BR112020001124A2 - composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e método para tratamento de câncer - Google Patents

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Charles Z. Ding
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Wei Pan
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Abstract

  Trata-se de uma classe de novos compostos de arila-fósforo-oxigênio conforme mostrado na Fórmula (I), como inibidores de EGFR quinase, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Description

COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO OU DO SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E MÉTODO PARA TRATAMENTO DE CÂNCER
[001] Este pedido reivindica a seguinte prioridade para: CN201710592778.X, data do pedido 2017, 07.19; CN201711277584.7, data do pedido 2017, 12.06; CN201810130633.2, data do pedido 2018, 02.08; e CN201810355614.X, data do pedido 2018, 04.19.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] O presente pedido refere-se a um composto de aril-fosfina-oxigênio como um inibidor de EGFR quinase, e revela especificamente um composto representado pela fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O câncer de pulmão é um dos tumores malignos mais comuns. Haverá ser cerca de 1,6 milhão de novos casos de câncer de pulmão a cada ano mundialmente, e haverá 1,4 milhão de mortes do câncer de pulmão anualmente. Dentre as mesmas, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) responde por cerca de 80% a 85% de todos os cânceres de pulmão (o 10o Fórum da Cúpula do Câncer de Pulmão).
[004] EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico)-TKI (inibidor de tirosina quinase), como um inibidor de molécula pequena, se liga de modo competitivo ao
EGFR com ligantes endógenos e inibe a ativação de tirosina quinase, resultando no bloqueio da trajetória de sinalização de EGFR, e finalmente produzir uma série de efeitos biológicos como inibir metástase e proliferação de célula tumoral, e promover apoptose de célula tumoral, e é um dos alvos principais para o tratamento de câncer de pulmão.
[005] Osimertinibe (AZD9291) é um fármaco alvejado para EGFR-TKI de terceira geração. Embora tenham responsividade superior à resistência de fármaco causada pela mutação T790M, os pacientes também desenvolvem resistência de fármaco (Clin Cancer Res; 21 (17), 2015). Em 2015, a análise de resistência de fármaco em 15 pacientes com AZD9291 foi primeiramente relatada em Nature Medicine, 21, 560-562, 2015, em que a terceira mutação obtida, isto é, mutação C797S de EGFR, foi um dos mecanismos que levam à resistência de fármaco de Osimertinibe, respondendo por cerca de 40%. Ao mesmo tempo, a resistência de fármaco de AZD9291 também foi relatada em várias conferências, e dentre estas, 2015 WCLC, Oxnard GR relataram a análise de resistência de fármaco de 67 pacientes, dos quais C797S respondia por cerca de 22%; 2017 ASCO, Piotrowska também relatou 23 casos, e C797S também respondeu por cerca de 22%; e 2017 ASCO, Zhou Caicun et al relatou a análise de mecanismos de resistência de fármaco em 99 pacientes, dos quais C797S respondeu por cerca de 22%. Portanto, é de grande significância ao estudo superar a resistência de AZD9291 à mutação C797S e fornecer a pacientes um inibidor de
C797S/T790M de EGFR de quarta geração mais seguro e mais eficaz.
[006] Em 2016, "Nature, 534, 129-132, 2016" relatou o composto EAI045 com capacidade para superar a resistência de fármaco de Osimertinibe a C797S. EAI045 pertence a um inibidor alostérico que mostra melhor efeito de inibição de tumor no modelo farmacodinâmico in vivo de camundongo com as mutações L858R/T790M/C797S quando combinado com anticorpo monoclonal de EGFR como cetuximabe; mas esse composto falhou em entrar nos estudos clínicos. Em 2017, Nature Communications, 8:14768, 2017 relatou que Brigatinibe (AP26113) em combinação com o anticorpo monoclonal de EGFR (como cetuximabe) pode superar a resistência de fármaco do fármaco de alvejamento de terceira geração Osimertinibe causada pela mutação C797S. Mostrou-se que ambas as combinações de Brigatinibe com panitumumabe ou cetuximabe exibe eficácia antitumoral satisfatória a partir dos resultados no modelo farmacodinâmico de camundongo PC9 (EGFR-C797S/T790M/del19).
[007] O documento WO2012051587A1 revela o
Exemplo Comparativo 1, mas falha em fornecer quaisquer dados sobre seu efeito.
[008] Exemplo Comparativo 1
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] O presente pedido fornece um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, , em que,
[010] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, C5-7 cicloalquenila e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, C5-7 cicloalquenila e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
e a unidade estrutural não é selecionada dentre: ;
[011] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que as ditas C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[012] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[013] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, - O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que os ditos C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila,
e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[014] n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;
[015] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[016] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[017] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[018] ou alternativamente, R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2, ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, em que o anel com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[019] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[020] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[021] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que o anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[022] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[023] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F;
[024] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -
S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-;
[025] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[026] Em algumas modalidades do presente pedido, o R acima é selecionado dentre F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N, , , , , e .
[027] Em algumas modalidades do presente pedido, o R1 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-3 alquila e C1- 3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi, e C4-6 cicloalquiloxi, sendo que as ditas C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R, e R é conforme definido presente pedido.
[028] Em algumas modalidades do presente pedido, o R1 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R é conforme definido presente pedido.
[029] Em algumas modalidades do presente pedido, o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 12 membros, sendo que os ditos NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R é conforme definido presente pedido.
[030] Em algumas modalidades do presente pedido, o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH 2, NO 2, -NHR, -N(R)2, , , , , e , e R é conforme definido presente pedido.
[031] Em algumas modalidades do presente pedido, o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2, , , , , , , , , , ,
, , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 e .
[032] Em algumas modalidades do presente pedido, o R6 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S e =O.
[033] Em algumas modalidades do presente pedido, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila, e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6, e R6 é conforme definido presente pedido.
[034] Em algumas modalidades do presente pedido, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , , , , e .
[035] Em algumas modalidades do presente pedido, os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, CH3, CH3CH2, e -S(=O)2CH3, sendo que os ditos CH3,
CH3CH2, e -S(=O)2CH3 são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R é conforme definido presente pedido.
[036] Em algumas modalidades do presente pedido, os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, , e -S(=O)2CH3.
[037] Em algumas modalidades do presente pedido, o R3 acima é selecionado dentre , e .
[038] Em algumas modalidades do presente pedido, o R3 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, e .
[039] Em algumas modalidades do presente pedido, o R5 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R é conforme definido presente pedido.
[040] Em algumas modalidades do presente pedido, o R5 acima é selecionado dentre H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, ， ， ， ， ， ， ， e .
[041] Em algumas modalidades do presente pedido, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , , , , , e .
[042] Em algumas modalidades do presente pedido, os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou CH3.
[043] Em algumas modalidades do presente pedido, o R acima é selecionado dentre F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N, , , , ,
e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[044] Em algumas modalidades do presente pedido, o R1 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-3 alquila e C1- 3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi, e C4-6 cicloalquiloxi, sendo que as ditas C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R, e R e outras variáveis são conforme definido acima.
[045] Em algumas modalidades do presente pedido, o R1 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R e outras variáveis são conforme definido acima.
[046] Em algumas modalidades do presente pedido, o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 12 membros, sendo que os ditos NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R e outras variáveis são conforme definido acima.
[047] Em algumas modalidades do presente pedido, o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH 2, NO 2, -NHR, -N(R)2, , , , , e , e R e outras variáveis são conforme definido acima.
[048] Em algumas modalidades do presente pedido, o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2, , , , , , , , , , , , , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[049] Em algumas modalidades do presente pedido, o R6 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S e =O, e outras variáveis são conforme definido acima.
[050] Em algumas modalidades do presente pedido, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila,
tiazolila, isotiazolila, e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6, e R6 e outras variáveis são conforme definido acima.
[051] Em algumas modalidades do presente pedido, a unidade estrutural acima é selecionada dentre ,, , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[052] Em algumas modalidades do presente pedido, os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, CH3, CH3CH2, e -S(=O)2CH3, sendo que os ditos CH3, CH3CH2, e -S(=O)2CH3 são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R e outras variáveis são conforme definido acima.
[053] Em algumas modalidades do presente pedido, os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, , e -S(=O)2CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[054] Em algumas modalidades do presente pedido, o R3 acima é selecionado dentre , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[055] Em algumas modalidades do presente pedido, o R3 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[056] Em algumas modalidades do presente pedido, o R5 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e R e outras variáveis são conforme definido acima.
[057] Em algumas modalidades do presente pedido, o R5 acima é selecionado dentre H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2,
CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[058] Em algumas modalidades do presente pedido, a unidade estrutural acima é selecionada dentre , , , , ,
N N
N O , , N , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[059] Em algumas modalidades do presente pedido, os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[060] Em algumas modalidades do presente pedido, o composto acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dentre
[061] ,
, ,
, ,
, ,
,
[062] em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme definido acima.
[063] Em algumas modalidades do presente pedido, o composto acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dentre , ,
,
[064] em que R1, R3, R4, R5, R7, R8, R e R' são conforme definido acima.
[065] O presente pedido fornece um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,
[066] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e grupo C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[067] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[068] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[069] n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;
[070] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[071] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[072] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[073] ou alternativamente, R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S e O, em que o anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[074] R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, e a unidade estrutural não é selecionada dentre: ;
[075] ou alternativamente, R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A;
[076] ou alternativamente, R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A;
[077] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila,
heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[078] R6 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[079] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[080] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que o dito anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[081] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[082] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2 ou CH2F;
[083] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros e heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- ou -N(R)C(=O)N(R)-;
[084] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é independentemente selecionado dentre 1, 2, ou
3.
[085] Em algumas modalidades do presente pedido, o composto acima representado pela fórmula (I') ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado da fórmula (I), em que,
[086] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila,
heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[087] e a unidade estrutural não é selecionada dentre: ;
[088] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[089] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[090] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi ou C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -
O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[091] n é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3;
[092] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[093] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[094] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[095] ou alternativamente, R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2, ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, em que o anel com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[096] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[097] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[098] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que the anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[099] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[100] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CF2H e CFH2;
[101] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- ou -N(R)C(=O)N(R)-;
[102] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[103] Em algumas modalidades do presente pedido, o composto representado pela fórmula (I') ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado da fórmula (Ia),
[104]
[105] em que,
[106] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[107] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[108] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[109] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[110] n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;
[111] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[112] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[113] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[114] ou alternativamente R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, em que o anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[115] R6 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[116] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[117] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que the anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[118] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[119] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2 ou CH2F;
[120] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-;
[121] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[122] Em algumas modalidades do presente pedido, o composto representado pela fórmula (I') acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado da fórmula (Ib), em que,
[123] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[124] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[125] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[126] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[127] n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;
[128] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[129] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[130] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[131] ou alternativamente R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, em que o anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[132] R6 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[133] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[134] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que the anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[135] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[136] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2 ou CH2F;
[137] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-;
[138] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[139] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R acima é selecionado dentre F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N, , , , , ou .
[140] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I’), o R1 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi ou C4-6 cicloalquiloxi, sendo que as ditas C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R.
[141] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I’), o R1 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
[142] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros, sendo que os ditos NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
[143] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2, , , , , e .
[144] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br,
CN, OH, NH2, NO2, , , , , , , , , , , , , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 e .
[145] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R6 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S e =O.
[146] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6.
[147] Em algumas modalidades do presente pedido,
na fórmula (I'), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , , , , e .
[148] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6.
[149] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , ,
, , , e .
[150] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6.
[151] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre
N , , , , , , , , , , e .
[152] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os Ra e Rb acima são, cada um,
independentemente selecionados dentre H, CH3, CH3CH2, e - S(=O)2CH3, sendo que os ditos CH3, CH3CH2, e -S(=O)2CH3 são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
[153] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, , e - S(=O)2CH3.
[154] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R3 acima é selecionado dentre , e .
[155] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R3 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2 e .
[156] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R5 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br,
I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
[157] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R5 acima é selecionado dentre H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , , , e .
[158] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), a unidade estrutural acima é selecionada dentre .
[159] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou CH3.
[160] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R acima é selecionado dentre F, Cl, Br, I,
CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N, , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[161] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R1 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi, sendo que as ditas C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi, e C4-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[162] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R1 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[163] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros, sendo que os ditos NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[164] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2, , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[165] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2, , , , , , , ,
, , , , , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[166] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R6 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S e =O, e outras variáveis são conforme definido acima.
[167] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6, e outras variáveis são conforme definido acima.
[168] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre
, , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[169] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6, e outras variáveis são conforme definido acima.
[170] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , ,
, , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[171] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A, anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que a dita fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, imidazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídos por R6, e outras variáveis são conforme definido acima.
[172] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre
N , , , , , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima .
[173] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, CH3, CH3CH2, e - S(=O)2CH3, sendo que a dita CH3, CH3CH2, e -S(=O)2CH3 são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[174] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, , e - S(=O)2CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[175] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R3 acima é selecionado dentre , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[176] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R3 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br,
CH3, CH3CH2, (CH3)2CH, e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[177] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R5 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e , sendo que a dita CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[178] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R5 acima é selecionado dentre H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[179] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), a unidade estrutural acima é selecionada dentre , e outras variáveis são conforme definido acima.
[180] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[181] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o composto acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dentre
[182] , , ,
, , , , ,
[183] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme definido acima.
[184] O presente pedido fornece um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[185]
[186] (I'')
[187] em que,
[188] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[189] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[190] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que os ditos C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[191] n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;
[192] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[193] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[194] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[195] ou alternativamente R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, em que o anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[196] R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A;
[197] ou alternativamente, R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A;
[198] ou alternativamente, R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A;
[199] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[200] R6 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[201] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[202] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que the anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[203] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[204] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I,
CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F;
[205] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-;
[206] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[207] Em algumas modalidades do presente pedido, o composto representado pela fórmula (I'') acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dentre a fórmula (I),
[208] em que,
[209] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[210] e a unidade estrutural não é selecionada dentre: ;
[211] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que as ditas C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[212] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[213] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, - O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que os ditos C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[214] n é selecionado dentre 0, 1, 2 ou 3;
[215] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[216] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[217] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[218] ou alternativamente, R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2, ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O,
em que o anel com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[219] cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[220] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[221] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que the anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[222] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[223] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CF2H e CFH2;
[224] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-;
[225] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é independentemente selecionado dentre 1, 2, ou
3.
[226] Em algumas modalidades do presente pedido, o composto representado pela fórmula (I'') acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado da fórmula (Ia),
[227] em que,
[228] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[229] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[230] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[231] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que os ditos C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[232] n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;
[233] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[234] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[235] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[236] ou alternativamente, R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, em que o anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[237] R6 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[238] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[239] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que o dito anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[240] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH,
NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[241] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F;
[242] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-;
[243] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[244] Em algumas modalidades do presente pedido,
o composto representado pela fórmula (I'') acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado da fórmula (Ib),
[245] em que,
[246] anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6;
[247] R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[248] R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila,
C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[249] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C2-6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, - OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que os ditos C1-6 alquila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[250] n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4;
[251] Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e em que a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[252] ou alternativamente, Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros;
[253] R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
[254] ou alternativamente R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, em que o anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[255] R6 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S;
[256] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila;
[257] ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar a anel heterocíclico com 5 a 6 membros, em que the anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[258] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila, e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R';
[259] R' é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F;
[260] “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros ou heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, - S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, - C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-;
[261] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[262] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R acima é selecionado dentre F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, (CH3)2N, , , , , e .
[263] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R1 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi, e C4-6 cicloalquiloxi, sendo que as ditas C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R.
[264] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R1 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CH2O, e .
[265] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros, sendo que a dita NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
[266] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2, , , , , e .
[267] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br,
CN, OH, NH2, NO2, , , , , , , , , , , , , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 e .
[268] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R6 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, =S e =O.
[269] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6.
[270] Em algumas modalidades do presente pedido,
na fórmula (I''), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , , , , e .
[271] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6.
[272] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural acima é selecionada dentre , , , , ,
, , , e .
[273] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6.
[274] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , , , , , , , e .
[275] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, CH3, CH3CH2, e -
S(=O)2CH3, sendo que os ditos CH3, CH3CH2, e -S(=O)2CH3 são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
[276] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, , e - S(=O)2CH3.
[277] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R3 acima é selecionado dentre , e .
[278] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R3 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2 e .
[279] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R5 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br,
I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, , , , , , e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, , , , , , e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
[280] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R5 acima é selecionado dentre H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, , , , , , , , e .
[281] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), a unidade estrutural acima é selecionada dentre .
[282] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou CH3.
[283] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R acima é selecionado dentre F, Cl, Br, I,
CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, (CH3)2N, , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[284] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R1 acima é selecionado dentre H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi, sendo que as ditas C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi, e C4-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[285] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R1 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CH2O, e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[286] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros, sendo que os ditos NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[287] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2, , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[288] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R2 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2, , , , , , , , , , , , , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 e
, e outras variáveis são conforme definido acima.
[289] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R6 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, =S e =O, e outras variáveis são conforme definido acima.
[290] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que a dita fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6, e outras variáveis são conforme definido acima.
[291] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), quando R9 e R10 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , ,
, , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[292] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que a dita fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6, e outras variáveis são conforme definido acima.
[293] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), quando R10 e R11 são ligados juntos para formar o anel A, a unidade estrutural é selecionada dentre , , , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[294] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar o anel A, o anel A é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que a dita fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6, e outras variáveis são conforme definido acima.
[295] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), quando R11 e R12 são ligados juntos para formar um anel A, a unidade estrutural acima é selecionada dentre , , , , , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[296] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, CH3, CH3CH2, e - S(=O)2CH3, sendo que os ditos CH3, CH3CH2, e -S(=O)2CH3 são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[297] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), os Ra e Rb acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H, ， e - S(=O)2CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[298] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'), o R3 acima é selecionado dentre , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[299] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R3 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2 e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[300] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R5 acima é selecionado dentre H, F, Cl, Br,
I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, , , , , , e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, , , , , , e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[301] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o R5 acima é selecionado dentre H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, , , , , , , , e , e outras variáveis são conforme definido acima.
[302] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), a unidade estrutural acima é selecionada dentre , e outras variáveis são conforme definido acima.
[303] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[304] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I''), o composto acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dentre
[305] , , , , ,
, , ,
[306] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme definido acima.
[307] O presente pedido fornece um composto representado pela fórmula (I’’’) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[308]
[309] (I''')
[310] em que,
[311] o anel A é selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, ou C5-7 cicloalquila, que é opcionalmente substituído por R6;
[312] e a unidade estrutural não é selecionada dentre :
[313] R1 é selecionado dentre H ou halogênio, ou selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C3-6 alqueniloxi ou grupo C3-6 cicloalcoxi, que é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[314] R2 é selecionado dentre: H, halogênio, CN, OH, ou NO2, ou selecionado dentre NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila, ou grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, que é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[315] R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1- 6 alcóxi, C3-6 alqueniloxi ou C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, ou -NHC(=O)OH, ou selecionado dentre C1-6 alquila, ou grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, que é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[316] R4 é selecionado dentre: H ou NH2;
[317] R5 é selecionado dentre H ou halogênio, ou selecionado dentre NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, fenila ou grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[318] ou alternativamente, R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, que é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R;
[319] R6 é independentemente selecionado dentre: H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O, ou =S;
[320] R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-6 alquila;
[321] R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, ou NH2, ou selecionado dentre C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R';
[322] R' é selecionado dentre: H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, ou CH3O;
[323] "hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, C1-6 heteroalquila, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, C3-6 heterocicloalquila, ou heteroarila com 5 a
6 membros é independentemente selecionado dentre: - C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, - S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, ou -N(R)C(=O)N(R)-;
[324] em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo de heteroátomos é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
[325] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R acima é selecionado dentre: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, ou CH3O.
