步：4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,3,2-二氧杂硼烷(22C)的合成
把1,3-二氧异吲哚-2-基(1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸酯(24.0g，80.2mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(40.7g，160mmol)溶于乙酸乙酯(250mL)中，在氮气保护下加热至85℃，滴加异烟酸乙酯(6.06g，40.1mmol)，然后在氮气保护下85℃反应12小时。反应结束后，把反应液浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚)得到黄色油状化合物4,4,5,5-四甲基-2-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,3,2-二氧杂硼烷(22C)(5.00g，产率26.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.68-1.70(m,1H),1.19-1.26(m,12H),0.87-0.88(m,1H),0.84-0.86(m,1H),0.32-0.32(m,1H).
第三步：6-氯-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(22D)的合成
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.00g，4.80mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)-1,3,2-二氧杂硼烷(2.26g,9.59mmol)溶解在二氧六环(15mL)和水(3mL)中，在氮气保护下加入碳酸铯(4.69g，14.4mmol)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(340mg，480μmol)，升温至100℃反应12小时。将反应混合物浓缩得到粗品。用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到黄色油状化合物6-氯-4-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(22D)(180mg，产率7.22％)。
LC-MS,M/Z(ESI):238.3[M+H]+
第四步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(22E)的合成
将6-氯-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(170mg,654μmol)和(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(144mg,785μmol)溶解在二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(208mg,1.96mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(107mg,131μmol)，升温至80℃反应1小时。将反应混合物浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-0:1)得到黄色固体化合物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(22E)(100mg，产率44.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):342.3[M+H]+
第五步：6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(22F)的合成
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(100mg,293μmol)溶解在二氧六环(2mL)中，加入氯乙醛(115mg,40％水溶液，586μmol)，升温至90℃反应1小时。将反应液浓缩得到黄色固体化合物6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(22F)(120mg，粗品)。粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):366.1[M+H]+
第六步：3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(22G)的合成
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg,274μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(36.6mg,274μmol)，25℃反应1小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C1875×30mm×3μm；溶剂：A＝水+0.225％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：52％-82％，7分钟)，得到黄色油状化合物3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(22G)(15mg，产率13.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):400.0[M+H]+
第七步：5-(3-氯-8-(((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(22)的合成
将3-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15mg,37.5μmol)溶解在四氢呋喃(0.5mL)中，加入盐酸溶液(1M,0.5mL)，在50℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品。粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.225％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：25％-55％，7分钟)，得到白色固体化合物5-(3-氯-8-(((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(22)(2.64mg，产率18.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),2.88-2.90(m,1H),2.75-2.77(m,1H),1.76-1.78(m,1H),1.51-1.65(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):372.2[M+H]+
实施例23：目标化合物23的制备
5-(8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(目标化合物23)
目标化合物23的合成路线如下所示：
第一步：5-(8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(23)的合成
将6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg,54.8μmol)溶解在四氢呋喃(0.5mL)中，加入盐酸溶液(1M,0.5mL)，在50℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品。粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.225％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：5％-35％，7分钟)，得到白色固体化合物5-(8-((1S,2S)-2-(三氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(23)(6.99mg，产率37.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),8.11(s,1H),7.71(s,1H),7.56(s,1H),2.89-2.94(m,1H),2.67-2.70(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.61-1.65(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):338.1[M+H]+。
实施例24：目标化合物24的制备
5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物24)
目标化合物24的合成路线如下所示：
第一步：6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷)咪唑[1,2-b]吡嗪(24B)的合成
将6-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)哒嗪-3-胺(2.00g,8.88mmol)溶于二氧六环(30mL)中，在25℃下加入氯乙醛(2.61g,13.3mmol，40％水溶液)，接着90℃下搅拌2小时。将反应体系旋干，粗品通过反相Flash(0.05％HCl)纯化得到黄色油状化合物6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷)咪唑[1,2-b]吡嗪(24B)(1.50g，产率69.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),7.70(d,1H),6.76(s,1H),5.91(td,1H),2.65-2.66(m,1H),2.61-2.64(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.50-1.54(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):244.1[M+H]+
