CN111683928B

CN111683928B - 作为fgfr抑制剂的吡嗪-2(1h)-酮类化合物

Info

Publication number: CN111683928B
Application number: CN201980012023.5A
Authority: CN
Inventors: 张杨; 付志飞; 罗妙荣; 任在方; 胡东杰; 李婕; 黎健; 陈曙辉
Original assignee: Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-02-08
Filing date: 2019-02-02
Publication date: 2021-12-10
Anticipated expiration: 2039-02-02
Also published as: WO2019154364A1; EP3750880A4; JP7168149B2; EP3750880B1; US11286248B2; US20210040070A1; JP2021523875A; CN111683928A; ES2936627T3; EP3750880A1

Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与FGFR相关疾病药物中的应用。

Description

作为FGFR抑制剂的吡嗪-2(1H)-酮类化合物

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201810130631.3，申请日2018-02-08。

技术领域

本发明涉及式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备治疗与FGFR相关疾病药物中的应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导的受体，其家族由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)组成，为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞内部分所组成的糖蛋白。成纤维细胞生长因子(FGF)通过这些受体(FGFR)在细胞增殖、细胞分化、细胞迁移和血管生成等许多生理学调节过程中发挥重要作用。有许多证据将FGF信号通路异常(高表达、基因扩增、基因突变、染色体重组等)与肿瘤细胞增殖、迁移、入侵和血管形成等许多病理过程直接相关联。因此，FGFR成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

L选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-和-NHC(＝O)-；

R₁选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和5～6元杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基和5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R_a取代；

R_a分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3杂烷基，其中所述C_1-3烷基和C_1-3杂烷基任选被1、2或3个R取代；

R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃和

R₂选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3杂烷基；

或者，R₁与R₂连接在一起，形成一个5～6元环，其中所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；

R₃选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH₂；

环A选自5～6元杂芳基；

所述C_1-3杂烷基、5～6元杂环烷基5～6元杂芳基分别包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。

本发明的一些方案中，上述R_a分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，其中所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R_a分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、Et和

其中所述Me、Et和

任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R_a分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自H、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、哌啶基和吗啉基，其中所述C_1-3烷基、C_3-6环烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R_a取代，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自H、Me、

其中所述Me、

任选被1、2或3个R_a取代，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁选自H、Me、

其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₂选自H和Me，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元R₁-L-选自H、Me、

其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环A选自吡唑基、咪唑基和吡啶基，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元结构单元

选自

其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁与R₂连接在一起形成吡咯烷-2-酮，其中所述吡咯烷-2-酮任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁与R₂连接在一起，结构单元

选自

其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其它变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受盐，其选自

其中，

R₁、R₂、R₃和L如本发明所定义。

本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。

本发明还提供了下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：

本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自

本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与FGFR相关疾病的药物中的应用。

技术效果

本发明化合物对野生型FGFR展现出很高的抑制活性，且对FGFR2和FGFR3的抑制活性明显好于FGFR1和FGFR4，选择性较高。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

除非另有说明，用楔形实线键

和楔形虚线键

表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键

和直形虚线键

表示立体中心的相对构型，用波浪线

表示楔形实线键

或楔形虚线键

或用波浪线

表示直形实线键

和直形虚线键

本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。

除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。

可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或C-14(¹⁴C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)₀-，表示该连接基团为单键。

当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。

当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。

当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，

中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成

也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成

所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)₂-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂N(H)-或-S(＝O)N(H)-。

除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环或多环体系。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。

除非另有规定，“5-6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5-6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5-6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。

除非另有规定，“C_3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C_3-6环烷基包括C_3-5、C_4-5和C_5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C_3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。

除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和的碳氢基团，在一些实施方案中，所述烷基为C_1-12烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C_1-6烷基；在另一些实施方案中，所述烷基为C_1-3烷基。其可以是单取代(如-CH₂F)或多取代的(如-CF₃)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)，丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)，戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。

除非另有规定，术语“C_1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C_1-6烷基包括C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-4、C₆和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C_1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。

除非另有规定，术语“C_1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C_1-3烷基包括C_1-2和C_2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C_1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。

除非另有规定，“烯基”用于表示直链或支链的包含一个或多个碳-碳双键的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。在一些实施方案中，所述烯基为C_2-8烯基；在另一些实施方案中，所述烯基为C_2-6烯基；在另一些实施方案中，所述烯基为C_2-4烯基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的实例包括但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。

除非另有规定，“炔基”用于表示直链或支链的包含一个或多个碳-碳三键的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。在一些实施方案中，所述炔基为C_2-8炔基；在另一些实施方案中，所述炔基为C_2-6炔基；在另一些实施方案中，所述炔基为C_2-4炔基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的实例包括但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。

除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)₂-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C_1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C_1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH₂(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃、-SCH₂(CH₃)₂、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(＝O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(＝O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃和-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃。

除非另有规定，术语“杂烯基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烯基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)₂-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烯基为C_2-6杂烯基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C_2-4杂烯基。杂原子或杂原子团可以位于杂烯基的任何内部位置，包括该烯基与分子其余部分的连接位置，但术语“烯基氧基”、“烯基氨基”和“烯基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烯基基团。杂烯基的实例包括但不限于-O-CH＝CH₂、-O-CH＝CHCH₃、-O-CH＝C(CH₃)₂、-CH＝CH-O-CH₃、-O-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂-CH＝CH-OCH₃、-NH-CH＝CH₂、-N(CH＝CH₂)-CH₃、-CH＝CH-NH-CH₃、-CH＝CH-N(CH₃)₂、-S-CH＝CH₂、-S-CH＝CHCH₃、-S-CH＝C(CH₃)₂、-CH₂-S-CH＝CH₂、-S(＝O)-CH＝CH₂和-CH＝CH-S(＝O)₂-CH₃。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH＝CH-NH-OCH₃。

除非另有规定，术语“杂炔基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的炔基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)₂-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂炔基为C_2-6杂炔基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C_2-4杂炔基。杂原子或杂原子团可以位于杂炔基的任何内部位置，包括该炔基与分子其余部分的连接位置，但术语“炔基氧基”、“炔基氨基”和“炔基硫基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些炔基基团。杂炔基的实例包括但不限于