[326] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R1 acima é selecionado dentre: H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, ou C1-6 heteroalquila.
[327] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R1 acima é selecionado dentre: .
[328] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R2 acima é selecionado dentre: H, halogênio, CN, OH, ou NO2, ou selecionado de C3-14 cicloalquila, ou grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, que é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R.
[329] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R2 acima é selecionado dentre: H,
halogênio, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -NRR, , , , , , ou .
[330] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R2 acima é selecionado dentre: , , ou .
[331] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o anel A acima é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ou ciclopentanonila, que é opcionalmente substituído por R6.
[332] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), a unidade estrutural acima é
S selecionada dentre: , , , , , ou .
[333] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R3 acima é selecionado dentre: H, Cl e CH3.
[334] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R4 acima é selecionado dentre: H.
[335] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R5 acima é selecionado dentre: H, ou Cl.
[336] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R6 acima é selecionado dentre: H, ou CH3.
[337] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre: CH3.
[338] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R acima é selecionado dentre F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, ou CH3O, e outras variáveis são conforme definido acima.
[339] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I′′′), o R1 acima é selecionado dentre: H, F, Cl, Br, I, C1-6 alquila, ou C1-6 heteroalquila, e outras variáveis são conforme definido acima.
[340] Em algumas modalidades do presente pedido,
na fórmula (I'''), o R1 acima é selecionado dentre: , e as outras variáveis são conforme definido acima.
[341] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R2 acima é selecionado dentre: H, halogênio, CN, OH, ou NO2, ou selecionado dentre C3-14 cicloalquila ou grupo heterocíclico com 3 a 14 membros opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R, e outras variáveis são conforme definido acima.
[342] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R2 acima é selecionado dentre: H, halogênio, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -NRR, , , , , , ou , e outras variáveis são conforme definido acima.
[343] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R2 acima é selecionado dentre: , ,
ou , e outras variáveis são conforme definido acima.
[344] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o anel A acima é selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ou ciclopentanonila, que é opcionalmente substituído por R6, e outras variáveis são conforme definido acima.
[345] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), a unidade estrutural acima é
S selecionada dentre: , , , , , ou , e outras variáveis conforme definido acima.
[346] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R3 acima é selecionado dentre H, Cl, ou CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[347] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R4 acima é selecionado dentre H, e outras variáveis são conforme definido acima.
[348] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o R5 acima é selecionado dentre H, ou Cl, e outras variáveis são conforme definido acima.
[349] Em algumas modalidades do presente pedido, na Fórmula (I'''), o R6 acima é selecionado dentre H, ou CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[350] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), os R7 e R8 acima são, cada um, independentemente selecionados dentre CH3, e outras variáveis são conforme definido acima.
[351] Em algumas modalidades do presente pedido, na fórmula (I'''), o composto acima ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dentre , , , ,
,
[352] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme definido acima.
[353] O presente pedido também fornece os seguintes compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
Br N N Br N
N HN N N N H HN N N N O P H O O P O N N N N
.
[354] O presente pedido também fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto acima ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[355] O presente pedido também fornece o uso do composto acima ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica acima na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[356] O presente pedido também fornece o uso do composto acima ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou da composição farmacêutica acima para o tratamento de câncer.
[357] O pedido também fornece um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto acima, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica do mesmo.
[358] O presente pedido também fornece o uso do composto acima ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com o anticorpo monoclonal de EGFR na fabricação de um medicamento para ao tratamento de câncer.
[359] O pedido também fornece um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto acima ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica do mesmo, e um anticorpo monoclonal de EGFR.
[360] Em algumas modalidades do presente pedido, o anticorpo monoclonal de EGFR acima é cetuximabe.
[361] O pedido também fornece um método para o tratamento de câncer, que compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto acima ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica do mesmo, e um inibidor de MEK.
[362] Em algumas modalidades do presente pedido, o câncer é câncer de pulmão.
[363] No presente pedido, ainda outras modalidades são derivadas de qualquer combinação das variáveis acima. Efeito técnico
[364] Os compostos do presente pedido mostram excelente atividade antiproliferativa na célula EGFR Ba/F3 com três mutações (Δ19del/T790M/C797S) e atividade de fosforilação no modelo da célula EGFR Ba/F3 com três mutações (Δ19del/T790M/C797S).
[365] O composto do presente pedido exibe atividade inibitória inesperada em comparação ao Exemplo Comparativo 1. Definições e Introduções
[366] Salvo declarado de outro modo, os seguintes termos e frases conforme usados no presente documento destinam-se a ter os seguintes significados. Um termo ou frase particular não deveria ser considerado como indefinido ou pouco claro na ausência de uma definição específica, mas deveria ser interpretado como seus significados comuns. Quando uma marca aparece no presente documento, a mesma destina-se a se referir à mercadoria correspondente ou ingrediente ativo da mesma. O termo “farmaceuticamente aceitável" conforme usado no presente documento se refere àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão abrangidos no escopo de opinião clínica sadia, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão de benefício/risco razoável.
[367] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal do composto do presente pedido, que é preparado a partir de um composto que tem um substituinte específico encontrado no presente pedido e um ácido ou base relativamente não tóxico. Quando o composto do presente pedido contiver um grupo funcional relativamente ácido, o sal de adição de base do mesmo pode ser obtido contatando-se esse composto na forma neutra com uma quantidade suficiente de base em uma solução pura ou um solvente inerte adequado. Quando o composto do presente pedido contiver um grupo funcional relativamente básico, o sal de adição de ácido do mesmo pode ser obtido contatando-se esse composto na forma neutra com uma quantidade suficiente de ácido em uma solução pura ou um solvente inerte adequado. Os exemplos do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem sais de ácido inorgânico, sais de ácido orgânico, sais de amônio, e sais de ácidos orgânicos como ácido glucorônico. Determinados compostos específicos do pedido contêm grupos funcionais básicos e ácidos, que podem ser convertidos em sal de adição de base ou ácido.
[368] Os sais farmaceuticamente aceitáveis do presente pedido podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção química ácida ou uma porção química básica por métodos químicos convencionais. Em geral, esse sal é preparado reagindo-se a forma de ácido base livre do composto com uma quantidade estequiométrica de um ácido ou base adequado na água ou um solvente orgânico ou a mistura dos mesmos. Em geral, os meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais.
[369] Além da forma de sal, o composto fornecido no presente documento também existe na forma de pró-fármaco. O pró-fármaco do composto descrito no presente documento é o composto que passa prontamente por mudança química sob condição fisiológica, para ser convertido no composto do pedido. Ademais,
o pró-fármaco pode ser convertido nos compostos do pedido por um método químico ou bioquímico em um ambiente in vivo.
[370] Determinados compostos do pedido podem existir em uma forma não solvatada ou uma forma solvatada, incluindo uma forma hidratada. Em geral, a forma solvatada é equivalente à forma não solvatada, e ambas são abrangidas no escopo do pedido.
[371] Os compostos do presente pedido podem existir nas formas específicas ou estereoisoméricas. Todos esses compostos previstos pela presente invenção incluem isômeros cis e trans, (-)- e (+)-pares enantiômeros, (R)- e (S)-enantiômeros, diastereoisômeros, (D)-isômeros, (L)- isômeros, e misturas racêmicas das mesmas, e outras misturas dos mesmos, como misturas enriquecidas de enantiômeros ou diastereômeros, todas as quais estão abrangidas no escopo do presente pedido. Outros átomos de carbono assimétricos podem estar presentes nos substituintes como alquila. Todos esses isômeros e suas misturas são incluídas no escopo do presente pedido.
[372] Salvo indicado de outro modo, o termo "enantiômero" ou "isômero óptico" se refere a estereoisômeros que são imagens espelhadas um do outro.
[373] Salvo indicado de outro modo, o termo "isômero cis-trans" ou “isômero geométrico" é causado pela incapacidade de uma ligação dupla ou uma única ligação de átomos de carbono no anel para girar livremente.
[374] Salvo indicado de outro modo, o termo "diastereômero" se refere a estereoisômeros em que as moléculas têm dois ou mais centros quirais e não são imagens espelhadas um do outro.
[375] Salvo indicado de outro modo, "(D)" ou "(+)" significa dextrorrotação, "(L)" ou "(-)" significa levorrotação, "(DL)" ou "(±)" significa racemização.
[376] Salvo indicado de outro modo, a configuração absoluta de um centro estereogênico é representada por uma ligação sólida em cunha ( ) e a ligação tracejada em cunha ( ), e a configuração relativa de um centro estereogênico é representada por uma ligação sólida reta ( ) e uma ligação tracejada reta ( ). Uma linha ondulada ( ) representa uma ligação sólida em cunha ( ) ou uma ligação tracejada em cunha ( ), ou representa uma ligação sólida reta ( ) e uma ligação tracejada reta ( ).
[377] Os compostos do presente pedido podem estar presentes em particular. Salvo indicado de outro modo, os termos “tautômero" ou "forma tautômerico" se refere ao fato de que os isômeros funcionais diferentes estão em equilíbrio dinâmico à temperatura ambiente e podem ser convertidos rapidamente um no outro. Se tautômeros forem possíveis (como na solução), o equilíbrio químico dos tautômeros pode ser alcançado. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototópicos) incluem interconversões por transferência de prótons, como isometrização de ceto-enol e isomerização de imina-enamina. O tautômero de valência inclui a transformação mútua de alguns elétrons de ligação. Um exemplo específico de tautomerização de ceto-enol é a interconversão entre dois tautômeros de pentano-2,4-diona e 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
[378] Salvo indicado de outro modo, o termo "enriquecido em um isômero", "enriquecido por isômero", "enriquecido em um enantiômero" ou " enriquecido por enantiômero" se refere a que o teor de um dos isômeros ou enantiômeros é menor do que 100%, e o teor do isômero ou enantiômero é 60% ou mais, ou 70% ou mais, ou 80% ou mais, ou 90% ou mais, ou 95% ou mais, ou 96% ou mais, ou 97% ou mais, ou 98% ou mais, ou 99% ou mais, ou 99,5% ou mais, ou 99,6% ou mais, ou 99,7% ou mais, ou 99,8% ou mais, ou 99,9% ou mais.
[379] Salvo indicado de outro modo, o termo "excesso de isômero" ou "excesso de enantiômero" se refere à diferença entre as percentagens relativas dos dois isômeros ou enantiômeros. Por exemplo, em que, o teor de um dos isômeros ou enantiômeros é 90%, e o outro é 10%, então o excesso de isômero ou enantiomérico (valor ee) é 80%.
[380] Os (R)- e (S)-isômeros opticamente ativos bem como os D e L isômeros podem ser preparados pela síntese quiral ou reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Se um enantiômero de um determinado composto do presente pedido for desejado, pode ser preparado por síntese assimétrica ou por derivatização com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereométrica resultante é separada e o grupo ancilar é clivado para fornecer os enantiômeros desejados puros. Alternativamente, quando uma molécula contém um grupo funcional básico (como um amino) ou um grupo funcional ácido (como uma carboxila), a mesma forma um sal de diastereômero com um ácido ou base opticamente ativo adequado, e, então, uma resolução de diastereômero é realizada por um método convencional bem conhecido na técnica, seguida por recuperação a fim de gerar o enantiômero puro. Além disso, a separação dos enantiômeros e diastereômeros é geralmente realizada pelo uso de cromatografia que adota uma fase estacionária quiral, e opcionalmente em combinação com método de derivatização química (por exemplo, a formação de carbamatos de aminas). Os compostos do presente pedido podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem o composto. Por exemplo, o composto pode ser marcado com um radioisótopo, como trítio (3H), iodo-125 (125I) ou C-14 (14C). Quaisquer transformações de composição isotópica do composto do pedido, se são radioativas ou não, são incluídas no escopo do presente pedido.
[381] O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer formulação ou meio de carreador com capacidade para entregar uma quantidade eficaz de uma substância ativa do presente pedido, sem interferir com a atividade biológica da substância ativa e que não tem efeitos colaterais tóxicos no hospedeiro ou paciente. Os carreadores representativos incluem água, óleos, vegetais e minerais, bases de creme, bases de loção, bases de pomada, etc. Essas bases incluem suspensões, acentuadores de pegajosidade, acentuadores transdérmicos etc. Suas formulações são bem conhecidas àqueles indivíduos versados na no campo cosmético ou técnicas de fármaco tópico.
[382] O termo "excipiente" geralmente se refere ao carreador, diluente e/ou meio que é necessário para formular uma composição farmacêutica eficaz.
[383] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz” em relação a fármacos ou agentes farmacologicamente ativos se refere a uma quantidade suficiente de um fármaco ou agente que é não tóxico, mas pode alcançar o efeito desejado. Para a forma de dosagem oral no presente pedido, a "quantidade eficaz" de uma substância ativa em uma composição significa a quantidade necessária para alcançar o efeito desejado quando usado em combinação com outra substância ativa na composição. A determinação da quantidade eficaz variará com cada individual, dependendo da idade e condição geral do indivíduo, bem como a substância ativa específica. A quantidade eficaz adequada em cada caso pode ser determinada pelo versado na técnica de acordo com um experimento de rotina.
[384] O termo "ingrediente ativo", "agente terapêutico", "substância ativa" ou "agente ativo" se refere a uma entidade química que pode tratar com eficácia um distúrbio, doença ou afecção alvo.
[385] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento descrito de modo subsequente ou situação pode, mas não é necessário para, ocorrer, e a descrição inclui casos em que o evento ou situação ocorre e casos em que o evento ou situação não ocorre.
[386] O termo "substituído" significa que qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio em um átomo específico são substituídos por um substituinte (que pode incluir hidrogênio pesado e variantes de hidrogênio), desde que o estado de valência do átomo específico seja normal e o composto substituído seja estável. Quando o substituinte for oxigênio (isto é, =O), significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos. A substituição de oxigênio não ocorre em um grupo aromático. O termo "opcionalmente substituído" significa que pode ou não ser substituído, salvo especificado de outro modo; o tipo e número do substituinte pode ser arbitrária desde que seja quimicamente alcançável.
[387] Quando qualquer variável (por exemplo, R) aparecer mais que uma vez na composição ou estrutura de um composto, sua definição em cada caso é independente. Portanto, por exemplo, se um grupo for substituído por 0-2 R, esse grupo pode ser opcionalmente substituído por no máximo dois R, e R em cada caso tem uma opção independente. Ademais, a combinação de substituintes e/ou variantes dos mesmos é permissível apenas se essa combinação resultar em compostos estáveis.
[388] Quando o número de um grupo de ligação for 0, como -(CRR)0-, significa que o grupo de ligação é uma ligação única.
[389] Quando uma das variáveis for selecionada dentre a ligação única, significa que os dois grupos ligados pela ligação única são conectados diretamente. Por exemplo, quando L em A-L-Z representa a ligação única, a estrutura de A-L-Z for realmente A-Z.
[390] Quando um substituinte estiver vazio, significa que o substituinte não existe. Por exemplo, quando X estiver vazio em A-X, a estrutura é realmente A. Quando um substituinte puder ser ligado a mais que um átomo em um anel, o substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Por exemplo, a unidade estrutural ou significa que o substituinte R pode ocorrer em qualquer posição em ciclohexila ou ciclohexadieno. Quando os substituintes listados não forem indicados por qual átomo é fixado ao grupo substituído, esse substituinte pode ser ligado através de quaisquer de seus átomos, por exemplo, piridila como um substituinte pode ser ligado ao grupo substituído através de qualquer um dos átomos de carbono no anel de piridina. Quando o grupo de ligação enumerativo não indicar a direção para ligar, a direção para ligação é arbitrária. Por exemplo, o grupo de ligação L em é -M-W-, então o -M-W- pode ligar o anel A e anel B para formar na direção igual à ordem de leitura de esquerda para a direita, e forma na direção contrária à ordem de leitura da esquerda para a direita. As combinações dos grupos de ligação, substituintes e/ou variantes dos mesmos são permissíveis apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
[391] Salvo especificado de outro modo, o termo "hetero" se refere a um heteroátomo ou um grupo heteroatômico (isto é, um grupo atômico que contém um heteroátomo), incluindo o átomo além do carbono (C) e hidrogênio (H), e o grupo atômico que contém esses heteroátomos, incluindo, por exemplo, oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, - C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O) 2-, e -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- ou -S(=O)N(H)-, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[392] Salvo especificado de outro modo, o "anel" se refere a um cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquinila, heterocicloalquinila, arila ou heteroarila. O assim chamado anel inclui um único anel, um anel bicíclico, um anel em espiral, um anel fundido ou um anel em ponte. O número do átomo no anel é geralmente definido como o número de membros do anel. Por exemplo, "anel com 5 a 7 membros" significa que 5 a 7 átomos são dispostos em um anel. Salvo especificado de outro modo, o anel contém opcionalmente 1 a 3 heteroátomo. Portanto, um "anel com 5 a 7 membros " inclui, por exemplo, fenila, piridina e piperidinila; por outro lado, o termo "anel de heterocicloalquila com 5 a 7membros" inclui piridila e piperidinila, mas exclui fenila. O termo "anel" também inclui um sistema de anel que contém pelo menos um anel, em que cada "anel" satisfaz independentemente a definição acima.
[393] Salvo especificado de outro modo, o termo "heterociclo" ou "heterociclila" se refere a um anel monocíclcio, bicíclico ou tricíclico estável que contém um heteroátomo ou grupo de heteroátomos, que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático), e pode conter átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel independentemente selecionados de N, O e S, em que qualquer um dos heterociclos acima podem ser fundidos a um anel de benzeno para formar um anel bicíclico. O heteroátomo de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes como já definidos no presente documento). O heterociclo pode ser fixado aos grupos pendentes de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono para formar uma estrutura estável.
Se o composto resultante for estável, os heterociclos descritos no presente documento pode passar por substituição em uma posição de carbono ou nitrogênio.
O átomo de nitrogênio no heterociclo é opcionalmente quaternizado.
Em uma modalidade preferencial, quando o número total de átomo de S e O no heterociclo for mais que 1, o heteroátomo não é adjacente um ao outro.
Em outra modalidade preferencial, o número total de átomo de S e O do heterociclico não é mais que 1. O termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila" como usado no presente documento se refere a um anel aromático heterocíclico, bicíclico com 7, 8, 9 ou 10 membros, ou bicíclico ou monocíclico com 5, 6 ou 7 membros estável, que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel independentemente selecionados dentre N, O e S.
O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes como já definidos no presente documento). O heteroátomo de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). Vale a pena notar que, o número total de átomo de S e O de um heterociclico aromático não é mais que 1. O anel em ponte também é incluído na definição do heterociclo.
Um anel em ponte é formado quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N, ou S) ligam dois átomos de nitrogênio ou carbono não adjacente.
Um anel em ponte preferencial inclui, sem limitação, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo de carbono-nitrogênio.
Vale a pena notar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico.
No anel em ponte, o substituinte no anel também pode estar presente na ponte.
Os exemplos do composto heterocíclico incluem, sem limitação, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiolfuranila, benzotiolfenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbazolinila, cromanila, cromeno, cinolinil decahidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2- ditiazinil, diidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranila, furila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolenila, indolinila, indolizinlila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octahidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, hidroxiindolila, pirimidinila, fenanthridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinil, benzoxantinila, fenoloxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidinonila, 4-piperidinonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila,
quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tianthrenila, tiazolila, isotiazoliltiofenila, tienooxazolila, tienotiazolila, tienoimidazolila, tienila, triazinila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, 4H-1,2,4-triazolila e xantenila. Também são incluídos compostos de anel espiro e anel fundido.
