CN111247151B - 2,3-二氢-1h-吡咯嗪-7-甲酰胺类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种作为核蛋白抑制剂的2,3‑二氢‑1H‑吡咯嗪‑7‑甲酰胺类衍生物，以及在制备治疗HBV相关疾病的的药物中的应用。具体涉及式(Ⅱ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权：
本申请要求于2018年05月25日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810528259.1号中国发明专利申请的权益和优先权，于2018年07月27日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810843225.1号中国发明专利申请的权益和优先权，和于2018年10月12日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811189801.1号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一种作为核蛋白抑制剂的2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺类衍生物，以及其在制备治疗与HBV相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(II)所示化合物、式(II-A)所示化合物、式(II-B)所示化合物、式(I)所示化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及其在制备治疗与HBV相关疾病的药物中的应用。
背景技术
乙型肝炎是由乙肝病毒入侵引起的炎症反应，其易发展成肝纤维化、肝硬化，是全球80％原发性肝癌的直接病因。
乙肝是世界性医学难题，目前全世界范围内还没有治疗乙肝的特效药，全球乙肝药物市场中核苷类和干扰素类占据主要地位；乙肝治疗的一线用药主要是核苷类药物，干扰素。但存在费用昂贵、易复发等问题，因此开发出一种新型的抗乙肝药物势在必行。
发明内容
本申请提供了式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
m为1或2；
L选自
T1选自N和C(R43)；
R2选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基和C1-3烷氧基，所述C1-6烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rc取代；
R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自R51、C3-10环烷基和3～6元杂环烷基，其中，所述C3-10环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代；
R51选自C1-10烷基和C1-6杂烷基，所述C1-10烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代；
R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rb分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Rc分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rd分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Re分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
R分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
所述C1-6杂烷基和3～6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Ra选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和-OCH3，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、Et、
其中所述CH3、Et、
任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CF3、Et、-CH2-COOH、-CH2-OCH3、-(CH2)2-COOH、
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H、CH3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CH3、CF3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和-COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自C1-7烷基和C1-6杂烷基，所述C1-7烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自C1-7烷基和C1-3杂烷基，所述C1-7烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自甲基、乙基、丙基、异丙基、
所述甲基、乙基、丙基、异丙基、
任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、C3-8环烷基和5～6元杂环烷基，其中，所述C3-8环烷基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、环己烷基、四氢吡喃基、哌啶基和双环[2.2.2]辛烷基，其中，所述环己烷基、四氢吡喃基、哌啶基和双环[2.2.2]辛烷基任选被1、2或3个R1取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
上述式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐选自式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
m为1或2；
L选自
T1选自N和C(R43)；
R2选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基和C1-3烷氧基，所述C1-6烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rc取代；
R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自R51、C3-10环烷基和3～6元杂环烷基，其中，所述C3-10环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代；
R51选自C1-7烷基和C1-6杂烷基，所述C1-7烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代；
R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rb分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Rc分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rd分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Re分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
R分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
所述C1-6杂烷基和3～6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Ra选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和-OCH3，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和Et，其中所述CH3和Et任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、Et、-CH2-COOH、-CH2-OCH3和-(CH2)2-COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H、CH3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CH3、CF3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和-COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自C1-6烷基和C1-3杂烷基，所述C1-6烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自甲基、乙基、丙基、异丙基、
和
所述甲基、乙基、丙基、异丙基、
任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、C3-8环烷基和5～6元杂环烷基，其中，所述C3-8环烷基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、环己烷基、四氢吡喃基、哌啶基和双环[2.2.2]辛烷基，其中，所述环己烷基、四氢吡喃基、哌啶基和双环[2.2.2]辛烷基任选被1、2或3个R1取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-A)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
上述式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐选自式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，
m为1或2；
L选自
T1选自N和C(R43)；
R2选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基和C1-3烷氧基，所述C1-6烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rc取代；
R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自R51、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基，其中，所述5～6元环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代；
R51选自C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代；
R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rb分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Rc分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rd分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Re分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
R分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
所述C1-6杂烷基和3～6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Ra选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和-OCH3，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和Et，其中所述CH3和Et任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、Et、-CH2-COOH和-CH2-OCH3，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H、CH3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CH3、CF3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和-COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自甲基、乙基、丙基和异丙基，所述甲基、乙基、丙基和异丙基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R51选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、C5-6环烷基和5～6元杂环烷基，其中，所述5～6元环烷基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、环己烷基、四氢吡喃基和哌啶基，其中，所述环己烷基、四氢吡喃基和哌啶基任选被1、2或3个R1取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自R51、
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R5选自
其他变量如本申请所定义。
本申请的式(II-B)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
上述式(II)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐选自式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L选自
E1选自-O-、-S-和-NH-；
R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基和C1-3烷氧基，所述C1-6烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rc取代；
R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
Ra选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rb选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rd分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
R分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Ra选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和Et，其中所述CH3和Et任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R2选自H、CH3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R3选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CH3和Et，其他变量如本申请所定义。
本申请的式(I)化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐的一些方案中，上述R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和-COOH，其他变量如本申请所定义。
本申请还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本申请的一些方案中，上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44R45和R51如本申请所定义。
本申请还提供了下式化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
本申请的一些方案中，上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其选自
本申请还提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本申请还提供了上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备核蛋白抑制剂的药物中的应用。
本申请还提供了上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在作为核蛋白抑制剂中的应用。
本申请还提供了一种抑制核蛋白的方法，包括对需要该治疗或预防的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物、或其立体异构体、其药学上可接受的盐及其上述药物组合物。
本申请还提供了用作核蛋白抑制剂的上述化合物、或其立体异构体、其药学上可接受的盐及其上述药物组合物。
本申请的一些方案中，上述应用，其特征在于，核蛋白抑制剂的药物是治疗或预防HBV感染相关疾病的药物。
本发明本申请还提供了上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防HBV感染相关疾病的药物中的应用。
本申请还提供了上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在治疗或预防HBV感染相关疾病中的应用。
本申请还提供了一种治疗HBV感染相关疾病方法，包括对需要该治疗或预防的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述化合物、或其立体异构体、其药学上可接受的盐及其上述药物组合物。
本申请还提供了用于治疗或预防HBV感染相关疾病的上述化合物、或其立体异构体、其药学上可接受的盐及其上述药物组合物。
技术效果
作为新类型的抗乙肝药物，本申请化合物对HBV的抑制作用显著。本申请的化合物在吸收、体内分布、代谢等方面表现出良好的药物代谢动力学性质，例如在体内对肝脏有良好的靶向作用。本申请的化合物毒副作用小。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
本申请的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“3-10元环”表示由3至10个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述3-10元环包括3-10元、3-9元、3-8元、3-7元、3-6元、3-5元、4-10元、4-9元、4-8元、4-7元、4-6元、4-5元、5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、6-10元、6-9元、6-8元和6-7元环等。术语“5-7元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，“5～6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5～6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5～6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，本申请术语“5～6元杂芳环”和“5～6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5～6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5～6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5～6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和的碳氢基团，在一些实施方案中，所述烷基为C1-12烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C1-6烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C1-3烷基。其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)，丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)，戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。例如术语“C1-10烷基”用于表示直链或支链的由1至10个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-10烷基包括但不限于C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-12烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。例如术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括但不限于C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。例如术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括但不限于C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定术语“烷氧基”是指分别通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。在一些实施方案中，所述烷氧基为C1-3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。例如，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括但不限于C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，“环烷基”包括任何稳定的环状烷基，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。在一些实施方案中，所述环烷基为C3-8环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C3-6环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C5-6环烷基。其可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。例如“C3-10环烷基”表示由3至10个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。所述C3-10环烷基包括但不限于C3-8、C3-6、C3-5、C4-10、C4-8、C4-6、C4-5、C5-8或C5-6等；其可以是一价、二价或者多价。C3-10环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。例如，“C3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述C3-8环烷基包括但不限于C3-6、C3-5、C4-8、C4-6、C4-5、C5-8或C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。
除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基。例如术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括但不限于4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。例如术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括但不限于5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。例如术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表N-氯代琥珀亚胺；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；POCl3代表三氯氧磷；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；DCE代表二氯乙烷；DIEA代表N，N-二异丙基乙胺；MTBE代表甲基叔丁基醚；TEA代表三乙基胺；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；LLOQ表示定量下限。
附图说明
图1：血浆中HBV DNA水平；
图2：肝脏中HBV DNA水平。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
合成路线：
第一步
在0℃下，向化合物1-1(15g，130.29mmol，1eq)的甲酸(150mL)中加入乙酸酐(150mL)的甲酸(100mL)溶液。混合物在25℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，得到化合物1-2，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝11.51(br s，1H)，8.40-7.97(m，1H)，4.64-4.36(m，1H)，3.78-3.46(m，2H)，2.38-2.13(m，2H)，2.10-1.89(m，2H).
第二步
在250mL烧瓶中加入化合物1-2(10g，69.86mmol，1eq)的乙酸酐(100mL)溶液中加入丙炔酸甲酯(35.24g，419.17mmol，34.89mL，6eq)。混合物在130℃搅拌6小时。将反应液减压浓缩，得到化合物1-3。MS(ESI)m/z：165.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝6.61(d，J＝2.8Hz，1H)，6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，3.97(t，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，2.54(quin，J＝7.3Hz，2H).
第三步
氮气保护下，在0℃向化合物1-3(500mg，2.11mmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(535.10mg，4.22mmol，369.03μL，2eq)，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)。混合物在25℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩。得到化合物1-4，直接用于下一步反应。
第四步
向化合物1-4(550mg，2.15mmol，1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(870.23mg，8.60mmol，1.20mL，4eq)，然后加入化合物1-5(247.62mg，2.15mmol，1eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20，V/V)分离，得到化合物1-6。MS(ESI)m/z：357.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.23(s，1H)，7.10(br s，1H)，4.28(t，J＝7.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.69-3.66(m，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，2.06(br d，J＝13.8Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.42(s，3H).
第五步
向化合物1-6(350mg，1.05mmol，1eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(131.78mg，3.14mmol，3eq)的H2O(1mL)溶液。混合物在30℃下搅拌12小时。反应液用2mol/L稀盐酸调至pH＝1～2，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物1-7。MS(ESI)m/z：343.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝7.89(s，1H)，4.37(br d，J＝7.0Hz，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.14-3.10(m，2H)，2.66-2.52(m，4H)，2.25-2.19(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.49(s，3H).
第六步
氮气保护下，在0℃向化合物1-7(300mg，936.51μmol，1eq)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入草酰氯(237.74mg，1.87mmol，163.96μL，2eq)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01mL)。混合物在20℃下搅拌1小时得到化合物1-8。
第七步
氮气保护下，向化合物1-8(300mg，885.52μmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(358.42mg，3.54mmol，493.01μL，4eq)，然后加入化合物1-9(114.33mg，885.52μmol，1eq)。混合物在20℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50，V/V)分离得到化合物1/MS(ESI)m/z：432.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.18(s，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，7.09-7.02(m，2H)，4.31(t，J＝7.3Hz，2H)，3.71(td，J＝4.3，12.0Hz，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.63-2.50(m，2H)，2.07(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.70(ddd，J＝4.3，9.9，14.0Hz，2H)，1.43(s，3H).
实施例2
合成路线：
第一步
向化合物1-6(150mg，448.61μmol，1eq)的乙腈(10mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(77.87mg，583.19μmol，1.3eq)。混合物在40℃搅拌6小时。反应液减压浓缩。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20，V/V)分离，得到化合物2-1。MS(ESI)m/z：369.1[M+H]+。
第二步
向化合物2-1(60mg，162.68μmol，1eq)的乙醇(2mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(34.13mg，813.42μmol，5eq)的H2O(0.5mL)溶液。混合物在40℃下搅拌3小时。反应液用2mol/L稀盐酸调至pH＝1～2，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物2-2。MS(ESI)m/z：377.1[M+Na]+。
第三步
氮气保护下，向化合物2-2(40mg，112.74μmol，1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液中0℃下加入草酰氯(28.62mg，225.49μmol，19.74μL，2eq)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01mL)。混合物在25℃下搅拌45分钟。将反应液减压浓缩，得到化合物2-3。
第四步
氮气保护下，向化合物2-3(40mg，107.17μmol，1eq)的二氯甲烷(3mL)中加入三乙胺(43.38mg，428.69μmol，59.67μL，4eq)。然后加入化合物1-9(13.84mg，107.17μmol，1eq)。混合物在25℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，残余物通过制备型HPLC(色谱柱：WatersXbridge 150mm*25mm 5μm流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％：73％-83％，7min)分离，得到化合物2。MS(ESI)m/z：466.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.40(s，1H)，7.72-7.61(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)，6.23(s，1H)，4.25(t，J＝7.4Hz，2H)，3.80-3.57(m，4H)，3.19(t，J＝7.7Hz，2H)，2.46(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.08(br d，J＝14.1Hz，2H)，1.73(ddd，J＝4.4，9.6，13.9Hz，2H)，1.48(s，3H).
实施例3
合成路线：
第一步
在拇指瓶中加入化合物1-6(300mg，897.22μmol，1eq)和乙腈(3mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(191.62mg，1.08mmol，1.2eq)。混合物在25℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩。残余物通过自动过柱机COMBI-FLASH(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20，V/V)分离，得到化合物3-1。MS(ESI)m/z：435.0[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.30(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.80-3.67(m，4H)，3.13(t，J＝7.7Hz，2H)，2.50(q，J＝7.5Hz，2H)，2.15(d，J＝14.1Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.55(s，3H).
第二步
氮气保护下，在拇指瓶中加入化合物3-1(100mg，241.98μmol，1eq)，甲基硼酸(28.97mg，483.95μmol，2eq)，碳酸钾(100.33mg，725.93μmol，3eq)，1，4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)，然后加入Pd(dppf)Cl2(17.71mg，24.20μmol，0.1eq)。混合物在80℃下搅拌2小时。向反应液加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用稀盐酸(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物3-2。MS(ESI)m/z：348.9[M+H]+。
第三步
在拇指瓶中加入化合物3-2(80mg，229.63μmol，1eq)和乙醇(2mL)，然后加入氢氧化钠(27.56mg，688.88μmol，3eq)的水(0.5mL)溶液。混合物在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL)洗涤。水相用2mol/L稀盐酸调至pH＝1～2，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物3-3。
第四步
在0℃下，向化合物3-3(70mg，209.35μmol，1eq)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入草酰氯(26.57mg，209.35μmol，18.33μL，1eq)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(15.30mg，209.35μmol，16.11μL，1eq)。混合物在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到化合物3-4。
第五步
向化合物3-4(75mg，212.58μmol，1eq)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(86.04mg，850.31μmol，118.35μL，4eq)，然后加入化合物1-9(27.45mg，212.58μmol，1eq)。混合物在25℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC色谱法分离(色谱柱：Boston Green ODS 150mm*30mm5μm；流动相：[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％：47％-67％，7min)，得到化合物3。MS(ESI)m/z：446.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.76-7.66(m，1H)，7.37(s，1H)，7.19-7.05(m，1H)，6.64-6.46(m，1H)，6.56(s，1H)，4.30(t，J＝7.3Hz，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62-2.52(m，5H)，2.15(d，J＝13.8Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.56(s，3H).
实施例4
合成路线：
第一步
将二异丙胺(49.91g，493.22mmol，69.71mL，1.2eq)溶于四氢呋喃(1000mL)，随后在-78℃加入正丁基锂(2.5M，197.29mL，1.2eq)，搅拌0.5小时后-78℃加入化合物4-1(100g，411.02mmol，1eq)，继续搅拌0.5小时后-78℃加入碘甲烷(58.34g，411.02mmol，25.59mL，1eq)。反应在25℃搅拌16小时。反应液倒入1L饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯(500mL*4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物4-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.79-3.73(m，2H)，3.70(s，3H)，2.99(t，J＝11.2Hz，2H)，2.07-2.04(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40-1.33(m，2H)，1.20(s，3H).
