CN117050055A - 含有酰胺吡啶环的化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物化学领域，涉及含有酰胺吡啶环的化合物，具体而言涉及式I化合物、其立体异构、或其药学上可接受的盐、其制备方法、或其药物组合物，以及在制备治疗相关疾病例如肿瘤的药物中的用途。
Description
技术领域
本申请属于药物化学领域，涉及含有酰胺吡啶环的化合物，具体而言涉及式I化合物、其立体异构、或其药学上可接受的盐、其制备方法、或其药物组合物，以及在制备治疗BCR-ABL相关疾病例如肿瘤的药物中的用途。
背景技术
慢性髓细胞白血病(CML)是我国慢性白血病的主要病种，约占慢性白血病的70％。该病病例中的90％以上存在染色体异常。主要为第9号和第22号染色体的长臂易位，形成BCR-ABL融合基因，表达蛋白p-210。p-210的酪氨酸激酶活性远强于p-150(正常c-Abl基因表达产物)，引起造血干细胞增殖和分化异常，最终引发CML。
伊马替尼为首个上市的BCR-ABL靶向治疗药物，目前作为一线治疗药物用于治疗各期CML。尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼(第二代BCR-ABL抑制剂)被批准用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML。第二代BCR-ABL抑制剂的药效皆优于伊马替尼，且几乎对所有伊马替尼耐药突变类型有效，但仍未解决T315I(gatekeeper)的突变耐药问题。第一、二代BCR-ABL抑制剂耐药的患者中，T315I突变占比约为20％，普纳替尼(第三代BCR-ABL抑制剂)的上市缓解了T315I耐药突变患者无药可医的困境，为第一、二代BCR-ABL抑制剂治疗失败患者的唯一选择。ABL001为诺华公司开发的BCR-ABL变构抑制剂，对多数突变型都具有活性，如T315I。目前，尚未有BCR-ABL变构抑制剂上市，临床上亟需对T315I有效的高效、低毒BCR-ABL抑制剂，有必要进一步研发新的BCR-ABL变构抑制剂。
发明内容
本申请提供了式I化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
其中，
X1及X2分别独立地选自N或CH；
每一个R1分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-或(C1-6烷基)2NS(O)2-，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-或(C1-6烷基)2NS(O)2-任选地被一个或多个取代基取代；
m、n及p分别独立地选自0、1、2、3、4或5；
R2选自3-10元杂环烷基，所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代；
任选地，所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代，
每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-；
环A选自5-10元杂芳基或6-10元芳基；
每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-任选地被一个或多个取代基取代；
环B选自C3-10环烷基、3-10杂环烷基、5-10杂芳基或6-10元芳基；
每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-、(C1-6烷基)2NS(O)2-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-、(C1-6烷基)2NS(O)2-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代。
本申请提供了式I化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
其中，
X1及X2分别独立地选自N或CH；
每一个R1分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-任选地被一个或多个选自卤素、OH、NH2或CN的基团取代；
m、n及p分别独立地选自0、1、2、3、4或5；
R2选自3-10元杂环烷基，所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-；
环A选自5-10元杂芳基或6-10元芳基；
每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-；
环B选自C3-10环烷基、3-10杂环烷基、5-10杂芳基或6-10元芳基；
每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述杂环烷基中的杂原子选自硼、氮、氧、硫、硅和磷，其中氮原子任选地被季铵化或被氧化为N(O)，硫原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，磷原子任选地被氧化为P(O)或P(O)2。
在一些实施方案中，所述杂芳基中的杂原子选自硼、氮、氧、硫、硅和磷。
在一些实施方案中，所述X1及X2选自CH。
在一些实施方案中，所述每一个R1分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-任选地被一个或多个选自卤素、OH、NH2或CN的基团取代。
在一些实施方案中，所述每一个R1分别独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代。
在一些实施方案中，所述每一个R1分别独立地选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷基NH-，所述C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷基NH-任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代。
在一些实施方案中，所述每一个R1分别独立地选自C1-3烷氧基或C1-3烷硫基，所述C1-3烷氧基或C1-3烷硫基任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代。
在一些实施方案中，所述每一个R1分别独立地选自甲氧基或甲基硫基，所述甲氧基或甲基硫基任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代。
在一些实施方案中，所述每一个R1分别独立地选自甲氧基或甲基硫基，所述甲氧基或甲基硫基任选地被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，R1分别独立地选自甲氧基或甲基硫基，所述甲氧基或甲基硫基任选地被一个或多个氟或氯取代。
在一些实施方案中，所述每一个R1分别独立地选自ClF2C-O-、F3C-O-或F3C-S-。
在一些实施方案中，所述m、n及p分别独立地选自0、1、2或3。在一些实施方案中，m、n及p分别独立地选自0、1或2。在一些实施方案中，所述m、n及p分别独立地选自0或1。在一些实施方案中，所述m为1，n为0，p为1。在一些实施方案中，所述p选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，所述R2选自5-10元杂环烷基，所述5-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R2选自5-9元杂环烷基，所述5-9元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R2选自5元、6元或9元杂环烷基，所述5元、6元或9元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R2选自吡咯烷基、二氮杂螺壬烷基、氮杂双环己烷基或哌啶基，所述吡咯烷基、二氮杂螺壬烷基、氮杂双环己烷基或哌啶基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R2选自吡咯烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基或哌啶基，所述吡咯烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基或哌啶基任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述R2选自 所述/>任选地被一个或多个Ra取代。
在一些实施方案中，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-。
在一些实施方案中，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、氟、氯、CN或C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、氟、氯、CN或甲基。
在一些实施方案中，所述每一个Ra分别独立地选自OH或甲基。
在一些实施方案中，所述R2选自
在一些实施方案中，所述环A选自5-6元杂芳基或苯基。在一些实施方案中，所述环A选自6元杂芳基或苯基。在一些实施方案中，所述环A选自吡啶基或苯基。在一些实施方案中，所述环A选自
在一些实施方案中，所述每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-。
在一些实施方案中，所述每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基或卤代C1-3烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素或CN。
