CN117794923A - 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用 - Google Patents
苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117794923A CN117794923A CN202280054455.4A CN202280054455A CN117794923A CN 117794923 A CN117794923 A CN 117794923A CN 202280054455 A CN202280054455 A CN 202280054455A CN 117794923 A CN117794923 A CN 117794923A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- piperidinyl
- piperazinyl
- hydrogen
- methyl
- formyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Benzodioxane compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 2003
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 13
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 13
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 458
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 377
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 280
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 280
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 184
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 136
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 94
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 94
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 87
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 85
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 66
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 40
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 23
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 22
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 22
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 22
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 19
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 claims description 18
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 16
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005348 fluorocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000006262 isopropyl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N chlorpropham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 27
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCNCC1 MRYYJGQKVGZGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-5-nitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F BCXOSCQTHVTUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFYFVWTWMBQHOH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CN=C(Cl)N=C1Cl YFYFVWTWMBQHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ORBHQHXVVMZIDP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ORBHQHXVVMZIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- HHRKFGMMAHZWIM-UHFFFAOYSA-N ethenoxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=C HHRKFGMMAHZWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical class CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical class OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKSQQMMVEVQWDK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound CCC1=CC([N+]([O-])=O)=C(OC)C=C1F PKSQQMMVEVQWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CN1C=C(B(O)O)C=N1 RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTTUMBGORBMNBN-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 PTTUMBGORBMNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCNCC1 OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCZIRBNZMFUCOH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1F ZCZIRBNZMFUCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFAPMAGKJOBUMB-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(CBr)C=C1[N+]([O-])=O HFAPMAGKJOBUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMHSGBETSENAT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1Br KZMHSGBETSENAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZKNYKLYLFXWHT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methoxy-2-methyl-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O JZKNYKLYLFXWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQNHPTUQNTUAJC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O JQNHPTUQNTUAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1Cl ZTHHRSBDBPCCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl INUSQTPGSHFGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZJYQYUSMHGHAI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-propan-2-ylpyrimidine Chemical compound CC(C)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl WZJYQYUSMHGHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMHSUNDEGHRBNV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=C(C#N)C(Cl)=N1 KMHSUNDEGHRBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 FAWMTDSAMOCUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZAJNLUAODXSP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)N=C1 XOZAJNLUAODXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALPTZPFVGLVIKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1N(C)CC11CNC1 ALPTZPFVGLVIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOUVDKDABFOPIG-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1NCC11COC1 KOUVDKDABFOPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SETJTGJUNMPFCU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methyl-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C1Cl SETJTGJUNMPFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000001546 nitrifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CQSFZPDGBPHCHV-UHFFFAOYSA-M sodium;cyclopropanesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1CC1 CQSFZPDGBPHCHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UWIVVFQECQYHOB-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanesulfinate Chemical compound [Na+].CCS([O-])=O UWIVVFQECQYHOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NJOHNUOJMKNMLA-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-2-sulfinate Chemical compound [Na+].CC(C)S([O-])=O NJOHNUOJMKNMLA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- IMFPSYLOYADSFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-piperidin-4-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1CCNCC1 IMFPSYLOYADSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UGHPELRGCDCOBC-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methoxy-5-nitrophenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(F)=C(CO)C=C1[N+]([O-])=O UGHPELRGCDCOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPLQZCDRCICMY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylazetidin-3-yl)piperazine Chemical compound C1N(C)CC1N1CCNCC1 HKPLQZCDRCICMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHYYBDZASCMDMP-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCC1N1CCNCC1 ZHYYBDZASCMDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDPPLSOTVMFR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)N=C1Cl XLKDPPLSOTVMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSSJZWWCSQLAQN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichloropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1=C(Cl)N=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=CC2=C1Cl HSSJZWWCSQLAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVIZSMUQQGVMF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O IOVIZSMUQQGVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAADLJBNKVHGKS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxy-3-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=C1O BAADLJBNKVHGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSYSLUOPPFQMO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(F)=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O VBSYSLUOPPFQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KMJLMIUUHPKLMN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound Oc1ccc(c(Br)c1O)[N+]([O-])=O KMJLMIUUHPKLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWGTEYZADYBEY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-nitrobenzene-1,2-diol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1O JXWGTEYZADYBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HENXIBUREFLBNQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-fluorophenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C=C1F HENXIBUREFLBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVUTLLMYSLBCI-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound CCC1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C1F LKVUTLLMYSLBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WCOCYZXXISYZLN-UHFFFAOYSA-N B(F)(F)F.C=C.[K] Chemical compound B(F)(F)F.C=C.[K] WCOCYZXXISYZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DQDIOJQMJXUAEV-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC(F)(F)F)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC(F)(F)F)F DQDIOJQMJXUAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical group CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004948 alkyl aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005120 alkyl cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125808 covalent inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNNTHNQWVSPPP-UHFFFAOYSA-N cyclopropyloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1CC1 AUNNTHNQWVSPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CN JYGWVCOFTZZSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- DTKKDUXAKODAIE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-1-amine Chemical class CN(C)N1CCCC1 DTKKDUXAKODAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PZVFQOBASICMME-UHFFFAOYSA-N n-ethylmethanesulfonamide Chemical compound CCNS(C)(=O)=O PZVFQOBASICMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HUBMBNGODLWSPA-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yloxyboronic acid Chemical compound CC(=C)OB(O)O HUBMBNGODLWSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
提供一种苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用，具体地，涉及具有EGFR抑制活性化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的药物中的用途。
Description
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用。
近年来，癌症的发病率与死亡率呈现逐渐上升的趋势，严重威胁着人类的生命健康。为了改善癌症患者的生存状况，科研工作者对癌症的发病机制进行了广泛而深入的研究，针对癌细胞生长、增殖过程中的关键蛋白，利用小分子化合物进行选择性干预，开发出了一系列疗效高、副作用小的靶向药，造福了一大批患者。研究表明，在非小细胞肺癌患者中，至少10％存在表皮生长因子受体(EGFR)突变(Nature Reviews Cancer,2007,7,169-181)，其中最为常见的是19号外显子缺失(19Del)或20号外显子点突变(L858R)。这些突变会导致EGFR的激酶活性及下游信号通路增强，进而导致肿瘤的发生。靶向EGFR的小分子抑制剂通过阻碍EGFR与腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的结合，从而抑制EGFR的活化及下游信号通路，引起肿瘤细胞生长、增殖与转移停滞，进而导致细胞死亡，实现对EGFR介导的肿瘤的有效控制。