[394] Salvo especificado de outro modo, o termo "hidrocarbila" ou sua hiponímia (por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila, etc.), por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um radical de hidrocarboneto cíclico, de cadeia ramificada, reto ou uma combinação do mesmo, os mesmos podem ser completamente saturados (como alquila), mono- ou poli-insaturado (por exemplo, alquenila, alquinila e arila), pode ser mono- ou poli-substituído, e pode ser monovalente (por exemplo, metila), divalente (por exemplo, metileno) ou multivalente (por exemplo, metenila), pode incluir um grupo divalente ou multivalente, ter um número especificado de átomos de carbono (por exemplo, C1-C12 representa 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 é selecionado dentre C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12; C3-12 é selecionado dentre C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12). “Hidrocarbila" inclui, sem limitação, hidrocarbila alifática e hidrocarbila aromática, a hidrocarbila alifática inclui hidrocarbila cíclica e linear, inclui, especificamente, sem limitação, alquila, alquenila e alquinila, e a hidrocarbila aromática inclui, sem limitação, hidrocarbila aromática com 6 a 12 membros, como fenila, naftila e similares. Em algumas modalidades, o termo "hidrocarbila" significa um grupo ramificado ou reto ou uma combinação dos mesmos, que pode ser completamente saturado, mono- ou poli-insaturado, e pode incluir um radical divalente ou multivalente. Os exemplos do radical de hidrocarbila saturada incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, isobutila, ciclohexila, (ciclohexil)metila, ciclopropilmetila, e o homólogo ou isômero de n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e similares. O grupo hidrocarbila insaturado tem uma ou mais ligações duplas ou triplas, e exemplos do mesmo incluem, sem limitação, vinila, 2-propenila, butenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienil), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3- propinila, 3-butinila, e mais homólogos superiores e isômeros.
[395] Salvo especificado de outro modo, o termo "heterohidrocarbila" ou sua hiponímia (como heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, etc.), por só ou em combinação com outro termo, denota um radical de hidrocarboneto cíclico, ramificado ou reto estável ou qualquer combinação dos mesmos, que têm um número especificado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo.
[396] Salvo especificado de outro modo, o termo "heteroalquila" por si só ou em combinação com outro termo denota uma cadeia reta estável, radical de hidrocarboneto ramificado ou uma combinação dos mesmos, que tem um número especificado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade específica, um heteroátomo é selecionado dentre B, O, N, e S, em que átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. O heteroátomo ou grupo de heteroátomos pode estar localizado em qualquer posição interna de um heterohidrocarbila, incluindo a posição em que a hidrocarbila é fixada à parte restante da molécula. Mas os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) pertencem à expressão usual, que denota uma alquila que são fixadas à parte restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio, um amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. Os exemplos de "heteroalquila" incluem, sem limitação, -OCH 3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -N(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)- CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser contínuos, como -CH2-NH-OCH3.
[397] Salvo especificado de outro modo, o termo "ciclohidrocarbila”, "heterociclohidrocarbila" ou sua hiponímia (como arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila,
cicloalquinila, heterocicloalquinila, etc.), por si só ou em combinação com outros termos, representa uma "hidrocarbila” ciclizada ou "heterohidrocarbila", respectivamente. Ademais, para heterohidrocarbila ou heterociclohidrocarbila (por exemplo, heteroalquila ou heterocicloalquila), um heteroátomo pode ocupar a posição em que o anel heterocíclico é fixado à parte restante da molécula. Os exemplos de ciclohidrocarbila incluem, sem limitação, ciclopentila, ciclohexila, 1- ciclohexenila, 3-ciclohexenila, cicloheptila e similares. Os exemplos não limitadores de grupos heterocíclicos incluem 1- (1,2,5,6-tetrahidropiridil), 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetrahidrofuran-2-ila, tetrahidrofuran-3-ila, tetrahidrotiofen-2-ila, tetrahidrotiofen-3-ila, 1- piperazinila e 2-piperazinila.
[398] Salvo especificado de outro modo, o termo "alquila" se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado ramificado ou reto, que pode ser mono- (por exemplo, -CH2F) ou poli-substituído (por exemplo, -CF3), e pode ser monovalente (por exemplo, metila), divalente (por exemplo, metileno) ou multivalente (por exemplo, metenila). Os exemplos de alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (como, n-propila e isopropila), butila (como n-butila, isobutila, s-butila, t- butila), pentila (como n-pentila, isopentila, neopentila) e similares.
[399] Salvo especificado de outro modo,
"alquenila" se refere a um grupo alquila que tem um ou mais ligações duplas de carbono-carbono em qualquer posição da cadeia, que pode ser mono-substituída ou poli-substituída, e pode ser monovalente, divalente ou multivalente. Os exemplos de alquenila incluem vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila e similares. O termo "alqueniloxi" se refere a um grupo alquenila que são, cada um, fixados à parte restante da molécula através de um átomo de oxigênio, exemplo que incluem, mas não se limitam a, CH2=CH2-O-, CH3CH=CH2-O-.
[400] Salvo especificado de outro modo, "alquinila" se refere a um grupo alquila que tem um ou mais ligações triplas de carbono-carbono em qualquer posição da cadeia, que pode ser mono-substituída ou poli-substituída, e pode ser monovalente, divalente ou multivalente. Os exemplos de alquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila e similares.
[401] Salvo especificado de outro modo, "cicloalquila" inclui qualquer hidrocarbila cíclica ou policíclica estável, e qualquer átomo de carbono é saturado, que pode ser mono-substituído ou poli-substituído, e pode ser monovalente, divalente ou multivalente. Os exemplos dessa cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopropila, norbornanila, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanila e similares. Entretanto, o termo "cicloalquiloxi" se refere ao grupo cicloalquila que são, cada um, fixados à parte restante da molécula através de um átomo de oxigênio, em que os exemplos incluem, sem limitação, , , , .
[402] Salvo especificado de outro modo, "cicloalquenila" inclui qualquer hidrocarbila cíclica ou policíclica estável que contém uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono insaturadas em qualquer posição do anel, que pode ser mono-substituída ou poli-substituída, e ser monovalente, divalente ou multivalente. Os exemplos dessa cicloalquenila incluem, sem limitação, ciclopentenila, ciclohexenila e similares.
[403] Salvo especificado de outro modo, "cicloalquinila" inclui qualquer hidrocarbila cíclica ou policíclica estável que contém uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono em qualquer posição do anel, que pode ser mono- substituída ou poli-substituída, e pode ser monovalente, divalente ou multivalente.
[404] Salvo especificado de outro modo, o termo "halo" ou "halogênio", por si só ou como parte de outro substituinte, se refere um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Ademais, o termo "haloalquila" se destina a incluir tanto monohaloalquila quanto polihaloalquila. Por exemplo, o termo “halo(C1-C4)alquila” se destina a incluir, sem limitação, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3- bromopropila e similares. Salvo especificado de outro modo, os exemplos de haloalquila incluem, sem limitação,
trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.
[405] "Alcóxi" representa qualquer alquila definida acima que tem um número específico de átomos de carbono fixados por uma ponte de oxigênio. Salvo especificado de outro modo, C1-6 alcóxi inclui C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. Os exemplos de alcóxi incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n- pentiloxi e S-pentiloxi.
[406] Salvo especificado de outro modo, o termo "arila” se refere a um substituinte aromático poli-insaturado, pode ser mono ou poli-substituído, pode ser monovalente, divalente ou polivalente, pode ser único anel ou múltiplos anéis (por exemplo, 1 a 3 anéis; em que pelo um anel é aromático), que são fundidos juntos ou conectados de modo covalente.
[407] Salvo especificado de outro modo, o termo "heteroarila" se refere a uma arila (ou anel) que contém um a quatro heteroátomos. Em um exemplo ilustrativo, o heteroátomo é selecionado dentre B, N, O e S, em que átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Uma heteroarila pode se fixar à parte restante de uma molécula por meio de um heteroátomo. Os exemplos não limitadores de arila ou heteroarila incluem fenila, naftila, bifenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, fenil-oxazolila, isoxazolila, tiazolila,
furila, tienila, piridila, pirimidinila, benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, indolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinolinila, 1-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolinila, 5-isoquinolinila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolinila. O substituinte de qualquer uma dentre o sistema de arila e heteroarila acima é selecionado dentre os substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[408] Salvo especificado de outro modo, quando combinados com outros termos (como ariloxi, ariltio, aralquila), a arila inclui os anéis de arila e heteroarila como definido acima. Portanto, o termo "aralquila" se destina a inclui os grupos (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila, etc.) em que uma arila é fixada a uma alquila, incluindo uma alquila em que o átomo de carbono (por exemplo, metileno) foi substituído por um átomo como oxigênio, por exemplo, fenoximetila, 2-piridiloximetil 3-(1- naftiloxi)propila e similares.
[409] O termo "grupo de saída" se refere a um átomo ou grupo funcional que pode ser substituído por outro átomo ou grupo funcional através de uma reação de substituição (por exemplo, uma reação de substituição de afinidade). Por exemplo, os grupos de saída representativos incluem triflato; cloro, bromo e iodo; sulfonato, como mesilato, tosilato, p-bromobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato e similares; acilóxi, como acetóxi, trifluoroacetoxi e similares.
[410] O termo "grupo de proteção" inclui, sem limitação, “grupo de proteção amino", “grupo de proteção hidroxi" ou "grupo de proteção tiol". O termo “grupo de proteção amino" se refere a um grupo de proteção adequado para evitar reações colaterais na posição de nitrogênio no amino. Os grupos de proteção amino representativos incluem, sem limitação, formila; acila, como alcanoila (por exemplo, acetila, tricloroacetila ou trifluoroacetila); alcoxicarbonila, como, terc-butoxicarbonila (Boc); arilmetoxicarbonila, como benziloxicarbonila (Cbz) e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc); arilmetila, como benzila (Bn), tritila (Tr), 1,1-di- (4'-metoxifenil)metila; silila, como trimetilsilila (TMS) e terc-butildimetilsilila (TBS), etc. O termo "grupo de proteção hidroxi" se refere a um grupo de proteção adequado para uso ao evitar reações colaterais de hidroxila. Os grupos de proteção hidroxi incluem, sem limitação, alquila, como metila, etil e terc-butila; acila, como alcanoila (por exemplo, acetila); arilmetila, como benzila (Bn), p-metoxibenzila (PMB), 9-fluorenilmetila (Fm) e difenilmetila (benzhidrila, DPM);
silila, como trimetilsilila (TMS), terc-butil dimetilsilila (TBS), etc.
[411] Os compostos do presente pedido podem ser preparados por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos por aqueles indivíduos versados na técnica, incluindo as seguintes modalidades exemplificadas, as modalidades formadas combinando-se as mesmas com outros métodos de síntese química, e alternativas equivalente conhecidas por aqueles indivíduos versados na técnica. As modalidades preferenciais incluem, sem limitação, os exemplos da presente invenção.
[412] Os solventes usados no presente pedido são comercialmente disponíveis. O presente pedido emprega as seguintes abreviações: aq representa aqua; eq representa equivalente; CDI representa carbonildiimidazol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetila; EtOAc representa acetato de etila; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; BOC representa t-butil carbonila, que é um grupo de proteção amina; HOAc representa ácido acético; Na(OAc)3BH representa acetato de borohidreto de sódio; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butila; TFA representa ácido trifluoroacético; Cu(acac)2 representa acetilacetonato de cobre; DIEA representa diisopropiletilamina; Xantfos representa 9,9-dimetil-4,5- bisdifenilfosfeno xanteno; Pd(OAc)2 representa acetato de paládio; Pd(dppf)Cl2 representa dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio; K3PO4 representa fosfato de potássio; K2CO3 representa carbonato de potássio; NaHCO3 representa hidrogencarbonato de sódio; Na2CO3 representa carbonato de sódio; HCl representa cloreto de hidrogênio; Pd/C representa paládio carbono; ICl representa cloreto de iodo; NaH representa hidreto de sódio; DMAP representa 4-dimetil aminopiridina; DIPEA/DIEA representa N,N'- diisopropiletilamina; DPPF representa 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno; DCE representa 1,2-dicloroetano; DME representa dimetoxietano.
[413] Os compostos são nomeados manualmente ou pelo software ChemDraw®, e os compostos comercialmente disponíveis usam seus nomes de diretório de vendedor.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[414] O pedido é descrito em detalhes abaixo com os seguintes exemplos, mas não significa qualquer limitação adversar ao pedido. O presente pedido foi especificado no presente documento, em que as modalidades particulares do presente pedido são reveladas. Diversas variações e modificações serão feitas às modalidades do presente pedido sem se afastar do espírito e escopo do presente pedido, o que seria evidente para o indivíduo versado na técnica. Exemplo 1 Composto 1A:
[415] Sob a proteção do gás nitrogênio, 5- bromobenzotiofeno (10 g, 46,93 mmol), K3PO4 (9,96 g, 46,93 mmol) e Cu(acac)2 (644 mg, 1,16 mmol, 0,05 eq.) foram dissolvidos na solução de DMF em amônia líquida (2M, 50 ml). A solução de reação foi reagida em um reator de alta pressão a 100 °C por 12 horas. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 1A. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 3,67 (s l, 2H). Composto 1B:
[416] O Composto 1A (3,8 g, 25,47 mmol) e NaHCO3 (4,28 g, 50,93 mmol) foram dissolvidos em 50 ml de DCM e, então, adicionados em gotas com cloreto de iodo (4,96 g, 30,56 mmol, 1,56 ml), e a solução de reação foi reagida a 20 °C por 1 hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi adicionada com 100 ml de DCM e lavada respectivamente com água e salmoura saturada. As fases orgânicas foram combinadas, submetidas à secagem e concentradas para gerar o composto 1B. Composto 1C:
[417] O Composto 1B (0,6 g, 2,18 mmol), óxido de dimetilfosfina (364,76 mg, 3,27 mmol), Xantphos (126,19 mg, 218,10 μmol), Pd(OAc)2 (48,96 mg, 218,10 μmol) e K3PO4 (694,41 mg, 3,27 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de DMF e 2 ml de H2O, e a reação foi executada a 120 °C sob a proteção do gás nitrogênio por 24 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para obter o composto 1C. Composto 1D:
[418] O Composto 1C (0,3 g, 1,33 mmol) foi dissolvido em 5 ml de EtOH, e 2,4,5-tricloropirimidina (488,59 mg, 2,66 mmol, 303,47 μl) e DIEA (688,54 mg, 5,33 mmol, 927,95 μl) foram adicionados ao mesmo. A solução de reação foi refluxada sob a proteção do gás nitrogênio por 24 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para obter o composto 1D. Composto 1E:
[419] Os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi- 5-nitrobenzeno e 3-metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano foram dissolvidos em 30 ml de DMF, e, então, K2CO3 (5,04 g, 36,48 mmol) foi adicionado. A reação foi executada a 60 °C sob a proteção de nitrogênio por 8 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para obter o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,19-3,11 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,71-1,67 (m, 4H), 1,65-1,61 (m, 4H). Composto 1F:
[420] O Composto 1E (3,1 g, 8,76 mmol) foi dissolvido em 30 ml de EtOH, e pó de ferro (2,94 g, 52,57 mmol) e uma solução aquosa de cloreto de amônio (4,69 g de cloreto de amônio dissolvido em 10 ml de água) foram adicionados. Sob a proteção do gás nitrogênio, a reação foi executada a 90 °C por 2 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o composto 1F. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 6,71 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,73 (s l, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (m, 2H). Composto 1:
[421] O Composto 1D (100 mg, 268,67 μmol) e composto 1F (87,01 mg, 268,67 μmol) foram dissolvidos em 4 ml de terc-butanol, e adicionados com ácido metilssulfônico (103,28 mg, 1,07 mmol, 76,50 μl). A reação foi executada a 90 °C por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada, ajustada para o valor de pH de cerca de 9 com NaHCO3 saturado, e extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas foram coletadas, submetidas à secagem e concentradas para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto 1 (40,16 mg, 63,98 μmol). 1H RMN (400MHz, MeOD) δ = 8,54 (s l, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 -7,80 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30-3,16 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) ), 1,95 (s, 3H), 1,83 (s l, 3H), 1,73 (s l, 4H). Exemplo 2 Composto 2A:
[422] Exceto pela substituição separada dos compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-fluoro- 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzeno e 2-metil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano, o composto 2A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. Composto 2B:
[423] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 2A, o composto 2B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 6,57 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,86 -3,82 (m, 1H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,37 (s, 4H), 2,78-2,69 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 3H), 2,19 (d, J = 15,8 Hz, 3H), 1,97-1,89 (m, 4H). Composto 2:
[424] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 2B, o composto 2 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s l, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91-7,80 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30-3,16 (m, 4H), 2,96- 2,88 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,83 (s l, 3H), 1,73 (s l, 4H). Exemplo 3 Composto 3A:
[425] Os compostos de 4-oxopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (20 g, 100,38 mmol) e 1- metilpiperazina (12,06 g, 120,45 mmol, 13,36 ml) foram dissolvidos em 200 ml de etanol, e adicionados com AcOH (6,03 g, 100,38 mmol, 5,74 ml) e NaBH(OAc)3 (42,55 g, 200,76 mmol). A reação foi realizada a 20 °C por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a reação foi arrefecida bruscamente adicionando-se metanol (10 ml) e água (10 ml) e, então, extraída com acetato de etila (500 ml). A fase orgânica foi coletada, submetida à secagem e concentrada para gerar o composto 3A. Composto 3B:
[426] O Composto 3A (16 g, 56,46 mmol) foi dissolvido em HCl/MeOH (50 ml, 4M) e reagido a 0 °C por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada para gerar o composto 3B. Composto 3C:
[427] Exceto pela substituição separada dos compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 4-fluoro- 2-metoxi-1-nitrobenzeno e 1-metil-4-(4-piperidinil)piperazina, o composto 3C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,02-7,88 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 2,5, 9,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,99-3,84 (m, 5H), 3,26-2,86 (m, 4H), 2,65-2,41 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,59 (dq, J = 4,0, 12,0 Hz, 2H). Composto 3D:
[428] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 3C, o composto 3D foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,45 (d l, J = 12,2 Hz, 3H), 2,75-2,47 (m, 7H), 2,46-2,36 (m, 3H), 2,31-2,20 (m, 5H), 1,85 (d l, J = 12,5 Hz, 2H), 1,64 (dq, J = 3,8, 12,0 Hz, 2H). Composto 3:
[429] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 3D, o composto 3 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04-7,87 (m, 4H), 7,36 (d l, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,98 (d l, J = 8,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,64-3,57 (m, 3H), 2,96-2,56 (m, 10H), 2,47 (s, 4H), 2,02 (d l, J = 12,5 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,71-1,60 ( m, 2H). Exemplo 4 Composto 4A:
[430] Sob a proteção do gás nitrogênio, naftaleno-2-amina (4 g, 27,94 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de 120 ml de DCM e 40 ml de MeOH, e adicionado com dicloroiodeto de benziltrimetilamônio (9,72 g, 27,94 mmol). A solução de reação foi reagida a 20 °C por 0,5 hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, e a fase orgânica foi coletada e concentrada para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto 4A. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 17,6 Hz, 2H), 7,54 (ddd, J = 1,2, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (s l, 2H). Composto 4B:
[431] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 4A, o composto 4B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,76 ( dd, J = 3,6, 8,8 Hz, 1H), 6,51 (s l, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,01 (s, 2H); LC-MS (ESI): m/z: 220,1 [M+1]. Composto 4C:
[432] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 4B, o composto 4C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 13,05 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 4,0, 9,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Composto 4:
[433] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 4 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, MeOD) δ = 8,45 (s, 1H), 8,24-8,17 (m, 2H), 8,11 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (ddd, J = 1,2, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,32-3,12 (m, 4H), 2,98-2,90 (m,
4H), 2,88 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,05-1,49 (m, 8H); LC-MS (ESI): m/z: 653,0 [M+1]. Exemplo 5 Composto 5:
[434] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 4C e 2B, o composto 5 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,56 (s l, 1H), 8,30-8,21 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 6,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,09-2,97 (m, 4H), 2,88 (s , 3H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z: 591,1 [M+1]. Exemplo 6 Composto 6:
[435] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 4C e 3D, o composto 6 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s l, 1H), 8,30-8,22 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,79 (s l, 6H), 2,71-2,61 (m, 3H), 2,61-2,38 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (d l, J = 12,8 Hz, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z: 634,1 [M+1]. Exemplo 7 Composto 7A:
[436] 7-Nitroquinolina (7 g, 40,19 mmol) foi dissolvida em 120 ml de metanol, e adicionada com Pd/C (10%, 1 g) sob atmosfera de nitrogênio. Após ser purgada com hidrogênio 3 vezes, a solução de reação foi agitada a 20 °C sob atmosfera de hidrogênio por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar o composto 7A. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,75 (dd, J = 1,8, 4,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,4, 8,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 3,98 (s l, 2H). Composto 7B:
[437] O Composto 7A (2,5 g, 17,34 mmol) foi dissolvido em 75 ml de AcOH, e ICl (3,10 g, 19,07 mmol, 973,85 μl) foi dissolvido em 25 ml de ácido acético, que foi adicionado em gotas à solução de reação. A reação foi agitada a 20 °C por 1 hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi submetida a evaporação giratória para remover o ácido acético, e o resíduo foi extraído com acetato de etila e diluído, e, então, lavado consecutivamente com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi coletada, submetida à secagem e concentrada para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto 7B. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,88 (dd, J = 1,5, 4,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,3, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,10-4,63 (m, 2H).