在一些实施方案中，所述环B选自C3-6环烷基、3-6杂环烷基、5-6杂芳基或6-10芳基。
在一些实施方案中，所述环B选自C3-6环烷基、4-6杂环烷基、5-6杂芳基或苯基。在一些实施方案中，所述环B选自C5-6环烷基、4-6杂环烷基、5-6杂芳基或苯基。
在一些实施方案中，所述环B选自C3环烷基、C5-6环烷基、6杂环烷基、5-6杂芳基或苯基。
在一些实施方案中，所述环B选自C5-6环烷基、6杂环烷基、5-6杂芳基或苯基。
在一些实施方案中，所述环B选自环戊基、环己基、四氢吡喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、苯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基或环丙基。
在一些实施方案中，所述环B选自环戊基、环己基、四氢吡喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡唑基或苯基。
在一些实施方案中，所述环B选自 或者/>
在一些实施方案中，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C3-4环烷基或3-4元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、氟、氯、CN、甲基、丙基或异丙基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、氟、氯、CN、甲基或C3-4环烷基。
在一些实施方案中，所述每一个R4分别独立地选自甲基、丙基或异丙基或环丙基。
在一些实施方案中，所述每一个R4分别独立地选自甲基或环丙基。
在一些实施方案中，结构单元选自/> 或者，/>
在一些实施方案中，本申请所述的杂环烷基、杂芳基中的杂原子选自N、O或S；进一步，杂原子的个数可以选自1个、2个、3个或4个；或者杂原子的个数可以选自1个、2个或3个。
在一些实施方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
另一方面，本申请提供了式II化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
其中，R2、R3、R4、n、p、环A或环B的定义如前所述。
另一方面，本申请提供了式III化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
其中，R2、R3、R4、n、p、环A或环B的定义如前所述。
另一方面，本申请提供了以下化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含本申请所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供了治疗哺乳动物由BCR-ABL介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本申请所述化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供了本申请所述化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗BCR-ABL介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请提供了本申请所述化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗BCR-ABL介导的疾病中的用途。
另一方面，本申请提供了预防或者治疗BCR-ABL介导的疾病的本申请所述化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述BCR-ABL介导的疾病选自癌症，例如白血病。
在一些实施方案中，所述白血病选自慢性髓细胞白血病。
技术效果
本申请化合物具备良好的细胞增殖抑制活性，例如针对野生型K562细胞及Ba/F3_BCR-ABL1 T315I细胞具有较好的抑制活性。针对K562细胞和/或Ba/F3_BCR-ABL1 T315I细胞，优选地，本申请化合物的IC50小于20nM。体外肝微粒体(如人、猴、大鼠、小鼠或犬)代谢稳定；体内有良好的药代动力学性质。体内具有肿瘤抑制作用。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
本文所述的“取代基”包括本文上下文中所提及的所有取代基，包括但不限于下文提及的术语“烷基”、“烷氧基”、“杂烷基”、“烯基”、“炔基”、“环烯基”、“环烷基”、“杂环烷基”、"杂环烯基"、“杂环基”、“杂芳基”等，及相应的非限制性或示例性基团，其中所述“取代基”一些非限制性实例包括氘、氚、-OH、-SH、卤素、-NH2、硝基、亚硝基、-CN、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代-烷基、环烷基、卤代-环烷基、烯基、卤代-烯基、环烯基、卤代-环烯基、炔基、卤代-炔基、环炔基、卤代-环炔基、杂烷基、卤代-杂烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷硫基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基团和酯基团等，所述基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、卤代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、芳基、芳基烷基或芳基氧基。
在本文的部分实施方案中，所述“取代基”选自氘、氚、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、亚硝基、氰基、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、醛基、亚胺基团、C1-12烷基、卤代-C1-12烷基、3-12元环烷基、卤代-3-12元环烷基、C2-12烯基、卤代-C2-12烯基、3-12元环烯基、卤代-3-12元环烯基、C2-12炔基、卤代-C2-12炔基、8-12元环炔基、卤代-8-12元环炔基、C1-12杂烷基、卤代-C1-12杂烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基C1-12亚烷基、6-10元芳基C1-12烷氧基、6-10元芳基C1-12烷硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、5-10元杂芳基亚烷基、5-10元杂芳基烷氧基、5-10元杂芳基烷硫基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基硫基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基C1-12烷氧基、3-12元杂环基C1-12烷硫基、C1-12酰基、C1-12酰氧基、氨基甲酸酯基团、C1-12酰胺基、脲基、环氧基团、C2-12酯基团和氧代，所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、羟基、氨基、硝基、卤素、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、卤代C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、卤代C1-12烷基氨基、卤代二C1-12烷基氨基、羧基、-C(O)O-C1-12烷基、-OC(O)-C1-12烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-12烷基、-C(O)N(C1-12烷基)2、-NHC(O)-C1-12烷基、-C(O)-C1-12烷基、-S(O)-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-12烷基、-S(O)2N(C1-12烷基)2、3-12元环烷基、3-12元环烷基C1-12亚烷基、3-12元环烷基氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环基C1-12亚烷基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环烷基、3-12元杂环烷基C1-12亚烷基、3-12元杂环烷基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-12亚烷基、5-10元杂芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-12亚烷基或6-10元芳基氧基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如“C1-3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。其他例如，术语“C1-5烷基”指含有1至5个碳原子的烷基、术语“C1-4烷基”指含有1至4个碳原子的烷基、“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷基氨基”指-NH-烷基。
术语“烷硫基”指-S-烷基。