第二步：6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(24C)的合成
将6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙烷)咪唑[1,2-b]吡嗪(700mg,2.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在25℃下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.22g,3.45mmol)，接着在80℃下搅拌12小时。反应体系加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(50mL×5)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品通过反相Flash(0.05％HCl)得到黄色油状化合物6-氯-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(24C)(100mg，产率13.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,1H),6.74(s,1H),5.91(td,1H),2.61-2.62(m,1H),2.59-2.60(m,1H),1.79-1.81(m,1H),1.51-1.54(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):262.1[M+H]+
第三步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(24D)的合成
将6-氯-8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，379μmol)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(76.7mg，417μmol)溶解在二氧六环(5mL)和水(1mL)中，在氮气保护下加入碳酸钠(121mg，1.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(61.9mg，75.8μmol)，升温至80℃反应12小时。将反应体系旋干得到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到白色固体化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(24D)(100mg，产率65.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):366.1[M+H]+
第四步：5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(24)的合成
将8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，247μmol)溶解在盐酸水溶液(1M，5mL)中，升温至50℃反应12小时。将反应液浓缩，然后通过高效液相色谱进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.225％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：15％-45％，7分钟)，得到淡黄色固体化合物5-(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(24)(43.4mg，产率50.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16(s,1H),7.54(s,1H),7.40(d,1H),5.92(td,1H),2.69-2.74(m,1H),2.27-2.31(m,1H),1.58-1.60(m,1H),1.49-1.53(m,1H)。
LC-MS,M/Z(ESI):338.1[M+H]+。
实施例25：目标化合物25的制备
5-(3-溴-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(目标化合物25)
目标化合物25的合成路线如下所示：
第一步：3-溴-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(25A)的合成
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(50.0mg,144μmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(1.00mL)中，在25℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(25.6mg,144μmol)，在25℃搅拌1小时。反应体系加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状化合物3-溴-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(25A)(60mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):426.0[M+H]+
第二步：5-(3-溴-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(25)的合成
将3-溴-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(60.0mg，141μmol)溶解在盐酸水溶液(1M，3mL)中，升温至50℃反应12小时。将反应液浓缩，然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(色谱柱：3_Phenomenex LunaC18 75×30mm×3μm；溶剂：A＝水+0.05％体积盐酸(36.5％)，B＝乙腈；梯度：22％-42％，6.5分钟)，得到淡黄色固体化合物。然后在甲醇(2mL)中加热到50℃重结晶得到白色固体化合物5-(3-溴-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(25)(7mg，产率9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H),8.34(s,1H),8.13(s,1H),6.04(td,1H),2.70-2.73(m,1H),2.25-2.28(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.52-1.54(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):398.0[M+H]+。
实施例26：目标化合物26的制备
8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-腈(目标化合物26)
目标化合物26的合成路线如下所示：
第一步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-腈(26)的合成
将5-(3-溴-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(110mg,276μmol)溶解在N,N二甲基甲酰胺(5mL)中，在氮气保护下加入氰化锌(38.9mg,332μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(25.3mg,27.6μmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(15.3mg,27.6μmol)，升温至120℃反应12小时。将反应液浓缩，然后通过高效液相色谱仪进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm；流动相：A＝水+0.225％体积甲酸(99.0％)，B＝乙腈；梯度：20％-50％，7分钟)，得到淡黄色固体化合物8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-腈(26)(20.1mg，产率19.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.30(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),5.93(td,1H),2.74-2.79(m,1H),2.38-2.42(m,1H),1.68-1.70(m,1H),1.52-1.56(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):345.0[M+H]+
实施例27：目标化合物27的制备
8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-腈(目标化合物27)
目标化合物27的合成路线如下所示：
第一步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(27A)