第二步
将化合物4-2(107g，415.81mmol，1eq)溶于水(500mL)和乙醇(1000mL)，随后加入氢氧化钾(116.65g，2.08mol，5eq)，反应在25℃搅拌16小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)显示化合物4-2消耗完全，有新点生成。反应液40℃减压浓缩除去溶剂，残余物用500mL乙酸乙酯萃取，水相用1M盐酸调至pH＝3～5，乙酸乙酯(1L*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物4-3。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝3.77(td，J＝4.0，13.8Hz，2H)，3.02(s，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.45(s，9H)，1.38-1.31(m，2H)，1.22(s，3H).
第三步
将化合物4-3(10g，41.10mmol，1eq)溶于甲苯(100mL)，随后加入三乙胺(4.99g，49.32mmol，6.87mL，1.2eq)和苄醇(6.67g，61.65mmol，6.41mL，1.5eq)。随后在氮气保护下25℃加入叠氮磷酸二苯酯(16.97g，61.65mmol，13.36mL，1.5eq)。反应在110℃搅拌3小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物4-3消耗完全，有新点生成。反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中淬灭，随后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1，V/V)纯化处理。减压浓缩得到化合物4-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.34-7.30(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)，4.70-4.64(m，2H)，3.64(s，2H)，3.37-3.21(m，2H)，1.95(s，2H)，1.62-1.51(m，2H)，1.46(s，9H)，1.38(s，3H).
第四步
将化合物4-4(14g，40.18mmol，1eq)溶于甲醇(150mL)，随后加入湿钯碳(5g，10％含量)。反应在H2(50Psi)于25℃下搅拌6小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示化合物4-4消耗完全，有新点生成。反应液减压浓缩得到残余物。残余物经柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1至5∶1，V/V)纯化处理，减压浓缩得到化合物4-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.02(br s，2H)，3.59-3.49(m，4H)，1.98-1.51(m，4H)，1.46-1.44(m，12H).
第五步
在一个干燥的单口瓶中将化合物1-3(20g，121.07mmol，1eq)溶于DCM(400mL)，氮气保护0℃下滴加化合物4-6(29.66g，242.15mmol，22.30mL，2eq)，反应在20℃搅拌16个小时。LCMS显示反应完毕。反应液倒入100mL水中，然后水相用DCM萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1，V/V)，得到化合物4-7。MS(ESI)m/s：252.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.76(s，1H)，4.38(t，J＝7.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，3.14-3.10(m，2H)，2.62-2.55(m，2H).
第六步
在一个干燥的50mL单口瓶中将化合物4-7(5g，19.90mmol，1eq)溶于乙腈(100mL)并加入N-氯代琥珀亚胺(3.59g，26.87mmol，1.35eq)，反应在40℃搅拌16个小时。LCMS和TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完毕。反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，减压浓缩除去乙腈，水相用二氯甲烷萃取(50mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩。粗品经柱层析纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至3∶1，V/V)，得到化合物4-8。MS(ESI)m/s：286.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.40(t，J＝7.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59-2.49(m，2H).
第七步
在20℃，将化合物4-8(2.5g，8.75mmol，1eq)加到四氢呋喃(40mL)，乙醇(10mL)和水(10mL)中，随后将碳酸钾(3.63g，26.25mmol，3eq)加到反应体系中。该反应在45℃反应12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应结束。向反应液中加入100mL水，用1mol/L盐酸调至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物4-9。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48-2.40(m，2H).
第八步
将化合物4-9(0.4g，1.47mmol，1eq)，N，N-二异丙基乙胺(380.61mg，2.94mmol，512.95μL，2eq)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.68g，4.42mmol，3eq)溶于四氢呋喃(10mL)，搅拌0.5小时后加入化合物4-5(473.34mg，2.21mmol，1.5eq)。反应在25℃搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示化合物4-9消耗完全，有新点生成。LCMS确认有化合物4-10生成。反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭后乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱层析(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1，V/V)纯化处理，减压浓缩得到化合物4-10。MS(ESI)m/s：412.1[M+H-(t-Bu)]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.03(s，1H)，4.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.70(s，2H)，3.25-3.12(m，4H)，2.54-2.47(m，2H)，1.69-1.62(m，4H)，1.52(s，3H)，1.47(s，9H).
第九步
将化合物4-10(0.5g，1.07mmol，1eq)溶于甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)，水(5mL)，随后加入一水合氢氧化锂(134.52mg，3.21mmol，3eq)。反应在25℃搅拌3小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示化合物4-10消耗完全，有新点生成。反应液用1mol/L盐酸调至pH＝1～3，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物4-11。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝4.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.24(s，2H)，3.13(t，J＝4.4Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2.20(d，J＝13.6Hz，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.49(s，3H)，1.46(s，9H).
第十步
将化合物4-11(0.38g，837.16μmol，1eq)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(954.94mg，2.51mmol，3eq)，三乙胺(254.14mg，2.51mmol，349.57μL，3eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，25℃搅拌0.5小时后加入化合物1-9(216.17mg，1.67mmol，2eq)。反应在55℃搅拌5小时后升温至70℃搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示化合物4-11消耗完全，有新点生成。LCMS确认化合物4-11消耗完全，有化合物4-12生成。反应液用水20mL淬灭后乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱层析(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至1∶1，V/V)纯化，减压浓缩得到化合物4-12。MS(ESI)m/s：465.1[M-Boc+H]+。
第十一步
将化合物4-12(0.3g，530.97μmol，1eq)溶于乙酸乙酯(15mL)，随后加入盐酸/乙酸乙酯(4mol/L，5mL，37.67eq)。反应在25℃搅拌0.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示化合物4-12消耗完全，有新点生成。反应液减压浓缩得到化合物4-13。
第十二步
将化合物4-13(0.2g，430.21μmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，随后加入三乙胺(174.13mg，1.72mmol，239.52μL，4eq)和化合物4-14(83.91mg，430.21μmol，63.57μL，1eq)。反应在25℃搅拌1小时。LCMS显示化合物4-13消耗完全，有化合物4-15生成。反应液加水20mL淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物4-15。MS(ESI)m/s：579.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.49(s，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.20(s，1H)，4.33(t，J＝7.6Hz，2H)，3.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.57-2.44(m，4H)，2.20-2.16(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.52(s，3H)，1.47(s，9H).
第十三步
将化合物4-15(0.2g，345.40μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，随后加入三氟乙酸(7.70g，67.53mmol，5mL，195.51eq)。反应在25℃搅拌0.5小时。LCMS和HPLC确认反应完成。反应液减压浓缩得到残余物。残余物经制备型HPLC(色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：22％-42％，10.5min)纯化处理得到化合物4。MS(ESI)m/s：523.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.95(s，1H)，8.40(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.18(s，2H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，2.88-2.71(m，4H)，2.46-2.43(m，2H)，2.18(d，J＝14.0Hz，2H)，1.73(t，J＝10.0Hz，2H)，1.39(s，3H).
实施例5
合成路线：
第一步
将化合物2-2(0.13g，366.42μmol，1eq)，三乙胺(55.62mg，549.63μmol，76.50μL，1.5eq)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(167.19mg，439.70μmol，1.2eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，25℃搅拌0.5小时后加入化合物5-1(99.76mg，732.84μmol，2eq)。反应升温至70℃搅拌3小时。LCMS和HPLC确认化合物2-2消耗完全，有化合物5生成。反应液加2滴水淬灭后过滤。滤液经制备型HPLC(中性体系)(色谱柱：WatersXbridge 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-50％，12min)纯化处理，得到化合物5。MS(ESI)m/s：473.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.05(s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(dd，J＝2.8，5.8Hz，1H)，7.97(ddd，J＝2.8，5.0，9.2Hz，1H)，7.52(t，J＝9.2Hz，1H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.65-3.53(m，4H)，3.10(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48-2.41(m，2H)，2.07(d，J＝13.6Hz，2H)，1.56(ddd，J＝4.8，8.8，13.6Hz，2H)，1.40(s，3H).
实施例6
合成路线：
第一步
将化合物6-1(10g，77.43mmol，1eq)溶于乙酸酐(40mL)和甲酸(60mL)中，反应混合物在氮气保护下于100℃反应16小时。LCMS检测化合物6-2生成。将反应液直接减压浓缩，得到化合物6-2。
第二步
将化合物6-2(12.10g，77mmol，1eq)溶于乙酸酐(120mL)中，反应混合物加入丙炔酸甲酯(32.37g，385.00mmol，32.05mL，5eq)，整个反应体系在氮气保护下于120℃反应16小时。LCMS检测化合物6-3生成。反应液直接减压浓缩，粗品经柱层析纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，V/V)得到化合物6-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.36(d，J＝3.2Hz，1H)，6.30(d，J＝3.2Hz，1H)，3.95-3.90(m，2H)，3.78(s，3H)，3.10-3.05(m，2H)，1.96-1.93(m，2H)，1.85-1.83(m，2H).
第三步
将化合物6-3(0.5g，2.79mmol，1eq)加到盛有二氯乙烷(5mL)的拇指瓶中，将反应降温到0℃，将草酰氯单甲酯(512.69mg，4.18mmol，385.48μL，1.5eq)滴加到反应体系中。该反应在0℃反应1小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物6-3反应基本完全。反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠溶液中(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至10∶1，V/V)，得到化合物6-4。MS(ESI)m/s：266.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.68(s，1H)，4.40(t，J＝6.0Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.84(s，3H)，3.17(t，J＝6.0Hz，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)。
第四步
在25℃，将化合物6-4(0.3g，1.13mmol，1eq)加到盛有乙醇(5mL)和水(2mL)的拇指瓶中，随后将碳酸钾(468.93mg，3.39mmol，3eq)加到反应体系中。该反应在25℃搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示化合物6-4反应结束，反应液用甲基叔丁基醚(20mL*2)萃取，用1M盐酸调至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物6-5。
第五步
在20℃，将化合物1-5(55.01mg，477.64μmol，1.2eq)加到盛有二氯乙烷(3mL)的瓶中，随后将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(227.02mg，597.05μmol，1.5eq)和N，N-二异丙基乙胺(154.33mg，1.19mmol，207.99μL，3eq)加到反应体系中，该反应在0℃反应10分钟后，将化合物6-5(0.1g，398.03μmol，1eq)溶于二氯乙烷(3mL)中，滴加到反应体系中，该反应在20℃反应20分钟，LCMS显示有化合物6-6生成。反应液用饱和氯化铵溶液(10mL*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经制备TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，V/V)纯化，得到化合物6-6。
MS(ESI)m/s：349.1[M+H]+
第六步
将化合物6-6(0.1g，287.03μmol，1eq)加到盛有四氢呋喃(2mL)，乙醇(2mL)，水(2mL)的拇指瓶中，随后将一水合氢氧化锂(48.18mg，1.15mmol，4eq)加到反应体系中，该反应在20℃搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示化合物6-6反应结束。反应液用10mL水稀释，用1M盐酸调至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物6-7。
第七步
在20℃，将化合物1-9(42.28mg，327.49μmol，1.5eq)加到盛有二氯甲烷(2mL)的拇指瓶中，随后将反应降温到0℃，将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(107.92mg，283.82μmol，1.3eq)，N，N-二异丙基乙胺(84.65mg，654.97μmol，114.08μL，3eq)加到反应体系中，该反应在0℃搅拌10分钟后，将化合物6-7(73mg，218.32μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)滴加到反应体系中，该反应在0℃反应20分钟，将反应升温到70℃搅拌12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示有主点生成，LCMS检测化合物6生成。反应液用饱和氯化铵(10mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经制备型HPLC(色谱柱：XtimateC18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：45％-65％，10.5min)纯化，得到化合物6。
MS(ESI)m/s：446.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝8.04(s，1H)，7.79-7.69(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.26-7.16(m，1H)，4.42(t，J＝6.8Hz，2H)，3.79-3.62(m，4H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，2.23(m，2H)，2.00(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，2H)，1.50(s，3H).
实施例7
合成路线：
第一步
将化合物7-1(36.17mg，281.33μmol，1.5eq)，三乙胺(56.94mg，562.65μmol，78.32μL，3eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在0℃加入溶于二氯甲烷(5mL)的化合物2-3(70mg，187.55μmol，1eq)溶液。反应在25℃搅拌2小时。LCMS和HPLC显示反应完全。反应液用水15mL淬灭后二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物经制备型HPLC(色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：28％-58％，10.5min)纯化处理得到化合物7。MS(ESI)m/s：465.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.28(s，1H)，8.42(s，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.63-3.57(m，4H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，2.47-2.45(m，2H)，2.07(d，J＝13.2Hz，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.41(s，3H).
实施例8
合成路线：
第一步
向化合物3-1(300mg，725.93μmol，1eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢氧化钠(87.11mg，2.18mmol，3eq)的水(2mL)溶液，混合物在40℃下搅拌12小时。反应液用2mol/L稀盐酸调至pH＝1～2，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物8-1。MS m/s(ESI)：398.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝4.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.82-3.70(m，4H)，3.15(t，J＝7.8Hz，2H)，2.50-2.48(m，2H)，2.22(d，J＝13.8Hz，2H)，1.77-1.65(m，2H)，1.55(s，3H).
第二步
氮气保护下，在0℃向化合物8-1(280mg，701.34μmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加氯化亚砜(166.88mg，1.40mmol，101.75μL，2eq)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(25.63mg，350.67μmol，26.98μL，0.5eq)。混合物在25℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，得到化合物8-2，直接用于下一步反应。
第三步
向化合物8-2(300mg，718.25μmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(290.72mg，2.87mmol，399.89μL，4eq)，随后加入化合物1-9(92.73mg，718.25μmol，1eq)。混合物在25℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩。残余物通过柱层析(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至40∶60，V/V)分离，后通过制备型HPLC色谱法分离(色谱柱：Xtimate C18150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％：48％-68％，7min)，得到化合物8。MS m/s(ESI)：510.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.54(s，1H)，7.73-7.62(m，1H)，7.11-7.01(m，2H)，6.30(s，1H)，4.25(t，J＝7.4Hz，2H)，3.76-3.57(m，4H)，3.21(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46-2.43(m，2H)，2.08(d，J＝13.8Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.49(s，3H).
实施例9
合成路线：
第一步
向化合物8(80mg，156.76μmol，1eq)的DMF(3mL)中加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(180.70mg，940.57μmol，119.67μL，6eq)和六甲基磷酰三胺(28.09mg，156.76μmol，27.54μL，1eq)，氮气置换三次后，加入碘化亚铜(29.86mg，156.76μmol，1eq)。混合物在80℃下搅拌12小时。反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(色谱柱：Xtimate C18150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％：50％-70％，7min)分离，得到化合物9。MS m/s(ESI)：500.2[M+H1]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.68-7.59(m，1H)，7.55(s，1H)，7.12-6.95(m，2H)，6.51(s，1H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77-3.66(m，2H)，3.64-3.51(m，2H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.48(m，2H)，2.06(d，J＝13.6Hz，2H)，1.71(t，J＝9.6Hz，2H)，1.44(s，3H).
实施例10
合成路线：
第一步
将化合物10-1(59.12mg，401.90μmol，1.5eq)，三乙胺(81.34mg，803.79μmol，111.88μL，3eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在0℃加入溶于二氯甲烷(5mL)的化合物2-3(0.1g，267.93μmol，1eq)。反应在25℃搅拌1小时。LCMS和HPLC显示化合物2-3消耗完全，有化合物10生成。反应液用水(10mL)淬灭后，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残余物经制备型HPLC(色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：42％-62％，10.5min)纯化处理得到化合物10。MS(ESI)m/s：484.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.03(s，1H)，8.42(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.63-3.55(m，4H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.43(m，2H)，2.07(d，J＝13.2Hz，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.40(s，3H).