至多两个杂原子可以是连续的，例如

除非另有规定，“环烷基”包括任何稳定的环状烷基，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。在一些实施方案中，所述环烷基为C_3-8环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C_3-6环烷基；在另一些实施方案中，所述环烷基为C_5-6环烷基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。

除非另有规定，“环烯基”包括任何稳定的环状烯基，在该基团的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，其包括单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，但是此体系的任意环都是非芳香性的。在一些实施方案中，所述环烯基为C_3-8环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C_3-6环烯基；在另一些实施方案中，所述环烯基为C_5-6环烯基。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。

除非另有规定，“环炔基”包括任何稳定的环状炔基，在该基团的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，其包含单环、双环或者三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。

除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基。

除非另有规定，术语“杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烯基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，但是此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烯基为4～6元杂环烯基；在另一些实施方案中，所述杂环烯基为5～6元杂环烯基。杂环烯基的实例包括但不限于

除非另有规定，术语“杂环炔基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂炔基”，其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“杂环炔基”而言，杂原子可以占据杂环炔基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环炔基为4～6元杂环炔基；在另一些实施方案中，所述杂环炔基为5～6元杂环炔基。除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。

“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C_1-6烷氧基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆的烷氧基。在一些实施方案中，所述烷氧基为C_1-3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。

除非另有规定，本发明术语“芳环”和“芳基”可以互换使用，术语“芳环”或“芳基”表示多不饱和的碳环体系，它可以是单环、双环或多环体系，其中至少一个环是芳香性的，所述双环和多环体系中的各个环稠合在一起。其可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，在一些实施方案中，所述芳基为C_6-12芳基；在另一些实施方案中，所述芳基为C_6-10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。上述任意一个芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。

除非另有规定，本发明术语“杂芳环”和“杂芳基”可以互换使用，术语“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立选自B、N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其可以是单环、双环或三环体系，其中氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)，且任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。在一些实施方案中，所述杂芳基为5-10元杂芳基；在另一些实施方案中，所述杂芳基为5-6元杂芳基。所述杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)、喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)、吡嗪基、嘌呤基、苯基并噁唑基。上述任意一个杂芳基环系的取代基选自本发明所述的可接受的取代基。

除非另有规定，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述芳烷基为C_6-10芳基-C_1-4烷基；在另一些实施方案中，所述芳烷基为C_6-10芳基-C_1-2烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、萘甲基等。“芳氧基”和“芳硫基”分别表示芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述芳氧基为C_6-10芳基-O-C_1-2烷基；在另一些实施方案中，芳氧基为C_6-10芳基-C_1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述芳硫基为C_6-10芳基-S-C_1-2烷基；在另一些实施方案中，芳硫基为C_6-10芳基-C_1-2烷基-S-。芳氧基和芳硫基的实例包括但不限于苯氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基，苯硫基甲基等。

除非另有规定，术语“杂芳烷基”意在包括杂芳基附着于烷基的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-8元杂芳基-C_1-4烷基；在另一些实施方案中，所述杂芳烷基为5-6元杂芳基-C_1-2烷基。杂芳烷基的实例包括但不限于吡咯基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基等。“杂芳氧基”和“杂芳硫基”分别表示杂芳烷基中的碳原子(如甲基)已经被氧或硫原子代替的那些基团，在一些实施方案中，所述杂芳氧基为5-8元杂芳基-O-C_1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳氧基为5-6元杂芳基-C_1-2烷基-O-。在一些实施方案中，所述杂芳硫基为5-8元杂芳基-S-C_1-2烷基；在另一些实施方案中，杂芳硫基为5-6元杂芳基-C_1-2烷基-S-。杂芳氧基和杂芳硫基的实例包括但不限于吡咯氧甲基、吡唑氧甲基、2-吡啶氧甲基、吡咯硫甲基、吡唑硫甲基、2-吡啶硫甲基等。

除非另有规定，C_n-n+m或C_n-C_n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C_1-12包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、和C₁₂，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C_1-12包括C_1-3、C_1-6、C_1-9、C_3-6、C_3-9、C_3-12、C_6-9、C_6-12、和C_9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。

术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH₃代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc₂O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl₂代表氯化亚砜；CS₂代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；Pd(dba)₂代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xantphos代表4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；Pd(dppf)Cl₂代表[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；AUC代表血药浓度-时间曲线下面积；AUC0-last代表从零时间点到最后一个可检测到浓度时间点的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC0-inf代表从零时间点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax代表峰浓度；MRT代表平均滞留时间；MRT0-last代表从零时间点到最后一个可检测到浓度时间点的平均滞留时间；MRT0-inf代表从零时间点到无穷大的平均滞留时间；Tmax代表达峰时间；T1/2代表半衰期；C₀代表初始浓度；Cl代表清除率；T_last代表最后一个可定量时间点；PO代表口服。

化合物经手工或者

软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

参考例1：片段BB-1

步骤1：化合物BB-1-3的合成

将化合物BB-1-2(2.0g，11.49mmol，1eq)和化合物BB-1-1(2.6g，11.49mmol，1eq)溶解到水(6.0mL)和二氧六环(25.0mL)中，然后再加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(841mg，1.15mmol，0.1eq)和碳酸钾(4.8g，34.48mmol，3eq)，在氮气保护下加热至100℃反应16小时。将所得反应液抽滤旋干，粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1)纯化得到化合物BB-1-3。

MS(ESI)m/z：189.0[M+H]⁺。

步骤2：化合物BB-1的合成

将化合物BB-1-3(0.5g，2.64mmol，1eq)和吡啶(209mg，2.64mmol，213.28μL，1eq)加入到氯仿(20.0mL)中，冷却至0℃然后再加入溴素(422mg，2.64mmol，136.22μL，1eq)。在室温28℃下反应18小时。将反应物用硫代硫酸钠(1.0mL)淬灭，然后抽滤，将滤液浓缩，粗品使用快速硅胶柱层析法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)。得到化合物BB-1。MS(ESI)m/z：267.9[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：8.12(s，1H)7.90(s，1H)3.86(s，3H)2.43(s，3H)。