把4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺(700.0mg,2.17mmol)，3-溴-2-氧代丙酸乙酯(928.0mg,4.76mmol)和碳酸钠(688.5mg,6.50mmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，在40℃反应12小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，过滤，收集滤饼，干燥得到粗品黄色固体化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(27A)(880.0mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):420.1[M+H]+
第二步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸(27B)
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(400.0mg,953.2μmol)和氢氧化钠(38.1mg,953.2μmol)溶在四氢呋喃(4mL)，在25℃反应2小时。反应完毕后，将反应液用1M盐酸调pH＝4，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸(27B)(200mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):392.1[M+H]+
第三步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酰胺(27C)
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸(190.0mg,485.1μmol)，N,N-二异丙基乙胺(188.2mg,1.46mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(276.3mg,728.3μmol)溶在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，在25℃反应30分钟，然后将氯化铵(31.1mg,582.3μmol)加入到反应液中，在25℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色油状化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酰胺(220mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):391.1[M+H]+
第四步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酰胺(27D)
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酰胺(200mg,512.3μmol)溶在1M的盐酸水溶液中(2mL)，在50℃反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品黄色油状化合物8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酰胺(27D)(150mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):363.1[M+H]+
第五步：8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-腈(目标化合物27)
将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酰胺(140.0mg,386.2μmol)，三乙胺(78.2mg,772μmol)和三氟乙酸酐(162mg,772μmol)溶在四氢呋喃(2mL)里面，在25℃反应1小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到产品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenexluna C18 150×40mm×15μm；溶剂：A＝水+0.225％体积甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：22％-52％，7分钟)，得到白色固体化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-腈(目标化合物27)(12.0mg,产率8.71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ11.44(s,1H),9.11(s,1H),8.05(s,1H),7.69(s,1H),5.89-6.18(m,1H),2.66-2.67(m,1H),2.32-2.33(m,1H),1.64-1.65(m,1H),1.45-1.48(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):345.1[M+H]+。
实施例28：目标化合物28的制备
5-(2-(二氟甲基)-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(28)
目标化合物28的合成路线如下所示：
第一步：(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(28A)的合成
在室温下，将8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羧酸乙酯(100mg,238.5μmol)加入到四氢呋喃(1.00mL)中，然后在0℃和氮气保护下，分批向反应液中加入四氢铝锂(18.1mg,476.9μmol)，然后在45℃下搅拌2小时，反应完成后，向反应液中滴加冰水(0.1mL)和1M氢氧化钠水溶液(0.1mL)，之后再加入无水硫酸钠，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯(25mL)洗涤，将滤液浓缩得到粗品。粗品通过制备板(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)纯化得到黄色固体化合物(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(28A)(20.0mg，产率22.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):378.0[M+H]+
第二步：8-((1S，2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲醛(28B)的合成
在室温下，将(8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇(20.0mg,53.0μmol)加入到二氯甲烷(0.50mL)中，然后在0℃和氮气保护下，分批向反应液中加入戴斯-马丁过碘烷(24.7mg,58.3μmol)，然后在25℃下搅拌1小时，反应完成后，向反应液中滴加饱和的硫代硫酸钠水溶液(25mL)，然后用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品通过制备板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化制备得到黄色油状化合物8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲醛(28B)(15.0mg，产率75.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):376.0[M+H]+
第三步：2-(二氟甲基)-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(28C)的合成
在室温下，将8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲醛(15mg,39.96μmol)加入到二氯甲烷(1.50mL)中，然后在0℃和氮气保护下，向反应液中滴加二乙氨基三氟化硫(14.17mg,87.92μmol)，然后在25℃下搅拌2小时，反应完成后，向反应液中滴加饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)，之后用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化制备得到黄色油状化合物2-(二氟甲基)-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(28C)(8.00mg，产率50.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):398.0[M+H]+
第四步：5-(2-(二氟甲基)-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(28)的合成
在室温下，将2-(二氟甲基)-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(8mg,20.13μmol)加入到1M的盐酸水溶液(0.80mL)中，然后将混合物在50℃搅拌12小时。然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；溶剂：A＝水+0.225体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：18％-48％，10分钟)，得到目标化合物5-(2-(二氟甲基)-8-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(28)(4.73mg，产率63.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.01(s,1H),7.56(s,1H),7.00-7.30(m,1H),5.80-6.30(m,1H),2.73-2.76(m,1H),2.42-2.45(m,1H),1.62-1.64(m,1H),1.43-1.47(m,1H).