实施例11
合成路线：
第一步
将化合物11-1(10g，69.36mmol，9.26mL，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)，随后在-78℃加入二异丙基胺基锂(2M，52.02mL，1.5eq)。搅拌0.5小时后-78℃加入氯甲醚(8.38g，104.05mmol，7.90mL，1.5eq)。反应在25℃搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物11-1消耗完全，有新点生成。反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物11-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.82(td，J＝4.0，11.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.52-3.46(m，2H)，3.40(s，2H)，3.30(s，3H)，2.09-2.05(m，2H)，1.62-1.54(m，2H).
第二步
将化合物11-2(12g，63.76mmol，1eq)溶于甲醇(100mL)，水(50mL)，随后加入氢氧化钠(5.10g，127.51mmol，2eq)。反应在40℃搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，水相用1mol/L盐酸调至pH＝1～3，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物11-3。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝3.80(td，J＝4.0，11.6Hz，2H)，3.58-3.51(m，2H)，3.43(s，2H)，3.31(s，3H)，2.04-1.99(m，2H)，1.62-1.54(m，2H).
第三步
将化合物11-3(8.5g，48.80mmol，1eq)，三乙胺(7.41g，73.19mmol，10.19mL，1.5eq)，苄醇(10.55g，97.59mmol，10.15mL，2eq)溶于甲苯(100mL)，随后在25℃氮气保护下加入叠氮磷酸二苯酯(16.11g，58.56mmol，12.69mL，1.2eq)。反应在110℃搅拌5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示有新点生成。反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中，随后用乙酸乙酯(80mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经柱层析(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至10∶1，V/V)纯化处理。减压浓缩得到化合物11-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.34-7.29(m，5H)，3.74-3.49(m，4H)，3.36(s，2H)，3.33(s，3H)，2.18(s，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.74-1.66(m，2H).
第四步
在一个干燥的250mL氢化瓶中，将化合物11-4(14g，50.12mmol，1eq)溶于甲醇(200mL)，并加入湿钯碳(3g，10％纯度)，反应在H2(50Psi)保护下于25℃搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完毕。反应液过滤浓缩。粗品经甲基叔丁基醚(30mL)匀浆后过滤，滤饼减压浓缩得到化合物11-5。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝3.84-3.81(m，2H)，3.68-3.62(m，4H)，3.45(s，3H)，1.93-1.88(m，2H)，1.84-1.80(m，2H).
第五步
将化合物4-9(0.2g，736.23μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，随后在0℃加入草酰氯(186.89mg，1.47mmol，128.89μL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(5.38mg，73.62μmol，5.66μL，0.1eq)。反应在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示化合物4-9消耗完全，有新点生成。反应液减压浓缩得到化合物11-7。
第六步
将化合物11-5(150.16mg，826.58μmol，1.20eq，HCl)，三乙胺(209.29mg，2.07mmol，287.88μL，3eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在氮气保护下0℃加入化合物11-7(0.2g，689.42μmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应在25℃搅拌1小时。LCMS确认化合物11-7消耗完全，有化合物11-8生成。反应液用15mL水淬灭后，二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物11-8。MS(ESI)m/s：399.1[M+H]+
第七步
将化合物11-8(0.4g，1.00mmol，1eq)溶于四氢呋喃(8mL)和水(4mL)，随后加入一水合氢氧化锂(126.26mg，3.01mmol，3eq)。反应在25℃搅拌12小时。LCMS确认化合物11-8消耗完全，有化合物11-9生成。反应液用1M稀盐酸调至pH＝1～3，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物11-9。MS(ESI)m/s：385.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝4.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.77-3.72(m，4H)，3.64(s，2H)，3.37(s，3H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54-2.50(m，2H)，2.19(d，J＝12.8Hz，2H)，1.84-1.77(m，2H).
第八步
将化合物11-9(0.2g，519.74μmol，1eq)，三乙胺(210.37mg，2.08mmol，289.37μL，4eq)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(592.86mg，1.56mmol，3eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，25℃搅拌0.5小时后加入化合物1-9(134.20mg，1.04mmol，2eq)。反应在55℃搅拌3小时。LCMS和HPLC确认反应完全。反应液加2滴水淬灭后过滤取滤液。滤液经制备型HPLC(中性，色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-60％，12min)纯化处理，得到化合物11。MS(ESI)m/s：496.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.95(s，1H)，8.42(s，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.67-3.55(m，6H)，3.28(s，3H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.43(s，2H)，2.07(d，J＝13.4Hz，2H)，1.68-1.60(m，2H).
实施例12
合成路线：
第一步
向一个干燥的40mL小瓶中，将四异丙氧基钛(3.41g，11.99mmol，3.54mL，1.2eq)溶于氨气/甲醇(7M，5.71mL，4eq)，氮气保护下30℃滴加化合物12-1(1g，9.99mmol，917.43μL，1eq)，搅拌2个小时后冷却至-5℃，此温度下滴加化合物12-2(1.04g，10.49mmol，1.31mL，1.05eq)并搅拌2个小时，之后温度升到30℃继续搅拌12个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完毕。反应液加水(1mL)淬灭然后加乙醇(20mL)搅拌30分钟后过滤，母液减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1，V/V)，得到化合物12-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.02-3.95(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.87(s，2H)，1.78-1.74(m，2H).
第二步
在一个干燥的40mL小瓶中将化合物12-3(97.85mg，775.60μmol，1.5eq)溶于二氯甲烷(10mL)，氮气保护0℃下滴加三乙胺(156.97mg，1.55mmol，215.91μL，3eq)和化合物11-7(150mg，517.06μmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应在30℃搅拌1个小时。LCMS显示反应完毕。反应液加二氯甲烷(50mL)稀释然后用稀盐酸(0.5mol/L)洗涤(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物12-4。MS(ESI)m/s：380.1[M+H]+
第三步
在一个干燥的50mL单口瓶中将化合物12-4(200mg，526.60μmol，1eq)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(3mL)和水(3mL)并加入一水合氢氧化锂(44.19mg，1.05mmol，2eq)，反应液在30℃搅拌16个小时。LCMS显示反应完毕。四氢呋喃和甲醇减压浓缩并加20mL水稀释，水相用乙酸乙酯洗涤(5mL*2)，水相用0.5M稀盐酸调至pH＝1，然后水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物12-5。MS(ESI)m/s 366.1[M+H]+。
第四步
在一个干燥的50mL单口瓶中将化合物12-5(130mg，355.42μmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。氮气保护30℃下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(270.28mg，710.83μmol，2eq)和三乙胺(107.89mg，1.07mmol，148.41μL，3eq)，搅拌0.5小时后加入化合物1-9(68.83mg，533.13μmol，1.5eq)，反应之后升到60℃搅拌15.5个小时。LCMS和HPLC显示反应完毕。反应液加1mL水然后浓缩。粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系，色谱柱：colμmn：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-50％，12min)得到化合物12。MS(ESI)m/s：477.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)，9.58(s，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86-3.82(m，2H)，3.57(t，J＝10.0Hz，2H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.44(m，2H)，2.30-2.27(m，2H)，1.95-1.90(m，2H).
实施例13
合成路线：
第一步
在单口瓶中将化合物13-1(1g，4.40mmol，1eq)溶于四氢呋喃(20mL)，氮气保护0℃下加入钠氢(615.93mg，60％纯度，3.5eq)，搅拌0.5小时后，加入化合物13-2(2.33g，9.24mmol，2.1eq)，反应在30℃搅拌30分钟。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完毕。反应倒入0.5mol/L稀盐酸中(100mL)，粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至20∶1)得到化合物13-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.55(s，1H)，4.43(s，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，2.30-2.28(m，1H)，2.15-2.14(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，2.03-2.01(m，1H)，1.54-1.49(m，2H)，1.46(s，9H)，1.43(s，9H)，1.33(s，3H).
第二步
在氢化瓶中将湿钯碳(200mg，10％含量)溶于四氢呋喃(40mL)并加入化合物13-3(1.35g，4.15mmol，1eq)，反应在H2(15Psi)保护下于25℃搅拌2个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完毕。反应液过滤浓缩得到化合物13-4。
第三步
在一个干燥的单口瓶中将化合物13-4(1.3g，3.97mmol，1eq)溶于乙酸乙酯(30mL)并加入盐酸/乙酸乙酯(4mol/L，10mL，10.08eq)，反应在30℃搅拌16个小时。反应液直接浓缩得到化合物13-5。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝1.85-1.83(m，4H)，1.77-1.76(m，2H)，1.63-1.60(m，3H)，1.45(s，9H)，1.35-1.31(m，5H).
第四步
在一个干燥的单口瓶中将化合物13-5(250mg，861.77μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)并加入三乙胺(261.61mg，2.59mmol，359.85μL，3eq)，氮气保护0℃下滴加化合物11-7(293.88mg，1.29mmol，1.5eq)的二氯甲烷(10mL)溶液，反应在30℃搅拌1个小时。LCMS显示反应完毕。反应液倒入水中(50mL)，然后水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相用0.5mol/L稀盐酸洗涤(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩得到化合物13-6。MS(ESI)m/s：425.2[M+H-(t-Bu)]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.99(s，1H)，4.32(t，J＝7.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52-2.48(m，2H)，2.31-2.28(m，2H)，2.14-2.12(m，2H)，1.68-1.65(m，2H)，1.45-1.42(m，2H)，1.39-1.36(m，12H)，1.24-1.22(m，2H)，1.18-1.14(m，2H).
第五步
在一个小瓶中将化合物13-6(90mg，187.12μmol，1eq)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(3mL)和水(3mL)并加入一水合氢氧化锂(23.55mg，561.35μmol，3eq)，反应在30℃搅拌16个小时。LCMS显示反应完毕。反应液减压浓缩除去四氢呋喃和甲醇，并加20mL水稀释，然后水相用乙酸乙酯洗涤(5mL*2)，水相用0.5mol/L稀盐酸调至pH＝1，然后水相用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经prep-TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，V/V)分离纯化得到化合物13-7。MS(ESI)m/s：411.1[M+H-(t-Bu)]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝4.38-4.31(m，2H)，3.16-3.12(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)，2.32-2.30(m，2H)，2.14-2.11(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.44(s，9H)，1.35-1.31(m，4H)，1.22(s，3H).
第六步
在一个干燥的小瓶中将化合物13-7(70mg，149.91μmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，氮气保护30℃下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(114.00mg，299.82μmol，2eq)和三乙胺(45.51mg，449.72μmol，62.60μL，3eq)，搅拌30分钟后加入化合物1-9(29.03mg，224.86μmol，1.5eq)，反应升到60℃继续搅拌15.5个小时。LCMS显示反应完毕。反应倒入0.2mol/L稀盐酸(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物13-8。MS(ESI)m/s：522.1[M+H-(t-Bu)]+。
第七步
在一个干燥的单口瓶中将化合物13-8(50mg，86.50μmol，1eq)溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(2mL)，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS和HPLC显示反应完毕。反应液直接浓缩。粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系，色谱柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：20％-40％，12min)，得到化合物13。MS(ESI)m/s：522.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.93(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，4.29(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(t，J＝8.0Hz，2H)，2.47-2.45(m，2H)，2.24-2.22(m，2H)，2.09-2.07(m，2H)，1.65-1.60(m，1H)，1.54-1.51(m，2H)，1.35(s，3H)，1.24-1.23(m，4H).
实施例14
合成路线：
第一步
将化合物14-1(124.74mg，1.10mmol，2eq)，三乙胺(167.43mg，1.65mmol，230.30μL，3eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在氮气保护下0℃加入溶于二氯甲烷(5mL)的化合物11-7(0.16g，551.54μmol，1eq)。反应在25℃搅拌16小时。LCMS显示化合物11-7消耗完全，有化合物14-2生成。反应液用水20mL淬灭后二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物14-2。MS(ESI)m/s：367.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.53(d，J＝9.6Hz，1H)，4.38-4.25(m，2H)，3.85(s，3H)，3.15-3.10(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)，1.45-1.42(m，4H).
第二步
将化合物14-2(0.19g，518.11μmol，1eq)溶于甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)，水(5mL)，随后加入一水合氢氧化锂(65.22mg，1.55mmol，3eq)。反应在25℃搅拌2小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)显示化合物14-2消耗完全，有新点生成。反应液用1M盐酸调至pH＝1～3，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物14-3。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝4.76-4.69(m，1H)，4.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.56-2.49(m，2H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H).
第三步
将化合物14-3(0.1g，283.53μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在氮气保护下0℃加入草酰氯(71.98mg，567.07μmol，49.64μL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(2.07mg，28.35μmol，2.18μL，0.1eq)。反应在25℃搅拌0.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物14-3消耗完全，有新点生成。反应液直接减压浓缩得到化合物14-4。
第四步
将化合物14-5(69.28mg，538.88μmol，2eq)，三乙胺(81.79mg，808.32μmol，112.51μL，3eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在氮气保护0℃加入化合物14-4(0.1g，269.44μmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液。反应升温至25℃搅拌1小时。LCMS和HPLC确认化合物14-4消耗完全，有化合物14生成。反应液倒入20mL水中淬灭，二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经制备型HPLC(中性，色谱柱：Waters Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：37％-57％，10.5min)纯化处理，得到化合物14。MS(ESI)m/s：463.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.37(s，1H)，9.45(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13-3.10(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例15
合成路线：
第一步
将化合物15-1(1.5g，7.07mmol，1eq)，三乙胺(1.07g，10.60mmol，1.48mL，1.5eq)，苄醇(1.53g，14.13mmol，1.47mL，2eq)加入甲苯(15mL)中，随后加入叠氮磷酸二苯酯(2.33g，8.48mmol，1.84mL，1.2eq)。反应在110℃搅拌16小时。LCMS确认化合物15-1消耗完全，有化合物15-2生成；TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示有新点生成。反应液倒入饱和氯化铵溶液(30mL)中淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1，V/V)得到化合物15-2。MS(ESI)m/s：318.1[M+H]+。
第二步
将湿钯碳(1g，10％纯度)溶于甲醇(20mL)，随后加入化合物15-2(2g，6.30mmol，1eq)。反应在H2(50Psi)保护下25℃搅拌16小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物15-2消耗完全，有新点生成。反应液过滤后加入盐酸甲醇(4mol/L，50mL)搅拌0.5小时，减压浓缩得到化合物15-3。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝3.65(s，3H)，1.99-1.81(m，12H).
第三步
在一个干燥的小瓶中将化合物1-3(15g，90.81mmol，1eq)和化合物1-9(17.59g，136.21mmol，1.5eq)溶于甲苯(450mL)，0℃下缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(1mol/L，181.61mL，2eq)，反应在25℃搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物1-3反应完全。将反应液倒入饱和氯化铵(200mL)中，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1，V/V)得到化合物15-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.70-7.66(m，2H)，7.13-7.11(m，1H)，7.02-7.00(m，1H)，6.54(d，J＝2.8Hz，1H)，6.48(d，J＝2.8Hz，1H)，3.93(t，J＝7.6Hz，2H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H).
第四步
将化合物15-4(12g，45.76mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后加入草酰氯单甲酯(11.21g，91.51mmol，8.43mL，2eq)，反应在25℃下反应16小时。LCMS显示化合物15-4反应完全，有化合物15-5产生。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1，V/V)。得到化合物15-5。MS(ESI)m/s：349.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.74-7.69(m，3H)，7.16-7.09(m，2H)，4.39(t，J＝7.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.21(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.55(m，2H).