然而，临床上使用EGFR抑制剂后很快会出现耐药，其中主要的方式为致病性EGFR进一步发生点突变，导致小分子不能有效地与之结合，出现抑制作用下降甚至消失，如最为常见的T790M突变。针对这种情况，研究者们通过结构优化，寻找到能与耐药的EGFR有效结合的新一代抑制剂，从而克服耐药问题。针对第一代抑制剂gefitinib或erlotinib的耐药，第二代抑制剂afatinib通过与EGFR的797位半胱氨酸残基形成共价键，可以有效地克服T790M突变。第三代抑制剂奥希替尼同样属于共价抑制剂，并且由于其对野生型EGFR的活性较弱，降低了二代药物的毒副作用。然而，奥希替尼治疗后仍会出现耐药(Nature Medicine,2015,21,560-562)，其主要机制是EGFR的797位半胱氨酸残基突变为丝氨酸残基(C797S)，导致半胱氨酸残基的巯基与抑制剂之间的共价键作用消失，二者之间的相互作用大大减弱，因而出现耐药。目前，尚无能克服C797S的药物上市。
因此，发展能克服C797S突变的第四代EGFR抑制剂具有重要的意义与临床价值。
发明内容
本申请发明人经广泛、深入的研究，设计并合成了一系列结构新颖的小分子化合物，对临床常见的EGFR激酶多种突变体，包括含有C797S的突变体具有很好抑制作用。
本发明提供如下所示化合物：
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
其中取代基和符号的定义下面详细说明。
本发明的一个目的是提供一类具有抑制EGFR激酶活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物及包含上述化合物的药物组合物在制备用于EGFR激酶介导的癌症或其他疾病的预防和/或治疗的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或组合物。
发明详述
本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本发明而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本发明可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本发明的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些要素或限制。
本发明是通过下面的技术方案实现的。
在本发明的第一方面，本发明提供了以下通式(A)的化合物：
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中：
R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素 取代苯基甲氧基，
(4)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(5)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(6)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(7)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(8)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(9)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(10)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙 基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(11)氨基亚甲基，N,N-二甲基氨基亚甲基，N,N-二乙基氨基亚甲基，4-甲基-1-哌嗪亚甲基，4-乙基-1-哌嗪亚甲基，4-丙基-1-哌嗪亚甲基，4-异丙基-1-哌嗪亚甲基，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基，哌啶-1-亚甲基，4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基，4-羟基哌啶-1-亚甲基，四氢吡咯-1-亚甲基，3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基，苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(12)氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，乙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，环己基胺基甲酰基，氨基乙酰基，甲胺基乙酰基，2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基，乙胺基乙酰基，环丙基胺基乙酰基，环丁基胺基乙酰基，环戊基胺基乙酰基，环己基胺基乙酰基，
四氢吡咯-1-甲酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，
吗啡啉基-4-甲酰基，硫啡啉基-4-甲酰基，2,6-二甲基吗啡啉基-4-甲酰基，
哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(13)羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，
(14)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，异丙胺基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，
四氢吡咯-1-磺酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，
吗啡啉基-4-磺酰基，硫啡啉基-4-磺酰基，2 6-二甲基吗啡啉基-4-磺酰基，
哌啶基-1-磺酰基，4-羟基哌啶-1-磺酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，
N-甲基哌嗪-1-磺酰基，N-乙基哌嗪-1-磺酰基，N-异丙基哌嗪-1-磺酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，
(15)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基-1-甲酰氨基，4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基，四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基， N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，吗啉基-1-甲酰氨基，3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基，4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基，
(16)
2)
其中Y
2，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
3)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
4)
其中Y
1，Y
2，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
2，Y
4，Y
5不同时为氢；
5)
其中Y
1，Y
3，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
5不同时为氢；
R
2选自：
1)
其中，Z
1、Z
2各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，且Z
2不为氢；
2)
其中，Z
3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
3)
其中，Z
4、Z
5各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，或者，Z
4、Z
5与N一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R
3、R
4各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基或异丙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基；
或者，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成含一个N、O或S原子的5元环。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，
(4)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(5)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(6)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四 氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(7)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(8)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(9)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(10)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(11)氨基亚甲基，N,N-二甲基氨基亚甲基，N,N-二乙基氨基亚甲基，4-甲基-1-哌嗪亚甲基，4-乙基-1-哌嗪亚甲基，4-丙基-1-哌嗪亚甲基，4-异丙基-1-哌嗪亚甲基，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基，哌啶-1-亚甲基，4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基，4-羟基哌啶-1-亚甲基，四氢吡咯-1-亚甲基，3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基，苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(12)氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，乙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，环己基胺基甲酰基，氨基乙酰基，甲胺基乙酰基，2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基，乙胺基乙酰基，环丙基胺基乙酰基，环丁基胺基乙酰基，环戊基胺基乙酰基，环己基胺基乙酰基，
四氢吡咯-1-甲酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，
吗啡啉基-4-甲酰基，硫啡啉基-4-甲酰基，2,6-二甲基吗啡啉基-4-甲酰基，
哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(13)羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，
(14)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，异丙胺基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，
四氢吡咯-1-磺酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，
吗啡啉基-4-磺酰基，硫啡啉基-4-磺酰基，2 6-二甲基吗啡啉基-4-磺酰基，
哌啶基-1-磺酰基，4-羟基哌啶-1-磺酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，
N-甲基哌嗪-1-磺酰基，N-乙基哌嗪-1-磺酰基，N-异丙基哌嗪-1-磺酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，
(15)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基-1-甲酰氨基，4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基，四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，吗啉基-1-甲酰氨基，3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基，4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基，
(16)
2)
其中Y
2，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
3)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
4)
其中Y
1，Y
2，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
2，Y
4，Y
5不同时为氢；
5)
其中Y
1，Y
3，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
5不同时为氢；
R
2选自：
1)
其中，Z
1、Z
2各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，且Z
2不为氢；
2)
其中，Z
3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；
3)
其中，Z
4、Z
5各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，或者，Z
4、Z
5与N一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；
R
3、R
4各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基或异丙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基；
或者，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成含一个N、O或S原子的5元环。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙 基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙 基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，
(3)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，
(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基、N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，
(3)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-三氘代甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，
(4)吗啉基，
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基，
(7)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)N-甲基-4-哌啶基，
(9)2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，
(3)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，
(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)N-甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，
(4)吗啉基，
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基，
(7)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)N-甲基-4-哌啶基，
(9)2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，
(3)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中，Z
1、Z
2各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷 基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，且Z
2不为氢。
在一些实施方案中，Z
1、Z
2各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z
2不为氢。
在一些实施方案中，Z
1、Z
2各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基，环丙基，且Z
2不为氢。
在一些实施方案中，Z
3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z
3选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z
3选自甲基、乙基、异丙基、环丙基。
在一些实施方案中，Z
4、Z
5各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，且Z
4、Z
5不同时为氢。
在一些实施方案中，Z
4、Z
5各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z
4、Z
5不同时为氢。
在一些实施方案中，Z
4、Z
5各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基，且Z
4、Z
5不同时为氢。
在一些实施方案中，R
3、R
4各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R
3、R
4各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R
3、R
4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基。
在一些实施方案中，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成
在一些实施方案中，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成
在本发明的第二方面，本发明提供了以下式I所示的化合物：
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中：
R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3， Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，
(4)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(5)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(6)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(7)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(8)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(9)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙 基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(10)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(11)氨基亚甲基，N,N-二甲基氨基亚甲基，N,N-二乙基氨基亚甲基，4-甲基-1-哌嗪亚甲基，4-乙基-1-哌嗪亚甲基，4-丙基-1-哌嗪亚甲基，4-异丙基-1-哌嗪亚甲基，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基，哌啶-1-亚甲基，4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基，4-羟基哌啶-1-亚甲基，四氢吡咯-1-亚甲基，3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基，苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(12)氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，乙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，环己基胺基甲酰基，氨基乙酰基，甲胺基乙酰基，2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基，乙胺基乙酰基，环丙基胺基乙酰基，环丁基胺基乙酰基，环戊基胺基乙酰基，环己基胺基乙酰基，
四氢吡咯-1-甲酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，
吗啡啉基-4-甲酰基，硫啡啉基-4-甲酰基，2,6-二甲基吗啡啉基-4-甲酰基，
哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(13)羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，