Composto 7C:
[438] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 7B, o composto 7C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,63 (dd, J = 1,8, 4,3 Hz, 1H), 7,88 (td, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 4,4, 8,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,9, 8,8 Hz, 1H), 6,73-6,23 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Composto 7D:
[439] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 7C, o composto 7D foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 13,31 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 3,9, 9,2 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 1,8, 4,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 4,3, 8,3 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Composto 7:
[440] Exceto pela substituição do composto 3D pelo composto 7D, o composto 7 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,92-8,79 (m, 2H), 8,50 (s l, 1H), 8,23 (d l, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,3, 8,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (d l, J = 12,2 Hz, 2H), 2,99 -2,65 (m, 10H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (d l, J = 12,5 Hz, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H). Exemplo 8 Composto 8A:
[441] 4-Nitrobenzeno-1,2-diamina (10 g, 65,30 mmol) foi dissolvido em 100 ml de etanol e adicionado com glioxal (4,55 g, 78,36 mmol, 4,10 ml), com agitação a 80 °C por 15 horas. Após a reação ter sido concluída, a mistura foi filtrada e a torta de filtro foi submetida à secagem para gerar o composto 10A. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,18 (s, 2H), 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H); LC-MS (ESI) (5-95AB): m/z: 176,1 [M+1]. Composto 8B:
[442] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 8A, o composto 8B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H). LC-MS (ESI) (5-95AB): m/z: 146,2 [M+1]. Composto 8C:
[443] Exceto pela substituição do composto 7A pelo composto 8B, o composto 8C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 7B. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (s l, 2H). LC- MS (ESI) (5-95AB): m/z: 271,9 [M+1]. Composto 8D:
[444] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 8C, o composto 8D foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (s l, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). LC-MS (ESI) (5-95AB): m/z: 222,1 [M+1]. Composto 8E:
[445] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 8D, o composto 8E foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 13,20 (s, 1H), 9,12 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z: 367,9 [M+1]. Composto 8:
[446] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 8E e 2B, o composto 8 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 12,90 (s, 1H), 9,09-8,96 (m, 1H), 8,87 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 2H), 8,31-8,24 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,05 ( s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,84 (t, J = 5,2 Hz, 4H); LC-MS (ESI): m/z: 607,1 [M+1]. Exemplo 9 Composto 9:
[447] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 4C e 2B, o composto 9 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,57 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68-7,53 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 4H), 2,79-2,71 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 4H), 1,79 (s, 3H). Exemplo 10 Composto 10:
[448] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 7D, o composto 10 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,83 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 3,7, 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s l, 1H), 8,20 (d l, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 4,3, 8,2 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,24 (s l, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,93-1,59 (m,
8H). Exemplo 11 Composto 11A:
[449] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-cloro- 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 1-metil-4-(piperidin-4- il)piperazina, o composto 11A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24-2,76 (m, 8H), 2,72 (s l, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,02 (d l, J = 10,8 Hz, 2H), 1,89-1,71 (m, 2H). Composto 11B:
[450] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 11A, o composto 11B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,02-3,91 (m, 3H), 3,65 (d l, J = 12,1 Hz, 2H), 2,81-2,73 (m , 2H), 2,66 (s l, 4H), 2,56-2,37 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 1,98 (d l, J = 12,2 Hz, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H). Composto 11:
[451] Exceto por substituir separadamente os compostos 1D e 1F pelos compostos 4C e 11B, o composto 11 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,23 (d l, J = 8,7 Hz, 2H), 8,16- 8,10 (m, 1H), 8,02 (d l, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76-7,55 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,01 (s l, 2H), 3,92 (s, 5H), 3,73 (s l, 3H), 3,69-3,56 (m, 2H), 3,50 (d l, J = 10,1 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,86 (t l, J = 11,5 Hz, 2H), 2,36 (d l, J = 11,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H). Exemplo 12
Composto 12:
[452] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 2B e 7D, o composto 12 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,84 (d l, J = 2,7 Hz, 1H), 8,79 (d ld, J = 3,7, 9,0 Hz, 1H), 8,50 (s l, 1H), 8,22 (d l, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (d l, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 4,3, 8,2 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,01 (s l, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (s l, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,03 (s l, 4H). Exemplo 13 Composto 13A:
[453] 6-Nitro-1H-indazol (25 g, 153,25 mmol) foi dissolvido em 200 ml de DMF, NaH (6,74 g, 168,57 mmol, 60% de pureza) foi adicionado em porções a 0 °C, e, então, MeI (23,93 g, 168,57 mmol, 10,49 ml) foi adicionado em porções a 0 °C. A reação foi realizada a 25 °C por 1 hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi vertida em 500 ml de água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi coletada e lavada consecutivamente com 20 ml de água e 20 ml de salmoura saturada. A fase orgânica foi coletada, submetida à secagem e concentrada para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto 13A. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,71 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 4,19 (s, 3H). Composto 13B:
[454] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 13A, o composto 13B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,68 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). Composto 13C:
[455] Exceto pela substituição do composto 7A pelo composto 13B, o composto 13C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 7B. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,76 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H).
Composto 13D:
[456] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 13C, o composto 10D foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,1, 8,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). Composto 13E:
[457] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 13D, o composto 13E foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 10,38 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (d l, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,84 (s, 3H). Composto 13:
[458] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 13E e substituição do composto 1F pelo composto 2B, o composto 13 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,56 (s l, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,1, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,37 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,21 (s, 4H), 2,57 (s l, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,76 (s, 7H). Exemplo 14 Composto 14A:
[459] 2,3-Diidro-1H-indeno-1-ona (10 g, 75,67 mmol, 9,09 ml) foi dissolvida em 100 ml de ácido sulfúrico concentrado, e KNO3 (8,03 g, 79,45 mmol) foi adicionado ao mesmo a 0 °C. A reação foi executada a 0 a 5 °C por 1,5 hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi vertida em 300 ml de água. Após a filtração, a torta de filtro foi dissolvida em EtOAc, submetida à secagem e, então, concentrada para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto 14A. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,34 -3,27 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H). Composto 14B:
[460] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 14A, o composto 14B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,29-7,25 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (d l, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (s l, 2H), 3,09- 3,00 (m, 2H), 2,74-2,66 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 147,9 [M+1]. Composto 14C:
[461] Exceto pela substituição do composto 7A pelo composto 14B, o composto 14C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 7B. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,86-2,81 (m, 2H), 2,65 -2,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 273,9 [M+1].
Composto 14D:
[462] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 14C, o composto 14D foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. LCMS (ESI) m/z: 223,9 [M+1]. Composto 14E:
[463] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 14D, o composto 14E foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 13,09 (s, 1H), 8,84 (dd, J = 3,5, 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 369,9 [M+1]. Composto 14:
[464] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 14E, o composto 14 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 12,60 (s, 1H), 8,61 (d l, J = 6,6 Hz, 1H), 8,30 (s l, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (d l, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,93 (s, 3H ), 1,90 (s, 3H), 1,60 (m, 8H); LCMS (ESI) m/z: 657,0 [M+1]. Exemplo 15 Composto 15A:
[465] DMAP (376 mg, 3,08 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-nitro-1H-indol (10 g, 61,6 mmol) e Boc2O (14,1 g, 64,7 mmol, 14,9 ml) em tetrahidrofurano (100 ml) à temperatura ambiente, e agitado por 1 hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada e empastado com éter de petróleo para gerar o composto 15A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,52 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 8,17-8,35 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 3,76 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 3,64 Hz, 1 H), 1,72 (s, 9 H), 1,59 (s, 7 H). Composto 15B:
[466] Exceto pela substituição do composto 15A pelo composto de 7-nitroquinolina, o composto 15B foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 7A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,58 (s, 13 H), 3,41 (s, 1 H), 3,52 (s l, 2 H), 6,32 (d, J = 3,67 Hz, 1 H), 6,64 ( dd, J = 8,68, 2,20 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,36-7,51 (m, 1 H), 7,74-7,93 (m, 1 H). Composto 15C:
[467] Exceto pela substituição do composto 15B pelo composto 1A, o composto 15C foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 9 H), 6,34 (d, J = 3,67 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H) , 7,43-7,56 (m, 1 H), 7,83 (d l, J = 8,44 Hz, 1 H). Composto 15D:
[468] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 15C, o composto 15D foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1C. 1H RMN (400 MHz, m) δ ppm 1,57 (s, 9 H), 2,88 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 6,47-6,56 (m, 1H), 6,59 (d, J = 3,91 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 9,05, 4,16 Hz, 4 H). Composto 15E:
[469] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 15D, o composto 15E foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1D. Composto 15F:
[470] O Composto 15E (1,5 g, 3,29 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DCM, e TFA (3,76 g, 32,9 mmol, 2,44 ml) foi adicionado ao mesmo. A reação foi executada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a reação ter sido concluída, a fase orgânica foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o composto 15F. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,88 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,41 ( s, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Composto 15G:
[471] Sódio-hidrogênio (59,9 mg, 1,49 mmol, 60% de pureza) e iodeto de metila (211 mg, 1,49 mmol, 92,9 μl) foram adicionados a uma solução de composto 15F (0,53 g, 1,49 mmol) em DMF (10 ml), e a solução foi resfriada até a temperatura de 0 °C e reagida por 1 hora. Após a reação ter sido concluída, a mesma foi arrefecida bruscamente adicionando-se água, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução de saturação, submetida à secagem sob sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina preparativa para gerar o composto 15G. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,52-8,49 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Composto 15:
[472] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 15G e substituição do composto 1F pelo composto 2B, o composto 15 foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,31 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H) , 8,41 (dd, J = 9,16, 3,76 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,34 (d, J = 3,01 Hz, 1 H), 3,86 (m, 8 H), 3,72 (s, 3H), 2,76 (m, 7H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 9H). Exemplo 16 Composto 16A:
[473] Exceto pela substituição do composto 1A pelo composto de 2,3-diidro-1H-inden-5-amina, o composto 16A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1B. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,96-2,96 (m, 4H), 2,76-2,73 (m, 2H). Composto 16B:
[474] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 16A, o composto 16B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 16A, o composto 16B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 4H), 2,08-2,06 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,81 (s, 3H). Composto 16C:
[475] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 16B, o composto 16C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 12,18 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 3,9, 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,15 (qμμin, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). Composto 16:
[476] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 16C e substituição do composto 1F pelo composto 2B, o composto 16 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,50 (s, 1H), 8,33 (s l, 1H), 8,09 (d ld, J = 3,2, 8,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 ( s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,45 (s l, 3H), 2,97 (t l , J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 (t l, J = 7,3 Hz, 2H), 2,73 (s l, 4H), 2,56- 2,52 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,05-1,97 ( m, 2H), 1,87 (s l, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). Exemplo 17 Composto 17A:
[477] Exceto pela substituição do composto 2,4,5-tricloropirimidina pelo composto 2,4-dicloro-5- metoxipirimidina e substituição do composto 1C pelo composto
4B, o composto 17 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12,78 (s, 1 H), 8,65-9,42 (m, 1 H), 8,02 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,49-7,57 (m, 1 H), 7,40-7,46 (m, 1 H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,09 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H). Composto 17B:
[478] O Composto 17A (0,94 g, 2,60 mmol) foi dissolvido em 25 ml de DCE, e adicionado com BBr3 (6,51 g, 25,9 mmol, 2,50 ml). Após ser purgada com gás nitrogênio 3 a 5 vezes, a mistura foi agitada à temperatura ambiente de cerca de 25 °C por 2 horas, e agitada a 80 °C por 1 hora. A solução de reação foi resfriada até 0 °C e ajustada para o pH de 7 a 8 adicionando-se solução de NaHCO3 saturado. Após a filtração, o filtrado foi extraído com DCM, e a fase orgânica foi submetida à secagem e concentrada para gerar o composto 17B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,05 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 6,54 (s, 1 H), 7,47-7,53 (m, 1 H), 7,60 (ddd, J = 8,50, 6,91, 1,47 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,92-8,04 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 9,41, 3,55 Hz, 1 H), 12,73 (s l, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 348,0 [M+1]. Composto 17C:
[479] O Composto 17B (0,2 g, 575 μmol) e cloreto de N,N-dimetilcarbamoila (92,7 mg, 862 μmol, 79,3 μl) foram dissolvidos em 4 ml de DMF, adicionados com K2CO3 (158 mg, 1,15 mmol), e agitados a 25 °C por 2 horas.
Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com salmoura saturada, e a fase orgânica foi submetida à secagem e concentrada para gerar o composto 17C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,13 (d, J = 13,05 Hz, 6 H), 3,07 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 7,46 (t, J = 7,03 Hz, 1 H ), 7,51- 7,57 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) , 8,15 (s, 1 H), 8,80 (dd, J = 9,16, 3,89 Hz, 1 H), 12,87 (s, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 419,0 [M+1]. Composto 17:
[480] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 7C e substituição do composto 1F pelo composto 2B, o composto 17 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,85 (s l, 4 H), 2,03 (s, 3 H), 2,07 (d l, J = 10,03 Hz, 6 H), 2,40 (s, 3 H) , 2,75 (s l, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 3,12-3,18 (m, 4 H), 3,22 (s, 4 H), 3,80 (s, 3 H), 6,71 (s, 1 H ), 7,43-7,51 (m, 1 H), 7,52-7,66 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,86-8,03 (m, 4 H), 8,33 (s, 1 H), 8,71 (d l, J = 5,87 Hz, 1 H), 12,52 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 658,1 [M+1]. Exemplo 18 Composto 18A:
[481] Os compostos de 4-metoxi-3-nitrofenol
(1,25 g, 7,39 mmol) e 2-bromo-1,1-dimetoxietano (1,60 g, 8,13 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 ml), e adicionados com K2CO3 (1,12 g, 8,13 mmol), e a mistura foi agitada a 100 °C por 4 horas. A reação foi arrefecida bruscamente adicionando-se 10 ml de água, e extraída três vezes com 100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura saturada, submetidas à secagem e concentradas para gerar um produto bruto. (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,28-1,25 (m, 6 H), 3,78-3,65 (m, 4 H), 3,92 (s, 3 H), 4,02-4,00 (m, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 7,28-7,15 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H). Composto 18B:
[482] O Composto 18A (1,95 g, 6,88 mmol) foi dissolvido em THF (30 ml), e uma solução de ácido clorídrico (0,5 M, 223,80 ml) foi adicionada, seguida pela agitação a 70 °C por 12 horas. A reação foi arrefecida bruscamente adicionando-se 10 ml de água, e extraída três vezes com 100 ml de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura saturada, submetidas à secagem e concentradas para gerar o composto 18B. (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,95 (s, 3 H), 4,65 (s, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 9,86 (s, 1H).
Composto 18C:
[483] A 25 °C, o composto 18B (200 mg, 947 μmol) foi dissolvido em 10 ml de uma solução mista de DCE, seguido pela adição consecutiva de pirazin-2-ilmetilamina (206 mg, 1,89 mmol), ácido acético (113 mg, 1,89 mmol, 108 μl) e acetato de borohidreto de sódio (602 mg, 2,84 mmol) e agitação à temperatura ambiente por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, uma solução aquosa de NaHCO3 saturado foi adicionado à solução de reação para ajustar o pH para cerca de 9, e extraída três vezes com DCM. A fase orgânica foi submetida à secagem sob Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina para gerar o composto 18C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,64 (s, 1H), 8,38–8,40 (m, 3H), 7,24- 7,42 (m, 1 H), 6,93-7,21 (m, 2 H), 4,03-4,30 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 3,01-3,18 (m, 2 H). Composto 18D:
[484] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 18C, o composto 18D foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,67 (s, 1 H), 8,54-8,57 (m, 1 H), 8,49 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 6,37 (d, J = 2,89 Hz, 1 H), 6,27 (dd, J = 8,78, 2,89 Hz, 1 H), 4,03-4,10 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 3,06 (t, J = 5,21 Hz, 2 H). Composto 18:
[485] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 18D e substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 18 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,05-2,19 (m, 7 H), 2,79 (s l, 2 H), 3,61-3,75 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H),
4,04 (s , 2 H), 6,54 (dd, J = 8,80, 2,81 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,93 Hz, 1 H), 7,48-7,54 (m, 1 H), 7,60 (t l, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,69 Hz, 1 H), 7,93 (d l, J = 7,95 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 9,05 Hz, 1 H), 8,11-8,22 (m, 2 H), 8,31 (dd, J = 9,05, 3,91 Hz, 1 H), 8,44-8,67 (m, 4 H). Exemplo 19 Composto 19A:
[486] Exceto pela substituição do composto pirazin-2-ilmetilamina pelo composto piridin-3-ilmetilamina, o composto 19A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 18A. Composto 19B:
[487] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 19A, o composto 19B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. Composto 19:
[488] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 19B e substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 19 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,60-8,42 (m, 3H), 8,29 (dd, J = 3,9, 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,85-7,79 (m, 2H), 7,62 (ddd, J = 1,5, 6,9, 8,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 6,89 (d , J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 3,89-3,84 (m, 5H), 3,74-3,55 (m, 2H), 2,67 (t l, J = 5,0 Hz , 2H), 2,19-2,06 (m, 7H). Exemplo 20 Composto 20A:
[489] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-fluoro- 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzeno e 2,7-diazaspiro[3,5]nonano- 2-carboxilato de terc-butila, o composto 20A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,48 (s, 9 H), 1,90-1,98 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,91-2,95 (m, 4 H), 3,73 (s, 4 H), 3,96 (s, 3 H), 6,54 (s, 1 H), 7,82-7,86 (m, 1 H). Composto 20B:
[490] O Composto 20A (2,14 g, 5,47 mmol) foi dissolvido em DCM (15 ml), TFA (6,23 g, 54,67 mmol, 4,05 ml) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada a 25 °C por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto 20B. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,05-2,09 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H), 2,98-3,02 (m, 4 H), 3,33 (s, 4 H), 3,94 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H). Composto 20C:
[491] O Composto 20B e o composto 2- cloroacetaldeído foram dissolvidos em 5 ml de DCM, e adicionados com ácido acético (43,19 microlitros) e acetato de borohidreto de sódio (218,2 mg, 1,03 mmol). A reação foi executada a 20 °C por 2 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com água e extraída com acetato de etila para gerar uma fase orgânica. A fase orgânica foi lavada uma vez com salmoura saturada, submetida à secagem over sulfato de sódio anidro e concentrada para obter um produto bruto. O produto bruto foi purificado por placa de cromatografia de camada fina preparativa para gerar o composto 20A. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,77 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,93-3,95 (m, 3 H), 3,60- 3,64 (m, 2 H), 3,41 (s, 4 H), 3,04 (t, J = 6,15 Hz, 2 H), 2,95- 2,99 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,03 (s, 2 H), 1,97-2,00 (m, 4 H).