第五步
将化合物15-5(5.37g，15.42mmol，1eq)溶于醋酸(110mL)中，然后加入N-氯代琥珀亚胺(3.29g，24.67mmol，1.6eq)，反应在40℃反应16小时。LCMS显示有化合物15-6产生。将反应液倒入水(200mL)中，乙酸乙酯萃取(200mL*3)，有机相依次用饱和碳酸氢钠(1000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶5，V/V)得到化合物15-6。MS(ESI)m/s：383.0[M+H]+。
第六步
将化合物15-6(6.6g，17.24mmol，1eq)溶于四氢呋喃(40mL)，乙醇(40mL)和水(40mL)中并加入一水合氢氧化锂(2.17g，51.73mmol，3eq)，反应在40℃搅拌1个小时。LCMS显示反应完毕。减压浓缩除去溶剂后加水(100mL)稀释并用乙酸乙酯洗涤(30mL*2)，水相用0.5M稀盐酸调至pH＝1后直接过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)打浆洗涤并过滤，滤饼减压浓缩。得到化合物15-7。MS(ESI)m/s：369.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝7.78-7.73(m，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，4.40-4.39(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.63-2.54(m，2H).
第七步
将化合物15-7(1.1g，2.98mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护0℃下滴加草酰氯(757.34mg，5.97mmol，522.30μL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(21.80mg，298.33μmol，22.95μL，0.1eq)，反应在25℃搅拌0.5个小时。LCMS显示反应完毕，反应液直接减压浓缩得到化合物15-8。
第八步
将化合物15-3(170.24mg，774.86μmol，1.5eq，HCl)，三乙胺(156.82mg，1.55mmol，215.70μL，3eq)溶于二氯甲烷(10mL)，随后在氮气保护下0℃加入化合物15-8(0.2g，516.58μmol，1eq)的二氯甲烷(10mL)溶液。反应在30℃搅拌16小时。LCMS确认化合物15-8消耗完全，有化合物15-9生成。将反应液倒入1M稀盐酸(20mL)中稀释，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物15-9。MS(ESI)m/s：534.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.48(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，4.32(t，J＝7.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.26(t，J＝8.0Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2.07-1.97(m，12H).
第九步
将化合物15-9(0.3g，561.85μmol，1eq)溶于水(3mL)，二甲基亚砜(6mL)，随后加入一水合氢氧化锂(70.73mg，1.69mmol，3eq)。反应在30℃搅拌2小时。LCMS和HPLC确认反应完全。反应液过滤后收集滤液。滤液经制备型HPLC(中性)(色谱柱：Xtimate C18150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：5％-50％，20min)纯化处理，得到化合物15。MS(ESI)m/s：518.2[M-H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.92(s，1H)，8.35(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，4.26(t，J＝7.0Hz，2H)，3.07(t，J＝7.4Hz，2H)，2.45-2.42(m，2H)，1.92-1.75(m，12H).
实施例16
合成路线：
第一步
将化合物16-1(1g，11.22mmol，1.01mL，1eq)，1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(3.42g，22.45mmol，3.38mL，2eq)加到无水二氯甲烷(10mL)中，随后将化合物16-2(1.73g，13.47mmol，1.2eq)加到反应体系中，该反应在45℃搅拌12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物16-1反应结束，将反应液倒入饱和氯化铵溶液中(20mL)，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至5∶1，V/V)得到化合物16-3。
第二步
将雷尼镍(266.67mg，3.11mmol，1.69eq)加到氢化瓶中，用乙醇淋洗(10mL*2)，加入乙醇(5mL)和化合物16-3(0.4g，1.84mmol，1eq)，在25℃于氢气(50Psi)下搅拌4小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物16-3反应结束，有新点生成。反应液直接过滤，滤液减压浓缩。得到化合物16-4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.21(t，J＝8.0Hz，2H)，1.49(t，J＝8.0Hz，2H)，1.39(s，9H)，0.96(s，6H).
第三步
将化合物16-4(0.32g，1.71mmol，1.24eq)加到二氯甲烷(10mL)中，随后将三乙胺(697.62mg，6.89mmol，959.59μL，5eq)加到反应体系中，随后将反应降温到0℃，将化合物11-7(0.4g，1.38mmol，1eq)溶于无水二氯甲烷(10mL)，滴加到反应体系中。该反应在20℃反应1小时。LCMS显示反应结束。反应液用饱和氯化铵洗涤(10mL*3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到化合物16-5。MS(ESI)m/s：385.1[M+H-(t-Bu)]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.29(s，1H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.25-2.21(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.39(s，9H)，1.28(s，6H).
第四步
将化合物16-5(0.1g，226.80μmol，1eq)加到盛有四氢呋喃(3mL)，甲醇(3mL)和水(3mL)的瓶中，随后将一水合氢氧化锂(47.58mg，1.13mmol，5eq)加到反应体系中，该反应在25℃搅拌12小时。LCMS显示化合物16-5消耗完全。向反应液中加入水(20mL)，用1M盐酸调至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经过制备型HPLC(中性)(色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：15％-45％，10.5min)分离纯化得到化合物16-6。MS(ESI)m/s：371.1[M+H-(t-Bu)]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.50(s，1H)，8.26(s，1H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，2.43-2.41(m，2H)，2.26-2.22(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.40(s，9H)，1.29(s，6H).
第五步
将化合物16-6(20mg，46.85μmol，1eq)加到无水二氯甲烷(2mL)中，将反应降温到0℃，将草酰氯(11.89mg，93.70μmol，8.20μL，2eq)，N，N-2-甲基甲酰胺(3.42mg，46.85μmol，3.60μL，1eq)依次加入到反应体系中，该反应在0℃搅拌10分钟。取一滴反应液用1mL甲醇淬灭，LCMS显示化合物16-6反应结束，有新点生成。反应液直接减压浓缩得到化合物16-7。
第六步
将化合物1-9(18.14mg，140.52μmol，3eq)和三乙胺(23.70mg，234.21μmol，32.60μL，5eq)加到无水二氯甲烷(5mL)中，将反应降温到0℃，将化合物16-7(20.86mg，46.84μmol，1eq)溶于无水二氯甲烷(5mL)并滴加到该反应中，该反应在0℃反应1小时。LCMS显示化合物16-7反应结束。将反应液倒入饱和氯化铵中(10mL)，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物16-8，直接用于下一步。
MS(ESI)m/s：482.1[M+H-(t-Bu)]+
第七步
将化合物16-8(25.2mg，46.84μmol，1eq)加到无水二氯甲烷(2mL)中，随后将三乙胺(267.04mg，2.34mmol，173.41μL，50eq)加到反应体系中，该反应在25℃搅拌0.5小时。LCMS显示化合物16-8反应结束，有化合物16生成。反应液用水洗涤(20mL*2)，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经过制备型HPLC(中性)(色谱柱：XtimateC18150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：15％-35％，20min)纯化处理得到化合物16。
MS(ESI)m/s：482.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.97(s，1H)，8.49(s，1H)，7.57(d，J＝11.6Hz，1H)，7.43(s，2H)，4.28-4.26(m，2H)，3.07(m，2H)，2.25(m，4H)，1.94-1.92(m，2H)，1.38(s，6H).
实施例17
合成路线：
第一步
将化合物13-6经SFC分离(色谱柱：DAICELCHIRALCELOJ(250mm*30mm，10μm)；流动相[Neu-ETOH]；B％：30％-30％，9min)。得到化合物17-1(SFC保留时间1.16min)和得到化合物18-1(SFC保留时间1.7min)，SFC分析条件(色谱柱：大赛璐OJ-3型手性柱，规格0.46cmid*5cm；流动相：[A：二氧化碳，B：色谱乙醇(0.05％异丙胺)]；B％：5％-40％；流速：4毫升/分钟；4分钟；系统背压：100bar)。
化合物17-1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.00(s，1H)，4.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.14(t，J＝7.8Hz，2H)，2.52-2.48(m，2H)，2.31-2.28(d，J＝12.8Hz，2H)，2.14-2.12(d，J＝7.2Hz，2H)，1.76-1.74(m，1H)，1.74-1.67(m，2H)，1.48(s，3H)，1.44(s，9H)，1.42-1.38(m，2H)，1.35-1.18(m，2H)。
化合物18-1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.08(s，1H)，4.31(t，J＝7.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.12(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51-2.47(m，2H)，2.17-2.15(m，2H)，2.14-2.00(m，2H)，1.83-1.70(m，3H)，1.48(s，3H)，1.47-1.45(m，10H)，1.45-1.26(m，3H)。
第二步
在一个单口瓶中将化合物17-1(360.00mg，748.47μmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，甲醇(10mL)和水(10mL)并加入一水合氢氧化锂(157.03mg，3.74mmol，5eq)，反应在30℃搅拌16个小时。LCMS显示反应完全。反应液用0.5M稀盐酸调到至pH＝1，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物17-2。
MS(ESI)m/s：411.1[M+H-(t-Bu)]+
第三步
在一个干燥的小瓶中将17-2(330.00mg，706.71μmol，1eq)溶于二甲基甲酰胺(15mL)并加入三乙胺(214.54mg，2.12mmol，295.10μL，3eq)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(537.42mg，1.41mmol，2eq)和化合物1-9(182.48mg，1.41mmol，2eq)，氮气保护60℃反应搅拌16小时。LCMS显示反应完全。反应液加乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用0.5M稀盐酸洗涤(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1，V/V)，得到化合物17-3。MS(ESI)m/s：578.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.48(d，7.6Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.20(s，1H)，4.33(t，J＝7.6Hz，2H)，3.26(t，J＝7.6Hz，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.32-2.30(m，2H)，1.78-1.67(m，5H)，1.48(s，3H)，1.45(s，9H)，1.41-1.38(m，2H)，1.37-1.17(m，2H).
第四步
在一个干燥的单口瓶中将化合物17-3(280mg，484.39μmol，1eq)溶于二氯甲烷(6mL)并加入三氟乙酸(4.62g，40.52mmol，3mL，83.65eq)，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS和HPLC显示反应完全。反应液减压浓缩。粗品经制备型HPLC(中性体系，色谱柱：WatersXbridge 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：16％-46％，10.5min)分离纯化，得到化合物17(色谱柱：大赛璐AS-3型手性柱，规格0.46cm id x10cm；流动相：[A：二氧化碳，B：色谱乙醇(0.05％异丙胺)]；B％：5％-40％；流速：4毫升/分钟；5分钟；系统背压：100bar)，SFC保留时间2.18min。MS(ESI)m/s：522.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.91(s，1H)，8.08(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，4.29(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.4Hz，2H)，2.46-2.45(m，2H)，2.23(d，J＝10.4Hz，2H)，2.07(d，J＝6.8Hz，2H)，1.63(s，1H)，1.50(d，J＝7.6Hz，2H)，1.34(s，3H)，1.29-1.20(m，4H).
实施例18
合成路线：
第一步
在一个单口瓶中将化合物18-1(550.00mg，1.14mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，水(10mL)和甲醇(10mL)并加入一水合氢氧化锂(239.91mg，5.72mmol，5eq)，反应在30℃继续搅拌16个小时。LCMS显示反应完全。反应液用0.5mol/L稀盐酸调至pH＝1，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物18-2。
MS(ESI)m/s：467.1[M+H]+
第二步
将化合物18-2溶于二甲基甲酰胺(15mL)，氮气保护30℃下加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(879.42mg，2.31mmol，2eq)和三乙胺(351.06mg，3.47mmol，482.89μL，3eq)，搅拌30分钟后加入化合物1-9(298.61mg，2.31mmol，2eq)，反应升到60℃继续搅拌15.5个小时。LCMS显示反应完全。反应倒入0.2mol/L稀盐酸(50mL)然后用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1，V/V)，得到化合物18-3。MS(ESI)m/s：578.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.48(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.27-7.11(m，2H)，6.25(s，1H)，4.32-4.30(m，2H)，3.25(t，J＝7.6Hz，2H)，2.55-2.50(m，2H)，2.18-2.15(m，3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.72-1.71(m，2H)，1.50(s，3H)，1.46(s，9H)，1.28-1.25(m，2H).
第三步
将化合物18-3溶于二氯甲烷(6mL)并加入三氟乙酸(4.62g，40.52mmol，3.00mL，78.07eq)，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS和HPLC显示反应完全。反应液减压浓缩。粗品经制备型HPLC(中性体系)(色谱柱：Waters Xbridge 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：16％-46％，10.5min)分离纯化，得到化合物18(色谱柱：大赛璐AS-3型手性柱，规格0.46cm id x 10cm；流动相：[A：二氧化碳，B：色谱乙醇(0.05％异丙胺)]；B％：5％-40％；流速：4毫升/分钟；5分钟；系统背压：100bar)，SFC保留时间2.40min。MS(ESI)m/s：522.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.90(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.45-7.38(m，2H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.48-2.44(m，2H)，2.15(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85(d，J＝12.8Hz，2H)，1.76-1.61(m，5H)，1.37(s，3H)，1.18-1.15(m，2H).
实施例19
合成路线：
第一步
将化合物19-1(65g，416.19mmol，1eq)和化合物19-2(32.29g，520.24mmol，29.09mL，1.25eq)溶于甲苯(1L)并加入化合物(7.17g，41.62mmol，0.1eq)，反应升到130℃搅拌48个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完全。反应液直接浓缩，粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1，V/V)，得到化合物19-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.95(s，4H)，3.68(s，3H)，2.37-2.35(m，1H)，1.93-1.91(m，2H)，1.82-1.76(m，4H)，1.58-1.54(m，2H).
第二步
将二异丙基乙胺(47.00g，464.46mmol，65.64mL，1.5eq)溶于四氢呋喃(800mL)，氮气保护-78℃下滴加正丁基锂(2.5M，185.79mL，1.5eq)，搅拌30分钟后滴加化合物19-3(62g，309.64mmol，1eq)溶于四氢呋喃(200mL)的溶液，再搅拌30分钟后滴加碘甲烷(65.93g，464.46mmol，28.91mL，1.5eq)，最后反应温度升到25℃搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完全。反应液倒入0.5M稀盐酸(500mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1，V/V)，得到化合物19-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.93(s，4H)，3.66(s，3H)，2.14-2.10(m，2H)，1.64-1.60(m，4H)，1.59-1.50(m，2H)，1.18(s，3H).
第三步
将化合物19-4(70g，326.71mmol，1eq)溶于四氢呋喃(150mL)，甲醇(150mL)，水(150mL)并加入氢氧化钾(91.66g，1.63mol，5eq)，反应在25℃继续搅拌16个小时。LCMS显示反应完全。反应液减压浓缩除去溶剂后加水(100mL)稀释，水相用乙酸乙酯洗涤(20mL*2)，水相用0.5M稀盐酸调至pH＝4，然后水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物19-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.92(s，4H)，2.13-2.08(m，2H)，1.67-1.64(m，4H)，1.55-1.50(m，2H)，1.23(s，3H).
第四步
将化合物19-5(54g，269.69mmol，1eq)溶于甲苯(500mL)并加入三乙胺(81.87g，809.07mmol，112.61mL，3eq)，叠氮化磷酸二苯酯(89.06g，323.63mmol，70.13mL，1.2eq)，苯甲醇(35.00g，323.63mmol，33.65mL，1.2eq)，氮气保护100℃搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完全。反应液倒入水中(500mL)，水相用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1，V/V)，得到化合物19-6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.27(m，5H)，5.05(s，1H)，4.69(s，2H)，3.95(s，4H)，2.04(s，2H)，1.68-1.59(m，6H)，1.40-1.37(m，3H).
第五步
将化合物19-6(80g，261.98mmol，1eq)溶于四氢呋喃(1L)并加入盐酸(2M，1L，7.63eq)，反应在50℃搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完全。反应液减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1至5∶1，V/V)，得到化合物19-7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40-7.29(m，5H)，5.09(s，2H)，4.87(s，1H)，2.45-2.38(m，4H)，2.31-2.27(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，146(s，3H).