(14)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，异丙胺基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，
四氢吡咯-1-磺酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，
吗啡啉基-4-磺酰基，硫啡啉基-4-磺酰基，2 6-二甲基吗啡啉基-4-磺酰基，
哌啶基-1-磺酰基，4-羟基哌啶-1-磺酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，
N-甲基哌嗪-1-磺酰基，N-乙基哌嗪-1-磺酰基，N-异丙基哌嗪-1-磺酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，
(15)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基-1-甲酰氨基，4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基，四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，吗啉基-1-甲酰氨基，3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基，4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基，
(16)
2)
其中Y
2，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
3)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
4)
其中Y
1，Y
2，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
2，Y
4，Y
5不同时为氢；
5)
其中Y
1，Y
3，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
5不同时为氢；
Z
1选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；
Z
2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；
R
3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基；
R
4选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基；
或者，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成含一个N、O或S原子的5元环。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，
(4)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(5)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(6)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(7)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑 -5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(8)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(9)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(10)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(11)氨基亚甲基，N,N-二甲基氨基亚甲基，N,N-二乙基氨基亚甲基，4-甲基-1-哌嗪亚甲基，4-乙基-1-哌嗪亚甲基，4-丙基-1-哌嗪亚甲基，4-异丙基-1-哌嗪亚甲基，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基，哌啶-1-亚甲基，4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基，4-羟基哌啶-1-亚甲基，四氢吡咯-1-亚甲基，3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基，苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(12)氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，乙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，环己基胺基甲酰基，氨基乙酰基，甲胺基乙酰基，2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基，乙胺基乙酰基，环丙基胺基乙酰基，环丁基胺基乙酰基，环戊基胺基乙酰基，环己基胺基乙酰基，
四氢吡咯-1-甲酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，
吗啡啉基-4-甲酰基，硫啡啉基-4-甲酰基，2,6-二甲基吗啡啉基-4-甲酰基，
哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰 基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(13)羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，
(14)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，异丙胺基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，
四氢吡咯-1-磺酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，
吗啡啉基-4-磺酰基，硫啡啉基-4-磺酰基，2 6-二甲基吗啡啉基-4-磺酰基，
哌啶基-1-磺酰基，4-羟基哌啶-1-磺酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，
N-甲基哌嗪-1-磺酰基，N-乙基哌嗪-1-磺酰基，N-异丙基哌嗪-1-磺酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，
(15)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基-1-甲酰氨基，4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基，四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，吗啉基-1-甲酰氨基，3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基，4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基，
(16)
2)
其中Y
2，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
3)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
4)
其中Y
1，Y
2，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
2，Y
4，Y
5不同时为氢；
5)
其中Y
1，Y
3，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
5不同时为氢；
Z
1选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；
Z
2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；
R
3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基；
R
4选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基；
或者，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成含一个N、O或S原子的5元环。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基 乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶 基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-三氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N- (2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，
(3)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，
(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪 基，
(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，
(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，
(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，
(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，
(3)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-三氘代甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，
(4)吗啉基，
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基，
(7)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)N-甲基-4-哌啶基，
(9)2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，
(3)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，
(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)N-甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，
(4)吗啉基，
(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，
(6)1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基，
(7)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，
(8)N-甲基-4-哌啶基，
(9)2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，
(10)苄基，环丙基亚甲基，
(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，
(12)
2)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，
(3)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中，R
1选自
1)
其中：
Y
1选自氢、氟、甲氧基、三氟甲氧基，
Y
2选自氢、氟，
Y
3选自氢、4-吗啉基、N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-N,N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基、3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基、4-羟基哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、4-(哌嗪-1-)哌啶基、N-甲基-4-哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-三氘代甲基哌嗪基、N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基、4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基、4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基、
Y
4选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、苄基、环丙基亚甲基、乙烯基、N-甲基-4-哌啶基、N-甲基哌嗪基、4-羟基哌啶基、
Y
5为氢，
且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
优选地，
作为整体，选自：
2)
其中：
Y
1选自氢、甲氧基、
Y
3选自4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基；
Y
4选自氢、甲基、乙基；
Y
5选自氢；
优选地，
作为整体，选自：
在一些实施方案中，R
1选自
1)
其中：
Y
1选自氢、氟、甲氧基、三氟甲氧基，
Y
2选自氢、氟，
Y
3选自氢、4-吗啉基、N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-N,N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基、3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基、4-羟基哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、4-(哌嗪-1-)哌啶基、N-甲基哌嗪基、N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基、4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基、4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基、
Y
4选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、苄基、环丙基亚甲基、乙烯基、N-甲基-4-哌啶基、N-甲基哌嗪基、4-羟基哌啶基、
Y
5为氢，
且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
优选地，
作为整体，选自：
2)
其中：
Y
1选自氢、甲氧基；
Y
3选自4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基；
Y
4选自氢、甲基、乙基；
Y
5选自氢；
优选地，
作为整体，选自：
在一些实施方案中，Z
1选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z
1选自氢、甲基、乙基、环丙基。
在一些实施方案中，Z
2选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z
2选自甲基、乙基、异丙基、环丙基。
在一些实施方案中，R
3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R
3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基。
在一些实施方案中，R
4选自氢，C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R
4为氢。
在一些实施方案中，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成
在一些实施方案中，R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成
在本发明的第三方面，本发明提供了以下式II所示的化合物：
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中：
R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基， N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(4)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(5)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基；
2)
其中Y
2，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
3)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
4)
其中Y
1，Y
2，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
2，Y
4，Y
5不同时为氢；
5)
其中Y
1，Y
3，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
5不同时为氢；
Z
3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；
R
3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基；
R
4选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R
1为
其中，Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，
(4)4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中，R
1为
其中，Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基。
在一些实施方案中，R
1为
其中：
Y
1选自氢、甲氧基，
Y
2为氢，
Y
3选自N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，
Y
4为乙基，
Y
5为氢。
在一些实施方案中，R
1选自
在一些实施方案中，Z
3选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z
3选自甲基、乙基、异丙基、环丙基。
在一些实施方案中，R
3选自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R
3选自溴、乙烯基。
在一些实施方案中，R
4选自氢，C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R
4为氢。
在本发明的第四方面，本发明提供了以下式III所示的化合物：
或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，
其中：
R
1选自
1)
Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，
(4)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，
(5)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙 基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基；
2)
其中Y
2，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
3)
其中Y
1，Y
3，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢；
4)
其中Y
1，Y
2，Y
4，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
2，Y
4，Y
5不同时为氢；
5)
其中Y
1，Y
3，Y
5与1)中定义相同，且Y
1，Y
3，Y
5不同时为氢；
Z
4、Z
5各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，且Z
4、Z
5不同时为氢；
R
3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基；
R
4选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R
1为
其中，Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，
(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基。
在一些实施方案中，R
1为
其中，Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5各自独立地选自以下，且Y
1，Y
2，Y
3，Y
4，Y
5不同时为氢：
氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基。
在一些实施方案中，R
1为
其中：
Y
1选自氢、甲氧基，
Y
2为氢，
Y
3选自N-甲基哌嗪基、N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，
Y
4为乙基，
Y
5为氢。
在一些实施方案中，R
1选自
在一些实施方案中，Z
4、Z
5各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z
4、Z
5不同时为氢。
在一些实施方案中，Z
4选自氢、C1-C6烷基，优选为氢；Z
5选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，Z