LC-MS,M/Z(ESI):370.0[M+H]+。
实施例29：目标化合物29的制备
5-(7-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(29)
目标化合物29的合成路线如下所示：
第一步：7-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(29A)的合成
在25℃下，将4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(40.0mg,115.5μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中，然后向其中加入N-氯代丁二酰亚胺(15.4mg,115.5μmol)，然后将其在25℃下搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(25mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备板(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)制备得到绿色固体化合物7-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(29A)(38.5mg，产率87.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):381.0[M+H]+
第二步：5-(7-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(29)的合成
在25℃下，将7-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪(38.5mg,101.1μmol)加入到1M的盐酸水溶液(1.01mL)中，然后在50℃搅拌12小时。反应完成后，直接将反应液浓缩得到粗产品，然后通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.225％体积甲酸，B＝乙腈；梯度：22％-55％，11分钟)，然后再经过手性拆分(色谱柱：Phenomenex-Cellulose-2 250mm×30mm,10μm；溶剂：A＝水+0.1％体积氨水(30％)，B＝甲醇；梯度：45％-45％，35min)分离得到目标化合物5-(7-氯-4-((1S,2S)-2-(二氟甲基)环丙基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(29)(2.29mg，产率6.41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62-11.83(m,2H),7.95(s,1H),6.98(d,1H),6.94(s,1H),6.83(d,1H),5.84-6.14(m,1H),1.89-1.99(m,2H),1.31-1.40(m,2H).
LC-MS,M/Z(ESI):353.0[M+H]+。
测试例1：化合物对重组人CD73酶体外抑制活性
实验在含25mM Tris(Biosharp；77-86-1)、25mM MgCl2(南京化学试剂有限公司；7791-18-6)的Tris-MgCl2buffer中进行。用Tris-MgCl2 buffer将Human-CD73(Novoprotein；C446)配制为3×母液，按20μL/孔加入到96孔白板中，使终浓度为0.1μg/mL；用Tris-MgCl2 buffer将化合物终浓度稀释为合适的浓度梯度的3×母液，将化合物按照20μL/孔加入到上述的96孔测试白板中，混匀后，常温孵育30min，同时设定阳性对照组(不加化合物)和阴性对照组(不加CD73)；用Tris-MgCl2 buffer将AMP(Sigma；A1752-5G)配制为3×母液，按照20μl/孔加入到上述的96孔白板中，使终浓度为100μM，混匀，继续37℃孵育60min；ATP用Tris-MgCl2 buffer将ATP(Sigma；A7699-1G)配制为7×母液，按照10μL/孔加入到上述的96孔白板中，终浓度为100μM，混匀，继续孵育5min，用ATP-GLO试剂盒(Promega；G7573)检测。
按以下公式计算不同浓度化合物对Human-CD73抑制率，然后以化合物浓度为X轴，抑制率为Y轴，通过Prism软件计算化合物对Human-CD73抑制的IC50值：
表1测试化合物对CD73酶体外抑制活性
| 测试化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 91.05 |
| 2 | 9.989 |
| 3 | 12.08 |
| 4 | 561 |
| 5 | 56.27 |
| 6 | 47.09 |
| 7 | 450 |
| 8 | 38.91 |
| 9 | 80.19 |
| 10 | 16.84 |
| 11 | 14.92 |
| 12 | 36.61 |
| 13 | 802.6 |
| 14 | 38.91 |
| 15 | 46.65 |
| 16 | 71.38 |
| 17 | 12.77 |
| 18 | 39.74 |
| 19 | 40.81 |
| 20 | 18.69 |
| 21 | 18.52 |
| 22 | 21.05 |
| 23 | 38.60 |
| 24 | 13.88 |
| 25 | 17.81 |
| 26 | 277.6 |
| 27 | 86.31 |
| 28 | 44.06 |
| 29 | 130.4 |
实验结果表明，本发明化合物对CD73酶具有良好的抑制作用。
测试例2：药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药(10mg/kg)。在给药前、和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血；另外取3只小鼠，静脉注射给药(3mg/kg)，在给药前、和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时采血。血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液混合，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表2小鼠药代动力学试验结果
小鼠实验结果表明，本发明化合物表现出优良的药代动力学性质，成药性好。
测试例3：CT-26结直肠癌体内药效试验
小鼠适应性饲养一周后，将处于对数期的CT-26细胞重悬于PBS，按100μL/只将5x105 CT-26细胞接种于小鼠右侧后部处皮下，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积80-100mm3时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分为模型组和给药组(单药、与PD-1抗体联用)，给药前和给药过程中测量、记录肿瘤大小和动物体重，治疗结束后比较模型组和给药组肿瘤大小差异以确定药效。