第六步
将化合物19-8(13.16g，38.27mmol，2eq，HCl)溶于四氢呋喃(100mL)，氮气保护-10℃下加叔丁醇钾(4.29g，38.27mmol，2eq)，反应在-10℃搅拌1个小时后将化合物19-7(5g，19.13mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)的溶液滴加到上述反应液，25℃搅拌2个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完全。反应液加乙酸乙酯(500mL)稀释后过滤，母液减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1，V/V)，得到化合物19-9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.27(m，5H)，5.78(s，1H)，5.07(s，2H)，4.67(s，1H)，4.55(s，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.04-1.93(m，5H)，1.47-1.44(m，2H)，1.36(s，3H).
第七步
将化合物19-9(4g，13.82mmol，1eq)溶于四氢呋喃(6.5mL)，0℃下滴加盐酸(6M，3.23mL，1.4eq)，反应在0℃搅拌1个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完全。反应液加水(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物19-10。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.65(d，J＝17.2Hz，2H)，7.37-7.27(m，5H)，5.06(s，2H)，4.61(d，J＝56.4Hz，1H)，2.33-2.21(m，2H)，1.87-1.81(m，3H)，1.80-1.68(m，2H)，1.37(s，3H).
第八步
将化合物19-10(1.8g，6.54mmol，1eq)溶于叔丁醇(27mL)和异戊烯(2.58g，36.74mmol，3.89mL，5.62eq)，0℃下慢慢加磷酸二氢钠(831.41mg，6.93mmol，1.06eq)和亚氯酸钠(709.48mg，7.84mmol，1.2eq)的水(36mL)溶液，反应在0℃搅拌10分钟。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完全。反应液加水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1，V/V)，得到化合物19-11。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.27(m，5H)，5.06(s，2H)，4.65(d，J＝4.0Hz，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.20-2.17(m，1H)，1.88-1.66(m，6H)，1.36-1.31(m，3H).
第九步
将化合物19-11(1.7g，5.84mmol，1eq)溶于二氯甲烷(15mL)，氮气保护0℃下滴加草酰氯(1.48g，11.67mmol，1.02mL，2eq)和二甲基甲酰胺(42.65mg，583.51μmol，44.89μL，0.1eq)，反应在25℃搅拌1个小时后减压浓缩，粗品用二氯甲烷(5mL)溶解后慢慢滴加到叔丁醇(4.32g，58.35mmol，5.58mL，10eq)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。反应在50℃继续搅拌16个小时。LCMS显示反应完全。反应液直接减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1，V/V)，得到化合物19-12。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.27(m，5H)，5.05(s，2H)，4.64(d，J＝14.8Hz，1H)，2.27-2.14(m，2H)，1.82-1.64(m，6H)，1.44(d，J＝3.2Hz，9H)，1.36-1.31(m，3H).
第十步
向氢化瓶中加入湿钯碳(200mg，10％含量)，甲醇(20mL)和化合物19-12(1g，2.88mmol，1eq)，氢气置换3次，在25℃下氢气(50Psi)反应体系搅拌16个小时。反应液过滤后减压浓缩，得到化合物19-13。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝2.18-2.15(m，2H)，1.79-1.55(m，4H)，1.45(d，J＝2.4，Hz，9H)，1.43-1.37(m，2H)，1.12(s，3H).
第十一步
将化合物19-13(294.13mg，1.38mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)并加入三乙胺(418.57mg，4.14mmol，575.76μL，3eq)，氮气保护0℃下滴加化合物11-7(400mg，1.38mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS显示反应完全。反应液倒入稀盐酸(0.5mol/L，50mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物19-14。
MS(ESI)m/z：467.2[M+H]+
第十二步
将化合物19-14(700mg，1.50mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，甲醇(10mL)和水(10mL)并加入一水合氢氧化锂(188.70mg，4.50mmol，3eq)，反应在25℃搅拌16个小时。LCMS检测反应完全。反应液减压浓缩除去溶剂，水相用0.5mol/L稀盐酸调至pH＝1，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物19-15。MS(ESI)m/z：453.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝4.39-4.33(m，2H)，3.31-3.11(m，2H)，2.53-2.49(m，2H)，2.38-2.35(m，2H)，1.88-1.70(m，6H)，1.46-1.29(m，13H).
第十三步
将化合物19-15(470mg，1.04mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护0℃下滴加草酰氯(263.43mg，2.08mmol，181.68μL，2eq)和二甲基甲酰胺(7.58mg，103.77μmol，7.98μL，0.1eq)，反应在25℃搅拌30分钟。取1mL反应液加甲醇淬灭后LCMS检测显示反应完全。反应液直接减压浓缩，得到化合物19-16。
第十四步
将化合物1-9(273.90mg，2.12mmol，2eq)溶于二氯甲烷(20mL)并加入三乙胺(322.01mg，3.18mmol，442.92μL，3eq)，氮气保护0℃下滴加化合物19-16(500mg，1.06mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液，反应在25℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全。反应液倒入稀盐酸(0.5mol/L，50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，粗品经prep-TLC分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)得到化合物19-17(Rf＝0.35)和化合物20-1(Rf＝0.32)。
化合物19-17：MS(ESI)m/z：508.1[M+H-(t-Bu)]+。
化合物20-1：MS(ESI)m/z：508.1[M+H-(t-Bu)]+。
第十五步
将化合无19-17(90mg，159.57umol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)并加入三氟乙酸(363.88mg，3.19mmol，236.29μL，20eq)，反应在25℃搅拌1小时。LCMS和HPLC显示反应完全。反应液减压浓缩，粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系)(色谱柱：Waters Xbridge150mm*25mm 5μm流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：23％-43％，10.5min)。得到化合物19(色谱柱：大赛璐AS-3型手性柱，规格0.46cm id x 10cm；流动相：[A：二氧化碳，B：色谱乙醇(0.05％异丙胺)]；B％：5％-40％；流速：4毫升/分钟；5分钟；系统背压：100bar)，SFC保留时间2.44min。MS(ESI)m/z：508.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，4.29(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.22(d，J＝12.8Hz，2H)，2.11(s，1H)，1.63-1.58(m，4H)，1.34(s，3H)，1.29-1.23(m，2H).
实施例20
合成路线：
将化合物20-1(140mg，248.22μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)并加入三氟乙酸(566.04mg，4.96mmol，367.56μL，20eq)，反应在25℃搅拌1小时。LCMS和HPLC显示反应完全。反应液减压浓缩，粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系)(色谱柱：Waters Xbridge150mm*25mm5μm流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％：18％-38％，10.5min)。得到化合物20(色谱柱：大赛璐AS-3型手性柱，规格0.46cm id x 10cm；流动相：[A：二氧化碳，B：色谱乙醇(0.05％异丙胺)]；B％：5％-40％；流速：4毫升/分钟；5分钟；系统背压：100bar)，SFC保留时间2.20min。MS(ESI)m/z：508.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.95(s，1H)，8.30(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.24(s，1H)，1.83-1.74(m，6H)，1.59-1.55(m，2H)，1.36(s，3H).
实施例21
合成路线：
第一步
将化合物13-2(3.63g，14.38mmol，2.2eq)溶于四氢呋喃(20mL)，氮气保护0℃下慢慢加入氢化钠(784.48mg，19.61mmol，60％纯度，3eq)，搅拌30分钟后将化合物19-10(1.8g，6.54mmol，1eq)溶于THF(20mL)的溶液慢慢滴加到上述反应液，反应升到25℃搅拌1个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完毕。反应液倒入0.5mol/L稀盐酸(10mL)，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至10∶1，V/V)得到化合物21-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.33(m，5H)，6.83-6.77(m，1H)，5.75-5.69(m，1H)，5.06(s，2H)，4.71-4.53(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，1.87-1.82(m，1H)，1.76-1.71(m，2H)，1.63(s，2H)，1.49(s，9H)，1.38-1.32(m，4H).
第二步
在氢化瓶中将钯碳(200mg，10％含量)溶于甲醇(30mL)并加入化合物21-1(2g，5.35mmol，1eq)，氢气置换3次，在25℃温度氢气(50Psi)压力下搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完毕。反应液过滤并减压浓缩得到化合物21-2。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝2.27-2.22(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，1.44(s，9H)，1.39-1.36(m，2H)，1.24-1.18(m，2H)，1.13-1.11(m，4H).
第三步
将化合物21-2(332.81mg，1.38mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)并加入三乙胺(418.57mg，4.14mmol，575.76μL，3eq)，氮气保护0℃下滴加化合物11-7(400mg，1.38mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS显示反应完毕。反应液倒入0.5mol/L稀盐酸(50mL)，水相用二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩得到化合物21-3。
MS(ESI)m/s：439.2[M+H-(t-Bu)]+。
第四步
将化合物21-3(700mg，1.41mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，甲醇(10mL)和水(10mL)并加入一水合氢氧化锂(178.01mg，4.24mmol，3eq)，反应在25℃搅拌16个小时。LCMS显示反应完毕。反应液减压浓缩除去溶剂，水相用0.5mol/L稀盐酸调至pH＝1，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。得到化合物21-4。
MS(ESI)m/s：425.1[M+H-(t-Bu)]+
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.39-4.33(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.32-2.23(m，3H)，2.03-2.00(m，1H)，1.81-1.55(m，2H)，1.58-1.52(m，6H)，1.44(s，9H)，1.30-1.27(m，4H).
第五步
将化合物21-4(570mg，1.19mmol，1eq)溶于二氯甲烷(30mL)，氮气保护0℃下滴加草酰氯(300.84mg，2.37mmol，207.48μL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(8.66mg，118.51μmol，9.12μL，0.1eq)，反应在25℃搅拌30分钟。取两滴反应液加甲醇淬灭，LCMS显示反应完毕。反应液直接减压浓缩得到化合物21-5。
第六步
将化合物1-9(310.21mg，2.40mmol，2eq)溶于二氯甲烷(20mL)并加入三乙胺(364.70mg，3.60mmol，501.65μL，3eq)，氮气保护0℃下滴加化合物21-5(600mg，1.20mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液，反应在25℃搅拌1个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LCMS显示反应完毕。反应液倒入稀盐酸(0.5mol/L，50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经prep-TLC分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)得到化合物21-6(Rf＝0.35)和化合物22-1(Rf＝0.32)。
化合物21-6：MS(ESI)m/s：536.2[M+H-(t-Bu)]+。
化合物21-6：MS(ESI)m/s：536.2[M+H-(t-Bu)]+。
第七步
将化合物21-6(70mg，118.23μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)并加入三氟乙酸(269.61mg，2.36mmol，175.07μL，20eq)，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS和HPLC显示反应完毕。反应液减压浓缩。粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系，色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：10％-50％，20min)。得到化合物21(色谱柱：大赛璐OJ-3型手性柱，规格0.46cm id x 5cm；流动相：[A：二氧化碳，B：色谱乙醇(0.05％异丙胺)]；B％：5％-40％；流速：4毫升/分钟；3分钟；系统背压：100bar)，SFC保留时间1.27min。MS(ESI)m/s：536.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.93(s，1H)，8.09(s，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，4.31-4.28(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，2.23-2.20(m，4H)，1.50-1.41(m，4H)，1.34(s，3H)，1.24-1.19(m，5H).
实施例22
合成路线：
将化合物22-1(80mg，135.12μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)并加入三氟乙酸(308.12mg，2.70mmol，200.08μL，20eq)，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS和HPLC显示反应完毕。反应液减压浓缩。粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系，色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：10％-50％，20min)。得到化合物22(色谱柱：大赛璐OJ-3型手性柱，规格0.46cm id x 5cm；流动相：[A：二氧化碳，B：色谱乙醇(0.05％异丙胺)]；B％：5％-40％；流速：4毫升/分钟；3分钟；系统背压：100bar)，SFC保留时间1.39min。MS(ESI)m/s：536.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.92(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，4.29-4.25(m，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.47-2.44(m，2H)，2.19-2.15(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.69-1.59(m，4H)，1.45-1.43(m，2H)，1.36(s，3H)，1.17(s，1H)，1.09-1.06(m，2H).
实施例23
合成路线：
第一步
将化合物23-1(5g，35.16mmol，1eq)溶于四氯化碳(50mL)中，然后加入N-溴代琥珀亚胺(7.51g，42.20mmol，1.2eq)和偶氮二异丁腈(1.73g，10.55mmol，0.3eq)。该反应液升温至90℃搅拌12小时，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物23-1少量剩余且有新点生成。将反应液冷却至室温后加入(50mL)水搅拌，静置分出有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，残余物通过过柱机COMBI-FLASH分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至15∶1，V/V)分离纯化，得到化合物23-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.95-6.88(m，1H)，5.99(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，4.02(t，J＝3.8Hz，2H)，1.52(s，9H).
第二步
将化合物23-2(1.60g，17.91mmol，1.61mL，1.1eq)溶于甲醇(50mL)中，氮气保护在26℃下加入四三苯基膦钯(940.79mg，814.14μmol，0.05eq)，甲醇钠(967.63mg，17.91mmol，1.1eq)和化合物16-1(3.6g，16.28mmol，1eq)。该反应混合液升温至60℃搅拌12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物23-2反应完全且有新点生成。将反应液倒入水(100mL)中然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相依次用饱和氯化钠水溶液(100mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物经过柱机COMBI-FLASH分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1，V/V)，得到化合物23-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.71-6.63(m，1H)，5.86-5.82(m，1H)，2.78(dd，J＝1.2，1.2Hz，2H)，1.61(s，6H)，1.48(s，9H).
第三步
在干燥的氢化瓶中加入化合物23-3(200mg，872.33μmol，1eq)和乙醇(10mL)，在氮气保护下加入雷尼镍(200mg，2.33mmol，2.68eq)，氢气置换。该反应在50℃氢气(50psi)压力下搅拌反应12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示原料转化完全且有新点产生。反应液经硅藻土过滤，再用乙醇(20mL)洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物23-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.22(t，J＝7.4Hz，2H)，1.55-1.52(m，2H))，1.31(s，9H)，1.30-1.28(m，2H)，1.03(s，6H).
第四步
在26℃下将化合物23-4(150mg，745.61μmol，7.21e-1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中加入碳酸氢钠(434.37mg，5.17mmol，201.10μL，5eq)，搅拌下慢慢滴加化合物11-7(300mg，1.03mmol，1eq)和二氯甲烷(5mL)的混合液。滴加完毕，该反应在26℃下搅拌0.5小时。LCMS显示有化合物23-5生成。搅拌下向反应中加入(10mL)水，静置分液得到有机相。分出的水相用二氯甲烷(10mL*1)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经过主机COMBI-FLASH分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至2∶1，V/V)，得到化合物23-5。MS(ESI)m/z：477.1[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.11(s，1H)，4.24(t，J＝7.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.43-2.40(m，2H)，2.17(t，J＝7.0Hz，2H)，1.70-1.69(m，2H)，1.57-1.55(m，2H)，1.37(s，9H)，1.36(s，6H).
第五步
将化合物23-5(480mg，1.06mmol，1eq)溶于四氢呋喃(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)中，加入一水合氢氧化锂(221.37mg，5.28mmol，5eq)。该反应混合液在50℃搅拌1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入的2.0mol/L硫酸氢钾水溶液直至pH＝5，混合液用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物23-6。MS(ESI)m/z：463.3[M+Na]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.19(t，J＝7.0Hz，2H)，3.22(s，1H)，3.01(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38-2.36(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.51-1.49(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，15H).