4选自氢，Z
5选自甲基、乙基、异丙基、环丙基。
在一些实施方案中，R
3选自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R
3选自溴、乙烯基。
在一些实施方案中，R
4选自氢，C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R
4为氢。
除非特殊说明，上述基团和取代基具有药物化学领域的普通含义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“C1-C6烷基”指的是任意的含有1-6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
术语“C1-C3烷基”指的是任意的含有1-3个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
术语“氘代烷基”是指任意上述烷基(例如C1-C6烷基、C1-C3烷基等)中的一个或多个氢原子被氘原子替代后形成的基团，例如，氘代烷基可以为氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基或氘代异丙基等等。具体例如，氘代甲基可以为单氘代甲基、二氘代甲基或三氘代甲基。
术语“含氧烷基”是指是指烷基骨架被一个或多个烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
例如，C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。类似地，C1-C3 含氧烷基是指是指C1-C3烷基骨架被一个或多个C1-C6烷氧基取代所成的基团。
术语“C2-C6烯基”指的是任意的含有2-6个碳原子，且含有至少一个碳碳双键的直链或支链基团，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。
术语“C3-C8环烷基”是指具有饱和环的3-8元单环系统的烃，C3-C8环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C3-C6环烷基”是指具有饱和环的3-6元单环系统的烃，C3-C6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氰基”指的是-CN残基。
术语“硝基”指的是-NO
2基团。
术语“杂原子”指的是N，O或S。
术语“烷氧基”、“环基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基(例如C1-C6烷基、C1-C3烷基等)、环烷基(例如C3-C6环烷基)，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
术语“杂芳基”是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-、6-、7-、8-元的杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述杂芳基的非限制性的实例为例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并1,3-二氧戊环(苯并二噁茂)、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语“杂环基”(也称作“杂环烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、四氢吡咯基、硫吗啉基等。
例如，“6元杂环基”指的是6-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。6元杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、硫吗啉基等。
“5元杂环基”指的是5-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子例如氮、氧和硫替代。5元杂环基的非限制性实例是，例如吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、1,3-二氧戊环等。
术语“任选被取代的杂环基”指的是上述“杂环基”被一个或多个“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6环烷基”等取代。
“含氟烷基”是指上述烷基骨架(例如C1-C6烷基)被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
术语“C1-C6含氟烷基”是指上述的C1-C6烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
类似地，术语“C1-C3含氟烷基”是指C1-C3烷基骨架被一个或多个氟基取代所成的基团，例如，单氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
术语“含氟烷氧基”指的是任意上述含氟烷基(例如C1-C6含氟烷基、C1- C3含氟烷基等)其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分，如三氟甲氧基、
等等。
术语“C1-C6含杂原子烷基”是指C1-C6烷基骨架中的一个或多个碳原子被一个或多个例如氮、氧和硫的杂原子替代所成的基团，例如，
等。
术语“C3-C8含杂原子环烷基”是指C3-C8环烷基骨架中的一个或多个碳原子被一个或多个例如氮、氧和硫的杂原子替代所成的基团，例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吗啡啉基、硫吗啉基等。
术语“磺酰基”指的是和-S(＝O)
2-。
术语“C1-C6烷基磺酰基”指的是-S(＝O)
2-C1-C6烷基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“含氟含氧烷基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被氟基取代的含氧烷基来构建，其中烷基如上文所定义。类似地，还有“含氟烷氧基”。又例如，“芳基氨基”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被芳基取代的氨基来构建，其中芳基如上文所定义。类似地，可以理解“杂芳氨基”的含义。类似地，可以理解“羟基磺酰基”、“氨基磺酰基”等的含义。
同样，任意术语例如烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基、烷氧基甲酰基等复合基团，其中烷基、烷氧基等部分如上文所定义。
术语“R
3、R
4各自独立地选自”表示R
3和R
4代表的基团可以相同，也可以不同，相互之间不受制约。例如，R
3、R
4各自独立地选自氢或甲基，其含义为，R
3选自氢或甲基，R
4选自氢或甲基。其他类似的定义可以参照前述内容进行理解。
根据本发明和除非另有提供，任意上述基团可以任选地在其任意自由位置上被一个或多个基团取代，例如被1-6个基团取代，该基团独立地选自:卤素原子、硝基、氧代(＝O)、氰基、C1-C6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基杂环基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、C3-C7环烷基、环烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、烷基-杂环基、烷基-环烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-杂芳基-烷基、烷基-杂环基-烷基、烷基-环烷基-烷基、烷基-杂环基-杂环基、杂环基-杂环基、杂环基-烷基-杂环基、杂环基-烷基氨基、烷基-杂环基-烷基-氨基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基-杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-杂环基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、烷基-杂环基氨基、烷基-杂环基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷基-杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基杂环基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羟基氨基-羰基、烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基 氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
进而，如果适合，上述取代基各自可以进一步被一个或多个上述举出的基团取代。
术语“含氧的取代或未取代的五-七元环”或“含氮的取代或未取代的五-七元环”指的是5-、6-或7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子被氧或氮替代。非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡咯基、六亚甲基亚胺等。
术语“取代或未取代的五-七元环”指的是5-、6-或7-元饱和或部分不饱和碳环。非限制性实例是，例如，环戊烷、环己烷、环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯(环己-1,3-二烯、环已-1,4-二烯)等。
术语“取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元环”指的是4-、5-、6-、7-或8-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或2个碳原子被例如氮、氧和硫的杂原子替代。非限制性实例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡咯基、六亚甲基亚胺等。
对于式(A)
所示化合物，术语“R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起，形成
其指的是，式(A)所示的化合物的结构式为
虚线双键
表示R
3、R
4和与它们相连的碳原子一起形成的杂环与母核稠合的位置。另外，式(I)
所示的化合物中类似的术语定义参照前述内容进行解释和理解。
如本文所使用，除非另外说明，术语“前药”是指可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或进行其他反应以提供本发明的化合物的衍生物。前药仅在生物学条件下经过该反应成为活性化合物，或者它们在它们不反应的形式中不具有活性。通常可以使用公知的方法制备前药，例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用，术语“式(A)、(I)、(II)或(III)的化合物的药学上可接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸加合盐，包括 但不限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。也可形成合适的无机盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。
药学上可接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
按照本发明的一种具体技术方案，所述化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中所述化合物为下面实施例中所述化合物之一。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含上述任一技术方案所述的化合物、其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和任选的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含EGFR单抗。
在一些实施方案中，所述EGFR单抗为西妥昔单抗或其生物类似物。
术语“生物类似物”指的是序列与西妥昔单抗相同，理化性质以及生物活性、临床安全性有效性也与西妥昔一致的抗体产品。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物，并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用，例如，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此，本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用，例如，口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中，可以压为片剂。对于口服治疗施用，活性化合物可以结合一种或多种赋形剂，并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化，可以占给定的单位剂型重量的大约1％至大约99％。在这种治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊 剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外，活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液，任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂，或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
此外，还包括各种药物新剂型如乳脂质体、微球和纳米球的应用，如使用微粒分散体系包括聚合物胶束(polymeric micelles)、纳米乳(nanoemulsion)、亚微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂质体(liposomes)和类脂囊泡(niosomes)(又称非离子表面活性剂囊泡)等制备的药剂。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物的制备方法，包括 下面步骤：
反应条件：
(a)酸性或碱性条件下的亲核取代反应；
(b)金属钯催化的偶联反应，或者酸性条件下的亲核取代反应，或者碱性条件下的亲核取代反应；
(c)金属钯催化的偶联反应，或者金属铜催化的偶联反应；
其中：
所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述碱性条件指以下任意物质存在的条件：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾；
所述酸性条件指以下任意物质存在的条件：乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸；
X代表卤素，R
3-Y代表与R
3对应的硼酸(即
)、硼酸酯(即
)、锡试剂(如正三丁基锡试剂即
)或者炔试剂(如三甲基硅基乙炔即
)；
R
1、R
2、R
3和R
4的定义详见之前所述。
另一方面，本发明还提供了上述任一技术方案所述化合物其立体异构体、其前药、或者其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及包含该化合物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途，特别是在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途，最优选在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了预防和/治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的方法，其包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的上述化合物或其立 体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物。
在一些实施方案中，所述方法用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)。
在一些实施方案中，所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)。
在一些实施方案中，所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
另一方面，本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者上述药物组合物，其用于预防和/或治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病，优选用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)，更优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)，最优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
在本发明中，“受试者”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
在本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。
实验部分
就如下涉及的实施例而言，使用本文所述的方法或本领域众所周知的其他方法合成本发明的化合物。
通用纯化和分析方法：
在硅胶GF254预涂覆板(青岛海洋化工厂)上进行薄层色谱。在中压下经硅胶(300-400目，烟台市芝罘区黄务硅胶开发试剂厂)进行柱色谱分离或通过使用ISCO Combiflash Rf200快速纯化系统，用预装的硅胶筒(ISCO或Welch)进行柱色谱分离。成分通过UV光(波长254nm)和通过碘蒸气显影。当必要时，将化合物通过制备型HPLC经Waters Symmetry C18(19 x 50mm,5μm)柱或经Waters X Terra RP 18(30 x 150mm,5μm)柱纯化，使用装配有996 Waters PDA检测器的Waters制备型HPLC 600和Micromass mod.ZMD单四级质谱(电喷雾离子化，阳离子模式)检测。方法1：相A:0.1％TFA/MeOH 95/5；相B:MeOH/H2O 95/5。梯度：10至90％B进行8min，保持90％B 2min；流速20mL/min。方法2：相A:0.05％NH4OH/MeOH 95/5；相B:MeOH/H2O 95/5。 梯度：10至100％B进行8min，保持100％B 2min；流速20mL/min。
1H-NMR谱在600MHz的Bruker Avance 600核磁共振波谱仪进行记录。化学位移(δ)以百万分率(ppm)进行报道且偶合常数(J)以Hz计。将四甲基硅烷信号用作参比(δ＝0ppm)。以下缩写用于峰裂分:s＝单；br.s.＝宽信号；d＝双；t＝三；m＝多重；dd＝双双。
电喷雾(ESI)质谱经Finnigan LCQ离子阱获得。
除非另外说明，所有最终化合物均是均质的(纯度不低于95％)，由高效液相色谱(HPLC)所确定。用于评价化合物纯度的HPLC-UV-MS分析通过组合离子阱MS设备与HPLC系统SSP4000(Thermo Separation Products)来进行，所述HPLC系统装配有自动进样器LC Pal(CTC Analytics)和UV6000LP二极管阵列检测器(UV检测215-400nm)。用Xcalibur 1.2软件(Finnigan)进行设备控制、数据采集和处理。HPLC色谱法在室温和1mL/min流速下进行，其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6 x 50mm；3.5μm)。流动相A是乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH 5.5):乙腈90:10，流动相B乙酸铵5mM缓冲液(采用乙酸得到pH5.5):乙腈10:90；梯度为0至100％B进行7分钟，然后在再平衡前保持100％B达2分钟。
试剂纯化参考Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.；Pergamon Press:Oxford,1980)一书进行。石油醚是60-90℃馏分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均为分析纯。
化合物可分为以下三大类：
合成过程中涉及的部分原料及中间体描述如下：
1.
由1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(cas：79110-05-7，毕得，上海)与N-甲基哌嗪(cas：109-01-3，安耐吉，上海)反应到
再还原酮羰基与硝基而得。
以下中间体经类似的方法获得：
所涉及的原料为：
吗啡啉(cas：110-91-8，阿拉丁，上海)，N-甲基-2-羟基乙胺(cas：109-83-1，安耐吉，上海)，乙醇胺(cas：141-43-5，阿拉丁，上海),N,N-二甲基乙二胺(cas：108-00-9，毕得，上海),N,N,N’-三甲基乙二胺(cas：142-25-6，毕得，上海)，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(cas：174-78-7，毕得，上海)，2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(cas：1203567-11-6，毕得，上海)，1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏),哌嗪-1-羧酸叔丁酯(cas：57260-71-6，毕得，上海)。
2.
由3-溴-4-氟硝基苯(cas：701-45-1，毕得，上海)与N-甲基哌嗪(cas：109-01-3，安耐吉，上海)反应到
再与环丙基硼酸(cas：411235-57-9，毕得，上海)反应得到
再还原硝基而得。
以下中间体经类似的方法获得：
所涉及的原料为：
2-硝基-4-溴-5-氟苯甲醚(cas：1352244-77-9，毕得，上海)，吗啡啉(cas：110-91-8，阿拉丁，上海)，1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(cas：847818-55-7，毕得，上海)，咪唑(cas：288-32-4，安耐吉，上海)，吡唑(cas：288-13-1，毕得，上海)。
3.