本公开各含“杂原子”的基团中，“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、硫、硅和磷，其中氮原子任选地被季铵化或被氧化为N(O)，硫原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，磷原子任选地被氧化为P(O)或P(O)2。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、双环桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环(例如4至8元环)。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环(例如3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环)。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环(例如3元、4元、5元、6元或7元环)。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，例如含有1个、2个或3个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环(例如4元、5元、6元、7元或8元环)，或包含6至14个，尤其是6至10个(或9个)环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的基团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的基团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选地被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
本发明中，术语“个体”包括人和动物，例如，哺乳动物(如灵长类动物，牛，马，猪，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊以及禽类等)。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式I的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线1或者路线2中的方法来制备：
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、m、n、p、环A或环B的定义如前所述。
中间体I-2制备：由化合物I-1与R2H(其中R2如本发明的概述所定义)在适合的溶剂(例如甲苯等)和碱(例如二异丙基乙胺等)的存在下反应来制备。该反应在约100℃至约160℃进行，并可以进行至多约4小时来完成。
中间体I-3制备：由化合物I-2在适合的溶剂(例如甲醇/水混合溶剂等)和无机碱(例如一水合氢氧化锂等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约40℃进行，并可以进行至多约4小时来完成。
中间体I-4制备：由化合物I-3和(其中R1、X1、X2、m如本申请的概述所定义)在适合的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺等)、缩合剂(例如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯等)和碱(例如二异丙基乙胺等)的存在下反应来制备。该反应在约0℃至约室温进行，并可以进行至多约4小时来完成。
中间体I-5制备：由化合物I-4和(其中R3、n、环A如本发明的概述所定义，Z为硼酸或硼酸酯)在适合的溶剂(例如1,4-二氧六环/水混合溶剂等)、碱(例如磷酸钾等)和催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)的存在下反应来制备。该反应在约80℃至约120℃进行，并可以进行至多约12小时来完成。
中间体I制备：路线1：由化合物I-4和(其中R3、R4、n、环A、环B如本申请的概述所定义，Z为硼酸或硼酸酯)在适合的溶剂(例如1,4-二氧六环/水混合溶剂等)、碱(例如磷酸钾等)和催化剂(例如Pd(dppf)Cl2等)的存在下反应来制备。该反应在约80℃至约120℃进行，并可以进行至多约12小时来完成。
路线2：由化合物I-5和(其中R4、环B如本发明的概述所定义，X为氯或者溴)在适合的溶剂(例如DMF等)和碱(例如碳酸铯、碳酸钾等)的存在下反应来制备。该反应在约25℃至约80℃进行，并可以进行至多约12小时来完成。
本申请采用下述缩略词：
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Pd(dppf)Cl2代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有溶剂试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：
中间体1-1的制备方法：
将化合物5-溴-6-氯烟酸甲酯(5.0g)分散于15mL甲苯中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(6.2g)，再室温下加入R-3-羟基吡咯烷(2.3g)，140℃搅拌反应1小时，TLC监测至反应完全，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:1梯度洗脱，得到6.2g中间体1-1。LC-MS:m/z 301,303(M+H)+。
中间体1-2的制备方法：
将中间体1-1(6.2g)分散于30mL甲醇和30mL水中，室温下加入一水合氢氧化锂(1.3g)，25度搅拌反应1小时，TLC监测至反应完全，除去大部分甲醇，加入二氯甲烷(100mL)洗一次，用1N盐酸调pH＝3-4，过滤，滤饼用20mL水洗涤一次，烘干得到中间体1-2(4.5g)。LC-MS:m/z 287,289(M+H)+。
中间体1-3的制备方法：
将中间体1-2(1.5g)、N,N-二异丙基乙胺(2.1g)分散于50mL DMF中，冰水浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.6g)，0-5℃搅拌反应0.5小时，加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(1.2g)，25℃反应12小时，TLC监测至反应完全，加入水(150mL)洗一次，过滤，滤饼用100mL石油醚、100mL异丙醚各洗涤一次，烘干得到中间体1-3(2.0g)。LC-MS:m/z 462,464(M+H)+。
实施例1的制备方法：
将中间体1-3(100.0mg)、磷酸钾(140.9mg)、Pd(dppf)Cl2(16.1mg)、3-苄氧基苯硼酸(60.2mg)分散于4mL 1，4-二氧六环和0.5mL水中，氮气保护下，110℃反应3小时，TLC监测至反应完全，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:1梯度洗脱，得到77.0mg实施例1化合物。LC-MS:m/z 566(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.18(1H,s),8.74(1H,s),8.00～7.88(3H,m),7.47～7.34(8H,m),7.04～6.97(3H,m),5.17(2H,s),4.83(1H,s),4.15(1H,s),3.42(1H,m),3.25(1H,m),3.16(1H,m),2.89(1H,m),1.79(1H,m),1.72(1H,m)。
实施例2：
中间体2-1的制备方法：
将1-甲基-4-(羟甲基)吡唑(1.0g)分散于14mL甲苯和10mL二氯甲烷中，氮气，冰水浴下加入二氯亚砜(2.3g)，室温下搅拌反应3小时，旋干得中间体2-1(1488.0mg)。直接下一步。
中间体2-2的制备方法：
将中间体2-1(1.4g)、3-羟基苯硼酸频哪醇酯(1.2g)、碳酸钾(3.0g)分散于40mLN,N-二甲基甲酰胺中，25℃搅拌反应12小时，TLC监测至反应完全，加入水(120mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:10梯度洗脱，得到552.0mg中间体2-2。LC-MS:m/z 315(M+H)+。
实施例2的制备方法：
将中间体1-3(50.0mg)、磷酸钾(70.5mg)、Pd(dppf)Cl2(8.1mg)、中间体2-2(40.8mg)分散于4mL 1，4-二氧六环和0.5mL水中，氮气，110℃反应3小时，TLC监测至反应完全，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:1梯度洗脱，得到41.8mg实施例2化合物。LC-MS:m/z 570(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.73(1H,s),7.99(1H,s),7.87(2H,d,J＝8.7Hz),7.79(1H,s),7.50(1H,s),7.36～7.32(3H,m),7.01(2H,m),6.93(1H,d,J＝6.9Hz),5.00(2H,s),4.84(1H,s),4.17(1H,s),3.83(3H,s),3.44(1H,m),3.26(1H,m),3.20(1H,m),2.90(1H,d,J＝11.4Hz),1.83(1H,m),1.73(1H,m)
实施例3：
中间体3-1的制备方法：
将中间体1-2(100.0mg)、N,N-二异丙基乙胺(135.0mg)分散于5mL DMF中，冰水浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(487.2mg)，0-5℃搅拌反应0.5小时，加入4-(三氟甲氧基)苯胺(74.0mg)，25℃反应12小时，TLC监测至反应完全，加入水(50mL)洗一次，过滤，滤饼用20mL石油醚、20mL异丙醚各洗涤一次，烘干得到中间体3-1(132.1mg)。LC-MS:m/z 446,448(M+H)+。
实施例3的制备方法：
将中间体3-1(100.0mg)、磷酸钾(146.0mg)、Pd(dppf)Cl2(16.4mg)、中间体2-2(84.5mg)分散于4mL 1，4-二氧六环和0.5mL水中，氮气保护下，110℃反应3小时，TLC监测至反应完全，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:1梯度洗脱，得到65.1mg实施例3化合物。LC-MS:m/z 554(M+H)+。