第六步
将化合物23-6(100mg，226.80μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入草酰氯(57.57mg，453.60μmol，39.71μL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(1.66mg，22.68μmol，1.75μL，0.1eq)，加料完毕，该反应升温至26℃搅拌0.5小时。取少量反应液加入到1mL甲醇中淬灭，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示原料消耗完全，有新点产生。该反应直接减压浓缩，得到化合物23-7。
第七步
将化合物1-9(56.21mg，435.39μmol，2eq)溶于二氯甲烷(5mL)中加入碳酸氢钠(91.44mg，1.09mmol，42.33μL，5eq)，在26℃下滴加化合物23-7(100mg，217.69μmol，1eq)和二氯甲烷(5mL)的混合液。滴加完毕，该反应保持在26℃搅拌0.5小时。LCMS监测显示反应完全。搅拌下向反应中加入(10mL)水，静置分液得二氯甲烷相，水相用二氯甲烷(10mL*1)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩，得到化合物23-8。MS(ESI)m/z：574.4[M+Na]+。
第八步
将化合物23-8(150mg，271.73μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，在26℃下加入三氟乙酸(309.84mg，2.72mmol，201.19μL，10eq)，添加完毕，该反应在26℃下搅拌0.5小时。LCMS监测显示反应完全。该反应直接减压浓缩，粗品用制备型HPLC分离纯化(色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％：47％-77％，7min)，得到化合物23。MS(ESI)m/z：518.3[M+Na]+。
1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.04(brs，1H)，9.93(s，1H)，8.30(s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47-2.45(m，2H)，2.19(t，J＝7.2Hz，2H)，1.68(t，J＝8.2Hz，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.32(s，6H).
实施例24
合成路线：
第一步
将化合物13-2(25g，99.11mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，然后加入氢化钠(5.95g，148.67mmol，60％纯度，1.5eq)，反应在0℃反应1小时，然后加入化合物24-1(22.23g，198.22mmol，2eq)，反应在25℃反应1小时。LCMS显示化合物24-1反应完全，有化合物24-2产生。将反应液倒入500mL的饱和氯化铵中，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1，V/V)得到化合物24-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.77(s，1H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，2.52-2.47(m，4H)，1.49(s，9H).
第二步
将化合物24-2(6g，28.53mmol，1eq)溶于乙醇(20mL)中，然后加入湿钯碳(0.2g，28.53mmol，10％含量，1eq)反应25℃在H2(15psi)压力条件下反应1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物24-2反应完全。将反应液直接过滤得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1，V/V)。得到化合物24-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.45(s，1H)，2.40-2.37(m，4H)，2.23(s，3H)，2.07-2.06(m，3H)，1.47(s，9H).
第三步
将四异丙基钛(4.50g，15.83mmol，4.67mL，1.2eq)溶于氨气/甲醇(7M，7.54mL，4eq)中，然后加入化合物24-3(2.8g，13.19mmol，1eq)，反应在25℃反应2小时，然后降温到-5℃，加入化合物24-4(1.37g，13.85mmol，1.73mL，1.05eq)，反应在25℃反应14小时。HPLC显示化合物24-3反应完全。将反应液中加入水(5mL)中，搅拌0.5小时后过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1，V/V)。得到化合物24-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.19-2.06(m，2H)，2.06-2.03(m，2H)，1.86-1.82(m，5H)，1.60-1.53(m，2H)，1.52(s，9H)，1.45-1.38(m，2H).
第四步
将化合物24-5(1.23g，5.17mmol，1.5eq)，三乙胺(1.05g，10.34mmol，1.44mL，3eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在氮气保护下0℃加入化合物11-7(1g，3.45mmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液。反应升温至30℃搅拌1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物11-7消耗完全，有新点生成。LCMS确认有化合物24-6生成。反应液用水(30mL)淬灭后二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至2∶1，V/V)纯化处理得到化合物24-6。MS(ESI)m/s：436.0[M+H-(t-Bu)]+。
第五步
将化合物24-6(1g，2.03mmol，1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，水(5mL)，随后加入一水合氢氧化锂(255.87mg，6.10mmol，3eq)。反应在30℃搅拌16小时。LCMS显示化合物24-6消耗完全，有化合物24-7生成。反应液用1.0mol/L稀盐酸调至pH＝3-5，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到化合物24-7。MS(ESI)m/s：476.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(δ＝12.43(br s，1H)，9.40(s，1H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45-2.40(m，4H)，2.15(d，J＝6.4Hz，2H)，1.91(s，1H)，1.79(d，J＝12.8Hz，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.41(s，9H)，1.31-1.23(m，2H).
第六步
将化合物24-7(0.4g，836.93μmol，1eq)，三乙胺(127.03mg，1.26mmol，174.74μL，1.5eq)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(381.87mg，1.00mmol，1.2eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，25℃搅拌0.5小时后加入化合物1-9(324.16mg，2.51mmol，3eq)。反应升温至60℃搅拌5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物24-7消耗完全，有新点生成；LCMS显示有化合物24-8生成。反应液用水(30mL)淬灭后乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至2∶1，V/V)得到化合物24-8。MS(ESI)m/s：587.1[M-H]-。
第七步
将化合物24-8(0.3g，509.31μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入三氟乙酸(5mL)。反应在30℃搅拌1小时。LCMS和HPLC)显示反应完全。反应液用水(0.1mL)淬灭后过滤。滤液经制备型HPLC(中性)(色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：10％-50％，20min)纯化处理得到化合物24。MS(ESI)m/s：531.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.96(s，1H)，9.45(br s，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，2.53-2.52(m，2H)，2.46-2.41(m，2H)，2.15(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(br s，1H)，1.65-1.59(m，2H)，1.29-1.20(m，2H).
实施例25
合成路线：
第一步
将化合物18-2(500mg，1.07mmol，1eq)溶于二氯甲烷(20mL)，氮气保护0℃下滴加草酰氯(271.83mg，2.14mmol，187.47μL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(7.83mg，107.08μmol，8.24μL，0.1eq)，反应在25℃搅拌1个小时。取两滴反应液加甲醇淬灭，LCMS显示反应完毕。反应液减压浓缩得到化合物25-1。
第二步
将化合物25-1溶于二氯甲烷(15mL)并加入TEA(312.70mg，3.09mmol，430.12μL，3eq)，氮气保护0℃下滴加化合物25-2(500.00mg，1.03mmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS显示反应完毕。反应液倒入0.5mol/L稀盐酸(50mL)，水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至4∶1，V/V)得到化合物25-3。MS(ESI)m/s：540.1[M+H-(t-Bu)]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.47(s，1H)，7.38-7.34(m，2H)，6.23(s，1H)，4.35-4.31(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.52-2.49(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.93-1.81(m，3H)，1.80-1.71(m，2H)，1.55(s，3H)，1.50-1.45(m，9H)，1.32-1.26(m，2H).
第三步
将化合物25-3(100.00mg，167.78μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)并加入三氟乙酸(382.59mg，3.36mmol，248.44μL，20eq)，反应在25℃搅拌1个小时。LCMS和HPLC显示反应完毕。反应液减压浓缩。粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系，色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：10％-50％，20min)得到化合物25。MS(ESI)m/s：540.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.99(s，1H)，8.29(s，1H)，7.65-7.57(m，2H)，4.30-4.26(m，2H)，3.09-3.05(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.75-1.61(m，5H)，1.35(s，3H)，1.21-1.16(m.2H).
实施例26
合成路线：
第一步
将化合物24-7(0.3g，627.70μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在氮气保护下0℃加入草酰氯(159.34mg，1.26mmol，109.89μL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(4.59mg，62.77μmol，4.83μL，0.1eq)。反应升温至30℃搅拌0.5小时。LCMS确认反应完全。反应液减压浓缩得到化合物26-1，直接用于下一步。
第二步
将化合物25-2(133.35mg，906.56μmol，1.5eq)三乙胺(183.47mg，1.81mmol，252.36μL，3eq)溶于二氯甲烷(5mL)，随后在氮气保护下0℃加入化合物26-1(0.3g，604.37μmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应升温至30℃搅拌1小时。LCMS和HPLC确认反应完全。反应液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经制备型HPLC(HCl体系，色谱柱：Xtimate C18 100mm*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：50％-75％，10min)分离纯化得到化合物26-2。MS(ESI)m/s：605.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.07(s，1H)，9.46(s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.47-2.44(m，1H)，2.42-2.41(m，2H)，2.15(d，J＝6.8Hz，2H)，1.80(d，J＝12.8Hz，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.41(s，9H)，1.32-1.23(m，2H).
第三步
将化合物26-2(15mg，24.71μmol，1eq)溶于二氯甲烷(2mL)，随后加入三氟乙酸(2mL)。反应在30℃搅拌0.5小时。LCMS和HPLC确认反应完全。反应液减压浓缩得到残余物。残余物经制备型HPLC(中性，色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：5％-50％，20min)分离纯化得到化合物26。MS(ESI)m/s：549.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.06(s，1H)，9.46(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，4.30(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.52-2.51(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.17(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83(d，J＝13.6Hz，2H)，1.75(br s，1H)，1.65-1.59(m，2H)，1.30-1.24(m，2H).
实施例27
合成路线：
第一步
将化合物13-1(20g，224.48mmol，20.16mL，1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，然后加入化合物27-1(23.19g，269.38mmol，24.26mL，1.2eq)和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(68.35g，448.97mmol，67.67mL，2eq)，反应在45℃搅拌12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示有化合物27-2产生。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，然后用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品化合物。粗品化合物用柱层析分离纯化(100-200目硅胶，梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至5∶1，V/V)。得到化合物27-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.69(s，3H)，2.35-2.32(m，2H)，2.29-2.26(m，2H)，1.60(s，6H).
第二步
氮气保护下，在一个干燥的瓶子中将化合物27-2(18g，102.75mmol，1eq)溶于四氢呋喃(1L)，0℃下慢慢加入四氢铝锂(2.14g，56.51mmol，0.55eq)，反应慢慢升到25℃搅拌1个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完毕。搅拌下向反应液中慢慢滴加酒石酸钾钠饱和溶液(9mL)后过滤，滤液直接减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，V/V)。得到化合物27-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.68-3.63(m，2H)，2.04-1.97(m，2H)，1.59(s，6H)，1.55-1.51(m，2H).
第三步
在一个干燥的小瓶中将化合物27-3(2g，13.59mmol，1eq)溶于二氯甲烷(50mL)，氮气保护0℃下加入氯铬酸吡啶鎓盐(4.39g，20.38mmol，1.5eq)，反应在25℃搅拌1个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完毕。反应液加水(20mL)淬灭后用二氯甲烷萃取(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)，得到化合物27-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.78(s，1H)，2.52-2.49(m，2H)，2.25-2.23(m，2H)，1.60(s，6H).
第四步
在一个干燥的瓶子中将化合物13-2(2.68g，10.61mmol，2.2eq)溶于四氢呋喃(15mL)，氮气保护0℃下加氢化钠(578.69mg，14.47mmol，60％纯度，3eq)，搅拌30分钟后加入化合物27-4(700mg，4.82mmol，1eq)溶于四氢呋喃(5mL)的溶液，反应在25℃搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完毕。反应液倒入稀盐酸(0.5mol/L，20mL)中，水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1，V/V)。得到化合物27-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.83-6.76(m，1H)，5.77(d，J＝15.6Hz，1H)，2.16-2.06(m，2H)，2.05-2.04(m，2H)，1.60(s，6H)，1.48(s，9H)
第五步
氩气流微吹下，在一个氢化瓶中将钯碳(150mg，10％纯度)加入，然后沿瓶壁慢慢加入甲醇(20mL)，然后加入化合物27-5(800mg，3.29mmol，1eq)，氢气置换3次后，在氢气保护下(50Psi)20℃搅拌2个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完毕。反应液直接过滤并减压浓缩。得到化合物27-6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.22(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60-1.57(m，2H)，1.44(s，9H)，1.37-1.28(m，4H)，1.10(s，6H).
第六步
将化合物1-3(20g，121.07mmol，1eq)，化合物25-2(26.71g，181.61mmol，1.5eq)溶于甲苯(300mL)，随后在氮气保护下0℃加入六甲基二硅基胺基锂(1mol/L，242.15mL，2eq)。反应升温至25℃搅拌16小时。TLC确认化合物1-3消耗完全，有新点生成。LCMS确认化合物1-3消耗完全，有化合物27-7生成。反应液倒入饱和氯化铵溶液(500mL)中淬灭，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(100-200目硅胶，梯度淋洗，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至1∶1.5，V/V)分离纯化。得到化合物27-7。MS(ESI)m/s：281.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44(s，1H)，7.37-7.28(m，2H)，6.61(d，J＝2.8Hz，1H)，6.45(d，J＝3.2Hz，1H)，3.99(t，J＝2.8Hz，2H)，3.13(t，J＝3.2Hz，2H)，2.62-2.55(m，2H).
第七步
将化合物27-7(31g，110.62mmol，1eq)溶于二氯甲烷(300mL)，随后在氮气保护下0℃加入草酰氯单甲酯(27.10g，221.23mmol，20.38mL，2eq)。反应在25℃搅拌1.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)确认反应完全。反应液倒入冰水(300mL)中淬灭，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(100-200目硅胶，梯度淋洗，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至2.5∶1，V/V)分离纯化。得到化合物27-8。MS(ESI)m/s：367.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.43-7.32(m，2H)，4.37(t，J＝7.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.19(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.57(m，2H).
第八步
将化合物27-8(11g，21.02mmol，1eq)溶于醋酸(110mL)，随后加入N-氯代琥珀亚胺(4.21g，31.53mmol，1.5eq)。反应在40℃搅拌16小时。TLC显示化合物反应完全。反应液倒入水(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(100-200目硅胶，梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至4∶1，V/V)分离纯化。得到化合物27-9。MS(ESI)m/s：401.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.29(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，4.40(t，J＝7.4Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.26(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61-2.51(m，2H)。
第九步
将化合物27-9(8g，19.96mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)，水(100mL)，随后加入一水合氢氧化锂(2.51g，59.89mmol，3eq)。反应在25℃搅拌16小时。LCMS确认化合物反应完全。反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，反应液用1.0mol/L盐酸调至pH＝2，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到化合物27-10。MS(ESI)m/s：387.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ＝7.63-7.41(m，2H)，4.38(t，J＝7.6Hz，2H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62-2.50(m，2H)。
第十步
在一个干燥的小瓶中将化合物27-10(150mg，387.89μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，氮气保护0℃下滴加草酰氯(98.47mg，775.78μmol，67.91uL，2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(2.84mg，38.79μmol，2.98μL，0.1eq)，反应在20℃搅拌1个小时。取两滴反应液用甲醇淬灭后检测，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示原料转化完全。反应液直接减压浓缩得到化合物27-11。
第十一步
在一个干燥的小瓶中将化合物27-6(87.69mg，407.25μmol，1.1eq)溶于二氯甲烷(5mL)并加入三乙胺(112.39mg，1.11mmol，154.59μL，3eq)，氮气保护0℃下加入化合物27-11(150mg，370.23μmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液，反应在20℃搅拌2个小时。LCMS显示反应完毕。反应液倒入稀盐酸(0.5mol/L，20mL)中，水相用二氯甲烷萃取(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。得到化合物27-12。MS(ESI)m/s：528.2[M+H-(t-Bu)]+。
第十二步
在一个干燥的小瓶中将化合物27-12(150mg，256.84μmol，1eq)溶于二氯甲烷(1mL)并加入三氟乙酸(585.69mg，5.14mmol，380.32μL，20eq)，反应在20℃搅拌1个小时。LCMS和HPLC显示反应完毕。反应液直接浓缩。粗品经制备型HPLC分离纯化(中性体系，色谱柱：Xtimate C18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：28％-58％，10.5min)。得到化合物27。MS(ESI)m/s：528.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.02(s，1H)，8.25(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，4.28(t，J＝6.8Hz，2H)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.68-1.64(m，2H)，1.50-1.46(m，2H)，1.35-1.28(m，8H).