参考例2：片段BB-2

步骤1：化合物BB-2-3的合成

在氮气的保护下，将化合物BB-2-1(2.0g，18.77mmol，2.17mL，1eq，HCl)溶解到氯苯(15.0mL)中，25℃滴加化合物BB-2-2(8.3g，65.69mmol，5.8mL，3.5eq)，混合物在缓慢升温至90℃搅拌16小时。向反应体系中加入水(30.0mL)和乙酸乙酯(30.0mL)，静置分层，同时水相用乙酸乙酯(20.0mL，20.0mL，20.0mL)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30.0mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-2∶1)分离纯化，得到化合物BB-2-3。MS(ESI)m/z：178.7[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：7.26(s，1H)，3.61(s，3H)。

步骤2：化合物BB-2的合成

在微波管中，在氮气的保护下，将化合物BB-2-3(0.2g，1.12mmol，1eq)和化合物BB-1-2(213mg，1.17mmol，1.05eq)溶解到二氧六环(1.5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入四三苯基磷钯(65mg，55.86μmol，0.05eq)、碳酸钠(130mg，1.23mmol，1.1eq)，混合物在120℃微波搅拌30分钟。直接浓缩反应液。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1)(TLC检测石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到化合物BB-2。MS(ESI)m/z：279.0[M+1]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：7.64(d，2H)，7.28(s，1H)，6.59(t，1H)，3.86(s，6H)，3.61(s，3H)。

参考例3：片段BB-3

步骤1：化合物BB-3-1的合成

将化合物BB-2(150mg，660.63μmol，1eq)、双联嚬哪醇硼酸酯(252mg，990.94μmol，1.5eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，33.03μmol，0.05eq)、三环己基膦(19mg，66.06μmol，21.42μL，0.1eq)和乙酸钾(194mg，1.98mmol，3eq)溶于二氧六环(4.0mL)，该混合液在氮气保护下加热至90℃并继续反应16小时。趁热过滤，将滤液减压浓缩干，加入乙酸乙酯与石油醚的混合溶液(10.0mL)(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)打浆30分钟，过滤得到化合物BB-3-1。MS(ESI)m/z：290.9[M+H]⁺。

步骤2：化合物BB-3的合成

将化合物BB-3-1(450mg，1.55mmol，1eq)、化合物BB-3-2(510mg，2.02mmol，1.3eq)、四三苯基膦钯(179mg，155.13μmol，0.1eq)和碳酸钾(643.20mg，4.65mmol，3eq)溶于二氧六环(40.0mL)和水(10.0mL)，该反应混合液在氮气保护下加热至100℃反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30.0mL)和水(50.0mL)，搅拌3分钟，有固体析出，过滤，得到的固体水洗(10.0mL×3)三次，乙酸乙酯洗(10.0mL×3)，然后将此固体溶于二氯甲烷(50.0mL)，所得溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压蒸馏下旋干。得到化合物BB-3。MS(ESI)m/z：420.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.35(s，1H)，7.96(s，1H)，7.36(d，2H)，6.53(t，1H)，3.78(s，6H)，3.69(s，3H)。

参考例4：片段BB-4

步骤1：化合物BB-4-2的合成

在氮气的保护下，将化合物BB-4-1(5.0g，24.84mmol，1eq)溶解到二氯甲烷(350.0mL)，冰浴下加入甲烷磺酰氯(3.1g，27.33mmol，2.1mL，1.1eq)和三乙胺(2.8g，27.33mmol，3.3mL，2eq)，滴加完毕，升温到25℃并搅拌2小时。向反应液中加入水(15.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。得到化合物BB-4-2。MS(ESI)m/z：180.0[M-Boc]⁺。

步骤2：化合物BB-4-4的合成

将化合物BB-4-3(3.3g，20.19mmol，1eq)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，在氮气的保护下0℃下加入钠氢(888mg，22.21μmol，1.1eq，纯度：60％)，0℃下搅拌1小时。然后加入化合物BB-4-2(6.2g，22.21μmol，1.1eq)，升温到95℃反应1小时。将反应液冷却到25℃，加入水(10.0mL)淬灭反应。将反应液用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取三次。合并有机层，用水(30.0mL×3)洗涤，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)(TLC检测石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离纯化，得到化合物BB-4-4。

MS(ESI)m/z：287.9[M+H]⁺。

步骤3：化合物BB-4-5的合成

在氮气的保护下，将化合物BB-4-4(2.2g，6.39mmol，1eq)和双联嚬哪醇硼酸酯(2.4g，9.59mmol，1.5eq)溶解到二氧六环(10.0mL)，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(468mg，639μmol，0.1eq)和乙酸钾(1.3g，12.78mmol，2eq)，氮气置换体系三次，然后升温至100℃搅拌2小时。将反应液冷却到25℃，用硅藻土过滤，滤液。用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。合并有机层，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。得到化合物BB-4-5。

MS(ESI)m/z：392.2[M+H]⁺。

步骤4：化合物BB-4-6的合成

该步骤可参考化合物BB-1-1到BB-1-3的合成步骤，得到化合物BB-4-6。MS(ESI)m/z：437.0[M+H]⁺。

步骤5：化合物BB-4的合成

将化合物BB-4-6(220mg，0.61mmol，1.0eq)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，在0℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(109mg，0.61mmol，1.0eq)，加入完毕，升温至25℃反应2小时。将反应液用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。合并有机层，用水(30.0mL×3)洗涤，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)(TLC检测：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化，得到化合物BB-4。MS(ESI)m/z：359.0[M+H]⁺。

实施例1：0017

步骤1：化合物0017-2的合成

该步骤可参考化合物BB-1-1到BB-1-3的合成步骤，得到化合物0017-2。MS(ESI)m/z：175.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.20(d，1H)，7.96(d，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，4.63(s，2H)，3.99-3.88(m，3H)。

步骤2：化合物0017-3的合成

在氮气的保护下，将化合物0017-2(520mg，2.97mmol，1eq)溶解到三氯甲烷(20.0mL)，25℃一次加入吡啶(258mg，3.27mmol，263.53μL，1.1eq)，降温至0℃滴加化合物溴素(474mg，2.97mmol，153μL，1eq)，混合物在25℃搅拌6小时。将反应液降温至0℃，缓慢滴加10％硫代硫酸钠水溶液(20.0ml)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0∶0-4∶3∶1)分离纯化，得到化合物0017-3。MS(ESI)m/z：255.9[M+H]⁺。