由2-氟-5-硝基甲苯(cas：455-88-9，毕得，上海)与N-甲基哌嗪(cas：109-01-3，安耐吉，上海)反应得到
再还原硝基而得。
以下中间体经类似的方法获得：
所涉及的原料为：
1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(cas：314298-13-0，毕得，上海)，2,3,4-三氟硝基苯(cas：771-69-7，毕得，上海)，3,4,5-三氟硝基苯(cas：66684-58-0，毕得，上海)，，5-氟-2-硝基苯甲醚(cas：448-19-1，毕得，上海)，对氟硝基苯(cas：350-46-9，毕得，上海)，2-氟-5-硝基吡啶(cas：456-24-6，毕得，上海)，
吗啡啉(cas：110-91-8，阿拉丁，上海)，3-N,N-二甲基氨基吡咯烷(cas：64021-83-6，TCI，上海)，4-二甲氨基哌啶(cas：50533-97-6，韶远，上海)，1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)，4-羟基哌啶(cas：5382-16-1，安耐吉，上海)。
4.
由2-氟-4-羟基苯乙酮(cas：98619-07-9，毕得，上海)经钯碳、氢气还原得3-氟-4-乙基苯酚，再硝化得到3-氟-4-乙基-6-硝基苯酚，进一步与碘甲烷(cas：74-88-4，西亚试剂，山东)反应得到3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚，再与N-甲基哌嗪(cas：109-01-3，安耐吉，上海)反应到
最后还原硝基而得。
以下中间体经类似的方法获得：
所涉及的原料为：
3-N,N-二甲基氨基吡咯烷(cas：64021-83-6，TCI，上海)，4-二甲氨基哌啶(cas：50533-97-6，韶远，上海)，乙醇胺(cas：141-43-5，阿拉丁，上海),N,N-二甲基乙二胺(cas：108-00-9，毕得，上海),N,N,N’-三甲基乙二胺(cas：142-25-6，毕得，上海)，4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(cas：205059-24-1，毕得，上海)，1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)，1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(cas：23995-88-2，百灵威，上海)，1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪(cas：864350-81-2，百灵威，上海)，2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(cas：1610028-42-6，毕得，上海)，2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(cas：1527515-86-1，艾康，江苏)2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(cas：1159599-99-1，毕得，上海),哌嗪-1-羧酸叔丁酯(cas：57260-71-6，毕得，上海)。
5.
由2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(cas： 203661-69-2，毕得，上海)与二甲胺(cas：124-40-3，阿拉丁，上海)反应得到
脱去叔丁氧羰基后与(4)中3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚反应得到
再还原硝基而得。
6.
由1-溴-2-甲基-4-甲氧基-5-硝基苯(cas：89978-56-3，九鼎化学，上海)经氧化为2-溴-4-硝基-5-甲氧基苯甲酸，再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)缩合得到
进一步与乙烯三氟硼酸钾(cas：13682-77-4，毕得，上海)偶联得到
再经还原而得。
7.
由1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(cas：1352244-77-9，毕得，上海)与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)反应得到
再与异丙烯基硼酸频哪醇酯(cas：126726-62-3，毕得，上海)偶联得到
进一步还原而得。
8.
由2-氟-4-甲氧基苯甲醛(cas：331-64-6)硝化得到2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛，再还原得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醇，进一步溴代为2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄溴，再与环丙基硼酸(cas：411235-57-9，毕得，上海)反应得
再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)反应得到
最后还原硝基而得。
将环丙基硼酸换为苯硼酸(cas：98-80-6，安耐吉，上海)，经类似的方法可得
9.
由1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯(cas：168971-68-4，毕得，上海)硝化得到2-三氟甲氧基-4-氟-5溴硝基苯，再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)反应得
再脱溴并还原硝基而得；
以上溴代物进一步与乙烯基频哪醇硼酸酯(cas：75927-49-0，毕得，上海)反应可得
再还原硝基可得
同时还原硝基与双键可得
10.
由2,6-二氯-3-硝基吡啶与甲醇钠(cas：124-41-4，安耐吉，上海)反应得2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶，再与1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(cas：53617-36-0，艾康，江苏)反应得
再还原氨基而得。
由2,6-二氯-3-硝基-5-甲基吡啶经相似的方法获得。
与液溴(cas：7726-95-6，国药集团，上海)反应可得
再与乙烯基频哪醇硼酸酯(cas：75927-49-0，毕得，上海)反应得
再还原硝基与双键可得
11.
由间溴硝基苯(cas：585-79-5，阿拉丁，上海)与4-吡啶硼酸(cas：1692-15-5，书亚，上海)反应得到
进一步与碘甲烷(cas：74-88-4，西亚试剂，山东)反应得到
最后还原硝基与吡啶环而得.
由4-溴-2-硝基苯甲醚(cas：33696-00-3，毕得，上海)经相似的方法获得。
12.
由间溴硝基苯(cas：585-79-5，安耐吉，上海)与4-羟基哌啶(cas：5382-16-1，安耐吉，上海)反应得到
再还原硝基而得；
以下中间体经类似方法获得：
所涉及的原料为：
N-甲基哌嗪(cas：109-01-3，安耐吉，上海)，4-溴-2-硝基苯甲醚(cas：33696-00-3，书亚，上海)。
13. 2,4-二氯-5-溴嘧啶(cas：36082-50-5，毕得，上海)。
14. 2,4,5-三氯嘧啶(cas：5750-76-5，安耐吉，上海)。
15. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶(cas：1780-31-0，毕得，上海)。
16. 2,4-二氯嘧啶(cas：3934-20-1，毕得，上海)
17. 2,4-二氯-5-氟嘧啶(cas：2927-71-7，毕得，上海)。
18. 2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(cas：3932-97-6，毕得，上海)。
19. 2,4-二氯-5-乙基嘧啶(cas：34171-40-9，毕得，上海)
20. 2,4-二氯-5-异丙基嘧啶(cas：514843-12-0，毕得，上海)
21. 2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(cas：19646-07-2，毕得，上海)。
22. 2,4-二氯-5-乙基嘧啶(cas：34171-40-9，毕得，上海)
23. 2,4-二氯-5-氰基嘧啶(cas：3177-24-0，毕得，上海)。
24. 2,4-二氯-5-硝基嘧啶(cas：49845-33-2，艾康，上海)。
25. 2,4-二氯-7-(2-三甲基硅乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，由2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(cas：90213-66-4，书亚，上海)与2-(三甲基硅基)乙氧甲基氯(CAS:76513-69-4，一飞，上海)反应而得。
26.
由2-甲氧基-5-硝基苯酚(cas：636-93-1，毕得，上海)与1,3-二氯-5,5-二甲基海因(cas：118-52-5，毕得，上海)反应得到2-氯-6-甲氧基-3-硝基苯酚，脱去甲基得3-氯-4-硝基-1,2-苯二酚，再与甲磺酰乙胺(由甲基磺酰氯(cas：124-63-0，西亚试剂，山东)与乙胺(cas：75-04-7，阿拉丁，上海)反应而得)反应得到
再与1,2-二溴乙烷(cas：106-93-4，阿拉丁，上海)反应得
再还原硝基而得。
以下中间体经类似方法获得：
所涉及的原料为：
环丙基胺(cas：765-30-0，安耐吉，上海)，甲磺酰甲基胺(cas：1184-85-6，毕得，上海)，甲基磺酰胺(cas：3144-09-0，毕得，上海)，甲胺(cas：74-89-5，安耐吉，上海)，乙基磺酰氯(cas：594-44-5，安耐吉，上海)，异丙基磺酰氯(cas：10147-37-2，TCI，上海)，环丙基磺酰氯(cas：139631-62-2，安耐吉，上海)。
27.
由2-甲氧基-5-硝基苯酚(cas：636-93-1，毕得，上海)与N-溴代丁二酰亚胺(cas：128-08-5，毕得，上海)反应得2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚，脱去甲基得3-溴-4-硝基-1,2-苯二酚，再与1,2-二溴乙烷(cas：106-93-4，阿拉丁，上海)反应得
进一步与甲基亚磺酸钠(cas：20277-69-4，毕得，上海)反应得
再还原硝基而得。
以下中间体经类似方法获得：
所涉及的原料为：
乙基亚磺酸钠(cas：20035-08-9，阿拉丁，上海)，异丙基亚磺酸钠(cas：4160-19-4，毕得，上海)，环丙基亚磺酸钠(cas：910209-21-1，毕得，上海)。
28.
由(27)中
与苄硫醇(cas：100-53-8，阿拉丁，上海)反应得到
再氧化得到
再与甲胺(cas：74-89-5，安耐吉，上海)反应转化为
最后还原硝基而得。
以下中间体经类似方法获得：
所涉及的原料为：
乙胺(cas：75-04-7，阿拉丁，上海)，异丙基胺(cas：75-31-0，安耐吉，上海)，环丙基胺(cas：765-30-0，安耐吉，上海)
29.乙烯基硼酸频哪醇酯(cas：75927-49-0，毕得，上海)。
30.异丙烯基硼酸频哪醇酯(cas：126726-62-3，毕得，上海)。
31.