Composto 20D:
[492] O Composto 20C foi dissolvido em 5 ml de EtOH e adicionado com uma solução de dimetilamina em etanol (2 M, 10,8 ml). A mistura foi aquecida para 90 °C e reagida por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada para gerar o composto 20D. Composto 20E:
[493] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 20D, o composto 20E foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,94-1,97 (m, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,41-2,46 (m, 6 H),
2,58-2,66 (m, 3 H), 2,67- 2,79 (m, 4 H), 3,01 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 3,50-3,56 (m, 4 H), 3,82 (s, 3 H), 6,62 (d, J = 2,76 Hz, 2 H ). Composto 20:
[494] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 20E e substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 20 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 12,48 (s l, 1H), 8,38 (d l, J = 5,9 Hz, 1H), 8,28 (s l, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d l, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,91 (d l, J = 10,0 Hz, 2H), 7,59 (t l, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,77-3,75 ( m, 3H), 3,38 (s, 4H), 2,88 (t l, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (s l, 4H), 2,48-2,44 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,86 (s l, 4H). Exemplo 21 Composto 21A:
[495] Exceto pela substituição do composto 20B pelo composto 1E, o composto 21A foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1F. Composto 21B:
[496] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 21A e substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 21B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 12,46 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 3,5, 9,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,87 (d l, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H ), 7,41 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,77 (s l, 4H), 2,51 (s l, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s l,
4H). Composto 21:
[497] O Composto 21B (0,1 g, 169 μmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (392 mg, 1,69 mmol) foram dissolvidos em 5 ml DMF, adicionados com DIPEA (87,4 mg, 676 μmol), e aquecidos para 40 °C com agitação por 2 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada, arrefecida bruscamente pela adição de salmoura saturada e extraída com EtOAc, e a fase orgânica foi submetida à secagem e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto 21. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,79 (s, 3 H), 1,87-1,97 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,13 (s, 2 H), 2,66-2,85 (m, 4 H), 3,20 (q, J = 9,78 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,65 (s l, 5 H), 4,78-4,85 (m, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 7,54-7,67 (m, 3 H), 7,94 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,95 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 9,17, 4,03 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,80 Hz, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 673,0 [M+1]. Exemplo 22
Composto 22A:
[498] O Composto 2,4-dicloro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina e composto 4B foram dissolvidos em 25 ml de isobutanol, então adicionados com ácido metilssulfônico (842,54 mg, 8,77 mmol, 624,10 μl), e reagidos a 110 °C por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto 22A. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,83 (d l, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (d l, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d l, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,77 (d l, J = 3,7 Hz, 1H), 7,62 (t l, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55- 7,47 (m, 3H), 6,82 (d l, J = 2,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,11 (d l, J = 13,2 Hz, 6H). Composto 22B:
[499] Os Compostos 22A (100 mg, 190,49 μmol) e 2B foram dissolvidos em uma solução mista de 2 ml de tolueno e 0,4 ml de terc-butanol, seguido pela adição de Pd2(dba)3 (17,4 mg, 19,1 μmol), XPhos (18,2 mg, 38,1 μmol) e K2CO3 (52,6 mg, 380 μmol) consecutivamente e agitação a 100 °C por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi adicionada com água e extraída três vezes com DCM. A fase orgânica foi submetida à secagem sobre Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina para gerar o composto 22B. Composto 22:
[500] O Composto 22B foi dissolvido em uma solução mista de 2 ml i-PrOH e 1 ml de THF, e NaOH (13,0 mg, 327 μmol) foi dissolvido em 2 ml de água, adicionado à solução mista e, então, reagido a 100 °C por 8 horas. Após a reação ter sido concluída, a reação foi arrefecida bruscamente adicionando-se água e extraída com EtOAc, e a fase orgânica foi concentrada. O produto bruto foi separado por cromatografia de camada fina preparativa para gerar o composto 22. 1H RMN
(400MHz, CD3OD) δ = 8,86 (dd, J = 4,1, 9,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz , 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,67 (s, 4H), 2,84-2,78 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,01-1,96 (m, 4H ). Exemplo 23 Composto 23A:
[501] O Composto 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (1,04 g, 4,56 mmol) e composto 4B (0,5 g, 2,28 mmol, 1 eq) foram dissolvidos em etanol (10 ml), e adicionados com DIEA (1,18 g, 9,12 mmol, 1,59 ml). A reação foi aquecida para cerca de 90 °C com agitação por 12 horas. Após a solução de reação foi concentrada, a mesma foi arrefecida com água e extraída três vezes com EtOAc, e a fase orgânica foi concentrada para gerar o composto 23A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,48 (dd, J = 9,16, 3,89 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,54-7,61 (m, 1 H), 7,47-7,53 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H). Composto 23:
[502] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 23A e substituição do composto 1F pelo composto 2B, o composto 23 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83 (s l, 4 H), 1,94 (s , 3 H), 2,03 (d, J = 13,20 Hz, 5 H), 2,00- 2,06 (m, 1 H), 2,44 (s l, 3 H), 2,70 (s l, 4 H), 3,28 (s l, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 6,68 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,47-7,53 (m, 1 H), 7,54-7,62 (m, 1 H), 7,87 -7,97 (m, 3 H), 8,06 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 8,18-8,24 (m, 2 H), 8,37 (s l, 1 H). Exemplo 24 Composto 24A:
[503] O Composto 23 (0,1 g, 153 μmol) e tributil(1-etoxivinil)estanano (111 mg, 307 μmol) foram dissolvidos em 3 ml de tolueno, e Pd(PPh3)2Cl2 (10,8 mg, 15,4 μmol), CuBr (6,63 mg, 46,2 μmol, 1,41 μl) e PPh3 (12,1 mg, 46,2 μmol) foram adicionados em porções consecutivamente. A mistura foi agitada a 110 °C sob proteção de gás nitrogênio por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi arrefecida bruscamente adicionando-se solução de KF e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi submetida à secagem sobre Na2SO4 anidro, concentrada e purificada por cromatografia de camada fina para gerar o composto 24A. Composto 24:
[504] O Composto 24A foi dissolvido em HCl/dioxano (4 M, 65,94 μl) e reagido à temperatura ambiente por meia hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi adicionada com uma solução de NaHCO3 saturado para ajustar o pH para cerca de 9. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc, e lava sequencialmente com água e salmoura saturada. A fase orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto 24. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,17 (s, 1H), 9,36-9,28 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,28 (d l, J = 13,3 Hz, 2H), 8,06 (d l, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (s l, 1H), 7,57 (d ld, J = 3,3, 6,3 Hz, 3H), 7,25 (s l, 1H), 6,55 (s l, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,31 (s l, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,53-2,52 (m, 6H), 2,47 (s l, 4H), 1,81 (s l, 4H), 1,79-1,75 (m, 6H). Exemplo 25 Composto 25:
[505] O Composto 24 (0,1 g, 153 μmol) e ácido ciclopropilborônico (52,9 mg, 615 μmol) foram dissolvidos em uma solução mista de 5 ml de tolueno e 0,5 ml de água, e adicionados com Pd(OAc)2 (3,46 mg, 15,4 μmol), K3PO4 (81,7 mg, 384 μmol), e P(Cy)3 (8,63 mg, 30,8 μmol, 9,98 μl) consecutivamente. A solução de reação foi aquecida para 110 °C e agitada por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto 25. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,55-0,66 (m, 2 H), 0,85-0,96
(m, 2 H), 1,71 -1,78 (m, 1 H), 1,83 (s l, 4 H), 1,96-2,01 (m, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 2,45 (s l, 3 H), 2,70 (s l, 5 H), 3,30 (d l, J = 7,09 Hz, 4 H), 3,79 (s, 3 H), 6,67 (s, 1 H), 7,44-7,53 (m, 2 H ), 7,57 (t l, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,91 (d l, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 8,37 (s l, 1 H), 8,56 (dd, J = 9,17, 3,55 Hz, 1 H), 12,25 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 611,2 [M+1]. Exemplo 26 Composto 26:
[506] O Composto 24 (0,1 g, 153 μmol) foi dissolvido em 5 ml de DMF, e pó de zinco (5,03 mg, 76,9 μmol), Pd2(dba)3 (28,2 mg, 30,7 μmol), DPPF (17,1 mg, 30,8 μmol), e Zn(CN)2 (36,1 mg, 307 μmol, 19,5 μl) foram adicionados consecutivamente. A solução de reação foi aquecida para 120 °C e adicionalmente agitada por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto 26. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83 (s l, 4 H),
2,04 (d l, J = 13,20 Hz, 8 H ), 1,91-2,12 (m, 1 H), 2,40 (s l, 3 H), 2,73 (s l, 4 H), 3,21 (s l, 4 H), 3,76 (s, 3 H), 6,70 (s , 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,48-7,54 (m, 1 H), 7,54-7,61 (m, 1 H), 7,88 (s l, 2 H), 8,10 (d l, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,33 (s l, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,78 (s l, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 596,2 [M+1]. Exemplo 27 Composto 27A:
[507] O Composto 24 (0,1 g, 153 μmol) foi dissolvido em 5 ml de EtOH, e Pd(dppf)Cl2 (11,3 mg, 15,40 μmol) e Et3N (46,7 mg, 461 μmol, 64,2 μl) foram adicionados consecutivamente. A solução de reação foi reagida a 80 °C por 24 horas sob atmosfera de monóxido de carbono (344,74 kPa (50 psi)). Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por TLC preparativo para gerar o composto 27A. Composto 27B:
[508] O Composto 27A (60 mg, 93,3 μmol) foi dissolvido em 2 ml de EtOH, e N2H4·H2O (95,4 mg, 1,87 mmol, 92,6 μl) foi adicionado ao mesmo. A solução de reação foi aquecida para 100 °C e agitada adicionalmente por 6 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi filtrada e concentrada, e o composto 27B foi obtido sem purificação adicional. Composto 27:
[509] O Composto 27B (30 mg, 47,7 μmol) e HOAc (210 mg, 3,50 mmol) foram dissolvidos em 2 ml de ortoacetato de trietila. A solução de reação foi aquecida para 120 °C, e agitada adicionalmente por 1 hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto 27. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 9,17 (d l, J = 6,5 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (s l , 1H), 8,16 (d l, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d l, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,42 (s l, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,64 (s l, 4H), 3,83 (s l, 3H), 2,85 (s l, 3H), 2,66 (s l, 6H), 1,97 (d l, J = 13,1 Hz, 6H), 1,92 (s l, 4H), 1,30 (s l, 4H). Exemplo 28 Composto 28A:
[510] Exceto pela substituição do composto pirazin-2-ilmetilamina pelo composto piperazin-2-ona, o composto 28A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 18A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,44 (d, J = 2,89 Hz, 1 H), 7,23-7,34 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 9,16, 3,01 Hz, 1 H), 4,13 ( t, J = 5,21 Hz, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,37-3,49 (m, 2 H), 3,33 (s, 2 H), 2,92 (t, J = 5,27 Hz, 2 H), 2,84 (t l, J = 5,27 Hz, 2 H).
Composto 28B:
[511] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 28A, o composto 28B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,85 (dt, J = 15,50, 5,36 Hz, 4 H) 3,31 (s, 2 H) 3,35- 3,51 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,89-4,17 (m, 2 H), 6,36 (d, J = 2,89 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,66 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H). Composto 28:
[512] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 28B e substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 28 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,18 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H ), 3,45 (s l, 2 H), 3,53-3,73 (m, 4 H),
3,82 (s l, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,97-4,24 (m, 2 H), 6,99 ( d l, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,31 (s l, 1 H), 7,65-7,78 (m, 2 H), 8,08 (d l, J = 8,19 Hz, 2 H), 8,15- 8,33 (m, 3 H). Exemplo 29 Composto 29A:
[513] Exceto pela substituição do composto pirazin-2-ilmetilamina pelo composto metano sulfonamida, o composto 29A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 18A. Composto 29B:
[514] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 29A, o composto 29B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. Composto 29:
[515] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 29B e substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 29 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,18 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H ), 3,45 (s l, 2 H), 3,53-3,73 (m, 4 H), 3,82 (s l, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,97-4,24 (m, 2 H), 6,99 ( d l, J = 8,44 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,98 Hz, 1 H), 7,31 (s l, 1 H), 7,65-7,78 (m, 2 H), 8,08 (d l, J = 8,19 Hz, 2 H), 8,15- 8,33 (m, 3 H). Exemplo 30 Composto 30A:
[516] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3-
metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelo composto 20B e pelo composto 2-cloroetanol, o composto 30A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. Composto 30B:
[517] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 30A, o composto 30B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. Composto 30:
[518] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 30B e substituição do composto 1D pelo composto 4C, o composto 30 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,78 (s, 3 H), 1,95-2,06 (m, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,71- 2,83 (m, 4 H), 3,24-3,31 (m, 1 H), 3,71-3,81 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,88-3,96 (m, 4 H), 4,58-4,86 (m, 7 H), 6,67 (s, 1 H), 7,53-7,59 (m, 1 H), 7,61-7,68 (m , 2 H), 7,94 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,21 (dd, J = 9,05, 3,91 Hz, 1 H), 8,30 (d l, J = 8,93 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H). Exemplo 31 Composto 31A:
[519] O Composto 20B (200 mg, 686 μmol) e acetona (199 mg, 3,43 mmol, 252,34 μl) foram dissolvidos em 4 ml de metanol, adicionados com ácido acético (82,4 mg, 1,37 mmol, 78,52 μl), e agitado a 25 °C por uma hora. A solução de reação foi resfriada, adicionada com NaBH3CN (86,2 mg, 1,37 mmol) e agitada a 0 °C por uma hora. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi concentrada, adicionada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída três vezes com DCM. A fase orgânica foi submetida à secagem sob Na2SO4 anidro e concentrada para gerar o composto 31A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3)
δ ppm 1,15 (d, J = 6,27 Hz, 6 H), 1,99-2,03 (m, 5 H), 2,25 (s, 4 H), 2,91-2,97 (m, 1 H) , 2,91-2,97 (m, 1 H), 2,91-2,97 (m, 1 H), 2,91-2,97 (m, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 6,55- 6,56 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 334,1 [M+1]. Composto 31B:
[520] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 31A, o composto 31B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,33 (d, J = 6,60 Hz, 5 H), 1,82 (d l, J = 7,34 Hz, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 2,25 (s l, 1 H), 2,72 (s l, 4 H), 3,28-3,53 (m, 4 H), 3,74 (s, 3 H), 4,00-4,14 (m, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 304,1 [M+1] Composto 31:
[521] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 32B, o composto 31 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,23 (d, J = 6,60 Hz, 6 H) 1,66 (s, 2 H) 1,70 (s, 1 H) 1,93 (s, 3 H) 1,96 (s, 7 H) 2,75 (s l, 4 H) 4,58 (s, 8 H) 6,64 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,87 ( d, J = 5,38 Hz, 2 H) 8,07-8,17 (m, 3 H) 8,55 (s, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 639,1 [M+1]. Exemplo 32 Composto 32A:
[522] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-bromo- 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 2-metil-2,7- diazaspiro[3,5]nonano, o composto 32A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,44 (s, 3 H), 3,15-3,22 (m, 4 H), 3,19 (s, 8 H), 3,98 (s, 3 H), 6,57 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H). Composto 32B:
[523] Exceto pela substituição do composto 23 pelo composto 32A e substituição do composto tributil(1- etoxivinil)estanano pelo composto tributil(vinil)estanano, o composto 32B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 24A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,27 (s, 2 H), 1,80-2,01 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 2,91 (s, 2 H), 2,96-3,03 (m, 4 H), 3,51 (s, 1 H), 3,93-4,04 (m, 3 H), 5,27-5,35 (m, 1 H), 5,71 (d, J = 17,69 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,72 (dd, J = 17,63, 10,98 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H). Composto 32C:
[524] Exceto pela substituição do composto 49A pelo composto 32B, o composto 32C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 49B. Composto 32:
[525] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 32C e substituição do composto 1D pelo composto 23A, o composto 32 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,58-0,55 (m, 3H) 1,93-2,07 (m, 4H) 2,11-2,05 (s, 9 H) 2,74-2,71 (m, 4 H) 2,76 (s, 3 H ), 3,86 (d, J = 2,89 Hz, 8 H), 7,19 (d, J = 3,14 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,41 (dd, J = 9,16, 3,76 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H). Exemplo 33 Composto 33:
[526] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 23A e substituição do composto 1F pelo composto 31B, o composto 33 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,22 (d, J = 6,36 Hz, 6 H) 1,70 ( s, 3 H) 1,89-2,02 (m, 4 H) 2,10 (d, J = 13,45 Hz, 6 H) 2,76 (s l, 4 H) 3,85 (s, 3 H) 4,64 (s, 4 H) 6,65 ( s, 1 H) 7,55-7,60 (m, 2 H) 7,61-7,69 (m, 1 H) 7,96 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 8,02-8,10 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H ) 8,38 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 677,0 [M+1]. Exemplo 34 Composto 34A:
[527] Exceto pela substituição do composto 2,4,5-tricloropirimidina pelo composto 5-bromo-2,4- dicloropirimidina, o composto 34A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 8E. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,17 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 8,28 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,87 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 8,90 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 9,04 (dd, J = 9,41, 4,14 Hz, 1 H). Composto 34B:
[528] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 2-fluoro- 4-metoxi-5-nitrotolueno e 3B, o composto 34B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3-d) δ = 7,74 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 (d l, J = 12,2 Hz, 2H), 2,71-2,52 (m, 10H), 2,44 (s l, 1H), 2,37- 2,29 (m, 1H), 2,68-2,27 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,92 (d l, J = 12,2 Hz, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H). Composto 34C:
[529] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 34B, o composto 34C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3-d)
δ = 6,57 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,87-3,80 (m, 3H), 3,08 (d l, J = 12,0 Hz, 2H), 2,84-2,41 (m, 11H), 2,38-2,27 (m, 5H), 2,21- 2,13 (m, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H). Composto 34:
[530] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 34C e substituição do composto 1D pelo composto 34A, o composto 34 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,64-1,82 (m, 2 H), 2,09 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,50 (t l, J = 11,43 Hz, 2 H), 2,72 (t l, J = 11,13 Hz, 6 H), 2,82 (s l, 3 H), 3,15-3,25 (m, 2 H), 3,37 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 6,76 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 9,41 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,55 (s l, 1 H), 8,83 (dd, J = 17,12, 1,83 Hz, 2 H ), 8,97 (dd, J = 9,48, 4,10 Hz, 1 H). Exemplo 35 Composto 35:
[531] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 3D e substituição do composto 1D pelo composto 16C, o composto 35 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,71 (d ld, J = 12,05, 3,26 Hz, 2 H ), 1,82 (s, 3H), 1,85 (s, 3 H), 1,98-2,12 (m, 3 H), 2,17 (quin, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 2,72 (t l, J = 11,54 Hz, 3 H), 2,94-2,98 (m, 10 H), 3,15 (t l, J = 7,15 Hz, 3 H), 3,68 (d l, J = 12,55 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 6,34 (dd, J = 8,91, 2,13 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,52 (s l, 1 H). Exemplo 36 Composto 36:
[532] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 2B e substituição do composto 1D pelo composto 34A, o composto 36 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,00-2,05 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,85 (s, 7 H), 2,80-2,84 (m, 2 H), 3,85 (d, J = 4,65 Hz, 5 H) , 3,80-3,88 (m, 1 H), 3,85-3,87 (m, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,83 (dd, J = 18,95, 1,71 Hz, 2 H), 8,95 (dd, J = 9,48, 4,10 Hz, 1 H). Exemplo 37 Composto 37:
[533] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 20C, o composto 37 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,99-2,03 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,54 (s, 6 H), 2,77-2,80 (m, 2 H), 2,82 (d l, J = 6,53 Hz, 4 H ), 3,17 (t, J = 6,02 Hz, 2 H), 3,71 (s, 4 H), 3,84 (s, 4 H), 6,70 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,95 (d l, J = 9,54 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 1,51 Hz, 1 H), 8,54 (s l, 1 H), 8,79 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,92 (d ld, J = 9,16, 3,39 Hz, 1 H). Exemplo 38 Composto 38A:
[534] Exceto pela substituição do composto 2,4,5-tricloropirimidina pelo composto 5-bromo-2,4- dicloropirimidina e substituição do composto 1C pelo composto
16B, o composto 38A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,89 (s, 2 H), 1,89-1,89 (m, 1 H), 1,92 (s, 3 H), 2,12-2,20 (m, 2 H), 2,95 (t, J = 7,34 Hz, 2 H), 3,08-3,16 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 3,91 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H). Composto 38:
[535] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 3D e substituição do composto 1D pelo composto 38A, o composto 38 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,66-1,76 (m, 2 H), 1,82 (d, J = 13,30 Hz, 6 H), 2,04 (d l, J = 11,80 Hz, 2 H), 2,17 (quin, J = 7,40 Hz, 2 H), 2,63 (s, 4 H), 2,70 (t l, J = 11,80 Hz, 2 H), 2,97 (t l, J = 7,28 Hz, 12 H), 3,17 (t l, J = 7,28 Hz, 2 H), 3,67 (d l, J = 12,30 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 6,29 (dd, J = 8,78, 2,01 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,26 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,52 (s l, 1 H). Exemplo 39
Composto 39:
[536] Exceto pela substituição do composto 10E pelo composto 4C, o composto 39 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 20. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 9,11 (dd, J = 9,54, 4,27 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,12 ( s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,55 (s, 4 H), 3,03 (t, J = 6,53 Hz, 2 H), 2,82-2,88 (m, 4 H), 2,65 (t, J = 6,65 Hz, 2 H), 2,46 (s, 6 H), 2,17 (s, 3 H), 2,12-2,15 (m, 1 H), 2,13 (d, J = 3,51 Hz, 5 H), 1,98-2,03 (m, 4 H). Exemplo 40 Composto 40:
[537] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 32B e substituição do composto 1D pelo composto 34A, o composto 40 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,86 (t l, J = 7,34 Hz, 3 H), 1,22-1,28 (m, 2 H), 2,03 (s, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,51 (q, J = 7,46 Hz, 2 H), 2,85 (s l, 4 H), 2,89 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,90 (s, 4 H), 6,79 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,56 (s l, 1 H), 8,82 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,83 Hz, 1 H ). Exemplo 41 Composto 41A:
[538] Exceto pela substituição do composto 1- cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno pelo composto 1-bromo- 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e substituição do composto 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelo composto 1-metil-4- (piperidin-4-il)piperazina, o composto 41 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,72-1,83 (m, 2 H), 1,98 (d l, J = 12,10 Hz, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,64 (d l, J = 4,28 Hz, 5H), 2,70-2,79 (m, 4 H), 3,61 (d l, J = 12,23 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 6,54- 6,60 (m, 1 H), 8,18-8,21 (m, 1 H). Composto 41B:
[539] Exceto pela substituição do composto 23 pelo composto 41A e substituição do composto tributil(1- etoxivinil)estanano pelo composto tributil(vinil)estanano, o composto 41B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 24A. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26-1,42 (m, 1 H), 1,27-1,41 (m, 1 H), 1,66 (s, 3 H), 1,68-1,78 (m, 2 H), 1,99 (d l, J = 11,86 Hz, 2 H), 2,31 (s, 2 H), 2,39 (ddt, J = 11,20, 7,57, 3,58, 3,58 Hz, 2 H), 2,50 (s l, 2 H), 2,66 ( s l,
2 H), 2,71-2,79 (m, 2 H), 3,48 (d l, J = 12,59 Hz, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 5,26-5,32 (m, 1 H), 5,69 (d, J = 17,61 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,71 (dd, J = 17,67, 10,94 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H). Composto 41C:
[540] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 41B, o composto 41C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. Composto 41:
[541] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 41C e substituição do composto 1D pelo composto
34A, o composto 41 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (d , J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (s l, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (d l, J = 9,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H), 3,38 (s l, 6H), 3,33 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,26 (s l, 4H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,95 (t l, J = 11,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,99-1,85 (m, 2H), 0,96 (t l, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 42 Composto 42A:
[542] Exceto pela substituição do composto 1A pelo composto benzo[d]tiazol-5-amina, o composto 42A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1B. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,37 (s l, 2 H), 6,91 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,62-7,75 (m, 1 H), 9,00 (s, 1 H). Composto 42B:
[543] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 42A, o composto 42B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. Composto 42C:
[544] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 42B, o composto 42C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,02 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 8,43 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,67 (dd, J = 9,16, 3,26 Hz, 1 H), 9,53- 9,60 (m, 1 H), 12,82 (s, 1 H). Composto 42:
[545] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 42C e substituição do composto 1F pelo composto 3D, o composto 42 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,61-1,73 (m, 2 H), 2,00-2,06 ( m, 1 H), 2,04 (d l, J = 14,43 Hz, 1 H), 2,08 (s, 2 H), 2,07-2,09 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,34-2,44 (m, 2 H), 2,54 (s l, 4 H), 2,67-2,77 (m, 4 H), 3,73 (d l, J = 12,47 Hz, 2 H), 3,85 (s , 3 H), 6,53 (dd, J =
8,68, 2,32 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J = 9,17, 3,55 Hz, 1 H), 9,30 (s, 1 H). Exemplo 43 Composto 43:
[546] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 7D e substituição do composto 1F pelo composto 3D, o composto 43 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,67-1,79 (m, 2 H), 2,06 (d l , J = 12,10 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,77 (t l, J = 11,37 Hz, 2 H), 2,95 ( s l, 6 H), 3,76 (d l, J = 12,35 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 4,60 (s l, 2 H), 6,55 (dd, J = 8,68, 2,45 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,13, 4,34 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,25 (d l, J = 8,07 Hz, 1 H), 8,45 (s l, 1 H), 8,84 (dd, J = 4,28, 1,59 Hz, 1 H), 8,88 (dd, J = 9,11, 3,73 Hz, 1 H). Exemplo 44
Composto 44A:
[547] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-fluoro- 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzeno e N,N-dimetilpiperidina-4- amina, o composto 44A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,83 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,34 (d l, J = 12,5Hz, 2H), 2,72 (dt, J = 2,0, 11,9 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (d l, J = 12,5 Hz, 2H), 1,70 (dq, J = 3,8, 12,0 Hz, 2H). Composto 44B:
[548] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 44A, o composto 44B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ
= 6,58 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (s l, 2H), 3,08 (d l, J = 12,0 Hz, 2H), 2,61 (dt, J = 1,6, 11,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,73-1,64 ( m, 2H). Composto 44:
[549] Exceto pela substituição do composto 1F pelo composto 44B e substituição do composto 1D pelo composto 34A, o composto 44 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,93 (dd, J = 4,3, 9,5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,16 (d l, J = 11,8Hz, 2H), 2,69 (t l, J = 11,0 Hz, 2H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,45 ( s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,71 (dq, J = 3,8, 11,9 Hz, 2H). Exemplo 45 Composto 45A:
[550] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-fluoro- 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzeno e 1-metilpiperazina, o composto 45A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. Composto 45B:
[551] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 45A, o composto 45B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. Composto 45:
[552] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 45B, o composto 45 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,97 (dd, J = 4,3, 9,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 (s l, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30-3,12 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 4H), 2,82 (s l, 3H), 2,51 (s , 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Exemplo 46 Composto 46A:
[553] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-fluoro- 5-metoxi-4-nitro-2-vinilbenzeno e N,N-dimetilpiperidina-4- amina 23A, o composto 46A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,12 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,84-6,63 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 1,0, 17,6 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 1,0, 11,0 Hz, 1H), 4,00-3,96 (m, 3H), 3,51 (s, 5H), 3,00 (d l, J = 6,6 Hz, 1H), 2,82-2,72 ( m, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,00 (d l, J
= 12,5 Hz, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H). Composto 46B:
[554] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 46A, o composto 46B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. Composto 46:
[555] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 46B, o composto 46 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,84 (s, 2H), 8,80 (s l, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,87-2,78 (m, 8H), 2,50 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 4H), 2,12 (s, 4H), 2,09-1,82 (m, 2H), 0,85 (t l, J = 7,3 Hz,
3H). Exemplo 47 Composto 47A:
[556] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-fluoro- 5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzeno e N1,N1,N2-trimetiletano-1,2- diamina, o composto 47A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,80 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,24 (s, 9H). Composto 47B:
[557] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 47A, o composto 47B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CD3OD-d4) δ = 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,00-4,78 (m, 1H), 4,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,02- 2,95 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,46-2,40
(m, 2H), 2,24 (s, 5H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,15 (s, 3H). Composto 47:
[558] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 47B, o composto 47 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,98 (dd, J = 4,2, 9,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (s l, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,08-2,99 (m, 2H), 2,69 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,12 (d, J = 7,6 Hz, 6H). Exemplo 48 Composto 48A:
[559] Composto 34A (100mg, 242 μmol), 2,4,6- trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriciclohexano foram dissolvidos em água e 1,4-dioxano, e, então, adicionado com Pd(dppf)Cl2 (8,87 mg, 12,1 μmol) e K2CO3 (66,9 mg, 484 μmol). A solução de reação foi aquecida para a temperatura de 110 °C, e agitada por 1 hora sob atmosfera de nitrogênio. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada, adicionada com acetato de etila, lavada três vezes com salmoura saturada, submetida à secagem sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado à secura e purificado por cromatografia de camada fina preparativa para gerar o composto 48A. Composto 48:
[560] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 34C, o composto 48 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,03 (s l, 1 H), 8,95 (s, 2 H), 8,18 (d, J = 9,41 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 3,98-4,00 (m, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,97 (s, 1 H), 3,82 (d l, J = 10,51 Hz, 5 H), 3,70 (d l, J = 10,27 Hz, 3 H), 3,27-3,37 (m, 5 H), 3,09 (s, 3 H), 2,48-2,65 (m, 4 H), 2,36 (d, J = 12,59 Hz, 6 H), 2,20 (d, J =
14,55 Hz, 7 H). Exemplo 49 Composto 49A:
[561] O Composto 34 (150 mg, 215 μmol, 1 eq) e 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (72,5 mg, 431 μmol) foram adicionados a um solvente misto de etilenoglicol dimetil éter e água, então adicionado com Pd(PPh3)4 (24,9 mg, 21,60 μmol) e Na2CO3 (45,7mg, 431 μmol), e agitado a 90 °C por 6 horas sob a proteção de gás nitrogênio. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi adicionada com DCM, e lavada três vezes com água. A fase orgânica foi submetida à secagem e concentrada para gerar um produto bruto. O produto bruto foi separado por cromatografia de camada fina preparativa para gerar o composto 49A. Composto 49B:
[562] O Composto 49A (90 mg, 113,71 μmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml), e adicionado com paládio-carbono úmido (20 mg, 113,71 μmol, 10% de pureza, teor de água de 50%). O sistema de reação foi purgado com um balão de hidrogênio, e agitado a 20-30 °C por 18 horas sob pressão atmosférica. Após a reação ter sido concluída, o sistema de reação foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para gerar o composto 49B. Composto 49:
[563] MnO2 (39,4 mg, 453 μmol, 10 eq) foi adicionado a uma solução de tolueno de composto 49B (30 mg, 45,33 μmol, 1 eq), e a mistura foi agitada a 30 °C por 12 horas. Após a reação ter sido concluída, a mistura foi diluída adicionando-se DCM, e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar um produto bruto. O produto bruto foi separado por cromatografia de camada fina para gerar o composto 49. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 9,14 (dd, J = 4,2, 9,5 Hz, 1H), 8,83 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,77 ( s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,19 (d l, J = 13,2 Hz, 2H), 2,84-2,48 (m, 10H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,03 (d l, J = 12,0 Hz, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 50 Composto 50:
[564] Composto 34 (0,1 g, 143 umol, 1 eq) e ácido ciclopropilborônico (49,4 mg, 575,87 μmol, 4 eq) foram adicionados a um solvente misto de tolueno e água, e adicionados com Pd(OAc)2 (3,23 mg, 14,4 μmol, 0,1 eq), triciclohexilfosfina (8,07 mg, 28,7 μmol, 0,2 eq) e K2CO3 (76,4 mg, 359,9 μmol, 2,5 eq). A mistura foi agitada a 90 °C por 6 horas sob a proteção de gás nitrogênio. Após a reação ter sido concluída, o sistema de reação foi diluído adicionando-se DCM e lavado uma vez com água, e a fase orgânica foi submetida à secagem e concentrada para gerar um produto bruto. O produto bruto foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa ácida para gerar o composto 50. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 9,19 (dd, J = 4,2, 9,5 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s l, 1H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H ), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (d l, J = 11,7 Hz, 2H), 3,02 (s l, 8H) , 2,71 (t l, J = 11,7 Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 9H), 2,04 (d l, J = 11,0 Hz, 2H), 1,83-1,71 (m, 3H), 1,08-1,01 (m, 2H), 0,66-0,60 (m, 2H). Exemplo 51 Composto 51A:
[565] Exceto pela substituição do composto 2,4,5-tricloropirimidina pelo composto 5-bromo-2,4- dicloropirimidina e substituição do composto 1C pelo composto 42B, o composto 51A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D.
Composto 51:
[566] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 51A e substituição do composto 1F pelo composto 34C, o composto 51 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,31 (s, 1 H), 8,55 (dd, J = 9,17, 3,42 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,17 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,31 (dt, J = 3,21, 1,64 Hz, 2 H), 2,63-2,98 (m, 10 H), 2,52-2,59 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 2,01 (s l, 2 H), 1,64-1,76 (m, 2 H). Exemplo 52 Composto 52A:
[567] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-bromo- 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e N,N-dimetilpiperidina-4- amina, o composto 52A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. Composto 52B:
[568] O Composto 52A (0,1 g, 279 μmol, 1 eq), 2- isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (234 mg, 1,40 mmol, 5 eq) foram dissolvidos em um solvente misto de DME e H2O, e adicionados com Pd(PPh3)4 (32,2 mg, 27,9 μmol, 0,1 eq) e Na2CO3 (59,1 mg, 558 μmol, 2 eq). O sistema de reação foi purgado 3 vezes com gás nitrogênio e agitado a 110 °C por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi diluída com DCM, lavada três vezes com água e separada. A fase orgânica foi submetida à secagem sobre sulfato de sódio anidro e, então, filtrada. O filtrado foi evaporado à secura para gerar o composto 52B. Composto 52C:
[569] Exceto pela substituição do composto 49A pelo composto 52B, o composto 52C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 49B. Composto 52:
[570] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 52C, o composto 52 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,96 (d, J = 6,85 Hz, 6 H), 1,74 -1,86 (m, 2 H), 2,10 (d l, J = 12,47 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H) 2,17 (s, 3 H), 2,64 (s, 6 H), 2,85 (t l , J = 11,19 Hz, 3 H), 3,13 (d l, J = 11,86 Hz, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,86 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,83 Hz, 1 H).
Exemplo 53 Composto 53A:
[571] Exceto pela substituição do composto 2- isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano pelo composto ácido ciclopropilborônico, o composto 53A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 52B. Composto 53B:
[572] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 53A, o composto 53B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. Composto 53:
[573] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 53B, o composto 53 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,28 (d l, J = 3,91 Hz, 2 H), 0,59 (d l, J = 7,83 Hz, 2 H), 1,81-1,97 (m, 2 H), 2,16 (d, J = 14,43 Hz, 9 H), 2,78 (s, 6 H), 2,80- 2,88 (m , 2 H), 3,05 (t l, J = 11,86 Hz, 1 H), 3,47 (d l, J = 12,23 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 6,77 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 1,83 Hz, 1 H). Exemplo 54 Composto 54A:
[574] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos de 1-cloro- 2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 1-metil-4-(piperidin-4- il)piperazina, o composto 54A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24-2,76 (m, 8H), 2,72 (s l, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,02 (d l, J = 10,8 Hz, 2H), 1,89-1,71 (m, 2H). Composto 54B:
[575] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 54A, o composto 54B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,04 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,02-3,91 (m, 3H), 3,65 (d l, J = 12,1 Hz, 2H), 2,81-2,73 (m , 2H), 2,66 (s l, 4H), 2,56-2,37 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 1,98 (d l, J = 12,2 Hz, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H). Composto 54:
[576] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 11B, o composto 54 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,88 (dd, J = 4,2, 9,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,78 ( s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,39 (d l, J = 11,1 Hz, 2H), 2,95- 2,56 (m, 10H), 2,48 (t l, J = 11,6 Hz, 1H), 2,41 (s , 3H), 2,15 (d, J = 14,4 Hz, 6H), 2,01 (d l, J = 11,6 Hz, 2H), 1,82- 1,67 (m, 2H). Exemplo 55 Composto 55A:
[577] Exceto pela substituição do composto 52A pelo composto 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno, o composto 55A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 52B. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,36-5,26 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Composto 55B:
[578] Exceto por respectivamente substituir os compostos de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos 55A e 1- metil-4-(piperidin-4-il)piperazina, o composto 55B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E Composto 55C:
[579] Exceto pela substituição do composto 49A pelo composto 55B, o composto 55C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 49B.