步骤3：化合物0017的合成

将化合物BB-2(50mg，178.12μmol，1eq)、双联嚬哪醇硼酸酯(45mg，178.12μmol，1eq)溶解到二氧六环(5.0mL)，加入醋酸钯(4mg，17.81μmol，0.1eq)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(17mg，35.62μmol，0.2eq)和乙酸钾(52mg，534.37μmol，3eq)、化合物0017-3(50mg，195.93μmol，1.1eq)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物(16mg，19.59μmol，0.11eq)、碳酸铯(174mg，534.37μmol，3eq)，氮气置换体系三次，混合物在100℃搅拌8小时。直接减压浓缩反应液。将得到的粗品，用乙酸乙酯(4.0mL)溶解，制备板(石油醚∶乙酸乙酯＝0∶1)分离纯化，得到黄色油状液体用甲醇(5.0mL)溶解，滤出不溶物，用高效液相色谱(柱子：水sXbridge 150*25mm 5μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：28％-58％，6min)分离纯化，得到化合物0017。

MS(ESI)m/z：442.2[M+Na]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.50(d，2H)，6.61(t，1H)，3.99(s，3H)，3.87(s，6H)，3.80(s，3H)。

实施例2：0018

合成路线：

步骤1：化合物0018-2的合成

该步骤可参考化合物BB-1-1到BB-1-3的合成步骤，得到化合物0018-2。MS(ESI)m/z：172.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：9.07-9.01(m，1H)，8.49(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.31(m，1H)，8.06(d，1H)，7.53-7.44(m，1H)。

步骤2：化合物0018-3的合成

该步骤可参考化合物0017-2到0017-3的合成步骤，得到化合物0018-3。MS(ESI)m/z：250.9[M+H]⁺。

步骤3：化合物0018的合成

将化合物BB-2(61mg，219.05μmol，1.1eq)和双联嚬哪醇硼酸酯(61mg，238.97μmol，1.2eq)溶解到二氧六环(3.0mL)，加入醋酸钯(5mg，23.90μmol，0.12eq)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(23mg，47.79μmol，0.24eq)和乙酸钾(59mg，597.41μmol，3eq)，用氮气置换三次，在100℃搅拌30分钟，降温至25℃，加入化合物0018-3(50mg，199.14μmol，1eq)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物(18mg，21.91μmol，0.11eq)、碳酸钾(83mg，597.41μmol，3eq)、二氧六环(3.0mL)和水(1.5mL)，氮气置换三次，混合物在100℃搅拌8小时。直接浓缩反应液。将得到的粗品，用甲醇(5.0mL)溶解，滤出不溶物，滤液用高效液相色谱(柱子：Boston Green ODS 150*30mm 5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：22％-48％，7min)分离纯化，得到化合物0018的三氟乙酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物0018。

化合物0018的三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z：417.7[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.43(m，1H)，9.00(s，1H)，8.76(s，1H)，8.70(m，1H)，8.65(m，1H)，7.67(m，1H)，7.46(d，2H)，6.67(t，1H)，3.82(s，6H)，3.77(s，3H)。

实施例3：0023

步骤1：化合物0023的合成

将化合物BB-3-1(100mg，268.66μmol，1eq)加入到二氧六环(2.0mL)和水(1.0mL)，再加入化合物BB-1(72mg，268.66μmol，1eq)、四三苯基磷钯(31mg，26.87μmol，0.1eq)、碳酸钾(111mg，805.97μmol，3eq)，该反应液在100℃下反应3小时。反应液加乙酸乙酯(50.0mL)，加饱和食盐水(20.0mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得黑色固体粗品。粗品经高效液相色谱(柱子：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCI)-ACN]；B％：40％-70％，10min)分离纯化，得到化合物0023的盐酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物0023。化合物0023的盐酸盐：MS(ESI)m/z：433.8[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：8.88(s，1H)8.29(s，1H)7.98(s，1H)7.39(s，2H)6.67(s，1H)3.95(s，3H)3.87(s，6H)3.83(s，3H)，2.57(s，3H)。

实施例4：0027

步骤1：化合物0027-1的合成

在氮气的保护下，将化合物BB-2(250mg，890.61μmol，1eq)溶解到乙腈(20.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)的混合溶剂中，0℃缓慢滴加磺酰氯(84mg，623.43μmol，62.33μL，0.7eq)的乙腈(2.5mL)溶液，混合物在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入甲醇(5.0mL)淬灭反应，并减压浓缩干。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)(TLC检测石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离，得到化合物0027-1。MS(ESI)m/z：314.9[M+H]⁺。

步骤2：化合物0027的合成

在三口瓶中，将化合物0027-1(59mg，186.49μmol，1eq)，双联嚬哪醇硼酸酯(52mg，205.14μmol，1.1eq)，醋酸钯(5mg，20.51μmol，0.11eq)和2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(20mg，41.03μmol，0.22eq)，乙酸钾(60mg，615.42μmol，3.3eq)加入到二氧六环(4.0mL)溶液中，用氮气置换反应体系中的空气，并在氮气的饱和下，升温至100℃回流搅拌30分钟，降至25℃，加入化合物0015-3(50mg，186.49μmol，1eq)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物(15mg，18.65μmol，0.1eq)，碳酸钾(77mg，559.47μmol，3eq)，二氧六环(4.0mL)和水(2.0mL)，用氮气置换反应体系中的空气，并在氮气的饱和下，升温至100℃回流搅拌8小时。直接浓缩反应液。将得到的粗品，用高效液相色谱分离纯化(色谱柱：Boston Green ODS150×30mm 5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：30％-60％，8min)得到化合物0027的三氟乙酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物0027。

化合物0027的三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z：468.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：8.79(s，1H)，8.09(m，2H)，6.76(m，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，2.54(s，3H)。

实施例5：0029

步骤1：化合物0029-1的合成

在0℃下将化合物BB-2(600mg，2.14mmol，1eq)加入到乙腈(10.0mL)，再加入1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(833mg，2.35mmol，1.1eq)，该反应液在20℃下反应2小时。反应液旋干得黄色固体粗品。粗品经柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶0-10∶1)(TLC检测二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，得到化合物0029-1。MS(ESI)m/z：299.0[M+H]⁺。