实施例4：
中间体4-1的制备方法：
将中间体1-2(100.0mg)、N,N-二异丙基乙胺(135.0mg)分散于5mL DMF中，冰水浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(487.2mg)，0-5℃搅拌反应0.5小时，加入4-(三氟甲硫基)苯胺(80.7mg)，25℃反应12小时，TLC监测至反应完全，加入水(50mL)洗一次，过滤，滤饼用20mL石油醚、20mL异丙醚各洗涤一次，烘干得到中间体4-1(128.8mg)。LC-MS:m/z 462,464(M+H)+。
实施例4的制备方法：
将中间体4-1(100.0mg)、磷酸钾(140.8mg)、Pd(dppf)Cl2(15.8mg)、中间体2-2(81.4mg)分散于4mL 1，4-二氧六环和0.5mL水中，氮气保护下，110℃反应3小时，TLC监测至反应完全，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:1梯度洗脱，得到60.0mg实施例4化合物。LC-MS:m/z 570(M+H)+。
实施例5：
中间体5-1的制备方法：
将化合物5-溴-6-氯烟酸甲酯(1.0g)分散于15mL甲苯中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(1.4g)，在室温下加入7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(0.73g)，140℃搅拌反应1小时，TLC监测至反应完全，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:5梯度洗脱，得到1.4g中间体5-1。LC-MS:m/z 354,356(M+H)+。
中间体5-2的制备方法：
将中间体5-1(1.4g)分散于10mL甲醇和10mL水中，室温下加入一水合氢氧化锂(0.25g)，25℃搅拌反应1小时，TLC监测至反应完全，除去大部分甲醇，加入二氯甲烷(100mL)洗一次，用1N盐酸条pH＝3-4，过滤，滤饼用20mL水洗涤一次，烘干得到中间体5-2(0.94g)。LC-MS:m/z 340,342(M+H)+。中间体5-3的制备方法：
将中间体5-2(0.5g)、N,N-二异丙基乙胺(0.57g)分散于20mL DMF中，冰水浴下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.78g)，0-5℃搅拌反应0.5小时，加入4-(氯二氟甲氧基)苯胺(0.34g)，25℃反应12小时，TLC监测至反应完全，加入水(150mL)洗一次，过滤，滤饼用100mL石油醚、100mL异丙醚各洗涤一次，烘干得到中间体5-3(0.57g)。LC-MS:m/z 515,517(M+H)+。
实施例5的制备方法：
将中间体5-3(100.0mg)、磷酸钾(126.5mg)、Pd(dppf)Cl2(14.2mg)、中间体2-2(73.1mg)分散于4mL 1，4-二氧六环和0.5mL水中，氮气保护下，110℃反应3小时，TLC监测至反应完全，柱层析，乙酸乙酯:石油醚＝1:1梯度洗脱，得到50.0mg实施例5化合物。LC-MS:m/z 623(M+H)+。
实施例6：
实施例6制备方法参照实施例5，将实施例5中7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷替换为3-氮杂双环[3.1.0]己烷。LC-MS:m/z 566(M+H)+。
实施例7：
实施例7制备方法参照实施例5，将实施例5中7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷替换为2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷。LC-MS:m/z 623(M+H)+。
实施例8：
实施例8制备方法参照实施例5，将实施例5中7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷替换为3-羟基哌啶。LC-MS:m/z 584(M+H)+。
实施例9：
实施例9制备方法参照实施例5，将实施例5中7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷替换为2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。LC-MS:m/z 623(M+H)+。
实施例10：
实施例10制备方法参照实施例2，将实施例2中3-羟基苯硼酸频哪醇酯替换为(5-羟基-3-吡啶基)硼酸频哪醇酯。LC-MS:m/z 571(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.77(1H,s),8.32(1H,s),8.19(1H,s),8.03(1H,s),7.87(2H,d,J＝8.1Hz),7.82(1H,s),7.52(1H,s),7.48(1H,s),7.34(2H,d,J＝8.1Hz),5.10(2H,s),4.85(1H,s),4.18(1H,s),3.82(3H,s),3.45～3.35(1H,m),3.30～3.20(1H,m),3.20～3.10(1H,s),2.93～2.81(1H,m),1.90～1.80(1H,m),1.78～1.70(1H,m)。
实施例11：
实施例11制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为2-羟甲基吡啶替换。LC-MS:m/z 567(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.73(1H,s),8.58(1H,s),7.98(1H,s),7.90～7.80(3H,m),7.60～7.50(1H,m),7.40～7.25(4H,m),7.10～6.95(3H,m),5.24(2H,s),4.81(1H,s),4.14(1H,s),3.46～3.38(1H,m),3.30～3.20(1H,m),3.20～3.10(1H,m),2.92～2.83(1H,m),1.86～1.74(1H,m),1.74～1.66(1H,m)
实施例12：
实施例12制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为3-羟甲基吡啶。LC-MS:m/z567(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.74(1H,d,J＝1.7Hz),8.69(1H,s),8.58～8.53(1H,m),7.99(1H,d,J＝1.7Hz),7.91～7.85(3H,m),7.47～7.30(4H,m),7.10～6.95(3H,m),5.22(2H,s),4.82(1H,d,J＝3.0Hz),4.15(1H,s),3.45～3.38(1H,m),3.30～3.20(1H,m),3.20～3.13(1H,m),2.92～2.86(1H,m),1.85～1.75(1H,m),1.75～1.67(1H,m)。
实施例13：
实施例13制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为1-环丙基-4-(羟甲基)吡唑。LC-MS:m/z 596(M+H)+。
实施例14：
实施例14制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为1-甲基-3-(羟甲基)吡咯。LC-MS:m/z 569(M+H)+。
实施例15：
实施例15制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为5-羟甲基噻唑。LC-MS:m/z573(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),9.12(1H,s),8.73(1H,s),8.10～7.80(4H,m),7.45～7.28(3H,m),7.10～6.95(3H,m),5.46(2H,s),4.81(1H,s),4.15(1H,s),3.50～3.38(1H,m),3.30～3.22(1H,m),3.20～3.10(1H,m),2.94～2.82(1H,m),1.92～1.77(1H,m),1.76～1.66(1H,m)。
实施例16：
实施例16制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为环己基甲醇。LC-MS:m/z 572(M+H)+。
实施例17：
实施例17制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为环戊基甲醇。LC-MS:m/z 558(M+H)+
实施例18：
实施例18制备方法参照实施例2，将实施例2中1-甲基-4-(羟甲基)吡唑替换为(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。LC-MS:m/z 574(M+H)+。
实施例19：
实施例19的制备方法：
将中间体1-3(100.0mg)、磷酸钾(140.9mg)、Pd(dppf)Cl2(16.1mg)、中间体19-1(80.9mg)分散于4mL 1，4-二氧六环和0.5mL水中，氮气保护下，110℃反应3小时，监测至反应完全，硅胶柱层析纯化，得到87.0mg实施例19化合物。LC-MS:m/z 567(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.77(1H,d,J＝1.8Hz),8.37(1H,d,J＝2.4Hz),8.22(1H,s),8.04(1H,d,J＝1.8Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.50～7.30(8H,m),5.26(2H,s),4.83(1H,d,J＝3.1Hz),4.14(1H,s),3.45～3.35(1H,m),3.26～3.20(1H,m),3.14～3.06(1H,m),2.88～2.80(1H,m),1.84～1.76(1H,m),1.76～1.67(1H,m)。