由(4)中3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚与哌嗪-1-羧酸叔丁酯(cas：57260-71-6，毕得，上海)反应得到
再脱去叔丁氧羰基，进一步与氘代碘甲烷(cas：865-50-9，阿拉丁，上海)反应得到
最后还原硝基而得。
32.
由1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(cas：79110-05-7，毕得，上海)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯(cas：57260-71-6，毕得，上海)反应得到
再脱去叔丁氧羰基，进一步与氘代碘甲烷(cas：865-50-9，阿拉丁，上海)反应得到
再还原硝基与羰基而得。
33.
由2-硝基-4-甲基-5-氯苯酚(cas：100278-74-8，毕得，上海)与碘甲烷(cas：74-88-4，西亚试剂，山东)反应得到2-硝基-4-甲基-5-氯苯甲醚，再与4-吡啶硼酸(cas：1692-15-5，书亚，上海)反应得到
进一步与碘甲烷(cas：74-88-4，西亚试剂，山东)反应得到
最后还原硝基与吡啶环而得。
34.
由2,6-二氯-3-硝基吡啶(cas：16013-85-7，毕得，上海)与三氟乙醇(cas：75-89-8，阿拉丁，上海)反应得到
进一步与N,N,N’-三甲基乙二胺(cas：142-25-6，毕得，上海)反应得到
再与液溴(cas：7726-95-6，国药集团，上海)反应得
进而与乙烯基频哪醇硼酸酯(cas： 75927-49-0，毕得，上海)反应得
最后还原双键与硝基而得。
下面通过具体实施例详细描述本发明的实施方式，但是无论如何它们不能解释为对本发明的限制。
化合物I-1、I-79的合成：
第一步：将化合物1(200mg，0.77mmol)溶于DMF(2mL)中，0℃下分批次加入NaH(60％含量，分散于液体石蜡，62mg，1.54mmol)，5分钟后加入2,4-二氯-5-溴嘧啶(194mg，0.85mmol)，自热升温反应1小时，TLC及LCMS检测反应完毕。加水100mL，有固体析出，过滤，抽干，得化合物2(281mg)，直接用于下一步。
第二步：化合物2(45mg，0.1mmol)、化合物3(22mg，0.1mmol)及甲磺酸(19μL，0.3mmol)于t-BuOH(2mL)中100℃加热4h，TLC及LCMS检测反应完毕。冷却后将反应混合物浓缩，经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)，再经制备型HPLC(以含0.35％三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物I-1(51mg)。
第三步：化合物I-1(0.051mmol,32mg)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.102mmol,17μL)、PdCl
2(dppf)·CH
2Cl
2(0.0051mmol,4.1mg)、Na
2CO
3(0.20mmol,22mg)分散于1,4-dioxane(1mL)和水(0.5mL)中，置换氮气后反应体系在100℃下加热4h。TLC和LC-MS检测反应完毕，反应体系用50mL水稀释后使用DCM萃取，有机相浓缩后硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)，再经制备型HPLC(以含0.35％三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物I-79(15.7mg)。
化合物I-220的合成：
第一步：化合物4由化合物1与2,4-二氯-7-(2-三甲基硅乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶经过制备化合物2相同的方法而得。
第二步：化合物4(54.1mg，0.1mmol)、化合物5(23.5mg，0.1mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(7.2mg，0.015mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg，0.01mmol)及碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)分散于t-BuOH(2mL)中，置换氮气后将反应体系置于预热至100℃的油浴中加热搅拌，6小时后TLC及LCMS检测反应完毕。冷却后加入水(50mL)稀释，DCM(50mL)萃取，有机相浓缩，经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)得化合物6(55.7mg).
第三步：化合物6(35mg，0.047mmol)于TFA/DCM(1/2mL)中室温下搅拌2小时后TLC及LCMS检测反应完毕，浓缩，残留物溶于甲醇(2mL)，加入25％氨水(1mL)，室温反应4小时后LCMS检测反应完全。以二氯甲烷(50mL)稀释，饱和食盐水(30mL)洗涤1次，分液，有机相经无水Na
2SO
4干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)，再经制备型HPLC(以含0.35％三氟乙酸的水和甲醇为流动相)纯化得化合物1-220(13.5mg)。
其余化合物经相似的方法获得。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据：
化合物II-1、II-13的合成：
第一步：由化合物7(250mg,1.09mmol)与2,4-二氯-5-溴嘧啶(274mg,1.2mmol)经合成化合物2相同的方法可得化合物8(334mg)。
化合物II-1的合成：由化合物8(42mg，0.1mmol)与化合物3(22mg，0.1mmol)经合成化合物I-1相同的方法而得(43mg)。
化合物II-13的合成：由化合物II-1(0.05mmol,30mg)与乙烯基硼酸频哪醇酯(0.1mmol,17μL)经制备化合物I-79同的方法而得(12.8mg)。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据：
III-1、III-13的合成：
第一步：将化合物9(300mg,1.23mmol)、氟化铯(19mg,0.12mmol)、碳酸铯(802mg,2.46mmol)溶于DMF(3mL)中，0℃下加入2,4-二氯-5-溴嘧啶(308mg，1.35mmol)，自热升温反应5小时，TLC及LCMS检测反应完毕。加水100mL，有固体析出，过滤，抽干，得化合物10(418mg)，直接用于下一步。
化合物III-1的合成：由化合物10(44mg，0.1mmol)与化合物3(22mg，0.1mmol)经合成化合物I-1相同的方法而得(51mg)。
化合物III-13的合成：由化合物III-1(0.05mmol,31mg)与乙烯基硼酸频哪醇酯(0.1mmol,17μL)经制备化合物I-79相同的方法而得(12.8mg)。
下表列出具体化合物及结构鉴定数据：
生物活性测试。
化合物对激酶稳转细胞系的生长抑制活性。
化合物对激酶EGFR各种突变体的活性通过其抑制激酶稳转的BaF
3细胞系的生长进行评价。具体试验方法如下：
1)培养基：DMEM(Dulbecco's modified eagle medium)或RPMI1640(含10％胎牛血清，100μg/mL氨苄青霉素，100μg/mL链霉素)。
2)试剂：MTS反应液(含2mg/mL的MTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium,inner salt)；100μg/mL的PES(phenazine methosulfate)。
3)化合物测试：将细胞接入96-孔培养板，细胞液体积为90μL，然后加入各梯度浓度化合物10μL，最高浓度为10μM，依次按1/3逐级稀释，共设置8个浓度点，体系中含0.1％DMSO(二甲基亚砜)。混匀化合物的细胞板置于细胞培养箱中(37℃；5％CO
2)培养48h，再加入20μL的MTS反应液，混匀后置于细胞培养箱中(37℃；5％CO
2)孵育1-4h；采用酶标仪(VARIOSKAN FLASH,Thermo)测量490nm波长下的OD值。每组实验设置两个平行，以终浓度为0.1％DMSO为阴性对照，以不含细胞及化合物的培养基为空白对照。细 胞生长抑制率由如下公式计算：
抑制率％＝1-(OD实验组-OD空白组)/(OD阴性组-OD空白组)*100％
4)IC
50值计算：根据测量的细胞抑制率利用GradPad Prism 5软件计算化合物作用于细胞的半抑制浓度。
下表列出化合物对激酶稳转细胞系的生长抑制活性：
注：++++代表IC
50≤50nM；+++代表50nM<IC
50≤500nM；++代表500nM<IC
50≤2500nM；ND代表未测定。
其余化合物同样对上述激酶稳转细胞系的生长具有优良的抑制活性。
Claims (10)
- 以下通式(A)的化合物：或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中：R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，(4)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，(5)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，(6)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，(7)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑 -5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，(8)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，(9)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，(10)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，(11)氨基亚甲基，N,N-二甲基氨基亚甲基，N,N-二乙基氨基亚甲基，4-甲基-1-哌嗪亚甲基，4-乙基-1-哌嗪亚甲基，4-丙基-1-哌嗪亚甲基，4-异丙基-1-哌嗪亚甲基，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基，哌啶-1-亚甲基，4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基，4-羟基哌啶-1-亚甲基，四氢吡咯-1-亚甲基，3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基，苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，(12)氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，乙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，环己基胺基甲酰基，氨基乙酰基，甲胺基乙酰基，2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基，乙胺基乙酰基，环丙基胺基乙酰基，环丁基胺基乙酰基，环戊基胺基乙酰基，环己基胺基乙酰基，四氢吡咯-1-甲酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，吗啡啉基-4-甲酰基，硫啡啉基-4-甲酰基，2,6-二甲基吗啡啉基-4-甲酰基，哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰 基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，(13)羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，(14)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，异丙胺基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，四氢吡咯-1-磺酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，吗啡啉基-4-磺酰基，硫啡啉基-4-磺酰基，2 6-二甲基吗啡啉基-4-磺酰基，哌啶基-1-磺酰基，4-羟基哌啶-1-磺酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，N-甲基哌嗪-1-磺酰基，N-乙基哌嗪-1-磺酰基，N-异丙基哌嗪-1-磺酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，(15)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基-1-甲酰氨基，4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基，四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，吗啉基-1-甲酰氨基，3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基，4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基，(16)2) 其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；3) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；4) 其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同时为氢；5) 其中Y 1，Y 3，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同时为氢；优选地，R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰 基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，(11)哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，(12)2) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；更优选地，R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N- (2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，(12)2) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基、N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基；最优选地，R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-三氘代甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，(4)吗啉基，(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，(6)1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基，(7)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，(8)N-甲基-4-哌啶基，(9)2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，(10)苄基，环丙基亚甲基，(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，(12)2) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，(3)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基；R 2选自：1) 其中，Z 1、Z 2各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，且Z 2不为氢；优选地，Z 1、Z 2各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，且Z 2不为氢；更优选地，Z 1、Z 2各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 2不为氢；最优选地，Z 1、Z 2各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基，环丙基，且Z 2不为氢；2) 其中，Z 3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C8环烷基，C1-C6含杂原子烷基，C3-C8含杂原子环烷基；优选地，Z 3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；更优选地，Z 3选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；最优选地，Z 3选自甲基、乙基、异丙基、环丙基；3) 其中，Z 4、Z 5各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷 基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6环烷基，C3-C6含氟环烷基，或者，Z 4、Z 5与N一起形成取代或未取代的含1～2个杂原子的4-8元环，所述取代基选自卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基；优选地，Z 4、Z 5各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，且Z 4、Z 5不同时为氢；更优选地，Z 4、Z 5各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4、Z 5不同时为氢；最优选地，Z 4、Z 5各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基，且Z 4、Z 5不同时为氢；R 3、R 4各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基(例如，三氟甲基)，C1-C6烷基(例如，甲基，乙基或异丙基)，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)，C3-C6环烷基(例如，环丙基)，C2-C6烯基；或者，R 3、R 4和与它们相连的碳原子一起，形成含一个N、O或S原子的5元环；优选地，R 3、R 4各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基；更优选地，R 3、R 4各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基；最优选地，R 3、R 4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基；或者优选地，R 3、R 4和与它们相连的碳原子一起，形成或者更优选地，R 3、R 4和与它们相连的碳原子一起，形成