步骤2：化合物0029的合成

将化合物0029-1(800mg，267.83μmol，1eq)加入到二氧六环(3.0mL)，再加入双联嚬哪醇硼酯(95mg，374.96μmol，1.4eq)、乙酸钾(79mg，803.49μmol，3eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(25mg，26.78μmol，0.10eq)和三环己基磷(11mg，40.17μmol，13.02μL，0.15eq)中，该反应液在氮气保护下100℃下反应30分钟，降温至25℃，再加入碳酸钾(74mg，535.66μmol，2eq)、化合物BB-1(72mg，267.83μmol，1eq)[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷络合物(22mg，26.78μmol，0.1eq)、水(2.0mL)，氮气置换体系三次，该反应液在氮气保护下100℃下反应16小时。反应液加乙酸乙酯(50.0mL)，饱和食盐水洗(25.0mL、25.0mL)两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。经高效液相色谱分离(色谱柱：Boston Green ODS 150*30mm 5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-61.25％，7min)纯化，得到化合物0029的三氟乙酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物0029。

化合物0029的三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z：452.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：8.67(s，1H)8.19(s，1H)，8.14(s，1H)6.82-6.86(m，2H)3.87(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.69(s，3H)2.43(s，3H)。

实施例6：0033

步骤1：化合物0033-2的合成

将化合物0033-1(2.0g，9.39mmol，1eq)溶于甲苯(24.0mL)、甲醇(45.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)，冷却至0℃，缓慢加入三甲基硅重氮甲烷(2M，18.8mL，4eq)的正己烷溶液，0℃继续反应1小时，再升温至20℃反应22小时。反应液直接于减压蒸馏下旋干得粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-30∶1)(TLC检测石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，得到化合物0033-2。

MS(ESI)m/z：226.9[M+H]⁺。

步骤2：化合物0033-3的合成

将化合物0033-2(150mg，660.63μmol，1eq)、双联嚬哪醇硼酯(252mg，990.94μmol，1.5eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(30mg，33.03μmol，0.05eq)、三环己基磷(19mg，66.06μmol，21.42μL，0.1eq)和乙酸钾(1945mg，1.98mmol，3eq)溶于二氧六环(4.0mL)，该混合液氮气保护下加热至90℃反应16小时。向反应液中加入水(10.0mL)，乙酸乙酯萃取(10.0mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压蒸馏下旋干得粗品。粗品经制备板(石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇＝7∶3∶1)分离纯化。得到化合物0033-3。MS(ESI)m/z：275.0[M+H]⁺。

步骤3：化合物0033的合成

该步骤可参考化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0033的粗品，经高效液相色谱(柱子：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCI)-ACN]；B％：50％-74％，7.5min)分离纯化，得到化合物0033的盐酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物0033。

化合物0033的盐酸盐：MS(ESI)m/z：486.1[M+H]⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.92(m，2H)，8.62(s，1H)，8.36(s，1H)，7.44(d，2H)，6.65(t，1H)，3.81(s，6H)，3.76(s，3H)，3.69(s，2H)，2.54(s，3H)。

实施例7：0036

步骤1：化合物0036-3的合成

该步骤可参考化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0036-3。MS(ESI)m/z：267.9[M+H]⁺。

步骤2：化合物0036-4的合成

将湿钯碳(80mg，纯度：10％)溶于甲醇(50.0mL)，加入化合物0036-3(500mg，1.87mmol，1eq)，该反应液在氢化瓶中40psi的氢气压力下于20℃反应3小时。将反应液过滤，滤液直接于减压蒸馏下旋干，得到化合物0036-4。MS(ESI)m/z：270.0[M+H]⁺。

步骤3：化合物0036-5的合成

该步骤可参考化合物BB-4-6到BB-4的合成步骤，得到化合物0036-5。MS(ESI)m/z：347.9[M+H]⁺。

步骤4：化合物0036的合成

该步骤可参考化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0036的粗品，经高效液相色谱(柱子：YMC-ActusTriart C18 100*30mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCI)-ACN]；B％：35％-65％，9min)分离纯化，得到化合物0036的盐酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物0036。

化合物0036的盐酸盐：MS(ESI)m/z：514.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：10.14(m，1H)，9.35(d，1H)，8.98(s，1H)，8.76-8.69(m，1H)，8.60(m，1H)，7.51(m，1H)，7.46(d，2H)，6.67(t，1H)，3.82(s，6H)，3.77(s，3H)，3.17-3.04(m，3H)，2.86-2.78(m，3H)，2.68(s，1H)，2.34(s，1H)，2.13(m，4H)。

实施例8：0060

步骤1：化合物0060-1的合成

该步骤可参考化合物BB-2到0027-1的合成步骤，得到化合物0060-1。MS(ESI)m/z：324.9[M+H]⁺。

步骤2：化合物0060的合成

该步骤可参考化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0060的粗品，经高效液相色谱(柱子：Boston Green ODS 150*305μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：12％-42％，8min)分离纯化，得到化合物0060的三氟乙酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物0060。

化合物0060的三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z：548.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：(d，1H)，8.92(s，1H)，8.53(m，2H)，7.53(d，1H)，6.78(d，1H)，6.74(d，1H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.68(m，2H)，3.26-3.12(m，3H)，2.95(s，3H)，2.31-2.22(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)。

实施例9，10：0048，0049

步骤1：化合物0048-2，0049-2的合成

将化合物BB-4-3(0.5g，2.40mmol，1eq)、化合物0048-1(602mg，3.60mmol，396.04μL，1.5eq)、碳酸铯(2.0g，6.01mmol，2.5eq)、碘化钾(199mg，1.20mmol，0.5eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，该反应液加热至60℃反应4小时。向反应液中加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯萃取(20.0mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压蒸馏下旋干，得到化合物0048-2和0049-2的混合物。MS(ESI)m/z：3253.0[M+H]⁺。

步骤2：化合物0048、0049的合成

该步骤同化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0048和0049的混合物，再经手性拆分(柱子：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂OEtOH]；B％：30％-30％，min)，得到化合物0048(保留时间3.87分钟)和化合物0049(保留时间4.11分钟)。