实验结果表明，本发明化合物单用或与PD-1抗体联用都具有显著的抑制CT-26结直肠癌生长的作用。测试例4：E.G7-OVA T细胞淋巴瘤体内药效试验
小鼠适应性饲养一周后，将处于对数期的E.G7-OVA细胞重悬于PBS，按100μL/只将合适数量的E.G7-OVA细胞接种于小鼠右侧后部处皮下，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积80-100mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分为模型组和给药组(单药、与PD-1抗体联用)，给药前和给药过程中测量、记录肿瘤大小和动物体重，治疗结束后比较模型组和给药组肿瘤大小差异以确定药效。
实验结果表明，本发明化合物单用或与PD-1抗体联用都具有显著的抑制E.G7-OVAT细胞淋巴瘤生长的作用。
Claims (25)
1.式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
Z1，Z2各自独立地选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代可以是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地为下列取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
2.式I所示化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
Z1，Z2各自独立地选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的取代各自独立地是指下列取代基中的一个或多个取代：C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
3.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述未取代或被Rb取代的基团中，所述基团各自独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基或4-8元杂环烯基。
4.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述
为
或者
优选为
和/或，
为5元杂芳基、5元杂环烷基或5元杂环烯基，优选为5元杂芳基；
和/或，当
为5元杂芳基时，所述杂芳基的杂原子为N；
和/或，当
为5元杂芳基时，所述杂芳基的杂原子数为1-3个，优选为1或2个。
5.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
和/或，当R1为卤素时，m为1或2，优选地，m为1；
和/或，当R1为未取代或被Ra取代的C1-C6烷基或未取代或被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，m为1或2，优选地，m为1；
和/或，当R1为被Ra取代的C1-C6烷基或被Ra取代的C1-C6烷基-O-时，所述的取代的个数独立地为1-3个；
和/或，R1独立地选自未取代或被Ra取代的C1-C4烷基或未取代或被Ra取代的C1-C4烷基-O-，所述的Ra取代是一个或多个取代，所述的Ra各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、-COOH、-C(＝O)NH2；
和/或，R1独立地选自未取代或被Ra取代的C1-C3烷基或未取代或被Ra取代的C1-C3烷基-O-，所述的Ra取代是一个或多个取代，所述的Ra各自独立地选自以下取代基：卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基；
和/或，R1独立地选自未取代或被Ra取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述的Ra取代是一个或多个取代，所述的Ra各自独立地选自以下取代基卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基；
和/或，R1独立地选自未取代或被Ra取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，当Ra为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl。
6.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
7.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
和/或，R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的C1-C6烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地为下列取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F或Cl；
和/或，R2独立地选自未取代或被Rb取代的C1-C6烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；
和/或，R2独立地选自未取代或被Rb取代的C1-C4烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基；
和/或，R2独立地选自未取代或被Rb取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基；
和/或，当R2为未取代或被Rb取代的C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基独立地为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选为环丙烷、环丁烷；
和/或，当R2为未取代或被Rb取代的5-8元芳基时，所述的5-8元芳基独立地为苯基或萘基，优选为苯基；
和/或，当R2为未取代或被Rb取代的5-8元杂芳基时，所述的5-8元杂芳基独立地为吡咯，吡唑、三氮唑、呋喃、噁唑、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪或嘧啶，优选为吡唑、呋喃、噻吩、吡啶；
和/或，当R2为未取代或被Rb取代的4-8元杂环烷基时，所述的4-8元杂环烷基独立地为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、六氢吡喃或四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物，优选为氮杂环丁烷，氧杂环丁烷；
和/或，当R2为未取代或被Rb取代的4-8元杂环烯基时，所述的4-8元杂环烯基独立地为1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、1,4,5,6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢恶二唑基、二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、或氟代二氢呋喃基及其氧化物，优选为二氢噻唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基；