实施例20：
实施例20的制备方法：
实施例20制备方法参照实施例19，将实施例19中中间体19-1替换为2-(苄氧基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯。LC-MS:m/z 567(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.77(1H,s),8.23(1H,d,J＝3.7Hz),8.07(1H,s),7.86(2H,d,J＝7.9Hz),7.53～7.30(7H,m),7.03(1H,s),6.93(1H,s),5.41(2H,s),4.87(1H,s),4.22(1H,s),3.55～3.43(1H,m),3.30～3.21(2H,m),2.96～2.86(1H,m),1.94～1.80(1H,m),1.80～1.70(1H,m)。
实施例21：
中间体21-1的制备方法：
将中间体1-3(1.5g)、磷酸钾(2.1g)、Pd(dppf)Cl2(0.24g)、3-羟基苯硼酸(0.86g)分散于60mL1，4-二氧六环和7.5mL水中，氮气，110℃反应3小时，反应液经过硅胶柱层析纯化，得到1.47g中间体21-1。LC-MS:m/z 476(M+H)+。
中间体21-2的制备方法：
将化合物1-Boc-4-(羟甲基)吡唑(0.8g)、三苯基膦(1.1g)分散于20mL二氯甲烷中，0℃度加入四溴化碳(1.4g)的10mL二氯甲烷溶液，20℃搅拌反应12小时，硅胶柱层析纯化，得到713.0mg中间体21-2。LC-MS:m/z 261(M+H)+。
中间体21-3的制备方法：
将中间体21-1(100.0mg)、碳酸铯(273.7mg)、中间体21-2(65.8mg)分散10mL DMF中，65℃搅拌反应8小时，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相通过硅胶柱层析纯化，得到125.3mg中间体21-3。LC-MS:m/z 656(M+H)+。
实施例21的制备方法：
将中间体21-3(125.3mg)分散于10mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，25℃搅拌反应2小时，旋干，加入饱和碳酸氢钠(100mL)，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到80.0mg实施例21化合物。。LC-MS:m/z 556(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ12.84(1H,s),10.16(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),7.92～7.78(3H,m),7.58(1H,s),7.36～7.30(3H,m),7.05～6.90(3H,m),5.04(2H,s),4.82(1H,d,J＝3.3Hz),4.17(1H,s),3.48～3.38(1H,m),3.30～3.23(1H,m),3.21～3.15(1H,m),2.94～2.86(1H,m),1.88～1.78(1H,m),1.76～1.68(1H,m)。
实施例22：
中间体22-1的制备方法：
将1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑(0.5g)分散于7mL甲苯和5mL二氯甲烷中，氮气，冰水浴下加入二氯亚砜(1.1g)，室温下搅拌反应3小时，旋干得中间体22-1(695.8mg)。直接下一步。
实施例22的制备方法：
将中间体21-1(100.0mg)、碳酸铯(273.7mg)、中间体22-1(81.9mg)分散10mL DMF中，80℃搅拌反应8小时，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相通过硅胶柱层析纯化，得到69.1mg实施例22化合物。LC-MS:m/z 598(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),7.89～7.85(3H,m),7.52(1H,s),7.37～7.31(3H,m),7.03～6.91(3H,m),4.99(2H,s),4.82(1H,d,J＝3.4Hz),4.53～4,43(1H,m),4.20～4.14(1H,m),3.48～3.39(1H,m),3.30～3.18(2H,m),2.97～2.87(1H,m),1.88～1.78(1H,m),1.76～1.68(1H,m),1.40(6H,d,J＝6.7Hz)。
实施例23：
中间体23-1的制备方法：
将中间体1-3(2.0g)、磷酸钾(2.8g)、Pd(dppf)Cl2(0.32g)、(5-羟基-3-吡啶基)硼酸(1.2g)分散于60mL DMF和7.5mL水中，氮气保护下，110℃反应3小时，加入200mL水，用1N盐酸调pH为7.0，二氯甲烷萃取，萃取液通过硅胶柱层析纯化，得到1.37g中间体23-1。LC-MS:m/z 477(M+H)+。
中间体22-1的制备方法：
将1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑(0.5g)分散于7mL甲苯和5mL二氯甲烷中，氮气，冰水浴下加入二氯亚砜(1.1g)，室温下搅拌反应3小时，旋干得中间体22-1(695.8mg)。直接下一步。
实施例23的制备方法：
将中间体23-1(100.0mg)、碳酸钾(115.9mg)、中间体22-1(81.9mg)分散10mL DMF中，50℃搅拌反应8小时，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相通过硅胶柱层析纯化，得到55.0mg实施例23化合物。LC-MS:m/z 599(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.21(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),8.29(1H,d,J＝2.3Hz),8.16(1H,s),8.00(1H,d,J＝2.3Hz),7.87(1H,s),7.81(2H,d,J＝9.0Hz),7.52(1H,s),7.46(1H,s),7.31(2H,d,J＝9.0Hz),5.07(2H,s),5.01(1H,d,J＝3.1Hz),4.51～4,41(1H,m),4.18(1H,s),3.43～3.33(1H,m),3.25～3.15(2H,m),2.89(1H,d,J＝11.4Hz),1.89～1.79(1H,m),1.76～1.68(1H,m),1.37(6H,d,J＝6.7Hz)。
实施例24：
实施例24的制备方法：
实施例24的化合物制备方法参照实施例22，将实施例22中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1,3-二甲基-4-吡唑)甲醇。LC-MS:m/z 584(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),7.87(2H,d,J＝9.1Hz),7.67(1H,s),7.38～7.30(3H,m),7.01～6.91(3H,m),4.94(2H,s),4.83(1H,d,J＝3.3Hz),4.17(1H,s),3.73(3H,s),3.48～3.38(1H,m),3.30～3.16(2H,m),2.93～2.88(1H,m),2.15(3H,s),1.88～1.78(1H,m),1.76～1.68(1H,m)。
实施例25：
实施例25的制备方法：
实施例25的化合物制备方法参照实施例23，将实施例23中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1,3-二甲基-4-吡唑)甲醇。LC-MS:m/z 585(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.77(1H,d,J＝2.3Hz),8.32(1H,d,J＝2.7Hz),8.19(1H,s),8.04(1H,d,J＝2.3Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.71(1H,s),7.47(1H,s),7.34(2H,d,J＝9.0Hz),5.05(2H,s),4.86(1H,d,J＝3.3Hz),4.19(1H,s),3.73(3H,s),3.47～3.37(1H,m),3.30～3.15(2H,m),2.93～2.86(1H,m),2.15(3H,s),1.90～1.80(1H,m),1.79～1.69(1H,m)。
实施例26：
实施例26的制备方法：
实施例26的化合物制备方法参照实施例22，将实施例22中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1,5-二甲基-4-吡唑)甲醇。LC-MS:m/z 584(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),7.86(2H,d,J＝9.1Hz),7.41(1H,s),7.36～7.30(3H,m),7.02～6.90(3H,m),4.94(2H,s),4.82(1H,d,J＝3.3Hz),4.17(1H,s),3.72(3H,s),3.46～3.38(1H,m),3.29～3.16(2H,m),2.94～2.87(1H,m),2.25(3H,s),1.88～1.78(1H,m),1.76～1.68(1H,m)。