MS(ESI)m/z：464.0[M+H]⁺。

0048：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.67(s，1H)，8.20(d，2H)，7.46(s，2H)，7.38(s，1H)，7.31-7.28(s，1H)，6.65(t，1H)，4.96(s，1H)，4.10(t，2H)，3.81(s，6H)，3.76(t，2H)，3.72(s，3H)，2.45(s，3H)。

0049：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.62(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45(d，2H)，7.38(s，2H)，6.64(t，1H)，5.00(s，1H)，4.14(t，2H)，3.80(s，6H)，3.77-3.72(t，2H)，3.71(s，3H)，2.57(s，3H)。

实施例11，12：0043，0051

步骤1：化合物0043-2的合成

在氮气的保护下，将化合物0043-1(500mg，5.15mmol，1eq)溶解到二氯甲烷(15.0mL)，加入三乙胺(1.0g，10.30mmol，1.43mL，2eq)，0℃滴加甲磺酰氯(590mg，5.15mmol，398.49μL，1eq)，混合物在25℃搅拌2小时。向反应体系中加入水(20.0mL)淬灭反应，萃取分层，同时有机相用水(5.0mL×3)萃取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10.0mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。得到化合物0043-2。

步骤2：化合物0043-3的合成

在氮气的保护下，将化合物0043-2(200mg，1.14mmol，1eq)和化合物BB-4-3(238mg，1.14mmol，1eq)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入碳酸铯(744mg，2.28mmol，2eq)，混合物在100℃搅拌2小时30分钟。用乙酸乙酯(100.0mL)稀释反应液，用水(10.0mL×5)洗涤。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50.0mL)洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。得到化合物0043-3和化合物0051-3的混合物。MS(ESI)m/z：288.4[M+H]⁺。

步骤3：化合物0043，0051的合成

该步骤可参考化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0043和化合物0051的混合物，再经手性拆分(柱子：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH₃H₂O EtOH]；B％：40％-40％，min)，得到化合物0043(保留时间3.97分钟)和化合物0051(保留时间4.315分钟)。MS(ESI)m/z：499.2[M+H]⁺。

0043：¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.47(s，1H)，8.49-8.45(s，1H)，7.91(s，1H)，7.52-7.46(d，2H)，6.62-6.60(m，3H)，4.21(s，2H)，3.89-3.84(s，6H)，3.77(s，3H)，2.54(s，3H)，1.43-1.38(m，2H)，1.30-1.24(m，2H)。

0051：¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.84(s，1H)，7.49(d，2H)，6.70(s，2H)，6.61(t，1H)，4.28(s，2H)，3.87(s，6H)，3.78(s，3H)，2.71(s，3H)，1.45-1.28(m，4H)。

实施例13：0056

步骤1：化合物0056的合成

该步骤可参考化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0056的粗品，粗品用二氯甲烷(1mL)溶解，制备板(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化得到化合物0056。MS(ESI)m/z：431.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：9.02(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49-8.43(m，2H)，7.99(s，1H)，7.50(d，2H)，6.63(t，1H)，3.88(s，6H)，3.82(s，3H)，3.50(s，2H)，2.46(s，3H)。

实施例14：0038

步骤1：化合物0038-2的合成

将化合物BB-3(20mg，47.82μmol，1eq)，磷酸钾(20mg，95.64μmol，2eq)，四三苯基磷钯(1mg，9.564μmol，0.2eq)和0038-1(25.16mg，95.64μmol，2eq)溶于二氧六环(5.0mL)，氮气保护，在100℃反应8小时。加入水(3.0mL)，有固体析出，抽滤得到化合物0038-2。MS(ESI)m/z：475.1[M+H]⁺。

步骤2：化合物0038的合成

将化合物0038-2(13mg，27.40μmol，2.80mL，1eq)和乙胺(25mg，547.98μmol，35.86μL，20eq)溶于乙醇(20.0mL)，氮气保护下，在25℃反应2小时。减压浓缩后分离得到化合物0038。MS(ESI)m/z：488.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.43(s，1H)，9.05(s，1H)，8.87(m，1H)，8.82-8.73(m，1H)，8.16(d，1H)，7.52(d，2H)，6.73(t，1H)，3.88(s，6H)，3.83(s，3H)，2.64-2.61(m，2H)，1.22(s，3H)。

实施例15和16：0046和0045

步骤1：化合物0046-2的合成

该步骤可参考化合物0043-1到0043-2的合成步骤，得到化合物0046-2。

步骤2：化合物0046-4的合成

将化合物0046-3(3.0g，14.42mmol，1eq)，碳酸铯(23.4g，72.09mmol，5eq)和化合物0046-2(3.6g，17.30mmol，1.2eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)，氮气保护下，在160℃反应2小时。抽滤，加入水(50.0mL)，再加入乙酸乙酯(50.0mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到化合物0046-4和化合物0045-4的混合物。MS(ESI)m/z：322.1[M+H]⁺。

步骤3：化合物0046、0045的合成

将化合物BB-3(60.0mg，143.46μmol，1eq)，磷酸钾(61mg，286.91μmol，2eq)，四三苯基磷钯(33mg，28.69μmol，0.2eq)、化合物0046-4和化合物0045-4的混合物(92mg，286.91μmol，2eq)溶于二氧六环(5.0mL)，氮气保护下，在100℃反应8小时。减压浓缩得到粗品，用高效液相色谱分离得到化合物0046和化合物0045混合物，最后手性拆分(柱子：ChiralpakAS-H 150*4.6mm I.D.，5μm，流动相：A：CO₂B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：5％(B)-0.5min，5％～40％(B)-3.5min，40％(B)-2.5min，5％(B)-1.5min。流速：3mL/min；柱温：40℃)得到化合物0046(保留时间3.87分钟)和化合物0045(保留时间4.11分钟)。MS(ESI)m/z：533.1[M+H]⁺。

0046：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.84-8.67(m，1H)，8.34-8.19(m，2H)，7.61-7.38(m，3H)，6.77-6.67(m，1H)，4.23(m，2H)，3.87(s，6H)，3.77(s，3H)，3.66-3.55(m，3H)，3.66-3.55(m，1H)，2.79(t，2H)，2.51(s，7H)。