实施例28
合成路线：
第一步
将化合物28-1(500mg，2.67mmol，1eq)和S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐(1.40g，3.47mmol，1.3eq)加入到二氯甲烷(10mL)中，降温至-25℃加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(813.28mg，5.34mmol，805.23μL，2.0eq)，该反应维持在-25℃搅拌1.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物28-1反应完全并有新点生成。搅拌下向反应液中加入(10mL)水，静置分液后取二氯甲烷相并用饱和氯化钠水溶液(10mL*1)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经过柱机COMBI-FLASH分离纯化(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1，V/V)得到化合物28-2。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝3.99-3.92(m，4H)，2.82-2.77(m，2H))，2.22-2.17(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.61-1.55(m，2H).
第二步
将化合物28-2(500mg，1.96mmol，1eq)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入硫酸(3mL)，该反应升温至26℃搅拌5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物28-2反应完全并有新点生成。将反应液倒入冰水中(30mL)，慢慢加入饱和碳酸钠水溶液直至pH＝7，然后用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL*1)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品物经过柱机COMBI-FLASH纯化分离(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至3∶1，V/V)得到化合物28-3。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝3.12-3.09(m，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2.45-2.39(m，4H).
第三步
将化合物28-3(270mg，1.28mmol，1eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，氮气保护在26℃下加入甲基(三苯基磷丙烯酸)甲酯(427.56mg，1.28mmol，1eq)，该反应升温至50℃搅拌6小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示化合物28-3反应完全并有新点生成。将反应液冷却至室温加入(10mL)水，然后用二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品产物经过柱机COMBI-FLASH分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至5∶1)得到化合物28-4。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝5.76(s，1H)，4.01-3.98(m，1H))，3.71(s，3H)，2.97-2.92(m，2H)，2.43-2.37(m，1H)，2.32-2.31(m，1H)，2.02-1.96(m，3H).
第四步
向干燥的氢化瓶中加入化合物28-4(250mg，935.63μmol，1eq)和甲醇(10mL)，在氢气环境下加入钯碳(20mg，935.63μmol，5％纯度，1eq)。在氢气(50Psi)保护下60℃下搅拌16小时。LCMS显示化合物28-4反应完全。反应液经硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得到化合物28-5。MS(ESI)m/z：239.7[M+H]+。
第五步
将化合物28-5(67.90mg，283.84μmol，1eq)和碳酸氢钠(143.07mg，1.70mmol，66.24μL，6eq)加入到二氯甲烷(2mL)中，在0℃下慢慢加入化合物27-11(115mg，283.84μmol，1eq)和二氯甲烷(2mL)的混合液。反应升温至26℃搅拌0.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示化合物27-11反应完全。向反应液中加入(10mL)水然后用二氯甲烷(5mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL*1)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。粗品经过柱机COMBI-FLASH分离(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至3∶1，V/V)得到化合物28-6。MS(ESI)m/z：608.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝8.47(s，1H)，7.34(dd，J＝9.0，6.4Hz，2H)，6.22-6.16(m，1H)，4.33(t，J＝7.2Hz，2H)，3.70-3.69(m，3H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，2.62-2.52(m，3H)，2.41(d，J＝7.2Hz，1H)，2.40-2.26(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.28-1.24(m，3H).
第六步
将化合物28-6(60.00mg，98.70μmol，1eq)溶于四氢呋喃(1mL)，甲醇(1mL)和水(1mL)中，在40℃下加入一水合氢氧化锂(24.85mg，592.18μmol，6eq)。该反应在40℃下搅拌0.5小时。LCMS显示化合物28-6反应完全。向反应液中加入2mol/L的硫酸氢钾水溶液至pH＝4，然后用二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥过滤并减压浓缩。该残余物通过制备型HPLC(甲酸体系)(色谱柱：Waters Xbridge150mm*18mm*5μm；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；乙腈％：55％-85％，7min)分离纯化得到化合物28。MS(ESI)m/z：594.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.12(s，1H)，10.07(d，J＝8.2Hz，1H)，8.70(d，J＝16.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝10.2，6.2Hz，2H)，4.31(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49-2.43(m，3H)，2.35-2.25(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.78-1.65(m，3H)，1.59-1.42(m，2H)，1.28-1.17(m，1H).
实施例29，30
合成路线：
化合物28(15mg，25.26μmol，1eq)通过SFC分离(色谱柱：Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：35％-35％，min)。得到化合物29(SFC保留时间1.763min)和化合物30(SFC保留时间2.086min)，SFC分析条件(色谱柱：安捷抡1260带DAD检测器手性柱，规格AD-3 50x3mm I.D.，3um；流动相：[A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙醇胺)梯度：B在2.5分钟内从5％到40％，在40％保持0.35分钟，然后保持在1.65分钟流动。流速：2.5毫升/分钟，柱温：40℃。
化合物291H NMR(DMSO-d6)δ＝10.14(br，s，1H)，8.65(br s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，4.35-4.33(m，2H)，3.13-3.09(m，2H)，2.37-2.31(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.70-1.62(m，3H)，1.59-1.48(m，2H)，1.27-1.21(m，4H).
化合物301H NMR(DMSO-d6)δ＝10.09(s，1H)，8.70(s，1H)，7.64(dd，J＝10.2，6.27Hz，2H)，4.31(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34-2.25(m，4H)，2.14-2.09(m，1H)，1.75-1.32(m，4H)，1.46(br s，2H)，1.24(s，2H).
实施例31
合成路线：
第一步
在一个干燥的瓶子中将化合物31-1(22.94g，266.43mmol，23.99mL，2eq)，化合物31-2(10g，133.22mmol，9.52mL，1eq)和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一十一烷-7-烯(42.59g，279.75mmol，42.17mL，2.1eq)溶于二氯甲烷(200mL)，反应在40℃搅拌3个小时。LCMS显示反应完毕。反应液倒入水中(500mL)分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，V/V)。得到化合物31-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.62(s，6H)，2.32-2.27(m，6H))，2.22-2.20(m，2H)，1.51(s，3H).
第二步
在一个干燥的小瓶中加入化合物31-3(10g，40.45mmol，1eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，并加入甲醇钠(5M，9.71mL，1.2eq)，并在15℃下搅拌16小时。LCMS显示有化合物31-4生成。将反应液缓慢倒入1mol/L的稀盐酸(100mL)中后分液，水相用半饱和食盐水洗涤(50mL*3)，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥过滤后减压浓缩。得到化合物31-4。MS(ESI)m/z：216.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝12.12(s，1H)，4.11(s，3H)，3.36-3.24(m，1H)，2.54-2.45(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，2.19-1.54(m，1H)，1.26(s，3H).
第三步
在一个小瓶中将化合物31-4(4g，18.59mmol，1eq)溶于二甲基四氢呋喃(20mL)和水(20mL)并加入氢氧化钾(3.13g，55.76mmol，3eq)，反应在85℃搅拌16个小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完毕。反应液分层，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*6)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至3∶1，V/V)。得到化合物31-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.89-2.78(m，2H)，2.50-2.41(m，2H)，2.39-2.27(m，2H)，2.06-1.82(m，2H)，1.56(s，3H).
第四步
在一个干燥的瓶子中将化合物31-5(11.4g，72.53mmol，1eq)溶于甲苯(100mL)并加入化合物31-6(26.68g，79.79mmol，1.1eq)，氮气保护下反应在110℃搅拌16个小时。LCMS显示反应完毕。反应液倒入0.5mol/L稀盐酸中(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤并浓缩。粗品经柱层析分离纯化(100-200目硅胶，梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至10∶1，V/V)，得到化合物31-7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.70(s，1H)，3.68(s，3H)，3.51-3.48(s，1H)，2.68-2.63(m，2H)，2.35-2.04(m，3H)，1.77-1.60(m，2H)，1.59(s，3H).
第五步
将雷尼镍(7.00g，119.26mmol，3.63eq)溶于甲醇(60mL)，随后加入化合物31-7(7g，32.83mmol，1eq)。反应在氢气保护下(30Psi)30℃搅拌16小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)显示化合物31-7反应完全。反应液过滤后减压浓缩。得到化合物31-8。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ＝3.65(s，3H)，2.29-2.22(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.56-1.51(m，4H)，1.39-1.38(m，1H)，1.35(s，3H)，1.19-1.14(m，2H)
第六步
将化合物27-10(0.5g，1.29mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，随后加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷(1.08g，2.07mmol，1.6eq)，1-羟基苯并三氮唑(297.00mg，2.20mmol，1.7eq)，N，N-二异丙基乙胺(668.41mg，5.17mmol，900.82μL，4eq)，20℃搅拌0.5小时后加入化合物31-8(287.44mg，1.55mmol，1.2eq)。反应在40℃搅拌15.5小时。LCMS和HPLC确认反应完全。反应液倒入水(50mL)中淬灭后过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至3∶1，V/V)分离纯化。然后经SFC分离(保留时间t＝2.35min)(色谱柱：DAICELCHIRALPAKIC(250mm*30mm，5μm)；流动相：[Neu-MeOH]；B％：40％-40％，10min)，得到化合物31-9。MS(ESI)m/z：554.2[M+H]+。
第七步
化合物31-9(0.1g，180.52μmol，1eq)经制备型HPLC(中性体系，色谱柱：XtimateC18 150mm*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：50％-80％，10.5min)分离纯化。得到化合物31。MS(ESI)m/z：554.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.01(s，1H)，8.30(s，1H)，7.66-7.58(m，2H)，4.28(t，J＝7.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.08(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49-2.43(m，2H)，2.26(d，J＝7.0Hz，2H)，1.88-1.56(m，7H)，1.36(s，3H)，1.24-1.11(m，2H).
实验例1：HBV体外测试定量qPCR试验
1实验目的：
通过实时定量qPCR试验(real time-qPCR)检测HepG2.2.15细胞内的HBV DNA含量，以化合物的EC50值为指标，来评价化合物对HBV的抑制作用。
2实验材料：
2.1细胞系：HepG2.2.15细胞
HepG2.2.15细胞培养基(DMEM/F12，Invitrogen-11330057；10％血清，Invitrogen-10099141；100units/ml青霉素和10μg/ml链霉素，Invitrogen-15140122；1％非必需氨基酸，Invitrogen-11140076；2mM左旋谷氨酰胺，Invitrogen-25030081；300μg/ml遗传霉素，Invitrogen-10131027)
2.2试剂：
胰酶(Invitrogen-25300062)
DPBS(Hyclone-SH30028.01B)
DMSO(Sigma-D2650-100ML)
高通量DNA纯化试剂盒(QIAamp 96 DNA Blood Kit，Qiagen-51162)
定量快速启动通用探针试剂(FastStart Universal Probe Master，Roche-04914058001)
2.3耗材与仪器：
96孔细胞培养板(Corning-3599)
CO2培养箱(HERA-CELL-240)
光学封板膜(ABI-4311971)
定量PCR 96孔板(Applied Biosystems-4306737)
荧光定量PCR仪(Applied Biosystems-7500 real time PCR system)
3.实验步骤和方法：
3.1种HepG2.2.15细胞(4x104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。
3.2第二天，稀释化合物，共8个浓度，3倍梯度稀释。加不同浓度化合物到培养孔中，双复孔。培养液中DMSO的终浓度为1％。1μM GLS4作为100％抑制对照(WO2008154817A1公开了GLS4的结构如下：
)；1％的DMSO作为0％抑制对照。
3.3第五天，更换含有化合物的新鲜培养液。
3.4第八天收取培养孔中的培养液，使用高通量DNA纯化试剂盒(Qiagen-51162)提取DNA，具体步骤参照该产品说明书。
3.5PCR反应液的配制如表1所示：
表1.PCR反应液的配制
上游引物序列：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
下游引物序列：GACAAACGGGCAACATACCTT
探针序列：5′+FAM+CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC+TAMRA-3′
3.6在96孔PCR板中每孔加入15μL的反应混合液，然后每孔加入10μL的样品DNA或HBV DNA的标准品。
3.7 PCR的反应条件为：95℃加热10分钟；然后95℃变性15秒，60℃延伸1分钟，共40个循环。
3.8数据分析：
3.8.1计算抑制百分比：％Inh.＝【1-(样品中DNA拷贝数-1μM GLS4中DNA拷贝数)/(DMSO对照中DNA拷贝数-1μM GLS4中DNA拷贝数)】×100。
3.8.2计算EC50：使用GraphPad Prism软件计算化合物对HBV的50％抑制浓度(EC50)值。
3.8.3实验结果如表2所示：
表2.qPCR实验检测EC50测试结果
实验例2：hERG钾离子通道的抑制试验
1.实验目的：
用全自动膜片钳的方法检测待测本申请化合物对hERG钾离子通道的影响。
2.实验方法
2.1.细胞培养
实验所用的稳定表达hERG钾离子通道的细胞来自于Aviva Biosciences的CHO-hERE，CHO-hERG培养于5％CO2，37℃的环境下。CHO hERG培养液见表3。
表3.CHO hERG培养液
| 试剂 | 供应商 | 体积(mL) |
| F12培养基 | Invitrogen | 500 |
| 胎牛血清 | Invitrogen | 50 |
| G418/遗传毒素 | Invitrogen | 1 |
| 潮霉素B | Invitrogen | 1 |
2.2.细胞的前期准备
准备用于实验的CHO-hERG细胞至少培养两天以上，且细胞密度达到75％以上。实验开始之前，用TrypLE消化细胞，然后用细胞外液重悬收集细胞。
2.3.细胞内外液的配制
细胞外液需每个月配制一次。细胞内液须分装冻存在-20℃。细胞内外液成分见表4。
表4.细胞内外液成分
| 组成成分 | 细胞外液(mM) | 细胞内液(mM) |
| NaCl | 145 | - |
| KCl | 4 | 120 |
| KOH | - | 31.25 |
| CaCl<sub>2</sub> | 2 | 5.374 |
| MgCl<sub>2</sub> | 1 | 1.75 |
| Glucose | 10 | - |
| Na<sub>2</sub>ATP | - | 4 |
| HEPES | 10 | 10 |
| EGTA | - | 10 |
| pH | 氢氧化钠调节pH为7.4 | 氢氧化钾调节pH为7.4 |
| 渗透压 | 295mOsm | 285mOsm |
2.4.化合物的配制
将待测化合物和阳性对照阿米替林用DMSO溶解成一定浓度的储备液，然后按照不同的梯度稀释，最后按一定的比例加入细胞外液中，稀释成待测浓度。在实验开始前用肉眼检查看有无沉淀。最后，待测溶液和阳性对照阿米替林中，DMSO的浓度最高不能超过0.3％。
2.5.电压刺激方案
保持钳制电位在-80mv，首先是给予-50mv的电压刺激，持续80ms以记录细胞漏电流值，随后去极化至+20mv，维持4800ms，打开hERG的通道，然后复极化至-50mv维持5000ms，引出hERG尾电流并记录，最后，电压恢复至钳制电位-80mv，维持3100ms。以上电压刺激，每15000ms重复一次。
2.6.QPatchHTX全细胞膜片钳记录
hERG QPatchHTX实验是在室温下进行的。在QPatch Assay Software 5.2(SophionBioscience)的软件上建立全细胞方案，电压刺激方案和化合物检测方案。
首先进行30次重复设定电压刺激，该区段为后续分析的基线区域，随后加入5μl细胞外液，重复三次。依次加入各个化合物的作用浓度，仍旧以5μl加入体积重复三次。每一测试浓度孵育细胞至少不低于5mins。整个记录过程中，各项指标需达到数据分析接收标准，若未达到该标准，则该细胞不计入分析范围，化合物将重新进行测试，以上记录过程由均由Qpatch分析软件自动化操作。每一化合物测试浓度依次为0.24μM、1.20μM、6.00μM、30.00μM，每一浓度至少重复两个细胞。
2.7.数据分析
在每一个完整电流记录中，基于峰值电流在阴性对照中所占的百分比，可以计算出每一化合物作用浓度的抑制百分比。利用标准希式方程拟合得到量效关系曲线，具体方程如下：
I(C)＝Ib+(Ifr-Ib)*cn/(IC50 n+cn)
C为化合物测试浓度，n为斜率，I为电流
曲线拟合和抑制率计算均由Qpatch分析软件分析完成，若最低浓度下抑制率超过半数抑制或最高浓度下抑制率未达到半数抑制，则该化合物相应的IC50低于最低浓度或IC50值大于最高浓度。
2.8.测试结果
实施例化合物hERG IC50值结果见表5。
表5.实施例化合物hERG IC50值结果
| 供试样品 | hERG IC50(μM) |
| 化合物18 | ≥40 |
| 化合物25 | ≥40 |
实验例3：细胞色素P450同工酶抑制性研究
实验目的：测定受试化合物对对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用。