实施例27：
实施例27的制备方法：
实施例27的化合物制备方法参照实施例23，将实施例23中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1,5-二甲基-4-吡唑)甲醇。LC-MS:m/z 585(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.77(1H,d,J＝2.4Hz),8.31(1H,d,J＝2.7Hz),8.19(1H,d,J＝1.5Hz),8.03(1H,d,J＝2.4Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.50～7.46(1H,m),7.44(1H,s),7.34(2H,d,J＝9.0Hz),5.05(2H,s),4.85(1H,d,J＝3.5Hz),4.19(1H,s),3.72(3H,s),3.47～3.37(1H,m),3.30～3.14(2H,m),2.93～2.85(1H,m),2.26(3H,s),1.91～1.81(1H,m),1.79～1.69(1H,m)。
实施例28：
实施例28的制备方法：
实施例28的化合物制备方法参照实施例22，将实施例22中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1,3，5-三甲基-4-吡唑)甲醇。LC-MS:m/z 598(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),7.87(2H,d,J＝9.1Hz),7.39～7.30(3H,m),7.02～6.92(3H,m),4.89(2H,s),4.83(1H,d,J＝3.3Hz),4.18(1H,s),3.63(3H,s),3.48～3.38(1H,m),3.29～3.17(2H,m),2.94～2.87(1H,m),2.21(3H,s),2.10(3H,s),1.88～1.78(1H,m),1.76～1.68(1H,m)。
实施例29：
实施例29的制备方法：
实施例29的化合物制备方法参照实施例22，将实施例22中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇。LC-MS:m/z 570(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.2Hz),7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.56(1H,s),7.36～7.30(3H,m),7.21(1H,s),7.04～7.00(2H,m),6.92(1H,d,J＝3.4Hz),4.95(2H,s),4.83(1H,d,J＝3.2Hz),4.17(1H,s),3.63(3H,s),3.47～3.38(1H,m),3.30～3.17(2H,m),2.94～2.87(1H,m),1.87～1.77(1H,m),1.76～1.68(1H,m)。
实施例30：
实施例30的制备方法：
实施例30的化合物制备方法参照实施例23，将实施例23中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇。LC-MS:m/z 571(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.76(1H,d,J＝1.9Hz),8.33(1H,d,J＝2.4Hz),8.18(1H,s),8.03(1H,d,J＝1.9Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.57(1H,s),7.53(1H,s),7.34(2H,d,J＝9.0Hz),7.26(1H,s),5.05(2H,s),4.86(1H,d,J＝3.0Hz),4.19(1H,s),3.64(3H,s),3.47～3.37(1H,m),3.30～3.14(2H,m),2.93～2.85(1H,m),1.90～1.80(1H,m),1.78～1.69(1H,m)。
实施例31：
实施例31的制备方法：
实施例31的化合物制备方法参照实施例22，将实施例22中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。LC-MS:m/z 570(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.73(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.66(1H,d,J＝1.9Hz),7.40～7.30(3H,m),7.08～6.90(3H,m),6.31(1H,d,J＝1.9Hz),5.04(2H,s),4.83(1H,d,J＝2.7Hz),4.17(1H,s),3.82(3H,s),3.47～3.38(1H,m),3.30～3.17(2H,m),2.94～2.87(1H,m),1.89～1.77(1H,m),1.77～1.67(1H,m)。
实施例32：
实施例32的制备方法：
实施例32的化合物制备方法参照实施例23，将实施例23中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。LC-MS:m/z 571(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.18(1H,s),8.77(1H,d,J＝1.7Hz),8.35(1H,d,J＝2.3Hz),8.20(1H,s),8.04(1H,d,J＝1.7Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.68(1H,s),7.52(1H,s),7.33(2H,d,J＝9.0Hz),6.34(1H,d,J＝1.5Hz),5.15(2H,s),4.87(1H,s),4.19(1H,s),3.83(3H,s),3.47～3.37(1H,m),3.30～3.14(2H,m),2.93～2.85(1H,m),1.88～1.78(1H,m),1.78～1.69(1H,m)。
实施例33：
实施例33的制备方法：
将中间体23-1(100.0mg)、碳酸钾(115.9mg)、5-氯甲基噻唑盐酸盐(71.4mg)分散10mL DMF中，50℃搅拌反应8小时，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，萃取液经过硅胶柱层析纯化，得到90.0mg实施例33化合物。LC-MS:m/z 574(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),9.15(1H,s),8.77(1H,d,J＝2.3Hz),8.37(1H,d,J＝2.7Hz),8.25(1H,s),8.04(2H,d,J＝2.7Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.54(1H,s),7.34(2H,d,J＝9.0Hz),5.62～5.51(2H,m),4.84(1H,d,J＝3.4Hz),4.16(1H,s),3.45～3.35(1H,m),3.30～3.20(1H,m),3.15～3.05(1H,m),2.84(1H,d,J＝11.2Hz),1.90～1.80(1H,m),1.78～1.68(1H,m)。
实施例34：
实施例34的制备方法：
实施例34的化合物制备方法参照实施例33，将实施例33中5-氯甲基噻唑盐酸盐替换为2-氯甲基吡啶盐酸盐。LC-MS:m/z 568(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.77(1H,s),8.59(1H,s),8.40(1H,s),8.24(1H,s),8.04(1H,s),7.95～7.75(3H,m),7.62～7.26(5H,m),5.33(2H,s),4.84(1H,s),4.16(1H,s),3.45～3.35(1H,m),3.30～3.05(2H,m),2.85(1H,d,J＝10.5Hz),1.90～1.60(2H,m)。
实施例35：
实施例35的制备方法：
实施例35的化合物制备方法参照实施例33，将实施例33中5-氯甲基噻唑盐酸盐替换为3-氯甲基吡啶盐酸盐。LC-MS:m/z 568(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.77(1H,d,J＝2.3Hz),8.71(1H,d,J＝1.5Hz),8.57(1H,dd,J＝4.7,1.3Hz),8.40(1H,d,J＝2.7Hz),8.24(1H,s),8.04(1H,d,J＝2.3Hz),7.91(1H,d,J＝7.8Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),7.53(1H,s),7.45(1H,dd,J＝7.7,4.8Hz),7.34(2H,d,J＝9.0Hz),5.31(2H,s),4.84(1H,d,J＝3.4Hz),4.16(1H,s),3.45～3.35(1H,m),3.30～3.06(2H,m),2.86(1H,d,J＝11.3Hz),1.87～1.66(2H,m)。
实施例36：
实施例36的制备方法：
实施例36的化合物制备方法参照实施例22，将实施例22中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为5-羟甲基嘧啶。LC-MS:m/z 568(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),9.18(1H,s),8.94(2H,s),8.74(1H,d,J＝2.3Hz),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),7.87(2H,d,J＝9.1Hz),7.43～7.30(3H,m),7.12～6.97(3H,m),5.26(2H,s),4.82(1H,d,J＝3.4Hz),4.16(1H,s),3.46～3.38(1H,m),3.30～3.11(2H,m),2.88(1H,d,J＝11.5Hz),1.88～1.68(2H,m)。