0045：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.71-8.61(m，1H)，8.28-8.20(m，1H)，7.97-7.87(m，1H)，7.52-7.34(m，4H)，6.70-6.63(m，1H)，4.22(m，2H)，3.81(s，6H)，3.72(s，3H)，3.60-3.54(m，4H)，2.72-2.67(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.44(m，5H)。

实施例17：0028

步骤1：化合物0028-1的合成

该步骤可参考化合物BB-3-1到BB-3的合成步骤，得到化合物0028-1。MS(ESI)m/z：603.0[M+H]⁺。

步骤2：化合物0028的合成

将化合物0028-1(43mg)溶解到盐酸乙酸乙酯溶液(2.0mL，4M)，25℃下搅拌2小时。反应完后直接旋干反应液。将得到的粗品，用高效液相色谱(色谱柱：水sXbridge 150*25mm5μm；流动相：[水(0.05％ammonia hydroxide v/v)-ACN]；B％：41％-71％，7min)分离纯化，得到化合物0028。MS(ESI)m/z：503.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.45(s，1H)8.16(s，1H)7.76(s，1H)7.49(d，2H)6.60-6.62(t，1H)4.21(m，1H)3.87(s，6H)3.78(s，3H)3.27(m，2H)2.78(m，2H)2.54(s，3H)2.21(m，2H)1.87-2.00(m，2H)。

实施例18：0016

步骤1：化合物0016的合成

将化合物0028(100mg，162.18μmol，1eq，TFA)加入到二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(2.0mL)，再加入甲醛水溶液(131mg，1.62mmol，120.75μL，37％purity，10eq)，醋酸硼氢化钠(51mg，810.91μmol，5eq)，硫酸钠(46mg，324.36μmol，32.91μL，2eq)中，该反应液在20℃下反应1小时。反应液过滤，滤液浓缩得粗品。粗品用高效液相色谱。(柱子：Boston GreenODS 150*30mm 5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：27％-45.75％，7min)分离纯化。得到化合物0016的三氟乙酸盐，该盐加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物0016。

化合物0016的三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z：517.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：8.66(s，1H)8.18(s，1H)，8.14(s，1H)7.47(d，2H)6.65(t，1H)，4.47-4.50(m，1H)，3.87(s，6H)3.80(s，3H)，3.61-3.64(m，2H)，3.20-3.24(m，2H)，2.92(s，3H)，2.57(s，3H)，2.36-2.37(m，4H)。

实施例19：0031

步骤1：化合物0031-1的合成

该步骤可参考化合物BB-4-2到BB-4-4的合成步骤，得到化合物0031-1。MS(ESI)m/z：392.0[M+H]⁺。

步骤2：化合物0031的合成

该步骤可参考化合物BB-4-5到0016的合成步骤，得到化合物0031。

化合物0031的三氟乙酸盐：MS(ESI)m/z：517.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.43(s，1H)7.99(s，1H)7.73(s，1H)7.43(d，2H)6.62(t，1H)4.63(s，1H)3.86(s，9H)3.77(s，3H)3.48(m，2H)2.90(m，4H)2.56(s，3H)2.17(m，2H)。

实施例20：0035

步骤1：化合物0035的合成

将化合物0028(90mg粗品)溶解到N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，磁力下搅拌下加入1-溴-2-甲氧基乙烷(30mg，0.22mmol，1.5eq)和碳酸钾(40mg，0.29mmol，2eq)，于25℃反应16小时。反应完后将反应液用乙酸乙酯(30.0mL，30.0mL，30.0mL)萃取三次。合并有机层，用水(30.0mL，30.0mL，30.0mL)洗涤三次，最后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。将得到的粗品，用高效液相色谱分离纯化，得到化合物0035。MS(ESI)m/z：561.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CHCl₃)δ：8.61(s，1H)8.03(s，1H)7.89(s，1H)7.39(d，2H)6.59(t，1H)4.43(m，1H)3.74-3.87(m，12H)3.54-3.69(m，1H)3.36-3.40(m，3H)3.28(m，2H)2.96(m，2H)2.65(m，2H)2.46(s，3H)2.40(m，2H)。

实施例21：0059

步骤1：化合物0059-2的合成

该步骤可参考化合物BB-4-4到BB-4-5的合成步骤，反应16小时，得到化合物0059-2。

MS(ESI)m/z：202.9[M+H]⁺。

步骤2：化合物0059的合成

该步骤可参考化合物BB-1到0023的合成步骤，得到化合物0059。MS(ESI)m/z：496.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：9.43(d，1H)，8.98(s，1H)，8.71(s，1H)，8.56(m，1H)，7.65(d，1H)，7.45(d，2H)，6.65(t，1H)，3.81(s，6H)，3.76(s，3H)，2.89-2.66(m，4H)2.35-2.26(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)。

实施例22，23，24，25，：0062，0063，0064，0065

步骤1：化合物0062-2、0062-3的合成

将化合物0044-3(2.0g，9.61mmol，1eq)，化合物0062-1(1.5g，11.53mmol，1.2eq)和碳酸铯(9.4g，28.84mmol，3eq)溶于异丙醇(60.0mL)，在86℃反应8小时。抽滤，浓缩得到产品。经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)分离纯化，得到化合物0062-2和0062-3的混合物。

步骤2：化合物0062、0063、0064、0065的合成

将化合物BB-3(120mg，286.91μmol，1eq)，四三苯基膦钯(66mg，57.38μmol，0.2eq)，磷酸钾(183mg，860.74μmol，3eq)，化合物0062-2和0062-3的混合物(192mg，573.83μmol，2eq)溶于二氧六环(20.0mL)，氮气保护，在100℃反应8小时。加入水(3.0mL)，有固体析出，抽滤得到混合物产品。经手性拆分(柱子：YMC CHIRAL Amylose-C(250mm×30mm，10μm；流动相：[0.1％NH₃·H₂O IPA]；B％：55％-55％，min)，得到化合物0062(保留时间1.697分钟)、0063(保留时间2.59分钟)、0064(保留时间2.881分钟)、0065(保留时间4.411分钟)。MS(ESI)m/z：546.0[M+H]⁺。

0062：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.55-8.48(m，1H)，8.12-8.02(m，1H)，8.00-7.88(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，6.57-6.48(m，1H)，4.23(br s，1H)，4.11-4.04(m，1H)，4.12-3.95(m，1H)，3.74(s，6H)，3.66(s，3H)，2.43(s，3H)，2.36-2.19(m，2H)。