实验操作：首先将受试化合物(10mM)进行梯度，制备工作液(100×最终浓度)，工作液浓度分别为：5，1.5，0.5，0.15，0.05，0.015，0.005mM，同时准备P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各阳性抑制剂及其特异性底物混合物的工作液；将冷冻于-80℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻，待人肝微粒体全部溶解，用PB(磷酸缓冲液)进行稀释，制备一定浓度工作液(0.253mg/ml)；并将20ul底物混合液加至反应板中(Blank孔中加入20μl PB)同时将158μl人肝微粒体工作液加入反应板中，将反应板置于冰上，待用；此时将2μl各个浓度的受试化合物(N＝1)及特异性抑制剂(N＝2)加入对应孔中，无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂，作为对照组样品(受试化合物对照样品为1∶1 DMSO∶MeOH，阳性对照样品为1∶9 DMSO∶MeOH，)；在37℃水浴预孵育10min后，将20μl辅酶因子(NADPH)溶液加入反应板中，置于37℃水浴孵育10min；加入400μL冷的乙腈溶液(内标为200ng/mL Tolbutamide和Labetalol)终止反应；将反应板置于摇床，振荡10min；4,000rpm离心20min；取200μL上清加至100μL水中，进行样品稀释；最后封板，振荡，摇匀，进行LC/MS/MS检测。实验结果如表6所示：
表6.受试化合物对对人肝微粒体细胞色素P450同工酶活性的抑制作用结果
实验例4：细胞毒性测试实验步骤
1.将化合物用DMSO(二甲基亚砜)以3倍梯度稀释9个点，双复孔，加入96孔板中。化合物浓度为最终测试浓度的200倍。
2.将细胞用PBS(磷酸盐缓冲液)润洗一遍，加入0.25％的胰酶在37℃、5％CO2培养箱中消化约2-5分钟后，用细胞培养基终止消化，并用枪吹打将细胞分散成单细胞。
3.用细胞计数仪计数细胞密度，并用培养基将细胞密度调整到所需要的密度。
4.将细胞加入到已经加好化合物的96孔板中，每孔中DMSO的终浓度为0.5％。以含0.5％DMSO的细胞孔为无毒性阴性对照，以细胞培养液孔为100％细胞毒性对照。然后将细胞板放置于37℃、5％CO2细胞培养箱内培养3天。
5.用细胞活力检测试剂盒CellTiter-Glo，按试剂盒说明书，用多功能酶标仪Envision检测细胞板中各孔的化学发光信号(RLU，相对化学发光单位)。
6.将原始数据(RLU)代入下面的公式，计算测试各孔的细胞活力(细胞活力％)：
细胞活力％＝(RLUSample-AverageRLUMediumcontol)/(AverageRLUCellcontrd-AverageRLUMediumcoutrol)×100％
RLUSample为样品孔的信号值；AverageRLUCellcontrol为细胞对照孔信号平均值；AverageRLUMediumcontrol为培养基对照孔信号平均值。
7.用GraphPad Prism软件，将细胞活力数据非线性拟合绘制剂量效应曲线，并得出化合物的半数细胞毒性浓度(CC50)值，结果如表7。
表7.半数细胞毒性浓度(CC50)值测试结果
| 化合物 | CC<sub>50</sub>(μM) |
| 化合物18 | ≥50 |
| 化合物25 | ≥50 |
实验例5：体外微粒体稳定性研究
化合物在CD-1小鼠和人肝微粒体中的代谢稳定性
实验目的：评定受试化合物分别在CD-1小鼠和人肝微粒体中的代谢稳定性
实验操作：首先将受试化合物(10mM)进行两步稀释，中间浓度为100％甲醇稀释到100μM，工作液浓度为磷酸钾盐缓冲液稀释到10μM；准备8块96孔孵育板，分别命名为T0、T5、T10、T20、T30、T60、Blank和NCF60；前6块孵育板对应的反应时间点分别为0、5、10、20、30和60分钟，Blank板中不加入受试化合物或对照化合物，NCF60板中用磷酸钾盐缓冲液代替NADPH再生体系溶液进行孵育60分钟；在T0、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板上分别加入10μL受试化合物工作液和80μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.625mg/mL)，在Blank板中只添加微粒体工作液，然后将上述孵育板放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟；预孵育结束后，除NCF60板和T0板外，每个样品孔内添加10μL NADPH再生体系工作液以启动反应，在NCF60板上每孔添加10μL磷酸钾盐缓冲液；因此，在受试化合物或对照化合物的样品中，化合物、睾酮、双氯芬酸和普罗帕酮的反应终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.5mg/mL，DMSO和乙腈在反应体系中的终浓度分别为0.01％(v/v)和0.99％(v/v)；孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后，分别在每个样品孔中加入300μL的终止液(含100ng/mL tolbutamide和100ng/mL labetalol的乙腈溶液)以终止反应；在T0板中先加入300μL终止液然后再加入10μL NADPH工作液；所有样品板摇匀并在离心机(3220×g)离心20分钟，然后每孔取100μL上清液稀释到300μL纯水中用于液相色谱串联质谱分析。
实验结果如表8所示：
表8.受试化合物分别在CD-1小鼠和人肝微粒体中的代谢稳定性结果
化合物在SD大鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒体中的代谢稳定性
实验目的：评定受试化合物18和25分别在大鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒体中的代谢稳定性
实验操作：首先将受试化合物(10mM)进行两步稀释，中间浓度为100％甲醇稀释到100μM，工作液浓度为磷酸钾盐缓冲液稀释到10μM；准备8块96孔孵育板，分别命名为T0、T5、T10、T20、T30、T60、Blank和NCF60；前6块孵育板对应的反应时间点分别为0、5、10、20、30和60分钟，空白板中不加入受试化合物或对照化合物，NCF60板中用磷酸钾盐缓冲液代替NADPH再生体系溶液进行孵育60分钟；在T0、T5、T10、T20、T30、T60和NCF60板上分别加入10μL受试化合物工作液和80μL微粒体工作液(肝微粒体蛋白浓度为0.625mg/mL)，在Blank板中只添加微粒体工作液，然后将上述孵育板放置于37℃水浴锅中预孵育大约10分钟；预孵育结束后，除NCF60板和T0板外，每个样品孔内添加10μL NADPH再生体系工作液以启动反应，在NCF60板上每孔添加10μL磷酸钾盐缓冲液；因此，在受试化合物或对照化合物的样品中，化合物、睾酮、双氯芬酸和普罗帕酮的反应终浓度为1μM，肝微粒体的浓度为0.5mg/mL，DMSO和乙腈在反应体系中的终浓度分别为0.01％(v/v)和0.99％(v/v)；孵育适当时间(如5、10、20、30和60分钟)后，分别在每个样品孔中加入300μL的终止液(含100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔的乙腈溶液)以终止反应；在T0板中先加入300μL终止液然后再加入10μLNADPH工作液；所有样品板摇匀并在离心机(3220×g)离心20分钟，然后每孔取100μL上清液稀释到300μL纯水中用于液相色谱串联质谱分析。
实验结果如表9所示：
表9.受试化合物分别在SD大鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒体中的代谢稳定性结果
实验例6：药代动力学研究
Balb/c小鼠口服及静脉注射受试化合物的药代动力学研究：
受试化合物与10％二甲基亚砜/60％聚乙二醇400/30％水溶液混合，涡旋并超声，制备得到0.2mg/mL澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取7至10周龄的Balb/c雌性小鼠，静脉注射给予候选化合物溶液，剂量为1mg/kg。
受试化合物与10％聚乙二醇硬脂酸酯水溶液混合，涡旋并超声，制备得到0.3mg/mL澄清溶液备用。选取7至10周龄的Balb/c雌性小鼠，口服给予候选化合物溶液，剂量为3mg/kg。
收集全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用PhoenixWinNonlin软件计算药代参数，结果如表10所示。
表10.受试化合物的药代动力学结果
实验例7：小鼠体内肝血比研究
Balb/c小鼠口服受试化合物的肝血比研究
化合物18与10％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯水溶液混合，涡旋并超声，制备得到0.3mg/mL均匀混悬液备用。选取7至10周龄的Balb/c雌性小鼠，口服给予候选化合物溶液，剂量为3mg/kg。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，收集相应时间的肝脏组织，制备得组织均浆液，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
化合物25与10％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯水溶液混合，涡旋并超声，制备得到0.3mg/mL澄清溶液备用。选取7至10周龄的Balb/c雌性小鼠，口服给予候选化合物溶液，剂量为3mg/kg。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，收集相应时间的肝脏组织，制备得组织均浆液，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数，结果如表11所示。
表11 受试化合物的肝血比结果
实验例8：体内药效研究
HDI/HBV模型
实验目的：通过HDI/HBV小鼠模型检测化合物在小鼠体内抗乙肝病毒效果。
化合物配制：溶剂为10％的聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；将一定量的受试化合物18和25分别溶解于10％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯水溶液，涡旋并超声，制备得到均一的混悬液，保存在4度备用。
小鼠尾静脉高压注射HBV质粒DNA溶液：将注射质粒当天定为第0天，注射后1天为第1天，依此类推。在第0天所有动物按体重8％的体积通过尾静脉注射含有10μg质粒DNA的生理盐水溶液，5秒内完成注射。
给药：第1-6天所有动物每天灌胃给药两次(间隔时间8/16小时)，第7天给药一次，所有动物在第7天下午安乐死。每天监控小鼠体重，整个实验过程中小鼠体重保持平稳。
样品收集：所有动物在第1、3和5天，分别在当天早上第一次给药后四小时颌下静脉采血收集血浆，所有血样收集于K2-EDTA抗凝管中，4℃，7000g离心10分钟，以制备约40μL血浆。第7天所有动物在早上给药后四小时经CO2安乐死，心脏采血，血浆制备方法同上。收集两份肝脏组织，每份70-100mg，液氮速冻。样品全部收集后保存在-80℃冰箱进行HBV DNA含量的检测。
样品分析：所有的血浆样品和肝脏样品用qPCR法检测HBV DNA。
实验结果：实验结果如表12，图1及图2。
表12
Claims (52)
1.式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
m为1；
L选自
T1选自N和C(R43)；
R2选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基和C1-3烷氧基，所述C1-6烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rc取代；
R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自R51、C3-10环烷基和3～6元杂环烷基，其中，所述C3-10环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代；
R51选自C1-7烷基和C1-6杂烷基，所述C1-7烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代；
R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra分别独立地选自Cl、F、Br、I、NH2、CN、COOH、C1-3烷基和C1-3烷氧基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rb分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Rc分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rd分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Re分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
R分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
所述C1-6杂烷基和3～6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自Cl、F、Br、I、NH2、CN、COOH和-OCH3。
3.根据权利要求1或2所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH。
4.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代。
5.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、Et、
其中所述CH3、Et、
任选被1、2或3个Ra取代。
6.根据权利要求5所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、CF3、Et、-CH2-COOH、-CH2-OCH3、-(CH2)2-COOH、
7.根据权利要求5所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和Et，其中所述CH3和Et任选被1、2或3个Ra取代。
8.根据权利要求7所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3、Et、-CH2-COOH、-CH2-OCH3和-(CH2)2-COOH。
9.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代。
10.根据权利要求9所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、CH3和Et。
11.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自Cl、F、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代。
12.根据权利要求11所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CH3、CF3和Et。
13.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和-COOH。
14.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自C1-7烷基和C1-6杂烷基，所述C1-7烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代。
15.根据权利要求14所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Re取代。
16.根据权利要求14所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自C1-7烷基和C1-3杂烷基，所述C1-7烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代。
17.根据权利要求14所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自C1-6烷基和C1-3杂烷基，所述C1-6烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代。
18.根据权利要求17所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代。
19.根据权利要求14所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自甲基、乙基、丙基、异丙基、
所述甲基、乙基、丙基、异丙基、
任选被1、2或3个Re取代。
20.权利要求19所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自甲基、乙基、丙基、异丙基、
所述甲基、乙基、丙基、异丙基、
任选被1、2或3个Re取代。
21.权利要求20所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自甲基、乙基、丙基和异丙基，所述甲基、乙基、丙基和异丙基任选被1、2或3个Re取代。
22.根据权利要求14所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自
23.根据权利要求22所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自
24.根据权利要求23所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R51选自
25.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自R51、C3-8环烷基和5～6元杂环烷基，其中，所述C3-8环烷基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代。
26.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自R51、C3-6环烷基和3～6元杂环烷基，其中，所述C3-6环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代。
27.根据权利要求26所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自R51、C5-6环烷基和5～6元杂环烷基，其中，所述C5-6环烷基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R1取代。
28.根据权利要求25所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自R51、环己烷基、四氢吡喃基、哌啶基和双环[2.2.2]辛烷基，其中，所述环己烷基、四氢吡喃基、哌啶基和双环[2.2.2]辛烷基任选被1、2或3个R1取代。
29.根据权利要求28所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自R51、环己烷基、四氢吡喃基和哌啶基，其中，所述环己烷基、四氢吡喃基和哌啶基任选被1、2或3个R1取代。
30.根据权利要求28所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自R51、
31.根据权利要求30所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自R51、
32.根据权利要求30所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自
33.根据权利要求32所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自
34.根据权利要求33所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自
35.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
36.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
37.根据权利要求1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L选自
E1选自-O-、-S-和-NH-；
R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、-COO-C1-6烷基和-C1-3烷基-COO-C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、C1-6烷基和C1-3烷氧基，所述C1-6烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rc取代；
R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
Ra选自Cl、F、Br、I、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；Rb选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH和C1-3烷基，其中所述C1-3任选被1、2或3个R取代；
Rd分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH；
R分别独立地选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH。
38.如权利要求37所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH。
39.如权利要求37所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和COOH。
40.如权利要求37所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基，其中所述C1-3烷基、-COO-C1-3烷基和-C1-3烷基-COO-C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代。
41.如权利要求40所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和Et，其中所述CH3和Et任选被1、2或3个Ra取代。
42.如权利要求37所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CH3和Et。
43.如权利要求37所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自H和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代。
44.如权利要求43所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自选自H、CH3和Et。
45.如权利要求37所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自Cl、F、Br、I、OH、NH2和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代。
46.如权利要求45所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自Cl、F、Br、I、OH、NH2、CH3和Et。
47.如权利要求37所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R41、R42、R43、R44和R45分别独立地选自H、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN和-COOH。
48.下式化合物或其药学上可接受的盐：
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
50.一种药物组合物，包括权利要求1-49任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
51.权利要求50所述的药物组合物，还包括药学上可接受的载体。
52.权利要求1-49任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求50-51所述的药物组合物在制备治疗或预防HBV感染相关疾病的药物中的应用。
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Citations (2)
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