实施例37：
实施例37的制备方法：
实施例37的化合物制备方法参照实施例23，将实施例23中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为5-羟甲基嘧啶。LC-MS:m/z 569(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.18(1H,s),9.20(1H,s),8.96(2H,s),8.78(1H,s),8.42(1H,s),8.26(1H,s),8.05(1H,s),7.87(2H,d,J＝8.1Hz),7.57(1H,s),7.33(2H,d,J＝8.1Hz),5.35(2H,s),4.86(1H,s),4.17(1H,s),3.47～3.37(1H,m),3.30～3.10(2H,m),2.93～2.81(1H,m),1.90～1.65(2H,m)。
实施例38：
实施例38的制备方法：
实施例38的化合物制备方法参照实施例22，将实施例22中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为4-羟甲基吡啶。LC-MS:m/z 567(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.73(1H,s),8.58(2H,d,J＝5.2Hz),7.98(1H,s),7.87(2H,d,J＝8.9Hz),7.51～7.28(5H,m),7.10～6.95(3H,m),5.25(2H,s),4.81(1H,d,J＝3.0Hz),4.14(1H,s),3.47～3.37(1H,m),3.28～3.08(2H,m),2.86(1H,d,J＝11.4Hz),1.85～1.65(2H,m)。
实施例39：
实施例39的制备方法：
实施例39的化合物制备方法参照实施例23，将实施例23中1-异丙基-4-(羟甲基)吡唑替换为4-羟甲基吡啶。LC-MS:m/z 568(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.17(1H,s),8.77(1H,d,J＝2.0Hz),8.60(2H,d,J＝5.6Hz),8.40(1H,d,J＝2.5Hz),8.26(1H,s),8.04(1H,d,J＝2.0Hz),7.87(2H,d,J＝9.0Hz),8.50～8.44(3H,m),8.33(2H,d,J＝9.0Hz),5.35(2H,s),4.84(1H,s),4.14(1H,s),3.47～3.37(1H,m),3.27～3.03(2H,m),2.88～2.81(1H,m),1.84～1.66(2H,m)。
实施例40：
实施例40的制备方法：
实施例40的化合物制备方法参照实施例19，将实施例19中19-1替换为3-(环丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。LC-MS:m/z 531(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.16(1H,s),8.76(1H,s),8.28(1H,s),8.18(1H,s),8.03(1H,s),7.87(2H,d,J＝7.5Hz),7.45～7.25(3H,m),4.85(1H,s),4.20(1H,s),3.97(2H,s),3.52～3.36(1H,m),3.30～3.15(2H,m),2.98～2.86(1H,m),1.95～1.65(2H,m),1.25(1H,s),0.60(2H,s),0.35(2H,s)。
实施例41：
中间体41-1的制备方法：
将化合物1-甲基-4-(羟甲基)吡唑(2.0g)加入15mL四氢呋喃中，氮气保护，0℃加入NaH(404.0mg)，0℃搅拌1小时，加入2,6-二溴吡啶(1.13g)的5mL四氢呋喃溶液，25℃反应12小时，反应液加入50mL水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相通过硅胶柱层析纯化，得到2.1g中间体41-1。LC-MS:m/z 268(M+H)+。
实施例41的制备方法：
将中间体41-1(250.0mg)、醋酸钾(273.8mg)、Pd(dppf)Cl2(34.0mg)、联硼酸频哪醇酯(283.4mg)分散于5mL 1，4-二氧六环，氮气，110℃反应3小时。降温到室温后，将中间体1-3(215.1mg)、磷酸钾(404.1mg)、Pd(dppf)Cl2(34.0mg)、1mL水加入上述反应液中，氮气保护，110℃反应1小时，反应液通过硅胶柱层析纯化，得到150.0mg实施例41的化合物。LC-MS:m/z 571(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ10.22(1H,s),8.79(1H,s),8.14(1H,s),7.95～7.74(4H,m),7.48(1H,s),7.34(2H,d,J＝7.7Hz),7.08(1H,d,J＝6.6Hz),6.77(1H,d,J＝7.7Hz),5.21(2H,dd,J＝25.4Hz,11.9Hz),4.86(1H,s),4.20(1H,s),3.80(3H,s),3.54～3.42(1H,m),3.30～3.15(2H,m),2.98～2.88(1H,m),1.94～1.67(2H,m)。
试验例1体外蛋白酶热稳定性
1.1hABL(WT)热稳定性测定
hABL(WT)蛋白溶液(50ng/μL)，按每孔8μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为5uM和0.5uM，2个复孔，同时设对照。将蛋白染料SYPRO Orange dye(厂家sigma，20x)，按每孔2μL加入至检测孔中。RocheLightCycler480荧光定量PCR仪检测，运行体系为20℃15s；30℃～90℃0.02℃/s；20℃15s。使用LightCycler Thermal Shift Analysis软件分析得到熔解温度(Tm)，计算熔解温度差ΔTm。
1.2hABL(T315I)热稳定性测定
hABL(T315I)蛋白溶液(50ng/μL)，按每孔8μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为5uM和0.5uM，2个复孔，同时设对照。将蛋白染料SYPRO Orange dye(厂家sigma，20x)，按每孔2μL加入至检测孔中。RocheLightCycler480荧光定量PCR仪检测，运行体系为20℃15s；30℃～90℃0.02℃/s；20℃15s。使用LightCycler Thermal Shift Analysis软件分析得到熔解温度(Tm)，计算熔解温度差ΔTm。
在0.5μM及5μM时，实施例化合物针对hABL(WT)及hABL(T315I)的熔解温度(Tm)大于40℃；优选为大于50℃。
试验例2：体外细胞增殖抑制
2.1K562细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的K562细胞，收集至离心管，调整细胞密度至3×104个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为1000nM-0.46nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育1.5小时后，Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
2.2 Ba/F3_BCR-ABL1 T315I细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的Ba/F3_BCR-ABL1 T315I细胞，收集至离心管，调整细胞密度至3×104个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为1000nM-0.46nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育1小时后，Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC50。
结果见表1。
表1
| 化合物编号 | K562细胞 | Ba/F3_BCR-ABL1 T315I细胞 |
| 1 | ＜20nM | ＜20nM |
| 2 | ＜20nM | ＜20nM |
| 10 | ＜20nM | ＜20nM |
| 11 | ＜20nM | ＜20nM |
| 12 | ＜20nM | ＜20nM |
| 15 | ＜20nM | ＜20nM |
| 19 | ＜20nM | ＜20nM |
| 20 | ＜20nM | ＜20nM |
| 21 | ＜20nM | ＜20nM |
| 22 | ＜20nM | ＜20nM |
| 23 | ＜20nM | ＜20nM |
| 24 | ＜20nM | |
| 25 | ＜20nM | ＜20nM |
| 26 | ＜20nM | ＜20nM |
| 27 | ＜20nM | ＜20nM |
| 29 | ＜20nM | ＜20nM |
| 30 | ＜20nM | ＜20nM |
| 31 | ＜20nM | ＜20nM |
| 32 | ＜20nM | ＜20nM |
| 33 | ＜20nM | ＜20nM |
| 36 | ＜20nM | |
| 37 | ＜20nM | |
| 40 | ＜20nM | ＜20nM |
。
Claims (11)
1.式I化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
X1及X2分别独立地选自N或CH；