Composto 55:
[580] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 55C, o composto 55 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 8,79 (d , J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (d l, J = 9,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,08 (d l, J = 10,9 Hz, 2H), 2,91-2,47 (m, 1H), 2,79 (t l, J = 11,1 Hz, 8H), 2,41 (s l, 1H ), 2,33 (s, 3H), 2,14 (d, J = 14,4 Hz, 6H), 2,03 (d l, J = 11,0 Hz, 2H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,30 (s, 2H), 0,95 (d l, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 56 Composto 56A:
[581] Exceto pela substituição do composto 52A pelo composto 1-bromo-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno, o composto 56A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 53A. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,09 -0,94 (m, 2H), 0,81-0,65 (m, 2H). Composto 56B:
[582] Exceto por respectivamente substituir o composto de 1-cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno e 3- metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecano pelos compostos 56A e 1- metil-4-(piperidin-4-il)piperazina, o composto 56B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,51 (s, 1H), 6,57-6,48 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (d l, J = 12,0 Hz, 2H), 2,83-2,45 (m, 11H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,06-1,93 (m, 4H), 1,79-1,67 (m, 2H), 1,34-1,21 (m, 1H), 1,07-0,94 (m, 2H), 0,78-0,69 (m, 2H). Composto 56C:
[583] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 56B, o composto 56C foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 6,62-6,51 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,84-3,80 (m, 3H), 3,33- 3,21 (m, 2H), 2,81-2,40 (m, 12H ), 2,32 (s, 3H), 1,93 (d l, J = 11,5 Hz, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 1H), 0,92- 0,84 (m, 2H), 0,67 -0,53 (m, 2H). Composto 56:
[584] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 56C, o composto 56 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,85-8,79 (m, 2H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98-7,86 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (d l, J = 11,7 Hz, 2H), 2,87-2,49 (m, 10H), 2,42 (t l, J = 11,6 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (d, J = 14,4 Hz, 6H), 2,02 (d l, J = 10,9 Hz, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,42-1,07 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 2H), 0,56 (d l, J = 7,8 Hz, 2H), 0,25 (d l, J = 3,8 Hz, 2H). Exemplo 57 Composto 57A:
[585] Exceto pela substituição do composto 1- cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno pelo composto 1- fluoro-5-metoxi-2-metil-4-nitrobenzeno, o composto 57A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,75 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,93-2,85 (m, 4H), 2,33 (s l, 4H), 2,23 (s , 3H), 2,16 (s, 3H), 1,61-1,53 (m, 8H). Composto 57B:
[586] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 57A, o composto 57B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 6,62 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 4H), 2,41 (s l, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,65-1,60 (m, 8H). Composto 57
[587] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 57B, o composto 56 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,89 (dd, J = 4,2, 9,5 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,7Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,5 Hz, 1H),
7,58 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (s l, 4H), 2,89- 2,82 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,12 (d, J = 14,2 Hz, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,84 (s l, 4H), 1,73 (s l, 4H). Exemplo 58 Composto 58A
[588] Exceto pela substituição do composto 1- cloro-2-fluoro-4-metoxi-5-nitrobenzeno pelo composto 1- fluoro-5-metoxi-4-nitro-2-vinil benzeno, o composto 58A foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1E. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,03 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 11,0, 17,9Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,61 (dd, J = 1,1, 17,7 Hz, 1H) , 5,19 (dd, J = 1,1, 10,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,02-2,93 (m, 4H), 2,36-2,28 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (td , J = 5,5, 15,1 Hz, 8H). Composto 58B
[589] Exceto pela substituição do composto 49A pelo composto 58A, o composto 58B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 49B. Composto 58
[590] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 34A e substituição do composto 1F pelo composto 58B, o composto 58 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,88-8,82 (m, 2H), 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,13 (s l, 4H), 2,92-2,83 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 14,4 Hz, 6H), 1,85 (s l, 4H), 1,74 (s l, 4H), 0,84 (t l, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplo 59 Composto 59
[591] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 8E e 3D, o composto 59 foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ = 9,08 (d, J = 4,2, 9,5 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74-3,66 (m, 6H), 3,70 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 11,6 Hz, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09 ( s, 3H), 2,00 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,67 (q, J = 3,7, 12,0 Hz, 2H). Exemplo 60 Composto 60
[592] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 34A e 3D, o composto 59 foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1. 1H
RMN (400MHz, CD3OD) δ = 8,98 (dd, J = 4,2, 9,5 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 (d l, J = 12,7 Hz, 2H), 2,97-2,61 (m, 10H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,03 (d l , J = 12,3 Hz, 2H), 1,78-1,63 (m, 2H). Exemplo 61 Composto 61
[593] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 8E e 34C, o composto 59 foi preparado de acordo com o método de preparo do composto 1. 1H
RMN (400MHz, CD3OD) δ = 9,05 (dd, J = 4,2, 9,5 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,14 (d l, J = 11,7 Hz, 2H), 3,01-2,54 (m, 11H), 2,52 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (d l, J = 11,7 Hz, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H). Exemplo 62 Composto 62:
[594] Exceto pela substituição do composto 1D pelo composto 8E, o composto 10 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 12,92 (s, 1H), 9,08-8,94 (m, 1H), 8,87 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,29- 8,21 (m, 2H), 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 4H), 2,56 -2,53 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,65- 1,54 (m, 8H); LC-MS (ESI): m/z: 655,0 [M+1]. Exemplo Comparativo 1 Composto Comparativo 1A:
[595] 4-Nitrobenzeno-1,2-diamina (10 g, 65,30 mmol) foi dissolvido em HCOOH (9,03 g, 187,92 mmol, 7,40 ml), e adicionado com a solução de ácido clorídrico (5 M, 100,00 ml). A mistura foi agitada a 110 °C por 15 horas. Após a reação ter sido concluída, a solução de reação foi ajustada à neutralidade com solução de hidróxido de sódio a 2M, e uma grande quantidade de sólidos foi precipitada. Após a filtração, a torta de filtro foi submetida à secagem para gerar um produto bruto. O produto bruto foi recristalizado a partir da água para gerar o composto 62A. 1H RMN (400MHz, CD3OD-d6) δ = 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22-8,19 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,8Hz, 1H). Composto Comparativo 1B:
[596] Exceto pela substituição do composto 1E pelo composto 62A, o composto 62B foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1F. 1H RMN (400MHz, CD3OD-d6) δ = 7,93 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,78- 6,75 (m, 1H). Composto Comparativo 1C:
[597] O Composto 62B (7,8 g, 58,58 mmol) foi dissolvido em 100 ml de AcOH, e adicionado com iodo (14,87 g, 58,58 mmol) e acetato de sódio (9,61 g, 117,16 mmol), e a reação foi agitada a 25 °C por 2 horas. Após a reação ter sido concluída, ácido acético foi removido por concentração sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi ajustada para o pH de cerca de 9 com solução de hidróxido de sódio a 1M. A mistura foi extraída com diclorometano e lavada consecutivamente com água e salmoura saturada, e a fase orgânica foi coletada e submetida à secagem. Após a concentração, um produto bruto foi obtido. O produto bruto foi submetido à cromatografia em coluna para gerar o composto 62C. 1H RMN (400MHz, CD3OD-d6) δ = 8,00 (s, 1H), 7,34 (m, J = 8,8Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8Hz, 1H). Composto Comparativo 1D:
[598] Exceto pela substituição do composto 1B pelo composto 62C e substituição do composto 1F pelo composto 31B, o composto 62D foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1C. 1H RMN (400MHz, CD3OD-d6) δ = 7,88 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,2Hz, 1H), 6,61-6,58 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,99 (s, 1H). Composto Comparativo 1E:
[599] Exceto pela substituição do composto 1C pelo composto 62D, o composto 62E foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1D. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 12,84 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 8,43-8,36 (m, 3H), 7,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). Composto Comparativo 1:
[600] Exceto por respectivamente substituir os compostos 1D e 1F pelos compostos 62E e 3D, o composto 62 foi preparado de acordo com o método para preparar o composto 1. 1H RMN (400MHz, CD3OD-d4) d = 8,50 (s, 1H), 8,36-8,08 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,82-7,68 (m, 1H), 7,59 (s l, 1H) , 6,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,24 (s l, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d l, J = 11,9 Hz, 2H), 3,13-2,78 (m, 8H), 2,76-2,56 (m, 6H), 2,01 (d l, J = 14,1 Hz, 8H), 1,80-1,59 (m, 2H). Exemplo Experimental 1: Experimento de Atividade Enzimática (1) Procedimento Experimental
1. Preparação de Composto 1) 10 μl dos compostos a serem testados e compostos de referência diluídos para 10 mM foram tomados em uma placa Echo LDV, que foram diluídos de acordo com o perfil de composto com Echo.
2. Etapas de Reação
1) 1 × tampão de reação enzimática foi preparado: 1 × tampão enzimático, MgCl2 a 5 mM, DTT a 1 mM (ditiotreitol), água. 2) Uma solução mista de enzima a 10 nM (concentração final de 5 nM) e substrato a 2 μM (concentração final de 1 μM) e uma solução que contém apenas o substrato foram preparadas com o tampão de reação enzimática diluído. 3) 5 μl do substrato foram adicionados em A1-H1, J24-P24 (o número da posição do poço), e 5 μl da mistura da enzima e substrato foram adicionados nos poços restantes. 4) Centrifugação foi realizada a 1.000 rpm a 23 °C por 30s. 5) Incubação foi realizada a 23 °C por 15 minutos. 6) 5 μl de ATP a 40 μM (EGFR (Δ19del/T790M/C797S), uma concentração final de ATP de 20 μM) preparados com 1 × solução de tampão enzimático foi adicionado. 7) Centrifugação foi realizada a 1.000 rpm a 23 °C por 30 s. 8) Incubação foi realizada a 23 °C por 60 minutos. 9) 10 μl de Cripato de Anticorpo TK a 250 nM (uma concentração final de 125nM) e 1 × D2 (uma concentração final de 1/2 vez) preparados com tampão de detecção foram adicionados. 10) Centrifugação foi realizada a 1.000 rpm a 23 °C por 30 s. 11) Incubação foi realizada a 23 °C por 60 minutos. 12) Os dados foram lidos com Envision, e a razão foi calculada para obter o IC50 do composto para inibir a atividade enzimática.
[601] Resultados Experimentais: IC50 dos compostos do presente pedido para inibir a atividade enzimática de EGFR (Δ19del/T790M/C797S) foi mostrado na Tabela 1.
[602] Conclusão: pode ser visto a partir da Tabela 1 que os compostos preferenciais do presente pedido têm efeitos inibitórios fortes sobre a atividade enzimática de EGFR (Δ19del/T790M/C797S). Exemplo Experimental 2: Experimento de Atividade Enzimática (2)
1. Diluição de gradiente do composto: 40 μl da solução de composto de teste (que foi diluída para 0,1 mM) e os compostos de referência (em 0,1 mM & 0,03 mM) foram respectivamente tomados e adicionados em uma placa PP de 384 poços Echo. A diluição e transferência dos compostos foram por Echo de Labcyte Inc., com um gradiente de concentração de três vezes, um total de 11 pontos de dose, e 100 nL dos compostos por poço. A concentração máxima dos compostos de teste nas soluções de reação de quinase foi 1.000 nM. A concentração máxima do composto de referência (Crizotinib & AP26113) na solução de reação de quinase foi 1.000 nM. A concentração máxima do composto de referência (AZD9291) na solução de reação de quinase foi 300 nM.
2. Reação Enzimática (1) Em uma placa de teste de 384 poços, exceto pelos poços A1-H1 e I24-P24, 5 μl de 2 × EGFR WT e solução mista de peptídeo TK (0,1 nM de EGFR WT, 2 uM de TK) ou 5 μl de 2 × EGFR C797S T790M L858R e solução mista de peptídeo TK (0,4 nM de EGFR C797S/T790M/L858R, 2 μM de TK) foram adicionados em cada poço; 5 μl de solução tampão de reação de quinase foram adicionados aos poços A1-H1 e I24-P24 como um controle de inibição de 100%. A placa foi centrifugada em uma velocidade de 1.000 rpm por 60 segundos. A placa de teste foi incubada a 23 °C por 15 minutos. (2) A placa de teste foi adicionada com 5 μl de 2 × solução de ATP (EGFR WT: ATP está a 50 μM; EGFR (C797S/T790M/L858R): ATP está a 20 μM) em cada poço, e centrifugada em uma velocidade de 1.000 rpm por 60 segundos. (3) A placa de teste foi vedada com filme e incubada a 23 °C por 90 minutos. (4) A placa de teste foi adicionada com 2 × solução de detecção (anticorpo de TK a 4 nM e XL665 a 125 nM), 10 μl por poço, e centrifugada a uma velocidade de 1.000 rpm por 60 segundos, e vedada com filme, que foi incubada a 23 °C por 60 minutos. (5) A placa foi lida no Detector de Multimarcas Envision.
[603] Análise de Dados: A análise de dados foi realizada como a fórmula 205 usando-se o software XLfit, para gerar o IC50 dos compostos.
[604] Resultados Experimentais: O IC50 dos compostos do presente pedido para inibir a atividade enzimática de EGFR (WT) e EGFR (C797S/T790M/L858R) foram mostrados na Tabela 1.
[605] Conclusão: Pode ser visto a partir da Tabela 1 que os compostos do presente pedido têm melhor seletividade para a atividade enzimática de EGFR (WT), e melhor inibição à atividade enzimática de EGFR (C797S/T790M/L858R). Tabela 1
EGFR EGFR EGFR Compostos dos （WT） (Δ19del/T790M/C7 (L858R/T790M/C7 Exemplos IC50(n 97S) 97S) M) IC50(nM) IC50(nM) 1 - 2,64 - 2 - 0,613 - 5 - 1,63 - 6 - 2,54 - 8 - 0,792 - 9 - 0,485 - 13 - 5,79 - 16 - 0,491 - 17 - 856 - 18 - 25,3 - 19 - 12,9 - 20 - <0,0508 - 21 - 30,6 -
23 - 0,0517 - 25 - 1,79 - 26 - 0,679 - 28 - 185 - 29 - 67,6 - 34 7,92 0,218 0,16 41 5,12 0,212 0,26 44 11 0,281 0,21 Exemplo Experimental 3: Experimento antiproliferação de célula (1)
[606] Método Experimental: 1) Passagem e cultura de célula (1) meio A431: 88% de DMEM + 10% de soro bovino fetal + 1% de L-glutamina + 1% de anticorpo duplo (2) As células de A431 foram isoladas e subcultivados a cada 3 a 4 dias, em que o número das células para a subcultura de 3 dias foi 5 e 6 células por frasco de cultura T75, e o número das células para subcultura de 4 dias foi 3 e 6 células por frasco de cultura de T75. 2) Dia 1: preparação de placa de célula ⑴ Tampão de Fosfato, tripsina, e um meio de cultura foi colocado em um banho de água a 37 °C para pré-aquecer.
⑵ O meio original foi removido do frasco de cultura de célula e lavado uma vez com 6 ml de PBS. (3) 5 ml de tampão de fosfato foram pipetados no frasco de cultura para enxaguar as células (subcultura 17), e, então, o líquido foi descartado. (4) O frasco de cultura de célula foi adicionado com 3,5 ml de trispina, e sacudido gentilmente, tripsina foi removida após contato completo com as células, e, então, o frasco de cultura foi colocado em um incubador que contém 5% de CO2 a 37 °C por cerca de 1 minuto; (5) As células foram ressuspensas em 10 ml de meio de cultura de célula, e cerca de 0,6 ml de suspensão de célula foi retirado para contagem (ViCell XR); (6) A suspensão de célula foi diluída com o meio para a densidade de célula de 5e4 células por ml, que foi necessários para plaqueamento (concentração de célula: 2.500 células por poço); (7) 100 µl de solução de tampão de fosfato foram adicionados a cada poço em torno da placa de célula, enquanto 50 µl da suspensão de célula foram adicionados a outros poços, e a placa foi incubada de um dia para outro em um incubador que contém CO2 a 5% a 37 °C. 3) Dia 2: Dosagem (1) 9 µl do composto (concentração: 1 mM) foram adicionados em uma placa de poço raso para Echo. (2) a placa de poço raso foi centrifugada a 1.000 rpm por 10 s e a placa de célula foi removida do incubador. (3) De acordo com o layout da microplaca, os compostos foram diluídos com um gradiente de concentração de três vezes usando-se Echo, cada composto foi diluído para 10 gradientes de concentração e 250 nL dos compostos diluídos foram respectivamente adicionados à placa de célula, e, então, a placada de célula foi retornada para o incubador e adicionalmente incubados por 3 dias. 4) Dia 5: Adicionar CTG e ler a placa (1) Após a incubação por 72 h, 25 μl de CellTiter Glo foi adicionado a cada poço da placa de célula, seguido pelo sacudimento da placa por 10 minutos no escuro. (2) A placa foi lida em Envision. Análise de Dados: Pelo ajuste em computador, a concentração correspondente do composto em taxa de inibição de 50% foi lida como o IC50 do composto para inibir a atividade de célula.
[607] Resultados Experimentais:
[608] O IC50 de compostos do presente pedido para inibir a atividade de células A431 foram mostrados na Tabela
2.
[609] Conclusão:
[610] Pode ser visto a partir da Tabela 2 que os compostos do presente pedido têm seletividade satisfatória para células A431. Exemplo Experimental 4: Experimento Anti- Proliferação em Células (2)
[611] Método Experimental:
[612] Para as células de suspensão Ba/F3 (EGFR
Δ19del/T790M/C797S)
[613] Os compostos a serem testados foram diluídos com um gradiente de concentração de três vezes usando- se Echo, e concentrações de 10 doses de 10 μM a 0,508 nM foram obtidos. Os compostos foram transferidos para uma placa de 384 poços, com 125 nL de composto por poço. A densidade de célula foi ajustada, e 2000 células Ba/F3 (EGFR Δ19del/T790M/C797S) foram semeadas em cada poço em um volume de 50 μl, incubadas em um incubador de CO2 a 37 °C por 3 dias. Após 3 dias, 25 μl do reagente de detecção foram adicionados. A placa foi incubada à temperatura ambiente por 10 minutos e, então, lida com Envision.
[614] Análise de Dados:
[615] A leitura foi convertida na taxa de inibição (%) pela fórmula a seguir: (Max-Sample)/(Max-Min) * 100% ((leitura de amostra com concentração máxima)/(concentração máxima-concentração mínima)*100%). Os dados de IC50 foram obtidos por ajuste de curva paramétrica (Modelo 205 em Activity Base, IDBS).
[616] Resultados Experimentais: Os valores de IC50 dos compostos do presente pedido para inibir a atividade de células Ba/F3 (EGFR Δ19del/T790M/C797S) foram mostrados na Tabela 2.
[617] Conclusão:
[618] Pode ser visto a partir da Tabela 2 que os compostos do presente pedido têm um efeito inibitório satisfatório sobre as células Ba/F3 com três mutações (EGFR Δ19del/T790M/C797S). O Exemplo Comparativo 1 quase não tem efeito inibitório sobre as células Ba/F3 com três mutações (EGFR Δ19del/T790M/C797S). Exemplo Experimental 5: Experimento de Inibição de Fosforilação de Célula
[619] Método Experimental:
[620] Os compostos de teste e compostos de referência foram diluídos com 100% de DMSO para 10 mM ou 1 mM, e, então, uma diluição de gradiente foi realizada usando-se Echo, 150 nl por poço, com um gradiente de concentração de três vezes e uma curva de resposta de dose de dez pontos. A concentração final dos compostos foi 100 μM ou 10 μM. As células de suspensão foram centrifugadas a 1.000 rpm por 5 minutos, suspensas em solução de sal equilibrada de Hanks', e adicionadas a uma placa de 384 poços que contém os compostos a 10 μl/120K/poço (a densidade de célula de 1,2 x 107), seguida pela centrifugação a 1.200 rpm por 30 s e a incubação a 37 °C por 30 minutos. 5 μl de EGF (que foi diluído com solução de sala equilibrada de Hanks' em BSA a 0,1%) foram adicionados a cada poço, em que a concentração final de EGF foi 1 μM. A placa foi centrifugada a 1.200 rpm por 30 s e incubada a 37 °C por 20 minutos. 5 μl de tampão de lise 4X que contém a solução de bloqueio foram adicionados a cada poço e, então, a placa foi centrifugada a 1.200 rpm por 30 s, e incubadas a 37 °C por 30 min. 5 μl de mistura de 0,25 × Eu e D2 foram adicionados a cada poço, e a placa foi centrifugada a 1.200 rpm por 30 s, vedada com filme de proteção contra luz, e incubada à temperatura ambiente (22-26 °C) por 4h a 24h. Os sinais de fluorescência foram lidos em 665nm/620nm por um leitor de microplaca.