和/或，当R2为取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基或取代的的4-8元杂环烷基时，所述的取代的个数为3个；
和/或，当R2为取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基或取代的的4-8元杂环烷基，所述的取代各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F或Cl；
和/或，当R2为取代的C1-C6烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的5-8元芳基、取代的5-8元杂芳基或取代的的4-8元杂环烷基，所述的取代是一个或多个取代，所述的取代各自独立地选自C1-C4烷基，优选地，R2为取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
8.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
当R2为被Rb取代的C1-C6烷基、被Rb取代的C3-C6环烷基、被Rb取代的5-8元芳基、被Rb取代的5-8元杂芳基或被Rb取代的的4-8元杂环烷基时，所述的取代的个数为2个或3个。
9.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
当Y1、Y2、Y3各自独立地被一个或多个R2取代时，所述R2的总数为1～3个，R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的C1-C6烷基，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基；
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F或Cl。
10.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R2选自氢、-F、-Cl、-Br、氨基、氰基、-CH3、-CF3、-CHF2或-CH2CH3。
11.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其为
X选自C或N；
所述Z1、Z2、Y1、Y2、Y3如权利要求1所定义的。
12.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
和/或，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
和/或，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
和/或，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
和/或，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
和/或，当
为
时，R2在所述Y1、Y2、Y3上的取代为
13.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
当
为
时，所述
为
和/或，当
为
时，所述
为
和/或，当
为
时，所述
为
和/或，当
为
时，所述
为
14.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述
为
和/或，X为N或者C；
和/或，
选自
15.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
所述
为
和/或，
选自
16.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
17.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
18.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
19.根据权利要求1或2所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物结构式为
m为0、1、2、3或者4；
n为0、1、2或者3；
X选自N或者C；
Z2独立地选自N或者C；
R2独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、未取代或被Rb取代的基团，所述的Rb取代是一个或多个取代，所述的Rb各自独立地选自以下取代基：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C6环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、4-8元杂环烷基、或3-9元杂环烯基；所述的5-8元杂芳基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烷基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的4-8元杂环烯基中，杂原子选自N、S、O和P中的一种或多种，杂原子数为1-3个。
20.根据权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述的式I所示的化合物选自下列任一化合物：
21.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-20中任一项所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药与PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体或者PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂联用在制备用于治疗与CD73相关疾病的药物中的用途。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药、或如权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗与CD73相关疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的用途，其特征在于，所述CD73相关疾病为癌症。
25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、胆管癌、直肠癌、结肠癌、胃癌、胆囊癌、神经胶母细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、神经管母细胞瘤、黑色素瘤、胃肠道间质瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或者肾癌。
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