0063：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.55-8.48(m，1H)，8.12-8.02(m，1H)，8.00-7.88(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，6.57-6.48(m，1H)，4.23(br s，1H)，4.11-4.04(m，1H)，4.12-3.95(m，1H)，3.74(s，6H)，3.66(s，3H)，2.43(s，3H)，2.36-2.19(m，2H)。

0064：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.28(s，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.25(d，2H)，6.47-6.32(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.05(d，2H)，3.69(s，6H)，3.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)。

0065：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.28(s，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.25(d，2H)，6.47-6.32(m，1H)，4.32-4.20(m，1H)，4.05(d，2H)，3.69(s，6H)，3.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)。

实验例1：野生型激酶体外抑制活性评价

采用³³P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC₅₀值来评价受试化合物对人FGFR1、FGFR4的抑制能力。

缓冲液条件：20mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(Hepes)(pH 7.5)，10mM MgCl₂，1mM乙二醇-双-(2-氨基乙醚)四乙酸(EGTA)，0.02％聚氧乙烯月桂醚(Brij35)，0.02mg/ml牛血清白蛋白(BSA)，0.1mM钒酸钠(Na₃VO₄)，2mM二硫苏糖醇(DTT)，1％DMSO。

试验步骤：室温下，将受试化合物溶解在DMSO中配制成10mM溶液待用。将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测激酶并混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中。反应液中化合物浓度为10μM，3.33μM，1.11μM，0.370μM，0.123μM，41.2nM，13.7nM，4.57nM，1.52nM，0.508nM，或为10μM，2.50μM，0.62μM，0.156μM，39.1nM，9.8nM，2.4nM，0.61nM，0.15nM，0.038nM。孵化15分钟后，加入³³P-ATP(活度0.01μCi/μl，相应浓度列在表1中)开始反应。FGFR1、FGFR4和其底物的供应商货号、批号以及在反应液中的浓度信息列在表1中。反应在室温下进行120分钟后，将反应液点在P81离子交换滤纸(Whatman#3698-915)上。用0.75％磷酸溶液反复清洗滤纸后，测定滤纸上残留的磷酸化底物的放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC₅₀值，实验结果如表2所示。

表1：体外测试中激酶、底物和ATP的相关信息。

表2：本发明化合物体外筛选试验结果

结论：本发明化合物对野生型FGFR都展现出较好的抑制活性，且FGFR2、3对FGFR1、4的选择性较高。

实验例2：化合物药代动力学评价

实验目的：测试化合物在小鼠体内药代动力学

实验材料：

CD-1小鼠(雄性)、溶媒(0.5％(w/v)甲基纤维素0.5％(v/v)吐温80水溶液)、化合物0027的三氟乙酸盐。

1、给药制剂的配制：

溶媒为0.5％(w/v)甲基纤维素0.5％(v/v)吐温80水溶液，并根据以下程序进行配制：

a.加入约50％体积的纯化水于合适的容器中，并加热到约60℃至70℃。

b.当水温到达指定值范围时，关掉加热器。缓慢加入所需量的甲基纤维素于上述容器中并不断搅拌。

c.4℃持续搅拌直到目测为澄清溶液。

d.加入所需体积吐温80至上述溶液中。持续搅拌至目测吐温80均匀分散，且为澄清溶液。

e.用适量纯水将上述溶液定容到最终体积。

f.持续搅拌直至均一溶液形成。

灌胃给药制剂的配制：

a.称取适量的供试品放入玻璃瓶内；

b.加入70％体积的溶媒(0.5％(w/v)甲基纤维素0.5％(v/v)吐温80水溶液)；

c.搅拌制剂直至目视均一，需要的时候水浴超声；

e.补足剩余体积的0.5％甲基纤维素+0.5％吐温80，搅拌均一。

2、给药

第1、2组动物分别通过单次灌胃给予5mg/mL，30mg/mL的化合物，给药体积为10mL/kg。

在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。

3、样品采集和处理

通过隐静脉采血方式在规定的时间采集(0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h)全血样品(30μl)，并在试验记录中记录实际采血时间。采集时间点可接受的误差为给药1小时内时间点±1分钟，其他时间点的为理论时间±5％。

所有血样立即转移至贴有标签的含K2-EDTA的商品化离心管中。血样采集后，4℃，3200转/分钟离心10分钟吸取上清血浆，迅速至于干冰中，保持-20℃或更低温度，用于LC-MS/MS分析。并计算药代参数，实验结果如表3所示：

实验结果：见表3。

表3药代动力学测试结果

ND代表：未确定

结论：本发明化合物小鼠药代动力学指标良好。

Claims

1.式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

L选自单键、-CH₂-、-CH₂CH₂-和-NHC(＝O)-；

R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃和

R₂选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3杂烷基；

R₃选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH₂；

环A选自5～6元杂芳基；

所述C_1-3杂烷基、5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基分别包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。

2.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R_a分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基，其中所述C_1-3烷基和C_1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代。

3.根据权利要求2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R_a分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、Et和

其中所述Me、Et和

任选被1、2或3个R取代。

4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R_a分别独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

5.根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自H、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、哌啶基和吗啉基，其中所述C_1-3烷基、C_3-6环烷基、哌啶基和吗啉基任选被1、2或3个R_a取代。

6.根据权利要求5所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自H、Me、

其中所述Me、

任选被1、2或3个R_a取代。

7.根据权利要求6所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自H、Me、

8.根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₂选自H和Me。

9.根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元R₁-L-选自H、Me、

10.根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自吡唑基、咪唑基和吡啶基。

11.根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元

选自

12.根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₁与R₂连接在一起形成吡咯烷-2-酮，其中所述吡咯烷-2-酮任选被1、2或3个R取代。

13.根据权利要求12所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R₁与R₂连接在一起，结构单元

选自

14.根据权利要求11或13所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元

选自

15.根据权利要求1～4任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受盐，其选自

其中，

R₁、R₂、R₃和L如权利要求1～4任意一项所定义。

16.下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：

17.根据权利要求16所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自

18.根据权利要求1～17任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗与FGFR相关疾病的药物中的应用。