每一个R1分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-或(C1-6烷基)2NS(O)2-，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-或(C1-6烷基)2NS(O)2-任选地被一个或多个取代基取代；
m、n及p分别独立地选自0、1、2、3、4或5；
R2选自3-10元杂环烷基，所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代；
任选地，所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代，
每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-；
环A选自5-10元杂芳基或6-10元芳基；
每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-任选地被一个或多个取代基取代；
环B选自C3-10环烷基、3-10杂环烷基、5-10杂芳基或6-10元芳基；
每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-、(C1-6烷基)2NS(O)2-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C1-6烷基OCO-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基NHCO-、C1-6烷基CONH-、(C1-6烷基)2NCO-、C1-6烷基NHS(O)-、C1-6烷基S(O)NH-、(C1-6烷基)2NS(O)-、C1-6烷基NHS(O)2-、C1-6烷基S(O)2NH-、(C1-6烷基)2NS(O)2-、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
X1及X2分别独立地选自N或CH；
每一个R1分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-任选地被一个或多个选自卤素、OH、NH2或CN的基团取代；
m、n及p分别独立地选自0、1、2、3、4或5；
R2选自3-10元杂环烷基，所述3-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-；
环A选自5-10元杂芳基或6-10元芳基；
每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-或(C1-6烷基)2N-；
环B选自C3-10环烷基、3-10杂环烷基、5-10杂芳基或6-10元芳基；
每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基NH-、(C1-6烷基)2N-、C3-10环烷基或3-10元杂环烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，所述每一个R1分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-任选地被一个或多个选自卤素、OH、NH2或CN的基团取代；
或者，所述每一个R1分别独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代；
或者，所述每一个R1分别独立地选自C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷基NH-，所述C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷基NH-任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代；
或者，所述每一个R1分别独立地选自C1-3烷氧基或C1-3烷硫基，所述C1-3烷氧基或C1-3烷硫基任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代；
或者，所述每一个R1分别独立地选自甲氧基或甲基硫基，所述甲氧基或甲基硫基任选地被一个或多个卤素、OH、NH2或CN的基团取代；
或者，所述每一个R1分别独立地选自甲氧基或甲基硫基，所述甲氧基或甲基硫基任选地被一个或多个卤素取代；
或者，R1分别独立地选自甲氧基或甲基硫基，所述甲氧基或甲基硫基任选地被一个或多个氟或氯取代；
或者，所述每一个R1分别独立地选自ClF2C-O-、F3C-O-或F3C-S-。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，所述m、n及p分别独立地选自0、1、2或3；
或者，m、n及p分别独立地选自0、1或2；
或者，所述m、n及p分别独立地选自0或1；
或者，所述m为1，n为0，p为1。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，所述R2选自5-10元杂环烷基，所述5-10元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，所述R2选自5-9元杂环烷基，所述5-9元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，所述R2选自5元、6元或9元杂环烷基，所述5元、6元或9元杂环烷基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，所述R2选自吡咯烷基、二氮杂螺壬烷基、氮杂双环己烷基或哌啶基，所述吡咯烷基、二氮杂螺壬烷基、氮杂双环己烷基或哌啶基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，所述R2选自吡咯烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基或哌啶基，所述吡咯烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基或哌啶基任选地被一个或多个Ra取代；
或者，所述R2选自 所述/> 任选地被一个或多个Ra取代；
或者，所述R2选自
任选地，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-；
或者，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基；
或者，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、氟、氯、CN或C1-3烷基；
或者，所述每一个Ra分别独立地选自OH、NH2、氟、氯、CN或甲基；
或者，所述每一个Ra分别独立地选自OH或甲基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，所述环A选自5-6元杂芳基或苯基；
或者，所述环A选自6元杂芳基或苯基；
或者，所述环A选自吡啶基或苯基；
任选地，所述每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-或(C1-3烷基)2N-；
或者，所述每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基或卤代C1-3烷基；
或者，所述每一个R3分别独立地选自OH、NH2、卤素或CN。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，所述环B选自C3-6环烷基、3-6杂环烷基、5-6杂芳基或6-10芳基；
或者，所述环B选自C3-6环烷基、4-6杂环烷基、5-6杂芳基或苯基；
或者，所述环B选自C3环烷基、C5-6环烷基、6杂环烷基、5-6杂芳基或苯基；
或者，所述环B选自环戊基、环己基、四氢吡喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、苯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基或环丙基或者，所述环B选自
任选地，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基NH-、(C1-3烷基)2N-、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
或者，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基；
或者，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、卤素、CN、C1-3烷基、C3-4环烷基或3-4元杂环烷基；
或者，所述每一个R4分别独立地选自OH、NH2、氟、氯、CN、甲基、丙基、异丙基或C3-4环烷基；
或者，所述每一个R4分别独立地选自甲基、丙基、异丙基或环丙基；
任选地，结构单元选自/>
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，其中式I化合物选自式II或式III化合物，
9.以下化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐，
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物、其立体异构或其药学上可接受的盐、或权利要求10所述的药物组合物在制备预防或者治疗BCR-ABL介导的疾病的药物中的用途；
任选地，所述BCR-ABL介导的疾病选自癌症；
任选地，所述BCR-ABL介导的疾病或癌症选自白血病；
任选地，所述白血病选自慢性髓细胞白血病。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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