- 根据权利要求1的化合物，其为以下：或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中：R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)2-N,N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-N,N-二甲基氨基丙氧基，3-N,N-二乙基氨基丙氧基，3-N,N-二异丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(N-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-吗啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，单卤素取代苯基甲氧基，偕二卤素取代苯基甲氧基，杂二卤素取代苯基甲氧基，(4)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，(5)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，(6)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，(7)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，(8)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，(9)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N- 二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，(10)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，(11)氨基亚甲基，N,N-二甲基氨基亚甲基，N,N-二乙基氨基亚甲基，4-甲基-1-哌嗪亚甲基，4-乙基-1-哌嗪亚甲基，4-丙基-1-哌嗪亚甲基，4-异丙基-1-哌嗪亚甲基，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪亚甲基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪亚甲基，哌啶-1-亚甲基，4-(N,N-二甲基氨基)-1-哌啶亚甲基，4-羟基哌啶-1-亚甲基，四氢吡咯-1-亚甲基，3-(N,N-二甲基氨基)-1-四氢吡咯亚甲基，苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，(12)氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，N,N-二甲基氨基甲酰基，乙胺基甲酰基，环丙基胺基甲酰基，环丁基胺基甲酰基，环戊基胺基甲酰基，环己基胺基甲酰基，氨基乙酰基，甲胺基乙酰基，2-(N,N-二甲基氨基)乙酰基，乙胺基乙酰基，环丙基胺基乙酰基，环丁基胺基乙酰基，环戊基胺基乙酰基，环己基胺基乙酰基，四氢吡咯-1-甲酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-甲酰基，吗啡啉基-4-甲酰基，硫啡啉基-4-甲酰基，2,6-二甲基吗啡啉基-4-甲酰基，哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，(13)羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，异丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，(14)羟基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，异丙胺基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，四氢吡咯-1-磺酰基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基-1-磺酰基，吗啡啉基-4-磺酰基，硫啡啉基-4-磺酰基，2 6-二甲基吗啡啉基-4-磺酰基，哌啶基-1-磺酰基，4-羟基哌啶-1-磺酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，N-甲基哌嗪-1-磺酰基，N-乙基哌嗪-1-磺酰基，N-异丙基哌嗪-1-磺酰基，N- (2-羟基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-磺酰基，(15)氨基甲酰氨基，甲氨基甲酰氨基，乙氨基甲酰氨基，丙氨基甲酰氨基，异丙氨基甲酰氨基，环丙基氨基甲酰氨基，环丁基氨基甲酰氨基，环戊基氨基甲酰氨基，哌啶基-1-甲酰氨基，4-羟基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二甲基哌啶基-1-甲酰氨基，4-N,N-二乙基哌啶基-1-甲酰氨基，四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基-1-甲酰氨基，N-甲基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-乙酰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-叔丁氧羰基哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰氨基，吗啉基-1-甲酰氨基，3,5-二甲基吗啉基-1-甲酰氨基，4-(四氢吡咯基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，4-(N-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰氨基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰氨基，(16)2) 其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；3) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；4) 其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同时为氢；5) 其中Y 1，Y 3，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同时为氢；优选地，R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-氘代乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-氘代正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-氘代异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，1-环丙基吡唑-3-基，1-环丙基吡唑-4-基，1-环丙基吡唑-5-基，(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基，(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，2-吗啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，3-吗啉基丙基氨基，3-(N-甲基哌嗪基)丙基氨基，N-甲基哌啶-4-氨基，N-乙基哌啶-4-氨基，N-正丙基哌啶-4-氨基，N-异丙基哌啶-4-氨基，(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，(11)哌啶基-1-甲酰基，4-羟基哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二甲基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N,N-二乙基氨基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，N-甲基哌嗪-1-甲酰基，N-乙基哌嗪-1-甲酰基，N-异丙基哌嗪-1-甲酰基，N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪-1-甲酰基，(12)2) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；更优选地，R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-三氘代甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，(4)吗啉基，2,6-二甲基吗啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基，(5)四氢吡咯基，3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二乙基氨基)四氢吡咯基，3-(N,N-二异丙基氨基)四氢吡咯基，(6)1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-异丙基吡唑-3-基，1-异丙基吡唑-4-基，1-异丙基吡唑-5-基，(7)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，(8)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，(9)氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二正丙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-羟基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，3-N,N-二甲基氨基丙基氨基，3-N,N-二乙基氨基丙基氨基，3-N,N-二异丙基氨基丙基氨基，(10)苄基，环丙基亚甲基，环丁基亚甲基，环戊基亚甲基，环己基亚甲基，(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(N-异丙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，(12)2) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，(3)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基；进一步优选地，R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-三氘代甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，(4)吗啉基，(5)3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基，(6)1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基，(7)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，(8)N-甲基-4-哌啶基，(9)2-羟基乙基氨基，N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基，(10)苄基，环丙基亚甲基，(11)4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，(12)2) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基，(3)4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，(4)N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基；最优选地，R 1选自1) 其中：Y 1选自氢、氟、甲氧基、三氟甲氧基，Y 2选自氢、氟，Y 3选自氢、4-吗啉基、N-甲基-N-(2-羟基)乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-N,N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基、3-(N,N-二甲基氨基)四氢吡咯基、4-羟基哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、4-(哌嗪-1-)哌啶基、N-甲基-4-哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-三氘代甲基哌嗪基、N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基、4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基、4-(N-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基、Y 4选自氢、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、苄基、环丙基亚甲基、乙烯基、N-甲基-4-哌啶基、N-甲基哌嗪基、4-羟基哌啶基、Y 5为氢，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；优选地， 作为整体，选自：2) 其中：Y 1选自氢、甲氧基、Y 3选自4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、N-甲基-N-(2-N,N-二甲基氨基)乙基氨基；Y 4选自氢、甲基、乙基；Y 5选自氢；优选地， 作为整体，选自：Z 1选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；优选地，Z 1选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；更优选地，Z 1选自氢、甲基、乙基、环丙基；Z 2选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；优选地，Z 2选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；更优选地，Z 2选自甲基、乙基、异丙基、环丙基；R 3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基；优选地，R 3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基；更优选地，R 3选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基；R 4选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基；优选地，R 4选自氢，C1-C6烷基；更优选地，R 4为氢；或者，R 3、R 4和与它们相连的碳原子一起，形成含一个N、O或S原子的5元环；优选地，R 3、R 4和与它们相连的碳原子一起，形成更优选地，R 3、R 4和与它们相连的碳原子一起，形成
- 根据权利要求1的化合物，其为以下：或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中：R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，(4)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，(5)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙 基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基；2) 其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；3) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；4) 其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同时为氢；5) 其中Y 1，Y 3，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同时为氢；优选地，R 1为 其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，(4)4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基；更优选地，R 1为 其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基；进一步优选地，R 1为 其中：Y 1选自氢、甲氧基，Y 2为氢，Y 3选自N-甲基哌嗪基、4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基、N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，Y 4为乙基，Y 5为氢；最优选地，R 1选自Z 3选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基；优选地，Z 3选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；更优选地，Z 3选自甲基、乙基、异丙基、环丙基；R 3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基；优选地，R 3选自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基；更优选地，R 3选自溴、乙烯基；R 4选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基；优选地，R 4选自氢，C1-C6烷基；更优选地，R 4为氢。