[621] Resultados Experimentais: Os valores de IC50 dos compostos do presente pedido para inibir a atividade de fosforilação das células pEGFR Ba/F3 (EGFR Δ19del/T790M/C797S) foram mostradas na Tabela 2.
[622] Conclusão:
[623] Visto que a auto-fosforilação de EGFR, a saber, dimerização, pode ativar sua trajetória de quinase localizada dentro da célula, e muitos tumores têm expressão alta ou anormal de EGFR, tem um papel muito importante no progresso de tumores malignos. Inibição da atividade de células de pEGFR Ba/F3 (Δ19del/T790M/C797S) pode mostra mais intuitivamente o efeito inibitório de um composto sobre a fosforilação do modelo de célula com três mutantes Ba/F3 (Δ19del/T790M/C797S), com a finalidade de testar especificamente os compostos in vitro. Como pode ser visto a partir da Tabela 2, os compostos do presente pedido têm efeito inibitório excelente sobre a atividade de fosforilação de células Ba/F3 (Δ19del/T790M/C797S), enquanto o Exemplo Comparativo 1 tem quase nenhum efeito inibitório sobre a fosforilação de células Ba/F3 (Δ19del/T790M/C797S).
Tabela 2 Efeito anti- Efeito anti- Efeito sobre proliferação proliferação fosforilação de Compostos sobre as sobre as células EGFR celular de teste células Ba/F3(Δ19del/T79 Ba/F3(Δ19del/T790 A431 EGFR WT 0M/C797S) M/C797S) IC50(nM) IC50(nM) IC50 (nM) 2 811 178 68 3 3239 638 187
4 3751 556 278 5 890 313 96 6 997 361 187 7 - - 533 8 - 275 133 9 282 149 149
10 - 6026 - 11 - 180 - 12 1256 239 203 13 >10000 3620 1725 14 - 351 - 15 - 583 -
16 - 211 - 17 - 4753 - 18 - 1646 - 19 - 1220 -
20 - 214 - 21 - 1959 - 22 - 249 -
23 - 103 34 24 - 4085 - 25 - 642 - 26 - 764 - 27 - 2713 - 28 - 2657 -
29 - 1594 - 30 - 290 - 31 - 242 - 32 - 79 57 33 - 162 - 34 154 22 19
35 533 36 168 45 25 37 357 56 94 38 - 371 - 39 - 187 195 40 561 31 24
41 245 9 25 42 - 442 - 43 - 496 - 44 - - 9
45 - 87 27 48 - 152 - 51 - 36 - 54 - 39 - 57 - 26,8 - 58 - 18,6 - 59 534 54,3 534 60 271 47,6 271 61 58 32,2 58 Exemplo Compara- - >5000 1014,0 tivo 1 Exemplo Experimental 6: estudo sobre eficácia in vivo (1)
[624] Método Experimental:
[625] O experimento de eficácia in vivo foi realizado em camundongos carecas BALB/c com xenoenxerto (CDX) derivados de Ba/F3 (Δ19del/T790M/C797S) implantados subcutaneamente. Os camundongos carecas BALB/c, fêmeas, com 6 a 8 semanas de idade, 18 a 20 g de peso corporal, foram alojados em ambiente de grau SPF, e cada gaiola foi ventilada individualmente (5 camundongos por gaiola). Todas as gaiolas, acamamentos e água foram esterilizados antes do uso. Todos os animais têm acesso livre às dietas laboratoriais e comerciais certificadas padrão. Um total de 48 camundongos adquiridos da empresa Beijing Weitonglihua foram usados para o estudo. Cada camundongo foi implantado com células no flanco direito, para crescimento de tumor. O experimento foi iniciado quando o volume de tumor médio atingiu aproximadamente 80 a 120 mm3. Os compostos de teste foram administrados de modo oral diariamente, em que o composto Birgatinibe (15 mg/kg), composto 34 (5 mg/kg, 15 mg/kg, 45 mg/kg, respectivamente) e composto 41 (5 mg/kg, 15 mg/kg, 45 mg/kg, respectivamente) foi administrado por 13 dias consecutivos. Os dados foram mostrados na Tabela 2. O volume de Tumor foi medido duas vezes por semana com um paquímetro bidimensional, medido em mm3 e calculado pela seguinte fórmula: V = 0,5a × b2, em que a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente. A eficácia antitumoral foi determinada dividindo-se o aumento médio do volume de tumor dos animais tratados pelo composto pelo aumento médio do volume de tumor dos animais não tratados. TGI (o valor de inibição de tumor) foi usado para avaliar o efeito de inibição de crescimento tumoral dos fármacos de teste in vivo, em que o TGI do grupo de composto Birgatinib (15 mg/kg) foi 8,6%, o TGI do grupo de composto 34 (45 mg/kg administrado separadamente) foi 101%, e o TGI do grupo de composto 41 (45 mg/kg administrado separadamente) foi 109%.
[626] No Dia 14 após a administração aos grupos para o experimento de eficácia, o plasma foi coletado dos camundongos por coleta de sangue submandibular antes da última administração e 2 horas após a última administração, e as amostras de plasma foram coletadas dos camundongos em 1h, 4h,
8h e 24h após administração. Cerca de 100 ul de sangue foi coletado a cada vez, colocado em um tubo anticoagulação, e centrifugado em 8.000 rpm por 7 minutos, para coletar plasma, que foi armazenado a -80 °C. Os tecidos de pulmão e tumor dos camundongos foram coletados 2 h após a administração e armazenados a -80 °C, em que os tumores foram divididos em duas partes (em que o tumor para análise de PD não excedeu 100 mg) para detecção e análise de dados.
[627] Resultados Experimentais: consulte as Tabelas 3 e 4. Tabela 3 Volume de tumor (mm3) Compostos dosagem Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia de teste 0 2 5 8 10 12 13 Controle em N/A 85 143 315 582 765 929 1048 branco Birgatinibe 15 mg/kg/dia 84 124 292 477 646 880 965 5 mg/kg/dia 84 108 212 395 505 748 881 Composto 34 15 mg/kg/dia 84 76 107 126 176 292 326 45 mg/kg/dia 84 56 32 35 42 73 68 5 mg/kg/dia 84 103 203 348 485 707 814 Composto 41 15 mg/kg/dia 84 68 69 82 115 146 211 45 mg/kg/dia 84 47 24 7 4 0 0 Tabela 4 Compostos Brigatinibe Composto Composto de teste 34 41 Itens de teste Dosagem (mg/kg/dia) 15,0 15,0 15,0 T1/2 (h) 5,57 10,0 20,5 AUC0-last (nM.h) 32808 57037 121718 Plasma (nM), 2h 5177 3553 6990 Tumor (nmol/kg), 2h 5807 16667 18567 Pulmão (nmol/kg), 2h 10217 32533 29567
[628] Conclusão:
[629] Os compostos do presente pedido mostraram efeito antitumoral forte no modelo de resistência de fármaco de camundongo careca BALB/c com xenoenxerto (CDX) derivado do implante subcutâneo com Ba/F3 (Δ19del/T790M/C797S). A semivida e a quantidade de exposição em plasma e tecidos para os compostos do presente pedido foram aprimoradas significativamente, indicando que os compostos do presente pedido têm efeito farmacocinético satisfatório em camundongos. Exemplo Experimental 7: estudo de farmacodinâmica in vivo (2)
[630] Método Experimental:
1. Cultura de célula: as células de câncer de pulmão PC-9 foram cultivadas em monocamada in vitro, condições de cultura: RPMI-1640 (meio de cultura de célula) mais 10% de soro bovino fetal, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina, cultura em uma incubadora de CO2 a 5% a 37 °C. As células foram digeridas convencionalmente com tripsina-EDTA duas vezes por semana para subcultura. Quando a saturação de célula foi 80% a 90%, e o número atingiu os requisitos, as células foram coletadas e contadas. A densidade foi 5 x 106 células.
2. Inoculação de célula: 0,2 ml (que contém 5 x 106 células) de suspensão de célula PC-9 (PBS: Matrigel =1:1) foi inoculado subcutaneamente na parte posterior direita de cada camundongo, com um total de 64 camundongos. No dia 7 após a inoculação, quando o volume de tumor médio medido atingiu 169 mm3, os animais foram agrupados hierarquicamente de modo aleatório com base no volume de tumor e peso animal, e começou a administrar cada grupo. PBS foi uma solução tampão de fosfato, e Matrigel foi uma matriz.
3. Administração: dosagem: Dias 0 a 9: 50 mg/kg; Dias 10 a 21: 25 mg/kg; administração oral; frequência de administração: uma vez por dia × 3 semanas.
[631] Indicadores experimentais e medição de tumor
[632] O diâmetro de tumor foi medido duas vezes por semana com um nônio. A fórmula para calcular o volume de tumor era: V = 0,5a × b2, em que a e b representavam os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente.
[633] O efeito antitumoral do composto foi avaliado por TGI (%).
[634] O volume de tumor relativo (RTV) foi calculado de acordo com os resultados da medição de tumor. A fórmula de cálculo foi RTV = Vt / V0, em que V0 era o volume de tumor medido durante a administração de grupo (isto é, D0), e Vt era o volume de tumor dos camundongos correspondentes medidos em um tempo determinado. Os dados no mesmo dia foram obtidos para TRTV e CRTV.
[635] TGI (%) refletia a taxa de inibição de crescimento de tumor. TGI (%) = [(1- (volume de tumor médio no fim da administração em um volume de tumor médio de grupo de tratamento no início da administração no grupo de tratamento)) / (volume de tumor médio no fim do tratamento em um grupo de controle de solvente-volume de tumor médio no início do tratamento no grupo de controle de solvente)] × 100%.
[636] Após o fim dos experimentos, o peso de tumor seria medido e o TGI (%) foi calculado.
[637] Os resultados experimentais: consulte a Tabela 5. O TGI do composto 34 no dia 23 foi 100%. Tabela 5 Volume de tumor (mm3) Compostos dosagem Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia de teste 0 2 6 9 13 16 20 23 Controle / 186 257 285 326 482 527 637 921 em branco Composto 50 mg/kg 185 198 92 75 40 45 76 111 34 (dias 0-
9) 25 mg/kg (dias 10-21) 50 mg/kg (dias 0- Composto 9) 184 198 54 44 36 30 37 42 41 25 mg/kg (dias 10-21)
[638] Conclusão:
[639] Em um modelo de tumor transplantado subcutaneamente PC-9 (Δ19del) em camundongo, os compostos do presente pedido têm um efeito inibitório significativo sobre o crescimento tumoral e efeito de encolhimento de tumor, mostrando efeitos antitumorais satisfatórios.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO DE FÓRMULA (I) OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, , caracterizado pelo anel A ser selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, C5-7 cicloalquenila e C5-7 cicloalquila, sendo que a dita fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, C5-7 cicloalquenila e C5-7 cicloalquila são opcionalmente substituídas por R6; e a unidade estrutural não é selecionada dentre: , R1 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi, em que a C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, C2-6 alqueniloxi e C3-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
R2 é selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupos heterocíclicos com 3 a 14 membros, sendo que a dita NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-14 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, fenila e grupo heterocíclico com 3 a 14 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R; R3 é selecionado dentre H, halogênio, C1-6 alcóxi, C2- 6 alqueniloxi, C3-6 cicloalquiloxi, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, - OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O, sendo que a dita C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos de N ou O são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R; n é selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; Ra e Rb são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila, e a dita C1-5 alquila e C1-5 heteroalquila são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R; ou alternativamente Ra e Rb são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halogênio, CN, NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, sendo que os ditos NH2, C1-4 alquila, C1-4 heteroalquila, C3-6 cicloalquila, fenila e grupo heterocíclico com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R;
ou alternativamente, R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que contém 1, 2 ou 3 átomos independentemente selecionados dentre N, S ou O, sendo que o anel com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R; cada R6 é independentemente selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C1-6 heteroalquila, =O e =S; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados dentre H ou C1-6 alquila; ou alternativamente R7 e R8 são ligados juntos para formar um anel heterocíclico com 5 a 6 membros, e o anel heterocíclico com 5 a 6 membros é opcionalmente substituído por grupos 1, 2 ou 3 R; R é selecionado dentre halogênio, CN, OH, NH2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila e heteroarila com 5 a 6 membros, sendo que as ditas C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquenila, C4-6 cicloalquinila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros, fenila e heteroarila com 5 a 6 membros são opcionalmente substituídas por grupos 1, 2 ou 3 R'; R’ é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F; “hetero" representa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos, e cada grupo "hetero" no dito grupo heterocíclico com 5 a 6 membros, anel heterocíclico com 5 a 6 membros, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, grupo heterocíclico com 3 a 14 membros, C1-4 heteroalquila, C1-5 heteroalquila, C1-6 heteroalquila, heterocicloalquila com 3 a 6 membros e heteroarila com 5 a 6 membros é independentemente selecionado dentre -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, - S(=O)-, -S(=O)2- e -N(R)C(=O)N(R)-; em qualquer um dos casos, conforme descrito acima, o número do heteroátomo ou grupo heteroatômico é, cada um, independentemente selecionado dentre 1, 2, ou 3.
2. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser selecionado dentre F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N, , , , , e .
3. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R1 ser selecionado dentre H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi, sendo que os ditos C1-3 alquila, C1-3 heteroalquila, C2-5 alqueniloxi e C4-6 cicloalquiloxi são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
4. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R1 ser selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e ,
sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO, e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
5. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R2 ser selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros, sendo que os ditos NH2, C3-12 cicloalquila e heterocicloalquila com 3 a 12 membros são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
6. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R2 ser selecionado dentre H, halogênio, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, - N(R)2, , , , , e .
7. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R2 ser selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2, ,
, , , , , , , , , , , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 e .
8. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R6 ser selecionado dentre H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S e =O.
9. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo anel A ser selecionado dentre fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila, sendo que as ditas fenila, tienila, piridila, pirazinila, pirazolila, ciclopentanonila, ciclopentenila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila são opcionalmente substituídas por R6.
10. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela unidade estrutural ser selecionada dentre , , , , , ,
, e .
11. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Ra e Rb serem, cada um, independentemente selecionados dentre H, CH3, CH3CH2 e -S(=O)2CH3, sendo que os ditos CH3, CH3CH2 e -S(=O)2CH3 são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
12. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por Ra e Rb serem, cada um, independentemente selecionados dentre H, , e -S(=O)2CH3.
13. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por R3 ser selecionado dentre , e .
14. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R3 ser selecionado dentre H, F, Cl, Br, CH3,
CH3CH2, (CH3)2CH, e .
15. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R5 ser selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e , sendo que os ditos CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , e são opcionalmente substituídos por grupos 1, 2 ou 3 R.
16. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R5 ser selecionado dentre H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, , , , , , , , e .
17. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pela unidade estrutural ser selecionada dentre , , , , , , , , e .
18. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R7 e R8 serem, cada um, independentemente selecionados dentre H ou CH3.
19. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por ser selecionado dentre , , , ,
, , , , em que R1 é de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, R2 é de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 5 a 7, R3 é de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 13 a 14, R4 é de acordo com as reivindicações 1 a 2 ou 17, R5 é de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 15 a 17, R6 é de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 8, R7 e R8 são de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou 18.
20. COMPOSTO OU O SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ser selecionado dentre
, , , em que R1, R3, R4, R5, R7, R8, R e R' são de acordo com a reivindicação 19.
21. COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, caracterizado por ser selecionado dentre
.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
23. USO DO COMPOSTO OU DO SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, conforme definido qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou da composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 22, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para tratamento de câncer.
24. USO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo câncer ser câncer de pulmão.
25. USO DO COMPOSTO OU DO SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou da composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 22, caracterizado por ser em combinação com um anticorpo monoclonal de EGFR no preparo de um medicamento para tratamento de câncer.
26. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE CÂNCER, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou da composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 22.
27. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE CÂNCER, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou da composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 22, e um anticorpo monoclonal de EGFR.
28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo anticorpo monoclonal de EGFR ser cetuximabe.
29. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE CÂNCER, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou da composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 22, e um inibidor de MEK.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3126976A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salt of egfr inhibitor, crystal form, and preparation method therefor
WO2020200191A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Egfr inhibitors, compositions and methods there of
CN113166103B (zh) * 2019-04-26 2022-12-16 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2020253860A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 江苏豪森药业集团有限公司 芳基磷氧化物类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021018003A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
US20220259235A1 (en) * 2019-07-26 2022-08-18 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd EGFR Inhibitor, Composition, and Preparation Method Therefor
JP2022546375A (ja) * 2019-08-23 2022-11-04 北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司 Ｅｇｆｒおよびａｌｋを阻害してそれらの分解を阻害する化合物
CN112538072B (zh) * 2019-09-21 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 氨基嘧啶类egfr抑制剂
US20230026840A1 (en) * 2019-11-21 2023-01-26 Tyk Medicines, Inc. Compound used as egfr kinase inhibitor and use thereof
CN114728932A (zh) * 2019-11-29 2022-07-08 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
JP2023513333A (ja) 2020-02-14 2023-03-30 貝達薬業股▲ふん▼有限公司 キノリニル基ホスフィンオキシド化合物、並びにその組成物及び使用
CN113717156B (zh) * 2020-05-25 2023-05-09 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
KR20230019444A (ko) 2020-06-01 2023-02-08 위겐 바이오메더슨 테크널러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드 신규한 피라진 화합물
WO2021244502A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
IL298864A (en) * 2020-06-08 2023-02-01 Hongyun Biotech Co Ltd Alkenyl pyrimidine compound, its preparation method and application
WO2022012622A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
TW202216686A (zh) * 2020-07-16 2022-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 藉由使ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配位體結合來降解（ｅｇｆｒ）以及使用方法
WO2022100688A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 南京红云生物科技有限公司 Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用
WO2022127807A1 (zh) * 2020-12-18 2022-06-23 江苏豪森药业集团有限公司 一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN116888108B (zh) * 2021-03-19 2024-04-19 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
AU2022250976A1 (en) 2021-04-01 2023-08-17 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Pyrimidine derivative having protein kinase inhibitory activity, and therapeutic pharmaceutical composition comprising same
KR20220136931A (ko) 2021-04-01 2022-10-11 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2022262857A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 芳基氧膦类化合物
CN117794923A (zh) * 2021-08-06 2024-03-29 南京红云生物科技有限公司 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用
CN117769560A (zh) * 2021-08-19 2024-03-26 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用
CN114181159B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 南通大学 含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用
TW202339768A (zh) * 2022-01-18 2023-10-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 藉由軛合ｅｇｆｒ抑制劑與ｅ３連接酶配體降解ｅｇｆｒ及其使用方法
WO2024005516A1 (ko) * 2022-06-28 2024-01-04 보로노이 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도
CN115161284A (zh) * 2022-07-04 2022-10-11 无锡多宁生物科技有限公司 一种lmh悬浮细胞复苏培养方法及其应用
KR20240046408A (ko) 2022-09-30 2024-04-09 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9002479D0 (sv) 1990-07-20 1990-07-20 Pharmacia Ab Antibody conjugates
CN103153064B (zh) * 2010-10-14 2015-04-22 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
AU2012250517B2 (en) * 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US20150166591A1 (en) * 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
CN105601573B (zh) 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
KR101705980B1 (ko) * 2015-06-12 2017-02-13 중앙대학교 산학협력단 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물
CN105017160B (zh) * 2015-06-24 2017-12-29 温州医科大学 一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用
CN106699810A (zh) 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
RU2606951C1 (ru) * 2015-11-19 2017-01-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
RU2607371C1 (ru) 2015-11-19 2017-01-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм"(ЗАО "Р-Фарм") Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака

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