- 根据权利要求1的化合物，其为以下：或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中：R 1选自1) Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-环丙基哌嗪基，N-(2-羟基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，N-(2-氰基乙基)哌嗪基，N-氰甲基哌嗪基，N-(3-羟基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-甲基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-乙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，4-(N-异丙基-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪基，N-叔丁氧羰基哌嗪基，N-乙酰基哌嗪基，N-丙酰基哌嗪基，N-异丁酰基哌嗪基，N-环丙基甲酰基哌嗪基，N-甲磺酰基哌嗪基，N-乙基磺酰基哌嗪基，N-正丙基磺酰基哌嗪基，N-异丙基磺酰基哌嗪基，N-环丙基磺酰基哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，(4)哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-甲氧基哌啶基，4-乙氧基哌啶基，4-(哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-异丙基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-乙酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-叔丁氧羰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-甲磺酰基哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-氰基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-羟基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(2-N,N-二乙基乙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二甲基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(N-(3-N,N-二乙基丙基)哌嗪-1-)哌啶基，4-(四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，4-(3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯-1-)哌啶基，(5)哌啶-4-基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基，N-叔丁氧羰基-4-哌啶基，N-甲磺酰基-4-哌啶基，N-(2-羟基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-N,N-二乙基氨基乙基)-4-哌啶基，N-(2-氰基乙基)-4-哌啶基，N-(3-羟基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二甲基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-N,N-二乙基氨基丙基)-4-哌啶基，N-(3-氰基丙基)-4-哌啶基，N-氰基亚甲基-4-哌啶基；2) 其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢；3) 其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 4， Y 5不同时为氢；4) 其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同时为氢；5) 其中Y 1，Y 3，Y 5与1)中定义相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同时为氢；优选地，R 1为 其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：(1)氢，(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(3)哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基，N-正丙基哌嗪基，N-异丙基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，N-(N-异丙基-4-哌啶基)哌嗪基；更优选地，R 1为 其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自独立地选自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同时为氢：氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基哌嗪基，N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基；进一步优选地，R 1为 其中：Y 1选自氢、甲氧基，Y 2为氢，Y 3选自N-甲基哌嗪基、N-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，Y 4为乙基，Y 5为氢；最优选地，R 1选自Z 4、Z 5各自独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，且Z 4、Z 5不同时为氢；优选地，Z 4、Z 5各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，且Z 4、Z 5不同时为氢；更优选地，Z 4选自氢、C1-C6烷基，优选为氢；Z 5选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；最优选地，Z 4选自氢，Z 5选自甲基、乙基、异丙基、环丙基；R 3选自氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基；优选地，R 3选自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基；更优选地，R 3选自溴、乙烯基；R 4选自氢，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基；优选地，R 4选自氢，C1-C6烷基；更优选地，R 4为氢。
- 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，选自以下：或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
- 制备权利要求中1-5任一项所述的化合物的方法，包括下面步骤：反应条件：(a)酸性或碱性条件下的亲核取代反应；(b)金属钯催化的偶联反应，或者酸性条件下的亲核取代反应，或者碱性条件下的亲核取代反应；(c)金属钯催化的偶联反应，或者金属铜催化的偶联反应；其中：所述金属钯催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯；所述碱性条件指以下任意物质存在的条件：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾；所述酸性条件指以下任意物质存在的条件：乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸、 对甲苯磺酸、樟脑磺酸；X代表卤素，R 3-Y代表与R 3对应的硼酸(即 )、硼酸酯(即 )、锡试剂(如正三丁基锡试剂即 )或者炔试剂(如三甲基硅基乙炔即 )；R 1、R 2、R 3和R 4如权利要求1-4任一项所限定。
- 药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物以及任选的药学上可以接受的赋形剂；优选地，所述药物组合物进一步包含EGFR单抗；优选地，所述EGFR单抗为西妥昔单抗或其生物类似物。
- 权利要求1-5中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途，特别是在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途，最优选在制备用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)的药物中的用途。
- 预防和/治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的方法，其包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的权利要求1-5中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求7所述的药物组合物；优选地，所述方法用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)；更优选地，所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)；最优选地，所述方法用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
- 权利要求1-5中任一项的化合物或其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者权利要求7所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗EGFR激酶介导的癌症及其他疾病，优选用于预防和/或治疗肺癌(优选非小细胞肺癌)，更优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其组合突变型肺癌(优选非小细胞肺癌)，最优选用于预防和/或治疗EGFR激酶19Del单突变、L858R单突变、19Del/T790M双突变、L858R/T790M双突变、19Del/T790M/C797S三突变或L858R/T790M/C797S三突变肺癌(优选非小细胞肺癌)。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021109011001 | 2021-08-06 | ||
| CN202110901100 | 2021-08-06 | ||
| CN202210917076 | 2022-08-01 | ||
| CN2022109170765 | 2022-08-01 | ||
| PCT/CN2022/110398 WO2023011610A1 (zh) | 2021-08-06 | 2022-08-05 | 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117794923A true CN117794923A (zh) | 2024-03-29 |
Family
ID=85155315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280054455.4A Pending CN117794923A (zh) | 2021-08-06 | 2022-08-05 | 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117794923A (zh) |
| TW (1) | TW202321228A (zh) |
| WO (1) | WO2023011610A1 (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0321710D0 (en) * | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20110098288A1 (en) * | 2008-03-11 | 2011-04-28 | Jeremy Major | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
| WO2019015655A1 (zh) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 |
| TW202115042A (zh) * | 2019-06-21 | 2021-04-16 | 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 | 芳基磷氧化物類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 |
| WO2021018003A1 (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
| TW202128670A (zh) * | 2019-11-26 | 2021-08-01 | 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 | 含氮多環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 |
-
2022
- 2022-08-05 TW TW111129587A patent/TW202321228A/zh unknown
- 2022-08-05 WO PCT/CN2022/110398 patent/WO2023011610A1/zh active Application Filing
- 2022-08-05 CN CN202280054455.4A patent/CN117794923A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202321228A (zh) | 2023-06-01 |
| WO2023011610A1 (zh) | 2023-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113717156B (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
| CN115057855B (zh) | 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途 | |
| JP7410087B2 (ja) | ５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用 | |
| KR20170031241A (ko) | 시클린-의존성 키나제 (cdk) 억제제로서의 2-h-인다졸 유도체 및 그의 치료적 용도 | |
| CN107698603B (zh) | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| JPWO2010074193A1 (ja) | 新規２環性複素環化合物 | |
| US20070244110A1 (en) | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer | |
| CN107922350B (zh) | 新的苯并咪唑化合物及其医药用途 | |
| CN112457306A (zh) | 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
| CN109575045B (zh) | 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| CN112745298A (zh) | 多取代异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| JP5667934B2 (ja) | 新規２環性複素環化合物からなる医薬 | |
| CN115697996A (zh) | 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用 | |
| CN115028633B (zh) | 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用 | |
| CN106488918B (zh) | 三唑并嘧啶酮或三唑并吡啶酮衍生物及其用途 | |
| WO2022271630A1 (en) | Egfr inhibitors | |
| CN117794923A (zh) | 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用 | |
| JP7165501B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬 | |
| CN110612289A (zh) | 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途 | |
| CN116332960A (zh) | 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN115916759A (zh) | 取代喹唑啉类化合物、其制备方法、药物组合及应用 | |
| CN117263950A (zh) | 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用 | |
| KR20240021239A (ko) | Cdk 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도 | |
| CN116554166A (zh) | 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN117050055A (zh) | 含有酰胺吡啶环的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: Room 410, Building 6, No. 2 Jiejiashe Road, Medical High tech Industrial Development Zone, Taizhou City, Jiangsu Province, 225316 Applicant after: Taizhou Hongyun Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 211112 Longmian Avenue 568, Jiangning District, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant before: NANJING HONGYUN BIO-TECH Co.,Ltd. Country or region before: China |